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MXPA02001944A - Rutas sinteticas para la preparacion de inhibidores de proteasa de rinovirus. - Google Patents

Rutas sinteticas para la preparacion de inhibidores de proteasa de rinovirus.

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Publication number
MXPA02001944A
MXPA02001944A MXPA02001944A MXPA02001944A MXPA02001944A MX PA02001944 A MXPA02001944 A MX PA02001944A MX PA02001944 A MXPA02001944 A MX PA02001944A MX PA02001944 A MXPA02001944 A MX PA02001944A MX PA02001944 A MXPA02001944 A MX PA02001944A
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MX
Mexico
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group
formula
compound
cycloalkyl
independently
Prior art date
Application number
MXPA02001944A
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English (en)
Inventor
Tian Qingping
Original Assignee
Agouron Pharma
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Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
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Abstract

Rutas sinteticas eficientes para la preparacion de inhibidores de proteasa de rinovirus de formula (I), asi como intermediarios utiles en aquellas rutas sinteticas. Esos compuestos de formula (I), asi como las composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos, son adecuados para tratar pacientes o huespedes infectados con uno o mas picornavirus.

Description

RUTAS SINTÉTICAS PARA LA PREPARACIÓN DE INHIBIDORES DE PROTEASA DE RINOVIRUS CAMPO TÉCNICO Y APLICABILIDAD INDUSTRIAL DE LA INVENCIÓN: La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la preparación de etil-3-{ {5' -metilisoxazol-3' - carbonil) -L-Val? (C0CH2) -L- (4-F-Phe) -L- ( ( S ) -Pirrol -Ala ) }-E- propanoato, (también conocido como AG7088), sus análogos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también incluye un grupo novedoso de compuestos intermediarios clave para ser utilizados en el proceso anterior .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN: Los picornavirus son una familia de virus que contienen ARN de hebra positiva, no envueltos, minúsculos, que infectan a humanos y otros animales. Esos virus incluyen a los pnovirus humanos, poliovirus humanos, coxsacquievirus humanos, ecovirus humanos, enterovirus humanos y bovinos, virus de la encefalomiocarditis, virus de la meningitis, virus de los pies y boca, virus de la hepatitis A, y otros. Los rinovirus humanos son la causa principal del resfriado común .
REF: 135728 sff Las enzimas proteoliticas 3C son requeridas para la madurabión natural de los picornavirus. De este modo, la inhibición de la actividad de esas enzimas proteoliticas 3C deberá representar un método importante para el tratamiento y 5 cura de infecciones virales • de esta naturaleza, incluyendo el resfriado común.
Recientemente han sido descubiertos algunos inhibidores de molécula pequeña de la actividad enzimática de la proteasa picornaviral 3C (es decir, compuestos 10 antipicornavirales) . Véase, por ejemplo: Solicitud de Patente Estadounidense No. 08/850,398, presentada en Mayo 2, 1997, por Webber et al.; la Solicitud de Patente Estadounidense No. 08/991,282, presentada en Diciembre 16, 1997, por Dragovich et al.; la Solicitud de Patente 15 Estadounidense No. 08/991,739, presentada en Diciembre 16, 1997, por Webber et al. Esas solicitudes de patentes Estadounidenses, las descripciones de las cuales se incorporan aqui como referencia, describen ciertos compuestos antipicornavirales y métodos para su síntesis. 20 Más recientemente, ha sido descubierto un grupo especialmente potente de agentes antipicornavirales como se expone en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 60/098,354 (la solicitud ?354), presentada en Agosto 28, 1998, por Dragovich et al., la cual se incorpora aqui como referencia. Esta solicitud describe, inter alia , un grupo de agentes antipicornavirales de la fórmula general I. ün compuesto particularmente prometedor, el AG7088, que cae dentro del alcance de este grupo, exhibe excelentes propiedades antivirales contra gran cantidad de serotipos Rinovirales y está actualmente en ensayos clínicos con humanos. La solicitud ?354 también describe métodos e intermediarios útiles para sintetizar esos compuestos. Por ejemplo, el Método General V, donde se describe un método general para sintetizar los compuestos de fórmula I, que implica someter un ácido carboxilico de fórmula general BB a una reacción de formación de amida con una amina de fórmula general P para proporcionar un producto final CC, como se muestra a continuación.
CC La solicitud ?354 describe además métodos para sintetizar los intermediarios de las fórmulas generales BB y P, y enseña métodos para llevar a cabo la reacción de formación de amida a la que se hizo referencia anteriormente. De este modo, la solicitud ?354 enseña métodos adecuados para sintetizar los compuestos de fórmula general I a partir de un ácido carboxilico BB (dentro del alcance de los compuestos de la fórmula general II a la que se hace referencia más adelante) y los compuestos de fórmula general P (los mismos que los compuestos de fórmula general III a la que se hace referencia más adelante) . De manera similar, dos publicaciones recientes de Dragovich et al., describen agentes antipicornavirus y métodos sintéticos adecuados para su síntesis. Véase Structure-Based. Design , Syn thesis, and Biological Evalua tion of Irreversable Human Rhinovirus 3C Proteases Inhibi tors , 3. Structure Activi ty Studies of Ketomethylene-Con taining Peptidomimetics, Dragovich et al., Journal of Medicinal Chemistry, ASAP, 1999; y Structure-Based Design , Syn thesis, and Biological Evalua tion of Irreversable Human Rhinovirus 3C Proteases Inhibi tors , 4. Incorpora tion of Pl Lactam Moieties as L-Glutamine Replacements , Dragovich et al., Journal of Medicinal Chemistry, ASAP, 1999, Esos artículos mencionados anteriormente se incorporan aqui como referencia en su totalidad.
Sin embargo, existe aún el deseo de descubrir procesos mejorados, más eficientes, e intermediarios novedosos para utilizarse en la síntesis de los compuestos del grupo de agentes antipicornavirales . En particular, existe la necesidad de métodos mejorados para sintetizar los compuestos de las fórmulas general II y III.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN: La presente invención se relaciona con el descubrimiento de un proceso barato y efectivo para la ^^ _ ^^_^ ^ -.^^.f^^^.^^ í^ Reparación de agentes antipicornavirales de fórmula I, tales como ei compuesto AG7088, asi como intermediarios que sean útiles en esa síntesis.
Los agentes antipicornavirales de fórmula comprenden: en la cual Ri es H, F, un grupo alquilo, OH, SH, o un grupo O-alquilo; R2 y R3 son cada uno independientemente H; donde n es un numero entero de 0 a 5, Ai es CH o N, A2 y cada A3 son seleccionados independientemente de C(R4?) ( R41), N(R4?), S, S(0), S(0)2 y O, A4 es NH o NR41, donde cada R41 es independientemente H o alquilo inferior, siempre que no ocurran mas de dos heteroatomos consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, A2, (A3)n, A4 y C=0, y al menos de R2 y R3 es R4 es R5 y R6 son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -0R?7, -SRu, - RuRis, - R19R17R18, o -NR17OR18, donde Ri7, Ríe y R19 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo acilo, siempre que al menos uno de R7 y Rß sean un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -OR17, -SR17, -NR?7R18, -NR?9R?7R?8, o -NR?7OR?8; ili fii .i i ^ai^ R9 es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y Z y Zi son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, \ -C(0)R2i, -C02R2?, CN, -C(0)NR2?R22, -C (O) NR21R22, -C(S)NR2?, -C(S)NR2?R22, -N02, -SOR2?, -S02R21, -S02NR21R22, -SO (NR2X) (OR22) , -SO3R21, -PO(OR2?)2, -PO(R2?) (R22) , -PO(NR21R22)OR23, -PO(NR2?R22) (NR23R24) , "C (0)NR2?NR22R23. o -C (S) NR21NR22R23. donde R?if R22. R23, y P24 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo acilo, o un grupo tiacilo, o donde cualquiera de dos de R2?, R22. R23, y R24, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, siempre que Z y Zi no sean ambos H; o Zi y Ri, junto con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Zx y Ri son como se definieron anteriormente, excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Z y Zi , junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Zi son como se definieron anteriormente, excepto r las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o hete bcicloalquilo.
