MXPA02005380A

MXPA02005380A - Tratamiento de combinacion para trastornos del sueno, incluyendo la apnea del sueno.

Info

Publication number: MXPA02005380A
Application number: MXPA02005380A
Authority: MX
Inventors: Ralph Howard Harry Jr
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2002-12-09
Also published as: CA2387699A1; BR0201974A; US20020183306A1; EP1262197A2; JP2003026602A; EP1262197A3

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos del sueno, incluyendo la apnea del sueno en un mamifero, incluyendo un ser humano, por medio de la administracion al mamifero de un antagonista de 5HT1 a o un antagonista alfa-2- adrenergico en combinacion con Un agente antidepresivo S Ri con mejor eficacia. Tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contiene un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenergico, y un agente antidepresivo SRI.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN PARA TRASTORNOS DEL SUENO. INCLUYENDO LA APNEA DEL SUEÑO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño, con mejor eficacia en un mamífero, incluyendo un ser humano, por medio de la administración al mamífero de un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico en combinación con un inhibidor de ia recaptación de serotonina (SRl). También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antagonista de serotonina 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un inhibidor de la recaptación de serotonina. Los trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño, que se tratan de acuerdo con la presente invención, son de naturaleza psiquiátrica, y se diagnosticarán, y el tratamiento se prescribirá, por psiquiatras y otros médicos. Se entenderá que ni el paciente ni el médico pueden esperar que tal tratamiento consiga una curación en todos los casos. Sin embargo, se descubrirá que el tratamiento de acuerdo con la presente invención, quizás combinado con otros tratamientos tales como la consulta y el análisis psiquiátrico, la modificación del estilo de vida, y quizás otros tratamientos para trastornos concomitantes, alivian el trastorno del sueño, proporcionando un efecto beneficioso sustancial al paciente. En algunos casos, el efecto beneficioso estará en forma de un alivio de los síntomas desagradables de los trastornos, y en otros casos se obtendrá una disminución sustancial o incluso completa de los síntomas, contribuyendo a una curación completa del trastorno. Los inhibidores selectivos de la receptación de serotonina (SSRI) actualmente proporcionan eficacia en el tratamiento de trastornos depresivos mayores (MDD) y generalmente se consideran eficaces, bien tolerados y fáciles de administrar por los psiquiatras y por los médicos de cuidados primarios. Sin embargo, están asociados a características indeseables, tales como una alta incidencia de disfunción sexual, un retraso de inicio de la acción y un nivel estimado de falta de respuesta de hasta un 30% (véase M. J. Gitiin, Journal of Clinical Psvchiatrv. 1994, 55, 406-413 y R. T. Segraves, Journal of Clinical Psvchíatrv. 1992, 10(2), 4-10). Los indicios preciínicos y clínicos han indicado que la disfunción sexual asociada con la terapia de SSRI puede reducirse por medio del uso de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRl) e inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI), tales como bupropión (véase A. K. Ashton, Journal of Clinical Psvchiatrv, 1998, 59(3), 112-115). Además, la combinación de SRl y DRI puede acelerar el inicio de la acción, así como ofrecer alivio a pacientes refractarios, posiblemente por medio de un mecanismo sinérgico (véase R. D. Marshall y col., Journal of Psychopharmacoloqy. 1995, 9(3), 284-286) y resultar beneficiosa en el tratamiento del abuso de sustancias y del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) de acuerdo con Barrickman y col., Journal of the American Academv of Child and Adolescent Psvchology. 1995, 34(5) 649 y Shekim y col., Journal of Nervous and Mental Disease. 1989, 177(5), 296.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad como inhibidor de la recaptación de serotonina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista de 5HT1a o un antagonista aIfa-2-adrenérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los agentes activos "a" y "b" anteriores en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento, respectivamente de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea del sueño, refractarias al tratamiento con la medicación tradicional sola para estas alteraciones del sueño. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea del sueño en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero, respectivamente, una cantidad eficaz contra las alteraciones del sueño de una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto inhibidor de la recaptación de serotonina (SRl) que presenta actividad como antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los agentes activos "a" y "b" anteriores en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento, respectivamente, de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea del sueño, mostrando una mejora en la eficacia conseguida por cada componente individualmente. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea del sueño en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto inhibidor de la recaptación de serotonina (SRl) que presenta actividad, respectivamente, como antidepresivo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; estando presentes los agentes activos "a" y "b" anteriores en cantidades que hacen que la combinación de los dos agentes sea eficaz en el tratamiento, respectivamente, de las alteraciones del sueño, incluyendo la apnea del sueño, mostrando mejoras en la eficacia conseguida por cada componente individualmente en el tratamiento de las alteraciones del sueño, especialmente la apnea del sueño. Se apreciará que cuando se usa un procedimiento de combinación de la presente invención, al que se ha hecho referencia en el párrafo inmediatamente anterior, tanto el antagonista de 5HT1a o el antagonista alfa-2-adrenérgico como el antidepresivo SRl se administrarán a un paciente dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, pueden administrarse simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales como formas de dosificación orales convencionales que" se toman simultáneamente. El término combinación, como se ha usado anteriormente, también se refiere al caso en el que los compuestos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el agente antidepresivo SRl puede administrarse como un comprimido y después, dentro de un período de tiempo razonable, puede administrarse el antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico como una forma de dosificación oral, tal como un comprimido o una forma de dosificación oral de disolución rápida. Por "formulación oral de disolución rápida" se entiende una forma de liberación oral que, cuando se pone en la lengua de un paciente, se disuelve en pocos segundos. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un antidepresivo SRl son útiles para el tratamiento de alteraciones del sueño, incluyendo la apnea. Los trastornos específicos del sueño a tratar de acuerdo con la presente invención se describirán de acuerdo con la nomenclatura del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4a Edición (1994), publicado por la American Psychiatric Association. Los trastornos del sueño que son de interés particular con relación a la presente invención son principalmente el insomnio (DSM-IV Código 307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), y trastorno del sueño del ritmo circadiano (307.45). Parasomnias, incluyendo trastorno de pesadillas (307.47), trastorno de terror durante el sueño (307.46) y trastorno de sonambulismo (307.46), trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental (307.42 y 307.44), trastornos del sueño debidos a un estado médico general (780.xx) y trastornos del sueño inducidos por ciertas sustancias. Puede encontrarse otra descripción y discusión de trastornos del sueño en la International Classification of Sleep Disorders: Diaqnostic and Coding Manual (1990), publicado por la American Sleep Disorders Association. Sin duda, el trastorno del sueño mejor conocido es el insomnio primario, ia dificultad de iniciar o de mantener el sueño, algunas veces también manifestado porque el paciente está dormido, pero no está descansando ni reestableciéndose. La mayoría de las veces, los pacientes presentan una combinación de dificultad de conciliar el sueño y desvelos intermitentes, durante el sueño. La preocupación y el agotamiento debidos a la incapacidad de conciliar el sueño puede crear un ciclo; cuanto más se esfuerza el paciente por dormir, más se frustra el individuo y menos capacidad tiene de conciliar el sueño. El insomnio crónico puede conducir a una menor sensación de bienestar durante el día, con menor atención, energía y concentración, y un aumento de la fatiga. Pueden producirse problemas personales, sociales y ocupacionales y los pacientes pueden tener accidentes. Las alteraciones del sueño constituyen un factor de riesgo para trastornos del humor y de ansiedad posteriores, así como un factor de riesgo para un uso inapropiado de hipnóticos, alcohol, ansiolíticos, cafeína y otros estimulantes. Se desconoce la prevalencia verdadera del Insomnio primario entre la población general, pero puede ser bastante alta. Se ha descubierto que aproximadamente un 15-25% de los pacientes que se presentan en establecimientos clínicos quejándose de insomnio tienen insomnio primario. El DSM-IV presenta los criterios de diagnostico para el insomnio primario, como se indica a continuación: A. La queja predominante es la dificultad de iniciar o de mantener el sueño, o el sueño no reconstituyente, durante al menos 1 mes. B. La alteración del sueño (o la fatiga durante el día asociada) produce un malestar clínicamente significativo o un deterioro en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. C. La alteración del sueño no se produce exclusivamente durante el transcurso de narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración, trastorno del sueño del ritmo circadiano, o parasomnia. D. La alteración del sueño no se produce exclusivamente durante el transcurso de otro trastorno mental (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada, un delirio).

E. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso; una medicación) o un estado médico general. La hipersomnia primaria se manifiesta por un exceso de somnolencia en forma de episodios de sueño prolongados o por episodios de sueño frecuentes durante el día. La somnolencia excesiva es suficientemente grave como para causar malestar o un deterioro social, ocupacional y en otros aspectos importantes de la vida del paciente. Tales pacientes duermen de 8 a 12 horas cada noche, y a menudo tienen dificultad de despertarse. Las siestas durante el día también tienden a ser relativamente largas, y no son reconstituyentes. Los episodios de sueño durante el día de los pacientes con hipersomnia pueden ser violentos e incluso peligrosos, por ejemplo, si el individuo esta haciendo funcionar una máquina, y la baja vigilancia del paciente conduce una reducción de la eficacia y a otras dificultades durante las actividades diarias. Por supuesto, el intervalo normal de duración del sueño varía considerablemente, los individuos que, de forma natural, requieren una cantidad significativamente grande de sueño pero no tienen un exceso de somnolencia durante el día, no sufren hipersomnia, y el diagnóstico se realiza fácilmente; los criterios de diagnóstico para la hipersomnia son las siguientes: A. La queja predominante es una somnolencia excesiva durante al menos 1 mes (o menos si es recurrente), manifestada por episodios de sueño prolongados o por episodios de sueño durante el día que se producen casi a diario. B. La somnolencia excesiva produce un malestar clínicamente significativo o un deterioro en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. C. La somnolencia excesiva no se justifica por insomnio y no se produce exclusivamente durante el transcurso de otro trastorno del sueño (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración, trastorno del sueño del ritmo circadiano, o parasomnia) y no puede justificarse por una cantidad inadecuada de sueño. D. La alteración no se produce exclusivamente durante el transcurso de otro trastorno mental. E. Las alteraciones no se deben a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso; una medicación) o un estado médico general. La narcolepsia se caracteriza por ataques repetidos de sueño reconstituyente, normalmente acompañados por cataplejía. Los episodios de somnolencia a menudo son irresistibles, haciendo que el paciente se duerma mientras conduce o mientras participa en una conversación. Los episodios de sueño normalmente son breves, pero pueden durar hasta una hora, y a menudo recurren de 2 a 6 veces al día. Los pacientes con narcolepsia pueden evitar actividades sociales y sus funciones de todos los tipos pueden estar limitadas y deterioradas gravemente. Los pacientes tienen un riesgo considerable de lesiones porque se quedan dormidos en situaciones peligrosas. El grado de somnolencia durante el día puede ser similar entre los pacientes con narcolepsia y los que padecen hipersomnia primaria, pero los pacientes con narcolepsia tienen ataques de sueño más urgentes. La cataplejía, las alucinaciones relacionadas con el sueño y la parálisis del sueño están limitadas a los pacientes con narcolepsia. Los criterios de diagnóstico para la narcolepsia son los siguientes: A. Ataques irresistibles de sueño reconstituyente que se producen diariamente durante al menos 3 meses. B. La presencia de uno o los dos síntomas siguientes: (1) cataplejía (es decir, breves episodios de pérdida súbita de tono muscular bilateral, la mayoría de las veces en asociación con una emoción intensa). (2) intrusiones recurrentes de elementos del sueño de movimiento rápido de los ojos (REM) en la transición entre el sueño y la vigilia, como se manifiesta por alucinaciones hipnopómpicas o hipnagógicas o parálisis de sueño al principio o al final de episodios de sueño. C. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) ni a otro estado médico general. El tratamiento del sueño del ritmo circadiano no resulta directamente de los mecanismos que generan sueño y vigilia, sino que es un modelo de alteración del sueño que resulta de una incongruencia entre las necesidades del paciente de mantener un programa y su sistema interno de sueño-despertar. Los individuos con el trastorno pueden estar excesivamente somnolientos en algunos momentos del día y en otros momentos se quejan de insomnio. Los trastornos del sueño del ritmo circadiano pueden ser de tipo de desfase horario, que es auto-explicativo, del tipo de cambio de trabajo, o del tipo de fase de sueño retrasada, en el que el ciclo de sueño-vigilia del paciente está retrasado con respecto al programa necesario. Tales individuos se ven privados de sueño crónicamente, pero su sueño es normal una vez que se ha iniciado. Las personas que son de "tipo matinal" y "noctámbulos" tienen un trastorno del ritmo circadiano que, en efecto, les priva de una parte de la vigilia diaria normal. Los criterios de diagnóstico para el trastorno del suelo del ritmo circadiano son los siguientes: A. Un modelo de alteración del sueño persistente o recurrente que conduce a una somnolencia excesiva o insomnio que se debe a un desacoplamiento entre el programa de sueño-vigilia requerido por el entorno de una persona y su modelo circadiano de sueño-vigilia. B. La alteración del sueño causa molestias clínicamente significativas o alteraciones en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. C. La alteración no se produce exclusivamente durante el transcurso de otro trastorno del sueño u otro trastorno mental.

D. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) o un estado médico general. La parasomnias son trastornos que se producen por la activación de secciones inapropiadas del sistema nervioso durante el sueño o durante transiciones de sueño-vigilia. Las parasomnias incluyen el trastorno de pesadillas, el trastorno de terror durante el sueño y el trastorno de sonambulismo, cuya naturaleza desagradable se describe por sus propios nombres. Los criterios de diagnóstico de estos trastornos describen además la alteración que causan: Trastorno de pesadillas A. Desvelos repetidos del período de sueño principal o de siestas con recuerdo detallado y sueños extremadamente aterradores, que normalmente incluyen amenazas para la vida, seguridad o autoestima. El desvelo generalmente se produce durante la segunda mitad del período de sueño. B. Después de despertarse de los sueños aterradores, la persona rápidamente está orientada y alerta (a diferencia de la confusión y desorientación observadas en el trastorno de terror en el sueño y algunas formas de epilepsia.).

