MXPA01007015A - Composiciones que tienen suministro mejorado deactivos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que tienen suministro mejorado de activos farmacéuticos;estas composiciones comprenden activos farmacéuticos en un solvente anhidro;estas composiciones pueden tomar la forma de elixires líquidos que se colocan en]a boca y finalmente se tragan, o pueden suministrase mediante gotas llenas con líquido, dispositivos graduados de dosificación líquida, atomizadores y cápsulas comestibles, liberadoras de líquidos.

Description

COMPOSICIONES QUE TIENEN SUMINISTRO MEJORADO DE ACTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que tienen suministro mejorado de ingredientes activos farmacéuticos. Estas composiciones comprenden activos farmacéuticos en un solvente hidrófilo, anhidro. Estas composiciones pueden tomar la forma de elíxires líquidos, que se colocan en la boca y finalmente se ingieren, o se pueden suministrar por medio de goma de mascar y pastillas llenadas con líquido, dispositivos graduados para dosificación de líquidos, atomizadores y cápsulas comestibles, liberadoras de líquido. Dichas composiciones son particularmente útiles para tratar síntomas relacionados con enfermedades respiratorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las rutas para suministrar activos farmacéuticos incluyen suministrar activos por medio de administración intranasal, pulmonar, bucal, sublingual, transdérmica, y rectal. Estas rutas tienden a utilizarse para evitar el metabolismo de primer paso de fármacos que se ingieren. "Metabolismo de primer paso" se refiere a la disposición y orden de colocación de las enzimas de metabolización dentro del cuerpo de un humano, con relación a la trayectoria seguida por las sustancias que entran al tracto gastrointestinal, al ingerirlas, y se absorben en la circulación sanguínea general. Los artículos ingeridos por los humanos, incluyendo alimento, bebida, y medicinas, entran al estómago y desde ahí fluyen al intestino. Muchos de los químicos relacionados con el alimento, la bebida, o la medicina pasan a través de las membranas mucosas en el tracto gastrointestinal, y a la sangre en las venas mesentéricas que se drena desde el intestino. La sangre fluye desde las venas mesentéricas hasta el hígado. Las enzimas de metabolización en las membranas mucosas del intestino y en el hígado pueden alterar químicamente la naturaleza de las sustancias que pasan desde el intestino, a través del hígado, y en la circulación sanguínea común del cuerpo. Ya que todas las medicinas ingeridas se someten a la capacidad de metabolización de las membranas mucosas intestinales y el hígado antes de entrar a la circulación sanguínea general del cuerpo, con frecuencia únicamente una pequeña fracción de estas sustancias no se metaboliza, y alcanza la circulación sanguínea general. El evitar el metabolismo de primer paso puede incrementar la biodisponibilidad, o concentraciones sanguíneas del compuesto administrado. Sin embargo, la formación metabólica de metabolitos del compuesto administrado, puede disminuir al mismo tiempo. Donde se desea la formación de metabolitos del metabolismo de primer paso, no se prefiere evitar el metabolismo de primer paso ya que conduce lógicamente a cantidades inferiores del metabolito en la sangre. Además, las concentraciones de sangre de la sustancia activa pueden incrementar, induciendo una toxicidad potencial o efectos secundarios que se atribuyen al activo por sí mismo. El reducir la cantidad de activo en la dosis para evitar toxicidad, disminuye los niveles de sangre circulante del metabolito activo. Esto da como resultado la pérdida de efecto terapéutico y finalmente, el beneficio al paciente. Para proveer una medicación que sea efectiva y evite efectos secundarios no deseados, deben modificarse la composición y sus medios de suministro. Las enfermedades respiratorias cubren una amplia gama de enfermedades, incluyendo infecciones virales y reacción alérgica a antígenos inhalados. Las infecciones virales en el tracto respiratorio superior de los seres humanos conducen a las enfermedades generalmente conocidas como resfriados, o influenza. Dichas enfermedades son muy comunes en la población en general y pueden provocar molestia y sufrimiento significativos. La inhalación de antígenos también impacta negativamente a un número considerable en la población, en un grado igual o aún mayor que aquellos que tienen una infección viral. Aún no existen métodos que sean efectivos y convenientes para evitar las infecciones virales o alergias. En el caso de infecciones virales, los mecanismos de defensa naturales del cuerpo combaten la infección durante un período que normalmente oscila entre tres días a dos semanas. Siendo este el caso, las medicinas más comúnmente empleadas tratan los síntomas molestos y problemáticos de estas enfermedades respiratorias. Estos síntomas incluyen nariz obstruida y que gotea, estado dolorido e inflamación de la nariz y garganta, acceso de tos, dolores en general en el cuerpo, temperatura y dolor de cabeza. De estos síntomas, la tos con accesos no controlables se considera por muchos la más problemática y molesta. La tos interrumpe la respiración normal, provocando dolor de cabeza y dolor de garganta incrementados, así como la pérdida de sueño del que padece la enfermedad y de los que viven con esa persona. Las composiciones utilizadas para tratar los síntomas antes mencionados generalmente se encuentran en una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antihistaminas; descongestionantes; antitusivos; expectorantes; mucolitícos; agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Las composiciones se fabrican en un número de formas del producto, las más comunes siendo los jarabes y elíxires líquidos para ingerirse, gotas y pastillas bucales así como también inhalantes y cremas o lociones tópicas que liberan agentes volátiles que se inhalan a través de la nariz al tracto respiratorio. Las composiciones se ingieren típicamente de forma inmediata, o se disuelven lentamente en la boca. Típicamente contienen activos tales como guafenesina, que ayuda al cuerpo en la remoción del exceso de moco respiratorio o flemas, difenhidramina, que aminora los efectos negativos incluyendo tos y otros síntomas debido a la histamina producida en el cuerpo en respuesta a la infección viral, y dextrometorfano, que actúa dentro de la parte del cerebro humano controlando el reflejo de la tos. Entre estos activos, el dextrometorfano es el activo más comúnmente utilizado en el mundo para aliviar la tos.

