CN101928227A

CN101928227A - 6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物的互联体前药制备方法及应用

Info

Publication number: CN101928227A
Application number: CN2009102448242A
Authority: CN
Inventors: 颜范勇; 刘冬青; 温景云; 刘静; 庞思思; 陈星�
Original assignee: Tianjin Polytechnic University
Current assignee: Tiangong University
Priority date: 2009-12-16
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2010-12-29

Abstract

本发明公开了一类6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酰苯胺类化合物互联的前药，具有如(I)化学结构式或者光学异构体(II式)。

Description

6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物的互联体前药制备方法及应用

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是非甾体抗炎药6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酸类解热镇痛药水杨酰苯胺类化合物的互联前药化合物制备方法和应用，

背景技术

发热，红肿，疼痛是炎症病理过程的一般症状。炎症机理相当复杂，一般认为免疫细胞在趋化因子的作用下向病灶聚集，并释放出大量的炎症介质，从而导致炎症的发生。炎症过程包含有大量的炎症介质，其中花生四烯酸(AA)的代谢产物类脂质介质前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)是最重要的炎症介质。AA的代谢途径有两条：

①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶的催化下经一系列转变代谢生成PGs；

②脂氧酶(5-LOX)代谢途径，即AA在5-LOX的催化下经一系列转变代谢生成LTs。因此阻断AA的代谢就能抑制炎症介质PGs、LTs的生成从而达到减弱炎症的目的。

非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物。具有抗炎、解热和镇痛等作用，主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗，能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等，广泛用于腰背痛、牙痛、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗，且无成瘾性和依赖性的特点。NSAIDs主要通过抑制环氧合酶(COX)阻断花生四烯酸合成前列腺素(PGs)而发挥解热镇痛抗炎作用。PGs广泛存在于人体和哺乳类动物的组织与体液中，具有多种生物活性。研究表明，人体内至少存在两种环氧化酶(COX)的异构体，即COX-1和COX-2，它们存在的部位不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，在生理刺激下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2(PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管内皮细胞的作用，因此也称为结构酶。COX-2则是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下(如发热等)生成，它介导花生四烯酸转化产生PGE2和PGI2，其为原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2对正常生理刺激无反应，因此也称为诱导酶，其抑制作用是非甾体类抗炎药解热、镇痛、抗炎等功效的药理学基础。

6-甲氧基-2-萘乙酸属非甾体抗炎药，具有明显抑制前列腺素合成的作用，使前列腺素的释放减少甚至停止，因而有较强的消炎、解热、镇痛作用。其消炎作用是保泰松的11倍，解热作用是阿司匹林的22倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、各种类型的风湿肌腱炎、肩关节周围炎等。对于各种疾病引起的疼痛和发烧也有良好的镇痛解热作用，对于贫血、胃肠系统疾病等原因不能服用阿司匹林和其它消炎镇痛药的病人，试用甲氧萘丙酸常获得满意的效果。6-甲氧基-2-萘乙酸毒性较低，耐受性良好，但由于6-甲氧基-2-萘乙酸同时抑制两种环氧合酶COX-1和COX-2，有胃肠道副作用，如消化不良、腹部不适及疼痛、恶心、呕吐和神经系统方面的反应如头痛、眩晕、轻度头晕、嗜睡等。

鉴于6-甲氧基-2-萘乙酸的临床应用限制，人们不断地对6-甲氧基-2-萘乙酸结构进行改造，以期降低胃肠道副作用、提高其生物利用度。本领域迫切需要寻找6-甲氧基-2-萘乙酸类化合物新的类化合物，使其生物活性能有进一步的提高。

发明内容

本发明目的就是为了解决上述技术问题而提供一种6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药的制备方法。

本发明的第二个目的还在于提供所述6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药在制药中的应用。

本发明具体提供了一种新型的化合物6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药，其结构式或者其光学异构体：

其中：Ar是以下基团中的一种。

为了达到上述目的本发明是这样实现的：

6-甲氧基-2-萘乙酸的分子结构中含有羧基，因而常利用该基团将6-甲氧基-2-萘乙酸设计成酯类类化合物。水杨酸类解热镇痛药具有广泛的生理活性，有研究表明苯甲酰苯胺类化合物可选择性地抑制PDEIV的活性，有较好的抗炎及抗变态反应的作用，其代表性的药物水杨酰苯胺主要用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。把6-甲氧基-2-萘乙酸分子中的羧基、水杨酰苯胺类化合物分子中羟基键连在一起，即将6-甲氧基-2-萘乙酸分子中的羧基与水杨酰苯胺中的酚羟基酯化，理论上可以增加药物亲脂性，增加对血脑屏障的穿透性，提高药物在脑组织中的分布，减少用药剂量，避免副作用，能延长作用时间。