C. La experiencia del sueño, o la alteración del sueño resultante del desvelo, produce molestias clínicamente significativas o deterioro en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. D. Las pesadillas no se producen exclusivamente durante el transcurso de otro trastorno mental (por ejemplo, un delirio, trastorno de estrés postraumático) y no se deben a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso a una medicación) ni a un estado médico general.

Trastorno de Terror durante el Sueño A. Episodios recurrentes de despertar abrupto del sueño, que se producen normalmente durante el primer tercio del episodio de sueño principal y al principio con un grito de pánico. B. Miedo intenso y signos de excitación autonómica, tales como taquicardia, respiración rápida y sudoración durante cada episodio. C. Falta de respuesta relativa a los esfuerzos de otros para tranquilizar a ia persona durante el episodio. D. No hay un recuerdo detallado del sueño y hay amnesia del episodio. E. Los episodios producen un malestar clínicamente significativo o deterioros en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes.

F. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) o un estado médico general.

Trastorno de Sonambulismo A. Episodios repetidos de levantarse de la cama durante el sueño y caminar, que se producen normalmente durante el primer tercio del episodio de sueño principal. B. Mientras está sonámbula, la persona tiene la cara blanca y la mirada fija, es relativamente insensible a los esfuerzos de otros para comunicarse con él o con ella y puede despertarse sólo con gran dificultad. C. Cuando se despierta (del episodio de sonambulismo o a la mañana siguiente), la persona tiene amnesia del episodio. D. Varios minutos después de despertarse del episodio del sonambulismo, no hay pérdida de actividad mental o conducta (aunque puede haber inicialmente un corto período de confusión o desorientación). E. El sonambulismo causa un malestar clínicamente significativo o deterioros en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. F. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) o un estado médico general.

Los trastornos del sueño frecuentemente se producen en relación o a causa de otro trastorno mental o un estado médico general. Tanto el insomnio como la hipersomnia frecuentemente se relacionan con estos otros trastornos. Los síntomas con los que el paciente se presenta en tales trastornos son sustancialmente iguales a los síntomas del insomnio primario o la hipersomnia primaria, pero la historia del paciente y otros diagnósticos sacan a relucir la relación con los otros trastornos mentales o médicos generales. Los siguientes criterios de diagnóstico ¡lustran las circunstancias de los pacientes con insomnio o hipersomnia relacionados con otro trastorno metal: Insomnio Relacionado con el trastorno del Eje l o del Eje II A. La queja predominante es la dificultad de iniciar o mantener el sueño, o un sueño no reconstituyente, durante al menos un mes, que está asociado con fatiga durante el día o con un deterioro de las funciones durante el día. B. La alteración del sueño (o las secuelas durante el día) produce molestias clínicamente significativas o deterioros en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. C. El insomnio se considera relacionado con otro trastorno del Eje I o del Eje II (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastomo de ansiedad generalizada, trastorno de ajuste con ansiedad), pero es suficientemente grave como para requerir una atención clínica independiente. D. La alteración no se justifica mejor por otro trastorno del sueño (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración o una parasomnia). E. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) o a un estado médico general.

Hipersomnia Relacionada con Trastornos del Eje l o del Eje II A. La queja predominante es una somnolencia excesiva durante al menos un mes como se demuestra por episodios de sueño prolongados o episodios de sueño durante el día que se producen casi diariamente. B. La somnolencia excesiva produce molestias clínicamente significativas o deterioro en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. C. La hipersomnia se considera relacionada con otro trastorno del eje I o del eje II (por ejemplo, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico), pero es suficientemente grave como para requerir una atención clínica independiente. D. La alteración no se justifica mejor por otro trastorno del sueño (por ejemplo, narcolepsia, trastorno del sueño relacionado con la respiración o una parasomnia) o por una cantidad inadecuada de sueño.