El dextrometorfano, en virtud de sus propiedades físico-químicas, de absorción y de biodisponibilidad, es un buen candidato para incrementar la biodisponibilidad por medio de métodos de administración diferentes a los de la ingestión. Por ejemplo, se ha mostrado en patentes y literatura farmacéutica que incrementos sustanciales en la biodisponibilidad pueden lograrse utilizando formulaciones intranasales; véase H. Char et al., Nasal Delivery of 14-C Dextromethorphan in Rats. Journal of Pharmaceutical Sciences 81 :750,1992. Lo que no se ha comprendido hasta ahora es que después de una constante y cuidadosa investigación sobre propiedades de los efectos secundarios, farmacéuticos y terapéuticos de los compuestos activos, se pueden elaborar composiciones para mejorar positivamente el efecto terapéutico sin incrementar los efectos secundarios o toxicidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer composiciones mejoradas para tratar los síntomas relacionados con enfermedades respiratorias, particularmente reduciendo al mínimo los accesos de tos. Las composiciones son soluciones de activos farmacéuticos en pequeños volúmenes de líquidos anhidros que proveen un suministro rápido de activos farmacéuticos incluyendo antitusivos; antihistaminas (incluyendo antihistaminas no sedantes); descongestionantes; expectorantes; mucolíticos; agentes analgésicos; antipiréticos y antiinflamatorios y anestésicos locales para tratar los síntomas de enfermedades respiratorias. Las composiciones pueden dosificarse utilizando una variedad de formas del producto y, u opciones de suministro en paquete. Las composiciones de la presente invención proveen actividad deseada mientras reducen al mínimo los efectos secundarios potenciales de los compuestos activos. Es también un objeto de la presente invención proveer métodos para lograr un suministro transmucoso rápido de las composiciones antes mencionadas.

