MXPA02003797A - Compuestos de taxano pentaciclico. - Google Patents
Compuestos de taxano pentaciclico.Info
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Abstract
Nuevos derivados de Taxol que tienen diversos sustituyentes segun se representa por la formula general (I) y que son utilizables como compuestos antitumorales que pueden administrarse oralmente.
Description
COMP UESTOS DE TAXANO PENTACÍCLICO
CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a un derivado de taxol que puede administrarse oralmente y tiene una actividad antitumoral.
TÉCNICA ANTERIOR El taxol es una sustancia natural representada por la siguiente fórmula estructural química, la cual, puede obtenerse en una pequeña cantidad desde una corteza u otras partes de Taxus brevifolia.
Se sabe que el taxol tiene una actividad antitumoral, y su mecanismo de acción se considera que se basa en su acción para inhibir la despolimerización de microtubitos en la división celular, de tal forma que su aplicación clínica se espera como un agente antitumoral que tiene un mecanismo de acción el cual, es diferente de los agentes antitumorales convencionales. El taxol hasta ahora se ha obtenido de una fuente natural pero
solamente en una cantidad extremadamente pequeña. Sin embargo, se han reportado derivados de taxol sintetizados que utilizan un precursor de taxol 10-o-deacetilbaccatina lll representado por la siguiente fórmula, el cual, puede obtenerse de hojas y otras partes de las plantas Taxus en una cantidad relativamente grande.
Entre estas, un compuesto (taxotero, de aquí en adelante referido como "compuesto A") que tiene una estructura de la siguiente fórmula, ha sido de especial atención como un compuesto que tiene una actividad antitumoral igual o mayor a aquella del taxol, y su desarrollo como un agente antitumoral se encuentra en avance.
Los presentes inventores han reportado que un compuesto
obtenido al convertir un grupo hidroxilo formado por la reducción de la acetona de posición 9 y un grupo hidroxilo de la posición 10 en una forma acetal cíclica tiene una fuerte actividad antitumoral (JP-A-9-12578, el término "JP-A" según se utiliza en la presente, se refiere a "Solicitud de Patente Japonesa no examinada publicada"). El taxol, taxotero y el compuesto descrito en JP-A-9-12578 son prometedores como agentes antitumorales. Sin embargo, con respecto a los compuestos descritos en los Ejemplos de JP-A-9-12578, se tiene un inconveniente desde el punto de vista de toxicidad, la eficacia de estos compuestos mediante la administración oral no se conoce. Desde el punto de vista, por ejemplo, de aliviar la preocupación en pacientes al momento de la administración y de la economía médica, se encuentra en demanda un derivado de taxol que puede administrarse oralmente. Como resultado de la extensa investigación para obtener un derivado de taxol que pueda asegurar alta seguridad adecuada para la administración oral mientras se mantiene un alta actividad antitumoral y se mejora el problema de toxicidad, los presentes inventores han conducido extensos estudios y han obtenido un compuesto (de aquí en adelante, referido como "compuesto B") de la siguiente fórmula capaz de mostrar una actividad antitumoral significativa aún por su administración oral por ejemplo, en una prueba antitumoral que utiliza ratones.
El problema de toxicidad de este compuesto se mejoró en comparación con los compuestos descritos en los Ejemplos de JP-A-9-12578. Sin embargo, su aplicabilidad a la administración oral en humano no fue capaz de asegurarse, debido a que se reveló por una prueba de metabolismo in vitro utilizando microsoma de hígado humano, que este compuesto supera su metabolismo rápidamente en el microsoma de hígado humano.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Con la ayuda de la modificación inhibidora de los compuestos por su metabolismo, los inventores han llevado a cabo un nuevo estudio de diseño de fármaco y han encontrado que un compuesto en donde se introduce un grupo sustituyente en anillo piridina de la cadena lateral de posición 13 supera fuertemente su metabolismo en el microsoma de hígado humano y puede asegurar la seguridad adecuada para la administración oral, mientras se mantiene su actividad antitumoral y también se mejora el problema de toxicidad, de esta manera, dando como resultado el logro de
la invención. De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo, un medicamento que comprende el compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo y un agente antitumoral que contiene el compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo.
La invención también proporciona un intermedio (de aquí en adelante, referido como "intermedio de la invención") representado por la siguiente fórmula para utilizarse en la producción del derivado de taxol, y uso del mismo.
En la siguiente fórmula, R1 es grupo dimetilaminometilo o grupo morfolinometilo y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de R »2 incluyen grupo metoxi, átomo de flúor y átomo de cloro, más preferentemente, átomo de flúor y grupo metoxi.
Particularmente se prefiere un compuesto representado por la siguiente fórmula, específicamente (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-acetoxi-2-benzoilox¡-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5, 20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilam¡no)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-h¡droxipropionato,
o una sal del mismo. También en el intermedio anteriormente mencionado de la invención, R3 es grupo dimetilaminometilo, grupo morfolinometilo o grupo
vinilo, R4 es grupo hidroxilo que puede tener un grupo protector y R5 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno. Además, la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de una estructura parcial en el intermedio de ia invención, mostrada por la siguiente fórmula
significa que el enlace de la parte puede ser un enlace doble. En el intermedio de la invención, los ejemplos del grupo protector de R4 ¡ncluyen un grupo trialquilsililo, grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido, grupo 1 -etoxietilo, grupo benciloxicarbonilo y grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo. Entre estos, los preferidos son, un grupo trialquilsililo tal como grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario o grupo trietilsililo y grupo bencilo, y los particularmente preferidos son, grupo triisopropilsililo y grupo bencilo. El intermedio de producción del derivado de taxol de la invención puede utilizarse al seleccionarse opcionalmente en respuesta al producto final de interés. Por ejemplo, para la producción de un compuesto de la siguiente fórmula
o una sal del mismo, es deseable utilizar un compuesto de la siguiente fórmula
(en donde Rß es grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo, un compuesto de la siguiente fórmula
(en donde R7 es grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo, o un compuesto de la siguiente fórmula
(en donde R8 es grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sai del mismo. El compuesto de la invención puede ser en su forma libre o una sal de adición acida. Los ejemplos de la sal de adición acida incluyen sales acidas inorgánicas tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato, hidrobromuro, hidroyoduro y fosfato o sales acidas orgánicas tales como acetato, sulfonato de metano, b&ncenosulfonato, toluenosulfonato, citrato,
maleato, fumarato y lactato. También puede ser en la forma de un solvato, y los ejemplos del solvente ¡ncluyen agua, metanol, etanol, propanol, butanol, acetona, acetonitrilo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano y N-N-dimetilformamida. El compuesto de la invención puede sintetizarse de acuerdo con el método reportado en JP-A-9-12578, por ejemplo, los siguientes métodos sintéticos. En este aspecto, la reacción puede llevarse a cabo al proteger los grupos sustituyentes con grupos protectores a medida que la ocasión lo demande, pero el orden de operación de su desprotección no se limita particularmente. Método Sintético 1 :
Un compuesto (3) se obtiene al condensar un compuesto (1 ) con un compuesto (2) en la presencia de una base. Después, se remueve un grupo protector sobre el grupo hidroxilo del compuesto obtenido de esta manera (3) para dar un compuesto (4).
