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MXPA02001674A - Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y pirazol[2,3-a]piridina. - Google Patents

Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y pirazol[2,3-a]piridina.

Info

Publication number
MXPA02001674A
MXPA02001674A MXPA02001674A MXPA02001674A MXPA02001674A MX PA02001674 A MXPA02001674 A MX PA02001674A MX PA02001674 A MXPA02001674 A MX PA02001674A MX PA02001674 A MXPA02001674 A MX PA02001674A MX PA02001674 A MXPA02001674 A MX PA02001674A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
sulfamoyl
formula
pyrid
Prior art date
Application number
MXPA02001674A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Thomas Andrew
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA02001674A publication Critical patent/MXPA02001674A/es

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Se describe un compuesto de la formula (I), en donde el Anillo A es imidazol[1,2a]pirid-3- i1 o pirazolo[2,3a]pirid-3-ilo; R° es como se define en la especificacion; m es 0-5; en donde los valores de R° pueden ser los mismos o diferentes; Rl es como se define en la especificacion; n es 0 a 2, en donde los valores de Rl pueden ser los mismos o diferentes; el Anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 atomos de carbono; R° como se define en la especificacion; p es 0-4; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; R4 es como se define en la especificacion; q es 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes: y en donde p+q?5; o una sal farmaceuticamente aceptable o un ester hidrolizable in vivo del mismo. Tambien se describe el uso de los compuestos de la formula (I) en la inhibicion de las cinasas del ciclo celular CDK2, CDK4, y CDK6. Se muestran en detalle composiciones farmaceuticas, metodos y procesos para la preparacion de compuestos de la formula (I). (ver formula).

Description

DERIVADOS DE IMIDAZO[1 ,2-A]PIRIDINA Y PIRAZOLO[2 , 3-A] PIRIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de pirimidina o sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y por consiguiente, son útiles por su actividad de antiproliferación celular (tal como anticáncer) y por lo tanto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la elaboración de tales derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en la elaboración de medicamentos de uso en la producción de un efecto de antiproliferación celular en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Una familia de proteínas intracelulares llamadas ciclinas desempeñan un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de las ciclinas está estrechamente controlada de tal manera que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas enlazan a cinasas de serina/treonina dependientes de ciclina (CDKs) y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tal como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Aunque los detalles precisos de como cada uno de estos factores se combinan para regular la actividad de CDK es deficientemente entendida, el equilibrio entre las dos determina si o no la célula progresará a través del ciclo celular. La convergencia reciente de la investigación de gen supresor de tumor y oncogén ha identificado la regulación de entrada al ciclo celular como un punto de control clave de mitogénesis en tumores. Además, las CDKs se presentan que están corriente abajo de un número de rutas o trayectorias de señalización de oncogén. La desregulación de la actividad de CDK mediante la sobrerregulación de ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos se presenta que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células de tumor. Por consiguiente, se ha reconocido que un inhibidor de cinasas del ciclo celular, particularmente inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que actúan en la fase S, Gl-S y fase Gl-S, respectivamente) , debe ser de valor como un inhibidor selectivo de proliferación celular, tal como crecimiento de células de cáncer de mamífero. La presente invención se fundamenta en el descubrimiento de que ciertos compuestos de pirimidina sorprendentemente inhiben los efectos de las cinasas del ciclo celular mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y así poseen propiedades de antiproliferación celular. Tales propiedades se esperan que sean de valor en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con ciclos celulares anormales y proliferación celular, tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : 0) en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo; R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico) tio; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono mediante uno o más G; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -?H-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Q; m es 0-5; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, N- ( alquil de 1 a 3 átomos de carbono)-amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-sulfamoílo; en donde cualquier alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más J; n es 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R3 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; R4 es un grupo A-E; en donde A es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -^ A ^ , , , ^ . . ., „ - s^A„..^J^fe cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquél nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R; E es un enlace directo o -O-, C(O)-, -0C(0), -C(0)0-, - N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más D y r es 0-2; D es independientemente seleccionado de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2 amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de l a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbonos (0) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más K; q es 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q < 5; 6, J Y K independientemente son seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifuorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-N-dimetilcarbamoílo, N,N-dieltilcarbamoílo, N-metil -N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamollo, N-etilsulfamoílo , N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; y Q y R independientemente son seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. Para evitar dudas, la frase "en donde cualquier alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido" y otras frases de esta clase, también incluye la posibilidad de sustitución opcional sobre otros grupos que contienen un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo o un N, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo. En esta especificación el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente. Por ejemplo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como 'propilo' son específicas para la versión de cadena recta solamente y las referencias a grupos de cadena ramificada individuales tal como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención similar aplica a los otros radicales, por ejemplo "fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluye fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Donde los sustituyentes opcionales son seleccionados de "uno o más" grupos, se va a entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que son seleccionados de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que son seleccionados de dos o más de los grupos especificados. Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicícilico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede estar, a menos de que se especifique de otra manera, enlazado al carbono o al nitrógeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente llevar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido y quinolina-N-óxido . De preferencia un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicícilico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 o 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a menos de que se especifique de otra manera, carbono o nitrógeno enlazado, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por un -C(0)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede opcionalmente llevar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo opcionalmente oxidado para formar el N-óxido y/o los S-óxidos . Un valor adecuado para fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono es indanilo o tetralinilo. Un ejemplo de "alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo" incluyen alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, metoxi, etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino" incluyen alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (O) a en donde a es 0 a 2" incluyen alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (O) a, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsufinilo, mesilo y etilsufonilo. Ejemplos de "alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-amino", incluyen N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N- ? i... (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino" incluyen N,N-(alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino, di-N-metilamino, di- (N-etil ) amino y N-etil-N-metilamino . Ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" son alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" son alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfamoílo" son N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo, N- (metil) sulfamoílo y N- (etil) sulfamoílo. Ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamollo" son N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamoílo, N,N- (dimetil) sulfamoílo y N- (metil) N-(etil) sulfamoílo. Ejemplos de "N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo" son N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2 carbamoílo" son N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2carbamoílo, dimetilaminocarbonilo y metiletilamino-carbonilo. Ejemplos de "anillo de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono" son ciclopropilo y ciciohexilo. Ejemplos de " (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-piridimid-2-iletilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico) tio" incluyen tieniltio y piridiltio. Ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" incluyen ciclopropilo y 2-ciclohexilo. Ejemplos de "cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo. Ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención que es suficientemente acídica es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en la forma de un pro-fármaco que es descompuesto o desintegrado en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto a la fórmula (I) . Ejemplos de pro-fármacos incluyen los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol afín. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-metílicos por ejemplo esteres metoximetílicos, esteres alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oximetílicos, por ejemplo esteres pivaloiloximetílicos, ftalidílicos, esteres cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono-carboniloxialquilícos de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietílico; esteres 1, 3-dioxolen-2-onilmetílicos por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetílieos; y esteres alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxietílicos por ejemplo 1-metoxicarboniloxietílico y puede ser formado en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres -aciloxialquílicos y compuestos relacionados que como un resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster dan el grupo hidroxi afín. Ejemplos de éteres a-aciloxialquílieos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetil-propioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de esteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos) , dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes sobre el benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno del anillo vía un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoílo. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros cirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se va a entender que la invención comprende todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros y geométricos de tal clase que poseen actividad inhibidora de CDK. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de CDK. También se va a entender que estos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se va a entender que la invención comprende todas las formas solvatadas tales que poseen actividad inhibidora de CDK. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) (como es representado anteriormente) en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo; R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbonos (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquil de a 1 a átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; m es 0-5; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono S(0)a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a_ 3 átomos de carbono) sulfamoílo o N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamoílo; n es 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R3 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; R4 es un grupo A-E-; en donde A está opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más D y es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; E es un enlace directo o -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)- 0 -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más D y r es 0-2; D es independientemente seleccionado de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo y N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; y q es 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q < 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.
Valores preferidos de R1, R2, R3, R4, n, m, p, q, Anillo A y Anillo B son como sigue. Tales valores pueden ser utilizados donde sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones, o modalidades definidas antes y después en la presente. En un aspecto de la invención, de preferencia el Anillo A es imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo. En otro aspecto de la invención, de preferencia el Anillo A es pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo. De preferencia, R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (O) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo y N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamollo. Más de preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. !&£& ;£ Particularmente R2 está unido a un carbono del anillo y es metilo. En otro aspecto de la invención, de preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-carbonilo, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamollo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico) tio; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, fenilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono mediante uno o más G; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -?H-, aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Q. En otro aspecto de la invención, más de preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0) a en donde a es 0, fenilo, feniltio o (grupo heterocíclico) tio; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono mediante uno o más de G; en donde G es seleccionado de hidroxi y dimetilamino. En otro aspecto de la invención, particularmente R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio, 2-dimetilaminoetiltio, fenilo, feniltio o tien-2-iltio. En otro aspecto de la invención, particularmente R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio. En otro aspecto de la invención, R2 particularmente preferido está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de 2-hidroxietiltio. En un aspecto adicional de la invención, de preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio. t¿a - ^ .
De preferencia m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto de la invención, de preferencia m es 0. En otro aspecto de la invención, de preferencia m es 1. En un aspecto adicional de la invención de preferencia m es 2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto adicional de la invención, de preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio y m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes. De preferencia R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio y m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos diferentes. De preferencia el Anillo A y (R2)m conjuntamente forman imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo, pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo [2, 3a]pirid- 3-ilo o 2, 5-dimetilimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo. En otro aspecto de la invención de preferencia el Anillo A y (R2)m conjuntamente forman imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo, 2, 5-dimetilimidazo-[l,2a]pirid-3-ilo, 6-fenilimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 2-metil-6-metoximidazo [1, 2a] pirid-3-ilo, 5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-ilo, 5-feniltioimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 5-etiltioimidazo-[l,2a]pirid-3-ilo, 5- (2-hidroxietiltio) imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 5-tien-2-iltioimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 5-cianoimidazo-[l,2a]pirid-3-ilo o 5- (2-dimetilaminoetiltio) imidazo [1, 2a] -pirid-3-ilo. En otro aspecto de la invención, más de preferencia el Anillo A y (R2)m conjuntamente forman imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo o 5- (2-hidroxietiltJo) imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo. De preferencia n es 0 o 1 y donde n es 1, de preferencia R1 está unido a la posición 5 del anillo de pirimidina. Más de preferencia n es 0. De preferencia R1 es halo o alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (0) a en donde a es 0; donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono por uno o más J; en donde J es hidroxi. Más de preferencia R1 es bromo o 2-hidroxietiltio. Particularmente R1 es bromo o 2-hidroxietiltio y n es 0-1 De preferencia el Anillo B es fenilo o indanilo. Más de preferencia el Anillo B es fenilo o idan-5-ilo.