Definiciones y términos Las siguientes son definiciones de los términos que se encuentran en la especificación de la presente: 1.- Suministro transmucoso: Se refiere a la aplicación de fármacos a las membranas mucosas de la cavidad oral, incluyendo boca (mejilla), labios, encías, paladares y lengua, con el propósito de que el fármaco pase a través de la piel que cubre estos sitios y entre a la corriente sanguínea. 2.- Dosis terapéutica: Se refiere a la cantidad de la sustancia que cuando se administra a una persona en la forma adecuada, producirá el efecto deseado dentro del cuerpo con un mínimo de efectos secundarios no deseados. 3.- Activo farmacéutico/activo: Se refiere a la molécula química que ejerce el efecto deseado en el cuerpo, cuando se administra en la cantidad y formas adecuadas. 4.- Metabolitos activos: Se refiere a las especies químicas del activo farmacéutico que se forman en el activo que pasa por el metabolismo.

.- Dispersión monomolecular: Se refiere al hecho de que las moléculas del activo se encuentran libres y sin trabas desde la difusión mediante la asociación en formas sólidas cristalinas o amorfas, o asociación polimolecular. 6.- Porcentaje de valor de solubilidad: Se refiere al límite de solubilidad de equilibrio o a la solubilidad máxima de una molécula en un solvente a temperatura ambiente normal, que se expresa como el porcentaje en peso de la molécula en la composición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de la presente invención comprenden activos farmacéuticos también mencionados en la presente como "activos" para tratar enfermedades, particularmente síntomas relacionados con enfermedades respiratorias tales como resfriados, influenza, así como también alergias. Estos activos incluyen aquellos que se utilizan con frecuencia para tratar los síntomas más problemáticos, incluyendo una nariz constipada y que gotea, estado dolorido, e inflamación de nariz y garganta, acceso de tos, dolores en general en el cuerpo, temperatura y dolor de cabeza. En la presente invención, cuando los activos se combinan con pequeños volúmenes de solventes anhidros, los activos obtienen suministro transmucoso mejorado en la sangre. En el caso en el que los metabolitos activos contribuyan al efecto terapéutico deseado, este suministro mejorado se logra sin disminuir de manera apreciable el nivel de los metabolitos activos correspondientes. Además, el nivel del activo en la sangre se mantiene a un nivel que evita efectos secundarios no deseados que se generan por los niveles demasiados elevados de activo en la sangre. La composición comprende un activo farmacéutico y un solvente hidrófilo, miscible en agua, anhidro, en donde el activo farmacéutico en su forma no ionizada tiene un porcentaje de valor de solubilidad en el solvente a temperatura ambiente que es igual que o mayor a 0.075% y el activo farmacéutico se encuentra en su forma libre, no ionizada como una dispersión monomolecular en el solvente. El activo farmacéutico de la presente invención, tiene un peso molecular menor que 500 gramos por mol, es capaz de ionizarse cuando se encuentra en un solvente acuoso y tiene un coeficiente de división octanol-agua cuando se encuentra en la forma no ionizada de al menos 100. El coeficiente de división de octanol-agua se describe en A. Martín, P. Bustamante, y A.H.C. Chun, Physical Pharmacy, cuarta edición, Lea and Febiger publishers, Philadelphia, 1993, página 237; que se incorpora en la presente por referencia. Los activos que comprenden composiciones de la presente invención incluyen activos que se encuentran en al menos una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antitusivos; antihistaminas; antihistaminas no sedantes; descongestionantes; expectorantes; agentes mucolíticos, analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, anestésicos locales y mezclas de los mismos. Las referencias que describen el uso de dichos activos incluye J. G. Hardman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, novena edición McGraw-Hill, New York, 1995. Los antitusivos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en codeína, dextrometorfano, dextrorfano, difenhidramina, hidrocodona, noscapina, oxicodona, pentoxiverina y mezclas de los mismos. Las antihistaminas útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acrivastina, azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexbromfeniramina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, meclizina, feninamina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina y mezclas de los mismos. Las antihistaminas no sedantes útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en astemizol, cetirizina, ebastina, fexofenadina, loratidina, terfenadina y mezclas de los mismos. Los descongestionantes útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en fenilpropanolamina, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina, oximetazolina y mezclas de los mismos. Los expectorantes útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en cloruro de amonio, guafenesina, extractó de fluido de ipecac, yoduro de potasio, y mezclas de los mismos. Los mucolíticos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acetilcisteina, ambroxol, bromhexina y mezclas de los mismos. Los agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acetaminofeno, aspirina, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolac, nabumetona, naproxeno, piroxicam, cafeína y mezclas de los mismos. Los anestésicos locales útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en lidocaína, benzocaína, fenol, diclonina, benzonotato y mezclas de los mismos. Los activos en la composición de la presente invención son solubles en el solvente anhidro. La concentración de activos en el solvente preferiblemente es menor que o igual a 125% del porcentaje del valor de solubilidad, más preferiblemente menor que o igual al porcentaje del valor de solubilidad del activo farmacéutico. Para aumentar al máximo los beneficios de las composiciones de la presente invención, el activo se encuentra preferiblemente en solución como dispersión monomolecular. Los activos útiles en la presente invención se encuentran presentes en el sistema del 1 solvente a un nivel de alrededor de 0.075% a aproximadamente 25.0%, preferiblemente de alrededor de 0.28% a 10.0% en peso de la composición. Se prefiere que dicho activo se encuentre en forma libre, sin embargo, las formas salinas del activo también son útiles en la presente invención. Sin importar se forma, el dicho activo se encuentre en forma no ionizada como una dispersión monomolecular en dicho sistema del solvente. Los antitusivos son activos de uso particular para detener los accesos de tos no controlables. De estos antitusivos disponibles, se prefiere el dextrometorfano. El dextrometorfano es conocido por tener actividad farmacológica como un agente antitusivo y se describe en la patente de E.U.A. 5,196,436, Smith; incorporada en la presente por referencia. Como se utiliza en la presente "dextrometorfano" significa racemetorfano, 3-metox¡-17-metilmorfinan (dl-cis-1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-6-metoxi-11 -metil-2H-10,4a-iminoetanofenantreno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones de la presente invención que comprenden dextrometorfano preferiblemente comprenden de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 9.3%, más preferiblemente de alrededor de 0.26% a aproximadamente 6.2% y más preferiblemente de alrededor de 1.16% a aproximadamente 4.6% de dextrometorfano. Otras cantidades seguras y efectivas de otros activos del fármaco para la tos/resfriado pueden incluirse en dichas composiciones que contienen dextrometorfano. En la composición de la presente invención para el usuario, el nivel de dosis de dextrometorfano suministrado al consumidor es de alrededor de 6.85 miligramos a aproximadamente 30.83 miligramos por dosis. En el caso donde la sal monohidratada de bromhidrato de dextrometorfano se encuentra en la composición, el nivel de dosis de la sal monohidratada de bromhidrato de dextrometorfano suministrado al consumidor es de alrededor de 10.0 miligramos a aproximadamente 45 miligramos por dosis. La forma no ionizada del activo farmacéutico se mantiene utilizando un solvente anhidro. Por anhidro se entiende que el solvente contiene menos de aproximadamente 5% de agua. El solvente anhidro de la presente invención comprende de alrededor de 60% a aproximadamente 99.975%, preferiblemente de alrededor de 70% a aproximadamente 99% y más preferiblemente de alrededor de 85% a aproximadamente 98% en peso de la composición. El solvente anhidro de la presente invención es normalmente líquido a temperatura ambiente. Es soluble en agua o miscible en agua. Los solventes de la presente invención se seleccionan preferiblemente a partir del grupo que consiste en propilenglicol, etanol, poli(etilenglicol) o PEG, propilencarbonato, éter monoetílico de dietilenglicol, poloxámero, glicofurol, glicerol, y mezclas de los mismos. Existen mezclas de estos solventes que se prefieren particularmente para ciertas formas del producto de la presente invención. Por ejemplo, si la forma del producto es un elíxir, cápsula líquida o pastilla que contiene líquido, el solvente es una combinación de propilenglicol, etanol, y PEG. Si la forma del producto es un aerosol, el solvente es una combinación de propilenglicol, etanol, PEG y por lo general propilencarbonato.

El nivel de cada solvente que compone estas mezclas depende parcialmente de los beneficios estéticos que busque el formulador.