Como se discute más adelante, los agentes antipicornavirales de fórmula I pueden ser sintetizados sometiendo un compuesto de fórmula general II junto con un compuesto de fórmula general III a una reacción de formación de amida adecuada. El proceso de la presente invención, no únicamente reduce el número de pasos requeridos para sintetizar los compuestos de fórmula III, sino que, de manera más importante, también emplea materiales iniciales y reactivos menos caros. Esos objetos, ventajas y características de la presente invención serán comprendidos y apreciados de manera más completa haciendo referencia a la especificación escrita.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN : Como se utiliza en la presente solicitud, se aplican las siguientes definiciones: De acuerdo con una convención utilizada en la técnica, ^ ' se utiliza en fórmulas estructurales aqui para É^^él_tá_^^^LM^. A ¿^^_fc«_itft,-aatt É^j.| describir el enlace que es el punto de unión de la porción o sustítuyentes al núcleo de una estructura central.
Donde están incluidos carbonos quirales a las estructuras quimicas, a menos que se describa una orientación particular, se pretende que sean abarcadas ambas formas estereoisoméricas .
Se pretende que un "grupo alquilo" signifique un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono saturados y/o insaturados y átomos de hidrógeno, tales como metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, butilo (Bu) , isobutilo, t-butilo (t-Bu) , etenilo, pentenilo, butenilo, propenilo, etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo, y similares, los cuales no pueden estar sustituidos (es decir, que únicamente contienen carbono e hidrógeno) o sustituidos por uno o mas sustituyentes adecuados como se define más adelante (por ejemplo, uno o más halógenos, tales como F, Cl, Br, o I, con F y Cl siendo los preferidos) . Se pretende que un "grupo alquilo inferior" signifique un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en su cadena.
Se pretende que un "grupo cicloalquilo" signifique un radical monociclico, biciclico o triciclico monovalente no aromático que contenga 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14 átomos en el anillo de carbono, cada uno de los cuales puede ser saturado o insaturado, y los cuales pueden estar ^sustituidos o no sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y los cuales pueden estar fusionados uno o más grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, o grupos heteroarilo, los cuales en si pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen a las siguientes porciones: Se pretende que un "grupo heterocicloalquilo" signifique un radical monociclico, biciclico o triciclico monovalente no aromático, el cual está saturado o insaturado, que contenga 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ó 18 átomos en el anillo de carbono, los cuales incluyen 1, 2, 3, 4, ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, donde el radical no está sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y a los cuales pueden estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, los cuales en si pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen las siguientes porciones: Se pretende que un "grupo arilo" signifique un radical monociclico, biciclico o triciclico monovalente aromático, que contenga 6, 10, 14 ó 18 átomos de carbono en el anillo, los cuales pueden no estar sustituidos o ? - ^^T"* ? sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y en los cuales pueden estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, o grupos heteroarilo, los cuales en si pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen las siguientes porciones: Se pretende que un "grupo heteroarilo" signifique un radical monociclico, biciclico o triciclico monovalente aromático, que contenga 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, ó 18 átomos en el anillo, incluyendo 1, 2, 3, 4, ó 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, los cuales pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados como se define más adelante, y a los cuales pueden estar fusionados uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, o grupos arilo, los cuales en si pueden no estar sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes porciones: Se pretende, que un "heterociclo" signifique un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo (cada uno de los cuales, como se definió anteriormente, están opcionalmente sustituidos) . Se pretende que un "grupo acilo" signifique un radial -C(0)-R, donde R es un sustituyente como se define, más adelante. Se pretende que un "grupo tioacilo" signifique un radial -C(S)R, donde R es un sustituyente como se define más adelante. Se pretende que un "grupo sulfonilo" signifique un radial -S02R, donde R es un sustituyente como se define más adelante . Se pretende que un "grupo hidroxi" signifique el radical -OH. Se pretende que un "grupo amino" signifique el radical -NH2. Se pretende que un "grupo alquilamino" signifique el radical -NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo dialquilamino" signifique el radical -NRaR, donde Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo alcoxi" signifique el radical -ORa, donde Ra es un grupo alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen el metoxi, etoxi, propoxi y similares. Se pretende que un "grupo alcoxicarbonilo" signifique el radical -C(0)ORa, donde Ra es un grupo alquilo. -—^— ^ fi i fíi fiip ^-^f^^^-fa Se pretende que un "grupo alquilsulfonilo" signifique el radical -S02Ra, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo alquilaminocarbonilo" Signifique el radical -C(0)NHRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo dialquilaminocarbonilo" signifique el radical -C(0) NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo mercapto" signifique el radical -SH. Se pretende que un "grupo alquiltio" signifique el radical -SRa, donde Ra es un grupo alquilo. Se pretende que un "grupo carboxi" signifique el radical -C(0)0H. Se pretende que un "grupo carbamoilo" signifique el radical -C(0)NH2. Se pretende que un "grupo ariloxi" signifique el radical -ORc, donde Rc es un grupo arilo. Se pretende que un "grupo heteroariloxi" signifique el radical -ORd, donde Rd es un grupo heteroarilo. Se pretende que un "grupo ariltio" signifique el radical -SRC donde Rc es un grupo arilo. Se pretende que un "grupo heteroariltio" signifique el radical -SRd, donde Rd es un grupo heteroarilo. Se pretende que un "grupo saliente" (Lv) signifique cualquier grupo adecuado que pueda ser desplazado por una reacción de sustitución. Un experto en la técnica sabrá que cualquier base conjugada de un ácido fuerte puede actuar con un grupo saliente. Los ejemplos ilustrativos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, cloruro de alquilo, bromuros de alquilo, yoduros de alquilo, alquil sulfonatos, alquil bencensulfonatos, alquil p-toluensulfonatos, alquil metansulfonatos, triflato, y cualesquier grupos que tengan un bisulfatos, sulfato de metilo, ion sulfato. Grupos protectores, reactivos y solventes típicos tales como, pero sin limitarse a, aquellos listados más adelante en la tabla 1 tienen las siguientes abreviaciones como se utilizan aqui y en las reivindicaciones. Un experto en la técnica comprenderá que los compuestos listados dentro de cada grupo pueden ser utilizados de manera intercambiable; por ejemplo, un compuesto listado bajo "reactivos y solventes" puede ser utilizado como un grupo protector, y asi sucesivamente. Además, un experto en la técnica conocerla otros grupos protectores, reactivos y solventes posibles; se pretende que estén dentro del alcance de esta invención.