La olefina terminal del mismo se convierte en un diol utilizando un agente oxidante tal como N-metilmorfolina-N-óxido en la presencia de un catalizador de tetraóxido de osmio y después se une oxidativamente utilizando paryodato de sodio y lo similar para formar un aldehido. Por lo tanto, se lleva a cabo una reacción reductora con la amina correspondiente para obtener un compuesto (5). Método Sintético 2:
(5)
Un compuesto (7) se obtiene al condensar un compuesto (6) con un compuesto (2) en la misma manera que en el Método Sintético 1 . Así puede obtenerse un compuesto (8) por la conversión de la olefina terminal del mismo en la misma manera que en el Ejemplo 1 . Por lo tanto,
se obtiene un compuesto (9) al reducir la olefina en las posiciones 6 y 7 por la hidrogenación, y después se remueve finalmente un grupo protector sobre el grupo hidroxilo, obteniendo de tal modo un compuesto (5). Las materias primas (1 ) y (6) en los Métodos Sintéticos 1 y 2 anteriores, pueden sintetizarse de acuerdo con el método reportado en JP- A-9-12578. También, el compuesto (2) puede sintetizarse de acuerdo con un método sintético conocido para el compuesto ß-lactam reportado por una literatura (por ejemplo, ver J. Am. Chem. Soc. 1 10. 1917 (1988)). En los métodos sintéticos anteriores, R1 , R2 y Re son según se definen en lo precedente. Con respecto a las abreviaciones, Boc significa grupo butoxicarbonilo terciario, Ac significa grupo acetilo y Bz grupo benzoilo. Además, el medicamento de la invención puede realizar el tratamiento de cánceres en base a su acción antitumoral, y los ejemplos del objeto a tratar incluyen diversos cánceres tales como cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de sangre, cáncer renal y tumor testicular. El compuesto de la invención puede administrarse como diversas inyecciones tales como por la inyección intravenosa, inyección intramuscular y la inyección subcutánea, o por diversos métodos tales como la administración oral y la administración percutánea. Entre estos métodos de administración, la administración oral es deseable desde el punto de vista de lograr los efectos que se describirán más adelante. En el caso de la administración oral, puede ser cualquier compuesto libre o
sales. Cuando se llevó a cabo una prueba utilizando ratones libres de cáncer, el compuesto de la invención no mostró toxicidad renal. La aplicabilidad del compuesto de la invención como una preparación oral puede predecirse por una prueba in vitro la cual, utiliza el microsoma de hígado humano. En el caso de la administración oral, el fármaco se disuelve en el tracto gastrointestinal, supera su metabolismo en el tracto digestivo e hígado y después entra en el sistema de circulación sanguínea. De acuerdo con lo anterior, se considera que el metabolismo del fármaco en el hígado ejerce influencia sobre la expresión de eficacia del fármaco. Particularmente, se predice que el compuesto de la invención y sus compuestos análogos superan su metabolismo por CYP3A que es una enzima distribuida en el microsoma de hígado. De esta manera, es importante la predicción del metabolismo por una prueba in vitro utilizando el microsoma de hígado al considerar su uso clínico en la práctica. Se ha reportado, por ejemplo, en Pharm. Tech. Japan, 1 3, 17-39, 1997 y J. Pharmacol. Exp. Ther. , 283, 46-58, 1997, que los valores pronosticados del metabolismo por pruebas in vitro que utilizan el microsoma de hígado casi coinciden con los valores medidos en las pruebas clínicas humanas. El microsoma de hígado humano se encuentra disponible, por ejemplo, de Xenotech LLC, y la medida de la escala metabólica puede llevarse a cabo al hacer referencia a las revistas anteriores. Cuando se mide la escala de metabolismo de fármaco en el microsoma de hígado, también puede calcularse la biodisponibilidad del
fármaco como un valor teórico (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 283, 46-58, 1997). La biodisponibilidad se define como la cantidad y la escala de un fármaco que alcanza la sangre circulante sistémica, en relación al fármaco administrado (Pharmacokinetic Studies on Drug Development, editado por Yuichi Sugiyama, p. 15, publicado por Yakuji Jiho). En el caso de la administración oral, existen diversos obstáculos hasta que un fármaco entra en la sangre circulante, tal como la disolución en el tracto gastrointestinal, el paso a través de la membrana de mucosa del tracto digestivo y el metabolismo en el tracto digestivo e hígado. De esta manera, se considera que el rango de variabilidad de su concentración sanguínea final, expresamente biodisponibilidad, entre los individuos, llega a ser grande en comparación con el caso de su administración directa en la sangre circulante. Hellriegel ef al. han examinado el valor de biodisponibilidad y su variabilidad individual (valor CV) sobre 149 artículos de diversos fármacos en el mercado y reportaron que existe una correlación negativa entre ellos (Clin. Pharmacol. Ther. , 60, 601 -607, 1996). Es decir, se sabe que el rango de variabilidad de biodisponibilidad entre los individuos, llega a ser grande a medida que el valor de biodisponibilidad llega a ser pequeño. En el caso de los agentes antitumorales, se administran principalmente alrededor de la dosis tolerada máxima a fin de aumentar la escala de respuesta, de tal forma que el rango terapéutico y el rango de toxicidad llegan a su fin entre sí y el rango de seguridad llega a ser limitado como resultado. De esta manera, llega a ser difícil utilizar un fármaco que tiene un rango de variabilidad grande de biodisponiblidad
individual como un agente antitumoral. De acuerdo al compuesto de la invención, se redujo su escala metabólica en el microsoma de hígado humano, y también se mejoró el valor teórico de biodisponiblidad de su forma invariable. De esta manera, se predijo que el rango de variabilidad de los valores de biodisponibilidad del compuesto invariable entre los individuos, sería pequeño. Debido a este efecto, es suficientemente posible llevar a cabo la administración oral del compuesto de la invención desde el punto de vista de seguridad en prolongar el rango de seguridad y desde el punto de vista de la expresión de eficacia del fármaco efectivo. En este aspecto, el valor de biodisponibilidad teórico del compuesto invariable es preferentemente 0.4 o más, más preferentemente 0.7 o más. Además, la aplicabilidad del compuesto de la invención como — -preparaciones orales también puede predecirse por una prueba de biodisponibilidad (BA) utilizando monos. El metabolismo del compuesto (B) es lento por el microsoma de hígado de ratón y perro, y su propiedad de absorción oral actualmente es excelente. Por el otro lado, su metabolismo por el microsoma de hígado de mono es casi similar al caso del microsoma de hígado humano. En este caso, la propiedad de absorción oral del compuesto (B) en el mono, es baja. Por el contrario, el metabolismo del compuesto de la invención por el microsoma de hígado de mono es poco similar al caso del microsoma de hígado de perro y ratón. De esta manera, cuando se midió la biodisponibilidad (BA) utilizando monos para el propósito de confirmar la absorción oral mejorando el efecto por la inhibición de metabolismo, se confirmó que la absorción oral en el