Ingredientes opcionales Los ingredientes normalmente relacionados con las medicinas para el tratamiento del resfriado e influenza pueden utilizarse con los activos farmacéuticos descritos en la presente. Dichos ingredientes se describen en la patente de E.U.A. 5,196,436 incorporada en la presente por referencia. Adicionalmente, pueden utilizarse los siguientes ingredientes en la presente invención: Reguladores de pH y mezclas de agentes reguladores de pH, incluyendo agentes reguladores de pH básicos como componentes individuales con pKa de alrededor de 8 a 11 , incluyen trietanolamina, sales de aminoácidos, incluyendo sales alcalinas de glicina, glicilglicina, glutamina u otros aminoácidos, sales alcalinas de fosfato, carbonato y mezclas de los mismos. Los reguladores de pH proveen resistencia en cuanto a la composición a los cambios de pH en la dilución de la composición con saliva dentro de una escala de 7 a 10, de preferencia de 8 a 10. Los edulcorantes, incluyendo aspartame, sacarina y sus sales, Sucralose™ (vendido por McNeil Specialty Products Co., New Brunswick, NJ); Prosweet™ (vendido por Virginia Daré Extract Co., New York, NY); Magnasweet™ (vendido por MAFCO Worldwide Corp., Licorice División, Camden, NJ); glicirrizinato de amonio, sus sales, Talin™ (Thaumatin) y sus productos diluidos, tales como Talin GA90 (vendido por Talin Food Company, Birkenhead, Inglaterra); y Acesulfame K, y mezclas de los mismos. Los saborizantes incluyen anís, aceite de menta, aceite de clavo, eucalipto, limón, lima, miel-limón, fruta de color rojo, menta, uva, naranja, cereza, cola y mezcla de los mismos. Agentes sensitivos. También útiles en la presente son los agentes sensitivos seleccionados a partir del grupo que consiste en refrescantes, agentes de salivación, agentes acalorantes. Preferiblemente estos agentes están presentes en las composiciones a un nivel de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 10%, preferiblemente de alrededor 0.1 % a aproximadamente 1 % en peso de la composición. Los agentes refrescantes adecuados y agentes acalorantes incluyen carboxamidas, mentóles, timol, canfor, capsicum, fenol, aceite de eucalipto, alcohol bencílico, alcohol salicílico, etanol, aceite de yema de clavo, y hexilresorcinol, quetales, dioles, y mezclas de los mismos. Los refrescantes preferidos son los agentes de paramentancarboxiamida tales como N-etil-p-mentan-3-carboxamida (WS-3 suministrado por Sterling Organics), que se muestra en la patente de E.U.A. 4,136,163, expedida el 23 de enero de 1979 a Watson et al., que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Otro agente de paramentancarboxiamida preferido es N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocido como "WS-23", y mezclas de WS-3 y WS-23. Los refrescantes adicionales preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en mentol, 3-1-mentoxipropano-1 ,2-diol, conocido como TK-10 suministrado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japón, acetal de mentonglicerol conocido como MGA, fabricado por Haarmann y Reimer, metilactato conocido como Frescolat®, fabricado por Haarmman y Reimer, y mezclas de los mismos. Agentes refrescantes adicionales incluyen sulfonas cíclicas y sulfóxidos y otros, todos los cuales se describen en la patente de E.U.A. 4,032,661 , expedida el 28 de junio de 1977, para Roswell et al., que se incorpora en la presente por referencia. Los términos "mentol" y "mentilo" como se utilizan en la presente incluyen dextroisómeros e isómeros levógiros de estos compuestos y mezclas racémicas de los mismos. TK-10 se describe con detalle en la patente de E.U.A. 4,459,425, expedida el 10 de julio de 1984 para Amano et al., y se incorpora en la presente por referencia. Los agentes de salivación de la presente invención incluyen Jambu® fabricado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japón. Los agentes acalorantes incluyen capsicum y esteres de nicotinato, tales como benzilnicotinato.