Tabla 1 Grupos Protectores Ada Adamantan acetilo Aloe Aliloxicarbonilo Tabla 1 Grupos Protectores Alil Alil éster Boc ter-butiloxicarbonilo Bzl Bencilo Cbz Benciloxicarbonilo Fmoc Fluorenilmetiloxicarbonilo Obzl Bencil éster OEt Etil éster Orne Metil éster Tos (Tosil) p-Toluensulfonilo Trt Trifenilmetilo Reactivos y Solventes ACN Acetonitrilo AcOH Acido acético Ac.sub2 O Anhídrido de ácido acético AdacOH Acido adamantan acético AIBN 2, 2-azobisisobutironitrilo Alloc-Cl Cloruro de Aliloxicarbonilo BHT 2, 6-di-ter-butil-4-metilfenol Boc. sub.2 O Dicarbonato de di-ter-butilo CDl 1,1' -carbonildiimidazol DIEA Diisopropiletilmina DIPEA N, N-diisopropiletilamma DMA Dimetilacetamida '_^.^^.??^^á^^? ^^^É k^.?i Tabla 1 Grupos Protectores DMF N, N-dimetilformamida DMSO Dimetil sulfóxido EDTA Acido etilendia intetracético Et.sub.3 N Trietilamina EtOAc Acetato de etilo FDH Formiato deshidrogenasa FmocOSu 9-fluorenilmetiloxi carbonilo N-hidroxisuccinimida éster HATU N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1H 1, 2, 3-triazol [4, 5-b] piridiilmetileño] -N-metilmetanaminio HOBT 1-Hidroxibenzotriazol HF Acido fluorhídrico LDH Lactato deshidrogenasa LiHMDS Bistrimetilsililamida de litio MeOH Metanol Mes (Mesii; Metansulfonilo MTBE t-butil metil éter NAD Nicotinamida adenin dmucleótico NADH Hidroperóxido oxidorreductasa NaHMDS Bistrimetilsiliamida de sodio NMP l-metil-2-pirrolidinona nin. Ninhidrina Tabla 1 Grupos Protectores i-PrOH Iso-propanol Pip Piperidina PPL Lipasa PTSA Monohidrato de ácido p-toluensulfónico Pyr Piridina TEA Trietilamina TET Trietilentetraamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Triflato (Tf) trifluometansulfonilo Se pretende que el término "porción orgánica adecuada' signifique cualquier porción orgánica reconocible, tal como por prueba de rutina, por aquellos expertos en la técnica que no afecte de manera adversa la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Los ejemplos ilustrativos de porciones orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, grupos hidroxilo, grupos alquilo, grupos oxo, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos ariltio, grupos heteroariltio, y similares. Se pretende que el término "sustituyente" o "sustituyente adecuado" signifique cualquier sustituyente adecuado que pueda ser reconocido o seleccionado, tal como a través de pruebas de rutina, por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen grupos hidroxi, halógenos, grupos oxo, grupos alquilo, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alquiloxi, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquilamino, grupos de alquilamino, grupos carbamoilo, grupos ariloxi, grupos heteroariloxi, grupos ariltio, grupos heteroariltio y similares. Se pretende que el término "opcionalmente sustituido" indica expresamente que el grupo especificado no esté sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, a menos que los sustituyentes opcionales sean expresamente especificados, caso en el cual el término indica que el grupo no está sustituido o sustituido con los sustituyentes especificados. Como se definió anteriormente, los diferentes grupos pueden no estar sustituidos o sustituidos (es decir, que están opcionalmente sustituidos) a menos que se indique otra cosa aqui (por ejemplo, indicando que el grupo especificado está sustituido) . Se pretende que un "profármaco" signifique un compuesto sea convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis o metabólicamente a un compuesto especificado sea farmacéuticamente activo. Se pretende que un "metabolito farmacéuticamente activo" signifique un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado. Se pretende que un "solvato" signifique un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que retenga la efectividad biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal que retenga la efectividad biológica de los ácidos y bases libres de los compuestos especificados y que no sea biológicamente indeseable en otras circunstancias. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisufatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrofosfatos, dihidrofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, . i r * os, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1 , 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, filacetatos, fenilpropionatos, filbutiratos, citratos, lactatos, ?- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metan-sulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2- sulfonatos y mandelatos. La presente invención proporciona además métodos sintéticos que están comprendidos de uno de los pasos sintéticos expuestos en la presente descripción. Un método sintético está comprendido de un paso sintético cuando el paso sintético es al menos parte del método sintético final. De tal forma, el método sintético puede ser únicamente el paso sintético o tener pasos sintéticos adicionales que pueden estar asociados con éste. Un método sintético puede tener unos cuantos pasos sintéticos adicionales o puede tener numerosos pasos sintéticos adicionales. Si el agente antipicornaviral de la fórmula I formado a partir del proceso de la presente invención es una base, la sal deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento donde la base libre con un ácido orgánico, tal como el ácido i ^__^i^- MÉk-.^- í-& í^ ^&í_ _? . . _^l clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico; y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético; ácido maleico, ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido gLioaLiao; ácido salicílico; ácido piranosidílico; tales como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico; alfa-hidroxiácido, tal como el ácido cítrico o ácido tartático; aminoácido, tal como el ácido aspártico o ácido glutámico; ácido aromático, tal como el ácido benzoico o ácido cinámico; ácido sulfónico, tal como el ácido p-toluensulfónico, o ácido etansulfónico; o similares . Si el agente antipicornaviral de fórmula I es formado a partir del proceso de la presente invención es un ácido, una sal deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) ; un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo; o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuados incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como la glicina y arginina; amoniaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; aminas cíclicas, tales como la piperidina; morfolina, y piperacina; así como sales "'inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de compuestos, sales o solvatos que son sólidos, debe ser comprendido por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de fórmula I y los intermediarios utilizados en el proceso de la presente invención, sales y solvatos de los mismos, pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas las cuales se pretende estén dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. Los agentes antipicornavirales de formula I y los intermediarios utilizados en el proceso de la presente invención pueden existir como estereoisómeros únicos, racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos los estereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos estén dentro del amplio alcance de la presente invención. De manera preferible, sin embargo, los compuestos intermediarios utilizados en el proceso de la presente invención son utilizados en forma ópticamente pura. Como generalmente es comprendido por aquellos expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro es uno que es enantíoméricamente puro. Como se utiliza aquí, se pretende que el término "ópticamente puro" signifique un compuesto que comprende al menos una cantidad suficiente de un solo enantiómero para producir un compuesto que tiene la actividad farmacológica deseada. De manera preferible, se pretende que "ópticamente puro" signifique un compuesto que comprende al menos 90% de un solo isómero (80% de exceso enantiomérico (aquí posteriormente "e.e.")), de manera más preferible al menos 95% (90% e.e), de manera aún más preferible de al menos de 97.5% (95% e.e.), y de manera más preferible al menos 99% (98% e.e.). De manera preferible, los agentes antipicornavirales de fórmula I formados a partir de un proceso de la presente invención son ópticamente puros. La presente invención se relaciona con un proceso para preparar agente antipicornavirales de fórmula I: en la cual Rj. es H, F, un grupo alquilo, OH, SH, o un grupo O-alquilo; R2 y R3 son cada uno independientemente H; donde n es un número entero de 0 a 5, Ai es CH o N, A2 y cada A3 son seleccionados independientemente de C(R4?) ..A^i^Míi^^M .^M?L • (R1), N(R4?), S, S(0), S(0) , O, y A4 es NH o NR41, donde cada R4? es independientemente H o un alquilo inferior, siempre que no ocurran más de dos heteroátomos consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ax, A2, (A3)n, A y C=0, y al menos uno de R2 y R3 sea R4 es R5 y R6 son cada un independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; R y R8 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -OR17, -SR17, -NR1R18 -NR?9NR:7Ri8/ o -NR17OR?8, donde Ri7, R8 y 19 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo acilo, siempre que al menos uno de R-v y R8 sea un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo 7R8, -NR?9NR?7R?8, o -NR?7OR18; R9 es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno o tres heteroátomos seleccionados de 0, N, y S; y Z y Zi son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -C(0)R2?, -CO2R21, CN, -C(0)NR21R22, -C (0) NR2?0R22, -C(S)R2?, -C)S)NR21R22, -N02, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R22, -S0(NR2i) (0R22), -SONR21, -SO3R21, -P0(0R2?)2, -P0(R2?) (R22), -P0(NR2?R22) (0R23), -P0(NR21R22) (0R23) , -P0(NR2?R22) (NR23R24), -C (0) NR2?NR22R2 , O -C (S) NR2?NR22R23, donde R2i, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo acilo, o un grupo tioacilo, o donde cualquiera de dos de R2i, R22, R23 y R24, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, siempre que Z y Zi sean ambos H; o Zi y Ri, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, donde Zi y Ri son como se definieron anteriormente, excepto por porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Z y Zi, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Zi son como se definieron anteriormente excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo. La presente invención describe que los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados sometiendo un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula III a una reacción de formulación de amida: La reacción de formación de amida puede ser lograda por cualquier método, reactivos y condiciones de reacción adecuadas. De manera preferible, es utilizado cualquiera de los métodos descritos en la solicitud ?354. Por ejemplo, un compuesto de fórmula II puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula III en presencia de HATU, DIPEA, CH3CN y H20 para producir el compuesto deseado de fórmula I. Puede ser utilizado cualquier método de purificación adecuado para purificar adicionalmente el compuesto de fórmula I. De manera más preferible, el compuesto de fórmula I es preparado por una reacción de formación de amida que comprende los pasos de: el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IIIA en presencia de N-metilmorfolina para formar una mezcla de reacción; y F3CCOOH- H2N (IIIA) (b) agregar un compuesto de fórmula Lv-X a la mezcla de reacción para formar un compuesto de fórmula I, donde x es cualquier haluro adecuado. De manera preferible, el método para preparar un compuesto de fórmula I que utiliza la reacción de formación de amida más preferible utiliza algunos o todos los reactivos y condiciones de reacción descritas más adelante. De este modo, de manera preferible, el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula IIIA en DMF son combinados en cualquier recipiente adecuados. El recipiente adecuado preferiblemente un matraz de un solo cuello el cual es entonces cubierto con cualquier tapón adecuado y cubierto con una sonda de temperatura. Se utiliza gas nitrógeno para formar el recipiente adecuado antes de que sea agregada la N- metilmorfolina a la mezcla de reacción. De manera más preferible, la N-metilmorfolina se agrega vía una jeringa en una sola porción y la mezcla de reacción es enfriada a ¡^¿§¿^ __É_.2 _S__ . «Á* ««';. í j* , ? __,_!,. ____!. Li _' .:,Mí.i«. aproximadamente entre -5°C y 5°C. De manera más preferible, la mezcla de reacción es enfriada a aproximadamente 0°C. A continuación se agrega una solución del compuesto de fórmula Lv-X a la mezcla de reacción. De manera más preferible, las soluciones del compuesto de fórmula Lv-X es una solución de un compuesto de fórmul-a Lv-X en DMF. De manera aún más preferible, el compuesto de fórmula Lv-X es CDMT. La solución del compuesto de fórmula Lv-X es agregada a la mezcla de reacción por cualquier método adecuado para mantener la mezcla de reacción a una temperatura constante. Por ejemplo, la solución de un compuesto de Lv-X puede ser agregada a la mezcla de reacción por goteo utilizando la jeringa. Tras completar la adición de la solución del compuesto de fórmula Lv-X, la mezcla de reacción se deja calentar a aproximadamente temperatura ambiente. El progreso de la reacción puede ser seguido verificando la desaparición del compuesto de fórmula II por cromatografía en capa fina (aquí posteriormente "TLC"), Oando la reacción es al menos sustancialmente completa, el compuesto de fórmula I puede ser precipitado de la solución para formar una suspensión mediante la lenta adición de agua a la mezcla de reacción. El compuesto de fórmula I puede entonces ser removido de la suspensión por cualesquier métodos adecuados conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I puede ser removido de la suspensión por filtración.