E. La alteración no se debe a los efectos fisiológicos directos de una sustancia (por ejemplo, un fármaco de abuso o una medicación) o un estado médico general. Los siguientes criterios de diagnostico ilustran el insomnio o la hipersomnia relacionados o debidos a un estado médico general. A. Una alteración prominente en el sueño que es suficientemente grave como para requerir atención clínica independiente. B. Hay evidencia en la historia, examen físico o hallazgos de laboratorio de que la alteración del sueño es la consecuencia fisiológica directa de un estado médico general. C. La alteración no se justifica mejor por otro trastorno metal (por ejemplo, un trastorno de ajuste en el que el agente responsable del estrés es una enfermedad médica grave). D. La alteración no se produce exclusivamente durante el transcurso de un delirio. E. La alteración no cumple el criterio de trastorno del sueño relacionado con la respiración o narcolepsia. F. La alteración del sueño produce molestias clínicamente significativas o deterioros en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. Los trastornos del sueño, finalmente, pueden inducirse por un uso inapropiado de sustancias tales como alcohol, drogas de abuso o agentes farmacéuticos. Las anfetaminas, la cafeína, la cocaína, los opiáceos, los sedantes, los hipnóticos y los ansiolíticos pueden asociarse con trastornos del sueño inducidos por sustancias. Tales trastornos del sueño pueden producirse durante una intoxicación, durante el abandono de la sustancia o en ambas circunstancias. En pacientes con trastornos del sueño inducidos por sustancias puede encontrarse tanto el insomnio como la hipersomnia. El tratamiento de los trastornos del sueño inducidos por sustancias (así como de los trastornos del sueño debidos a un estado médico general) puede complicarse por el tratamiento de la adicción a la sustancia o de la afección médica con fármacos que producen o exacerban una alteración del sueño por sí mismos. Los siguientes criterios de diagnóstico describen con más precisión un trastorno del sueño inducido por sustancias. A. Una alteración prominente del sueño que es suficientemente grave como para requerir una atención clínica independiente. B. Hay evidencia en la historia, examen físico o hallazgos de laboratorio de (1) o (2): (1) los síntomas del criterio A han aparecido durante o en el mes siguiente a la intoxicación o abandono de una sustancia (2) el uso de la medicación está relacionado etiológicamente con la alteración del sueño. C. La alteración no se justifica mejor por un trastorno del sueño que no está inducido por sustancias. Los indicios de que los síntomas se justifican mejor por un trastorno del sueño que no está inducido por sustancias podrían incluir los siguientes: los síntomas preceden al inicio del uso de la sustancia (o uso de la medicación); los síntomas persisten durante un período sustancial de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 1 mes) después del abandono o la intoxicación grave, son sustancialmente más graves de lo que cabría esperar dado el tipo o cantidad de sustancia usada o la duración del uso, hay otro indicio que sugiera la existencia de un trastorno del sueño independiente no inducido por sustancias (por ejemplo, una historia de episodios recurrentes no relacionados con sustancias). D. La alteración no se produce exclusivamente durante el transcurso de un delirio. E. La alteración del sueño produce molestias clínicamente significativas o deterioro en el área social, ocupacional o en otras áreas funcionales importantes. La presente invención también se refiere al tratamiento de las apneas del sueño. La apnea del sueño se define como la interrupción de la respiración durante el sueño. Comprende un espectro de trastornos relacionados con la respiración con gravedad y morbididad variables y que incluyen períodos, durante el sueño, en los que se altera el fiujo de aire. La clasificación habitual de las apneas del sueño distingue las apneas obstructivas, central y mixta, dependiendo de la presencia o ausencia de esfuerzos respiratorios durante los períodos en los que ha cesado el flujo de aire. En caso de un síndrome de apnea del sueño obstructiva, que es la apnea más común, durante el sueño se produce un colapso recurrente esporádico de las vías respiratorias superiores del paciente. Si el colapso es completo, no hay intercambio de aire en la nariz y en la boca y se interrumpe la respiración. El resultado habitual es un despertar parcial del sueño y el retorno a la respiración normal. En la mayoría de los casos, el paciente no tiene ningún conocimiento de memoria de estos episodios de apnea, pero se encuentra constantemente fatigado y con somnolencia durante el día sin razón aparente. Estos episodios de apnea recurrentes con hipoxemia resultante y sueño fragmentado pueden tener consecuencias neurológicas y cardíacas graves. Aunque la apnea obstructiva del sueño es un bloqueo físico, la apnea central del sueño se define como un trastorno neurológico que provoca el cese de todos los esfuerzos respiratorios durante el sueño, normalmente con reducciones en la saturación del oxígeno en sangre. Los efectos de los dos tipos de apnea son muy similares. La apnea mixta es una combinación de las dos apneas previas. Un episodio de apnea mixta del sueño normalmente comienza con un componente central y después se vuelve de naturaleza obstructiva. El síndrome de apnea del sueño actualmente se considera un problema grave, ya que se produce ampliamente y hay una verdadera carencia de tratamientos eficaces. Se han sugerido e intentado utilizar intervenciones quirúrgicas y mecánicas como tratamientos, así como la administración de oxígeno durante el sueño, pero ninguno de éstos se ha considerado muy adecuado. También se ha intentado la intervención farmacológica, pero con poco éxito. De hecho, se han usado varios tipos de estimulantes respiratorios, teofilina, antidepresivos y progestógenos para tratar las apneas del sueño, pero ninguno de éstos se ha considerado muy eficaz. Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño, en los que generalmente se prescribe el uso de un antidepresivo. Por medio del uso de una combinación de un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un agente antidepresivo SRl de acuerdo con la presente invención, es posible tratar trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño, en pacientes para los que no sería totalmente satisfactoria una terapia psiquiátrica convencional o en los que se necesita un inicio más rápido de la acción. El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, según se ha definido "tratar" en el párrafo inmediatamente anterior. Son ejemplos de Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (SRl) que puede usarse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, los compuestos de fórmula en la que cada uno de los anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R"1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C-?-C ), alquenilo (C2-C ) y alquinilo (C2-C ), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-?-C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionáimente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (d- cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C-1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (CrC4)-amino, di-[alquil(C C4)]-amino, NR5(C=O)-alquilo (C1-C4) en el que R5 es hidrógeno o alquilo (C-¡-C6) y SOp-alquilo (C-?-C6) en el que p es cero, uno o dos; y con la condición de que: (a) no puedan formar un anillo más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) tanto R3 como R4 son hidrógeno, (ii) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), y (iii) el anillo B está mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden usarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I las sales del ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido di-p-toluoiltartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, puede ser lineal, ramificado o cíclico y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos. Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. En las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención se ¡ncluyen todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención también se refieren a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de fórmula I. Son compuestos radiomarcados preferidos de fórmula I aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y de diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión, tanto en animales como en el ser humano. "Dependencia química", como se usa en este documento, significa un ansia, deseo anormal o adicción a un fármaco. Tales fármacos generalmente se administran al individuo afectado por cualquiera de una diversidad de medios de administración, incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Son ejemplos de dependencias químicas tratables por los procedimientos de la presente invención ias dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial)). "Tratamiento de una dependencia química", como se usa en este documento, significa reducir o aliviar tal dependencia. Las realizaciones preferidas de fórmula I incluyen los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorobenc¡l]-dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-trifluorometiIbenciI]-dimetilamina; N-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-dimetilaminometilfenil]-acetamida; 1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]-etil}-dimetilamina; ^-(S^-Diclorofenoxi -trifluorometilbencilj-dimetilamina; ^-(S^-Diclorofenoxi^-trifluorometilbencilj-metilamina; [4-Cloro-2-(3,4-diclorofenox¡)-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]-etiI}-metilamina; 10 {1-[2-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metoxibencil]metilamina; [2-(4-Clorofenox¡)-5-flurobencil]-metilamina; y {1-[2-(4-Ciorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina. [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilbencil]-dimetilamina; 15 [4-Bromo-2-(3,4-diclorofenox¡)-bencil]-metilamina; [5-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-DicIorofenoxi)-4,5-dimetoxibencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-dimetilamina; 4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-benzonitrilo; 20 ^-(S^-Diclorofenoxi^.d-dimetilbencilj-metilamina; 3-(3,4-Diclorofenoxi)-4-metiiaminometiI-benzonitrilo; (+)-{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; (-)-{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenox¡)-5-trifluoromet¡l-bencil]-metilamina; [2-(3,4-DicIorofenoxl)-4-metoxibenc¡l]-metilam¡na; [2-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3-Cloro-4-flurofenox¡)-5-fluorobencil]-metilamina; (+/-)-2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; (-)-2-[2-(3,4-Diclorofenox¡)-5-fluorofenil]-pirrolidina; (+)-2-[2-(3,4-Diclorofenox¡)-5-fluorofenil]-pirrolidina; y 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-N-metilpirrolidina. Otras realizaciones de fórmula I incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: {l-P-ÍS^DiclorofenoxiVd-fluorofenilj-l-metiletilJ-metilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofeniI]-1-metiletil}-dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluoro-4-metoxibencil]-met¡iamina; [4-(3,4-Diciorofenoxi)-3-(dimetilaminometil)-fenil]-dimetilamina; [5-Fluoro-2-(4-fluoro-3-metoxifenoxi)-bencil]-dimetilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-isopropilbenc¡l]-metilamina; {1-[2-(4-Clorofenoxi)-5-trifluorometilfeniI]-etil}-metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]-metilamina; {1 -[5-Cloro-2-(3,4-d¡clorofenoxi)fenil]-propil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanll-fenil]-etil}-metilamina; {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]-1 -metiletil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-bencil]-dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinil-bencil]-dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfonil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfonil-bencil]-dimetilamina; 2-(3!4-D¡clorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)-bencil]-metilamina; S-p-ÍS^-Diclorofenoxi^S-fluorofenilj-piperidina; 2-[2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 -metil-piperidina; 3-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metil-morfolina; 2-[2-(3,4-Diciorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 ,2-dimetil-piper¡d¡na; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopropil}-dimetilamina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fiuorofen¡l]-1 ,5-dimet¡l-pirrolidina; 3-[2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metil-tiomorfoiina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopentil}-metilamina; {1-[2-(3,4-Diciorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)-fenil]-etil}-metilamina; y [4-Cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metanosulfonil-bencil]-metilamina. Otras realizaciones de esta invención se refieren al compuesto de fórmula I en la que m es cero, n es uno, R3 y R4 son hidrógeno, X es cloro, bromo, yodo o metilo, R1 es hidrógeno y R2 es metilo.