MÉTODO DE USO En términos de los métodos de suministro del activo, generalmente se acepta que el suministro mucoso oral dentro de la boca debe dirigirse a la región sublingual para lograr un efecto terapéutico demasiado rápido; véase D. Harris y J. R. Robinson, Druq Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 :1 , 1992. Dichas formas de dosificación se designan para colocarse bajo la lengua, en la parte inferior de la boca, y se mantenga ahí durante un tiempo prolongado. Sin embargo, los inventores han encontrado, que un incremento grande en la biodisponibilidad con una absorción muy rápida puede lograrse cuando las composiciones se colocan contra cualquiera de las membranas mucosas de la boca, aún en la lengua y se ingieren. La forma de la invención es una solución del elíxir líquido. Se pretende aplicar a cualquiera de las membranas mucosas dentro de la boca. Esto puede lograrse utilizando un cuentagotas de medicina que se calibra para indicar la cantidad apropiada a administrar, y hacer salir a chorros el elíxir en la lengua antes de ingerirla. El elíxir puede atomizarse en la boca y garganta y después ingerirse. Puede encapsularse en algún tipo de cubierta que lo haga portátil y conveniente para transportar y administrar sin tener que medir la cantidad del elíxir líquido. Ejemplos de cubiertas de encapsulación incluyen dulces macizos como los que se utilizan para las pastillas, goma de mascar, gelatina, o cubiertas (a base de almidón) sin gelatina. El elíxir puede empacarse en un frasco desechable, pequeño que pueda abrirse fácilmente y salir a chorros en la boca, todo el frasco contiene exactamente una dosis terapéutica. Las formas de dosificación típicas de la composición de la presente invención contienen no más de aproximadamente 3 ml, preferiblemente de alrededor de 0.2 ml a aproximadamente 3 ml. Una forma preferida es encapsular el líquido en una cubierta de dulce macizo o gelatina. La cubierta contiene las sustancias para tratar previamente la mucosa y mejorar así la absorción del activo desde el centro líquido. El tratamiento previo ocurre al chupar o masticar el material de cubierta, y se obtiene la ventaja al separar a tiempo el tratamiento de la mucosa, que ocurre primero, seguido por la presentación del activo que va a absorberse. Ejemplos de sustancias para tratamiento previo de las membranas mucosas son los mejoradores de penetración a la membrana que son conocidos comúnmente en la técnica, ejemplos incluyen mentol, aceite de menta, agentes tensioactivos tales como polisorbato 80 o poloxámero. Otro ejemplo de un tratamiento previo de membrana mucosa son los reguladores de pH como se mencionaron anteriormente, los cuales acondicionarán previamente el pH del microentorno de saliva en la escala de 8 a 10.

EJEMPLOS EJEMPLO I Elíxir líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agente edulcorante sólido (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600) y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Agregar la mezcla al recipiente y mezclarla durante aproximadamente 2 horas. Agregar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea y filtrarla a la composición a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.07 g/ml). Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.0 ml del elíxir en la lengua y después se ingieren. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO II Elíxir líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600), edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K), y regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Mezclar durante aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.07 g/ml). Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Verter aproximadamente 1.0 ml del elíxir en la lengua y posteriormente ingerirlo. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO lll Aerosol líquido Total 100.000 - se obtiene a partir de Warner Jenkins Co., St. Louis, MO, E.U.A.

Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonío) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilencarbonato, polietilenglicol 400) y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Mezclar durante aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.075 g/ml). Llenar en la botella y bomba de atomización operada manualmente. Un ejemplo de este se fabrica por Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II adaptado con un ensamble de cabeza de alta viscosidad de 16 mm que suministra 0.2 ml/actuación. Tres actuaciones individuales se rocían en la boca. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre, y durante el rociado, alguna porción de líquido rociado hace contacto con el área de la garganta, proporcionando el beneficio adicional como el entumecimiento de los receptores de tos ahí irritados.