Puede ser utilizado cualquier método de purificación conocido por un experto en la técnica para purificar el compuesto de fórmula I. De manera más preferible, el compuesto de fórmula I es purificado por recristalización. La presente invención también describe dos procesos alternativos para la síntesis del compuesto de fórmula III y sales de adición del ácido del mismo. De esas dos rutas, y el segundo proceso es actualmente preferido debido a que ofrece un costo más barato a escala comercial. El primero de esos dos procesos es para la preparación de un compuesto de fórmula IV y sus sales de adición de ácido a partir de un compuesto de fórmula V.
(IV) (V) Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula IV son un subgénero de aquellos de fórmula III.
El compuesto de fórmula V puede ser preparado a partir de ?-bencil éster de ácido Boc L-glutámico comercialmente disponible. Puede ser utilizado cualquier método adecuado para preparar el compuesto de fórmula V. De manera preferible, es utilizado el método descrito en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 08/991,739. La Solicitud de Patente Estadounidense No. 08/991,739 se incorpora aquí como referencia en su totalidad. El proceso de la presente invención comprende los pasos de: (a) cianometilación de un compuesto de fórmula V utilizando bis (trimetisilil) amida y bromoacetonitrilo para producir un compuesto de fórmula VI; O (b) la reducción, ciclización y desprotección del compuesto VI en ese orden respectivo para producir un compuesto de fórmula VII; y (c) la oxidación y olefinación del compuesto de fórmula VII por la reacción del compuesto con un complejo de S03-piridina para producir una mezcla de reacción y hacer reaccionar la mezcla de reacción con un fosforano de fórmula VIII.
De acuerdo a la presente invención, y como se describió anteriormente, la preparación del compuesto V a partir de ?-bencil éster del ácido N-Boc glutámico puede llevarse a cabo por cualquier método conocido en la técnica. Además, la cianometilación del compuesto de fórmula V puede ser llevada a cabo utilizando cualquier método, reactivos y condiciones de reacción adecuadas. De manera preferible, son utilizados, el método descrito más adelante y el uso de todos o algunos de los reactivos y condiciones de reacción. De este modo, se prefiere, que el compuesto de fórmula V sea agregado por goteo a una solución con agitación de NaHMDS en THF a -70°C en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de al menos aproximadamente 5 horas antes de ser mezclado con bromoacetonitrilo. Esta cianometilación del compuesto de fórmula V utilizando bis (trimetilsilil) amida y bromoacetonitrilo da el compuesto de fórmula VI junto con su epímero en una relación 5:1. Sin embargo, el compuesto puede ser purificado por cualquier método adecuado. De manera preferible el compuesto de fórmula VI es purificado por filtración y cromatografía, seguido por titulación. Bajo estas condiciones preferidas, es alcanzable un rendimiento total del 60% del compuesto de fórmula VI que tiene >99% de pureza diastereomérica . Los tres pasos de la reacción de reducción, ciclización y desprotección del paso (b) para convertir el compuesto de fórmula VI al compuesto de fórmula VII pueden llevarse a cabo utilizando cualesquier reactivos y condiciones de reacción adecuadas. De manera preferible, se utiliza el método descrito más adelante, utilizando todos o algunos de los reactivos y condiciones de reacción. Por lo tanto, de manera preferible, el compuesto de fórmula VI es reducido mediante la adición de una solución de hexahidrato de cloruro de cobalto (II) a una solución del compuesto de fórmula VI en tetrahidrofurano en metanol. La solución resultante es enfriada a aproximadamente 0°C antes de que sea agregado borohidruro de sodio en porciones durante un periodo de al menos aproximadamente 7 horas. A continuación, se agrega monohidrato de ácido p-toluensulfónico a la solución de material crudo en metanol y se deja reaccionar durante al menos 18 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente, el residuo disuelto en acetato de etilo y lavado. Puede ser utilizado cualquier agente de lavado adecuado. De manera más preferible, el agente de lavado es bicarbonato de sodio saturado. El producto crudo es entonces cargado con una solución de metanol en agua. De manera más preferible, es utilizada una solución de metanol al 2.5%. El producto crudo puede ser removido de una solución por cualquier método adecuado. Por ejemplo, el producto crudo puede ser removido por filtración y el filtrado concentrado en un evaporador giratorio. El producto es entonces disuelto en acetato de etilo, secado, filtrado y concentrado al compuesto crudo de fórmula VII. De manera más preferible, el producto es secado sobre MgS04. El compuesto crudo de fórmula VII puede ser purificado por cualquier proceso de purificación adecuado. De manera más preferible, el compuesto crudo de fórmula VII es purificado a través de un proceso de titulación utilizando acetato de etilo y hexano 1:1. Un rendimiento total de al menos aproximadamente 95% de compuesto crudo de fórmula VII es alcanzable si es utilizada la reacción en tres pasos preferida la reducción, ciclización y desprotección descrita anteriormente.
Pueden ser utilizados cualesquier métodos, reactivos y condiciones de reacción adecuadas en oxidación y olefinación posteriores empleando un complejo de S03 piridina y el fosfona de fórmula VIII para producir el compuesto de fórmula IV. De manera preferible, son utilizados el método descrito más adelante y todos o algunos de los reactivos y condiciones de reacción. En consecuencia, de manera preferible, se agrega trimetilamina a una solución del compuesto de fórmula VIII y metilsulfóxido . La solución resultante es enfriada a aproximadamente 5°C, seguida por la adición de un complejo de trióxido de azufre-piridina. La reacción es agitada a aproximadamente 5°C durante al menos aproximadamente 15 minutos. Después de la remoción la fuente utilizado para enfriar la solución a aproximadamente 5°C, la reacción es agitada durante al menos aproximadamente 1 hora adicional. A continuación se agrega (Carboetoximetilentrifenil) -fosforano y la mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante al menos aproximadamente 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción es detenida y extraída con acetato de etilo. De manera más preferible, la reacción es detenida mediante la adición de salmuera saturada. Las fases orgánicas combinadas son entonces lavadas, secadas, filtradas y concentradas para dar el compuesto crudo de fórmula IV. De manera más preferible, las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera saturada y secadas sobre MgS04. El compuesto de fórmula IV puede ser purificado por cualquier método adecuado. De manera preferible, se utilizan las técnicas de purificación por cromatografía y trituración. Si es utilizada la técnica de purificación preferible, los rendimientos alcanzables fluctúan del 55% al 60%. El segundo proceso para la preparación del compuesto de fórmula IV, y sus sales de adición del ácido, junto con la presente invención comprende los pasos de: 10 (a) la alquilación dianiónica de un compuesto de fórmula IX utilizando un bromoacetonitrilo para producir un compuesto de fórmula X: (b) hidrogenación del compuesto de fórmula X para producir una amina de fórmula XI; (c) hacer reaccionar la amina de fórmula XI con ET3N para producir un éster de lactama de fórmula XII; (d) la reducción del éster de lactama de fórmula XII a través de un procedimiento de reducción adecuado para producir un compuesto de fórmula XIII; (e) la oxidación y olefinación del compuesto de fórmula XIII para producir un compuesto de fórmula XIV mediante la reacción con un compuesto de fórmula XV; y * -*. •} j_ 40 Z PPh . (XV z_ ( f ) convertir el compuesto de fórmula XIV al compuesto de fórmula IV. Además, un experto en la técnica reconocerá que el método descrito más adelante puede ser utilizado para preparar el compuesto de fórmula XIV. Específicamente, los pasos (a) - (e) describen un proceso para preparar un compuesto de fórmula XIV. El compuesto de fórmula IX puede ser preparado por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo dimetiléster del ácido N-Boc L- (+) -glutámico puede ser preparado a partir del hidrato de dimetil éster del ácido L-glutámico comercialmente disponible o 5-metiléster del ácido L-glutámico comercialmente disponible de acuerdo a los procedimientos de la literatura. Por ejemplo, Shimamoto et al, J. Org. Chem. 1991, 56, 4167 y Duralski et al, Tetrahedron Lett . 1998 , 30 , 3585 . Esas referencias se incorporan aquí como referencia en su totalidad .
