MXPA02004035A

MXPA02004035A - Uso de 2-amino-3,4-dihidro-quinazolinas para producir un medicamento para tratar o prevenir enfermedades provocadas por condiciones isquemicas.

Info

Publication number: MXPA02004035A
Application number: MXPA02004035A
Authority: MX
Inventors: Jansen Hans-Willi
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-14
Publication date: 2002-10-11
Also published as: TR200201141T2; KR20020041831A; DE50012667D1; CA2388965A1; AR026242A1; BR0014985A; EP1244454A2; YU30602A; TWI227135B; SK5582002A3; NO20021710D0; EP1244454B1; DE19951702A1; AU7664800A; PL356399A1; HUP0203774A2; CZ20021414A3; HUP0203774A3; RU2002113667A; EE200200215A

Abstract

La invencion se relaciona al uso de 2-amino-3, 4-dihidroquinazolinas de la formula I (ver formula) y a sus sales farmaceuticamente tolerables para producir un medicamento para tratar y prevenir condiciones isquemicas. Rl, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones.

Description

USO DE 2-AMINO-3,4-DIHIDRO-QUINA2QLINAS PARA PRODUCIR UN MEDICAMENTO PARA TRATAR O PREVENIR ENFERMEDADES PROVOCADAS POR CONDICIONES ISQUÉMICAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona al uso de 2-amino-3, 4-dihidroquinazolinas de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente tolerables para la producción de un medicamento para la terapia y profilaxis de condiciones isquémicas. En la fórmula I: Rl y R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-C4 de cadena lineal o ramificada, alcoxi de C?-C/ R3 es hidrógeno, alquilo de C?-C4 de cadena lineal o ramificada o fenilo, los núcleos de fenilo estando sin sustituir o que portan uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, CH3 y CH30. Se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales, en los cuales: R2 y R2 son Hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de C?-C de cadena lineal o ramificada, alcoxi de C?-C4; R3 es hidrógeno o metilo. Si uno de los tres sustituyentes, Rl, R2 y R3 contiene un centro asimétrico, la invención incluye compuestos de la configuración S y R. Los compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula I se conocen de EP 530 994, donde se describen como inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH en la indicación de SIDA; La Patente Norteamericana 3 560 050, en la cual se describe su acción analgésica, diurética y antiinflamatoria; y de Kosasayama et al., Chem. Pharm. Bull. 27, 880 (1979) e Ishikawa et al. Ibid, 28, 1357 (1980), donde fue posible mostrar una inhibición de la agregación de plaqueta por 2-amino-4-fenil-3, 4-dihidroquinazolina. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que estos compuestos conocidos se distinguen por la inhibición del intercambio de Na+/Ht. Asi, como un resultado de sus propiedades farmacológicas, son excepcionalmente adecuados para la producción de farmacéuticos antiarrítmicos que tienen un componente cardioprotector para profilaxis de infarto y tratamiento de infarto y también para el tratamiento de angina de pecho, donde también inhibe preventivamente o disminuye enormemente los procesos patofisiológicos en la formación de daño isquémicamente inducido, en particular en la respuesta de arritmias cardíacas inducidas isquémicamente. Debido a sus acciones protectoras contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención, como resultado de inhibición del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, pueden servir como farmacéuticos para el tratamiento de todos los deterioros agudos o crónicos provocados por isquemia o enfermedades inducidas principal o secundariamente por estos. Esto se refiere a su uso como farmacéuticos para intervenciones quirúrqicas, por ejemplo, en transplantes de órganos, donde los compuestos utilizados de acuerdo a la invención pueden utilizarse tanto para la protección de los órganos en el donante antes como durante la eliminación, para la protección de los órganos removidos, por ejemplo durante el tratamiento con o almacenaje de los mismos en fluidos de lavado fisiológicos, y durante la transferencia al cuerpo del receptor. Los compuestos utilizados de acuerdo a la invención son también farmacéuticos valiosos que tienen una acción protectora cuando se llevan a cabo intervenciones quirúrgicas angioplásicas, por ejemplo en el corazón y en los vasos periféricos. De acuerdo a su acción protectora contra deterioro isquémicamente inducido, los compuestos son también adecuados como farmacéuticos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central, donde son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejía o de edema cerebral. Además, los compuestos de la fórmula I son también adecuados para el tratamiento de formas de choque, tal como, por ejemplo, alérgico, cardiogénico, hipovolémico y de choque bacterial. Además, los compuestos de la fórmula I usados de acuerdo a la invención se distinguen por acción fuertemente inhibidora en la proliferación de células, por ejemplo proliferación de células de fibroblasto y la proliferación de células del músculo liso vascular. Los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención son por lo tanto adecuados como agentes terapéuticos valiosos para enfermedades en las cuales la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, y pueden por lo tanto utilizarse como antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades carcinomatosas, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal, hipertrofia e hiperplasia del órgano, en particular en hiperplasia de próstata e hipertrofia de próstata. Los compuestos utilizados de acuerdo a la invención son inhibidores eficaces de antiportador de sodio/protón celular (intercambiador de NaVH1") , los cuales se elevan en numerosas enfermedades (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.) aún en aquellas células ias cuales son fácilmente accesibles a mediciones, tales como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos utilizados de acuerdo a la invención' son por lo tanto adecuados como sobresalientes y herramientas científicas simples, por ejemplo en su uso como diagnósticos para la determinación y diferenciación de ciertas formas de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes, enfermedades proliferativas, etc. Además, los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención son adecuados para terapia preventiva para la prevención del origen de presión sanguínea elevada,, por ejemplo de hipertensión esencial. Se ha encontrado además que los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención exhiben una influencia favorable en lipoproteínas de suero. Se reconoce generalmente que para la formación de cambios vasculares arterioscleróticos, en particular de enfermedad coronaria, valores de grasa en la sangre excesivamente elevados, llamados así hiperlipoproteinemias, son un factor de riesgo esencial. La disminución de las lipoproteínas de suero elevadas por lo tanto tiene importancia excepcional para la profilaxis y el retroceso de cambios ateroscleróticos. Además a la reducción del colesterol de suero total, la disminución de la proporción de fracciones de lipido aterogenicas específicas de este colesterol total, en particular de las lipoproteinas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) tiene particular importancia, como estas fracciones de lipidos son un factor de riesgo aterogénico. Sin embargo, una función protectora contra enfermedad coronaria se atribuye a las lipoproteínas de densidad