EJEMPLO IV Aerosol líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) y mezclar en forma continua a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilencarbonato y polietilenglicol 400), edulcorante líquido (Pro-Sweet Liquid K) y regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Mezclar aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar un premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un de tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.075 g/ml). Llenar en una botella y bomba de atomización operada manualmente. Un ejemplo de esto se fabrica por Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II adaptado con un ensamble de cabeza de alta viscosidad de 16 mm. Tres actuaciones individuales se rocían en la boca. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre, y durante el rociado algo de la porción de líquido rociado hace contacto con el área de la garganta, proporcionando el beneficio adicional como el entumecimiento de los receptores de tos ahí irritados.

EJEMPLO V Pastillas con centro líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) y se mezcla en forma continua a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600) edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Mezclar aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol y agua, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto =1.07 g/ml). Elaborar pastillas llenadas de forma individual que contengan aproximadamente 1.0 ml de líquido por pastillas mediante un método utilizado comúnmente tal como la extrusión. La persona coloca una pastilla llenada con líquido en la boca y chupa la pastilla hasta que el centro líquido se libere. Se obtiene un poco de alivio de la tos a través de la acción de chupar la cubierta de la pastilla. Cuando se libera el centro líquido, el dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO VI Pastilla con centro líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600) y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Preparar una premezcla acuosa de regulador de pH (glicirrizinato de sodio) y agregarla al recipiente. Mezclar aproximadamente durante 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto =1.07g/ml). Elaborar pastillas individualmente llenadas que contengan aproximadamente 1.0 ml de líquido por pastilla mediante un método comúnmente utilizado tal como la extrusión. La persona coloca una pastilla llenada con líquido en la boca y chupa hasta que el líquido se libera. Se obtiene algo de alivio de la tos a través de la acción de chupar la cubierta de la pastilla. Cuando se libera el centro líquido, se absorbe rápidamente el dextrometorfano en la sangre, y se obtiene alivio en cuanto a la tos en 10 minutos.

EJEMPLO Vil Elíxir líquido Total 100.000 Esta composición se elabora de acuerdo con las instrucciones de os ejemplos I y II.

EJEMPLO VIII Elíxir líquido Esta composición se elabora de acuerdo con las instrucciones de emplos I y II.

EJEMPLO IX Elíxir líquido Total 100.000 Procedimiento: disolver la base de dextrometorfano y base de pseudoefedrina en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar PEG 1000, PEG 600, PVP-K17pf y propilenglicol a 70°C. Una vez que todos los materiales están fundidos y en forma líquida clara agregar acetoaminofeno y continuar calentando a 110o-120°C con mezclado continuo. Remover del calor una vez que el líquido sea claro. Enfriarlo a temperatura ambiente. Agregar la mezcla de dextrometorfano y pseudoefedrina. También agregar un edulcorante líquido (Pro-Sweet Liquid K) y regulador de pH (trietanolamina).

Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de alcohol y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar en botellas de vidrio color ámbar y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la lengua y posteriormente se ingieren. Las pastillas con centro líquido tienen agentes de tratamiento previo de la mucosa en la cubierta.

EJEMPLO X Pastilla con centro líquido Total 100.000 Disolver el HBR de dextrometorfano en una porción de etanol y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600, glicerina) y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Mezclar aproximadamente durante 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US. Elaborar pastillas individualmente llenadas que contengan aproximadamente 1.5 ml de líquido por pastilla mediante un método 1 comúnmente utilizado tal como la extrusión. El caramelo macizo de la gota de tos se elabora para que contenga por gota: 5 miligramos de aceite de menta, 2.5 miligramos de mentol, 0.50 miligramos de polisorbato 80 y 5 miligramos de glicinato de sodio. La persona coloca una pastilla llenada con líquido en la boca y chupa hasta que el líquido se libera. El tejido mucoso de la boca se trata previamente con aceite de menta, mentol, polisorbato 80, y glicinato en la cubierta de la gota, puesto que el dextrometorfano se absorbe de una manera más fácil al liberarse el centro líquido en la boca. Se obtiene algo de alivio de la tos a través de la acción de chupar la cubierta de la pastilla. Cuando se libera el centro líquido, se absorbe rápidamente el dextrometorfano en la sangre, y se obtiene alivio en cuanto a la tos en 10 minutos.

