MXPA98006329A - Antibioticos de macrolido c-4"sustituido - Google Patents
Antibioticos de macrolido c-4"sustituidoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1 y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;los compuestos de la fórmula 1 son potentes agentes antibacterianos y antiprotozoarios que pueden usarse para tratar varias infecciones bacterianas y protozoarias, y trastornos relacionados con dichas infecciones;la invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula 1 y a métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias administrando los compuestos de la fórmula 1.
Description
ANTIBIÓTICOS DE MACROLIDO C-4" SUSTITUIDO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Esta invención se re-fiere a derivados novedosos de macról do C-4" sustituido que son útiles como agentes ant bacterianos y antiprotozoarios en mamíferos» incluyendo el hombre» asi como en peces y pájaros. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos novedosos y a métodos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos» peces y pájaros administrando los compuestos novedosos a mamíferos» peces y pájaros que requieren dicho tratamiento. Se conoce que los antibióticos de macrólido son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas y protozoarias en mamíferos, peces y pájaros. Dichos antibióticos incluyen varios derivados de eritromicina A tales como azitromicina» la cual está disponible comercial ente y se menciona en las patentes de E.U.A. 4»474»76B y 4.517» 359» ambas incorporadas en la presente a manera de referencia en su totalidad. Al igual que la azitromicina y otros antibióticos de macrólido» los compuestos de macrólido novedosos de la presente invención poseen potente actividad contra varias infecciones bacterianas y protozoarias como las descritas más adelante.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente i vención se refiere a compuestos de la formula
y a sales armacéu icamente aceptables de los mismos» en donde: X* es -CHÍ-NR^R*»)-» -C<0>-, -CH-NR*-*-, -NR®CH_- o - 20 C(=NRß)—> en donde el primer guión de cada uno de los grupos X-*- anteriores está f ado al carbono C-10 del compuesto de la fórmula 1» y el último guión de cada grupo está fijado al carbono C-8 del compuesto de la fórmula 1» Ra. Rst son cada uno i depend entemente OH; 25 o Rß es O y R-*- es Xz, y se to an juntos como sigue: en donde X3» es O, -N(R*»>- o -N( NR^R3-0)-; o R3- es oxo» OH o -NR»R-*-°. R* es O y X3- es -CH(-O)- y Rz y Xa- se toman juntos como sigue:
o R3- es N» R2 es 0, X3- es -Cl=N )- o -CHÍ-NR®)-» y Rae toma junto con ambos Rz y X3- como sigue:
o R3- es 0 y Xa- es -C(—NR®)-» y después se toman juntos como sigue:
en donde Xa es H» alquilo de C^Cß o -(CHas)mO(alquilo de C —Cß) en donde m es un entero que varia de 1 a 4 y las porciones alquilo de los grupos Xa anteriores son sustituidas opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno» -NR-^R3-0 y —0Rß; Ra es hidroxilo o metoxi» R-* es -(CHz)r,NRßR3-ß en donde n es un entero que varia de O a G y dicho grupo R-* es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos R**8» con la condición de que n no sea O cuando RT sea — C(0)(alquilo de C:L-C o ) , -C<0) (CHz)^<ari lo de Cß-Cxo) o -C(0) (CHSS)^.( heterocí cl ico de 4-10 miembros)! Rß es hidro?ilo» alqu lo de C -C^, alcoxi de C^-C^» - (CHa)m(arilo de £¿-€^0 ) -i< ?? )m( heterocicl ico de 4-10 miembros) o -(CHZ)m0<CHa.) ^OR® » en donde es un entero que varia de O a 4 y z es un entero que varia de 1 a 6» y los grupos Rm anteriores» excepto hidroxilo» son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R3-**»» cada Rß y R*7 es independientemente H» -0Rß» alquilo de Cm_—Cß (CH=)m(arilo de ^-C^,., ) o -<CHs)m< heterocicl ico de
4-10 miembros)» en donde m es un entero que varia de p a 4» con la condición de que cuando R**8 y R"7 estén ambos fijados al mismo nitrógeno que —NRßR" » entonces Rß y R"* no sean ambos -OR®; R* es alquilo de Cx-Cxo» -C(0) (alqu lo de C -CÍO)» -(CHs.)-qCRa- R?-!d(CH2S)^NR- -aR-1-* en donde q y r son cada uno independientemente un entero que varia de O a 4» excepto que q y r no son ambos O» -(CHa)^(ariio de Cß-Cxo) » - (CHa)^< heteroc icl ico de 4—ÍO miembros) -C(0)(CHSE)^<arilo de
Cß-C o) •( CHa. ) *0 ( CHß ) j ( ari 1 o de cß-c10) C<0) (CHffl[)^(heteroc?cl ico de 4-10 miembros). -SOz(CH¡2)^.(arilo de Cß—C o) o —SOs(CH;-.)^(heteroc?cl ico de 4-10 miembros)» en donde j es un entero que varia de 0 a 2» t es un entero que varia de O a 5» las porciones -(CHß) _ de los grupos Rß anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono—carbono doble o triple en donde t es un entero entre 2 y 5, y los grupos Rß anteriores son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R <s; o Rií5 y R? se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo saturado monocicl co o policicl co de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 o 2 átomos heterogéneos selecc onados de 0» S y — ÍR*3)- además del ni rógeno al cual s.» y a están fijados» dicho —N(Rß)- es opcionalmente =N— o — l\h= en donde R3-™ y " R» se to an juntos como dicho grupo heteroarilo» dicho anillo saturado puede ser saturado parcialmente en forma opcional incluyendo 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono» y dichos anillos saturados y heteroarilo» incluyendo el grupo R<" de dicho —N(Rß)—» son sustituidos opc onalmente por 1 a 3 grupos R3-**; o R3-* y Ra pueden tomarse juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar una porción pol ciclica de la fórmula:
en donde v es O o 1» X-* es -C(0)—» -CH(OH)-» —<CHa!)m— , -N(Rß(CHss)m-. -(CHS?)tnN<Rß)- o -(CHß)m0- en donde m es un entero que varia de O a 2» y Xß es -(CHS)W- en donde es 1 ó 2» -CH-O-, -OCH--» -CH-N<R!»)- O -N(Rß,)CH,-J
la , y 4 es
en donde Xß es —CH=CH-» -S- o -N(R«)-» y los grupos anteriores de las fórmulas 2. 3 y 4» incluyendo las porciones Z de dichos grupos» son sustituidas opcionalmente por 1 a 3 grupos R3---»; cada Rß y R3-0 es ndependientemente H o alquilo de
Cx Ce cada Ra se selecciona ndependientemente de H» alqu lo de C, alcanoilo de C,— C10. -<CHss)m(arilo de C3-C10), -CCO )-(CH2)ra{ari lo de Cß-Cxo)» -<CH!K)m(heteroc?clico de 4—10 miembros) y — C(0) <CH5B)m( heterocícl ico de 4—ÍO miembros)» en donde m es un entero que varia de 0 a 4 y en donde los grupos R-*-*-» R-», R*- y R?.-* anteriores» excepto H» son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R3-*»» o R3-3- y R3-3 se toman juntos para formar -<CHa)I5,_ en donde p es un entero que varia de 0 a 3y r + p es igual a por lo menos 2» por lo que se forma un anillo saturado de 4—9 miembros que puede ser parcialmente insaturado incluyendo 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono; o R*-3 y Ra-** se toman juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo saturado monoci'cl co o pol cicl co de 4-10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros» en donde dichos anillos saturados y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados de 0» S y -NCR^ -» además del nitrógeno al cual aa y a.-* están fijados» dicho -N(Ra)- es opcionalmente =N— o — N— cuando R3-3 o R3-** se toman juntos como dicho grupo heteroarilo» dicho anillo saturado puede ser parcialmente insaturado en forma opcional incluyendo 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono» y dichos anillos saturados y heteroarilo» incluyendo el grupo R* de dicho -N(Rß)-» son sustituidos opcional ente por 1 a 3 grupos R3-®; o R3-31 y R3-** se to an juntos para formar =C(—
NR»RS)*\,R*OR-7- o R?a> es H y R3--» es -C(=NR«s)NRs>R"r i R1B es H o alquilo de C -C o» en donde el alquilo es sustituido opcionalmente por l a 3 grupos R s¡, cada Ra-& se selecciona independientemente de halógeno» ciano» nitro» trifluorometilo» azido» -C(0)R17, -C(0)0R17, -0C(0)Ra--*d -0C<0)0R3--'» -NRßC(0)R7, -C(0)NR«R*', -NRßR*'* » hidroxilo, alquilo de Cx-Cß» -3(0) _j( al qui lo de ^-C^) en donde j es un entero que varia de 0 a 2» alcoxi de C -C^, -(CHas)m(ar? lo de Cx-Cx¿) y -(CHj¡.)m< heteroari lo de 5—ÍO miembros), en donde m es un entero que varia de O a 4. dicho grupo alcoxi es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos selecc onados de —NR R3-0» halógeno y —OR*. y dichos sustituyentes arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno» ciano» nitro» trifluorometilo» azido, -C(0)R3-*'» -C(0)0R3--7» -CO( O ) R3-***" » -0C( O )0R3-*7 , -NR^C( O ) R*7 » -C(0)NRsR'5'» -NRßR7. hidroxilo» alquilo de C^-C@ y alcoxi de Cx—
C. i cada se selecciona independ entemente de H» alquilo de C -C o» -(CHat)ro(ari lo de Cß-C o) y -(CHai)m( heteroari lo de 4-10 miembros), en donde m es un entero que varia de O a 4; Ra-ß y 3-® se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo de C -Cß» -CC=NReB)l\!R-»R3-° y -C(0)R*. o R3-8» y R3-*» se toman juntos para formar =CH(CRß>R3-°)m(ari lo de C3-C o) » =CH(CRB,R3-°)m(heteroc?cl ico de 4-10 miembros), s-CR^R3-0 o =C( Rß)C(0)0Rß» en donde m es un entero que varia de O a 4» y en donde las porciones alquilo» arilo y heterocí cl icas de los grupos R -m y R3-® anteriores son sustituidas opcionalmente por 1 a 3 grupos R3-*»» R2° es H O -C(0)Rß. Modalidades más especificas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en donde X3- es —CH(NHa)—» R-* es -(CH-a )n?NR*aRa-e¡ en donde n es un entero que varia de 0 a 6» R ßs es H, etilo o metilo y Rm es -(CH3S)<,CR3-3-R:La?(CH:B)^NR*:BRa-» en donde q es 1 y r es O, y R3-3-. R3-58» R3-3 y R3-"» son como se definió arriba. Otras modalidades especificas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en donde Xa- es -C(0)-» R3- y R2 son OH» R-* es -(CHsa)„NRßR-a--= en donde n es un entero que varia de O a ß» R-ß es H» etilo o met lo y Rß es -(CHas)e,CR3-3-R3-ss(CHJB)^NR3-:sR3--» en donde q es 1 y r es O» y R3-3-. R1S!? R3-3 y R--* son como se definió anteriormente. Otras modalidades especificas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en donde Xa- es —C(0)— » R"* lO
es —(CHa)„NRsR3-s en donde n es un entero que varia de O a 6»
Rxß es H, etilo o metilo, Rß eß -(CHz)e,CR3--R.»<CHz), \IR-iaR3--» en donde q es 1 y r es O, y R3-3-» R3-35, Ra-=a y R*-* so como se definió arriba» y R4- es X-2 y R38 es 0» y se toman juntos como sigue:
en donde Xs es como se definió arriba. Otras modalidades especificas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en donde XA es — N(CH3)C S-» y R» SOn OH» R-* es -(CHae)„NRßR3-ß en donde n es un entero que varia de O a S» R ß es H» etilo o metilo» y Ra es — (CHß)e,CR3-a-Ra--s(CH¡z)^NRa-3R3-* en donde q es l y r es O, y RX3-, R ß, Ría y -* son como se definió arri a. Otras modalidades especificas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula 1 en donde R** es -(CHß)„NR*"Ra-ß en donde n es un entero que varia de O a 6» y R" y ß se toman juntos con el nitrógeno al cual están f jados cada uno para formar un anillo saturado de 4—10 miembros que incluye opcionalmente una porción de átomo heterogéneo adicional seleccionada de 0» S y — íR*®)-» en donde dicho anillo es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos Ra-a. Ejemplos de compuestos de esta invención que se prefieren incluyen: carbamato 1,12-c?cl ico de 4"-0-C2-<N»N-bis-2,4-di etoxibencil >aminoeti 13aminocarboni l-9-deoxo-9-imi o-11-deoxi-11-amino—9N»HN-etil en-S—O-meti 1-eritromicina; 4"-0—C2-(N.N—bis— .4—dimetoxíbenci 1 >aminoeti 1 "Jamino— car on 1-eri tro ici 1amina» 4"-0-C2-(N-3-meto ibut l-N-2-metox benci 1 )a inoeti 12-aminocarboni 1—eritromici lamina» carbamato ll»12-c?cl ico de 4"-Q-C2-(N-2-metoxibencil )aminoetil Harni ocarboni 1—11—deoxi—11—amino 6—0— meti 1-eritromicina » carbamato ll»12-c?cl co de 4"-0-C2-(N-3-furilmetil )aminoetil 3ami ocarbon 1-ll-deoxi-11-amino S-O-met l— eritromicin claritromicina; 4tt-0—C2-(N-3-meto ibu il-N-a—me i 1-2-meto ibenc l )-aminoeti 1 "laminocarbani 1—eri tromici lamina» 4»*-0-(2-C2-(2-metoxifenil )-pi rol in-1—il 3eti 1 Jamino— carboni 1-er trom ci lamina» 4"-0-C2-(N-2-tetrahidrofurilmet l-N- -metil-2-metoxibenci 1 )aminoetil 3aminocarboni 1—eri tromici lamina» 4»»_n_c2-( N-tetrahidropiran-4-i 1-N-2-metoxi enci 1 )ami oetil 3aminocarboni 1-eri tromic lam na; 4"-0-C2-CN-(2-isoprop lo )et l-N-2- etoxi benci l Uam noetil"}aminocarboni 1-eritrom ci lamina; 4"-0-C2-i:N-(2-etoxi )et l-N-2-meto ibenci 1 )aminoeti 12-ami nocarboni 1—eri romici lami a: 4"-0—C2—(N-e 1—N—2—metoxi benci 1 )aminoeti 13amino— carbon 1—eri tromici lamina: 4«-0—C2-( N-i sopropi 1-N-2— etoxibenci l )aminoeti l 3— aminocarboni 1-eritromici lamina» 4"-0—C2-(N-propil-N-2—metoxibencil )aminoetil 3-a i nocarbon 1—eri tromici lamina; 4"-0—C2—(N-ciclopropi Imeti l-N—2—metoxi benci 1 )amino-eti 13ami ocarboni 1—er tromici lamina» 4"-0—C2—(N-meti 1—N-oc— eti 1—2— etoxibencil )aminoetilD-aminocarbonil eritromici lamina» 4"-0—C2—(N-et 1—N—ot—meti 1—2— etoxibenci 1 )aminoeti 13— aminocarbonil er tromic lamina» 4"-0-C2-(N-pro i 1-IM-a-meti 1-2-metoxi benci 1 )amino-eti 13a i nocarboni 1 er romici lami a » 4t?