Particularmente el Anillo B es fenilo. De preferencia R3 es halo o sulfamoílo. Más de preferencia R3 es fluoro, cloro, bromo o sulfamoílo. Particularmente R3 es cloro o sulfamoílo. Más particularmente R3 es sulfamoílo. De preferencia p es 0-2; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes. En un aspecto de la invención, de preferencia p es 0. En otro aspecto de la invención, de preferencia p es 1. En un aspecto adicional de la invención de preferencia p es 2; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes. De preferencia R3 es fluoro, cloro, bromo o sulfamoílo; y p es 1. En un aspecto adicional de la invención, cuando el Anillo B es fenilo y p es 1, de preferencia R3 está unido en la posición 'meta' a la porción de -NH- de la fórmula (I) . De preferencia Ra es hidrógeno. De preferencia E es -NHS02- De preferencia R4 es un grupo de A-E-; en donde A está opcionalmente sustituido sobre el carbono por uno o más D y es seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, grupo heterocíclico o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un enlace directo o -0-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -S(0)r- o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno, metilo o etilo y r es 0-2; D es oxo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (O) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo o N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamoílo. Más de preferencia R4 es un grupo A-E-; en donde A está opcionalmente sustituido en el carbono por 1 o más D y es seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un enlace directo -O-, -C(O)-, o -S(0)r-; en donde r es 0-2; D es hidroxi o N, N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino. Particularmente R4 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, mesilo, acetilo, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi, 2-N,N-dietilaminoetoxi , benciloxi, anilinosulfonilo, pirimidin-2-iloaminosulfonilo, fenoxi, 3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonilo. En otro aspecto de la invención, de preferencia R4 es un grupo A-E-; en donde A es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -?H- aquel nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R; E es un enlace directo -O-, -C(O)-, -?(Ra)C(0)-, -S(0)r-, o -?(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y r es 0-2; D es independientemente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino o benciloxicarbonilamino; en donde cualquier alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más K; K es seleccionado de hidroxi o dietilamino; y R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono En otro aspecto de la invención, más de preferencia R4 es un grupo de A-E-; en donde A es seleccionado de metilo, etilo, propilo, pentilo, fenilo, pirimidilo, 3, 5-dioxapiperidin-l-ilo, ciclopropilo, bencilo, pirrrolidin-1-iletilo, piperidin-1-iletilo, pirrolidin-2-iletilo, 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propilo, 3-imidazol-l-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-imidazol-4-iletilo, 2-piperazin-l-iletilo, 3-piperazin-l-ilpropilo o ciclopropilmetilo; en donde A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más de D; y en donde pirrolidin-2-ilo, imidazol-4-ilo o piperazin-1-ilo pueden estar opcionalmente sustituidos en el nitrógeno por un grupo seleccionado de R; E es un enlace directo o -O-, -C(O)-, -?(Ra)C(0)-, -S(0)r- o -?(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o metilo y r es 0-2; D es independientemente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, N,N- dimetilamino, N,N-dietilamino, t-butoxicarbonilamino o benciloxicarbonilamino; en donde cualquier metilo, etilo, 5 isopropilo o t-butilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más K; K es seleccionado de hidroxi o dietilamino; y R es metilo En otro aspecto de la invención, particularmente R4 10 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi , 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxi- propoxi, fenoxi, N-metilcarbamoílo, N, N-dimetilcarbamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoílo, N- [ 3- (2-oxo-pirrolidin-l- il) propil] carbamoílo, 3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonilo, N- 15 ciclopropilsulfamoílo, N-ciclopropilmetilsulfamoílo, anilino- sulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamoílo, N-metilsulfamoílo, N- propilsulfamoílo, N- (2-metoxietil ) sulfamoílo, N- (2-metil- aminoetil) sulfamoílo, N- (2-isopropilaminoetil ) sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) sulfamoílo, N- ( 2-dietilaminoetil ) -sulfa- 20 moílo, N- [2- (hidroxietilamino) etil] sulfamoílo, N- [2- (dietilaminoetil) etil] sulfamoílo, N- (pirrolidin-1-iletil) -sulfamoílo, N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2- piperidin-1-iletil) sulfamoílo, N- (2-piperazin-l-il-etil) - sulfamoílo, N- (2-morfolinoetil) sulfamoílo, N- (2-imidazol-4- 25 iletil) sulfamoílo, N- (3-hidroxipropil) sulfamollo, N- ( 2 , 3- imM>i*«»M*a<« . dihidroxipropil) sulfamoílo, N- (3-metoxipropil) -sulfamoílo, N- (3-aminopropil) sulfamoílo, N- (3-metilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-dimetilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-dietilaminopropil) -sulfamoílo, N-(3-isopropilaminopropil) sulfamoílo, N-(3-t-butoxicarbonilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-benciloxicarbonil-aminopropil) sulfamoílo, N-[3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil) sulfamoílo, N-[3- (4-metil-piperazin-1-il) propil] sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) -sulfamoílo o , N-(5-hidroxipentil) sulfamoílo. En otro aspecto de la invención, más particularmente R4 es N-metilsulfamoílo, N-(2-metoxi-etil) sulfamoílo, N-(2-metilaminoetil) sulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil) sulfamoílo, N-(3-metoxipropil) sulfamoílo, N- (3-dimetilaminopropil) sulfamoílo o N-(3-isopropilamino-propil) sulfamoílo. De preferencia R4 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, fenoxi, ?-metil-carbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-(3-imidazol-l-ilpropil) -carbamoílo, N- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propil] carbamoílo, 3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonilo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-ciclopropilmetilsulfamoílo, anilinosulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamollo, N-metilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-(2-metoxietil) sulfamoílo, N- (2-metilaminoetil) sulfamollo, N-(2-isopropilaminoetil) sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) -sulfamoílo, N- (2-dietilaminoetil ) sulfamoílo, N- [2- (hidroxietilamino) etil] sulfamoílo, N- [2- (dietilaminoetil) etil] -sulfamoílo, N- (pirrolidin-1-iletil) sulfamoílo, N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoílo, N- (2-piperidin-l-il-etil) sulfamoílo, N- (2-piperazin-l-iletil) sulfamoílo, N- ( 2-morfolinoetil) sulfamoílo, N- (2-imidazol-4-iletil) sulfamoílo, N- (3-hidroxipropil) sulfamoílo, N- (2, 3-dihidroxipropil) -sulfamoílo, N- (3-metoxipropil) sulfamollo, N- ( 3-aminopropil ) -sulfamoílo, N- ( 3-metilaminopropil ) sulfamoílo, N- ( 3-dimetil-aminopropil) sulfamoílo, N- ( 3-dietilaminopropil ) sulfamoílo, N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-t-butoxicarbonil-aminopropil) sulfamoílo, N- (3-benciloxicarbonilaminopropil) -sulfamoílo, N- [ 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] sulfamoílo, N-(3-morfolinopropil) sulfamoílo, N- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] sulfamoílo, N- (3-imidazol-l-ilpropil) sulfamoílo o N- ( 5-hidroxipentil ) sulfamoílo; y q es 1. De preferencia q es 0-1. En un aspecto de la invención q es 0. En otro aspecto de la invención q es 1. En un aspecto adicional de la invención cuando el Anillo B es fenilo y q es 1, de preferencia R4 está unido en la posición 'para' a la porción -?H- de la fórmula (I) . De preferencia el Anillo B, (R3)P(R4)q y conjuntamente forman fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenílo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metiltiofenilo, 4-me-tiltiofenilo, 4-mesilofenilo, 3-sulfamoilfenilo, 4-sulfa-moilfenilo, 3-acetilfenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4- ( 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-anilinosulfonil-fenilo, 4- (pirimidin-2-ilsulfoníl) fenilo, 4-fenoxifenilo, 4- ( 2-N,N-dietilaminoetoxi ) fenilo, 4- (3, 5-dioxapiperidin-l-il-sulfonil) fenilo o indanilo. En otro aspecto de la invención, más de preferencia el Anillo B, (R3)p(R4)q y conjuntamente forman fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-metil-tiofenilo, 3-acetilofenilo, 3-etilfenilo, 3-sulfanoilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-sulfamoilfenilo, 3-metil-4-sulfamoilfenilo, 4- (N-metil-carbamoil) fenilo, 4- (N,N-dimetilcarbamoil ) fenilo, 4-metiltio-fenilo, 4-mesilfenilo, 4- (N-metilsulfamoil) fenilo, 4- (N-propilsulfamoil) fenilo, 3-cloro-4- (N-propilsulfamoil) fenilo, 4- (N,N-dietilaminoetoxi ) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-fenoxi-fenilo, 4- (N-ciclopropilsulfamoil) fenilo, 4- (N-ciclopropil-metilsulfamoil) fenilo, 4- (3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonil) -fenilo, 4-anilinosulfonilfenilo, 4- (N-pirimidin-2-ilsulfa-moil) fenilo, 4- [N- (2-metoxietil) sulfamoil] fenilo, 3-cloro-4-[N- (2-metoxietil) sulfamoil] fenilo, 3-metil-4- [N- (2-metoxi-etil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-dietilaminopropil) sulfamoil] -fenilo, 4- { N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] sulfamoil] }-fenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 4- ( 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi ) fenilo, 4- [N- (3-hidroxipropil) sulfamoil] fenilo, 4- { N- [3- (2-oxopirro-lidin-1-il) propil] sulfamoil] }fenilo, 4- [N- (5-hidroxipentil) -sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-metoxipropil) sulfamoil] fenilo, in-dan-5-ilamino, 4- [N- (3-isopropilaminopropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-isopropilaminoetil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-imida-zol-1-ilpropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-dimetilamino-pro-pil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-morfolinopropil) sulfamoil] -fenilo, 3-metil-4- f N- (3-morfolinopropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-aminopropil) sulfamoil] fenilo, 4- { N- [2 (hidroxietilamino) etil] sulfamoil} fenilo, 4- [N- (2-imidazol-4-iletil) -sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-metilaminopropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-piperazin-l-iletil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- [3 (4-metil-piperazin-1-il) propil] sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2, 3-dihidroxi-propil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-imidazol-l-ilpropil) carbamoil] fenilo, 4- [N- [2 (dietilaminoetil) etil] sulfamoil] fenilo, 4- [N- [3 (2-oxo-pirrolidin-l-il) propil] carbamoil] fenilo, 4- [N- (2-dimetilaminoetil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-morfolinoetil) -sulfamoil] fenilo, 3-metil-4- [N- (2-morfolinoetil) sulfamoil] -fenilo, 4- [N- (pirrolidin-1-iletil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-metilaminoetil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-piperidin-l-iletil) -sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-dietilaminoetil) sulfamoil] fenilo, i... 4- [N- (3-t-butoxicarbonilaminopropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-benciloxicarbonilaminopropil) sulfamoil] fenilo o 4- [N- ( 3-dietilaminopropil) sulfamoil] fenilo. En otro aspecto de la invención, particularmente el Anillo B, (R3)p(R4)qy conjuntamente forman 4-sulfamoilfenilo, 4- (N-metilsulfamoil) fenilo, 4- [N- (2-metoxietil) sulfamoil] -fenilo, 4- [N- (3-metoxipropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- ( 3-isopropilaminopropil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (3-dimetilamino-propil) sulfamoil] fenilo, 4- [N- (2-dimetilaminoetil) sulfamoil] -fenilo o 4- [N- (2-metilaminoetil) sulfamoil] fenilo. Por lo tanto en un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) como es representado anteriormente en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a] pirid-3-ilo; R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2 r? &¿ r¡i?flß! carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo y N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamollo; m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; n es 0; Anillo B es fenilo o indanilo; R3 es halo o sulfamoílo; R4 es un grupo A-E; en donde A está opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más D y es seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; E es un enlace directo o -0-, -C(O)-, -?(Ra)C(0)-, -S(0)r- o -?