elevada. Por consiguiente, los hipolipidémicos deben ser capaces de disminuir no únicamente el colesterol total, sino en particular el VLDL y las fracciones de colesterol de suero LDL. Se ha encontrado ahora que los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención exhiben propiedades utilizables terapéuticamente valiosas con respecto a la influencia sobre los niveles de lípido de suero. De esta manera, reducen significativamente la concentración de suero elevada de LDL y VLDL, tal como se observarán, por ejemplo, debido a la toma dietética incrementada de una dieta rica en colesterol y lípido o en cambios metabólicos patológicos, por ejemplo hiperlipidemias genéticamente relacionadas. Pueden por lo tanto utilizarse para la profilaxis y para la regresión de cambios ateroscleróticos, en los cuales excluyen un factor de riesgo causal. Estos incluyen no únicamente las hiperlipidemias primarias, sino también ciertas hiperlipidemias secundarias, tales como ocurre, por ejemplo, en diabetes. Además, los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención conducen a una reducción marcada en los infartos inducidos por anomalías metabólicas y en particular a una disminución significante en el tamaño del infarto inducido y su grado de severidad. Además, los compuestos de la fórmula I utilizados de acuerdo a la invención conducen a una protección efectiva contra deterioro endotelial inducido por anomalías metabólicas. Con esta protección de los vasos contra el síndrome de disfunción endotelial, los compuestos de la fórmula I son farmacéuticos útiles para la prevención y tratamiento de vasospasmos coronarios, de aterogénesis y de aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada, y enfermedades trombóticas. Los compuestos I utilizados de acuerdo a la invención son por lo tanto utilizados ventajosamente para la producción de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia; para la producción de un medicamento para la prevención de aterogénesis; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de aterosclerosis; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades las cuales son provocadas por niveles de colesterol elevados; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de enfermedades, las cuales son provocadas por disfunción endotelial; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de hipertensión inducida por aterosclerosis; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de trombosis inducida por aterosclerosis; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de hipercolesterolemia y deterioro isquémico inducido por disfunción endotelial y deterioro de reperfusión postisquémica; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de hipercolesterolemia e hipertrofias y cardiomiopatías cardiacas inducidas por disfunción endotelial; para la producción de un medicamento para la prevención y tratamiento de hipercolesterolemia y vasospasmos coronarios inducidos por disfunción endotelial e infartos del miocardio; para la producción de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas en combinaciones con sustancias hipotensas, preferiblemente con angiotens a que convierte los inhibidores de enzima (ACE) y antagonistas del receptor de angiotensina. Una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con un compuesto activo que disminuye el nivel de grasa en la sangre, preferiblemente con un inhibidor de reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina o pravastatina) , la última produciendo una acción hipolipidémica y por lo tanto incrementando las propiedades hipolipidémicas del inhibidor de NHE de la fórmula I, confirma ser una combinación favorable que tiene acción incrementada y uso disminuido del compuesto activo. El uso de los inhibidores del intercambio de sodio/protón de la fórmula I para la producción de farmacéuticos novedosos para disminuir niveles de grasa en la sangre incrementados, y la combinación de los inhibidores de intercambio de sodio/protón con farmacéuticos que tienen acción hipotensiva y/o hipolipidémica, son reclamados. Los farmacéuticos que contienen un compuesto I pueden en este caso administrarse oral, parenteral, intravenosa, rectalmente, o por inhalación, la administración preferida es dependiente del curso particular de la enfermedad. Los compuestos I pueden utilizarse en este caso en sí o junto con excipientes farmacéuticos, a saber tanto en veterinaria como en medicina humana. El experto en la técnica está familiarizado en las bases de los conocimientos avanzados con excipientes los cuales son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de los solventes, los agentes formadores de gel, bases de supositorio, excipientes de tableta, y otros portadores de compuesto activo, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, antiespumantes, correctivos de sabor, conservadores, solubilizadores o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos I activos usados de acuerdo a la invención se mezclan con los aditivos adecuados para ésta, tales como vehículos, estabilizadores, o diluyentes inertes, y son traídos por los métodos acostumbrados en las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina dura, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los portadores inertes los cuales pueden utilizarse son, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo ya sea como granulos secos o húmedos. Los vehículos o solventes oleosos posibles son, por ejemplo, aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos utilizados de acuerdo a la invención, si se desea con las sustancias acostumbradas por esta, tales como solubilizantes, emulsificadores o excipientes adicionales, se llevan en solución, suspensión o emulsión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, en adición también soluciones de azúcar tales como glucosa o soluciones de manitol, o alternativamente una mezcla de varios solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración en la forma de aerosoles o aspersores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de la fórmula I en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como, en particular, etanol o agua, % o una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación puede contener también excipientes farmacéuticos adicionales tales como tensioactivos, emulsificadores y estabilizadores y también un propulsor. Tal preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 10, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso. La dosis del compuesto activo de la fórmula I se administrará y la frecuencia de administración depende de la potencia y duración de la acción de los compuestos utilizados; además, también en la naturaleza y severidad de las enfermedades a ser tratadas y en el sexo, edad, peso y sensibilidad individual de los mamíferos a ser tratados. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es por lo menos 0.001 mg/kg, preferiblemente 0.01 mg/kg, a al menos 10 mg/kg, preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de episodios agudos de las enfermedades, por ejemplo inmediatamente después de sufrir un infarto cardiaco, aún dosis más elevadas y especialmente más frecuentes pueden también ser necesarias, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales por día. En particular en el caso de administración intravenosa, por ejemplo, en el caso de un paciente con infarto en la unidad de cuidado intensivo, puede necesitar hasta 200 mg por día.