De manera preferible, la reacción de alquilación dianiónica se efectúa utilizando el método y todo o algunos de los reactivos y condiciones de reacción descritas más adelante. Por lo tanto, de manera preferible, el compuesto de fórmula IX es disuelto primero en THF para formar una solución la cual es agregada por goteo a una solución con agitación de LiHMDS a -78 °C en una atmósfera de Argón. La mezcla de reacción resultante es entonces agitada a aproximadamente -78 °C durante dos horas antes de que sea agregado por goteo bromoacetonitrilo recién destilado durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción es agitada a aproximadamente -78°C durante 2 horas adicionales. La reacción es entonces detenida. De manera más preferible, la reacción es detenida mediante la adición de HCl 0.5 M y H20. La capa acuosa resultante separada y es extraída adicionalmente con metil ter-butil éter. El extracto orgánico combinado es lavado, secado y filtrado. De manera más preferible, el extracto orgánico es lavado con NaHC03 saturado y salmuera y secado sobre MgS04. El solvente es evaporado bajo presión reducida. El compuesto de fórmula IX puede ser hidrogenado a la amina de fórmula XI por cualquier método deseado conocido en la técnica. De manera preferible, la hidrogenación se efectúa en presencia de 5% de Pd/C. De manera más preferible, la reacción hidrogenación es efectuada de acuerdo con el método, utilizando todos los reactivos y condiciones de reacción descritos más adelante. De acuerdo a este método de hidrogenación preferido, el compuesto de fórmula IX es disuelto en HOAc y agitado con 5% de Pd sobre C bajo H2 gaseoso a una presión de 50 psi (344.73 kPa) , durante 3 días. La mezcla es entonces filtrada sobre celita. El filtrado puede entonces ser evaporado bajo presión reducida y el residuo ser evaporado repetidamente de metil ter-butil éter.
La reacción de la amina de fórmula XI con Et3N puede ser lograda utilizando cualesquier condiciones adecuadas. De manera preferible, son utilizados los métodos y todos o algunos de los reactivos y condiciones de reacción descritas más adelante. En consecuencia, de manera preferible, la amina de fórmula XI se disuelve en MeOH/THF 1:1, antes de que se agregue Et3N a la solución. La mezcla resultante es agitada a aproximadamente 45°C durante aproximadamente 10 horas o hasta que el material inicial haya desaparecido. La presencia del material inicial puede ser verificada por el 1H RMN. Después de separar el solvente, se agrega metil ter-butil éter. El precipitado es entonces filtrado. Se agrega HCl 0.5 M al filtrado diluido con H20. Después de separar las fases, la fase acuosa puede ser extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas son lavadas, secadas, filtradas y concentradas. De manera más preferible, las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04. Las fases pueden ser concentradas sobre un rotovapor. La cromatografía instantánea proporciona el éster de lactama de fórmula XII.
Puede ser utilizado cualquier método de reducción adecuado para convertir el éster de lactama de fórmula XII al compuesto de fórmula XIII. De manera preferible, se utiliza LiBH4 como agente reductor. De manera más preferible, pueden ser utilizados el método, o cualquier porción del mismo, y cualquiera o todos los reactivos y condiciones de reacción descritas aquí. De este modo, de manera más preferible, se agrega LiBH4 a una solución con agitación del éster de lactama de fórmula XII en THF. El LiBH4 se agrega en varias porciones a 0°C en una atmósfera de Argón. La mezcla de reacción fue agitada a 0CC durante 10 minutos, a continuación se dejó de calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. A continuación, la reacción es detenida. De manera aún más preferible, la reacción es detenida por la adición por goteo de HCl 0.5 M mientras se enfría utilizando un baño de hielo. La solución es diluida con acetato de etilo y H20. Después de la separación de las fases, la fase acuosa puede ser extraída con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas son lavadas, secadas, filtradas y concentradas. De manera aún más preferible, las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera y secadas sobre MgS04. Las fases pueden ser concentradas en un rotovapor. La cromatografía instantánea proporciona un compuesto de fórmula XII.
Puede ser utilizado cualquier método de oxidación y olefinación adecuado para preparar el compuesto de fórmula XIV a partir del compuesto de fórmula XIII. De manera preferible, es utilizado, el método, o cualquier parte del mismo, y todos o algunos de los reactivos y condiciones de reacción descritas más adelante. De este modo, de acuerdo con la presente invención, se agregan ácido benzoico, (carboetoximetilentrifenil) fosforano y DMSO a una solución del compuesto de fórmula XIII en CH2C12. Se agrega peryodinano de Dess-Martin a la solución en varias porciones, y la mezcla de reacción se agita entonces durante aproximadamente 5 horas a temperatura ambiente hasta que el compuesto de fórmula XIII desaparece sustancialmente. La presencia del compuesto de fórmula XIII puede ser verificada por 1H RMN. Se agrega solución saturada de NaHC03 antes de que la mezcla sea agitada durante 30 minutos para producir un precipitado. El precipitado es filtrado antes de que la fase orgánica del filtrado sea separada, lavada, y concentrada para producir un compuesto crudo de fórmula XIV. De manera más preferible, el filtrado es lavado con salmuera y concentrado en un rotovapor. Puede ser utilizado cualquier método adecuado para purificar el compuesto crudo de fórmula XIV. De manera más preferible, el compuesto crudo de fórmula XIV es purificado por cromatografía instantánea, a continuación disuelto en acetato de etilo. Se agrega entonces gradualmente hexano en exceso a la solución con agitación para producir un precipitado. El precipitado es filtrado y secado para dar el compuesto de fórmula XIV. De manera más preferible, el precipitado es secado en un horno al vacío durante al menos aproximadamente 12 horas. Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para propósitos ilustrativos de la presente invención y no deben ser leídos como limitantes del alcance de protección de la presente invención, de acuerdo a lo definido por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS : Lo siguiente ilustra un ejemplo de la reacción y formación de amida entre dos compuestos que caen dentro del alcance de las fórmulas II y III para preparar un compuesto que cae dentro del alcance de la fórmula I. Específicamente, este ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción I, ilustra la reacción de 1 con 2 para preparar el inhibidor de proteasa AG7088.
Esquema de Reacción 1 1A AG7088 Los siguientes ejemplos describen la preparación de un compuesto 1 que cae dentro del alcance de la fórmula IV. El primer ejemplo, como se describe en el Esquema de Reacción 2 más adelante ilustra el uso de la ruta de cianometilación descrita anteriormente. El segundo ejemplo, descrito en el Esquema de Reacción 3 más adelante, ilustra la segunda ruta más preferible y barata para preparar el mismo compuesto.