Otros ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina (SRl) que pueden usarse en el procedimiento y en las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de fórmula en la que cada uno de los anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de Fórmula II y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ) y aiquinilo (C2-C ), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en ios sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (CrC6); R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-?-C6); cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinoiina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, bencisoxazol, bencisotiazol e indol) o heterociclo (por ejemplo, ¡midazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirroiidina, piperidina o morfolina) como se define más adelante, y puede estar adicionalmente sustituido con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil(CrC4)-amlno, di-[alquil(C?-C4)]-amino, NR5(C=O)-alquilo (C C4), SO2NR5R6 y SOp-alquilo(Cr Cß), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-?-C6) y siendo p cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo, (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C-1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C1-C4)-amino, di-[alquil(C C4)]-amino, NR5(C=O)-alquilo (C C4) SO2NR5R6 y SOp-alquilo(C?-C6), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-pCß) y siendo p cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o alcoxi (C1-C4); y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad inhibidora de la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina.

En una realización, el anillo B es fenilo, no reemplazado por un grupo naftilo. En otra realización, el anillo de fenilo B en los compuestos de fórmula II se reemplaza por grupo naftiio. En una realización preferida, cuando el anillo B es fenilo, cada Y es hidrógeno o halo. En una realización más preferida, m es 1 ó 2 y cada Y es cloro. En otra realización, ios compuestos de fórmula II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son como se han descrito anteriormente, pero X se selecciona entre furano, tiofeno, pirrol y 1 ,2,3-triazol y X puede estar sustituido adicionalmente. En otra realización el compuesto de fórmula II o sus sales son como se han descrito anteriormente, pero Z se selecciona entre hidrógeno y halo. Preferiblemente, Z es hidrógeno. En una realización adicional, los compuestos de fórmula II o sus sales son como se han descrito anteriormente, seleccionándose R3 y R4 independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) no sustituido. Preferiblemente, uno o tanto R3 como R4 son hidrógeno. En una realización adicional, en los compuestos de fórmula II o sus sales, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) no sustituido. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es alquilo (C1-C4). Más preferiblemente, uno de R1 y R2 en hidrógeno y el otro de R1 y R2 es metilo. Los procedimientos y las composiciones farmacéuticas de esta invención también se refieren a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II. Son ejemplos de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II las sales del ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido di-p-toluoil tartárico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique otra cosa, ei término "alquilo", como se usa en este documento, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos. Cuando se hace referencia a SO2alquilo (C-i-Ce) y p es dos, esto indica una sulfona, en otras palabras, S(=0)2alquilo (C-i-Cß). Cuando se hace referencia a un trastorno o afección que puede tratarse por medio de la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina, esto significa que el trastorno o afección tiene como factor contribuyente al menos una de las neurotransmisiones mediadas por serotonina, dopamina o norepinefrina. El trastorno o afección puede tener como factor contribuyente uno, dos o los tres tipos de neurotransmisión mencionados anteriormente. Además, también puede contribuir al trastorno o afección un factor o factores distintos de la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina. Los trastornos y afecciones a los que contribuye la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina también pueden determinarse por los especialistas habituales en ia técnica e incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, la adicción y abuso de sustancias, la depresión y las fobias. Los compuestos de fórmula II pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula II, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula II también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula II excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 1 C, 14C, 18F, 123l y 125l. Dentro del alcance de esta invención se encuentran compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Son particularmente preferidos los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II incluyen los siguientes compuestos de fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptable: [4-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-3-ilmetil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]-metilamina [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]-metilamina; N-[4'-(3,4-Diclorofenoxi)-3'-metilaminometil-bifenil-3-ilj-acetamida; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]-metiIamina; [4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-fluoro-bifeniI-3-il-metil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]triazol-1-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]triazoI-2-ilbencil]-met¡lamina; ^-(S^-DiclorofenoxO-d-piridin^-ilbencilj-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-2-iIbencil]-metilamina; 1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1 H-pirazol-3-ilamina; ^-(S^-DiclorofenoxO-d-piridin^-ilbencilj-metilamina; [3-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]-metilamina; 4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-met¡l-b¡fen¡l-3-¡lmetil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]-metilamina; [2-(3,4-DicIorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]-metilamina; ^-(S^-DiclorofenoxO-d-pirimidin^-ilbencilJ-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-bencil]-met¡lamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenox¡)-d-(2-metilpirimidin-4-il)-fen¡l]-etil}-metilamina; 4-[4-(3,4-DicIorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenil]-2-metilpirimidina; [2-(4-Clorofenoxi)-d-(1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-bencil]-d¡metilamina; [d-(1-Metil-1 H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina; [5-lmidazol-1-iI-2-(naftalen-2-iloxi)-benciI]-dimetilamina; 1,5,d-Trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-?midazolidina-2,4-diona; 1-Metil-3-[3-metiIaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazoiidina-2,4-diona; 3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-feniI]-tiazolidina-2,4-diona; 3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidina-2,4-diona; 3-[3-MetilaminometiI-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidin-2-ona; 3-[3-Met¡Iaminomet¡l-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidin-2-ona; 1 -Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazoIidin-2-ona; 1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona; 1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona; 1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metilimidazolidin-2-ona; 3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona; 3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fen¡l]-oxazolidin-2-ona; [2-(3,4-DicloiOfenoxi)-d-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-d-(2,d-dimetiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-d-(2,d-dimetiltiazol-4-¡l)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1 ,2,4]tiadiazol-3-il)-bencii]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(d-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]-metilamina;} [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1 ,2,3]oxadiazol-4-il-bencll]-met¡lamina; ^-(S^-Diclorofenoxi^d-íd-metil-tl ^.SjtiadiazoM-i -bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-d-(2,4-dimetiltiazol-d-¡I)-bencil3-metilamina; [2-(3,4-D¡clorofenoxi)-d-[1 ,2,4]triazol-1-ilbencil]-metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-d-(3-metiI-[1 ,2,4]triazol-1-iI)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1 ,2,4jtriazol-1-il)-bencil]-metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-d-tetrazol-1-ilbencil]-metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-d-(d-metiltetrazol-1-il)-bencil]-dimetilamina; [2-(4-Ciorofenoxi)-d-[1 ,2,4]tr¡azol-4-ilbenc¡l]-d¡metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-d-(1 -metil-1 H-tetrazol-d-il)-bencil]-dimetilamina; {1 -[2-(3,4-Diclorofenoxi)-d-(1 -metil-1 H-tetrazol-d-il)-fenil]-etil}-dimetilamina. Las clases adecuadas de antagonistas sérotonérgicos de dHTIa y de antagonistas alfa-2-adrenérgicos que pueden usarse en las composiciones y procedimientos de esta invención incluyen, entre otros, los siguientes compuestos: (S)-(-)-pindolol [(S)-1 -(1 H-indol-4-iloxi)-3-[(1 -metilet¡l)amino]-2-propanol], NAN-190 [1 -(2-metoxifenil)-4-(4-ftalimidobutil)piperazina3, WAY-100636 [N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperaziniljetil]-N-(2-piridiniI)-ciclohexanocarboxamida], 3-(ciclopentilprop¡lamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-d-carboxamida, robalzotan [(SRJ-S-ídiciclobutilaminoJ-d-fluoro-S^-dihidro^H-l-benzopiran-d-carboxamida, mirtazapina[1 ,2,3,4, 10,14b-hexahidro-2-metil-pirazino[2J -a]pirido[2,3-c][2]benzacepina], idazoxan [clorhidrato de 2-(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-il)-4,d-dihidro-1 H-imidazol], delaquamina [[8aR-(8aa, 12aa, 13aa,)]-d,8,8a,9J 0,11 ,12J 2aJ 3J 3a,-decahidro-3-metox¡-12-(metilsulfonil)-6H-isoquino[2J-g] [1 ,6]naftiridina], BRL-44408 [2-[(4,d-dihidro-1 H-imidazol-2-il)metilj-2,3-dihidro-1-metil-1H-isoindol], imiloxan [2-(1-etil-2-imidazolil)metil-1 ,4-benzodioxano], DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes referencias se refieren a nuevos derivados de biaril éter útiles como inhibidores de la recaptación de monoamina que presentan actividad como Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y que pueden usarse, en combinación con una antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico, en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención, y a procedimientos para prepararlos: solicitud PCT No.: PCT/IB00/01373, presentada el 27 de septiembre de 2000 y solicitud PCT No. PCT/IBOO/00108, presentada el 2 de febrero de 2000. La Patente de Estados Unidos No. 4.018.830, expedida el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y a 2-feniltiobencilaminas que son activas como antiarrítmicos. La Publicación Internacional del documento WO 97/17325, con fecha de 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina que influyen selectivamente sobre el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos. La Patente de Estados Unidos 5J 90.966, expedida el 2 de marzo de 1993, y la Patente de Estados Unidos 5.430.063 expedida el 4 de julio de 1995, se refieren a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la depresión.

