MXPA02004357A

MXPA02004357A - Profarmacos de acido 6-metoxi-2-naftilacetico para el tratamiento de la inflamacion.

Info

Publication number: MXPA02004357A
Application number: MXPA02004357A
Authority: MX
Inventors: N Ekwuribe Nnochiri
Original assignee: Nobex Corp
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-11-07
Also published as: EP1223922A2; NO20022000D0; IL149258A0; NO20022001D0; ZA200203229B; CA2389181A1; BR0015121A; AU1576101A; NZ518554A; BR0015122A; KR20020043249A; KR20020043248A; JP2003512425A; HUP0203790A3; HK1048257A1; PL354510A1; HUP0203790A2; WO2001030338A2; PL354895A1; RU2002113657A

Abstract

La presente invencion provee cantidades terapeuticamente efectivas de profarmacos de 6MNA; la composicion farmaceutica comprende (1), en donde R es H a cor', en donde R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C, a C6, (CH2)m O(CH2)n, (CH2)M(OC21HI4)p O(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)p1, (OCH2H4)p ONO2 y (OCH2H4)p O(CH2)n, en donde m es un entero de 2 a 4, y n y p son enteros de 1 a 4; alternativamente, R es una porcion terapeutica.

Description

ACOS DE ACIDO ß-METOXl-2-NAFTILACETICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACIÓN SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E U.A. 60/161 ,864, presentada el 27 de octubre de 1999, cuya descripción se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.

CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, utilizando compuestos con profármacos de ácido 6-metoxi-2-naftilacético (de aquí en adelante "6MNA"). Se sabe que varios derivados de naftaleno son útiles para el tratamiento de la inflamación y para varias condiciones reumáticas y artríticas. Por ejemplo, el Naproxen que tiene la fórmula (I): co o se describe en la patente de E.U.A. No. 4,009,197 a Fried et al. Sin embargo, el compuesto (I) puede causar una severa irritación para el tracto gastrointestinal en dosis solo ligeramente mayores que el exceso que la dosis terapéutica. Otro derivado de naftaleno es nabumetona que tiene la fórmula (II): como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,061 ,779 y 4,420,639 a Lake et al. La nabumetona trabaja inhibiendo ciclooxigenasa, una enzima responsable de hacer protaglandinalas cuales son mediadores de la inflamación. La nabumetona es un profármaco que sufre la biotransformación hepática para el componente activo, el ácido 6-metoxi-2-naftilacético, fórmula (lll): (Véase Haddock, R.E. et al; Metabolism of Nabumetona (BRL 14777 by various species including man, "Xenobiotica; 14(4): 327-337 (1984)). La nabumetona se encuentra disponible comercialmente como Relafen® de 1...... í.:i?*i»,=,á - aíí?JM ú iSñ Beecham, Inc. Sin embargo, solamente el 35% de la nabumetona administrada oralmente es transferida in vivo dentro de 6MNA. Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proveer profármacos de 6MNA los cuales se transforman más fácilmente en 6MNA que la nabumetona. Se cree que el mejoramiento de la capacidad corporal para hidrolizar y solubilizar el profármaco, puede contribuir a esta transformación. Por ello, otro objetivo de la presente invención es mejorar la hidrólisis y la solubilidad del profármaco para proveer una mejor transformación en 6MNA. Otra preocupación con el 6MNA y sus profármacos relacionados es que la presencia de la porción de ácido carboxílico puede causar irritación estomacal y/o ulceración. Por eso, otro objetivo de la presente invención es proveer profármacos de 6MNA que tienen una propensión reducida a causar irritación estomacal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como se discutió anteriormente, la presente invención provee cantidades terapéuticamente efectivas de profármacos de 6MNA. Se cree que el profármaco de 6MNA de la invención tiene hidrólisis y solubilidad mejoradas. Se cree que los profármacos de la invención son útiles para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, y que pueden proveer propiedades analgésicas y antipiréticas. ígj | ? • La composición farmacéutica comprende: en donde R se selecciona del grupo que consiste de H y COR', en donde R' se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci a Ce, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)P0(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)p, (OCH2H4)PON02 y (OCH2H )pO(CH2)n, en donde m es un entero de 2 a 4, y n y p son enteros de 1 a 4. Alternativamente, R es una porción terapéutica. Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se explican al detalle en la descripción detallada y en el conjunto de ejemplos presentados más adelante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 es una gráfica en niveles de plasma del ejemplo 1 comparado con nabumetona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención ahora será descrita más completamente. Sin embargo, esta invención puede ser realizada en diferentes formas y no deberá ser restringida y limitada a las modalidades señaladas en la presente.