Esquema de Reacción 2 3, N-Aciloxazolidinona 1. NaBH4, CoCI2.6H20 MEOH:THF, 0°C-ta. 47% durante 3 pasos HCI 0.5M, .EtOAc 2. pTSA, MeOH, 18h 3. EtOAc, MeOH ac ) ' A. Hexano/EtOAc 1*1 _ * i ? _ * l.'i i , - iL.A_a._i. , Jtt__>> ..x_í_^?¿ áiMÍ_¿íS ^?^^¿^ Esquema de Reacción 3 NHBoc H2, 50 psi (344 7 kPa), Pd/C, H3C0. OCH, HOAc, ta, 3 días Preparación de 4 (Esquema de Reacción 2) Es agregada por goteo una solución de 3 (1.0 kg, 2.34 mol, 1.0 equiv.) en THF (8.0 L) a una solución con agitación de NaHMDS en THF ( 1M en THF, 2.96 L, 1.28 equiv. ) a -70°C en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 5 horas. La solución resultante fue agitada a -70°C durante 0.5 horas y se agregó entonces por goteo bromoacetonitplo (320 mL, 2.0 equiv. ) durante un periodo de 25 minutos. La mezcla reacc n ue ag ta a a - urante ora ad c ona hasta la desaparición del material inicial 3. La reacción fue detenida mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio (7.0 L) , y extraída con metil ter-butil éter (24 L) . La fase orgánica fue lavada con salmuera (3X6.0 L) . El solvente fue removido bajo presión reducida para dar un aceite marrón oscuro (1.5 kg) . Este producto crudo fue disuelto en cloruro de metileno (8.0 L) y se hizo pasar sobre un lecho de gel de sílice (600 g) y carbón activado (250 g) . Después de enjuagar la torta con cloruro de metileno (4.0 L) , el filtrado fue concentrado sobre un evaporador giratorio para dar un aceite marrón claro (1,28 Kg) , el cual fue entonces disuelto en acetato de etilo (2.5 L) . A la solución resultante, se agregó exceso de hexano (14.5 L) bajo agitación vigorosa y precipitó un sólido blanco en 30 minutos. La suspensión fue enfriada con un baño de hielo-agua y agitada durante 4.5 horas, seguida por filtración para dar 4 como un sólido marrón claro (662 g, 60%). XH RMN (CDC13) d 1.46 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H) , 1.59 (s, 3 H) , 1.75-1.95 (m, 1 H) , 2.15-2.31 ( , 1 H) , 2.55-3.15 (m, 3 H) , 3.36 (d, J= 10.8 Hz, 1 H), 3.62-4.10 (m, 3 H) , 4.13-4.32 (m, 3 H) , 4.70 (m, 1 H) , 7.15-7.42 (m, 5 H) .
* Preparación de 6 (Esquema de Reacción 3) El compuesto 6 fue preparado a partir de clorhidrato de dimetil éster del ácido L-glutámico (comercialmente disponible de Lancaster) o 5-metil éster del ácido L-glutámico (comercialmente disponible de Aldrich) de acuerdo a los procedimientos de la literatura.
Preparación de 7 (Esquema de Reacción 3) Se agregó por goteo una solución de dimetil éster del ácido N-Boc L- (+) -glutámico (6, 10 g, 36.3 mmol, 1 equiv.) en THF (100 mL) a una solución con agitación de LiHMDS (77 mL, 1 M en THF, 77.0 mmol, 2.1 equiv.) a -78°C en una atmósfera de Ar. La mezcla oscura resultante fue agitada a -78 °C durante 2 horas, y a continuación se agregó por goteo bromoacetonitrilo recién destilado (13. lg, 109.0 mmol, 3 equiv.) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción fue agitada a -78 °C durante 2 horas adicionales y la desaparición del material inicial (6) fue confirmada por análisis por CCF. La reacción se detuvo mediante la adición de HCl (120mL, 0.5 M) y H20 (200 mL) . Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con el metil ter-butil éter (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con NaHC03 saturado (2 x 250 mL) , salmuera (2 x 250 mL) , secados sobre MgS04 y filtrados. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un aceite marrón (15.2 g) . La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3 : 1) dio un aceite incoloro (7, 6.67 g, 10.8 mmol, 58%): XH RMN (CDC13) d 1.46 (s, 9 H) , 2.12-2.24 (m, 2 H) , 2.77-2.82 (m, 2 H) , 2.85-2.91 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H) , 3.79 (s, 3 H) , 4.32-4.49 (m, 1 H) , 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1 H) ; 13C RMN (CDC13) d 19.4, 28.6, 34.3, 38.6, 49.8, 53.1, 80.9, 117.5, 155.9, 172.4, 172.8; HRMS m/z 314.1481 (calculado para C12H22N2O3, 314.1486).
Preparación de 8 (Esquema de Reacción 3) El compuesto 7 (4.60 g. 14.6 mmol) se disolvió en HOAc (120 mL) y agitado con 5% de Pd sobre C (20 g) bajo H2 gaseoso (50 psi (344.7 kPa)) durante 3 días. La mezcla fue filtrada sobre Celite. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue evaporado repetidamente de metil ter-butil éter para producir un sólido rosa claro (8, 8.32 g) , el cual fue utilizado directamente en el siguiente paso. XH RMN (CD30D) d 1.47 (s, 9 H), 1.85-2.10 (M, 4 H) , 2.60-2.62 (m, 1 H) , 2.92-2.96 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H) , 3.77 (s, 3 H) , 4.22-4.26 (m, 1 H) : Nota: Los experimentos han demostrado que menos del 5% de Pd sobre C puede conducir la reacción hasta su conclusión; es decir, 1 g de 5% de Pd sobre C fue eficiente para la reducción de 2 g de 7.
Preparación de 9 (Esquema de Reacción 3) El producto crudo 8 fue disuelto en MeOH/THF (40 L) y se agregó Et3N (7 mL) a la solución. La mezcla resultante fue agitada a 45°C durante 10 horas hasta la desaparición del material inicial verificada por XH RMN. Después de la separación del solvente en un rotovapor, se agregó metil ter-butil éter (200 mL) y precipitó un sólido blanco. El precipitado sólido fue removido por filtración. El filtrado fue diluido con 200 mL de H20 seguido por la adición de HCl 0.5 M (5 mL) . Las fases fueron separadas, y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (4 x 200 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2x700 mL) , secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas en un rotovapor para dar un aceite marrón claro. La cromatografía instantánea proporcionó un sólido blanco (9, 2.5 g, 8.74 mmol, 60%): XH RMN (CDC13) 6 1.37 (s, 9 H) , 1.75-1.80 (m, 2 H), 2.04-2.09 (m, 1 H) , 2.39-2.42 (m, 2 H) , 3.25-3.29 ( , 2 H) , 3.67 (s, 3 H) , 4.23-4.26 (m, 1 H) , 5.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 6.29 (s, 1 H) ; 13C RMN (CDC13) d 28.5, 28.6, 34.5, 38.5, 40.7, 52.7, 52.8, 80.3, 156.1, 173.3, 180.0; HRMS m/z 286.1564 (calculado para Ci3H22N2?5, 286.1587).
Preparación de 5 a partir de 4 (Esquema de Reacción 2) A una solución de 4 (400 g, 0.85 mol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (3.0 L) se agregó una solución de hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (200 g, 0.85 mol, 1 equiv.) en metanol (3.0 L) . La solución resultante fue enfriada a 0°C y se agregó borohidruro de sodio (130 g, 3.51 mol, 4.4 equiv.) en porciones durante un periodo de 7 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas mientras era verificada por CCF para la desaparición del material inicial (4) . La reacción se enfrió a 0°C y se detuvo mediante la adición de HCl 1.0 M (14 L) y acetato de etilo (12 L) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue cargada con 2.0 kg de cloruro de sodio y 4.0 L de acetato de etilo. Las fases fueron separadas, y las fases orgánicas fueron separadas, lavadas con salmuera (1X3.0 L) , concentradas en un evaporado giratorio para dar el material crudo (440 g) , el cual fue utilizado directamente en la siguiente reacción de hidrólisis. A una solución del material crudo (440 g, 1 equiv.) en metanol (800 mL) se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (4.0 g, 0.015 equiv.). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido en un evaporador giratorio y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (2.0 L) , lavado con carbonato de sodio saturado (2X100 mL) . Las fases acuosas combinadas fueron extraídas con acetato de etilo (2X200 mL) . Todas las fases orgánicas fueron combinadas, concentradas, concentradas en un evaporador giratorio para dar 275 g del producto crudo, el cual fue cargado con una solución de metanol al 2.5% (20 mL) en agua (780 mL) y agitado a temperatura ambiente durante la noche. El sólido granular (auxiliar quiral) fue removido por filtración y el filtrado fue concentrado en un evaporador giratorio. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (1.5L), secado sobre MgS04, filtrado y concentrado para dar un aceite viscoso. El aceite fue purificado adicionalmente a través de un proceso de trituración utilizando acetato de etilo (1 L) y hexano (1 L) 1 : 1 para dar 5 como un sólido blanco (104 g, 47% de rendimiento total a partir de 4).