-0—C2-(N- -met 1-2—metoxibencil )aminoeti 1 ]— aminocarbonil az romici a» metil piruvato imina de 4tt-0—C2-(N- sopropi 1—N-2- etoxibencil )ami oetil Da inocarbon 1 eritromici lami a; 4»'-0—C2-(N-al i 1-N-a-meti 1—2-metox benci 1 )aminoeti 13-ami ocarbonil eri tromic lamina» 4**-0-C2-( N-3-meto i buti 1-N-3-eti 1-5-meti 1 i soxazo1-4-i 1 e i 1 )am oe i 13a inocarboni 1-6-0-me 1-eri tromici a» 4"-0-C2-(N-3-metoxibuti l-N-3» 5-dimeti lsoxazol-4-i lmeti 1 )ami oetil aminocarboni 1 eri tromici lamina; carbamato ll»12-c?cl ico de 4"-0-C2-(N-meti l-N-3»5-di eti 1 isoxazol—4- Imet 1 )aminoeti 13aminocarboni i—ll-desoxi—11-ami o-6—O-meti l-eritromiciña» S-O-metil—eri tromici a de 4"-0-C2-(N-metil-N-3»5-di eti 1 isoxazol—4-i I eti 1 )aminoeti 13aminocarboni lo; S-O-metil-eri tromic ña de 4"-0-C2-(N-3»5-dimeti Isoxazol—4—i Imet 1 )ami oetil 3—aminocarbon lo; carbamato 11,12—ci'cl ico de 4"-0-C2-(N-2-metoxibencil )ami oe il 3am nocarboni 1-11-deo -ll-a i o S-O-met l-eritromiciña» carbamato 11.12—cicl ico de 4"-0—C2-(N-a-but 1-2-metoxibencil )aminoetil aminocarboni 1-11-desoxi-ll-amino s-0-meti 1—eritromicina» 4"—0— CZ—(N-metil—N-a-etil—2-metoxibencil )aminoeti 13— ami ocarbonil azitromicina; carbamato 11»12—cíe! ico de 4"—O—C2—(N—2—metoxi—5-isopropí 1benc l )a inoe i 1 am nocarboni l—ll—desoxi-11-a i o S-0-met l—eritromic na; carbamato 11» 12—cicl ico de 4"—0-C4-( benzoCd isoxazo1-3-il )—piperazin3carboni 1-11—desoxi—11—amino S—O—metil-eritromicina» carbamato 11.12—cicl ico de 4"-0—C2—(N-croman-4-il )aminoeti 1 aminocarbon l—ll—desoxi—11—amino S—0—metil-eritromiciña; 4"-0-C2-( -propr 1-N-a-meti 1-2,4-dimeto benci l )aminoeti l 3a i ocarboni 1—eri tromic lamina; 4"-0- 2-( N-et 1-N-a-meti 1-2- etoxibenci 1 )am no3butiril eritromici lamina;
4"-0-C2-( -3-metoxibuti 1— -3—metoxipiridin-4— i 1meti 1 )aminoeti 13a inocarboni 1—S-0—meti 1 eri romici lami a; 4"-0-C2-( -meti 1-N-a-meti 1-2»5-dic1oro-tiofen-3-i Imet 1 )aminoeti 13am nocarboni l-S-O-meti 1 eritromici lam na» 4"-0—C2-< -meti l-N-a— eti 1-2,5-dimeti l-tiofen-3-i lmeti 1 )aminoeti 1 aminocarboni 1-S-O-meti 1 er tromici lamina y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana, una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero, pez o pájaro, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también a un método para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana» una infección protozoaria o un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero, pez o pájaro» que comprende administrar a dicho mamífero» pez o pájaro una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer» en particular cáncer pulmonar de células no pequeñas, en un mamífero, en particular un humano, el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1» o una sal farmacéut camente aceptable del mismo» y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La nvención se refiere también a un método para tratar cáncer» en particular cáncer pulmonar de células no pequeñas» en ?n mamífero» el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "tratamiento", según se usa en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa revertir» aliviar o inhibir el progreso de» o evitar el transtorno o condición al cual dicho término aplique» o uno o más síntomas de dicho transtorno o condición. El término
"tratamiento", según se usa en la presente» se refiere al acto de tratar, como "tratamiento" se define inmediatamente arriba. Según se usa aquí» a menos que se indique de otra manera» los términos o frases "infección(es) bacteriana(s)"» "infección(es) protozoaria(s)" y "trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria" incluyen los siguientes: neumonía» otitis media» sinusitis» bronquitis» tonsilitis y mastoiditis relacionados con la infección por Streptococcus pneumoniae» Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis» Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus SPP.;
1S
faringitis, fiebre reumática y glomerulonefri is relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes» estreptococos de los grupos C y G» Clostridium diptheriae o Actinobaci llus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae» Legionella pneu ophi la » Streptococcus pneumoniae» Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones no complicadas de la piel y tejidos suaves» abcesos y osteomiel tis, y fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus» estafilococos coagulase—pos ti vos, (es decir, S. epidermi is» S. hemolyticus, etc.) Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae» grupos C—F de estreptococos (estreptococos de colonia pequeña), estreptococos viridans» Corynebacterium minutissimum» Clostridium SPP.» o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyt cus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis» enfermedades sexualmente transmitidas relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis» Haemophilus ducreyi . Treponema pallidum, Ureaplasma ?realyticum o Neiserr a gonorrheae» enfermedades por toxinas relacionadas con la infección por S. aureus (envenenamiento con alimentos y síndrome de choque tóxico) o estreptococos de los grupos A» B y C; ulceras relacionadas con la infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistemáticos relacionados con la infección por Borre! a recurrentis ; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borre! a burgdorferi ; conjuntivitis. queratitis y dacrocisti tis relacionadas con la infección por C lamydia tracho atis. Neisseria gonorrhoeae. S. aureus» S. pneumoniae» S. pyoqenes. H. influenzae o Listeria SPP. » enfermedad diseminada por complejo de Mycobacterium aviu (MAC) relacionada con !a infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium ntracel lulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Ca pylobacter .ie.iuni ; protozoa intestinal relacionada con la infección por Crytosporidiu spp.» infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans» tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp. y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Las infecciones bacterianas e infecciones protozoarias» y los transtornos relacionados con dichas infecciones, que pueden ser tratados o evitados en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria de bovinos relacionada con la infección por P. haemolytica. P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella spp. ; enfermedad entérica de vaca relacionada con la infección por E. coli o protozoa (i.e.. coccidia, cryptospor dia. etc.)» mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus. Strep. uberis, Strep. agalactiae. Strep. dysgalactiae. Klebsiella SPP.. Corynebacterium o Enterococcus SPP. ; enfermedad respi tratoria de cerdo relacionada con la infección por A. pleuro., P. multocida o MycopTasma SPP.; enfermedad entérica de cerdo relacionada con la infección por E. coli. Lawsonia intracellularis» Salmonella o Serpulina hi odysi nteri ae ; putrefacción de pata de vaca relacionada con la infección por Fusobacter um spp» metritis de vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas pilosas de vaca relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophoru o Bacteroides nodosus conjuntivitis contagiosa epidémica de vaca relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en vacas relacionado con la infección por protozoario (es decir. neosporio); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. col ; infecciones de la piel y tejidos suaves en perros y gatos relacionadas con la infección por Staph. epidermidis, Staph. ntermedius» coagulase neg. Staph. o P. multocida; e infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alcaügenes SPP., Bacteroides ss . , Clostridium SPP. ,
Enterobacter SPP. , Eubacterium, Peptostreptococcus »
Porphyromonas o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias y transtornos relacionados con dichas infecciones que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el método de la presente invención son mencionados en J.P. Sanford y otros» "The sanford Guide To Antimicrobial Therapy"» 2Sva Edición» (Antimicrobial Therapy, Inc., 199S). El término "halógeno", según se usa aquí» a menos que se indique de otra manera, incluye flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos halógeno que se prefieren son flúor» cloro y bromo. El término " alquilo", según se usa aquí» a menos que se indique de otra manera» incluye radicales hidrocarburo manovalentes saturados que tienen porciones rectas» cíclicas o ramificadas. Dicho grupo alquilo puede incluir uno o dos enlaces dobles o triples. Se entiende que para porciones cíclicas se requieren por lo menos tres átomos de carbono en dicho grupo alquilo» y para que dicho grupo alquilo incluya un enlace doble o triple carbono-carbono se requieren por lo menos dos átomos de carbono en dicho grupo alquilo. Donde dicha porción alquilo se define como alquilo de ^a.—C^o- este grupo incluye grupos bíciclo de Cß—Cxo tales como un grupo bicicloC3.1.13hepti imeti lo. El término "arílo", según se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un hidrógeno» tal co o fenilo o naftilo» así como porciones carbocíclicas benzo-fus onadas tales como 5»S»7»8-tetrahídro naftilo. E! término "heterocíc! ico de 4-10 miembros"» según se usa aquí» a menos que se indique de otra manera, incluye grupos hetetocícl icos aromáticos o no aromáticos que contienen uno o mas átomos heterogéneos seleccionados cada uno de 0» S y N» en donde cada grupo heterocícl co tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo» pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzo—fusionados y sistemas de anillo sustituidos con uno o más porciones oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo» y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrol dinilo» piperidino» morfolino» tiomorfolino y piperazinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo» imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo» triazolilo» pirazinilo» tetra?olilo» furilo» tienilo» isoxazolilo y tiazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen un anillo de benceno fusionado incluyen cromano» benzodihidrofurano y bencim dazolilo. La frase "sal (es) armacéu camente aceptable(s)"» según se usa aquí, a menos que se indique de otra manera» incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos en naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son aquellas que forman sales acidas de adición no tóxicas» es decir» sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables» tales como las sales: clorhidrato, bromhidrato. yodhidrato. nitrato. sulfato» bisulfato» fosfato» fosfato acido» isonicotinato» acetato, lactato» salicilato» citrato» citrato ácido» tartrato» pantdtenato» bitartrato» ascorbiato» succinato, maleato, genticinato» fumarato» gluconato» glucaronato» sacarato» formiato. benzoato» glutamato» metansulfonato» etansulfonato, bencensulfonato» p— toluensulfonato y pa oato Ces decir, l.lt-metilen-bis-(2-hidroxi—3-naftoato) . Los compuestos de la presente invención que incluyen una porción amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos» además de los ácidos mencionados arriba. Aquellos compuestos de presente invención que son ácidos en naturaleza son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalino terreo» particularmente las sales de calcio» magnesio» sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantioméricas y diastereo éricas. La invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la presente invención» y mezclas de los mismos, así como a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención» y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos» en donde uno o más átomos de hidrógeno» carbono u otros átomos sean reemplazados por isótopos de los mismos. Dichos compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacoci étieos del metabolismo y en pruebas de unión.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La preparación de los compuestos de la presente invención se ilulstra en los siguientes esquemas. A menos que se indique de otra manera» en los siguientes esquemas R? a R380 y X3- a Xß son como se definió arriba.