mono se mejoró agudamente por el compuesto de la invención en comparación con el compuesto (B). Con respecto al método para la preparación de las preparaciones farmacéuticas de medicamentos y agentes antitumorales, pueden prepararse al seleccionar la preparación farmacéutica apropiada en respuesta a su método de administración y emplear un método de preparación usualmente utilizado. Entre estas formas de dosis del agente antitumoral de la invención, pastillas, polvos, granulos y cápsulas, pueden ejemplificarse como las preparaciones para el uso de administración oral. Los ejemplos de otras formas de dosis incluyen soluciones, jarabes, elíxires, y suspensiones acuosas o aceitosas. Entre estas, las cápsulas, las pastillas y las soluciones, son deseables. En el caso de inyecciones, aditivos tales como un estabilizador, un antiséptico y un agente asistente de "solubilización pueden utilizarse en ia preparación. Cuando se elabora una solución, que puede contener tales sustancias auxiliares, en una preparación sólida por liofilización o lo similar, significa que puede utilizarse como una preparación farmacéutica que se disuelve antes de utilizarse. Las soluciones, suspensiones y emulsiones pueden ejemplificarse como la preparación líquida, y los agentes aditivos tales como un agente de suspensión y un agente emulsificante pueden utilizarse cuando se preparan estas preparaciones farmacéuticas. El compuesto de la invención puede utilizarse para el tratamiento de cánceres en mamíferos, particularmente en humano, y cuando se administra a un humano, es deseable administrarlo una vez al
día y repetirlo en intervalos adecuados. Con respecto a su dosis, es deseable administrarla dentro del rango de desde aproximadamente 0.5 mg a 50 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg a 20 mg, en base a 1 m2 de área de superficie del cuerpo. La invención se describe a detalle en base a los siguientes ejemplos. En la descripción de los ejemplos, se utilizarán las siguientes abreviaciones. Boc significa grupo butoxicarbonilo terciario, Ac significa grupo acetilo, Bz significa grupo benzoilo y TIPS significa grupo triisopropilsililo.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Figura 1 es una gráfica que muestra los cambios con el paso del tiempo en la cantidad de metabolito formado de los compuestos respectivos.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN (Ejemplo 1 )
Etapa 2
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenodioxi)tax-1 1 -en-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-metoxi-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Una parte de 300 mg de (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-acetoxi-2-benzoilox¡-5,20epoxi-1 , 13-dihidrox¡-9, 10-(2-pr?penilidenodioxi)tax-1 1 -eno se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano seco, y la solución se mezcló con 0.63 ml de hexametildisilazida de litio
(1 M de solución de tetrahidrofurano) a -60°C y se agitó por 25 minutos. Una parte de 5 ml de solución de tetrahidrofurano que contiene 280 mg de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-p¡ridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona se agregó a la solución de reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento por hielo por 40 minutos. La solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (desarrollando el solvente; hexano: acetato de etilo = 5.1 (v/v)) para obtener 540 mg del compuesto principal.
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.89 - 0.95 (21 H, m), 1 .32 (3 H, s), 1 .33 - 1 .62 (3 H, m), 1 .41 (9 H, s) , 1.52 (3 H, s), 1 .65 (3 H, s), 1 .82 (3 H, s), 1 .92 - 2.32 (3 H, ), 2.49 (3 H, s), 2.98 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.20 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.95 (1 H, s), 5.21 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 5.26 - 5.29 (2 H, m), 5.39 - 5.47 (3 H , m), 5.57 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 5.96 - 6.02 (2 H, m), 6.1 1 (1 H, t-similar, J = 8.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8J 3 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 3.0 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenod¡oxi)tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(5-metoxi-2-piridil)propionato. Una parte de 530 mg del compuesto obtenido en la etapa 1 anter¡or se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco, 1 .0 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M de solución de tetrahidrofurano) se agregó a la solución bajo enfriamiento por hielo y después la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El agua y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y agua salada saturada en aquel orden y después se secaron utilizando sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (desarrollando el solvente; hexano: acetato de etilo = 1 .1 (v/v)) para obtener 410 mg del compuesto
principal. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .26 (3 H, s), 1 .43 (9 H, s), 1 .50 (3 H, s), 1 .60 - 1 .91 (3H, m), 1 .64 (3 H, s), 1 .74 (3 H, s), 1 .91 (1 H, s), 2.04 - 2.16 (2 H, m), 2.32 - 2.37 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.93 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.1 8 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.79 (1 H, br s), 4.85 (1 H, br s), 4.92 (1 H, br s), 5.23 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 5.29 - 5.30 (2 H, m), 5.46 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.90 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 5.96 - 6.03 (2 H, m), 6.09 (1 H, t-similar, J = 8.4 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.1 3 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.4 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxiJtax-1 1 -en-13-il (2R, — 3S)-3-(tert~bt?toxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(5-metoxi-2-piridil)propionato. Una parte de 400 mg del compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano, y la solución se mezcló con 5 ml de acetona, 5 ml de agua, 5.9 mg de tetróxido de osmio y 270 mg de N-metilmorfolina-N-óxido y se agitó a temperatura ambiente por 4.5 horas. El acetato de etilo y 1 0% de solución acuosa de tiosulfato de sodio se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y agua salada saturada en aquel orden y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una
presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y después la solución se mezcló con 5 ml de metanol, 5 ml de agua y 990 mg de metaperyodato de sodio y se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 horas. El acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 30 ml de etanol y después la solución se mezcló con 0.2 ml de morfolina, 0.13 ml de ácido acético y 140 mg de cianoborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, acetato de etilo y agua, se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la
— separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (desarrollando solvente; cloroformo:metanol = 50: 1 (v/v)) para obtener 220 mg del compuesto ppncipal. Punto de fusión: 160 - 161 °C 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.27 (3 H, s), 1 .43 (9 H, s), 1 .48 (3 H, s), 1 .60 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78
- 2.12 (6 H, m), 2.31 - 2.28 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.58 - 2.68 (4 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.79 1 H, dd, J = 3.9, 1 3.2 Hz), 2.93 (1 H,
d, J = 5.3 Hz), 3.75 (4 H, t, J = 4.9 Hz), 3.86 (3 H, s), 4.12 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.76 (1 H, br s), 4.85 (1 H, br s), 4.92 (1 H, s), 5.04 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 8.8 Hz ), 5.90 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.98 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1 H, t-similar, J = 8.3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.13 (2 H, d, J = 7.8 Hz), S.22 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Análisis elemental (para C 9H65N3Oi5) Cale : C, 62.87; H, 7.00; N, 4.49 Encontrado: C, 62.66; H, 7.08; N, 4.28 (Ejemplo 2)