(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno, metilo o etilo y r es 0-2; p es 0-2; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; D es oxo, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de i«t.i.. -?rft'fftíB11 carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoílo o N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2sulfamollo; y q es 0-1; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , representado anteriormente en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo; R2 está unido a un carbono del anillo y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; n es 0; Anillo B es fenilo o indan-5-ilo; R3 es fluoro, cloro, bromo o sulfamoílo; p es 0-2; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; R4 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, mesilo, acetilo, 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi , 2, N,N-dietil- i t ,*&*«****(** aminoetoxi, benciloxi, anilinosulfonilo, pirimidin-2-ilaminosulfonilo, fenoxi, 3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonilo. q es 0-1; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como es representado anteriormente en donde: Anillo A y (R2) conjuntamente forman imidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo, 2-metilimidazo [1, 2a]pirid-3-ilo, 2-metilpirazolo [2, 3a] pirid-3-ilo o 2, 5-dimetilimidazo[l, 2a]pirid-3-ilo. n es 0; Anillo B, (R3)p y (R4)q conjuntamente forman fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metiltiofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-mesil-fenilo, 3-sulfamoilfenilo, 4-sulfamoilfenilo, 3-acetilfenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-metil-fenilo, 4- ( 3-N,N-dimetilamino-2-hidroxipropoxi ) fenilo, 4-benciloxifenilo, 4-anilinosulfonilfenilo, 4- (pirimidin-2-ilsulfonil) fenilo, 4-fenoxifenilo, 4- (2-N, N-dietilamino-etoxi) fenilo, 4- (3, 5-dioxapiperidin-l-ilsulfonil) fenilo o indanilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto en un aspecto además adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como es representado anteriormente en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo; R1 es halo o alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (0) a en donde a es 0; en donde el grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en el carbono o más de J; en donde J es hidroxi. n es 0-1; R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0) a en donde a es 0; fenilo, feniltio o (un grupo heterocíclico) tio; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o grupo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más G; en donde G es seleccionado de hidroxi y dimetilamino. m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; Anillo B es fenilo o indan-5-ilo; R3 es fluoro, cloro, bromo o sulfamoílo; p es 0-1; , A* R4 es un grupo A-E-; en donde A es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción de -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R; E es un enlace directo o -0-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)--S(0)r- o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y r es 0-2; D independientemente es seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, ?,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino o benciloxicarbonilamino; en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido en t~i ?.? .1 A, L A.? r el carbono por uno o más de K; K es seleccionado de hidroxi o dietilamino; y R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y q es 0-1; 5 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo . Por lo tanto en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde : 10 Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo; n es 0; Anillo B es fenilo; R3 es sulfamoílo; p es 0-1; 15 R4 es N-metilsulfamoílo, N- (2-metoxietil) sulfamoílo N- (2-metilaminoetil ) sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil) -sulfamoílo, N- ( 3-metoxipropil) sulfamoílo, N- ( 3-dimetilamino- propil) sulfamoílo o N- ( 3-isopropilaminopropil ) sulfamoílo; y q es 0-1; 20 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos 1- 38 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster 25 hidrolizable in vivo de los mismos.
* M¿k U ¿I??^ _. „ , . , .,„,,., ,.,, ..„, . , ^ - — ~ - * * ' ' -Ft%?* En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los Ejemplos 1-98 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son los Ejemplos 7, 39, 40, 52, 53, 55, 65, 68 y 86 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos. Aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, el proceso (en donde R1, R2, R3, R4, Anillo A, Anillo B, m, p, q y n son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) comprende de: a) reacción de una pirimidina de fórmula (II) : en donde L es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (III) : ap. b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (IV) v) con un compuesto de la fórmula (V) : en donde uno de M y Q es grupo desplazable X y el otro es un reactivo metálico Y; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) con un compuesto de la fórmula (VTI) (vp) en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R6 es hidrógeno o R1; y después si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; ii) retirar cualquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. L es un grupo desplazable, valores adecuados para L son por ejemplo, un halógeno o grupo sulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, grupo metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable X adecuado es, por ejemplo, un halógeno o grupo sulfonilo, por ejemplo un bromo, yodo o grupo trifluorometilsulfonilo. Un grupo metálico Y adecuado es, por ejemplo, cobre, litio, un reactivo de organoboro tal como -B(OH)2, -B(OPr1)2 o -B(Et)2, o un compuesto de organoestaño tal como SnBu3, un compuesto de organosilicio tal como Si(Me)F2, un compuesto de organozirconio tal como ZrCl3, un compuesto de organoaluminio tal como AlEt2, un compuesto de organomagnesio tal como MgBr, un compuesto de organozinc tal como ZnCl o un compuesto de organomercurio tal como HgBr. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son como siguen. a) Las pirimidinas de la fórmula (II) y las aminas de la fórmula (III) se pueden hacer reaccionar conjuntamente: i) en la presencia de un solvente adecuado, por ejemplo una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metil pirrolidina, opcionalmente en la presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado) y a una temperatura en el rango de 0°C hasta la temperatura de reflujo, de preferencia a la temperatura de reflujo; o ii) bajo condiciones de Buchwald normales (por ejemplo ver, J. Am . Chem . Soc. 118, 7215; J. Am . Chem . Soc. 119, 8451; J. Org. Chem . 62, 1568 y 6066) por ejemplo en la presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado, por ejemplo, un solvente aromático tal como tolueno, benceno, xileno, con una base adecuada, por ejemplo, con una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en la presencia de un ligando adecuado tal como 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y a una temperatura en el rango de 25 a 80°C. Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA I. (p*) ESQUEMA I en donde uno de M y Q es un grupo desplazable X como se definió anteriormente y el otro es un reactivo metálico Y como se definió anteriormente.
Las condiciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas descritas bajo el inciso b) expuesto posteriormente . Donde el Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo, los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA II. K es un grupo saliente adecuado (por ejemplo alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono) R6 es como se definió anteriormente, y es 0-4, R7 es hidrógeno o R2; Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) y R5 es como se definió anteriormente. Donde el Anillo A es pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo, los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA III.
BuOH, ? ESQUEMA II ÍÜ.ÍÍ? A.. JL 3.A- .... r, , m - - ffl¡¡gfi-* U BuOH, ? ESQUEMA III en donde R5, R6 y R7 son como se definieron en lo anterior. Los compuestos de la fórmula (Ilf) o (Ilk) se pueden modificar adicionalmente para producir compuestos de la fórmula (Un) : . ;.. *&!& . Í A , (D ) (?lm) ESQUEMA IV Será apreciado por aquellas personas experimentadas en la técnica, que los compuestos de la fórmula (Un) adicionalmente se pueden modificar mediante reacciones de modificación del grupo funcional normales, conocidas en la técnica para producir compuestos de la fórmula (II) donde L es otro grupo saliente, por ejemplo, cloro, bromo, tosilo y mesilo. Los compuestos de las fórmulas (lía) , (IIb) , (lie) , (lid) , (Ilh) , (lli) y (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procesos normales conocidos en la técnica. b) Los compuestos de la fórmula (IV) y los compuestos de la fórmula (V) se pueden hacer reaccionar conjuntamente bajo condiciones de acoplamiento cruzado normales. Ejemplos de éstas son en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico, tal como tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (O) , cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de níquel (II), bromuro de níquel (II), o cloruro de bis (trifenilfosfina) níquel (II) , en la presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol o etanol. La reacción de preferencia se conduce en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina y convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo de 10 a 250°C, de preferencia en el rango de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de acuerdo con el ESQUEMA V. Condiciones como en el proceso a) (Ha) + (III) ^ (IV) ESQUEMA V Los compuestos de la fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procesos normales conocidos en la técnica. c) los compuestos de la fórmula (VI) y los compuestos de la fórmula (VII) se hacen reaccionar conjuntamente en un solvente adecuado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el rango de 100-200°C, de preferencia en el rango de 150-170°C. La reacción de preferencia se conduce en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, t^í.? . rt M.J, metóxido de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (VI) y (VII) son compuestos comercialmente disponibles o son conocidos en la literatura, o se preparan mediante procesos normales conocidos en la técnica, o los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar mediante un proceso similar a aquel descrito para (Hf) y (Il ) anteriormente en la presente. Será apreciado que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares o generados mediante modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto del proceso de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en la presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También será apreciado que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellas personas experimentadas en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica normal (para ilustración ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Así, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, podría ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo aroílo puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser retirado, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, un grupo, ftaloílo que puede ser retirado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o aroílo puede ser retirado, por ejemplo mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que puede ser retirado, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser retirado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores pueden ser retirados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química. ly Como se estableció en lo anterior en la presente, los compuestos definidos en la presente invención poseen acitividad de antiproliferación celular, tal como actividad anticáncer, que se cree que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden estimar, por ejemplo, utilizando el procedimiento expuesto en lo siguiente: - ANÁLISIS Las siguientes abreviaciones han sido utilizadas :- HEPES es N- (2-Hidroxietil) piperazina-N' - (ácido 2-etano- sulfónico) DTT es Ditiotreitol PMSF es Fluoruro de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se probaron en un análisis de cinasa in vitro en formato de 96 cavidades utilizando el Análisis de Proximidad de Centelleo (SPA - obtenido de Amersham) para medir la incorporación de Trifosfato de [?-33-P] -adenosina a un substrato de prueba (GST-proteína Retinoblastoma; GST-Rb) . En cada cavidad se colocó el compuesto a ser probado (diluido en DMSO y agua a concentraciones correctas) y en cavidades de control ya sea rosocovitina como un control inhibidor o DMSO como un control positivo. Aproximadamente 0.2 µl de enzima parcialmente purificada de CDK2/Cyclin E (cantidad dependiente sobre la actividad de la enzima) , diluido en 25 µl de solución reguladora de incubación, se agregó a cada cavidad, luego 20 µl de mezcla de GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0.5 µg de GST-Rb y ATP 0.2 µM y Trifosfato de [?