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
ESQUEMA 3
2S
SSQUF
11
Esta invención utiliza una variedad de modelos de macrólido como materiales de partida. Estos incluyen azitromicina» eritromicina» claritromicina» esporeamicina A y eri tromici lamina» así como sus análogos. La azitromicina se puede preparar de acuerdo con métodos descritos en las patentes de E.U.A. 4,474.768 y 4,517,359 mencionadas arriba. La eritromicina se puede preparar» o aislar» de acuerdo con métodos descritos en las patentes de E.U.A. 2.653.899 y 2.823.203. La clan"tromici na se puede preparar de acuerdo con métodos descritos en la patente de E.U.A. 4.331.803. El modelo de esporeamici a A es el compuesto de la fórmula 1 en donde Raes oxo» OH o —NR^-R3-0» R3- es O y X3- es -CH(—0)-» y Rß y X3- se toman juntos como sigue:
El modelo de esporeamicina A se puede preparar de acuerdo con métodos descritos en la patente de E.U.A. 5.288»709 y en Freiberg y otros» Bioorganic & Medicinal Letters» vol. 5» págs. 1307—1310 (1995). El modelo de macrólido designado M—8 en el cuadro 2 más adelante se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry 53» 2340 (1988). El modelo de macrólido designado M-10 en el cuadro 2 más adelante se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud internacional de PCT número de publicación WO 92/09614 (publicada el 11 de junio de 1992). El modelo de macrólido designado M-ll en el cuadro 2 más adelante se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente japonesa número de publicación 6—247996. El modelo de macrólido designado M—14 en el cuadro 2 más adelante se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en Antimicrobial Agente Che otherapy 35(6)» 1116 (1991). Todos estos materiales de partida requieren protección adecuada del grupo funcional antes de que puedan tener lugar varias modificaciones, y de que la desprotección después de las modificaciones deseadas se hayan completado. Los grupos protectores más comunmente usados para las porciones amino en los compuestos de macrólido de la invención son los grupos bencilo icarbonilo (Cb?) y t-buti loxicarboni lo (Boc). Los grupos hidroxilo están protegidos generalmente como acetatos o carbonatos de Cbz. La relativa reactividad de varios grupos hidroxilo en las moléculas de macrólido del tipo general reclamado en esta invención ha sido bien establecida. Dichas diferencias en reactividad permiten la modificación selectiva de diferentes partes de los compuestos de esta invención. Para proteger las porciones amino. en particular la porción amino C-9 de eritromici lamina» el macrólido es tratado con dicarbonato de t-butilo en tetrahidrofurano anhidro (THF)» o éster N— idroxisuccinimídico de benciloxicarbonilo (Cbz-OSu)» para proteger al grupo amino C—9 como su carbamato de t-butilo o bencilo. Los rendimientos para este paso son generalmente casi cuantitati os. El grupo Boc es removido normalmente ya sea mediante tratamiento con ácido o siguiendo un procediemiento de dos pasos como sigue: (1) tratamiento con una cantidad en exceso (ÍO equivalentes) de triflato de trimetilsil i lo en diclorometano en presencia de 2,6—lutidina y (2) desil ilación con fluoruro de tetra—n-buti lamonio en THF. Los grupos Cbz pueden ser removidos mediante hidrogenación catalítica convencional . El grupo hidroxilo de C-2" es un grupo hidroxilo reactivo entre los numerosos grupos hidroxilo presentes en los compuestos de macrólido del tipo reclamado aquí. El grupo hidroxilo de C-2' es protegido selectivamente tratando el compuesto con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de una base externa. El procedimiento convierte selectivamente al grupo hidroxilo de C-2T en el acetato correspondiente. El grupo protector del hidro?i lo puede ser removido tratando el compuesto con metanol a una temperatura que varíe de aproximadamente 0°C a 40°C a aproximadamente 65°C durante ÍO a 48 horas. Como alternativa» cuando el material de partida para la preparación de los compuestos de esta invención sea eri tromici lamina» Wßa-desmeti lazitromicina o un macrólido que corresponda a M—11 en el cuadro 2 más adelante (en donde Y es H y un grupo hidroxilo está fijado en el carbono C-4")» estos compuestos pueden ser tratados con un exceso de bencilcloroformiato en THF/agua a un pH de aproximadamente 9 para proveer eri romici lamina N—9»2'—bis—Cbz protegida» M..-desmeti lazi romicina o macrólido M- l (en donde un grupo hidroxilo está fijado en el carbono C—4") » en altos rendimientos. En este procedimiento» el grupo amino y el grupo hidrox lo de C-2" puede ser protegido en un paso. Los derivados de macrólido C—2* protegidos serán sometidos a reacciones de acilación selectiva en la posición C— 4". lo cual es un medio de introducir una variedad de grupos R (en donde R"* es como se definió arriba). Otros grupos hidroxilo. tales como aquellos en las posiciones C—S» C—11 y C— 12. pueden dejarse desprotegidos generalmente. La acilación del grupo hidroxilo de C-4" ofrece una trayectoria directa a los esteres, carbonatos y carbamatos en la posición C-4". El grupo hidroxilo de C— " puede ser acilado select vamente para proveer los esteres correspondientes usando una variedad de reactivos, incluyendo ácidos carboxílicos y un agente de copulación tal como 1.3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , anhídridos carboxílicos» anhídridos mezclados» cloroformí atos y cloruros ácidos. La acilación del grupo hidroxilo de C—4" se ilustra en el esquema 1 (en donde R" es como se definió arriba) el cual ilustra la reacción general que lleva a los compuestos de la presente invención. El material de partida C-2T protegido en el esquema 1 (el compuesto de la fórmula 5) (Ac es acetilo) es un material de partida útil para la introducción de una variedad de grupos C-4" como se describirá más adelante. Con referencia al paso 1 del esquema 2» la acilación del hidroxilo de C—4" del compuesto de la fórmula 5 se puede llevar a cabo tratando el compuesto de partida con aproximadamente 1.0 equivalente de un compuesto de la fórmula (X(CHas)r,C(0) )z0 (en donde X es cloro» bromo o yodo» preferiblemente cloro» y n es 1 a 6) en un solvente tal como diclorometano en presencia de piridina a aproximadamente 0°C para proveer el compuesto de la fórmula 7 correspondiente (en donde X es cloro, bromo o yodo y n es 1 a G ) en rendimiento moderado. El desplazamiento del grupo halógeno con azida de sodio en N,N—dimeti 1 forma da (DMF) a aprox madamente ?°C a 80°C durante 3 a 12 horas convierte X en N,,.. La reducción de la azida, tal como mediante hidrogenación catalítica, produce el a inoéster correspondiente (X es NHa). La amina primaria resultante puede ser convertida en una amina secundaria o terciaria alquilada, como se muestra en el paso 3 del esquema 2» por medio de alquilación reductiva. La alquilación reductiva de la amina primaria de C—4" del compuesto de la fórmula 7 (X es —NHt?) con un compuesto de aldehido» tal como un compuesto de la fórmula RßC(0)RAß» en donde R3-» es H y Rß es un grupo alquilo o una porción alquilo sustituida» se puede controlar para dar ya sea mono- o bi al qui 1 aciones, pero la alquilación con cetonas produce generalmente sólo productos monoalquilados. Para la preparación de bisalqui laminas asimétricas» se prefiere usar una cantidad excesiva de un aldehido y triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte» tal como diclorometano o acetonitrilo. El método que se prefiere para controlar la alquilación con un aldehido para dar una monoalqu l amina es a través de una secuencia de dos pasos: (1) formación de imina mediante la reacción con un aldehido en etanol o acetonitrilo y (2) reducción con borohidruro de sodio en metano! a aproximadamente 0°C. Ya que la cantidad excesiva de aldehido es reducida por el borohidruro de sodio rápidamente en metano!» se asegura la monoa!qui lacion. Esta ruta se prefiere para la síntesis de productos bisalqu lados no simétricos. La reacción del compuesto de la fórmula 7 con una cetona en etanol» seguida por la reducción con borohidruro de sodio en metanol, provee el compuesto onoalquilado de la fórmula 9 en donde R3-*8 es H y Rß es un grupo alquilo o un grupo análogo. Este compuesto puede ser modificado adicionalmente a través de la reacción con un aldehido como el descrito arriba para proveer e! compuesto de la fórmula 9 en donde R ß y Ra son grupos alqu lo o grupos análogos. Las aminas primarias en el sustituyente C-4" se someten fácilmente a reacciones de acilación bajo condiciones leves. Una variedad de reacti os pueden efectuar esta transformac ón, incluyendo anhídrido de ácido carboxílico» cloruro ácido y una combinación de ácido carbo?íl ico—DCC—DMAP (DMAP es 4-N»N—dimeti 1ami opiridi a ) . Estas reacciones de acilación son selectivas para la amina primaria. En general» la acilac ón de los grupos hidroxilo del macrólido no ocurre a menos que la reacción de acilación sea llevada a cabo a una temperatura adecuada y se use sólo un equivalente de reactivo de acilación. Cuando se emplea la combinación de ácido carboxí1 ico—DCC—DMAP» la acilación es completamente específica para la amina. Por lo tanto» se prefiere este método de acilación. De esta manera» con referencia al paso 2 del esquema 2» el compuesto de la fórmula 7 puede ser tratado con un ácido carboxílico» ta! como un compuesto de la fórmula RC(0)0H (en donde R es alquilo de Cx-C o» -(CH2)c,CR"R?-z<cHa!).~NRa.:aR3--» en donde q y r son cada uno independientemente un entero que varía de O a 4 excepto que q y r no sean ambos O» —(CHa¡!)^(ari lo de C - ^0) , -(CHSE)^.( heterocícl ico de 4-10 miembros) o uno de los grupos anteriores que sea sustituido)» en presencia de un agente de copulación tal como DCC para proveer el compuesto de la fórmula 8. Al ernativamente» la formación del éster» como se describió arriba con referencia al esquema 2» se puede llevar a cabo usando un ácido carboxílico activado» tal como una combinación de RCOOH/DCC/DMAP. Por ejemplo» con referencia al paso 1 de! esquema 2» el compuesto de la fórmula 5 puede ser acilado en la posición C—4" en rendimientos adecuados con ácido 4-benci loxicarbonilami obutírico» DCC y DMAP a aproximadamente 0°C a 40°C durante un período largo» tal como varios días» para proveer e! éster de la fórmula 7 en donde n es O a 6 y X es — NHCbz. La remoción del grupo Cbz mediante hidrogenólisis heterogénea provee el compuesto de la fórmula 7 en donde X es — HW. Los métodos convencionales para llevar a cabo dichas hidrogenólisis se describen en J. March» Advanced Organic Chemistry» (4ta. edición» 1992» J. Wiley & Sons), páginas 771-780. La modificación adicional de la amina primaria de acuerdo con métodos descritos arriba provee análogos de amina sustituidos de las fórmulas 8 y 9» en donde R y Ra-B son como se definió arr ba. El esquema 3 ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención que son carbamatos de C—4". Se puede usar una variedad de métodos sintéticos para producir los compuestos de la presente invención que son carbamatos de C—4"» incluyendo (1) la reacción de un macrólido de partida C—2* protegido con un isocianato y (2) la reacción de un macrólido de partida C—2" protegido con N»N*—carboni Idi imidazol para formar el intermediario de acil imidazo! que después del tratamiento con una amina lleva a los derivados de carbamato. Con referencia al paso 1 del esquema 3» el compuesto de la fórmula 5 puede ser tratado con un isocianato de la fórmula R*»NC0 (en donde R es como se definió arriba) en diclorometano en presencia de DMAP a aproxi adamente 0°C durante aproximadamente 2 horas para proveer e! compuesto de la fórmula 11 en donde R ß es hidrógeno. Con referencia a! paso 2 del esquema 3» el deri ado acil imidazol de C—4" de la fórmula 10 se puede preparar llevando a reacción el compuesto de la fórmula 5 en tolueno con N»Nr-carbonildi imidazol en presencia de carbonato de potasio anhidro a apro imadamente 0°C a 40°C durante apro imadamente 24 horas/ El acil imidazol de C— " de la fórmula ÍO puede ser llevado a reacción con una amina de !a fórmula RßRißNH (en donde Ra y RX(S son como se definió arriba) en un solvente tal como una mezcla de aceton tri lo—THF a aproxi adamente 0°C a 40°C para proveer el compuesto de la fórmula 11. Cuando en el compuesto de la fórmula 11 R* y R ß sean ambas H» esta amina primaria es una porción versátil que se modifica fácilmente como se describió arriba. Las porciones guanidino pueden ser introducidas en una amina primaria sobre el sustituyente C— " como se ilustra en el esquema 4. En el esquema 4» el compuesto de la fórmula 11, en donde R es es H y Rß es -(CHsa)ß,CRx R a!(CHJS)r.NH5a, puede ser tratado con una tiourea» tal como un compuesto de la fórmula RßR^NC( — )NRxoR"* (en donde Rß» Rxo» Rß y R**5" son como se definió arriba) en un solvente tal como DMF en presencia de cloruro de mercurio a temperatura ambiente (20°-25°C). En esta reacción tiene lugar la condensación y el derivado de guanidina correspondiente de la fórmula 12 es formado. Además» se puede introducir un grupo tiazolilo sustituido o no sustituido en la amina primaria de C—4" llevando a reacción el compuesto de la fórmula 11. en donde Rxß es H y R" es de acuerdo con la siguiente secuencia: (1) llevar a reacción dicho compuesto con N.N'-tiocarbom* Idi imidazol seguida por el tratamiento con NHa(l) para dar la tiourea correspondiente, y (2) tratar la tiourea con una a-hal genocetona en etanol a aproximadamente SO°C. Las preparaciones específicas que se han empleado para preparar los intermediar os descritos en los esquemas mencionados arriba y los compuestos de la fórmula 1 se describen más adelante. En las siguientes preparaciones» las abreviaturas Ac. Boc. Cbz» DCC. DMAP» THF y DMF son como las definidas arriba. También se pueden usar las siguientes abreviaturas: TFA (ácido trifluoroacético)» TMSOTf (trifluorometansulfonato de trimeti Is 1 i lo) . Et (etilo). Me (metilo). iPrOH (alcohol isopropí1 ico) y DBU (1.8— diazabicic1oC5.4.03undec-7—eno ) .
PREPARACIÓN 1 Preparación de acrólidos t-buti loxicarbonil-proteoi os
Se disuelve un macrólido como el descrito arriba en THF seco y a la mezcla se le añade dicarbonato de .t-butilo (aproximadamente 1.1 equivalentes). La mezcla se agita a aproxi adamente Ooc a 40°C durante aprox madamente 24 horas. Se remueven todos los materiales volátiles en un rotovap. El residuo se diluye con diclorometano y se lava con carbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera. Se seca sobre carbonato de potasio anhidro. La filtración» evaporación del material fl trado y cromatografía en columna de gel de sílice (CGS) usando 98:2:o.l/CHaCla-MeOH-NH^OH conc. da el macrólido ±— buti loxicarboni 1-protegido.