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi- 5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-(2-propenilidenodioxi)tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3- (tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-cloro-2-piridil)-2- triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al repetir el mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1 , excepto que (3R, 4S)-1 -(tert-
butoxicarbonil)-4-(5-cloro-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona se utilizó en lugar de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.87 - 0.94 (21 H, m), 1 J 8 - 1 .69 (2 H, m), 1 .31 (3 H, s), 1 .41 (9 H, s), 1 .52 (3 H, s), 1 .65 (3 H, s), 1 .82 (3 H, s), 1 .72 - 2.05 (2 H, m), 2.24 - 2.34 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.97 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 - 4.23 (2 H, m), 4.33 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.95 (1 H, s), 5.21 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 5.27 - 5.31 (2 H, m), 5.42 - 5.47 (3 H, m), 5.58 (1 H, d, J = 17.5 Hz), 5.96 - 6.04 (2 H, m), 6.1 1 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.13 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1 H, d, J = 2.5 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-^20-epsxt= ^t?idroxi-9, 1 0-(2-propenilidenoóioxi)tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-cloro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.26 (3 H, s), 1 .22 - 1 .65 (2 H, m), 1 .43 (9 H, s), 1 .49 (3 H, s), 1 .64 (3 H, s), 1 .74 (3 H, s), 1 .75 - 2.09 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.94 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (1 H, br s), 4.92 (2 H, m), 5.24 (1 H, d , J = 6.3 Hz), 5.30 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1 H, d, J = 10.5 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 17.5 Hz), 5.87 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.96 -
6.05 (2 H, m), 6.1 1 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz),
8.12 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.51 (1 H, d, J = 2.4 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-,1 -hidroxi-9J 0-[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxil]tax-1 1 -en-13-il
(2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-cloro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se utilizó como el material. Punto de fusión: 146 - 150°C 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .26 (3 H, s), 1 .20 - 1 .72 (2 H, m), 1 .43 (9 H, s), 1 .48 (3 H, s), 1.63 (3 H, s), 1 .73 (3 H, s), 1 .75 - 2.03 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.30 - 2.38 (2 H, m) , 2.59 - 2.69 (4 H, m), 2.72 (1 H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1 H, dd, J =
3.9, 13.2 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.74 (4 H, t, J = 4.9 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.59 (1
H, br s), 4.91 (2 H, m), 5.05 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 6.8 Hz),
5.35 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.87 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.1 0 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.3
Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz), 8.12 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.50 (1 H, d, J = 2.5 Hz). Análisis elemental (para C48Hß2CIN3O? -H2O) Caled. : C, 60.15; H, 6.73; N, 4.38; Cl, 3.70 Encontrado: C, 60.15; H, 6.74; N, 4.20; Cl, 3.63
(Ejemplo 3)
Etapa 3
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenodioxi)tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-fluóro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1 , excepto que (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-fluoro-2-piridil)-3-triisopropils¡l¡loxi-2-azetidinona se utilizó en lugar de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.87 - 0.94 (21 H, m), 1 .20 - 1 .70 (2 H, m), 1 .31 (3 H, s), 1 .41 (9 H, s) , 1 .52 (3 H, s), 1 .65 (3 H, s), 1 .82 (3 H, s), 1 .75 - 2.07 (2 H, m), 2.26 - 2.32 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.97 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 - 4.23 (2 H, m), 4.33 (1 H, d, J = 8 Hz), 4.96 (1 H, s), 5.21 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 5.27 - 5.32 (2 H, m), 5.43 - 5.49 (3 H, m), 5.58 (1 H, d, J = 1 7.5 Hz), 5.96 - 6.04 (2 H, m),
6.12 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.36 - 7.47 (4 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.43 (1 H, t, J = 2.4 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenodioxi)tax-1 1 -en-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .27 (3 H, s), 1 .20 - 1 .68 (2 H, m), 1 .44 (9 H, s), 1 .49 (3 H, s), 1 .64 (3 H, s), 1 .74 (3 H, s), 1 .75 - 2.05 (2 H, m), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.93 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.62 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 4.90 - 4.92 (2 H, m), 5.24 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 5.30 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.46 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.90 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 5.96 - 6.05 (2 H, m), 6.1 0 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.49 (4 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1 H, s). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9J 0-[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxil]tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se utilizó como el material. Punto de fusión: 148 - 152°C
1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.26 (3 H, s), 1 .20 - 1 .69 (2 H, m), 1 .43 (9 H, s), 1 .48 (3 H, s), 1 .62 (3 H, s), 1 .72 (3 H, s), 1 .75 - 2.02 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.59 - 2.69 (4 H, m), 2.71 (1 H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.79 (1 H, dd, J = 3.9, 13.2 Hz), 2.92 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.74 (4 H, t, J = 4.9 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.60 (1 H, br s), 4.90 - 4.92 (2 H, m), 5.04 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.89 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 7.42 - 7.49 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1 H, s). Análisis elemental (para C 8Hß2FN3O?4-H2?) Caled. : C, 61 .19; H, 6.85; N, 4.46; F, 2.02 Encontrado: C, 61 .16; H, 6.85; N, 4.36; F, 2.05 (Ejemplo 4)
(1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 1 0-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -h¡droxitax-1 1 -en-13-II (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(5-metoxi-2-piridil)propionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 1 se utilizó como el material, y se
utilizó dimetilamina (2 M de solución de metanol) en lugar de morfolina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.26 (3 H, s), 1 .43 (9 H, s), 1 .48 (3 H, s), 1 .61 (3H, s), 1 .73 (3 H, s), 1 .83 -1 .97 (3 H, m), 2.04 - 2.12 (2 H, m), 2.31 - 2.38 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.38 (6 H, s), 2.64 - 2.76 (2 H, m), 2.93 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.13 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.84 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 4.92 (1 H, s), 5.01 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.91 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.08 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 3.0, 8.3 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 3.0 Hz).