-33-P] -Adenosina 0.14 µCi en solución reguladora de incubación) y la mezcla resultante se agitó suavemente, luego se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada cavidad luego se agregaron 150 µL de solución de detención que contiene (0.8 mg/cavidad de cuenta o glóbulo de SPA de Proteína A-PVT (Amersham) ) , 20 pM/cavidad de Anti-Glutationa Transferasa, IgG de Conejo (obtenido de Molecular Probes), EDTA 61 mM y HEPES 50 mM pH 7.5 que contiene azida de sodio al 0.05%. Las placas se sellaron con selladores de placa Topseal-S, se dejaron durante dos horas, luego se giraron a 2500 rpm, 1124 xg., durante 5 minutos. Las placas se leyeron sobre un Topcount durante 30 segundos por cavidad. La solución reguladora de incubación utilizada para diluir la enzima y mezclas de substrato, contuvo HEPES 50 mM pH 7.5, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, Vanadato de sodio 100 µM, NaF 100 µM, Glicerofosfato de Sodio 10 mM, BSA (1 mg/ml final) . Substrato de prueba En este análisis se utilizó solamente parte del retinoblastoma (Science 1987 Mar 13; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R. , Hong F. , Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.) fusionado a un fragmento de GST. Se realizó el PCR de los aminoácidos 379-928 que codifican el gen de retinoblastoma (obtenidos del plásmido ATCC pLRbRNL de retinoblastoma) y se clonó la secuencia al vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988); que contuvo un promovedor tac para expresión inducible, gen Iq lac interno para uso en cualquier huésped E.Coli y una región de codificación para segementación de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech) el cual se utilizó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente al pGEX 2T. La secuencia 792-928 de retinoblastoma así obtenida, se expresó en E.Coli (células BL21 (DE3) pLisS) utilizando técnicas de expresión inducible normales y se purificó como se describe enseguida. La pasta de E.Coli se resuspendió en 10 ml/g de solución reguladora de NETN (Tris 50 mM pH 7.5, NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, NP-40 0.5% v/v, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) y se sonificó durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó sobre una columna Sepharose de glutationa de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK) y se lavó con solución reguladora de NETN. Después del lavado con solución reguladora de cinasa (HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT lmM, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina, 1 ug/ml de aprotinina y 1 ug/ml de pepstatina) , la proteína se eluyó con glutationa reducida 50 mM en solución reguladora de cinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb (792-927) se acumularon y se dializaron durante la noche contra solución reguladora de cinasa. El producto final se analizó mediante 5 PAGE (gel de Poliacrilamida) en Dodeca Sulfato de Sodio utilizando geles de Tris-Glicina al 8-16% (Novex, San Diego, USA) . CDK2 y Cyclin E Las estructuras de lectura abiertas de CDK2 y 10 Cyclin E se aislaron mediante transcriptasa inversa-PCR utilizando célula HeLa y mRNA de célula T activada como un patrón y se clonaron al vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido de Invitrogen 1995 número de catálogo: V1392-20) . LA CDK2 y la cyclin E luego se expresaron 15 doblemente [utilizando una técnica de coinfección Baculogold de virus normal] en el sistema de células SF21 de insecto (células de Spodoptera Frugiperda derivadas del tejido de ovario del gusano desvastador de otoño (Fall Army Worm) Comercialmente disponible) . 20 Ejemplo de producción de Cyclin E/CDK2 El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de Cyclin E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + FBS al 10%(TCS) + Pluronic al 0.2%) que tiene MOI 3 de infección doble para cada virus de Cyclin E & CDK2. 25 Células SF21 cultivadas en un cultivo de botella rodante a 2.33 x 106 células/ml se utilizaron para inocular 10 botellas rodantes x 500 ml a 0.2 x 10E6 células/ml. Las botellas rodantes se incubaron sobre un equipo o instalación de rodillos a 28°C. Después de 3 dias (72 horas) las células se contaron y el promedio de 2 botellas se encontró que es de 1.86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos luego se infectaron con los virus dobles a un MOI 3 para cada virus. Los virus se mezclaron conjuntamente antes de la adición a los cultivos y los cultivos se regresaron al equipo de rodillos a 28°C. Después de 2 días (48 horas) de postinfección, se recolectaron los 5 Litros de cultivo. La cuenta de células total en la recolección fue de 1.58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se giraron a 2500 rpm, 30 minutos, 4°C en Heraeus Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 mis. El sobrenadante se desechó. Copurificación parcial de Cdk2 y Cyclin E Las células SfF21 se resuspendieron en solución reguladora de lisis (Tris 50 mM pH 8.2, MgCl2, DTT 1 mM, glicerofosfato 10 mM, ortovanadato de sodio 0.1 mM, NaF 0.1 mM, PMSF 1 mM, 1 ug/ml de leupeptina y 1 ug/ml de aprotinina) y se homogeneizaron durante 2 minutos en un homnogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó sobre una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK) . Cdk2 y Cyclin E se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en solución reguladora de lisis menos inhibidores de proteasa) sobre 20 volúmenes de columna. La coelución se verificó mediante teñido de Western, utilizando anticuerpos tanto anti-Cdk2 como anti-Cyclin E (obtenidos de Santa Cruz Biotechnology, California, US) . En analogía con lo anterior, se pueden construir análisis o ensayos diseñados para estimar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2 (EMBL No. de Acceso X62071) se puede utilizar conjuntamente con Cyclin A o Cyclin E (ver EMBL No. de Acceso M73812) y detalles adicionales para tales análisis están contenidos en la Publicación Internacional de PCT No. W099/21845, las secciones de Evaluación Bioquímica y Biológica pertinentes de la cual son incorporadas en la presente por referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones de IC50 o dosis en el rango de 250 µM a 1 nM. Cuando se probó en el análisis in vi tro expuesto anteriormente, la actividad inhibidora de CDK2 del Ejemplo 11 se midió como IC5o = 0.19 µM y aquella del Ejemplo 12 como IC50 = 0.17 µM.
La actividad in-vivo de los compuestos de la presente invención se puede estimar mediante técnicas normales, por ejemplo al medir la inhibición de crecimiento celular y al estimar la citotoxicidad. La inhibición del crecimiento celular se puede medir al teñir las células con Sulforhodamine B (SRB) , un tinte fluorescente que tiñe proteínas y por consiguiente, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir células) en una cavidad (ver Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin Prac Oncol 10:1-12). Así, los siguientes detalles son proporcionados al medir la inhibición del crecimiento celular:- Las células se colocaron en placas en un medio apropiado, en un volumen de 100 µl en placas de 96 cavidades; el medio fue de Dulbecco's Modified Eagle para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Las células se dejaron agregar durante la noche, luego se agregaron los compuestos inhibidores a varias concentraciones en una concentración máxima de DMSO 1% (v/v) . Una placa de control se analizó para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37°C, (C02 al 5%) durante tres días. Al final de los tres días, se agregó TCA a las placas a una concentración final de 16% (v/v) . Las placas luego se incubaron a 4°C durante 1 hora, el sobrenadante se retiró y las placas se lavaron en agua de la llave. Después , , . ... , A i A A A ^áS BáA del secado, se agregaron 100 ml de tinte SRB (SRB al 0.4% en ácido acético al 1%) durante 30 minutos a 37°C. El exceso de SRB se retiró y las placas se lavaron en ácido acético al 1%. El SRB enlazado a la proteína se solubilizó en Tris 10 mM pH 7.5 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las Ods se leyeron a 540 nm y la concentración de inhibidor que provoca 50% de inhibición de crecimiento se determinó desde una gráfica semilogarítmica de concentración de inhibidor contra absorbencia. La concentración del compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de aquella obtenida cuando las células se colocaron en placas al inicio del experimento dio el valor para toxicidad. Valores de IC5o comunes para los compuestos de la invención cuando se prueban en el análisis de SRB, están en el rango de 1 mM a 1 nM. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se i,*-define anteriormente en la presente, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales . El compuesto de la fórmula (I) normalmente será administrado a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del rango de 5-5000 mg por metro cuadrado de área del cuerpo del animal, es decir aproximadamente 0.1-100 mg/kg y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula usualmente contendrá, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. De preferencia, se emplea una dosis diaria en el rango de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente será variada dependiendo del huésped tratado, la ruta particular de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada. Por consiguiente, la dosis óptima puede ser determinada por el profesional, quién está tratando algún paciente particular. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Los solicitantes han encontrado que los compuestos definidos en la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores efectivos del ciclo celular (agentes de antiproliferación celular) , propiedad que se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se esperan que sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solamente o en parte por enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento. Así, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación y/o migración de células malignas, caracterizado por la inhibición de enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto antiproliferativo mediado solamente o en parte por la inhibición de CDKs. Tal compuesto de la invención se espera que posea un amplio rango de propiedades anticáncer, en cuanto a que las CDKs se han implicado en muchos cánceres de humano comunes, tales como leucemia y cáncer de seno, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga, páncreas y ovario. Así, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anticáncer contra estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra un rango de leucemias, malignidades linfoides y tumores sólidos, tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular, tales compuestos de la invención se esperan que disminuyan ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes, por ejemplo, del colon, seno, próstata, pulmones y piel. Más en particular, tales compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo de los mismos, se esperan que inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDKs, especialmente aquellos tumores que significantemente son dependientes sobre las CDKs para su crecimiento y propagación, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, seno, próstata, pulmón, vulva y piel. Además se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en un amplio rango de otros estados de lA-t A i A - enfermedad que incluyen leucemias, desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. Así, de acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la presente, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Particularmente, un efecto inhibidor se produce al prevenir la entrada en, o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define anteriormente en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas 5 y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal. De acuerdo con una característica adicional de este 10 aspecto de la invención, se proporciona un método para la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar a tal animal una cantidad efectiva de 15 un compuesto, como se define inmediatamente antes en la presente. Particularmente, un efecto inhibidor se produce al prevenir la entrada en, o progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2. 20 Como se mencionó anteriormente en la presente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular, necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la gravedad de la 25 enfermedad que es tratada. Se contempla una dosis unitaria en ¿aEa el rango, por ejemplo, de 1-100 mg/kg, de preferencia 1-50 mg/kg. La actividad inhibidora de CDK definida anteriormente en la presente, se puede aplicar como una terapia sola o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica, el (los) otro(s) componente (s) de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido anteriormente en la presente, puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede abarcar tres categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan por los mismos o diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente en la presente; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) antiprogestógenos, ^m^ antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprolida) , inhibidores de 5a-dihidrorreductasa de testosterona (por ejemplo finasterida) , agentes antiinvasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa similar a marimastat e inhibidores de la función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocito, tales inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor del factor de crecimiento, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina) y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos similar a metotrexato, fluoropirimidinas similar a 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citocina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas similares a doxorrubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicin-C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino) ; agentes de alquilación (por ejemplo mostaza . ?.A A A - r.^... .. . , . . ¡f jpaai nitrogénica, melfalan, clorambucilo, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vincapervinca similar a vincrisitina y taxoides similares a taxol, taxotere) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas similares a etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan) . De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define anteriormente en la presente y una sustancia antitumoral adicional como se define anteriormente en la presente, para el tratamiento conjunto de cáncer. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda por nuevos agentes terapéuticos. En lo expuesto anteriormente, a otra composición farmacéutica, proceso, método, uso y aspectos de elaboración de medicamento, también aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas en la presente. lHaá.«- . .. I J-iáj.