PREPARACIÓN 2 Preparación de macról do benciloxicarbon l-protegí o
Un macro1 ido que incluye un grupo amino» tal como eri tro icilamina» se disuelve en diclorometano / seco y se le añade éster benciloxicarbonil N-hidroxisuccinimídico (aproxi adamente 1.1 equivalentes). La mezcla resultante se agita a aprox madamente 0°C a 40°C durante aproximadamente 12 horas antes de introducir carbonato de sodio al 554. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera» se secan sobre carbonato de potasio» se filtran» se concentran y se purifican mediante CGS usando 98:2:?.l/CHaCla-MeOH-NH0H conc. para proveer el macrólido benci loxicarboni 1—protegido.
PREPARACIÓN 3 Remoción del grupo protecto de Boc
Un macrólido que incluye un grupo amino Boc-protegido es disuelto en diclorometano seco y enfriado a aproximadamente -10°C. Se añaden a la mezcla 2.6-lutidina (15 equivalentes) y triflato de trimeti Isi 1 i lo (10 equivalentes). La mezcla resultante es agitada a aproximadamente -10°C a aproximadamente 0°C durante alrededor de 2 horas antes de ser vaciada en carbonato de sodio a! SU. La extracción con diclorometano» el secado sobre carbonato de potasio» la filtración y la concentración del material filtrado proveen el éter si líl ico crudo que se usa en el siguiente paso. El material crudo anteriormente obtenido es disuelto en THF y tratado con una solución a 1N de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (15 equi alentes). La solución resultante se agita a aproximadamente 0°C a 40°C durante alrededor de 24 horas. Se remueve el THF al vacío y el aceite residual se disuelve en d clorometano y se lava con carbonato de sodio al 5%. El secado sobre carbonato de potasio» la filtración y la concentración del material filtrado y CGS usando un sistema de solvente adecuado (CHa.Cl:st-MeOH—NH^OH conc.) proveen el macrólido con el grupo protector de Boc removido.
PREPARACIÓN 4 Remoción del grupo protector de Cbz
Un macrólido que incluye un grupo hídroxilo o amino Cb?—protegido es disuelto en metanol. Se añade a la mezcla un catalizador de paladio (Pd al 10% sobre carbón» 20% p/p). La mezcla se hidrogena en un agitador Parr durante aproximadamente 2 horas. La filtración a través de Ce! i te'"» la concentración y la purificación mediante CGS conc.) producen el macrólido con el grupo protector de Cbz removido.
PREPARACIÓN 5 Acet lacion del grupo 2'— rox11o
Se disuelve un macrólido como el descrito arriba en diclorometano seco y se trata con anhídrido acético
(aprox madamente 1 equivalente). La mezcla resultante se agita a aproximadamente 0°C a 40°C durante alrededor de 18 horas. Se añade agua y el pH se ajusta a ÍO con solución de hidróxido de sodio a 1N. Después de agitar durante 15 minutos» las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre carbonato de potasio anhidro. La filtración y la concentración del material futrado proveen el macrólido que incluye el C-2"-acetato.
PREPARACIÓN 6 Desaceti lación del S'-acetato
El macrólido anterior que incluye el C-2"-acetato es disuelto en metanol y dejado reposar durante aproximadamente 3 días. La concentración hasta la sequedad produce el macrólido desaceti lado.
PREPARACIÓN 7 Introducción de grupos protectores de Bis—Cbz
Se disuelve en THF un macrol do tal como er tromici lamina» Nßß—desmet 1 azi tromiciña o un macrólido que corresponda al modelo M-ll en el cuadro 2 abajo (en donde Y es H y un grupo hidroxilo está fijado en el carbono C—4"). La solución se enfría a aproximadamente 0°C. Se añaden a la mezcla Cbz-Cl (5 equivalentes) e hidróxido de sodio a ÍN al mismo tiempo por medio de embudos de adición para mantener el pH de la solución en 9. Después de completar la adición» la mezcla de reacción se agita a aproxi adamente 0°C a 40°C durante 3 horas adicionales durante las cuales se añade hidróxido de sodio a ÍN para mantener el pH en 9. La mezcla de reacción se diluye con carbonato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera» se secan sobre MgSO„» se fil ran, se concentran al vacío y se purifican mediante CGS usando 9B:2:?.OOl/CHS?Cla!-Me0H-NH^0H conc. para proveer el macrólido bis-Cbz-protegido tal como 9»2*-bis-Cbz-eri trom ci lamina.
PREPARACIÓN B Preparación de esteres de C—4" mediante la reacción con anhídridos
Un macrólido tal como el compuesto intermediario anterior de la fórmula 5» se disuelve en diclorometano seco y la mezcla se enfría a alrededor de 0°C. Se añaden a la mezcla piridina (aproximadamente 1.2 equivalentes) y un anhídrido de ácido carboxílico (aproximadamente 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se deja calentar a aproximadamente 20°C a 40°C y se agita durante alrededor de 24 horas. La mezcla se vierte en carbonato de sodio al S% y se extrae con d clorometano. Los extractos combinados se lavan con salmuera» se secan sobre carbonato de potasio» se filtran» se concentran y se purifican mediante CGS usando 9S:2:0.1/CHatClst— eOH-NH^OH conc. para producir el éster de C-4".
PREPARACIÓN 9 Preparación de esteres de C—4" mediante la copulación con ácidos carboxíl cos
Un macrólido tal como el compuesto intermediario anterior de la fórmula 5» se disuelve en diclorometano seco. Se añaden a la mezcla un ácido carboxílico (2 equi alentes), DCC (2 equivalentes) y DMAP (O.5 equivalentes). La mezcla resultante se agita a aproximadamente 0°C a 40°C durante alrededor de 3 días. Una elaboración como la descrita arriba provee el éster de C-4" del macrólido de partida.
PREPARACIÓN ÍO Preparación de carbamatos de C— " a partir de isocianatos
Se disuelve un macrólido tal como el compuesto intermediario anterior de la fórmula 5 en diclorometano y se trata con DMAP (0.5 equivalentes) y un isocianato de la fórmula R*»NC0 (alrededor de l.O equivalente)» en donde Rß es como se definió arriba. a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C a 23°C. La reacción se completa normalmente al pasar 2 a 6 horas. La mezcla de reacción se elabora como se describe arriba y el producto se purifica mediante CGS usando 2 a 551 de MeOH en CHßCl.j, que contiene 0.1% de NH^OH para dar el carbamato de C—4".
PREPARACIÓN 11 Preparación de carbamatos de C— " por medio de un intermediario de acil imidazol
Un macrólido C—2'—proteg do» tal como el compuesto anterior de la fórmula 5» se disuelve en tolueno seco. Se añaden a la mezcla de reacción carbonato de potasio anhidro (3 equivalentes) y N»N*-carboni Idi imidazol (1.05 equivalentes). La mezcla resultante se agita a una temperatura de alrededor de 0°C a 40°C durante aproximadamente 24 horas. La mezcla de reacción se vierte después en carbonato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo (3 x 40 ml > . Los extractos combinados se lavan con salmuera» se secan sobre sulfato de magnesio» se filtran y se concentran para producir el acil imidazol de C-4" correspondiente que se usa sin puri icación. El acil imidazol C-4" obtenido como el describió arriba se disuelve en THF o THF/CH3CN (1:4). Una amina de la fórmula RßRxßNH (aproxi adamente 1—2 equivalentes)» en donde Rß y R ß son como se definió arriba. La mezcla de reacción se agita a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C a 65°C durante un período de aproximadamente 12 a 96 horas hasta completar la reacción. El solvente se remueve el vacío y el sólido residual es resuspendido en diclorometano y se lava con cloruro de sodio al 5% en salmuera. El secado sobre carbonato de potasio. la filtración. la concentración del material filtrado y la purificación mediante CGS usando 2 a 8% de metanol—diclorometano que contienen O.l a O.S?í de amoníaco concentrado proveen el carbamato de C-4" correspondiente.
PREPARACIÓN 12 Monosust tuc ón de la amina primaria de la cadena lateral del C-4"
Un compuesto de la fórmula 1 en donde R*" incluye una amina primaria o secundaria es disuelto en etanol seco o aci tonitri lo. Una cetona de la fórmula RC(0)R (aproxi adamente 1.2 equivalentes) o un aldehido de la fórmula RC(0)H (aproximadamente 1.2 equi alentes), en donde R corresponde a los sustituyentes Rß» R3-3 o Rxs anteriores. La solución se agita a una temperatura que varía de aproximadamente 23°C a 80°C durante un periodo de alrededor de 12 a 72 horas. El solvente se remueve al vacío para producir la imina correspondíente La imina cruda obtenida como la descrita arriba, se disuelve en metanol y se enfría a aproximadamente 0°C» y se añade a la mezcla borohidruro de sodio (aproximadamente l.O equivalente). La mezcla resultante se agita a aproximadamente 0°C durante alrededor de 1 a 3 horas. Se añade agua y el pH se ajusta a 3 con HCl a ÍN. Después de agitar a aproximadamente 0°C a 40°C durante aproximadamente 15 minutos» la mezcla se vierte en carbonato de sodio al 5% y se extrae con d clorometano. Los extractos combinados se lavan con cloruro de sodio saturado» se secan sobre carbonato de potasio y se filtran. La concentración del material filtrado y la purificación mediante CGS usando 2 a 5% de metanol— diclorometano que contiene O.2 a O.4% de amoníaco concentrado proveen el compuesto de la fórmula l correspondiente en donde la amina primaria o secundaria se sustituye por R.
PREPARACIÓN 13 Sustitución de las aminas primarias o secundarias de la cadena lateral de C-4"
Un compuesto de la formula 1 en donde 4 en donde R'" incluye una amina primaria o secundaria es disuelto en un solvente adecuado tal como H^Cl^, 1,2—dicloroetano o acetonitrilo. Se añaden a la mezcla un aldehido de la fórmula RC(0)H (aproximadamente 1.0 equivalente), en donde R corresponde a los sustituyentes R8», Rx3 o Rxß anteriores, triacetoxi orohidruro de sodio (aproximadamente 1.2 equivalentes) y acetato de sodio (aproximadamente 1.2 equivalentes). La mezcla resultante se agita a aproximadamente 0°C a 40°C durante aproximadamente 12 a 72 horas. El solvente es removido con una corriente de aire. El sólido residual fue resuspendido en metano! y agua. El pH se ajusta a 3 con HCl a ÍN y la mezcla resultante se agita durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla es vertida en carbonato de sodio al 5% y extraída con diclorometano. El secado sobre carbonato de potasio, la filtración, la concentración y la CGS usando un sistema de solvente adecuado proveen el producto de aminación reductiva correspondiente.
PREPARACIÓN 14 Preparación de amidas
Un compuesto de la fórmula 1 en donde R,rt incluye una amina primaria o secundaria es disuelto en diclorometano, Se añaden a la mezcla DMAP (0.5 equivalente), un ácido carboxílico
(1.1 equ valentes) y DCC (1.1 equivalentes). La mezcla resultante se agita a 0°C a 40°C durante aproximadamente 4 a 24 horas. La mezcla se vierte en carbonato de sodio a! 5% y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera» se secan sobre carbonato de potasio, se filtran, se concentran y se purifican mediante CGS usando 2 a
% de metanol-diclorometano que contiene 0.1 a O.3% de amoníaco concentrado para proveer la amida correspondiente.
PREPARACIÓN 15 Preparación de guanidinas
Un compuesto de la fórmula 1 en donde R" incluye una amina primaria y una N,N*—diaril tiourea (1.0 equivalente) se disuelven en DMF. Se añade cloruro de mercurio (1.0 equivalente) a la mezcla, y la esta es después agitada a aproximadamente 0°C a 40°C durante apro imadamente 2 a 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se agita durante aproxi adamente 20 minutos. Los residuos sól dos se filtran a través de Cel teMß. El material filtrado se lava con carbonato de sodio al 554» salmuera y se seca sobre carbonato de potasio. La filtración» concentración y purificación mediante CGS usando 2 a 854 de metanol— diclorometano que contiene 0.2 a 0.554 de amoníaco concentrado proveen el derivado de guanidina tri-sustituido correspondíente . La siguiente preparación describe la preparación e incorporación de varios grupos Rm y Rxß cíclicos en los compuesto de la fórmula 1.
PREPARACIÓN 16 5—Hidroxi 1—5—<2—meto en 1 )— — enteno
A una solución de bromuro de 3-buteni 1magnesio en THF (O.50 M, 200 mL) a 0°C se añadió o—anisaldehído (13.62 g» lOO mmoles) en THF (20 mL) por goteo y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se añadió agua» la capa acuosa se extrajo con éter (x4)» y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre gSO^ y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título. El producto crudo se usó para la preparación 17 sin purificación.
RMN H (CDC13» 400 MHz) ó: 7.3 ( 2H ) » S.9 (2H)» 5.8 (2H), 4.8-5.1 (3H)» 3.85 (3H. OMe ) , 2.5 (1H), 1.8-2.3 (4H).