-En , vez á eso, estas modalidades son provistas para que la presente descripción sea profunda y completa, y comunicará a los expertos en la técnica todo el alcance de la invención. La terminología que se utiliza en la descripción de la invención en la presente, tiene el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no pretende ser limitante de la invención. Como se utiliza en la descripción de la presente invención y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el" pretenden incluir también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente de otra manera. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente, se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad necesaria para prevenir, retardar o reducir la severidad de la inflamación, y también incluye una cantidad necesaria para mejorar el funcionamiento fisiológico normal. Tal como se utiliza en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" (como una sal, vehículo, excipiente o diluyente) de una formulación de acuerdo con la presente invención, es un componente el cual (1) es compatible con los otros ingredientes de la formi| sfcfón porque se puede combinar con los profármacos de 6MNA de la p-?resente invención sin eliminar la actividad biológica de los profármacos de 6MNA; y (2) es adecuado para utilizarse en un animal (por ejemplo un humano) sin efectos laterales adversos indebidos, tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica. Los efectos laterales son "indebidos" cuando su riesgo excede al beneficio que provee la composición farmacéutica. En una modalidad, la composición farmacéutica es: en donde R se selecciona del grupo que consiste en H y COR', en donde R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci a Ce, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)P 0(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)P, (OCH2H4)PON02 y (OCH2H4)pO(CH2)n en donde m es un entero de 2 a 4, y n y p son enteros de 1 a 4. En una modalidad preferida R es H, y dicha composición se convierte directamente en el fármaco activo 6MNA. 4 En otra modalidad, R es una porción terapéutica tal como: dicha composición de profármaco puede utilizarse ventajosamente para el tratamiento de la inflamación, y también puede proveer propiedades analgésicas y antipiréticas. Los profármacos de 6MNA de la presente invención se pueden administrar opcionalmente junto con otros compuestos útiles en el tratamiento de la inflamación, o útiles en el tratamiento de otras indicaciones asociadas con la inflamación, tales como el dolor. Los otros compuestos se pueden administrar concurrentemente de manera opcional. Como se utiliza en la presente, la palabra "concurrentemente" significa lo suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, concurrentemente puede ser simultáneamente, o puede ser dos o más eventos que ocurren dentro de un periodo de tiempo antes o después uno del otro). ^?..,^^^^^^>^ . ?^;.^^ ^A^?^^^^^^ Como se utiliza en la presente, la administración de dos o más compuestos "en combinación" significa que los dos compuestos se administran lo suficientemente en el tiempo para que la presencia de uno altere los efectos, biológicos del otro. Los dos compuestos se pueden administrar de manera simultánea (es decir, concurrentemente) o secuencialmente. La administración simultánea se puede llevar a cabo mezclando los compuestos antes de la administración, o administrando los compuestos en el mismo punto en el tiempo pero en diferentes sitios anatómicos, o utilizando diferentes rutas de administración. Las frases "administración concurrente", "administración en combinación", "administración simultánea" o "administrado simultáneamente" como se utilizan en la presente, significan de manera intercambiable que los compuestos son administrados en el mismo en el tiempo o siguiendo inmediatamente uno al otro. En el último caso, los dos compuestos se administran en tiempos lo suficientemente cercanos para que los resultados observados sean distinguibles de aquéllos logrados cuando los compuestos se administran en el mismo punto en el tiempo. La presente invención se refiere principalmente al tratamiento de sujetos humanos, pero la invención también se puede llevar a cabo en sujetos animales, particularmente sujetos mamíferos como ratones, ratas, perros, gatos, ganado y caballos, con una variedad de propósitos, y con el propósito de estudiar y desarrollar un fármaco.