Sección experimental Lista de abreviaciones: DMSO Sulfóxido de dimetilo RT Temperatura ambiente EA Acetato de etilo (EtOAc) m.p. punto de fusión eq. Equivalente Ejemplo 1: Clorhidrato de 2-Amino-4- (4-metoxifenil) -3, 4-dihidroquinazolina sólido incoloro, p.f. 169°C, M++H=254. Ruta de síntesis: Se hace reaccionar 2-aminofenil 4-metoxifenil cetona con 1.2 equivalentes de clorhidrato de formamidina en la presencia de carbonato de potasio calentando en DMSO para dar la l& rikÚÁ*í..L?A,km*,*tik.»íe?^... .. ....-i^Éüt quinazolina correspondiente. Después del desarrollo acuoso, el producto sin purificar se hidrogenó utilizando 10% de Pd/C en etanol, y se llevó a cromatografía de columna subsecuente y formación de clorhidrato utilizando cloruro ácido etéreo para dar el producto como un sólido. Ejemplo 2: Fumarato de 2-Amino-4- (3, 4-dimetoxifenil) -3, 4- dihidroquinazolinio sólido incoloro, p.f. 179°C, M++H=284. La síntesis se llevó a cabo análogamente en el Ejemplo 1 utilizando 2-amino-fenil 3, 4-dimetoxifenil cetona. Para la formación de sal, la base se hizo reaccionar con 1 equivalente de ácido fumárico en EA. Ejemplo 3: Fumarato de 2-amino-4- (3, 4-dimetoxifenil) -3-metil- 3, 4-dihidro-quinazolinio sólido incoloro, p.f. 202°C, M++H=298. Ruta de síntesis: Iniciando de 2-aminofen?l-3, 4-dimetoxifenil cetona, la bencidrilamina correspondiente se preparó utilizando tetracloruro de metilamina/titanio y la reducción subsecuente utilizando borohidruro de sodio. El producto sin purificar se ciclizó a la 3, 4-dihidroquinazolina utilizando un exceso de bromuro de cianógeno y se sometió a cromatografía en columna. La formación de sal subsecuente se llevó a cabo como se describió en el Ejemplo 2) .