PREPARACIÓN 17 5—Azido—5—(2—meto i eni 1 )— —penteno
A una solución de 5-hidroxi 1-5-(2-metoxifeni 1 )-l-penteno crudo, preparado como se describió arriba» en tolueno (150 mL) a 0o a 40°C» se añadió azida de difeni 1 osfori lo (25.86 mL» 120 mmoles) seguida por DBU (17.95 ml » 120 mmoles) y la mezcla de reacción resul ante se agitó a temperatura ambiente (20°C a 25°C) durante 28 horas. Se añadió Ha0» la capa acuosa se extrajo con éter (x4) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con H.j.0 (x2). HCl a 0.5N (x2) y salmuera (x2)» se secaron sobre gSO^ y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (554 EtOAc-9554 hexanos) para proveer el compuesto del título como un líquido incoloro (14g) RMN XH (CDCla. 400 MHz ) ?: 5.6-7.4 (4H), 5.8 (1H). 5.0 (2H). 3.83 (3H»0Me)»1.8-2.2 (4H) .
PREPARACIÓN 18 5-Ami o-5-(2-roeto e il )—1-pen eno
Una solución de 5-azido-5-( 2-metoxifeni 1 )-l—penteno
(1.59 g» 7.33 mmoles) en éter anhidro (10 mL) a 0°C se añadió a LiAlH^ en éter dietílico d.OM» 7.33 mL) mediante goteo durante un periodo de 20 minutos. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 25 minutos. La solución de reacción se enfrió a 0°C a 40°C y se añadió mediante goteo solución saturada de a^SO^ hasta que se detuvo el escape de gas hidrógeno. Se añadió a^SO^ anhidro seguido por éter dietílico (70 mL)» la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y la solución se filtró después a través de una almohadilla de CeliteM?. El material filtrado se evaporó para dar el compuesto del título (1.63 g) como un aceite incoloro» el cual se usó para la preparación 19 sin purificación. RMN XH (CDC13, 400 MHz) ó: 7.22 (2H)» 6.93 (3H). 5.80 ( 1H ) » 4.92 (2H),4.13 (1H)» 3.82 (3H, OMe ) . 1.2-2.2 (6H) .
PREPARACIÓN 19 5-(N-(carbobenci loxi )aroi o)-5-(2-metoxi-feni1 )-l-penteno
A una solución de 5-amino—5-(2-metoxifeni l )-l—penteno crudo (1.63 g) en (ÍO mL) a 0o se añadió DMAP (1.15 g, 9.38 mmoles) seguido por Cbz—Cl (1.34 mL» 9.38 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió éter» la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (x4) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre MgSO.» y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (554 EtOAc-95% hexanos) para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (1.84 g). RMN H (CDC13, 400 MHz) <5: 3.827.22 (3. s, OMe), 2.0 (4H» m).
PREPARACIÓN 2Q 2—Hidroximeti 1-5—(2-metoxifeni 1 )—N-(carbobenci 1oxi )— tetrahidropirro1
A una solución de 5—(N—(carbobenci lo?i )amino)-5—(2— metoxifeni 1 )-l—penteno (1.84 g) en THF (103 L) a temperatura ambiente» se añadió Hg(0Ac)ß. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHC0..„ saturado (SO L) durante un periodo de 15 minutos, la solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 40 horas y se añadió una solución saturada de 4.1 g de KBr. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Las dos capas fueron separadas» la capa acuosa se extrajo con éter» y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre gSO^ y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por / vaporización en gel de sílice (554 EtOAc-9554 hexanos) para proveer 2-(bromomercurio)meti 1—5—(2-metoxifen 1 )—1—(N- (carbobenci loxi )-amino)—tetrahidropirrol (3.7 g). Se burbujeó gas de oxígeno en una suspensión de NaBH^ (289 mg, 9.09 mmoles) en DMF (250 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió por goteo una solución de 2— (brornomercurio)meti 1-5—(2-metox feni 1 )—l-(N—(carbobenci 1-o?i )amino-tetrahidropirrol (3.7 g) en DMF (7S mL) durante 2 horas con introducción continua de oxígeno. El burbujeo de oxígeno en la mezcla fue continuado durante otra hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Ce! ite1-""* y el material filtrado se evaporó al vacío para dar un residuo» el cual fue purificado mediante cromatografía de vaporización en gel de sílice (554 EtOAc-9554 hexanos) para proveer el compuesto del título como un aceite ineoloro. RMN H (CDC13. 400 MHz) ?: 3.78 (3H, s» OMe), 5.00 (1H, d, j = 12.8 m) H?, AB). 9.94 (1H, d,j = 12.8 Hz» AB) .
PREPARACIÓN 21 2-Metoximet l—5—(2-metoxifenil )—N—(carbobenc loxi )— te rahidropirro1
A una solución de 2-hidroximetil-5-(2— etoxifenil )-N— (carbobenci loxi )-tetrahidropirrol (2.49 g» 7.30 mmoles) en DMF (20 mL) a 0-40°C se añadió yoduro de metilo (4.55 mL» 73 mmoles) y NaH (dispersión en aceite al S054» 1.75 g» 43.8 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con H^O a 0°C» se añadió éter y la capa acuosa se extrajo con éter (x4) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre a3SO^ anhidro y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel se sílice (554 EtOAc—9554 hexanos) para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro RMN XH (CDC13, 400 MHz) ?: 3.77 (3H, s» OMe), 3.38 (3H, s, OMe).
PREPARACIÓN 22 2— etoximeti 1-5—(2—metoxi enil )—te a ro ir ol
A una solución de 2-meto?imetil-5-(2-meto?i enil )-N-(carbobenci 1 oxi )—tetrahidropirrol (1.3 g, 3.66 mmoles) en metanol (40 mL) se añadió 1054 Pd-C (1.3 g) y la suspensión resultante se hidrogenó (3.51 kg/cm-*) durante 3 horas. Se filtro después el PD—C y la mezcla de reacción cruda se concentró al vacío para dar un residuo amarillento que se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (554 MeOH-0.554 NH3 Hz0-94.554 CH^Cla.) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (439.2 mg» 5454) EM m/z : 222 ( +H ) .
PREPARACIÓN 23 2— Metoximet l— 5— ( 2— roetoxifen l )— — (2— tal midoeti l )— te ah i drop i rro 1
A una solución de 2—metoximeti 1-5—(2-meto?ifeni 1 )— tetrah dropirrol (22S mg» 1.02 mmoles) en CH^Cla. se añadió NaOAc (88 mg» 1.07 mmoles)» N-ftal idoacetaldehído (203 mg, 1.07 mmoles) y NaB(0Ac)3H (326 mg, 1.54 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió H30 seguido por NaOH a ÍN hasta que el pH fuera de 10» la capa acuosa se extrajo con CHC1..¡, (x4), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre MgSO^ y se evaporaron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (554 MeOH-0.554 H, H-0-94.554 C -g I rg.) para producir el compuesto del titulo como un aceite amar llo (348 mg» 8654). EM m/z: 395(M+H)
PREPARACIÓN 24 2—Metoximeti 1-5—(2—metoxifenil )—1—<2—aroinoetil )- tetrahidropirrol
A una solución de 2—metoximeti 1—5—(2—metox feni 1 )—(2— ftal imidoetil )-tetrahidropirrol (333 mg» 0.85 mmoles) en etanol (5 mL) se añadió hidrazina anhidra (80 µl » 2.5 mmoles). Las suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de CeliteMR y el sólido se lavó con metanol (40 mL). El material filtrado se concentro al vacío, el residuo se trituró con CHjgCljg (40 L) y se filtró para remover cualquier subproducto restante. El material filtrado se concentró de nuevo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (211 mg). EM m/z: 265(M+H) .
PREPARACIÓN 25 2-Metox fen 1-4— idroxipiperidina
A una soluci n de N-bencil-2»3-dihidro-2—(2-metoxifeni 1 )-4—piri dona (5.5 g» 18.77 mmoles) (la cual se preparó mediante los procedimientos de Yamamoto y otros» Tetrahedron» 1993» 49» 1749) en metanol (80 mL) se añadió d(OH)... (1.7 g) y la suspensión resultante se hidrogenó (3.51 Kg/cm-2) durante 20 horas. Después se filtró el Pd—C y la mezcla de reacción cruda se concentró al vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (5% MeOH-0.554 NH3 H.j.0-94.554 CH^Cl^) para producir el compuesto del título como un sólido (1.5 g). RMN xaC (CDC13. lOO MHZ) <á:i56.5. 131.4» 128.1» 126.9» 120.8. 110.3, 69.5, 53.3, 53.8, 45.1, 41.7 y 35.6.
PREPARACIÓN 2S N—(ter—butoxicarbonil )—2—(2—reetox en 1 )— — idroxipiperidina
A una solución de 2—(2—metoxifeni 1 )—4— hidroxipiperidina (1.15 g, 5.66 mmoles) en CHaCla (ÍO L) se añadió dicarbonato de di-tei—butilo (1.3 g, 5.94 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en éter y H.?»0. La capa acuosa se extrajo con éter (x4), las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na..S0^ y se evaporaron al vacio para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.9 g). RMN H (CDC13, 400 MHz) d: 3.81 (3H, s, OMe), 1.24 (9H» Bu-t) .
PREPARACIÓN 27 N—(ter—butoxicarboni 1 )—2—(2—metoxifen l )— —roetoxi iperidina
A una solución de N-( ter-butoxicarboni 1 )—2—(2— metoxifen 1 )-4—hidroxipiperidina (910 mg» 2.94 mmoles) en DMF (10 mL) a 0°C se añadió yoduro de metilo (0.92 mL» 14.8 mmoles) y NaH (236 mg, 5.9 mmoles)» y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con H„»0 a 0°C» se añadió EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x4). Las capas orgánicas combinadas se
I lavaron con salmuera, se secaron sobre a^SO^ y se concentraron al vacío para proveer el compuesto del título como un aceite incoloro. (898 mg) RMN XH (CDC13» 400 MHz) : 3.8277 (3H» s, OMe), 3.10 (3H. s, OMe), y 1.22 (9H, S, Bu-t).
PREPARACIÓN 2B 2-(2-Metoxifeni1 )-4-metoxipiridina
A una solución de N-( ter—butoxicarboni 1 )—2—(2— meto?ifenil )-4-metoxipiperidina (864 mg» 2.S7 mmoles) en CHaClß a 0°C» se añadió TFA (9.6 mL) y la solución resultante se agitó a 0-40°C durante 2 horas. Se removió el TFA al vacío y el residuo se agito con 40 mL de una mezcla 1:1 de CH^Cla. y NaOH a ÍN durante 20 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se e?trajo con CH^Cl^ (3 ? 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera» se secaron sobre gSO^ y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título con un aceite café claro (565 mg) RMN XH (CDC13, 400 MHz) ó: 3.82 (3H, s. OMe), 3.37 (3H, s, OMe).
PREPARACIÓN 29 N-(2-Am oe il )-2-(2-metoxi enil )-4-*metoxi j erid na
2-(2-Metoxifenil )—4-metoxipiperidina se convirtió en el compuesto del título en dos pasos mediante los mismos procedimientos que la transformación de 2—metoxifeni 1—5—(2— metoxifeni 1 )—tetrahidropirrol en 2—metoximeti 1—5—(2— metoxifeni 1 )—!—( 2—aminoet 1 )—tetrah dropirrol como se describió arriba en las preparaciones 23 y 24. RMN H (CDC13, 400 MHz) ó: 3.80 (3H» s» OMe)» 3.31 (3H» s. OMe).
PREPARACIÓN 3Q N-(2-Aminoet l )~7»8-diroetoxi— .2»3,4—tetrahidroisoqu ol ina)
A una solución de 7»8-dimetoxi—1.2.3.4— tetrahidroisoqu ol na (421 mg» 2.2 mmoles)» 2— ftal midoacetalde ído (410 mg» 2.2 mmoles) y NaOAc (180 mg» 2.2 mmoles) en 27 mL de H^Cls, se añadieron 690 mg (3.25 mmoles) de NaBH(OAc)3 e porciones pequeñas. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente» la mezcla de reacción se diluyó con CHajCla, y se lavó con una solución saturada de Na2C03 y salmuera. El residuo obtenido después de la evaporación del se disolvió en 25 L de EtOH y se trató con 1.2 mL de hidrato de hidrazina durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó para dar 510 mg (10O54) del compuesto del título; EM m/e 327 (M+l).
PREPARACIÓN 31
Una solución de Nß-Cbz—2T—acetí1— ' *— imidazolcarbon leritromici lamina (el compuesto de la fórmula 13) (300 mg. 0.31 mmoles) y N-(2—aminoetil )-7.8-dimetoxi-1.2.3.4—tetrah droisoqui ol na (109 mg. 0.46 mmoles) en 5 L de DMSO que contiene 47 mg de K.gC03 se calentó a 60°C durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El secado sobre MgSO^ y la remoción del solvente dieron un sólido ligeramente amarillo. Este se disolvió en 4 mL de CH-e l-g y se trató con 1utidina (0.43 mL. 3.7 mmoles) y TMSOTf (O.48 mL. 2.5 mmoles) a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución diluida de NaCl y se secó sobre MgSO^. El residuo obtenido se disolvió después en 4 mL de THF y se trató con 3.1 L de una solución a ÍM de fluoruro de tetrabutilamon o en THF, inicialmente a 0°C y a temperatura ambiente durante 24 horas. Se removió el THF y el residuo se disolvió en CH^Cl^ y agua. La capa acuosa se acidificó a pH 2 y se extrajo. La capa acuosa se hizo básica a pH 9 y se extrajo con CHa-Clj,. Esta capa de C ^Cl ¡n se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO^.. El residuo obtenido se disolviói en 4 mL de MeOH y se llevó a reflujo durante la noche. Una cromatografía de SiO-» (454 MeOH-CH^C 1^-0. '? NH^OH ) del residuo dio 96 mg (31%) del compuesto de la fórmula 14; EM m/e 1039 (M+l).