Ejemplos La invención ahora será ilustrada mediante los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se mencione de otra manera: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente o temperatura del laboratorio, esto es, a una temperatura en el rango de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-400 Pascales; 4.5-30 mm de Hg.) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; donde es referida una columna de sílice Bond Elut, esta significa una columna que contiene 10 g o 20 g de sílice de tamaño de partícula de 40 mieras, el sílice que está contenido en una jeringa desechable de 60 ml y soportado mediante un disco poroso, obtenido de Harbor City, California, EUA bajo el nombre "Mega bond Elut SI", "Mega Bond Elut" es una marca comercial; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido mediante TLC y los tiempos de reacción son dados por ?r,. r ilustración solamente; (v) los productos finales tuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) de protón y/o datos spectrales de masas satisfactorios; (vi) los rendimientos se dan por ilustración solamente y no son necesariamente aquellos que pueden ser obtenidos mediante el desarrollo cuidadoso del proceso; se repitieron preparaciones si se requiró más material; (vii) cuando se proporcionan, los datos de NMR están en la forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinados a 300 MHz utilizando dimetil sulfóxido perdeuterio (DMS0-d6) como solvente, a menos que se indique de otra manera; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizan unidades y símbolos SI; (ix) las relaciones de solventes se dan en términos de volumen: volumen (v/v); y (x) los espectros de masa se corrieron con una energía electrónica de 70 electrón voltios en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; donde la ionización indicada se efectuó mediante impacto de electrones (El), bombardeo atómico rápido (FAB) o electrorrocío (ESP) ; se dan los valores para m/z; en general, se reportan solamente iones que indican la masa de origen; (xi) a menos que se afirme de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente sustituido no han sido resueltos; (xii) donde una síntesis se describe que es análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son los equivalentes en relación milimolar a aquellos utilizados en el ejemplo previo; (xvi) las siguientes abreviaciones se han utilizado: NMP l-metil-2-pirrolidinona; DMF N, N-dimetilformamida; DMFDMA N, N-dimetilformamidadimetilacetilo; DMSO dimetiisulfóxido; THF tetrahidrofurano y EA análisis elemental.
Ejemplo 1 2- (3-Cloroanilino) -4- (2-metilimidazo [1, 2a] pirid-Sil) pirimidina Hidruro de sodio (236 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 5.9 mmol) se agregó a una solución de 3-choloranilina (496 ml, 4.7 mmmol) en ?MP (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agregó una solución de 4- (2-metilimidazo[l,2a]pirid-3-il) -2-metiltiopirimidina (Método 1) (600 mg, 2.3 mmol) en ?MP (2 ml) . La mezcla se calentó a 150°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (97:3). El producto purificado se trituró con éter y hexano, se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (159 mg, 21%) NMR: 2.62 (s, 3H) , 6.98-7.04 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.59-7.64 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H) , 9.72 (d, 1H) , 9.84 (s, 1H) .
Ejemplos 2-12 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. ¿í,? l? ¿ » a ^ . , t tJ-mt. 1Bis (trimetilsilil) amida de sodio (solución ÍM en THF) se utilizó en /lugar de hidruro de sodio. 2E1 producto se purificó mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano/metanol (100:0 incrementando a 80:20), se trituró con éter y hexano y se recolectó mediante filtración.
Ejemplo 13 2- [4- (3-Dimetiamino-2-hidroxipropoxi) anilino] -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una mezcla de 4- (3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi) -anilina (497 mg, 1.76 mmol) (Método 11) y cianamida (185 mg, 4.4 mmol) en NMP (1 ml) se calentó a 160°C durante 30 minutos. Luego se agregó una mezcla de 3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1, 2a]pirimidina (Método 5) (400 mg, 1.76 mmol) y metóxido de sodio (183 mg, 3.5 mmol) en 1-butanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/metanol (97:3 incrementando en polaridad a 90:10) para dar el compuesto del título (30 mg, 4%) NMR: 2.35 (s, 6H) , 2.40-2.63 (m, 2H) , 3.82-4.02 (m, 3H) , 6.90 (d, 2H) , 7.06 (dd, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 7.50 (dd, 1H), 7.59 (s, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 8.38(d, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) ; m/z: 405 [MH]+.
Ejemplos 14-15 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.
•""El producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) incrementando en polaridad a diclorometano/metanol/trietilamina (96:4:0.5) . 2E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol/trietilamina (96:4:0.5) y se recristalizó con acetonitrilo/metanol.
Ejemplos 16-36 Los siguientes ejemplos se prepararon, se purificaron y se caracterizaron mediante el siguiente método genérico: Bis (trimetilsilil) amida de sodio (2.05 ml de una solución ÍM en THF, 2.05 mmol) se agregó a una solución de la anilina (1.65 mmol) en NMP (1.5 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se agregó una solución de 4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) -2-metiltiopirimidina (Método 4) (200 mg, 0.83 mmol) en NMP (1 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 2.5 horas. El solvente y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo, luego acetato de etilo/etanol (97:3) y finalmente acetato de etilo/metanol (97:3). Los productos de reacción se caracterizaron mediante HPLC en una columna de 4.6 mm x 10 cm Hicrom RPB 100A eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido fórmico (95:5:0.1 durante 1.5 minutos luego en un gradiente de 10 minutos a 5:95:0.1) con una velocidad de flujo de 1.0 ml/minuto, detectando a 254 nm ( ancho de banda de 10 nm) .
Ejemplo 37 2- (3-Cloroanilino) -4- (2, 5-dimetilimidazo [2, 3a] pirid-Sil) pirimidina Í- ..Í.. 2-Metiltio-4- (2, 5-dimetilimidazo [1, 2a] pirid-3-il) - pirimidina (Método 14) (200 mg, 0.74 mmol) se agregó a una solución de 3-cloroanilina (0.16 ml, 1.48 mmol) e hidruro de sodio (60 mg, 1.48 mmol) en NMP (1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 150 °C durante 4 horas y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción pura se cargó sobre una columna Bond Elut, eluyendo con diclorometano para retirar el NMP y luego con diclorometano/metanol/metilamina (75:20:5) para eluir el producto. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (8:2) y luego acetato de etilo para dar el compuesto del título (22 mg, 9%). NMR: 2.27 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.12 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.83 (s, 1H) ; m/z: 350 [MH]+ Ejemplo 38 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 37 y utilizando los materiales de partida apropiados, se preparó el siguiente compuesto. pirid-3--il) pirimidina 1H), 7.32(d, 1H), 7.44(dd, 1H) , 7.58- 7.64 (m, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 8.57(d, 1H), 9.72(d, 1H), 9.84 (s, 1H) Ejemplo 39 2- [4- (N-Metilsulfamoil) anilino] -4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina Se agregó tolueno (4 ml) a una mezcla de tris (dibencidenacetona)dipaladio (O) (21 mg, 0.026 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo (21 mg, 0.034 mmol), 2-cloro-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina (Método 20; 150 mg, 0.652 mmol) y 4- (N-metilsulfamoil) anilina (Método 23; 135 mg, 0.725 mmol) bajo nitrógeno. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno y se agregó tert-butóxido de sodio (140 mg, 1.46 mmol) y el matraz se volvió a evacuar y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C durante 3 horas y luego se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 incrementando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título 15 mg, (60%). NMR: 2.42 (d, 3H) , 7.25-7.10 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.79-7.70 (m, 3H) , 7.98 (d, 2H), 8.50 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) ; m/z: 381 [MH]+ Ejemplos 40-44 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 39 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. - faAJ A^. ?.MJ****** ..**.. ¡. rp1ite aai ^?l producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (70:30) incrementando en polaridad a (0:100) . 2E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5). 3E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (80:20) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (90:10).
Ejemplo 45 2- {4- [N- (3-Hidroxipropil) sulfamoil] anilino}-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 2-Anilino-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0.347 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (4 ml) y la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó ácido i-JLüaí juJai?aíiÍA*. -j»afa. . . w ... clorosufónico (0.06 ml, 0.90 mmol) y la mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 90 minutos. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se hizo mezcla azeotrópica con tolueno. Se agregó 3-a inopropanol (3 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (85:15). 60 mg (41%). NMR: 1.45-1.56 (m, 2H) , 2.79 (q, 2H) , 3.35 (q, 2H) , 4.39 (t, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.31 (t, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H) ; 7.70-7.79(m, 3H) , 7.95 (d, 2H) , 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H) ; m/z: 423 [MH]X Ejemplos 46-50 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 45 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. ^^^^, -"------- - • 1E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (70:30) incrementando en polaridad a (0:100) . 2E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5). 3E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (80:20) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (90:10).
Ejemplo 51 2- ( 4- { N- [3 (2-0xopirolidin-1-il) propil] sulfamoil } anilino) -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina h? -f-ft'¿wt- *•-' -A'- * -•- *-•*- "- 2-Anilino-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 16; 100 mg, 0.347 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml) y la mezcla se enfrió a 5°C. Se agregó ácido clorosufónico (0.06 ml, 0.90 mmol) y la mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 minutos. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 90 minutos. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se hizo mezcla azeotrópica con tolueno. Se agregaron piridina (3 ml) y 3- (2-oxipirolidin-l-il) propilamina (3 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (80:20). 60 mg (36%). NMR: 1.51-1.60 (m, 2H) 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.13 (t, 2H) , 2.70 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 3.20 (t, 2H), 7.16 (dd, 1H) , 7.48-7.55 (m, 2H) ; 7.70-7.80 (m, 3H) , 7.95 (d, 2H) , 8.50 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) m/z: 492 [MH]+.