La Patente de Estados Unidos 4.161.529, expedida el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que poseen actividad anticolesterolémica e hipolipémica. La Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. 60/121313, presentada el 23 de febrero de 1999, se refiere a biaril éteres que tienen actividad en la inhibición de la recaptación tanto de serotonina como de dopamina. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Los antidepresivos SRl de fórmula I pueden prepararse como se describe en la siguiente solicitud de patente, que se ha mencionado anteriormente y se incorpora en este documento como referencia en su totalidad; solicitud PCT No. PCT/IB00/01373, presentada el 27 de septiembre de 2000. Los antidepresivos SRl de Fórmula II pueden prepararse como se describe en la siguiente solicitud de patente, que se ha mencionado anteriormente y se incorpora en este documento como referencia en su totalidad: solicitud PCT No. PCT/IB00/00108, presentada el 2 de febrero de 2000. Los antagonistas de 5HT1a o los antagonistas alfa-2-adrenérgicos que pueden usarse junto con un agente antidepresivo SRl en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención, son los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables descritos en las siguientes referencias: (S)-(-)-pindolol [(S)-(1 H-indol-4-ilox¡)-3-[(1-metiletil)amino]-2- propanol] reivindicado en el documento DE-1906881 publicado (25-09-69) y en el documento US-3.471.d1d expedido (07-10-69). NAN-190 [1 -(2-metoxifenil)-4-(4-ftalimidobutil)piperazina] d reivindicado en el documento DE-3.524.635 publicado (23-01-86) y en el documento US-4.d8d.773 expedido (29-04-86). WAY-100636 [N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperazinil]etil]-N-(2- piridiniI)-ciclohexanocarboxamida] reivindicado en el documento EP-d 12755 publicado (11-11-92) y en el documento US-6J 27.367 expedido (03-10-2000) 0 3-(c¡clopentilpropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-d- carboxamida, reivindicado en el documento WO-9633710 publicado (31-10- 96) y en el documento US-d.962.614 expedido (Od-10-99) robalzotan [(3R)-3-(diciciobutilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1 - benzopiran-d-carboxamida, reivindicado en el documento WO-9d-11891 d publicado (04-06-96) y en el documento US-d.420Jd1 expedido (30-0d-9d) mirtazapina[1 ,2,3,4,10J 4b-hexahidro-2-meitl-pirazino[2,1 - a]pirido[2,3-c] [2]benzacepina], reivindicado en el documento DE-2.614.406 publicado (14-10-76) ¡dazoxan [clorhidrato de 2-(2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-il)-4,5-0 dihidro-1 H-imidazol] reivindicado en el documento EP-33655 publicado (12-8- 81) y en el documento US-4.818.764 expedido (4-4-89) delaquamina [[8aR-(8aa, 12aa, 13aa)]-5,8,8a,9, 10,11 ,12,12a,- 13,13a-decahidro-3-metoxi-12-(metilsulfonil9-6H-isoquino[2, 1 -g] [1 ,6]naftiridina] reivindicado en el documento EP-288J96 publicado (26-10-88) y en el documento US-4.960.891 expedido (2-10-90) BRL-44408 [2-[(4-5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidro-1- metil-1 H-isoindol] reivindicado en el documento EP 276639 publicado (27-7-d 88) y en el documento US-4.918.083 expedido (17-4-90) imiloxan [2-(1-etil-2-imidazoIil)metil-1 ,4-benzodioxano] reivindicado en el documento US-4.302.469 expedido (24-11-81). Todas las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. 0 Esta invención se refiere tanto a procedimientos para tratar trastornos del sueño incluyendo la apnea en los que se administran conjuntamente un antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico y el agente antidepresivo SRl, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como parte de la misma composición farmacéutica, como a d procedimientos en los que estos dos agentes activos se administran por separado como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los efectos beneficiosos de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerán del sujeto a 0 tratar y de la gravedad de la afección. Generalmente, para realizar los procedimientos de esta invención, el antagonista de 5HT1a o el antagonista alfa-2-adrenérgico se administrará a un ser humano adulto en una cantidad que varía de aproximadamente O.d a aproximadamente 100 mg al día, en una sola dosis o en dosis divididas, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60.0 mg/día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Un nivel de dosificación adecuado para el agente antidepresivo SRl es de aproximadamente O.d a 1600 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 1.0 a 1000 mg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y aún más especialmente una vez al día. Sin embargo, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. En algunos casos pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos puede emplearse dosis aún mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis pequeñas para administrarse a lo largo del día. Los antagonistas serotonérgicos de 6HTA1a y los antagonistas alfa-2-adrenérgicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos SRl y sus sales farmacéuticamente aceptables que se emplean en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención también se denominan en lo sucesivo "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o parenteral. Las composiciones que contienen tanto un antagonista de 5HT1 a o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un agente antidepresivo SRl, o sales farmacéuticamente aceptables de uno o los dos agentes terapéuticos, generalmente se administrarán por vía oral o parenteral diariamente, en una sola dosis o en dosis divididas, de forma que la cantidad total de cada agente activo administrado esté dentro de las directrices anteriores. Los agentes terapéuticos pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o excipientes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran por separado (es decir, no en la misma composición farmacéutica) están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un d.0% a aproximadamente un 70% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para fabricar comprimidos a menudo son muy útiles agente lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un agente terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete, o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para la inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Como se ha indicado anteriormente, los antagonistas de 5HT1a o el antagonista alfa-2 adrenérgico y el agente ansiolítico o antidepresivo SRl pueden formularse en una sola composición farmacéutica o, como alternativa, en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen tanto un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico como un antidepresivo SRl, así como las composiciones farmacéuticas usadas para liberar sólo uno de estos agentes activos, están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración por parches transdérmicos o por pastillas de absorción en la cavidad bucal. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejempio, agua para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal no tóxica farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a lo largo de la composición de forma que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida después se subdivide en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, típicamente, de 0.06 a aproximadamente 600 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Los comprimidos o pildoras de la composición pueden recubrirse o mezclarse de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando este último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para tales capas o recubrimientos entéricos pueden usarse diversos materiales, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados convenientemente, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete o aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilceiulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas para la administración de un antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico u otro agente terapéutico por inyección incluyen las que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente tensioactivo (o agente humectante o con actividad superficial) o en forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua). Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, agentes no iónicos tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween™ 20, 40, 60, 80 ó 86) y otros sorbitanos (por ejemplo, Span™ 20, 40, 60, 80 ó 8d). Las composiciones con un agente de tensioactivo convenientemente comprenderán entre un 0.05 y 5% de agente tensioactivo y, preferiblemente, entre un OJ y un 2.5%. Se apreciará que, si es necesario, pueden añadirse * otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables. Pueden prepararse emulsiones adecuadas usando emulsiones de grasas disponibles en el mercado tales como Intralipd™, Liposyn™, Infonutrol™ y Lipofundin™ Lipiphysan™. El agente terapéutico puede disolverse en una composición de emulsión premezclada o, como alternativa, puede disolverse en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada tras la mezcla con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se apreciará que pueden añadirse otros ingredientes, por ejemplo, glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas típicamente contendrán hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La emulsión de grasa preferiblemente comprenderá gotitas de grasa entre 0J y 1.0 µm, particularmente entre 0J y 0.5 µm, y tendrá un pH en el intervalo de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación y insulflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables preferiblemente estériles pueden nebulizarse por medio del uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo de nubilización o el dispositilo de nebulización puede unirse a una máscara facial, tienda o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, en suspensión o en polvo pueden administrarse, preferiblemente, por vía oral o nasal, desde dispositivos que liberan la formulación de una forma apropiada. Las composiciones de la presente invención también pueden presentarse para su administración en forma de parches transdérmicos usando la tecnología convencional. Las composiciones también pueden administrarse a través de la cavidad bucal usando, por ejemplo, pastillas de absorción. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un agente antidepresivo SRl, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo el procedimiento asociar un antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico y el agente antidepresivo SRl (o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o estos dos agentes terapéuticos) con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se apreciará que la cantidad del antagonista de 5HT1a o del antagonista alfa-2-adrenérgico y del agente antidepresivo SRl requerida para uso en el tratamiento de los trastornos del sueño, incluyendo las apneas, variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar, y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico o farmacéutico del paciente. La actividad in vitro de los compuestos (SRl) usados en esta invención en los sitios de recaptación de monoamina individuales puede determinarse usando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de serotonina, dopamina o norepinefrina, de acuerdo con el siguiente procedimiento adaptado a partir de los descritos por S. Snyder y col., (Molecular Pharmacoloov. 1971 , 7, 66-80), D. T. Wong y col. (Biochemical Pharmacolocv. 1973, 22, 311-322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistrv. 1969, 16, 675-684) y D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacoloqv 1973, 23, 19-26). Sinaptosomas: Se decapitan ratas Sprague Dawley macho y los cerebros se extraen rápidamente. Se disecciona la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado y se ponen en tampón sacarosa enfriado con hielo, 1 gramo en 20 ml de tampón (el tampón se prepara usando sacarosa 320 mM que contiene glucosa a una concentración de 1 mg/ml, y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0.1 mM ajustado a pH 7.4 con la base tris(hidroximetiI)-aminometano (TRIS)). Los tejidos se homogeneizan en un tubo de homogeneización de vidrio con una mano de almirez de Teflon™ a 350 rpm usando un homogeneizador Potters. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante resultante se recentrifuga a 17.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento final se resuspende en un volumen apropiado de tampón sacarosa que produjo una captación menor del 10%. Preparación de las células: se cultivan células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) en DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersbur, MD. No. de catálogo 11996-065)) suplementado con FBS dializado al 10% (Suero Bovino Fetal, de Life Technologies, no. de catálogo 26300-053), L-glutamina 2 mM y 250 µg/ml de G418 para el transportador de 5-HT y NE o 2 µg/ml de puromicina para el transportador de DA, para la presión selectiva. Las células se cultivan en matraces triples Gibco, se recogen con Solución Salina Tamponada con Fosfato (Life Technologies, no. catálogo 14190-136) y se diluyen hasta una cantidad apropiada para producir una captación menor del 10%- Ensayo de Captación de Neurotransmisores: Los ensayos de captación se realizan en tubos de vidrio que contienen 50 µl de disolvente, inhibidor o sertralina 10 µM, desipramina o nomifensina para la captación no específica del ensayo de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contiene 400 µl de [3H]5-HT (final d nM), [3H]NE (final 10 nM) o [3HJDA (final 5 nM) en solución de Krebs modificada que contiene pargilina 100 µM y glucosa (1 mg/ml). Los tubos se ponen en hielo y a cada tubo se le añaden 50 µl de sinaptosomas o células. Los tubos después se incuban a 37°C durante 7 minutos (d-HT, DA) o 10 minutos (NE). La incubación se termina por filtración (filtros GF/B), usando un recolector de células Brandel de 96 pocilios, los filtros se lavan con tampón de Krebs modificado y se cuentan usando un contador de centelleo Wallac Modelo 1214 o Wallac Beta Píate Modelo 1206. La determinación de la actividad de inhibición de la recaptación de serotonina in vivo y la potencia de acción para los compuestos de la presente invención puede realizarse midiendo la capacidad del compuesto de bloquear el agotamiento de serotonina en la corteza anterior inducido por (+/-)-paracioroanfetamina (PCA) en la rata, de acuerdo con un procedimiento adaptado a partir de R. W. Fuller, H. D. Snoddy y M. L. Cohén en NeuropharmacoloQV 23:639-644 (1984). En general, se asignan ratas Sprague-Dawley blancas, macho, que pesan 160-230 g a los grupos de control (con vehículo) o de ensayo. Cuando el compuesto de ensayo se administra por vía subcutánea (sc) a una dosis dada, se coadministra con 5 mg/kg de paracioroanfetamina (PCA). Tres horas después de la dosificación, los animales se sacrifican por decapitación y se retiran las cortezas anteriores, se envuelven en parafilm y se congelan en hielo seco (-78°C). Cuando reciben la dosificación por vía oral (po), las ratas se dejan en ayunas la noche antes del experimento y después se tratan con el compuesto de ensayo a una dosis dada de 30 minutos antes de la administración del PCA (5 mg/kg, sc). Después de tres horas, los animales se sacrifican y los tejidos se retiran como se ha indicado anteriormente. Para determinar los niveles de serotonina (5-HT), los tejidos congelados se homogeneizan con un sonicador Branson en O.d mi de fase móvil en tubos de centrífuga Eppendor. Después las muestras se centrifugan a 1000 rpm durante veinte minutos en un rotor Sorval SH-MT en una centrífuga Sorval RCdC. El sobrenadante así obtenido se pipetea en viales de HPLC y se miden los niveles de d-HT en HPLC-EC. La interpretación de los resultados en la siguiente: Cada experimento tiene una serie de animales tratados con vehículo y una serie de animales tratados sólo con PCA. El valor medio de d-HT de los animales traatados con PCA. Se resta el valor medio de d-HT de los animales tratados con vehículo. Esto es la señal o ventana de la respuesta. Se determina el valor medio de d-HT de cada grupo de ensayo, se resta la media del grupo de PCA de este valor y esa cantidad dividida por la ventana es el porcentaje de protección del efecto de la PCA para esa dosis. Para presentar un DI5o, se traza una línea matemáticamente a través de los valores de protección en porcentaje y se calcula el nivel del 60%. Todos los compuestos del título de Fórmula I y II se ensayaron in vitro con respecto a la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina, y todos tuvieron valores de Cl50 aproximadamente menores o iguales a 260 nM para la inhibición de la recaptación de serotonina, aproximadamente menores o iguales a 1000 nM para la inhibición de la recaptación de dopamina y aproximadamente menores o iguales a 1000 nM para la inhibición de la recaptación de norepinefrina. Cuando se administran en combinación, como una sola composición farmacéutica o como composiciones farmacéuticas separadas, un antagonista de serotonina dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico y un agente antidepresivo SRl se presentan en una relación coherente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso entre el antagonista de dHTIa o el antagonista alfa-2-adrenérgico y el agente antidepresivo SRl convenientemente estará comprendida entre 0.001 a 1 y 1000 a 1 , especialmente entre 0.01 a 1 y 100 a 1. Como se usa en este documento, el término "mamífero" incluye animales de importancia económica tales como el ganado bovino, ovino y porcino, especialmente los animales productores de carne, así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales de deporte (por ejemplo, caballos), animales de zoológico, y seres humanos, siendo estos últimos los preferidos. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de sueño, incluyendo la apnea del sueño en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad, respectivamente, como antidepresivo SRl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los agentes activos "a" y "b" anteriores en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento, respectivamente, de trastornos del sueño, incluyendo la apnea del sueño, con una mayor eficacia.