PREPARACIÓN 32 N-C '-Boc-Gl cil )-4-metoxi-l»2?3»4-tetrahidroisogui oli a
A una solución de 4-meto?i-l»2»3,4— tetrahi droi soqui no1 i na (5.88 g, 36 mmoles) en 100 L de se añadieron Boc—glicina (12.6 g, 72 mmoles), 4— dimet laminopiridina (8.80 g, 72 mmoles) y diciclohexil carbodiimida (14.9 g, 72 mmoles). Después de agitar durante la noche, el precipitado resultante se filtró y el material filtrado fue evaporado. Una cromatografía de SiOs (EtOAc: hexano — 1:1) del residuo dio 4.9 g (43%) del compuesto del título.
PREPARACIÓN 33 N—( 2—Aminoe 1 )—4—roetoxi—1.2.3»4— etrahidroisoquino1 ina
Una solución de N-(N*-Boc-gl ici 1 )-4— etoxi—1.2.3.4— tetrahidroisoquinoli a (4.97 g. 16 mmoles) en 30 mL de HCl a 3 N y 30 mL de EtOAc se calentó a reflujo durante 0.5 horas. La solución resultante se hizo básica a pH 9 y se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se extrajo después con 10% i PrOH-CH45. l.j5. El secado sobre MgSO.* de la solución de Pr0H-CHa.Cla y la remoción del solvente dieron 2.83 g (89%) de N—gl ici 1—4—metoxi— 1.2.3»4-tetrahi droisoqui no1 i na . Una solución de N—glicil-4— eto?i-1,2,3,4-tetrahi droi soqui ol ina en 25 mL de THF se enfrió en un baño con hielo y se añadió por goteo una solución a 10 M de un complejo de borano-sulfuro de metilo en THF (3.85 mL). La mezcla resultante se calentó a 55°C y después a reflujo durante 4 horas. El exeso de borano fue destruido mediante la adición de HCl a 6N. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 1 hora. La solución resultante se extrajo primero con EtOAc y después con 10% i rOH— H^Cla. El extracto de iPrOH-CHs-Cla, dio 880 mg (28%) del compuesto del título.
PREPARACIÓN 34
Una solución de carbamato ll»12-c?cl ico de 2-*-acetil— 4"— idazolcarbon Iclari ro icina (el compuesto de la fórmula 15) (200 mg» 0.22 mmoles) y N-(2-ami oeti 1 )-4-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol ina (91 mg, 0.44 mmoles) en 2 mL de THF se llevó a reflujo durante dos días. Una cromatografía de SiOw (3% MeOH-CHj-Clj, - 0.5% NH^OH) del residuo dio 1S3 mg de un sólido incoloro. Este material se llevó a reflujo durante la noche en 4 mL de MeOH para dar 149 mg (69%) del compuesto de la fórmula ÍS; EM m/e 1005 (M+l).
PREPARACIÓN 35
Siguiendo el procedi iento de la preparación 34 e iniciando con N—(2—aminoeti 1 )—7,8-dimeto?i—1,2,3,4— tetrahidroisoqui oli a» se obtuvo el compuesto de la fórmula 16 con 7»8-dimetoxi—l»2»3»4— soquinol ina en lugar de 4—meto?i— l»2»3»4-isoquinol na» en rendimiento de 81%; EM m/e 1035 (M+l).
PREPARACIÓN 36
Siguiendo el procedim ento de la preparación 30 e iniciando con 4-ami no—cromano 6—(no)sustituí"do» se preparó la et lend am na de la formula 17 en donde X en un sustituyente tal como un grupo fluoro o un grupo no sustituido en esa posición.
PREPARACIÓN 37
Siguiendo el procedimiento de la preparación 34 e iniciando con N-( 2-ami noeti 1 )-4-amino-cromano y el compuesto de la fórmula 15» se obtuvo el compuesto de la fórmula 18 en rendim ento de 87%; EM m/e 991 (M+l).
PREPARACIÓN 38
Siguiendo- el procedim ento de la preparación 34 e iniciando con N—(2—aminoet 1 )— —ami o—6—fluorocromano y el compuesto de la fórmula 15, se obtuvo el compuesto anterior de la fórmula 19 en 34% de rendimiento; EM m/e 1009 (M+l). Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diasteromé icas se pueden separar en sus d astereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo» mediante cromatografía o cristal inización fraccional. Todos esos isómeros» incluyendo mezclas diastereoméricas, se consideran parte de la invención. Los compuestos de la presente invención que son básicos en naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a mamíferos, es comunmente deseable en la práctica aislar inicialmente al compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir ésta última de nuevo al compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y convertir susecuente ente esta última base libre en una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Las sales acidas de adición de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente tratando al compuesto de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del solvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal acida deseada también puede ser precipitada a partir de una solución de la base libre en un solvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico adecuado. Aquellos compuestos de la presente invención que sean ácidos en naturaleza son capaces de formar sales de base con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metal alcalino o de metal alcalino terreo y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convenc onales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Dichas sales de base no tóxicas incluyen aquellas derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio» calcio y magnesio» etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados» y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad» preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa» también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcó?ido de metal alcalino deseado juntos» y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad de la misma manera que arriba. En cualquier caso» cantidades estoiquio étricas de reactivos se emplean preferiblemente para asegurar el completa ento de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado. La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos y protozoarios es demostrada por la capacidad del compuesto para inhibir el crecimiento de cepas definidas de patógenos humanos (prueba I) o animales (pruebas II y III).
Prueba 1
La prueba 1» descrita a continuación» emplea metodología y criterios de interpretación convencionales, y está diseñada para proveer dirección para modificaciones químicas que puedan llevar a compuestos que evadan mecanismos definidos de resistencia a macrólido. En la prueba 1» un panel de cepas bacterianas es ensamblado para incluir una variedad de especies patogénicas objetivo» incluyendo representat vos de mecanismos de resistencia a macrólido que han sido caracterizados. El uso de este panel hace posible determinar la relación química estructura/actividad con respecto a la potencia, espectro de actividad y elementos estructurales o modificaciones que puedan ser necesarios para obviar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de selección se muestran en el cuadro a continuación. En muchos casos, tanto la cepa de origen susceptible a macrólido como la cepa resistente a macrólido derivada de ésta» están disponibles para proveer una evaluación más precisa de la capacidad del compuesto para evadir el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación de ermA/ermB/ermC son resistentes a macrólidos» lincosamidas y antibióticos de estreptogra ina B debido a modif caciones (metilación) de las moléculas de ARNr 23S por una met lisa Er » y evitan entonces generalmente la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de flujo de acrol do; srA codifica un componente de un sistema de flujo en estaf lococos que evita la entrada de macról dos y estreptogra nas, mientras que mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece fluir sólo macrólidos. La inactivación de los antibióticos de macrólido puede ocurrir y puede ser mediada ya sea por una fosforilación del 2t-hidroxilo (mph) o mediante el corte de la lactona acrocíclica (esterasa). Las cepas pueden ser caracterizadas usando tecnología convencional de reacción en cadena de polimerasa (PCR) y/o determinando la secuencia del determinante de resistencia. El uso de tecnología de PCR en esta solicitud se describe en J. Sutcliffe et al.» "Detection Of Erytromicin-Resistan Determinants By PCR" Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562—2566 (1996). La prueba se lleva a cabo en placas de microtitulación y se interpreta de acuerdo con Performance Standardas for Antimicrobial DisK Suscepti b 1 ty Tests—sexta edición; Approved Standard, publicado por The National Committee for Clinical Laboratory Standarads (NCCLS). la concentración inhibidora mínima (MIC) se usa para comparar las cepas. Los compuestos son disueltos inicialmente en sulfóxido de dimetilo (DMSO) como soluciones de abastecimiento.
La prueba II se utiliza para verificar la actividad contra Pasteurella multocida y la prueba III se utiliza para probar la actividad contra Pasteurella haemolytica.
Prueba II
Esta prueba está basada en el método de dilución líquida en formato microlitro. Una sola colonia de P. multocida (cepa 59A0S7) es inoculada en 5 ml de caldo de infusión de cerebro-corazón (BHI). Los compuestos de prueba son preparados solubi 1 izando 1 mg del compuesto 125 µl de sulfó?ido de dimetilo (DMSO). Las diluciones del compuesto de prueba se preparan usando caldo de BHI no inoculado. Las concentraciones del compuesto de prueba usado varían de 200 µg/ml a O.098 µg/ml por diluciones seriales dobles. El BHI inoculado con P. multocida es diluido con caldo de BHI no inoculado para hacer una suspensión celular de 10-* por 200 µl . Las suspensiones celulares en BHI se mezclan con soluciones seriales respectivas del compuesto de prueba y se incuban a 37°C durante 18 horas. La concentración inhibidora mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que exhibe 100% de inhibición de crecimiento de P.mul toe da determinada por la comparación con un control no inoculado.
Pruefrs IyI
Esta prueba se basa en el método de dilución en agar usando un replicador Steers. Dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar son inoculadas en caldo de BHI e incubadas durante la noche a 37°C con agitación (200 rpm). La mañana siguiente» 300 µl del precultivo de P. haemolytica completamente cultivado se inocula en 3 mi de caldo de BHI fresco y sé incuba a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades adecuadas de los compuestos de prueba se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones seriales dobles. Dos ml de la dilución serial respectiva se mezclan con 18 ml de agar con BHI derretido y se solidifican. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza O.5 de densidad de McFarland normal» aproximadamente 5 µl del cultivo de P. haemolytica se inoculan sobre placas de agar con BHI que contienen las diferentes concentraciones del compuesto de prueba usando un replicador Steers y se incuban durante 18 horas a 37°C. Las concentrac ones iniciales del compuesto de prueba varían de 100—200 µl/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de prueba que exhibe 100% de inhibición de crecimiento de P haemolytica determinado mediante la comparación con un control no inoculado. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante estudios de protección con animales convencionales y bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. normalmente llevados a cabo en roedores. De acuerdo con un modelo in vivo, se asignan ratones en jaulas después de su llegada y se les deja aclimatar antes de ser usados. Los animales son inoculados con una suspensión bacteriana (P multocida cepa 59A006) intraperitonealmente. Cada experimento tiene por lo menos 3 grupos de control no medicados que incluyen uno infectado con una dosis de confrontación O.IX y dos infectados con una dosis de confrontación IX; también se puede usar un grupo de datos de confrontación de 10X. Generalmente» todos los ratones en cierto estudio pueden ser confrontados en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwa11MR) para administrar la dosis de confrontación. Treinta minutos después de que la confrontac ón ha iniciado» se da el primer tratamiento con compuesto. Los compuestos de la presente invención» y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en adelante "los compuestos activos"), se pueden administrar a través de rutas orales» parenterales» tópicas o rectales en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias. En general» estos compuestos se administran muy deseablemente en dosis que varían de aproximadamente O.2 mg por kilogramo de peso del cuerpo al día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis sencillas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque variaciones ocurrirán necesariamente dependiendo de la especie» peso y condición del sujeto que esté siendo tratado y de la ruta particular de administración que se haya elegido. Sin embargo» se emplea muy deseablemente un nivel de dosis en la escala de aproximadamente 4 mg/kg/día a apro imadamente 50 mg/kg/día. De cualquier manera. pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de mamífero» pez o pájaro que esté siendo tratado y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo en el cual se lleve a cabo dicha administración. En algunos casos» los niveles de dosis por debajo del limite inferior de la escala anteriormente mencionada pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis todavía mayores sin ocasionar ningún efecto lateral dañino, siempre y cuando dichas dosis más altas se dividan primero en varias dosis pequeñas que se administren a lo largo del día. En el tratamiento del cáncer, en particular el cáncer pulmonar de célula no pequeña» los compuestos activos se pueden administrar como se describe en la solicitud de patente europea No. de publicación 758.549. publicada el 2 de febrero de 1997. Los compuestos activos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante las rutas previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis senc llas o múltiples. Muy particularmente. los compuestos activos se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosis diferentes. es decir» pueden estar combinados con varios vehículos inertes farmacéut camente aceptables en forma de tabletas. cápsulas, pastillas. trociscos» caramelos duros» polvos» aspersiones, cremas» pomadas» supositorios» jaleas» geles» pastas» lociones» ungüentos» suspensiones acuosas» soluciones inyectables» elí?ires» jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o llenadores sólidos» medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tó?icos, etc. Más aún» las composiciones farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o saborizadas en forma adecuada. En general, los compuestos activos están presentes en dichas formas de dosis a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral se pueden emplear tabletas que contengan varios excipientes tales como celulosa microcristalina» citrato de sodio» carbonato de calcio» fosfato dicálcico y glicina, junto con varios desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz» papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos» junto con aglutinantes de granulación tales como pol ivinilpirrolidona» sacarosa, gelatina y acacia. Además» los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son comunmente muy útiles para propósitos de tableteo. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar, tales como llenadores en cápsulas de gelatina; los materiales que se prefieren en este aspecto incluyen también lactosa o azúcar de leche» asi como pol ietilengl icoles de alto peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral» el compuesto activo puede ser combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes» materia colorante y tintes» y» si se desea» agentes emulsificantes y/o suspensores también» junto con diluyentes tales como agua» etanol» propilenglicol» glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral» se pueden emplear soluciones de un compuesto activo ya sea en aceite de ajonjolí o cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuos s deben ser reguladas en pH adecuadamente (preferiblemente pH de más de 8) si es necesario» y el diluyente líquido hacerse primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular. intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas normales conocidas por aquellos expertos en la técnica. Además» también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente» y esto se puede hacer por medio de cremas» jaleas» geles. pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica normal . Para la admi istración en animales que no sean humanos» tales como ganado o animales domésticos» los compuestos activos se pueden administrar en el alimento de los animales u oralmente como una composición en solución purgante. Los compuestos activos también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma. tales como vesículas uní laminares pequeñas» vesículas unilaminares grandes y vesículas muí ti lami ares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos. tales como colesterol. estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden ser copulados con polímeros solubles como portadores de fármaco deseables. Dichos polímeros pueden incluir pol ivinilpirrol idona» copolímero de pirano» pol ihidroxipropi I etacri lam da—feni lo» pol ihidroxieti laspartamida—fenol u óxido de polietileno— polilisina sustituido con residuos palmitoilo. Más aún» los compuestos activos pueden ser copulados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco» por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliepsilón caprolactona» ácido pol ihidroxibutírico» pol iortoésteres» poliacetales» pol idihidropiranos» pol icianoacrilatos y copolímeros de bloque anfipát cos o entrelazados de hidrogeles. La presente invención se describe y se ejemplifica mejor en las preparaciones y ejemplos descritos a continuación. En los cuadros provistos abajo» los compuestos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos arriba. En los cuadros» "Mac1" se refiere a los modelos de macról do específicos mencionados arriba de los cuadros» "Esquema" se refiere al método general mediante el cual se preparó cada compuesto ejemplificado (v.gr., "esquema" 2 se refiere al método de preparación descrito para el esquema 2), y "Espec. de masa" se refiere a los espectros de masa de cada compuesto ejempl ificado. En los ejemplos 3, 22, 39, 41» 44-49» 105» 119, 128 y 129 del cuadro 2, los sustituyentes Y3 y Y-* se toman junto con el nitrógeno al cual está fijado cada sustituyente para formar la porción cíclica lustrada para cada ejemplo. En los ejemplos 149, 154, 155, 160, 161» 237, 238 y 239, Y3- y Y* se toman junto con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar una unión doble como la ilustrada para las porciones mostradas para cada ejemplo. En los ejemplos 108 y 156 del cuadro 2, la designación "M—12 (9R)" indica la configuración R en el carbono C-9 del modelo de macrólido M-12. De otra manera, la conf guración en el carbono C—9 para el modelo M-12 es como se muestra abajo. En los ejemplos 116 y 117 del cuadro 2, la designación "M-12 (6— eO)" i dica que el hidroxilo en el carbono C—G del modelo de macrólido M—12 es reemplazado con un grupo metoxi .