Preparación de 5 a partir de 9 (Esquema de Reacción 3) A una solución con agitación de 9 (1.75 g, 6.10 mmol) en THF (40 mL) se agregó LiBH4 (270 mg, 12.2 mmol, 2 equiv.) en varias porciones a 0°C en una atmósfera de Argón. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 10 minutos, a continuación se dejó de calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. La reacción es detenida por la adición por goteo de HCl 0.5 M (24 mL) con enfriamiento en un baño de hielo (Nota: se observó la formación de gases) . La solución fue diluida con acetato de etilo (100 L) y H20 (50 mL) . Las fases fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (6 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS0, filtradas y concentradas en un rotovapor para proporcionar un aceite marrón claro. La cromatografía instantánea dio un sólido blanco (5, 1.308 g, 5.06 mmol, 83%): XH RMN (CDC13) d 1.46 (s, 9 H) , 1.61-1.67 (m, 1 H) , 1.82-1.91 (m, 1 H) , 1.94-2.00 (m, 1 H) , 2.43-2.48 (m, 1 H) , 2.49-2.55 (m, 1 H) , 3.32-3.34 (m, 3 H) , 3.58-3.66 (m, 2 H) , 3.68-3.79 (m, 2 H) , 5.47 (d, J= 7.0 Hz, 1 H) , 6.24 (s, 1 H) ; 13C RMN (CDCI3) d 28.8, 32.9, 38.4, 40.8, 51.5, 66.3, 79.8, 157.0, 181.3; HRMS m/z 258.1652 (calculado para C13H22N2?5, 258.1650) .
Preparación de 1 a partir de 5 Procedimiento A (Esquema de Reacción 2) una solución de 5 (50.0 g, 184 mol, 1 equiv.) etilsulfóxido (500 mL) agregó trietilamma (116 mL) . La solución resultante fue enfriada a 5°C con un baño de hielo, seguido por la adición de complejo de trióxido de azufre- piridma (132 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El baño frío fue removido y la reacción fue agitada durante 1 hora adicional. Se agregó (carboetoximetilentrifenil) -fosforano (112 g) en un lote y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción fue detenida mediante la adición de salmuera saturada (3.0 L) , extraída con acetato de etilo (3X1.5 L) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (3X1.5 L) , secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas para dar un aceite rojo oscuro. El aceite fue purificado a través de cromatografía, seguida por un proceso de trituración utilizando acetato de etilo (60 mL) y exceso de hexano (240 mL) . Se obtuvo 1 como un sólido blanco (36.0 g, 60%) .
Procedimiento B (Esquema de Reacción 3) A una solución de 5 (1.0 g, 3.87 mmol, 1 equiv.) en CH2CI2 (80 mL) se agregó ácido benzoico (1.89 g, 15.5 mmol, 4 equiv.), (carboetoximetilentpfenil) fosforano (5.39g, 15.5 mmol, 4 equiv.) y DMSO (4.8 mL) . Se agregó peryodinano de Dess-Martin (4.1 g, 9.17 mmol, 2.5 equiv.) en varias porciones a la solución, y la mezcla de reacción se agitó entonces durante 5 horas a temperatura ambiente hasta la desaparición del material inicial 5. Se agregó solución saturada de NaHCÜ3, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Precipitó un sólido blanco, el cual fue entonces filtrado. La fase orgánica del filtrado sea separada, lavada con salmuera (250 mL) , y concentrada en un rotovapor para dar un aceite marrón, el cual fue purificado por cromatografía instantánea para producir una espuma marrón claro (0.956 g) . La espuma fue disuelta en acetato de etilo (3 mL) . Se agregó gradualmente un exceso de hexano (12 mL) a la solución con agitación y precipitó un sólido blanco. El sólido fue filtrado y secado al vacio durante la noche para dar 1 (0.69g, 2.11 mmol, 55%). CLAP quiral: pureza del 97%, 98% de y 100% de isómero E: XH RMN (CDC13) d 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) , 1.38 (s, 9 H), 1.53-1.58 (m, 1 H) , 1.66-1.84 (m, 1 H) , 1.85- 2.00 (m, 1 H) , 2.30-2.50 (m, 2 H) , 3.20-3.37 (m, 2 H) , 4.13 (c, J = 7.2 Hz, 2 H) , 4.20-4.35 (m, 1 H) , 5.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H) , 5.68 (s, 1 H), 5.90 (dd, J = 1.8, 15.6 Hz, 1 H) , 6.80 (dd, J = 5.1, 15.6 Hz, 1 H) ; HRMS m/z 326.1846 (calculado para C?6H26 2?6, 326.1840).
Preparación de ?G7088 a partir de 1 y 2 (Esquema de Reacción 1) . Se disolvieron 751 mg del compuesto 1 en DCM (10 mL/g de 1) en un matraz de fondo esférico de un solo cuello y cubierto con un tapón. El matraz fue entonces purgado con nitrógeno seguido por la adición de 1.4 mL de TFA vía una jeringa mientras la solución estaba siendo agitada. El progreso de la reacción fue verificado por CCF utilizando 5% de MeOH en DCM hasta que después de aproximadamente 4 horas desapareció el material inicial. El solvente y exceso de TFA fueron removidos bajo vacío a una presión de <50 m Torr @ 45°C. El producto, el compuesto ÍA, se utilizó inmediatamente en el paso expuesto a continuación. Los compuestos 1A y 2 fueron disueltos en DMF (5 mL/g de 2) en un matraz de un solo cuello cubierto con un tapón y equipado con una sonda de temperatura. El matraz fue purgado con nitrógeno. La solución resultante fue dividida en dos porciones. En una primera porción se agregaron 1.6 mL de n-metilmorfolina via una jeringa y enfriada a 0°C + 5°C. En una segunda porción de la solución se disolvieron 281 mg de CDMT. Esta solución de CDMT fue entonces agregada por goteo vía una jeringa a la primera porción de la solución, manteniendo la temperatura de reacción de 0°C + 5°C. La mezcla de reacción resultante se dejó entonces calentar a temperatura ambiente. La reacción fue verificada durante aproximadamente 1 hora por CCF (hexano : EtOAc : IPA 7:3:1) hasta que desapareció el compuesto 2. Una vez completada la reacción el producto AG7088 fue precipitado de la solución mediante la lenta adición de agua a la mezcla de reacción. La suspensión resultante fue filtrada para obtener un rendimiento de >85% de cristales granulares blancos del compuesto AG7088 que tiene una pureza de >97%. El producto fue entonces recristalizado disolviendo éste en MeOH:EtOAc 1:1 caliente seguido por la lenta adición de hexano (2 volúmenes) . Debe comprenderse que la descripción anterior es de naturaleza ejemplar y explicativa, y pretende ilustrar la invención y sus modalidades preferidas. A través de la experimentación de rutina, el experto reconocerá las modificaciones y variaciones evidentes que pueden ser hechas sin apartarse del espíritu de la invención. De este modo, se pretende que la invención sea definida no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un proceso util para sintetizar compuestos antipicornavirales, caracterizado porque comprende: (a) efectuar la cianometilacion de un compuesto de formula V utilizando bis (trimetisilil) amida y bromoacetonitplo para producir un compuesto de formula VI; (b) efectuar la reducción, a continuación la cíclización, y a continuación la desprotección del compuesto VI para producir un compuesto de fórmula VII; y (c) efectuar la oxidación y olefinación del compuesto de fórmula VII haciendo reaccionar del compuesto de fórmula VII con un complejo de S03-p?ridína para producir una mezcla de reacción y hacer reaccionar la mezcla de reacción con un compuesto de fórmula VIII para formar un compuesto de fórmula IV: donde Ri es H, F, un grupo alquilo, OH, SH, o un grupo O-alquilo; donde cada R4i es independientemente H o alquilo inferior; y X es cualquier grupo protector adecuado por nitrógeno.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula V es preparado a partir de ?-bencil éster del ácido N-Boc L glutámico.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un grupo Boc.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4? es H
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zi es H.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -COOEt.. yíw
7. Un proceso útil para sintetizar compuestos antipicornavirales de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además los pasos de: (d) desproteger los compuestos de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula IV A: y (e) someter el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula IV A a una reacción de formación de amida para producir un compuestos de fórmula IA: donde R2 y R3 son cada uno independientemente H; )n donde n es un número entero de 0 a 5, Ai es CH o N, A2 y cada A3 son seleccionados independientemente de C(R4?) (R4?), N(R41), S, S(O), S(0)2, O, y A4 es HN o NR41, donde cada R4? es independientemente H o un alquilo inferior, siempre que no ocurran más de dos heteroátomos consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, A2, (A3)n, A4 y C=0, y al menos uno de R2 y R3 sea u d-ii-.aa-H-i — "*"" R5 y R6 son cada un independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo aplo, o un grupo heteroarilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -ORi7, -SR? , -NR?7Rs, - R19NR17R18, o -NR?70Ri8, dcnde Ri7, Ris y R19 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo acilo, siempre que al menos uno de R? y Rs sean un grupo alquilo, un grupo aplo, un grupo heteroaplo, -0Ri7, -SR?7, -NR?7R8, -NR19NR17R?8, o -NR?70R18; Rg es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno o tres heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y Z y Zi son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -C(0)R2?, -CO2R21, CN, -C(0)NR2?R22, -C (O) NR2?OR22, -C(S)R2?, -C(S)NR21R22, -N02, -SOR21, -S02R21, -S02NR21R22, -SO (NR21) (OR22) , -SONR21, -S03R2?, -PO(OR2?)2, -PO(R21) (R2 ) , -PO (NR21R22) (OR23) , -PO(NR2?R22) (NR23R24) , -C (O) NR2?NR22R23, o -C (S) NR21NR22R23, donde R21, R22, R23 y ^2. son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo acilo, o un grupo tioacilo, o donde cualquiera de dos de R2?, R22, R23 y R24. junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, siempre que Z y Zi sean ambos H; o Zi y Ri, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, donde Zx y Ri son como se definieron anteriormente, excepto por porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Z y Zi, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocícloalquilo, donde Z y Zi son como se definieron anteriormente excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo .
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es un grupo Boc.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto IV es *&fc. l * *
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto II es
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto IV A es ?ÁáM á^m ^,.....^^,.. ^ _ ..^^J,^ ^á^.mfe^JUL
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto IA es
13. Un proceso útil para sintetizar compuestos antipicornavirales, caracterizado porque comprende: (a) efectuar la alquilación dianiónica de un compuesto de formula IX utilizando bromoacetonitrilo para producir un compuesto de fórmula X: (b) efectuar la hidrogenación del compuesto de fórmula X para efectuar una amina de fórmula XI;
O (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI on ET3N para producir un éster de lactama de fórmula XII; • _r:r.£?fr cción del éster de lactama de fórmula XII para producir un compuesto de fórmula XIII: (e) efectuar la oxidación y olefmación del compuesto de fórmula XIII para producir un compuesto de fórmula XIV haciendo reaccionar éste con un compuesto de fórmula XV:
Z
PPh. (XV) Z. donde cada R41 es independientemente H o alquilo inferior;
. ,?^ , , ^ ^,.,^^ ^? Z y Zi son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -C(0)R2?, -CO2R21, CN, -C(0)NR2?R22, -C (0) NR2?OR22, -C('S)R21, -C(S)NR2?R22. "N02, -S0R2?, -S02R2?, -S02NR21R22, -SO (NR2i) (OR22) , -SONR21, -SO3R21 -PO(OR2?)2, -P0(R2X) (R22) , -PO(NR2?R22) (OR23) , -PO(NR2?R22) (NR23R24) , -C (0) NR2?NR22R23, o -C (S) NR2?NR22R23, donde R2?, R22, R23 y R4 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarílo, un grupo acilo, o un grupo tioacilo, o donde cualquiera de dos de R2?, R22, R23 y R24, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, siempre que Z y Zi sean ambos H; o Zi y Zi, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, donde Zi y Zx son como se definieron anteriormente, excepto por porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; y X es un grupo protector adecuado para nitrógeno. 14. El proceso útil en la síntesis de compuestos antipicornavirales de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además: µ jf- ifc L a^ preparar un compuesto de fórmula IV para convertir el compuesto de fórmula XIV para producir el compuesto de formula IV: donde Ri es H, F, un grupo alquilo, OH, SH, o un grupo O-alquilo. 15. El proceso útil para sintetizar compuestos antipicornavirales de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque comprende además: Paso A: desproteger el compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula IV A: tí?á-i?í--á Íl,kéí_. -*-•* JUfeM**- í, •
Paso B: someter el compuesto de fórmula II y el compuesto de formula IV A a una reacción de formación de amida para producir un compuestos de formula IA: donde R2 y R3 son cada uno independientemente H; donde n es un número entero de 0 a 5, Ai es CH o N, A2 y cada A3 son seleccionados independientemente de C(R4?) (R4?), N(R4X), S, S(O), S(0)2, O, y A4 es NH o NR4?, donde cada R41 es independientemente H o un alquilo inferior, siempre que no ocurran más de dos heteroátomos consecutivamente en el anillo descrito anteriormente formado por Ai, A2, (A3)n, A4 y C=0, y al menos uno de R2 y Rs sea
R4 es
Rs y Re son cada un independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo; R7 y R8 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -OR? , -SR17, -NR?7Re, -NR?9NR?7Ri8, o -NR?7OR?8, donde Ri7, R?8 y R19 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo acilo, siempre que al menos uno de R7 y Rs sean un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -ORi7, -SRi7, -NR?R18, - R19NR17R18, o -NR?7OR?8; Rg es un heterociclo de cinco miembros que tiene de uno o tres heteroátomos seleccionados de O, N, y S; y Z y Zi son cada uno independientemente H, F, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, -C(0)R2X, -CO2R21, CN, -C(0)NR2?R22. -C (O) NR2?OR22, -C(S)R2?, -C(S)NR2?R22, -N02, -SOR2?, -S02R21, -S02NR2?R22, -SO (NR2X) (OR22) , -SONR2?, -SO3R21, -PO(OR2?)2, -PO(R2i) (R22) , -PO (NR2?R22) (OR23) , -PO(NR2?R22) (NR23R24) , -C(0)NR2iNR22R23, O -C (s') NR21NR22R23, donde R2?, R22, R23 y R24 son cada uno independientemente H, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo acilo, o un grupo tioacilo, o donde cualquiera de dos de R21, R22, R23 y R24, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo, siempre que Z y Zi sean ambos H; o Zi y Ri, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo, o heterocicloalquilo, donde Zx y R2 son como se definieron anteriormente, excepto por porciones que no pueden formar el grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo; o Z y Zi, junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, donde Z y Zi son como se definieron anteriormente excepto por las porciones que no pueden formar el grupo cícloalquilo o heterocicloalquilo . 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X es un grupo Boc. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4? es H. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Zi es H. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Z es -COOEt. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ri es H.
21. Un proceso útil para la síntesis de un compuesto de fórmula IA' , y sales de ácido del mismo: caracterizado porque comprende los pasos de: Paso A: preparar un compuesto de formula IV que comprende : ? _ t m í^ ^m s^ (a) efectuar la cianometilación de un compuesto de fórmula V utilizando bis (trimetilsilil) amida y bromoacetonitrilo para producir un compuesto de fórmula VI' : (b) efectuar la reducción, a continuación la ciclizacion, y a continuación la desprotección del compuesto de fórmula VI' para producir un compuesto de fórmula VII', y ií (c) efectuar la oxidación y olefinación del compuesto de fórmula VII haciendo reaccionar el compuesto con un complejo de S03-piridina antes de que la mezcla de reacción resultante se haga reaccionar con Ph3P=CHC02Et; Paso B: desprotección del compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula IV : Paso C: someter un compuesto de fórmula II' y el compuesto de fórmula IV A' a una reacción de formación de amida; _ __ _ ___ __íá____^
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto de fórmula V es preparado a partir de ?-bencil éster del ácido N-Boc L glutámico.
23. Un proceso útil para sintetizar compuestos antipicornavirales, caracterizado porque comprende: (a) efectuar la alquilación díaniónica de un compuesto de fórmula IX' utilizando bromoacetonitrilo para preparar un compuesto de fórmula X' : O O (b) efectuar la hidrogenación del compuesto de fórmula X' para producir una amina de fórmula XI' ; (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula XI' on ET3N para producir un éster de lactama de fórmula XII'; (d) efectuar la reducción del éster de lactama de fórmula XII, para producir un compuesto de fórmula XIII' : (e) efectuar la oxidación y olefinación del compuesto de fórmula XIII' para producir un compuesto de fórmula XIV haciendo reaccionar éste con Ph3P=CHC02Et ;
24. El proceso útil para la síntesis de compuestos antipicornavirales de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además: convertir el compuesto de fórmula XIV al compuesto de fórmula IV :
25. El proceso útil para la síntesis de compuestos antipicornavirales de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende además: Paso A: desprotección del compuesto de fórmula IV para producir un compuesto de fórmula IV : -._ - ^ -*^ «• i ^lj^^^^gjg lí^j y Paso C: someter un compuesto de fórmula II' y el compuesto de fórmula IVA' a una reacción de formación de amida; | ^^^^y^jgcjj^ aagstii- BgQMEH DE LA INVENCIÓN Rutas sintéticas eficientes para la preparación de inhibidores de proteasa de rinovirus de fórmula (I), así como intermediarios útiles en aquellas rutas sintéticas. Esos compuestos de fórmula (I), asi como las composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, son adecuados para tratar pacientes o huéspedes infectados con uno o más picornavirus . 02 w?
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