- * " Los profármacos de 6MNA descritos en la presente pueden prepararse, como se vio anteriormente, en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto progenitor y no imparten efectos toxicológicos. Ejemplos de dichas sales son a) sales acidas de adición formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturóníco y similares; b) sales formadas a partir de aniones elementales tales como cloro, bromo y yodo, y c) sales derivadas de bases, tales como sales de amonio, sales de metal alcalino como aquellas de sodio y potasio, sales de metal alcalino terreo como aquellas de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Los profármacos de 6MNA descritos anteriormente se pueden formular para la administración en un vehículo farmacéutico con las técnicas conocidas. Ver, por ejemplo, Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9a edic. 1995). En la fabricación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, el profármaco (incluyendo las sales fisiológicamente aceptables del mismo) se mezcla normalmente con, entre otros, un vehículo aceptable. El vehículo debe de ser, por supuesto, aceptable lé entido de ser compatible con cualesquiera otros ingredientes de la formulación y no debe de ser nocivo para el paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y de preferencia es formulado con el compuesto como una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, la cual puede contener de 0.01 o 0.5% a 95% 0 99% en peso del profármaco de 6MNA. Uno o más profármacos e 6MNA se pueden incorporar en las formulaciones de la invención, las cuales se pueden preparar mediante cualquier técnica bien conocida de farmacia que consista esencialmente en mezclar los componentes, opcionalmente incluyendo uno o más ingredientes auxiliares. Las formulaciones de la invención incluyen aquellas que son adecuadas para la aplicación oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual), vaginal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), tópica es decir, tanto en la piel como en las superficies mucosas, incluyendo las superficies de las vías respiratorias) y administración transdérmica, aunque la ruta más adecuada en algún caso dado dependerá de la naturaleza y la severidad de la condición que va a ser tratada, y de la naturaleza del profármaco de 6MNA en particular el cual se esté utilizando. Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden presentar en unidades discretas, como cápsulas, obleas, grageas o tabletas, cada una de las cuales conteniendo una cantidad predeterminada del profármaco de 6MNA; como un polvo o granulos; como una solución o una en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Dichas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método adecuado de farmacia que incluye el paso de poner en asociación el profármaco de 6MNA y un vehículo adecuado (el cual puede contener uno o más ingredientes auxiliares como se describió anteriormente). En general, las formulaciones de la invención se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el profármaco de 6MNA con un líquido o con un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario agitar la mezcla resultante. Por ejemplo, una tableta se puede comparar comprimiendo o moldeando un polvo o granulos que contiene el profármaco de 6MNA, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre, como un polvo o granulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente(s) activo/dispersante en la superficie. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte. Las formulaciones adecuadas para la administración bucal (sublingual) incluyen grageas que comprenden el profármaco de 6MNA en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; y las pastillas comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia. í ? | . Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración parenteral comprenden soluciones de inyección acuosas y no acuosas estériles del profármaco de 6MNA, dichas preparaciones son de preferencia isotónicas con la sangre del paciente objetivo. Estas 5 preparaciones pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las soluciones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden estar presentadas en contenedores de dosis unitaria o de dosis 10 múltiples, por ejemplo en ampollas y frascos cerrados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiere solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, una solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de 15 polvos estériles, granulos y tabletas del tipo previamente descrito. Por ejemplo, en un aspecto de la presente invención, se provee una composición estéril inyectable, estable, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismos, en una forma de dosis unitaria en un contenedor cerrado. -a» El compuesto o sal se provee en forma de un liofilizado que es capaz de ser 20 reconstituido con un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable para formar una composición líquida adecuada para la inyección de la misma en un sujeto. La forma de dosis unitaria comprende normalmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 gramos del compuesto o sal. f_|Í3ndo el compuesto o sal es sustancialmente insoluble en agua, se puede emplear una cantidad suficiente de un agente emulsionador que es fisiológicamente aceptable, en una cantidad suficiente para emulsificar el compuesto o la sal en un vehículo acuoso. Uno de dichos agentes emulsionadores útiles es la fosfatidilcolina. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan de preferencia como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando el profármaco de 6MNA con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, crema de cacao, y después se le da forma a la mezcla resultante. Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica en la piel de preferencia tiene la forma de un linimento, crema, loción, pasta, gel, aspersión, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden utilizar, incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, incrementadores transdérmicos, y combinaciones de dos o más de los mismos. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica se pueden presentar en parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente, de un periodo prolongado de tiempo. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica también pueden ser provistas mediante iontoforérsis (ver, por ejemplo, PhrmaceuticalResearch 3 (6):318 (1986)) y normalmente tienen la forma de una solución acuosa opcionalmente regulada en el pH del profármaco de 6MNA. Las formulaciones adecuadas comprende citrato o ?ádor de pH bis/tris (pH6), o etanol/agua y contiene de 0.1 a 0.2M de ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier profármaco de 6MNA, cuyo uso está en el alcance de la presente invención, variará un pdco 5 de compuesto a compuesto, y de paciente a paciente, y dependerá de •V. factores tales como la edad y la condición del paciente, y de la vía de 9 administración. Dichas dosis se pueden administrar de acuerdo con los procedimientos farmacológicos de rutina conocidos para los expertos en la técnica. 10 La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto específico, cuyo uso se encuentra dentro del alcance de la presente invención, variará un poco de compuesto a compuesto, y de paciente a paciente, y dependerá de la condición de paciente y de la vía de administración. Como una proposición general, una dosis de 15 aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg tendrá una eficacia terapéutica, calculando todos los pesos basados en el peso del profármaco de 6MNA, incluyendo los casos en donde se emplea una sal. Las preocupaciones de la toxicidad en el nivel más alto pueden restringir las dosis intravenosas a un nivel más bajo, como hasta 10 mg/kg, con todos los pesos siendo 20 calculados basándose en el peso de la base activa, incluyendo los casos en donde se emplea una sal. Una dosis de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg se puede emplear para la administración oral. Normalmente, se puede emplear una dosis de aproximadamente 0.5 mg/kg a 5 mg/kg, para la inyección intramuscular. La duración del tratamiento es - normalmente una vez al día durante un periodo de dos a tres semanas, o hasta que la condición esté esencialmente controlada. Se pueden utilfeaf dosis suministradas con menos frecuencia de manera profiláctica para evitar o reducir la incidencia o la recurrencia de la infección.