CUADRO 1
CUADRO 1 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 1 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2
M-8(b) X= t ^ ^ ^ N—Y4 CUADRO 2 (continuación) M -10(b) X= N— "
CUADRO 2 (cont uación)
-15<a) X= — (CH2)nNYV M-15{b)X=^ T N- -Y4
CUADRO 2
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
CUADRO 2 (CONTINUACIÓN)
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un compuesto de la formula; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Xa- es -O-K-NR-^R"»)-, -C<0)-, -CH^NR®-, -NR^CH--- o -C<=NRß)-, en donde el primer guión de cada uno de los grupos Xa- anteriores está fijado al carbono C-10 del compuesto de la fórmula 1, y el último guión de cada grupo está fijado al carbono C—3 del compuesto de la fórmula l? R* y Rß son cada uno ndependientemente OH» o Rß es O y x es X53, y se toman juntos como sigue: en donde Xa es 0. — <R*»)— o —Ní R^R3-0)—í o R3- es oxo, OH o — NR»Ri0. Rß es 0 y XA es -CH(-O)— y Rz y Xa- se toman juntos como sigue: o R* es N, Rß es O. Xa- es -C(=N)- o -CH(-N ®)-, y * se toma junto con ambos Rß y Xa- como sigue: o R3- es 0 y Xa- es —Cí—NR®)-, y después se toman juntos como sigue: en donde Xa* es H» alquilo de C^-C^ o -(CHz)„0(alquilo de C -CJS) en donde m es un entero que varia de 1 a 4 y las porciones alquilo de los grupos X3 anteriores son sustituidas opcionalmente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno. —NR^R3-0 y —OR**; R3» es hidrox lo o metoxi; R** es -<CHa)rNRßRa-ß en donde n es un entero que va ia de O a G y dicho grupo R-* es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos R***» con la condici n de que n no sea O cuando Rß sea — CíOMalquilo de -C^). -C(0)(CH!2) (arilo de Cß-CAO) o -C(0) (CHas)^<heterocícl ico de 4—10 miembros); Rß es hidroxilo. alquilo de -(CH!8)p,(arilo de Cß-C10). — íCHa)mí heterocicl ico de 4—10 miembros) o -íCH-g)m0íCHß) ^OR*» en donde es un entero que varía de O a 4 y z es un entero que va ia de 1 a S» y los grupos Rß anteriores» excepto hidro?i lo» son sustituidos opcionalmente por l a 3 grupos Rxß; cada R® y R"* es independientemente H» -0R®, alquilo de C^-C.^» — (CHa)m(ari lo de ^-C^c,) o ~(CHß)m( heterocícl ico de 4-10 miembros)» en donde m es un entero que varia de O a 4» con la condición de que cuando R'3 y R" estén ambos fijados al mismo nitrógeno que -NRßR"?, entonces ß y R"7 no sean ambos -0R®, R" es alquilo de C^-CÍO » —CÍO) (alqui lo de C^-C^^ ) » -(CH2)-qCRa-iRa-ß(CH:R)^NRA3Ra--» en donde q y r son cada uno independientemente un entero que varia de O a 4, excepto que q y r no son ambos O» —(CHsg)^(ari lo de -4SB ^lO * (CHss ^ ( heteroc icl ico de 4-10 miembros), -CÍO) (CHa)^íarilo de Cß Cxo ) » -( CHß ) 0 ( CH,,, ) j ( ari 1 o de •clc) CÍO) íCHa)^í heteroc icl ico de 4—10 miembros). —S0¡BíCHa)^(ari lo de Cß—C^Q) O —SOa!(CHs)^(heteroc?cl ico de 4—ÍO miembros), en donde j es un entero que varia de O a 2» t es un entero que varia de O a 5» las porciones -ÍCHSÍ) ._ de los grupos Rm anteriores incluyen opcionalmente un enlace carbono—carbono doble o triple en donde t es un entero entre 2 y 5, y los grupos Rm anteriores son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R3-®; o Rxß y Rß se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo saturado monociclico o policio! co de 4—10 miembros o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros» en donde dichos an llos saturados y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados de 0» S y -NíR*8*)- además del nitrógeno al cual R3-"5 y Rß están fijados» dicho —N(Rß)— es opcionalmente =N— o —N= en donde R3-83 y Rm se toman juntos como dicho grupo heteroarilo» dicho anillo saturado puede ser saturado parcialmente en forma opcional incluyendo 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono. y dichos anillos saturados y heteroarilo, incluyendo el grupo s de dicho — (Rß)-» son sustituidos opc onalmente por 1 a 3 grupos R3-**; o R3-*» y Rß pueden tomarse juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar una porción pol cícl ca de la fórmula: en donde v es 0 o l, X-» es -CÍO)-, -CH(OH)-, -íCHß)m-, -N -íCHse)mNí Rß)- o -íCH3)m0- en donde m es un entero que varia de O a 2» y X& es —(CH:2,)W- en donde es 1 ó 2» — CH-,.0-» -0CHß-, -CH-MíR®)- o -N ß)CHa!-J la , y_4 es en donde Xß es -CH=CH— » —S— o —NíRß)—» y los grupos anteriores de las fórmulas 2. 3 y 4» incluyendo las porciones 2 de dichos grupos» son sustituidas opcional ente por 1 a 3 grupos R3-**; cada Rß y Rxo es independientemente H o alquilo de C —Cß» cada R3-3-, R3-**, R3-*""* y R3--* se selecciona dependientemente de H» alquilo de C^—C^o ' alcanoilo de Cx-C10, — CHß)m ari lo de Cß-C o), —C(0)-(CHJ2)m(ar? lo de Cß-Cao), —(CH2)m( heteroc icl ico de 4-l? miembros) y —CÍO) íCHae)mí heterocícl ico de 4-10 miembros), en donde m es un entero que varia de O a 4 y en donde los grupos R3-3-» R3-58» R3-3» y R3-* anteriores, excepto H» son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos R ß» o R3-3- y R3-2* se toman juntos para formar — CH.^)^ en donde p es un entero que varia de 0 a 3 y r +- p es igual a por lo menos 2» por lo que se forma un an llo saturado de 4—9 miembros que puede ser parcialmente insaturado incluyendo 1 ó 2 enlaces dobles carbono—carbono» o R3-3 y R3--* se to an juntos con el nitrógeno al cual están fijados cada uno para formar un anillo saturado monociclico o policio! ico de 4—ÍO miembros o un anillo heteroar lo de 5-10 miembros, en donde dichos anillos saturados y heteroarilo incluyen opcionalmente 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados de 0» S y -NtR-3)-. además del ni rógeno al cual R3-0» y R3-'4 están fijados» dicho — íR**)— es opcionalmente =N— o — N= cuando R3-3 o R3--* se toman juntos como dicho grupo heteroarilo» dicho anillo saturado puede ser parcialmente insaturado en forma opcional incluyendo 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono» y dichos anillos saturados y heteroarilo» incluyendo el grupo Rß de dicho — Rß)-» son sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos RA<S; o R3-3 y R3-*4 se toman juntos para formar =Cí-NRs,R<s)NRa-°R"7; o R3-3 es H y R3--* es -Cí=NR*)NR»R"7; Ra- es H o alquilo de C —C.,.0» en donde el alquilo es sustituido opcionalmente por l a 3 grupos Rx<s; cada Ri<s se selecciona independientemente de halógeno» ciano» nitro» trifluorometilo, azido, -CíO)R3-'7, -Cí0)0R3-7» -0Cí O ) R3--7 , -0CÍ0)0RA7, -NRßCÍO)R-', -C(0)l\IRßR7, - R^R" , hidroxilo, alquilo de ^-C^, —S O) j( alqui lo de ^—C^ en donde j es un entero que varia de O a 2» alcoxi de C^-Cß» —íCHß)mí ari lo de Cx— o ) y — íCHß)m heteroar lo de 5-10 miembros), en donde m es un entero que varia de O a 4» dicho grupo alcoxi es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos seleccionados de -NR^R3-0» halógeno y —OR®» y dichos sustituyentes arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por 1 a 5 sust tuyentes seleccionados independientemente de halógeno» ciano. nitro, trifluorometilo. azido» -CÍO^3-**7, -CÍ0)0R3-^, -CO ( 0 ) R3-**7 , -OCÍ 0)0R3--' , -NR«°Cí 0 ) R"7 » -Cí O ) RßR"7 » -NR^R"7 , hidroxilo» alquilo de C.j.-Cß y alcoxi de Cx-C^,» cada R3-*7 se selecciona independientemente de H» alquilo de C -Cxo» -(CHz)m(ari lo de ^-C^ y -íCH2)roí heteroari lo de 4-10 miembros), en donde m es un entero que varia de O a 4» R3-6» y RAß se seleccionan cada uno independientemente de H. alquilo de Cx-Cß, -C(=NRß )NR®Rxo y -C(0)Rß>» o Ra-T y xß se to an juntos para formar =CHíCRß,R3-°)m ari lo de Cß-Cxo) > =CH(CRa,R3-°)mí heteroci'cl ico de 4—10 miembros)» =CRTR3-° o =CÍ R®)CÍ 0)QRT» en donde es un entero que varia de O a 4. y en donde las porciones alquilo» arilo y heterocicl icas de los grupos Rxa y R3-® anteriores son sustituidas opcionalmente por 1 a 3 grupos R3-**; R580 es H o -CíO)R®. 2.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» en donde X3- es -CHí H.,.)-, R-» es -íCH2)„NR"R3-ß en donde n es un entero que varia de O a 3» R3-** es H o metilo y Rß es — ÍCHJ2)c,CR3-3-R3-asíCH52) .NR3-3»R3-'4 en donde q es 1 y r es O, y R3-3-» R3-58» R3-3 y R3-"4 son como se definió arriba. 3.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Xa- es -CÍO)-, R3- y R55 son OH» R-» es -íCHae)r,NR"RXB en donde n es un entero que varia de O a 3» R3-15 es H o metilo y Rs eß -ÍCHss)etCR3-3-R-ssÍCHs) .NR3-s»R3--» en donde q es 1 y r es O, y R3-3-» R3-2» R3-3 y R3-4 son como se definió anteriormente. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» en donde Xa- es —CÍO)-» R*4 es —íCH2 ) nl\IRaR-tß en donde n es un entero que varia de O a 3» Rxß es H o metilo» Rm es — íCHa)c,CR3--R3-a!ÍCHSÍ)r.NRa-:aRa--4 en donde q es 1 y r es O, y R3-3-. R1!Z» R3-3 y R3-"4 son como se definió arriba; y R3- es Xs y Rß es 0» y se toman juntos como sigue: en donde Xz es como se definió arriba. 5.— El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» en donde X3- es - íCH3)CH^-» R y Rß son OH, R-* es - CHa )„NRaR3-a» en donde n es un entero que varía de 0 a 3, R3-85 es H o metilo y Rm es -íCHat)c,CRa-xR3-SdÍCHz) .NR3-3R3--4 en donde q es 1 y r es O, y R3-3-, R3-^» R3-3 y R3--* son como se definió arriba. & .— El compuesto de conformidad con la rei indicación 1» en donde R-* es -íCHS!)?r,NRßR-ß en donde Rß y R3-8» se toman juntos para formar un anillo saturado de 4—10 miembros que incluye opc onal ente una porción de átomo heterogéneo adicional seleccionada de 0» S y -NíRß)—, en donde dicho anillo es sustituido opcionalmente por 1 a 3 grupos Rxß. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1» seleccionado del grupo que consiste de: carbamato 11.12-cíclico de 4"—0-C2-íN»N-bis-2»4-dimeto?ibenci 1 )aminoetil 3— aminocarboni 1—9—deoxo-9—imi o—11—deoxi—11-amino—9N»11N—etilen-S-0—metil-eri tromicina; 4"-0—C2-íN»N-bis-2.4-dimetoxibencil )— aminoeti 1 Dam nocarboni 1—eri trom c lami a; 4"—O—C2—í N—3— eto?i util— -2— etoxi benci 1 )aminoetil 1—aminocarboni 1-eritromicilamina; carbamato ll»12-c?clico de 4"-0—C2-ÍN-2— metoxibencil )aminoetil 3ami nocarboni 1—11—deoxi—11-amino 6-0— metí 1—eri tromicina; carbamato 11, 12—cicl ico de 4"-0—C2—ÍN-3— fur Imeti 1 ) ami oet 13a i nocarboni 1—11—deoxi—11—amino 6—0-metil— eri tro icin clar tromicina; 4"—0-C2-(N-3-me ox buti l-N— -meti 1— 2-metox bencil )-aminoet 1 la nocarboni 1-er tromici lamina; 4"-0-Í2—C2~í2-meto?ifeni 1 )-pirrol in—1-i 13eti 1 }ami o—carboni 1—eri tro— mici la i a; 4"—0-C2-ÍN—2-tetrahidro uri 1metil—N—a— eti 1—2— metoxibenci 1 )aminoeti 13aminocarboni 1-er tromici lamina; 4"-0-C2— íN-tetrahidropiran-4- l-N-2-metoxibenc 1 )aminoetil Da ino-carbon 1-e i tromici lami a; 4"-Q—C2-CN-Í 2-isopropilo? )etil—N-2-meto?ibenci 13aminoetil }aminocarboni 1—eri tromici lamina; 4"-0—{*2— CN-Í2—etoxi )eti l-N—2-meto?ibenci 1 ) am noe i 13-aminocarboni 1— eri tromici lamina: 4"-0-C2-í N-etil—N-2-metoxibenci 1 )a inoet l 3— a nocarboni 1-e itromic lami a: 4"-0-C2-íN-isop opil-N-2- eto?ibenci 1 )am oetil —aminocarboni 1—er tromici lami a; 4"—0— C2—(N-propi l-N—2-metox enci 1 )am noet 13—ami ocarboni 1— e i tro i ci 1 ami a; 4"-0-C2—í tú—cici oprop lme il-N-2— metoxi enc 1 )ami noet 13ami ocarboni 1-eri tromic lamina; 4"-0—E2— ÍN— eti 1— —a-meti 1—2-meto?i benci 1 )aminoeti 1 —aminocarbonil eritromici lamina; 4"-0-C2-í -eti l-N-os-metil-2-metoxi bencil )-a inoeti 13aminocarboni 1 eri tromici lamina; 4"—O—E2—í IM—propi 1—N— a-meti 1—2-metoxibenci 1 )amino-eti 13aminocarboni 1 eritromicil— amina; 4"—0-C2-í -a— eti 1-2-metoxibencil )aminoeti!3— aminocarbonil azi tromicina; metil piruvato imina de 4"—O—C2—(N— isopropi l-N—2— etoxi encil ) ami oeti 13a inocarbon 1 eritromicil— amina; 4"-0-C2-íN-al il— -a-meti 1-2-metox benc l )aminoeti!3— aminocarbon 1 er romic lami a ; 4"—O—C2—í N—3—metox buti 1—W—3— eti 1-5— et 1 soxazol—4— Imet 1 )aminoet 1 aminocarbon 1—6-0— meti 1-eritromicina; 4"-0-C2-íN—3-metoxibuti l-N-3,5— dimeti Isoxazol-4-il eti 1 )ami oetil a nocarboni 1 eri tromici 1- a ina; carbamato 11,12-c?cl ico de 4"—0-C2- -met l-N-3.5- 5 dimeti 1 isoxazol-4-i Imet l )aminoeti 1 aminocarbom" l-11-desoxi—11— am o-S-0-meti 1—eri tromici a; 6-0-meti 1-eritromici a de 4"-0- C2—Í N-meti 1-N-3»5-dimetí 1 isoxazol-4—i lmeti.1 )aminoeti 13amino- carbonilo; 6-0-meti 1-er tromicina de 4"-0-C2-íN-3»5- dimeti Isoxazol— -i Imeti 1 )aminoet l 3—aminocarboni lo; carbamato l.O 11.12-c?cl ico de 4,t-0-C2-í N-2—meto?ibenci 1 )aminoeti 13— aminocarboni 1-11-deoxi-ll-a no 6-0—meti 1-er tromicina; carbamato 11.12-c?cl ico de 4"-0-C2- -a-buti 1-2- meto?ibenci 1 )aminoetil aminocarbon 1-11-desoxi-ll-amino 6-0- meti 1-eritromiciña 4"—0-C2-í -meti l-N-a-etil-2-meto i enci 1 )— 5 aminoet 1 aminocarbon? 