(1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 10-[(1 S)-2-(d¡met¡lam¡no)et¡lidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(5-fluoro-2-pir?d¡l)hidrox¡prop¡onato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 3 se utilizó como el material, y se utilizó dimetilamina (2 M de solución de metanol) en lugar de morfolina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d:
1 .26 (3 H, s), 1 .20 - 1 .70 (2 H, m), 1 .43 (9 H, s), 1 .48 (3 H, s), 1 .62 (3 H, s), 1 .73 (3 H, s), 1 .75 - 2.01 (3 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.38 (6 H, s), 2.32 -2.39 (2 H, m), 2.66 (1 H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 4.0, 1 3.2 Hz), 2.93 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.12 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.32 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.90 - 4.92 (2 H, m), 5.02 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.36 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.90 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 - 4.49 (4 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.12 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1 H, S). (Ejemplo 6)
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-(2-propen¡Iidenodioxi)tax-1 1 -en-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al repetir el mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 1 , excepto que (3R, 4S)-1 -(tert-
butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-pir¡dil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona se utilizó en lugar de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.89 - 0.93 (21 H, m), 1 .28 (3 H, s), 1 .39 (9 H, s), 1 .54 (3 H, s), 1 .66 (3 H, s), 1 .82 (3 H, s), 1 .61 - 1 .64 (3 H, m), 1 .89 - 1 .96 (2 H, m), 2.33 - 2.39 (2 H, m), 2.49 (3 H, s), 2.98 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 4.21 - 4.23 (2 H, m), 4.36 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.96 (2H, br s), 5.20 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 5.27 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.46 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.61 (1 H, d, J = 6.8 Hz, 5.96 - 6.03 (2 H, m), 6.08 - 6.12 (2 H, m), 7.25 - 7.29 (1 H, m), 7.40 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 7.47 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 3.4 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epo"?]-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenodioxi)tax-1 1 -en-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .30 (3 H, s), 1 .41 (9 H, s), 1 .51 (3 H, s), 1 .65 (3 H, s), 1 .81 (3 H, s), 1 .57 - 1 .63 (3 H, m), 1 .89 - 1 .95 (2 H, m), 2.03 - 2J 0 (1 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.43 - 2.49 (1 H, m), 2.95 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 4.92 (1 H, s), 5.24 (1 H, d, J = 6.4 Hz), 5.31 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.46 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.58 (1 H, d, J = 17.1 Hz), 5.65 (1 H, d, J = 18.3 Hz),
5.97 - 6.05 (2 H, m), 6.10 (1 H, t, J = 8.8 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 - 7.32 (1 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 4.9 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxil]tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .29 (3 H, s), 1 .40 (9 H, s), 1 .49 (3 H, s), 1 .61 (3 H, s), 1 .79 (3 H, s), 1 .70 - 2.03 (5 H, m), 2.30 - 2.44 (2 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.61 - 2.65 (4 H, m), 2.70 - 2.82 (2 H, m), 2.94 (1 H, d, J = 4.8 Hz), 3.75 (4 H, t, J = 4.9 Hz), 4.14 (1 H, d, J = 7.3 Hz, 4.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.67 (1 H, s), 4.92 (1 H, s), 5.05 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.65 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.09 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.1 3 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.9 Hz). (Ejemplo 7)
(1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenod¡oxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 6 se utilizó como el material, y se utilizó dimetilamina (2 M de solución de metanol) en lugar de morfolina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.29 (3 H, s), 1 .41 (9 H, s), 1 .49 (3 H, s), 1 .63 (3 H, s), 1 .79 (3 H, s), 1 .86 - 2.08 (5 H, m), 2.32 - 2.38 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.38 (6 H, s), 2.66 (1 H, dd, J = 5.4, 13.6 Hz), 2.75 (1 H, dd, J = 3.9 , 13.6 Hz), 2,94 (1 h, d, J = 4.9 Hz), 4.14 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.92 (1 H, s), 5.02 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.25 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 5.65 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.00 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.09 (1 H, t, J - 7.8 Hz), 6.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 - 7.33 (1 H, m), 7.43 - 7.49 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.14 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.4 Hz). (Ejemplo 8)
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiioxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-(2-propenilidenodiox¡)tax-6-1 1 -dien-13-il (2R,
3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-metoxi-2-piridil)-2-triísopropilsililoxipropionato. Una parte de 300 mg de (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-acetox¡-2-benzo¡lox¡-5,20epoxi-1 , 13-d¡hidroxi-9, 10-(2-propenilidenodioxi)tax-6-1 1 -dieno se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano seco, y la solución se mezcló con 0.63 ml de hexametildisilazida de litio (1 M de solución de tetrahidrofurano) a -60°C y se agitó por 20 minutos. Una parte de 5 ml de solución de tetrahidrofurano que contiene 280 mg de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridilj-3-triisopropilsililoxi-2-
azetidinona se agregó a la solución de reacción a la misma temperatura, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento por hielo por 30 minutos. La solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (elución con hexano: acetato de etilo = 5.1 (v/v)) para obtener 530 mg del compuesto principal. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.87 - 0.93 (21 H, m), 1 .29 (3 H, s) 1 .41 (9 H, s), 1 .54 (3 H, s), 1 .69 (3 H, s), 1 .75 (3 H, s), 1 .82 (1 H, s), 2.29 (1 H, dd, J = 9.8, 15.1 Hz), 2.40 (1 H, dd, J = 878, 15.1 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.13 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.04 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.30 (2 H, br s), 4.90 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 5.20 -5.23 (2 H, m), 5.28 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.38 (1 H, s), 5.47 - 5.49 (2 H, m), 5.60 (1 H, d, J = 17.0 Hz), 5.71 (1 H, dd, J = 4.4, 1 0.2 Hz), 5.96 - 6.06 (2 H, m), 6.09 - 6.14 (2 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.14 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxi]tax-6, 1 1 -dien-1 3-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-metoxi-2-piridil)-2-triisopropilsililoxi propionato. Una parte de 520 mg del compuesto obtenido en la etapa 1
anterior se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano, y la solución se mezcló con 5 ml de acetona, 5 ml de agua, 13 mg de tetraóxido de osmio y 300 mg de N-metilmorfolino-N-óxido y se agitó a temperatura ambiente por 7.5 horas. El acetato de etilo y 10% de solución acuosa de tiosulfato de sodio se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y agua salada saturada en aquel orden y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y después la solución se mezcló con 5 ml de etanol, 5 ml de agua y 1 .1 g de metaperyodato de sodio y se agitó a temperatura ambiente por 1 .5 horas. El acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 30 ml de etanol y después la solución se mezcló bajo enfriamiento por frío con 0.22 ml de morfolino, 0.15 ml de ácido acético y 160 mg de cianoborohidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, acetato de etilo y agua se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua salada saturada y después se secaron con sulfato de
sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una' presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (elución con hexano: acetato de etilo= 3:2 (v/v)) para obtener 290 mg del compuesto principal. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.87 - 0.93 (21 H, m), 1 .28 (3 H, s), 1 .41 (9 H, s), 1 .53 (3 H, s), 1 .55 (3 H, s), 1 .73 (3 H , s), 1 .80 (1 H, s), 2.26 (1 H, dd, J = 8.8, 15.1 Hz), 2.39 (1 H, dd, J = 9.8, 15J Hz), 2.53 (3 H, s), 2.60 - 2.68 (4 H, m), 2.74 (1 H, dd, J = 4.9, 1 3.7 Hz), 2.81 (1 H, dd, J = 4.9, 1 3.7 Hz), 3.12 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 3.76 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.99 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.30 (2 H, s), 4.89 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 5.02 (1 H, t, J = 3.9 Hz), 5.14 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.27 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.37 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.69 (1 H, dd, J = 3.9, 1 0.5 Hz), 5.94 (1 H, d, J = 5.3 Hz), 6.07 -6.13 (2 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 2.9, 6.3 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 7.47 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.15 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxi]tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(5-metoxi-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. Una parte de 235 mg del compuesto obtenido en la etapa anterior 2 se disolvió en 10 ml de etanol, y la solución se mezcló con 235 mg de 5% de catalizador paladio-carbono (húmedo) y se agitó por 10 horas bajo una presión de hidrógeno (392 kPa). Después de remover el catalizador por filtración, el filtrado se concentró para obtener 230 mg del
compuesto titular. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.88 - 0.94 (21 H, m), 1 .30 (3 H, s), 1 .42 (9 H, s), 1 .50 (3 H, s), 1 .60 (3 H, s), 1 .79 (3 H, s), 1.84 - 2.30 (7 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.60 - 2.84 (4 H, m), 2.85 - 2.92 (2 H, m), 2.95 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 3.80 (4 H, 5, J = 4.4 Hz), 3.85 (3 H, s), 4.17 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.19 (1 H, d, J= 8.7 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz, 4.96 (1 H, s), 5.10 (1 H, br s) 5.22 - 5.28 (2 H, m), 5.40 (1 H, s), 5.48 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.96 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6J 0 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 - 7.17 (1 H, m), 7.31 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (2 H, d , J = 7.8 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Etapa 4: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi- 5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-[(1 S)-2-(morfolino)etilidenodioxi]tax-1 1 -en-13-il (2R, 3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-2-hidroxi-3-(5-metoxi-2-piridil) " própJoT áJo. Una parte de 230 mg del compuesto obtenido en la etapa anterior 3 se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano seco, 0.43 ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M de solución de tetrahidrofurano) se agregó a la solución bajo enfriamiento por hielo y después la mezcla se agitó a la misma temperatura por 30 minutos. El agua salada saturada y acetato de etilo se agregaron a la solución de reacción para llevar a cabo la separación de capas, y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y agua salada saturada en aquel orden y después se secaron utilizando sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo una presión reducida y el residuo resultante se purificó
mediante una cromatografía en gel de columna de sílice (elución con cloroformo:metanol=50: 1 (v/vv) y después se volvió a cristalizar de etanol acuoso para obtener 1 1 0 mg del compuesto principal. Sus datos de análisis instrumental coincidieron con aquellos del compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 1 .
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 10-(2-propenilidenodioxi)tax-6-1 1 -dien-1 3-il (2R,
3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo
procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 8, excepto que (3R, 4S)-1 -(tert- butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-pir¡dil)-3-triisopropils¡l¡lox¡-2-azetidinona se utilizó en lugar de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-pipdil)-3- triisopropilsililoxi-2-azetidinona. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 0.88 - 0.92 (21 H, m), 1 .33 (3 H, s), 1 .38 (9 H, s), 1 .56 (3 H, s), 1 .76 (3 H,
• s), 2.41 - 2.45 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 3.14 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 4.06 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2 H, s), 4.90 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 4.94 (1 H, d, J = 2.4
Hz), 5.1 9 - 5.22 (2 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 10.3 Hz), 5.58 - 5.64 (2 H, m), 5.70 (1 H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 5.96 - 6J 4 (5 H, m), 7.26 - 7.30 (1 H, m), 7.41 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 7.49 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 8.1 7 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.4 Hz). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 1 0R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi- 9, 1 0-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenod¡oxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-6, 1 1 -en- 13-il (2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2- triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 8, excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se utilizó como el material, y se utilizó dimetilamina (2 M de solución de metanol) en lugar de morfolina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) TMS) d: 0.87 - 0.92 (21 H, m), 1 .32 (3 H, s), 1 .38 (9 H, s), 1 .55 (3 H, s), 1 .57 (3 H, s), 1 .75 (3 H, s), 2.39 (6 H, s), 2.42 - 2.45 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.66 (1 H, dd, J = 5J , 13.2 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.14 (1 H, d, J = 5.8 Hz), 4.01 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 4.32 (2 H, s), 4.90 - 4.94 (2 H, m), 5.00
(1 H, t, J = 4.9 Hz), 5.15 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 5.63 (1 H, d, J = 5.8 Hz),
6.07 - 6.13 (3 H, m), 7.26 - 7.28 (1 H, m), 7.41 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 8.1 5 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.4 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoilox¡- 9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-1 3- il (2R,3S)-3-(tert-butoxicarboniiamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2- triisopropilsililoxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 8, excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3 ) TMS) d: 0.83 - 0.93 (21 H, m), 1 .35 (3 H, s), 1 .38 (9 H, s), 1 .52 (3 H, s), 1.56 - 2.07
" ~(ß~ l, m), 1 .62 (3 H, s), 1 .81 (3 H, s), 2.34 - 2.43 (2 H, m), 2.38 (6 H, s) , 2.49 (3 H, s), 2.66 (1 H, dd, J = 5.4, 13.2 Hz), 2.74 (1 H, dd, J = 3.4, 13.2
Hz), 2.98 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 4.17 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 4.22 (1 H, d, J =
7.8 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.96 (2 H, s), 5.00 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 - 6.10 (2 H, m), 7.26 - 7.28 (1 H, m), 7.40 (1 H, t, J = 9.2 Hz), 7.48 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 3.9 Hz). Etapa 4: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S , 1 0R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi- 9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-13- il (2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2- hidroxipropionato.