EJEMPLO XI Elíxir líquido Total 100.000 Disolver el HBR de dextrometorfano en una porción de etanol y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirrizinato de monoamonio) mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente los solventes adicionales (propilenglicol, polietilenglicol 600) y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Mezclar aproximadamente durante 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar. Tomar media cucharadita (2.5ml) y tragar. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición para aplicación en las membranas mucosas de la boca que comprende un activo farmacéutico solubilizado en un solvente anhidro miscible en agua e hidrófilo en donde el activo farmacéutico que se encuentra en su estado no ionizado tiene un porcentaje de valor de solubilidad en el solvente a una temperatura ambiente que es igual o mayor a 0.075% y el activo farmacéutico está en su forma no ionizada, libre como una dispersión monomolecular en el solvente.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el activo farmacéutico que tiene un peso molecular menor que 500 gramos por mol, es capaz de ionizarse en un solvente acuoso y tiene un coeficiente de división octanol-agua cuando se encuentra en forma no ionizada de al menos 100.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 a 2, caracterizada además porque el activo farmacéutico se seleccionan a partir del grupo que consiste en antitusivos, antihistaminas, antihistaminas no sedantes, descongestionantes, expectorantes, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, mucolíticos analgésicos, anestésicos locales y mezclas de los mismos.

4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la concentración del activo farmacéutico en el solvente es menor que o igual a 125% del porcentaje del valor de solubilidad de dicho activo.

5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el activo farmacéutico está presente el solvente a un nivel de 0.075% a 25.0%, preferiblemente de 0.028% a 10.0% en peso de la composición. 6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el activo farmacéutico es dextrometorfano en una concentración de 0.1 % a 9.3%, preferiblemente de 0.26% a

6.2% y más preferiblemente de 1.16% a 4.6% en peso de la composición.

7.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el solvente anhidro miscible en agua, hidrófilo comprende de 60% a 99.975%, preferiblemente de 70% a 99%, más preferiblemente de 85% a 98% en peso de la composición.

8.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el solvente activo farmacéutico es hidrófilo, miscible en agua, y anhidro seleccionado a partir del grupo que consiste en propilenglicol, etanol, poli (etilenglicol) o PEG, propilencarbonato, éter monoetílico de dietilenglicol, poloxámero, glicofurol, glicerol y mezclas de los mismos.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 a 8, caracterizada porque comprende además del activo farmacéutico, otros activos farmacéuticos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en antitusivos, antihistaminas, antihistaminas no sedantes, descongestionantes, expectorantes, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, mucolíticos analgésicos, anestésicos locales y mezclas de los mismos.

10.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque otros activos farmacéuticos se selecciona a partir del grupo que consiste en pseudoefedrina, fenilpropilamina, acetaminofeno, clorfeniramina doxilamina, feninamina, triprolidina, sus sales y mezclas de los mismos.

11.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque la forma del producto se selecciona a partir del grupo que consiste en cápsulas masticables, goma de mascar con centro líquido, elíxires, rociadores y pastillas.

12.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la composición está contenida dentro de dicha forma del producto que tiene una cubierta exterior que comprende unas sustancias para tratar previamente las membranas mucosas orales antes de suministrar dicha composición a las membranas mucosas.

13.- Un procedimiento para elaborar la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 en donde dicha composición se utiliza para administrar oralmente el activo farmacéutico en un volumen suficiente de dicha composición en donde el nivel de dextrometorfano suministrado al consumidor es de 6.85 miligramos a 30.83 miligramos por dosis de la composición.

14.- El procedimiento para elaborar la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 en donde dicha composición se utiliza para administrar oralmente el activo farmacéutico en un volumen suficiente de dicha composición en donde el nivel de dextrometorfano suministrado al consumidor proveniente de la sal monohidratada de bromhidrato de dextrometorfano es de 10.0 miligramos a 45 miligramos por dosis de la composición.

15.- El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 14 y 15, caracterizado además porque la composición se coloca contra cualquier tejido mucoso oral en la boca.

16.- El procedimiento para elaborar la composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 en donde dicha composición se utiliza para administrar oralmente el activo farmacéutico en un volumen total de dosificación no mayor que 3.0 mis.