Ejemplos 52-70 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 45 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. Í?ÁÁ.-í .lr. laj - 1.. L ?A&Ul.A.. ». - - a^at»^¿ íüá ^ fc .& fe &•*& 8.65(s, 1H) 63J 2-(4-{N-[2-(2- 0.93(t, 6H), 2.40- 509 Dietilaminoetil2.58(m, 4H) , amino) etil] sulfamoil }- 2.62(t, 2H) , anilino}-4- 2.84(t, 2H), 3.20- (imidazo [1, 2a]pirid-3- 3.40(m, 4H) , il) pirimidina 7.10(d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.42- 7.50 (m, 3H) , 7.72- 7.80(m, 3H) , 7.98(d, 2H), 8.50(d, 1H), 8.62(s, 1H) 641 2-{4-[N-(2,3- 2.66(m, 1H) , 441 Dihidroxipropil) - 2.86(m, 1H), 3.21- sulfamoil] anilino}-4- 3.30(m, 2H), ( imidazo [1,2a] pirid-3- 3.46(m, 1H), il) pirimidina 4.49(t, 1H) , 4.70(d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 7.24(dd, 1H) , 7.48- 7.52(m, 2H), 7.70- 7.80(m, 3H), 7.98(d, 2H), 8.50(d, 1H), ÍAÍJ, 1E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) incrementando en polaridad a (70:30) . 2E1 producto se aisló sin cromatografía mediante trituración de la mezcla de reacción con diclorometano y metanol.
Ejemplo 71 2-{ 4- [N- [3-Imidazol-l-ilpropil) carbamoil] anilino}-4- (imidazo [l,2a]pirid-3-il) pirimidina Tolueno (10 ml) se agregó a 2-amino-4- (imidazo [1, 2 a] pirid-3-il) pirimidina (Método 22; 200 mg, 0.95 mmol), 1- [3 (4-bromobenzoilamino) propil] imidazol (Método 27; 350 mg, 1.14 mmol), tris (dibencideneacetona) dipaladio (O) (43 mg, 0.047 mmol), y 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (28 mg, 0.046 mmol), bajo nitrógeno. Se agregó tert-butóxido de sodio (218 g, 0.0023 mmol), la mezcla de reacción se fluyó directamente con nitrógeno y se calentó a 100°C durante 24 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano de acetato/etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5) para dar el compuesto del título 99 mg (24%). NMR: 1.90-2.00 (m, 2H) , 3.22 (q, 2H), 4.02 (t, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.45-7.55 (m, 2H) , 6.80 (s, 3H) ; 7.78 (d, 1H) , 7.83 (s, 4H), 8.38 (t, 1H), 8.48 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; m/z: 439 [MH]+.
Ejemplos 72-74 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 71 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. 1Reacción calentada a 100°C durante 48 horas y purificada mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (90:10) 2Iniciando a partir de 2, 4-dicloro-l- (2-metoxietil-sulfamoil) benceno (Método 29) 3Iniciando a partir de 2, 4-dicloro-l- (1-propilsulfamoil) -benceno (Método 30) . Ejemplo 75 2- (3-Metil-4-sulfamoilanilino) -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 2- (3-Metilanilino) -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 35; 80 mg, 0.266 mmol) se trató como es descrito en el Ejemplo 45 pero con amoníaco etanólico 2M para dar el compuesto del título (6 mg, 17%). NMR: 2.60(s, 3H), 6.95-7.20(m, 4H) , 7.46-7.50(m, 2H) , 7.70-7.80(m, 4H) , 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) ; m/z: 381 [MH]+.
Ejemplos 76-78 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 75 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.
Ejemplo 79 5-Bromo-2- (4-sulfamoilanilino) -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina iií ?... '-J-4 í - 2-Anilino-5-bromo-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) - pirimidina (Ejemplo 97; 73 mg, 0.2 mmol) se trató como es descrito en el Ejemplo 45 pero con amoníaco etanólico 2M para dar el compuesto del título (18 mg, 21%). NMR: 7.12 (dd, 1H) , 7.19 (s, 2H), 7.53 (dd, 2H) , 7.72 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.84 (d, 2H) , 8.76 (s, 1H), 8.78(s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; m/z: 445 [MH]+.
Ejemplos 80-81 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 79 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos. 1E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (70:30) Ejemplo 83 2- {4- [N- (2-Metoxietil ) sulfamoil] anilino} -4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 2-Anilino-4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) -pirimidina (Ejemplo 98; 70 mg, 0.2 mmol) se trató con 2-metoxietilamina bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 51 para dar el compuesto al título, 23 mg (25%). ?MR: 2.90 (q, 2H), 3.18 (s, 3H) , 3.26-3.29 (m, 2H) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.60 (dd, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H) , 7.90 (d, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H); m/z: 503 [MH]X t?ui. i •^ =-* i J Ejemplo 84 2- { 4- [N- (2-Metoxietil ) sulfamoil] anilino} -4- ( 5-feniltio-imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Hidruro de sodio (80 mg de una suspensión en 60% en aceite mineral, 2.0 mmol) se agregó a tiofenol (0.102 ml, 1.0 mmmol) en ?MP (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 2- [4- (N- (2-Metoxietil) sulfamoil) anilino] -4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 83; 100 mg, 0.19 mmol) en ?MP (1 ml) y la mezcla se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter y se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título 20 mg, (20%). ?MR: 2.85 (q, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.24 (q, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H) , 7.38 (d, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 7.52 (d, 1H), 7.75 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 8.54 (d, 1H) , 8.66 (s, 1H) ; m/z: 533 [MH]+.
Ejemplos 85-88 Siguiendo el procedimiento del ejemplo 84 y utilizando los materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos.
•"•El producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) incrementando en polaridad a (95:5). 2E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo 3E1 producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0) incrementando en polaridad a (70:30) .
Ejemplo 89 2- {4- [N- (2-Metoxietil) sulfamoil] anilino} -4- (5-cianoimidazo-[1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 2-{ 4- [N- ( 2-Metoxietil ) sulfamoil] anilino} -4-(5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 83; 87 mg, 0.17 mmol), cianuro de tetraetilamonio (27 mg, 0.17 mmmol) y difenilfosfinoferroceno (23 mg, 0.03 mmol) cianuro de cobre (I) (62 mg, 0.7 mmol) y tris (dibencidenacetona) dipaladio (O) (7 mg, 0.008 mmol) en dioxano secó (6 ml) se fluyeron completamente con nitrógeno y se calentaron a reflujo durante 48 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en la polaridad a (0:100) para dar el compuesto del título 16 mg (21%). NMR: 2.90 (q, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.25-3.30 (m, 2H) , 7.42 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.72-7.78 (m, 3H) , 7.90-7.98 (m, 3H) , 8.59 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 10.53 (s, 1H) ; m/z: 447 [MH]~.
Ejemplo 90 2-{ 4- [N- (2-Dimetilaminopropil ) sulfamoil] anilino} -4- (5-bromoimidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina 2-Anilino-4- (5-bromoimidazo [1, 2a]pirid-3-il) -pirimidina (Ejemplo 98; 200 mg, 0.52 mmol) se trató como es descrito en el Ejemplo 45 excepto que se trató con 3-dimetilaminopropilamina para dar el compuesto al título (92 mg, 34%). ?MR: 1.48-1.58 (m, 2H) , 2.10 (s, 6H) , 2.20-2.28 (m, 2H) , 2.72-2.80 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.71-7.78 (m, 3H) , 7.90 (d, 2H) , 8.55 (d, 1H), 8.64 (s, 1H) ; m/z: 503 [MH]+.
Ejemplo 91 5- ( 2-Hidroxietiltio) -2- { 4- [N- (2-metoxietil ) sulfamoil] -anilino} -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Hidruro de sodio (158 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral, 4.0 mmol) se agregó a 2-mercaptoetanol (0.139 ml, 2.0 mmmol) en NMP (4 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó 5-bromo-2- [4- (N- (2-metoxietil) sulfamoil) anilino] -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) -pirimidina (Ejemplo 80; 100 mg, 0.19 mmol) en ?MP (1 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en la polaridad a acetato de etilo/metanol (95:5) para dar el compuesto del título 39 mg, (20%) ?MR: 2.85-2.98 (m, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 3.24-3.30 (m, 2H) , 3.51 (q, 2H) , 4.82 (t, 1H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.45-7.54 (m, 2H) , 7.70 (d, 2H) , 7.78 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 8.70 (d, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 9.72 (d, 1H) , 10.18 (s, 1H) ; m/z: 501 [MH]\ Ejemplo 92 2- ( 4- { N- [ 3-ter-Butoxicarbonilamino ) propil ] sulfamoil } anilino) -4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina 2-Anililino-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1.0 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (6 ml) y la mezcla se enfrío a 0°C. Se agregó lentamente ácido clorosulfónico (0.266 ml, 4.0 mmol) y la iÁ &t .&A í ?¿ .A. r . b? -i mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y luego se calentó a reflujo durante una hora. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se disolvió en piridina seca (5 ml) y la solución resultante se agregó lentamente a una solución de 3- (ter-butoxicarbonil-amino) propilamina (0.209 ml, 1.2 mmol) y dietilmetilamina (1.21 ml, 10 mmol) en piridina (10 ml) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora luego a temperatura ambiente durante dos horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se hizo mezcla azeotrópica con agua. El residuo se trituró con agua, se recolectó por filtración y luego se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) incrementando en la polaridad a (90:10) para dar el compuesto del título 207 mg, (40%) NMR: 1.30 (s, 9H) , 1.50 (quin, 2H), 2.67 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.58 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.80 (s, 1H) ; m/z: 524 [MH]+ Ejemplo 93 2- ( 4- { N- [ 3- (Benciloxicarbonilamino) propil] sulfamoil}-anilino}-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina 2-Anilino-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Ejemplo 16; 290 mg, 1.0 mmol) y 3- (benciloxicarbonil- i m i ¿ A A .A¿ „ . amino) propilamina (0.294 ml, 1.2 mmol) se trataron como es descrito en el Ejemplo 92 para dar el compuesto del título 212 mg, (38%). NMR: 1.50 (quin, 2H) , 2.70 (q, 2H) , 2.98 (dd, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.12-7.15 (m, 4H) , 7.18 (t, 2H) , 7.19 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.79 (d, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 8.50 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H) ; m/z: 558 [MH]+ Ejemplo 94 2- [4- (2-Dietilaminoetoxi) anilino] -4- (6-fenilimidazo-[1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) 6-fenilimidazo-[1, 2a]piridina (Método 38; 50 mg, 0.17 mmol) se agregó a una solución de 4- (2-dietilaminoetoxi) fenilguanidina (Método 42; 60 mg, 0.19 mmol) y metóxido de sodio (11 mg, 0.21 mmol) en n-butanol (1.5 ml) y la mezcla se calentó a 115°C durante 15 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a acetato de etilo/metanol (80:20). para dar el compuesto del título (5 mg, 6%) NMR: 1.07 (t, 6H) , 2.64 (q, 4H), 2.92 (t, 2H), 4.10 (t, 2H) , 6.98 (d, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.37-7.60 (m, 4H) , 7.70 (d, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.35 (d, • 1H) , 9.80 (d, 1H) ; m/z: 479 [MH] + Ejemplo 95 JaSt& A ,* - - ASAÍmA^-JA?A 4- (6-Metoxi-2-metilimidazo [1, 2a]pirid-3-il) -2- (4-sulfamoil-anilino) pirimidina 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2-metil-6-metoxi-imidazo[l,2a]piridina (Método 39; 862 mg, 3.51 mmol) se agregó a una solución de 4-sulfamoilfenilguanidina (Método 41; 1.5 g, 7.0 mmol) y metóxido de sodio (758 mg, 14 mmol) en N-butanol (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en la polaridad a acetato de etilo/metanol (90:10) para dar el compuesto del título ?MR: 2.60 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 6.70 (dd, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.18 (s, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.90 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 8.52 (d, 1H) , 9.68 (d, 1H) , 9.97 (s, 1H) ; m/z: 411 [MH]+.