2.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antidepresivo SRi o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre compuestos de fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que cada uno de los anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftiio, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes es además adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-?-C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-t-Cß); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C?-C )-amino, di-[alquil(C?-C )]-amino, NR5(C=O)-alquilo (C C4) siendo R5 hidrógeno o alquilo (C?-C6) y SOp-alquilo (C-i-Ce) en el que p es cero, uno o dos; con la condición de que: (a) no puedan formar un anillo más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) tanto R3 como R4 son hidrógeno, (ii) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-j-C ), y (¡ii) el anillo B está mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antidepresivo SRl o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre compuestos de fórmula II, como se definen a continuación y sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que cada uno de los anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo Fórmula II y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opclonalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo y cada X puede estar adicionalmente sustituido con hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil (C C4), SO2NR5R6 y SOp-alquilo (C-?-C6), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C6) y siendo p cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo, (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C?-C4)-amino, di-[alquil(C?-C4)]-amino, NR5(C=O)-alquilo (C C4) SO2NR5R6 y SOp-alquilo(d- C6), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C?-C6) y siendo p cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o alcoxi (C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque un antagonista de dHTIa o un antagonista alfa-2-adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se selecciona entre: (S)-(-)-pindolol [(S)-1-(1 H-indoI-4-iloxi)-3-[(1-metiletiI)amino]-2-propanol], NAN-190 [1 -(2-metoxifenil)-4-(4-ftalimidobutil)piperazina], WAY-100635 [Ñ-[2-[4-(2-metoxifenil)-1 -piperaziniI]etil]-N-(2-piridinii)-ciclohexanocarboxamida], 3- (ciclopentilpropilamino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-carboxamida, robalzotan [(3R)-3-(diciclobutilamino)-8-fluoro-3,4-d¡hidro-2H-1-benzopiran-d-carboxamida, mirtazapina[1 ,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metil-pirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzacepina], idazoxan [clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)-4,d-dihidro-1 H-imidazol], delaquamina [[8aR-(8aa, 12aa, ISaa.^-d.d.da.?.lO.H .^.^a.lSJSa.-decahidro-S-metoxi-^-ímetilsulfonil)-6H-isoquino[2J-g] [1 ,6]naftiridina], BRL-44408 [2-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidro-1-metiI-1 H-isoindol], imiloxan [2-(1-etil-2-imidazolil)metil-1 ,4-benzodioxano]