本发明提供了上述6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药具体的制备方法：以6-甲氧基-2-萘乙酸为起始物，水杨酰苯胺类化合物为酯化剂，在催化、偶合试剂或酰氯法条件下，于有机溶剂中进行酯化反应制得，反应如下：

本发明所述酯化反应时间为2～10小时；反应温度为0～110℃；反应原料的摩尔配比：6-甲氧基-2-萘乙酸∶水杨酰苯胺类化合物＝1∶2～10。

本发明所述的酯化反应有机溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯或者四氢呋喃等，每克6-甲氧基-2-萘乙酸对应有机溶剂用量为2～8mL。

本发明所述的酯化反应偶合试剂为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)，苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或H-苯并三唑基氧-三(二甲胺)基磷鎓六氟磷酸盐试剂(BOP)，偶合试剂用量为总反应物的质量1～5％。

本发明所述的酯化反应酸性催化剂包括无机酸如硫酸、盐酸、磷酸，有机酸如对甲苯磺酸、氨基磺酸等，催化剂用量为总反应物质量的0.5-1.5％。

本发明所述的的氯化剂包括SOCl₂，PCl₃，PCl₅等。氯化剂用量为总反应物量1～2倍(摩尔比)。

本发明优点与效果如下：

所述的6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药合成工艺简单，安全、低毒。该类互联前药经体内分解为母药6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酰苯胺类化合物，可用于人体炎症的治疗，由于亲脂性的增强使其能快速通过血脑屏障，改善其在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，减少用药剂量，提高生物利用度，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低副作用，可提供快速止痛和退热的功效。

本专利实施例

实施例1：

2`-(苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯(以下简称6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺互联前药)的制备

将真空干燥过的5.0g(21.7mmol)6-甲氧基-2-萘乙酸和5.3g(25.0mmol)水杨酰苯胺投入100ml三颈瓶中，加入35.0mL二氯甲烷至固体全部溶解，然后再加入0.8g(3.9mmol)DCC和少量DMAP，室温下搅拌反应，TLC监测反应终点(展开剂及比例：乙酸乙酯/石油醚：1∶5)。旋蒸除去溶剂二氯甲烷，柱层析分离产品，用乙酸乙酯/石油醚(V/V)依次为1∶8，1∶6，1∶5的比例进行梯度洗脱，得白色结晶性粉末7.4g，产率80.4％，mp.151-153℃。核磁共振氢谱结构表征数据如下：

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.62(t，3H，CH₃)，3.85(q，2H，CH₂)，3.94(s，3H，OCH₃)，7.25-7.90(m，15H，萘环、苯环H)

实施例2：

2`-(3`-三氟甲基-苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯的制备

取6-甲氧基-2-萘乙酸5.0g(21.7mmol)溶解于25.0mL干燥的甲苯中，冰浴条件下滴加入3.8g(32.6mmol)新蒸馏的SOCl₂，加入催化剂量N，N-二甲基甲酰胺，升温回流2-10小时。减压将溶剂蒸干，再加入15.0mL的干燥甲苯，滴加入7.9g(28.2mmol)3`-三氟甲基水杨酰苯胺的甲苯溶液中，升温回流4-10小时。冷却后分别用饱和NaHCO₃、饱和NaCl洗涤，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，将产物中的有机溶剂蒸干，用乙酸乙酯/石油醚(V/V＝1∶3)作为洗脱剂，经柱层析得6-甲氧基-2-萘乙酸与3`-三氟甲基水杨酰苯胺互联前药2`-(3`-三氟甲基-苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯7.1g，收率66.4％。核磁共振氢谱结构表征数据如下：

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.62(t，3H，CH₃)，3.78(q，2H，CH₂)，3.83(s，3H，OCH₃)，7.21-8.10(m，14H，萘环、苯环H)

实施例3

2`-(2``，4``-二氯苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯的制备

称取5.0g(21.7mmol)6-甲氧基-2-萘乙酸，相应的8.4g(30.0mmol)2`，4`-二氯水杨酰苯胺，溶于40.0mL甲苯中。加入0.1g催化剂对甲苯磺酸。加热回流8h至分水器中不再有水分产生停止反应，分别用饱和NaHCO₃和NaCl洗涤三次，有机相无水硫酸钠干燥，减压除去有机溶剂得到NPS酯的粗产物，经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5-1∶2梯度洗脱)，浓缩冷却得白色针状晶体6.7g，即产品2`-(2``，4``-二氯苯氨基甲酰)苯基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸酯。收率62.7％。核磁共振氢谱结构表征数据如下：

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.62(t，3H，CH₃)，3.78(q，2H，CH₂)，3.90(s，3H，OCH₃)，7.29-8.25(m，13H，萘环、苯环H)

实施例4：

本发明优选6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺互联的前药进行验证试验，其结构式如下所示：