Ejemplo 96 2- (3-Cloroanilino) 4- (pirazolo [2, 3a]pirid-3-il) pirimidina n-Butanol secó (6.0 ml) se agregó a una mezcla de de 3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) 2-metilpirazolo [1, 2a] piridina (Método 18; 180 mg, 0.84 mmol) y hidróxido de sodio (67 mg de 60% en una dispersión en aceite mineral, 1.67 mmol) y la mezcla se calentó bajo nitrógeno a 125°C durante 7 horas. los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se trituró con una mezcla de éter y tí?,i*.ú.ji, -&A?.-I.?? _k. „ ,. ?.A. A l A..? agua destilada. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración, se lavo con éter y agua destilada y se secó para dar el compuesto del título (78 mg, 29%) NMR: 7.00 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.50 (t, 1H) , 7.60 (d, 2H) , 8.08 (s, 1H), 8.43 (d, 1H) , 8.70 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 9.68 (s, 1H) ; m/z: 322 [MH]+.
Ejemplo 97 2-Anilino-5-bromo-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina 2-Amino-5-bromo-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) - pirimidina (Método 31; 200 mg, 0.67 mmol) y bromobenceno (0.08 ml, 0.76 mmol) se trataron como es descrito en el Ejemplo 71 y el producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando la polaridad a (0:100) para dar el compuesto de título. NMR: 6.98-7.10 (m, 2H) , 7.30 (dd, 2H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.66 (d, 2H), 7.78 (d, 1H) , 8.64 (s, 2H) , 8.72 (s, 1H) , 9.01 (d, 1H) , 9.82 (s, 1H) .
Ejemplo 98 2-Anilino-4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina 2-Amino-4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) - pirimidina (Método 35; 1.0 g, 3.4 mmol) y bromobenceno (4.36 ml, 4.1 mmol) se trataron como es descrito en el Ejemplo 71 y el producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (98:2) incrementando la polaridad a (90:10) para dar el compuesto de título 70 mg (6%). NMR: 7.00 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H) , 7.65-7.75 (m, 3H) , 8.42 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) ; m/z: 364 [M-H]".
Preparación de los Materiales de Partida Los materiales de partida para los ejemplos anteriores son ya sea comercialmente disponibles o son fácilmente preparados mediante métodos normales a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida utilizados en las reacciones anteriores.
Método 1 4- (2-Metilimidazo [1, 2a] pirid-3-il) -2-metiltiopirimidina Una mezcla de 3- (3-dimelaminoprop-2-en-l-oil) -2-metilimidazo [1, 2a] piridina (Método 2) (20 g, 87 mmol), tiourea (6.52 g, 86 mmol) y metóxido de sodio (1.19 g, 22 mmol) en butanol (220 ml) se calentó a 85°C durante dos horas bajo nitrógeno. Se agregó yoduro de metilo (2 ml, 32 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante 1 hora adicional. Se agregó metanol y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 incrementando en l.¿k^á.^.ü ,a » -.. ? polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (16 g, 71%). NMR: 2.59 (s, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 7.10 (dd, 1H) , 7.40 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 9.54 (d, 1H) , m/z: 257 [MH]+.
Método 2 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2-metilimidazo- [1, 2a]piridina Una mezcla de 3-acetil-2-metilimidazo [1, 2a] piridina (Método 3) (40 g, 87 mmol) y DMFDMA (200 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 días. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter caliente y el producto sólido se recolecto mediante filtración para dar el compuesto del título (21 g, 40%). NMR: 2.64 (s, 3H) , 3.29 (s, 6H) , 5.50 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 9.55 (d, 1H) , m/z: 230 [MH]+.
Método 3 3-Acetil-2-metilimidazo [1, 2a] piridina Una mezcla de 2-aminopiridina (60 g, 0.64 mmol) y 3-cloro-2, 4-pentanodiona (101.4 g, 0.75 mmol) en éter (450 ml) y THF (750 ml) se calentó a reflujo durante 12 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se retiró mediante evaporación y el Í¡ñ-.? 4 - *4r..iÍ.I!..ry¡ <. ¡.. ir. residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) incrementando en polaridad a diclorometano/metanol (98:2) . El producto purificado se trituró con hexano para dar el compuesto del título (46.2 g, 40%). NMR: 2.55 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 7.15 (dd, 1H) , 7.56 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H) , 9.58 (d, 1H) ; m/z: 175 [MH]+.
Método 4 4- (Imidazo [1, 2a]pirid-3-il) -2-metiltiopirimidina Una mezcla de 3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1, 2a]piridina (Método 5) (0.90 g, 4.2 mmol), tiourea (0.32 g, 4.2 mmol) y metóxido de sodio (0.34 g, 6.3 mmol) se calentó a 85°C en N-butanol (10 ml) durante 2 horas.
La mezcla se dejó enfriar a 30 °C, se agregó gota a gota yoduro de metilo (0.6 ml, 9.6 mmol) y la agitación se continuó durante 3 horas adicionales. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 incrementado en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (0.94 g, 93%). ?MR: 2.61 (s, 3H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.54 (dd, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 9.83 (d, 1H) ; m/z: 243 [MH]+.
Método 5 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1, 2a] piridina Una mezcla de 3-acetilimidazo [1, 2a] piridina cruda (Método 6) (3.3 g, 19.1 mmol) y DMFDMA (40 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar, los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se trituró con éter caliente. El producto sólido se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título 2.29 g, 52%. NMR: 2.90 (s amplio, 3H) , 3.10 (s amplio, 3H), 5.81 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.43 (s, 1H) , 9.72 (d, 1H) ; m/z: 216 [MH]+.
Método 6 3-Acetilamidazo [1, 2a]piridina Cloruro de aluminio (20.4 g, 153.2 mmol) se agregó en pequeñas porciones a una solución de imidazo [1, 2a] piridina (8.9 g, 75.7 mmol) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5°C.
La mezcla luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora y luego se calentó a reflujo. Luego se agregó lentamente anhídrido acético (5.1 ml, 53.9 mmol) durante 30 minutos y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos adicionales. La mezcla se dejó enfriar, el solvente se retiró mediante evaporación y se agregó hielo/agua al residuo. La mezcla acuosa se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los fafcAj SfcA-J A A «.Jfc*»**— — .~.->- T .. m — .¿A -m?.. *A^A „* J..?.. ,Jr?. „ tt^A .-*? « *. materiales volátiles se retiraron mediante evaporación para dar un aceite café. Este aceite se mostró que consiste de -35% del compuesto del título, el resto que es imidazo [1, 2a]piridina. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional. NMR: 2.57 (s, 3H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 9.52 (d, 1H) .
Método 7 4- (3, 5-Dioxapiperidin-l-il) sulfonilanilina Una mezcla de 1- (3, 5-dioxapiperidin-l-il) sulfonil- 4-nitrobenceno (Método 8) (500 mg, 1.82 mmol) y paladio al 10% sobre catalizador de carbón vegetal (150 mg) en etanol (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a través de tierra diatomáceas y la almohadilla de filtración se lavó con etanol y acetato de etilo. Los materiales volátiles se retiraron del filtrado mediante evaporación y el residuo se trituró en éter y hexano para dar el compuesto del título (395 mg, 88%). NMR: 4.90 (s, 2H) , 5.10 (s, 4H) , 6.02 (s, 2H) , 6.58 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) .
Método 8 1- (3, 5-Dioxapiperidin-l-il) sulfonil-4-nitrobenceno 4-Nitrobencensulfonamida (2.02 mg, 10 mmol) se agregó a una solución de 1, 3, 5-trioxano (1.96 g, 20 mmol) en ácido acético (5 ml) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y se agregó lentamente ácido metanosulfónico (10 ml) . La mezcla luego se agitó a 35°C durante 20 minutos, se enfrió a 0°C, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y dos veces con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso al 5%, luego se secó y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se recristalizó de etanol para dar el compuesto del título (955 mg, 35%). NMR: 4.87 (s, 2H) , 5.30 (s, 4H) , 8.20 (d, 2H) , 8.42 (d, 2H) .
Método 9 4- (2-Dietilaminoetoxi) anilina Una mezcla de 4- (2-dietilaminoetoxi) -1-nitrobenceno (Método 10) (1.0 g, 4.2 mmol) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón vegetal (200 mg) en etanol (30 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a través de tierras diatomáceas y la almohadilla de filtro se lavó con metanol. Los materiales volátiles se retiraron del filtrado mediante evaporación para dar el compuesto del título (400 mg, 46%) como un aceite. M/z: 209 [MH]+.