5.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad del antidepresivo (SRl), o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.06 mg a aproximadamente 1600 mg y la cantidad del antagonista de dHTIa o de un antagonista alfa-2-adrenérgico, o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 100 mg.

6.- El uso de una combinación de: (a) un compuesto que presenta actividad como antidepresivo SRl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para preparar una composición farmacéutica para tratar trastornos del sueño, incluyendo ia apnea del sueño, en un mamífero.

7.- El uso de cómo se reclama en la reivindicación 6, en donde el antidepresivo SRl o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre compuestos de fórmula I en la que cada uno de los anillos de anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-?-C6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-?-C6); cada X y cada Y se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halo, (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (CrCJ -amino, di-[alquil(C?-C4)]-amino, NRd(C=O)-alquilo (C1-C4) en el que R5 es hidrógeno o alquilo (C C6) y SOp-alquilo (C-?-C6) siendo p cero, uno o dos; con la condición de que: (a) no puedan formar un anillo más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3; y (b) al menos un X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) tanto R3 como R4 son hidrógeno, (¡i) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-1-C4), y (iii) el anillo B está mono o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el antidepresivo SRl o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona entre compuestos de fórmula II, en la que cada uno de los anillos de fenilo A y B, independientemente, puede reemplazarse por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono de anillo adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (Q2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionaimente sustituido dicho anillo en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Ce); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (d-Cß); cada X se selecciona, independientemente, entre grupos fenilo, heteroarilo y cada X puede estar adicionalmente sustituido con hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil (C?-C4)-amino, di-[alquil(C?-C )]-am¡no, NR5(C=O)-aIquilo (d-C4), S02NRdR6 y SOp-alquilo(d-C6), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (d-Cß) y siendo p cero, uno o dos; cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (d-C4)-am¡no, di-[alqu¡l(C?-C )]-amino, NR5(C=0)-aiquilo (C1-C4) SO2NR >5°rR>6° y SOp-alquilo(C?-C6), seleccionándose R° R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (Ci-Cd) y siendo p cero, uno o dos; y cada Z se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o alcoxi (d-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el antidepresivo (SRl), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran como parte de la misma forma de dosificación.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la composición farmacéutica provee de aproximadamente 1.0 mg por día a 100 mg por día del antagonista de 5HT1a o un antagonista alfa-2-adrenérgico, o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y de aproximadamente O.Od mg al adía a alrededor de 1500 mg por día del antidepresivo (SRl), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.