前药在消化道模拟液中的稳定性：称取6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺互联前药15mg置50mL容量瓶中，用pH为1.0的盐酸溶液(模拟胃环境)定容，取6只试管均加入该溶液5mL，于37℃水浴中孵育0.5，1，1.5，2，2.5和3h(振荡频率为80次/min)，用混匀器振荡20s后12000r/min离心两次，取上清液，用HPLC测定6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酰苯胺的累计释放百分率。结果表明，6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酰苯胺在人工胃液环境下从前药中降解释放缓慢，约3小时后达峰浓度12μg/mL。

本研究表明，6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺互联前药缓释机制应是以化学因素为主，属于化学降解。该前药偶联化学键具有一定的结合强度，偶联化学键的降解速度决定了药物的释放速度，合成的6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺互联前药在人工胃液中能缓慢降解释放出6-甲氧基-2-萘乙酸、水杨酰苯胺，从而减少用药次数，持久发挥药效。

实施例5：

急性毒性试验：将6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺互联前药溶于水后，采用肌注的方式对昆明系小鼠(体重20±2mg，随机分组)进行给药，观察28天后，所有小鼠均未出现死亡(最大剂量组为5g/kg)，测量体重增加正常。急性毒性试验表明，该前药安全、低毒。

以上为对本发明的说明，由于多种可能方案可由本发明制定，所以应该理解所述为说明性的而不应视为是对其的限制。

Claims

1.一种由通式I表示的化合物：

或者其光学异构体：

其中：Ar是以下基团中的一种。

2.如权利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将6-甲氧基-2-萘乙酸溶解于有机溶剂中，搅拌同时滴加相当于6-甲氧基-2-萘乙酸1-2倍摩尔量水杨酰苯胺类化合物的有机溶液，然后再加入一定量的偶合试剂，在一定温度条件下反应2～10小时；

(2)水洗反应液，分液，有机层用无水硫酸镁干燥；

(3)过滤干燥剂，蒸去溶剂，经柱层析，浓缩冷却，固体析出，即得6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺。

3.如权利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药的制备方法，其特征在于也可采用包括如下步骤：

(1)向用有机溶剂溶解的6-甲氧基-2-萘乙酸和1～2倍摩尔量的水杨酰苯胺类化合物中加入一定量的酸性催化剂，升温回流2-10小时至分水器无水分馏出；

(2)用饱和NaHCO₃、饱和食盐水洗涤反应液，弃去水相，收集有机相并用无水硫酸镁干燥；

(3)滤除干燥剂后蒸去溶剂，得到6-甲氧基-2-萘乙酸-水杨酰苯胺类化合物粗品，经柱层析，浓缩冷却，固体析出，即得6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药。

4.如权利要求1所述6-甲氧基-2-萘乙酸和水杨酰苯胺类化合物互联前药的制备方法，其特征在于也可采用包括如下步骤：

(1)6-甲氧基-2-萘乙酸溶解于干燥有机溶液中，在冰浴冷却的条件下加入新蒸馏的1-2倍(摩尔比)氯化剂，加入催化剂量N，N-二甲基甲酰胺，升温回流2-10小时，减压除溶剂得黄色固体物质6-甲氧基-2-萘乙酰氯；

(2)将上述6-甲氧基-2-萘乙酰氯溶于干燥有机溶剂中，搅拌同时滴加用有机溶剂溶解的相当于1-3倍摩尔量的水杨酰苯胺类化合物，升温回流5-10小时；

(3)反应液洗涤至中性，干燥，过滤干燥剂，蒸去有机溶剂得油状物，经柱层析，浓缩冷却，固体析出，即得6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药。

5.如权利要求2、3或4所述的前药，其特征在于：

反应时间为2～10小时；反应温度为0～110℃；反应原料的摩尔配比：6-甲氧基-2-萘乙酸∶水杨酰苯胺及其类化合物＝1∶2～10。

6.根据权利要求2、3或4所述的方法，其特征在于所述的溶剂为二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯或者四氢呋喃，每克6-甲氧基-2-萘乙酸对应有机溶剂用量为2～8mL。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的偶合试剂为N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、二异丙基碳二亚胺(DIPCDI)，苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或H-苯并三唑基氧-三(二甲胺)基磷鎓六氟磷酸盐试剂(BOP)，偶合试剂用量为总反应物质量的1～5％。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述的酸性催化剂包括无机酸如硫酸、盐酸、磷酸，有机酸如对甲苯磺酸、氨基磺酸，催化剂用量为总反应物的0.5～1.5％。

9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的氯化剂包括SOCl₂，PCl₃，PCl₅等，氯化剂用量为总反应物质的量的1～2倍。

10.权利要求1所述的6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物互联前药在制备抗炎退热镇痛药物中的应用。