El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 8, excepto que el compuesto obtenido en la etapa anterior 3 se utilizó como el material. Sus datos de análisis instrumental coincidieron con aquellos del compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 7. (Ejemplo 10)
(1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epox¡- 1 -hidroxi-9, 10-(2-propenilidenodioxi)tax-6, 1 1 -dien-1 3-il (2R, 2S)-3-(tert- utoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 del Ejemplo 9 se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) TMS) d: 1.29 (3 H, s), 1 .39 (9 H, s), 1 .54 (3 H, s), 1 .60 (3 H, s), 1 .74 (3 H, s), 1 .91
! -•/ (1 H, s), 2.35 - 2.48 (2 H, m), 2.41 (3 H, s), 3.1 1 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 3.92 (1 H, br s), 4.03 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.27 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 4.67 (1 H, br s), 4.87 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.22 - 5.25 (2 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 10.8 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 1 7.3 Hz), 5.62 - 5.64 (1 H, m), 5.69 (1 H, dd, J = 4.1 , 1 0.3 Hz), 5.98 - 6.13 (4 H, m), 6.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.43 - 7.50 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.3 Hz),
8.15 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 4.6 Hz). (Ejemplo 1 1 )
(1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 1 3S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 10-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epox¡-1 -hidroxitax-6, 1 1 -dien-13-il (2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 2 del Ejemplo 1 , excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 9 se utilizó como el material. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .28 (3 H, s), 1 .39 (9 H, s), 1 .52 (3 H, s), 1 .57 (3 H, s), 1 .72 (3 H, s), 1 .86 (1 H, s), 2.27 - 2.46 (2 H, m), 2.39 (6 H, s), 2.41 (3 H, s), 2.69 (1 H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 2.79 (1 H, dd, J = 4.2, 13.2 Hz), 3.1 1 (1 H, d, J = 5.9 Hz), 3.98 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 4.33 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.66 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 4.87 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.02 (1 H, dd, J =4.2, 4.8 Hz), 5.17 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.62 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 5.68 (1 H, dd, J = 4.1 , 1 0.3 Hz), 5.96 (1 H, m), 6.10 (2 H, m), 6.20 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 - 7.60 (6 H, m), 8.15 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.6 Hz). (Ejemplo 12)
Etapa 1 : (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-5,20-epoxi-1 -hidroxi-9, 1 0-(2-propenilidenodioxi)tax-6, 1 1 -dien-13-il (2R,
3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil) propionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 8, excepto que (3R, 4S)-3-benziloxi-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(3-fluoro-2-piridil)-2-azetidinona se utilizó en lugar de (3R, 4S)-1 -(tert-butoxicarbonil)-4-(5-metoxi-2-piridil)-3-triisopropilsililoxi-2-azetidinona. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1 .32 (3 H, s), 1 .39 (9 H, s), 1 .56 (3 H, s), 1 .59 (3 H, s), 1 .77 (3 H, s), 1 .85 (1 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.39 (2 H, m), 3.13 (1 H, d, J = 6.1 Hz), 4.07 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 (1 H, d, J = 12.0 Hz), 4.31 (3 H, m), 4.68 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 5.23 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 1 1 .0 Hz), 5.59 (2 H, m), 5.70 (1 H, dd, J = 4.4, 1 0.5 Hz), 6.02 (1 H, m), 6.13 (2 H, d, J = 10.2 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2 H, d, J = 7.1 Hz), 7.1 9 (3 H, m), 7.29 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 7.49 (2 H, t, J = 7.8 Hz), 7.60
(1 H, t, J = 7.3 Hz), 8J 6 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.42 (1 H, m). Etapa 2: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 1 0-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-6, 1 1 -dien-1 3-il (2R,3S)-2-benciloxi-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)propionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 8, excepto que el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior se utilizó como el material, y se utilizó dimetilamina (2 M de solución de metanol) en lugar de morfolina. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS) d: 1.26 (3 H, s), 1 .39 (9 H, s), 1 .54 (3 H, s), 1 .57 (3 H, s), 1 .75 (3 H, s), 1 .82 (1 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.36 - 2.39 (2 H, m), 2.38 (6 H, s), 2.71 (1 H, dd, J = 5.2, 13.2 Hz), 2.77 (1 H, dd, J = 4.1 , 1 3.2 Hz), 3.12 . (1 H, d, J = 5.6 Hz), 4.02 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 1 2.2 Hz), 4.31 (2 H, m), 4.36 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.68 (1 H, d, J = 12.7 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 5.01 (1 H, t, J = 4.7 Hz), 5.16 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.69 (1 H, dd, J = 4.2, 10.3 Hz), 5.93 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6. 1 1 (2 H, m), 6.23 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 6.88 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 7.16 - 7.31 (5 H, m), 7.48 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1 H, t, J = 7.3 Hz), 8.15 (2 H, dd, J = 1 .5, 7.1 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Etapa 3: (1 S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)-4-Acetoxi-2-benzoiloxi-9, 1 0-[(1 S)-2-(dimetilamino)etilidenodioxi]-5,20-epoxi-1 -hidroxitax-1 1 -en-1 3-il (2R,3S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(3-fluoro-2-piridil)-2-hidroxipropionato. El compuesto principal se obtuvo al llevar a cabo el mismo
procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 8, excepto que el compuesto obtenido en la etapa 2 anterior se utilizó como el material. Sus datos de análisis instrumental coincidieron con aquellos del compuesto obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 7. (Ejemplo 1 de Prueba) El fibrosarcoma de ratón Met A se transplantó subcutáneamente en ratones (nombre de línea; Balb/c), y cada compuesto disuelto en un solvente mezclado de etanol, Tween 80 y 5% de glucosa (5:5:90 (v/v)) se administró por inyección intravenosa después de 6, 8 o 10 días (o solamente después de 6 días) del transplante. Cada animal se anatomizó en el día 17 para examinar el peso de tumor, números de trombocitos y toxicidad renal. Se utilizaron seis ratones en cada grupo. El efecto antitumoral se calculó por la siguiente fórmula. {1 -(peso de tumor de compuesto-grupo administrado/peso de tumor de solvente-grupo administrado) } x 100.. El número de trombocitos se expresó por (trombocitos de compuesto-grupo administrado/trombocitos de solvente-grupo administrado) x 100. Los encuentros de toxicidad renal se expresaron como "variables" cuando un cambio tal como el debilitamiento se encontró por la observación macroscópica al momento de la anatomía o cuando se encontró un cambio tai como la precipitación de sustancia de gotícula de hialino en el citoplasma de célula tubular renal por una inspección histológica.
Tabla 1
a): Tres muertes entre 6 animales utilizados. (Ejemplo 2 de Prueba) B 16 Melanoma BL6 se transplantó subcutáneamente en ratones (C57BL/6), y cada compuesto se administró 4 días después de ello. En el caso de la administración intravenosa, el compuesto de la "Fórmula A se administró al disolverlo en un solvente mezclado de etanol, Tween 80 y 5% de glucosa (5: 1 5:80 (v/v)), y el compuesto del Ejemplo 7 al disolverse en el mismo solvente mezclado de 5:5:90 (v/v). En el caso de la administración oral, cada compuesto se administró al suspenderlo en un 0.5% de solución acuosa de sodio de carboximetilcelulosa. El peso corporal se midió cada 2 o 3 días después de la administración, y cada animal se anatomizó después de 1 5 días del transplante para medir el peso de tumor. El efecto antitumoral se calculó por la siguiente fórmula. {1 -(peso de tumor de compuesto-grupo administrado/peso de tumor de solvente-grupo administrado) } x 100. Seis ratones se utilizaron en cada grupo.