Datos farmacológicos: Inhibición del intercambiador Na7Hr de eritrocitos de conejo. Conejos de Nueva Zelanda, blancos (Ivanovas) recibieron una dieta estándar con 2% de colesterol durante seis semanas para activar el intercambio de Na+/H+ y así ser capaces de determinar el influjo de Na+ en los eritrocitos a través del intercambio de NaVH+ por la fotometría de flama. La sangre se eliminó de las arterias auriculares y no coagulables suministradas por medio de 25 IU de heparina de potasio. Una parte de cada muestra se utilizó para la determinación duplicada del hematocrito por centrifugación. Las alícuotas de 100 µl en cada caso sirvieron para la medición del contenido de partida de Na+ de los eritrocitos. Para determinar el influjo de sodio sensible a amilorida, 100 µl de cada muestra sanguínea en 5 ml en cada caso de un medio de sal/sacarosa hiperosmolar (moles/1: 140 NaCl, 3 KCl, 150 savarosa, 0.1 ouabaina, 20 tris-hidroximetil-aminometano) se incubaron a pH 7.4 y 37°C. Los eritrocitos se lavaron entonces tres veces con solución de MgCl2/ouabaina enfriada en hielo (moles/1: 112 MgCl2 0.1 ouabaina) y hemolizó en 2.0 ml de agua destilada. El contenido de sodio intracelular se determinó por fotometría de flama. El influjo neto de Na+ se calculó de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el contenido de sodio de los eritrocitos después de la incubación. El influjo de sodio refrenable de amilorida seguido de la diferencia en el contenido de sodio de los eritrocitos después de la incubación con y sin amilorida 3 x 10"4 moles/1. El procedimiento fue el mismo en el caso de los compuestos de acuerdo a la invención.

Resultados Inhibición del intercambiador Na+/H+: Ejemplo IC5o (moles/1) 3 . 4 x 10" 3 . 2 x 10" 4 . 1 x 10 -6

Claims

REIVINDICACIONES El uso de un compuesto de la fórmula I o de sus sales farmacéuticamente tolerables, en las cuales la fórmula I: Rl y R2 son hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-C4 de cadena lineal o ramificada, alcoxi de C?~C4, R3 es hidrógeno, alquilo de C?-C4 de cadena lineal o ramificada o fenilo, los núcleos de fenilo estando sin sustituir o que portan uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, CH3 y CH30; para la producción de un medicamento para la terapia y profilaxis de condiciones isquémicas. 2. El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la fórmula I: Rl y R2 son hidrógeno, flúor, cloro, alquilo de C1-C4 de cadena . tmtít tímt. fa-C-gÉ*S> tjT.| *flK -IllfjaM.aaatltfl.aa^afca»^^ lineal o ramificada, alcoxi de C?-C4; R3 es hidrógeno o metilo. 3. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infarto cardiaco. 4. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de angina de pecho. 5. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de condiciones isquémicas del corazón. 6. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de condiciones isquémicas del sistema periférico y nervioso central y de apoplejía. 7. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento de profilaxis de condiciones isquémicas de órganos periféricos y miembros. 8. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de choque. 9. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para uso en operaciones quirúrgicas y transplante de órgano. 10. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para la conservación y almacenaje de transplantes para mediciones quirúrgicas. 11. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la proliferación celular es una causa primaria o secundaria. 12. El uso como se reivindicó en las reivindicaciones 1 a 2 de un compuesto I para la producción de un medicamento para el tratamiento de profilaxis de trastornos de metabolismo graso. RESUt N DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona al uso de 2-amino-3,4-dihidroquinazolinas de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente tolerables para producir un medicamento para tratar y prevenir condiciones isquémicas. Rl, R2 y R3 tienen los significados indicados en las reivindicaciones.