EJEMPLO EJEMPLO 1 Síntesis de 2-(6-Metoxi-naftalen-2-il)-etanol Se suspendió 6-MNA (1g, 0.0046 moles) en THF anhidro y se enfrió con un baño de hielo agregando una suspensión de BH3 (solución a 1 M en THF, 5 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas y después se agregó agua Dl y carbonato de sodio. El THF se removió y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, después se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se concentró por filtración y se secó al vacío. Rendimiento del 93%. Punto de fusión 110-113°C el producto fue analizado mediante análisis elemental, IR, MS, NMR. MS: 202.10 IR (cm"1) Análisis elemental: C56.18; H 4.28; N 4.03 NMR 1 H j | , El análisis de las muestras de sangre en ratas después del suministro oral, demostró una conversión del compuesto del ejemplo 1 -en fármaco activo de 6MNA. El ejemplo 1 tuvo un edema de garra de rata, % de inhibición de 67.5 en comparación con 60.0 para la nabumetona. La figura 1 muestra que se obtienen niveles más altos de plasma, con un inicio más rápido, con el ejemplo 1 en comparación con la nabumetona. El análisis de las muestras de sangre en las ratas después del suministro oral demostró una conversión del compuesto del ejemplo 1 en fármaco activo de 6MNA. Todo lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no deberá considerarse como limitante de la misma. La invención se define por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones que serán incluidos en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
REIVINDICACIONES 5 1.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad f terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula. f en donde R se selecciona del grupo que consiste de H y COR', en donde R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci a Ce, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)p, (OCH2H4)pON02 y
(OCH2H )P0(CH2)n, en donde m es un entero de 2 a 4, y n y p son enteros de 15 1 a 4. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es hidrógeno. 3.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad 20 terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: -jl?félfofide R es una porción terapéutica.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque R se selecciona del grupo que consiste en: 15 5 - El uso de un compuesto de la fórmula: 20 en donde R se selecciona del grupo que consiste en H y COR', en donde R' se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1 a Ce, (CH2)mO(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)P0(CH2)n, (CH2)m(OC2H4)p, (OCH2H4)pON02 y .^.^*..¿^*^^^^ ^ > (0CH2H4)PO(CH2)n, en donde m es un entero de 2 a 4, y n y p son enteros de 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento de la inflamación. 6 - El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R es *^. hidrógeno. 7 - El uso de un compuesto de la fórmula- en donde R se selecciona del grupo que consiste en- para preparar un medicamento para el tratamiento de la inflamación. G'G/flu*igp*aom* P02/663F