Tabla 2
(Ejemplo 3 de Prueba) Metabolismo en microsoma humano P450 Cada una de las muestras a evaluarse se disolvió en acetonitrilo/agua (1 : 1 , v/v) en una concentración de 500 µM, y la solución se mezcló con microsoma de hígado humano (Xenotech LLC) y otros componentes tales como diversas coenzimas y solución amortiguadora y se permitió para generar ía Tea ccióñ mefab^lica-a=37°C. La solución de reacción se compuso de regulador de fosfato (0.076 M; concentración final, la misma deberá aplicarse de aquí en adelante), muestra a evaluar (10 µM), microsoma de hígado humano (1 mg/ml), glucosa 6-fosfato (1 0 mM), glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (1 unidad/ml), cloruro de magnesio (4 mM) y fosfato de dinucleótido de adenina nicotinamida reducida (ß-NADPH, 1 mM), y 500 µl de la solución se utilizó en una reacción. En este caso, la solución de reacción que excluye ß-NADPH se incubó por adelantado a 37°C por 2 minutos y después la reacción se inició al agregar una solución acuosa de ß-NADPH (50 mM, 10 µl). La reacción se terminó al agregar 1 ml de acetonitrilo enfriado por hielo 1 , 2 o 5 minutos después del comienzo de la reacción.
En este aspecto, se preparó una muestra de 0 minutos después del comienzo de la reacción al agregar agua en lugar de la solución acuosa de ß-NADPH e inmediatamente agregar 1 ml de acetonitrilo. Una parte de 100 µl de una sustancia estándar interna se agregó a cada una de estas muestras, y la solución de reacción se centrífugo por 15 minutos. El sobrenadante resultante se inyectó en una cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para medir la concentración de la muestra a evaluar. La cantidad reducida de la concentración a 0 minutos del comienzo de la reacción se utilizó como la cantidad formada del metabolito (nmol/mg de proteína). Al diagramar la cantidad de metabolito formado contra el tiempo de reacción y llevar a cabo la regresión lineal mediante el método de menos cuadros, la cantidad del metabolito formado por 1 minuto (constante de escala metabólica: k
(nmol/min/mg de protefña)") se caícuTó desde la vertiente. Desde la constante k de escala metabólica obtenida de esta manera (nmol/min/mg de proteína), la claridad específica de hígado (CLint) se calculó por la siguiente fórmula. CLint (ml/min/kg de peso corporal) = k x (g de peso de hígado) / (kg de peso corporal) x (45 mg de proteína de microsoma) / (g de peso de hígado), en donde el peso de hígado por 1 kg de peso corporal es de 20 g. También, la claridad de hígado (CLh) se calculó del CLint de acuerdo con el modelo bien agitado (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 283, 46 - 58, 1997). CLh (ml/min/kg de peso corporal) = Q x CLint/(Q + CLint), en donde Q es el flujo sanguíneo de hígado en humano definido para ser 20 ml/min/kg.
El valor de biodisponibilidad teórica (F) se calculó del CLh por la siguiente fórmula. F = (1 - CLh/Q) Además, el valor de biodisponiblidad teórica del compuesto invariable se calculó por una fórmula 1 - F. Tabla 3 Compuesto Ej. Ej. Ej. (B) 1 3 7
Constante de escala 0.59 0.1 5 0.02 0.08 metabólica (nmol/min/mg de proteína) Clint 53.1 13.5 1 .8 7.2 (ml/min/kg) Valor F teórico de 0.27 0.60 0.92 0.74 compuesto invariable
Los resultados se muestran en la Fig. 1 y la Tabla 1 . Los valores F teóricos de la forma invariable de los compuestos de la invención fueron mayores que el valor F teórico 0.27 de la forma invariable del compuesto de control (compuesto de la fórmula B), significando que el rango de variabilidad de biodisponibilidad se suprime, la separación del rango terapéutico y el rango de toxicidad puede efectuarse más exactamente y la administración oral por lo tanto, puede hacerse. (Ejemplo 4 de Prueba) El compuesto de la fórmula (B) o del Ejemplo 7 se administró intravenosa u oralmente a un mono mediante dosis única, y los cambios en su circulación sanguínea se midió para calcular AUC0.«>. El AUC0-« significa el área bajo la curva de tiempo de concentración sanguínea de una concentración de fármaco en la sangre durante un período de desde el
tiempo de administración (0 h) hasta el tiempo infinito y puede calcularse de acuerdo con el método (regla trapezoidal) descrito en Kiyoshi Yamaoka y Yusuke Tanigawara, Yakubutsu Sokudoron Nyumon (A Guide to Pharmacokinetics), páginas 1 16-1 17. Además, la relación del AUC en el tiempo de administración oral al AUC al momento de la administración intravenosa se calculó como BA oral. La prueba del compuesto de la fórmula (B) se llevó a cabo utilizando diferente individuo de un mono para la administración oral e intravenosa, y la prueba del compuesto del Ejemplo 7 se llevó a cabo utilizando los mismo individuos de 4 monos para la administración oral e intravenosa para calcular el valor AUC promedio. Animal: Macaca irus hembra, Método de Administración
(compuesto de la fórmula (B)) [intravenosa] EtOH: Tween 80:5% glucosa =
5:5:90, [oral] 0J solución N HCl, (compuesto del Ejemplo 7) [intravenosa]
10% ß-CyD-SBE7 (pH = 3.5 en agua salada fisiológica), [oral] 40 mM de regulador de acetato (pH 4.0). Tabla 4
APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la invención se mejoró en términos de su toxicidad y no mostró toxicidad renal. El compuesto de la invención mostró alto efecto antitumoral por su administración oral a ratones. Ya que el compuesto de la invención tiene un valor F teórico grande de su forma
invariable, el rango de variabilidad de biodisponibilidad se suprime y la separación del rango terapéutico y el rango de toxicidad puede efectuarse. El compuesto de la invención mostró excelente propiedad de absorción oral en el mono. De acuerdo con lo anterior, el compuesto de la invención puede utilizarse como un agente antitumoral que puede administrarse oralmente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R1 representa grupo dimetilaminometilo o grupo morfolinometilo y R2 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) o una sal del mismo. 2. El compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es grupo metoxi o átomo de fluór. Un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo. 4. Un medicamento, el cual comprende un compuesto o una sal del mismo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 5. Un agente antitumoral, el cual contiene un compuesto o una sal del mismo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 6. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R3 representa grupo dimetilaminometilo, grupo morfolinometilo o grupo vinilo, R4 representa grupo hidroxilo que puede tener un grupo protector y R5 representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y la parte de la línea punteada entre la posición 6 y la posición 7 de una estructura parcial mostrada por la siguiente fórmula significa que el enlace de dicha parte puede llegar a ser un enlace doble) o una sal del mismo. 7. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R6 representa grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo. 8. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R7 representa grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo. 9. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R8 representa grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo. 10. El uso de un compuesto o una sal del mismo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para producir un compuesto o una sal del mismo descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 1 1 . El uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde Rß representa grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo. 12. El uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R7 representa grupo tpisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo. 13. El uso de un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde R8 representa grupo triisopropilsililo, grupo butildimetilsililo terciario, grupo trietilsililo o grupo bencilo) o una sal del mismo, para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo.
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