1 azitromicina; carbamato 11.12—cicl ico de 4"-0-C2-íN-2-metoxi-5-isoprop Ibencil )aminoeti 13am nocarboni l-ll—desoxi—ll-amino 6—O—metil—eri tromic a; carbamato ll»12-c?cl ico de 4"-0-C4-í benzoCd isoxazol-3-il )- piperazin3carboni 1—ll-desoxi-ll-amino 6-0-meti 1-eritromici a; 0 carbamato 11,12—cid ico de 4"-0-C2—(N-croman-4— il )aminoeti 1 aminocarboni 1-ll-desoxi-11—amino 6-0-meti 1— eritromicina; 4"—0-C2-Í —propr 1— -a— eti 1-2»4-dimetoxi— benci 1 )am oeti 13ami ocarboni 1—er tromic lamina; 4"—O—C2—ÍN— eti l-N— -meti 1—2-meto?i benci 1 )ami o3butiri 1 eritromici lam na; 25 4"—0-C2-ÍN—3-metoxibuti l-N—3-metoxipiridin-4-i Imet 1 )amino- et l 3am nocarboni 1—6-0—meti 1 eritromici lamina; 4"—0-C2—íN— lll metí l-N-a-meti 1-2»5-d cloro—tiofen—3-i Imeti 1 )aminoeti 13amino-carboni 1—6—O— etí 1 eri tromici lamina» 1—?l—a— met 1-2,5—dimeti 1-tiofen-3— imeti 1 )aminoeti 1 a nocarboni 1—6-0— metil eritromici lam na» y las sales farmacéut camente aceptables de los compuestos anteriores. B.— Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de una infección bacteriana» una infección protozoaria y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero» pez o pájaro» que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación B. en donde dicho trastorno es: neumonía» otitis media» sinusitis. bronquitis» tonsilitis o mastoiditis relacionados con la infección por Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis» Staphylococcus aureus o Peptostreptococcus spp.; faringitis» fiebre reumática o glomerulone r tis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes» estreptococos de los grupos C y G. Clostridium diptheriae o Actinobaci llus haemolvticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae» Legionella pneu ophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infección no complicada de la piel o tejidos suaves» abcesos u osteomielitis» o fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphylococcus aureus» estafilococos coagulase—posi ti vos, íes decir» S. epidermidis» S. hemolyticus» etc.) Streptococcus pyogenes» Streptococcus agalactiae» grupos C-F de estreptococos (estreptococos de colonia pequeña). estreptococos viridans» Corynebacterium minutissimum. Clostridium SPP.» O Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus SPP.; uretritis o cervicitis; una enfermedad sexualmente transmitida relacionada con la infección por Chlamydia trachomatis» Haemophilus ducrey . Treponema pallidum» Ureaplas a urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedad por toxina relacionada con la infección por S. aureus (envenenamiento con alimentos o síndrome de choque tóxico) o estreptococos de los grupos A» B y C; úlcera relacionada con la infección por Helicobacter pylori; síndrome febril sistemático relacionado con la infección por Borre! ia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con la infección por Borre! ia burgdorferi ; conjuntiv tis» queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus» S. pneumoniae. S. pyogenes» H. influenzae o Listeria SPP. ; enfermedad diseminada por complejo de Mycobacterium avium ÍMAC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracel lulare; gastroenteritis relacionada con la infección por Campylobacter .ie.uni ; protozoa intestinal relacionada con la infección por Crytosporid u SPP.; infección odontogenica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides SPP. y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con la infección por Hel?cobacter pylori o ChTa ydia pneumoniae; enfermedad respiratoria de bovinos relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida» Mycoplasma bovis o Bordetella SPP. ; enfermedad entérica de vaca relacionada con !a infección por E. coli o protozoa i.e.» coccidia. cryptospor d a. etc.); mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus. Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae» Klebsiella spp.» Corynebacterium o Enterococcus SPP . ; enfermedad respi tratoria de cerdo relacionada con la infección por A. pleuro.» P. multocida o Mycoplasma SPP.; enfermedad entérica de cerdo relacionada con la infección por E. coli. La sonia intracellularis» Salmonella o Serpul na hiodysinteriae; putrefacción de pata de vaca relacionada con la infección por Fusobacter um SPP; metritis de vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas pilosas de vaca relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis contagiosa epidémica de vaca relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro én vacas relacionado con la infección por protozoario íes decir, neospor?o) infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. col ; infección de la piel y tejidos suaves en perros y gatos relacionada con la infección por Staph. epidermidis, Staph. i ter edius. coagulase neg. Staph. o P. multocida; o infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alca! igenes spp.. Bacteroides ssp.» Clostridium spp.. Enterobacter SPP.. Eubacter u . Peptostreptococcus» Porphyromonas o Prevotella. 10.- El uso de un compuesto de conformidad con la rei ind cación 1 para preparar una composición para tratar un trastorno seleccionado de una infección bacteriana» una infección protozoaria y un trastorno relacionado con una infección bacteriana o infección protozoaria en un mamífero» pez o pájaro. 11.— El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde dicho trastorno es: neumonía, otitis media» sinusitis» bronquitis, tonsilitis o mastoiditis relacionados con la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxel la catarrhal is. Staphyl ococcus aureus p_ Peptostreptococcus SPP.; faringitis, fiebre reumática o glomerulonefritis relacionadas con la infección por Streptococcus pyogenes . estreptococos de los grupos C y G t Clostridium diptheriae o Actinobaci 1 lus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneu ophi la. Streptococcus pneumoniae. Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infección no complicada de la piel o tejidos suaves» abcesos u osteomiel tis, o fiebre puerperal relacionada con la infección por Staphy1 ococcus aureus» estafilococos coagulasa— ositivos » íes decir. S. epidermidis» S. hemolyticus, etc.) Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos C-F de estreptococos í estreptococos de colonia pequeña), 5 estreptococos v ri dans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium SPP . , o Bartonella henselae; infecciones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus SPP.; uretritis o cervic tis; una enfermedad sexualmente transmitida J.O relacionada con la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi , Treponema pallidu . Ureaplasma urealyticu o Neiserria gonorrheae; enfermedad por toxina relacionada con la infección por S. aureus í envenenam ento con alimentos o síndrome de choque tóxico) o estreptococos de los grupos A» B y 15 C» úlcera relacionada con la infección por He! cobacter p 1 o i ; síndrome febril sistemático relacionado con la infección por Borre! i a recurrentis; enfermedad de Ly e relacionada con la infección por Borre! a burgdorfer ; conjunt itis» queratitis y dacrocistitis relacionadas con la infección por Chlamydia 20 trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria SPP.; enfermedad diseminada por complejo de Mycobacterium avium Í AC) relacionada con la infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracel lulare; gastroenteritis relacionada con 25 la infección por Campylobacter .ieiuni ; protozoa intestinal relacionada con la infección por Crvtosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con la infección por estreptococos viridans; tos persistente relacionada con la infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con la infección por Clostridium perfringens o Bacteroides SPP. y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionadas con la infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae; enfermedad respiratoria de bovinos relacionada con la infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis o Bordetella SPP. ; enfermedad entérica de vaca relacionada con la infección por E. coli o protozoa íi.e., coccidia, cryptosporidia » etc.); mastitis de vaca lechera relacionada con la infección por Staph. aureus, Strep. uberis» Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella SPP., Corynebacterium o Enterococcus SPP. ; enfermedad respitratoria de cerdo relacionada con la infección por A. Pleuro.» P. multocida o Mycoplasma SPP.; enfermedad entérica de cerdo relacionada con la infección por E. coli. Lawsonia intracel 1 ularis » Salmonella o Serpulina hiodysinteriae; putrefacción de pata de vaca relacionada con la infección por Fusobacterium SPP; metritis de vaca relacionada con la infección por E. coli; verrugas pilosas de vaca relacionadas con la infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis contagiosa epidémica de vaca relacionada con la infección por Moraxella bovis; aborto prematuro en vacas relacionado con la infección por protozoario íes decir. neosporio) infección del tracto urinario en perros y gatos relacionada con la infección por E. col i ; infección de la piel y tejidos suaves en perros y gatos relacionada con la infección por Staph. epidermidis» Staph. inter edius» coagulase neg. Staph. o P. multocida; o infecciones dentales o bucales en perros y gatos relacionadas con la infección por Alca! i enes SPP.. Bacteroides ssp. > Clostridium SPP.» Enterobacter SPP. » Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas o Prevotella. 12.— Una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un mamífero» el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.— La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12» en donde dicho cáncer es cáncer pulmonar de célula no pequeña. 14.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivind cac ón 1 para preparar una composición para tratar cáncer en un mamífero. 15.- El uso de conformidad con la reivindicación 14» en donde dicho cáncer es cáncer pulmonar de célula no pequeña.
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