Método 10 4- (2-Dietilaminoetoxi) -1-nitrobenceno íít,.J .¿ ¿¿ iJ.ii .- í J.fci»t .. . , . A.: - ^. .... .. ..*. - -> A „ ?^ ?-M***^*.-**^**,^. , -. -Jal H^-i * L^JtM¡S£S M¡ Agua (8 ml) y xileno (35 ml) se agregaron a una mezcla de 4-nitrofenóxido de sodio (10.5 g, 65 mmol), clorhidrato de 2- (dietilamino) etilcloruro (8.6 g, 50 mmol) y carbonato de potasio (10.4 g, 75 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Un aparato Dean-Stark luego se ajustó y el agua se retiró. La solución orgánica se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 28 horas. La solución se decantó del sólido precipitado y los materiales volátiles se retiraron de la solución decantada mediante evaporación para dar el compuesto del título (8.0 g, 52%) como un aceite. NMR: 0.90 (t, 6H) , 2.50 (q, 2H) , 2.89 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.15 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) ; m/z: 239 [MH]+.
Método 11 4- [3- (N, N-Dimetil ) amino-2-hidroxipropoxi] anilina 3-N,N-Dimetilamino-2-hidroxi-3- (4-nitrofenoxi) -propano (Método 12) (3.75 g) se disolvió en etanol (40 ml) . Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó paladio al 10% sobre carbón (0.4 g) . La atmósfera de nitrógeno se reemplazó mediante una de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El catalizador se retiró mediante filtración a través de tierras diatomáceas y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trituró en éter dietílico que contiene una pequeña cantidad de isopropanol y se agregó solución de cloruro de hidrógeno (ÍM en éter, 16 ml) . El éter se evaporó y el residuo sólido se suspendió en isopropanol. Esta mezcla se calentó sobre un baño de vapor durante varios minutos, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El polvo resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con isopropanol, éter y se secó (3.04 g, 72.4%). NMR: 2.80 (s, 6H), 3.15 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 5.93 (s amplio, 1H) , 6.88 (m, 4H) ; m/z: 211 [MH]+; EA CuH18N202 requiere C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%: encontrando: C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl; 19.1%.
Método 12 3-N,N-Dimetilamino-2-hidroxi-l- (4-nitrofenoxi) propano 1- (4-?itrofenoxi) -2, 3-epoxipropano (Método 13) (4.3 g) se disolvió en metanol (30 ml) y DMF (10 ml) . Se agregó dimetilamina (solución 2M en metanol, 17 ml)y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en una solución de bicarbonato de sodio saturada y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para producir un aceite que se cristalizó lentamente bajo alto vacío (4.78 g, 89.9%). ?MR: (CDC13) : 2.33 (s, 6H) , 2.98 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 4.00 (m, 3H) , 7.00 (d, 2H) , 8.20 (d, 2H) ; m/z: 241 [MH]+. ist-lua. a.A, t .Í JJ Método 13 1- (4-Nitrofenoxi) -2, 3-epoxipropano 1- (4-Nitrofenoxi) -2, 3-epoxipropano se preparó mediante un método análogo a aquel descrito por Zhen-Zhong LUÍ y colaboradores en Synthetic Communications (1994), 24, 833-838. 4-Nitrofenol (4.0 g) , carbonato de potasio anhidro (8.0 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0.4 g) se mezclaron con epibromohidrina (10 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se codestiló dos veces con tolueno. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna y se eluyó con etanol (1.0%) : diclorometano para producir en la evaporación un aceite que cristalizó (4.36 g, 77.7%). NMR: (CDC13) : 2.78 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 4.02 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 8.20 (d, 2H) ; m/z: 196 [MH]+.
Método 14 2-Metiltio-4- (2, 5-dimetilimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una mezcla de 3- (3-dimetilamino?rop-2-en-l-oil) - 2, 5-dimetilimidazo [1,2a] piridina (Método 15) (3.50 g, 14.4 mmol), tiourea (1.09 g, 14.4 mmol) y metóxido de sodio (1.01 g, 18.7 mmol) se calentaron a 85°C en 1-butanol (50 ml) durante dos horas. La mezcla se dejó enfriar a 30 °C y se agregó gota a gota yoduro de metilo (1.8 ml, 28.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Los materiales volátiles se eliminaron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 incrementando en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (2.37 g, 61%). NMR: 2.41 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) , 7.56 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.39 (s, 1H) ; m/z: 271 [MH]+.
Método 15 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2, 5-dimetilimidazo- [1, 2a]piridina Una solución de 3-acetil-2, 5-dimetilimidazo- [l,2a]piridina (Método 16) (3.60 g, 19.1 mmol), en DMFDMA (20 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla se dejó enfriar y el solvente se retiró mediante evaporación. El residuo se trituró con éter caliente, el sólido recolectado mediante filtración se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3.61 g, 84%). NMR: 2.30 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) , 2.90 (s amplio, 3H) , 3.10 (s amplio, 3H) , 5.48 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 9.39 (dd, 1H) . Método 16 3-Acetil-2, 5-dimetilimidazo[l, 2a]piridina 3-Cloro-2, 4-pentanodiona (6.5 ml, 5.54 mmol) se agregó a una suspensión de 2-amino-4-metilpiridina (5.00 g, 46.3 mmol) y yoduro de sodio (10 mg) en THF (60 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el solvente se retiró mediante evaporación. El residuo resultante se retiró con hexano, se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título (3.69 g, 43%). NMR: 2.35 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 9.40 (d, 1H) ; m/z: 189 [MH]+.
Método 17 4- (2-Metilpirazolo [2, 3a] pirid-3-il) -2-metiltiopirimidina Una mezcla de 3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2-metilpirazolo [2, 3a] piridina (Método 18) (3.89 g, 17 mmol), en tiourea (1.27 g, 17 mmol) y metóxido de sodio (0.929 g, 17 mmol) en butanol (45 ml) se calentó a 85°C durante dos horas bajo nitrógeno. Se agregó yoduro de metilo (1.05 ml, 17 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C durante dos horas adicionales. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/metanol (100:0 incrementado en polaridad a 97:3) para dar el compuesto del título (3.1 g, 68%). NMR: 2.58 (s, 1H), 2.68 (s, 3H) , 7.04 (dd, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , ,,„, J r_m- ~. - - A i » . ír k? 7.48 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) ; m/z: 257 [MH]+.
Método 18 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2-metilpirazolo [2, 3a] piridina Una mezcla de 3-acetil-2-metilpirazolo [2, 3a] -piridina (Método 19) (2 g, 11.5 mmol) y DMFDMA (10 ml) se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante 48 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación, el residuo se trituró con éter caliente y el producto sólido se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (1.98 g, 75%). NMR: 2.60 (s, 3H) , 3.30 (s, 6H) , 5.49 (d, 1H) , 6.95 (dd, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H), 8.62 (d, 1H) ; m/z: 230 [MH]+.
Método 19 3-Acetil-2-metilpirazolo [2, 3a] piridina Carbonato de potasio (53.8 g, 0.39 mol) y luego 2, 4-pentanodiona (24.8 g, 0.25 mol) se agregaron a una solución de yoduro de 1-aminopiridinio (26.9 g, 0.12 mol) en agua (336 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 18 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con un acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se recristalizó con hexano caliente y el producto se recolectó mediante filtración. El solvente se retiró del filtrado mediante evaporación y se agregó al residuo insoluble de la recristalización. Esta mezcla cruda se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/hexano (1:1) incrementando en polaridad a diclorometano/metanol (97:3). Este producto se trituró con hexano y se agregó al producto obtenido de la recristalización inicial para dar el compuesto del título (9.6 g, 33%) NMR: 2.50 (s, 3H) , 2.62 (s, 3H) , 7.09 (dd, 1H) , 7.55 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) ; m/z: 175 [MH]+.
Método 20 2-Cloro-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una suspensión de 2-hidroxi-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina (Método 21; 9.92 g, 46%) en cloruro de fosforilo (200 ml) y pentacloruro de fósforo (11 g, 53%) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. El cloruro de fosforilo en exceso se retiró mediante evaporación, se agregó agua helada y la mezcla se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título 7.42 g, (69%). NMR: 7.15 (dd, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7 . 80 (d, 1H) , 8 . 05 (d, 1H) , 8 . 64 (d, 1H) , 8 . 79 (s , 1H), 9.72 (d, 1H); m/z: 231 [MH]+.
Método 21 2-Hidroxi-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una solución de nitrato de sodio (11.04 g, 0.16 mol) en agua (100 ml) se agregó a una solución de 2-amino-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirid-3-il) pirimidina (Método 22; 11.27 g, 0.053 mol) en ácido acético al 70% (330 ml) a 60°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas, se dejó enfriar y se neutralizó con una solución de hidróxido de sodio acuosa 5M, el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó rápidamente con agua fría y se secó en un horno al vacío a 50°C para dar el compuesto del título 9.95 g, (89%). NMR: 6.98 (d, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.80 (d, 1H), 7.82 (d, 1H) , 8.70 (s, 1H) ; m/z: 213 [MH]+.
Método 22 2-Amino-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una mezcla de 3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1, 2a]piridina (Método 5; 20 g, 0.093 mol), metóxido de sodio (20.1 g, 0.372 mmol) y clorhidrato de guanidina (22.09 g, 0.233 mol) en n-butanol (1500 ml) y metanol (1000 ml)se calentó a reflujo durante 60 horas. La solución resultante se decantó del material soluble, los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el i?&¿& , í ÁtA .^y-i.. . .. residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) para dar el compuesto del título 13 g (67%). NMR: 6.78 (s, 1H) , 7.15-7.05 (m, 2H) , 7.45 (dd, 2H) , 7.70 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 10.15 (d, 1H) ; m/z: 212 [MH]+.
Método 23 4- (N-Metilsulfamoil) anilina Metilamina (3 ml de una solución al 33% en etanol) y luego trietilamina (0.159 ml, 1.1 mmol) se agregaron a floururo de sulfanililo (200 mg, 1.1 mmol), y la mezcla se calentó a 80°C durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se hizo mezcla azeotrópica con tolueno para dar el compuesto del título (160 mg, 76%) . ?MR: 2.30 (s, 3H) , 5.85 (s, 2H) , 6.60 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) ; m/z: 187 [MH]+.
Método 24 4- [N- (2-Metoxietil) sulfamoil] anilina Una mezcla de 2-metoxietilamina (859 mg, 11.4 mmol), fluoruro de sulfanililo (1.0 g, 5.71 mmol), y trietilamina (1.72 g, 22.9 mmol) en n-butanol (15 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación.
El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano (50:50) incrementando en polaridad a (70:30) para dar el compuesto del título (860 mg, 65%). NMR: 2.78 (q, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.25 (t, 2H) , 5.87 (s, 1H) , 6.58 (d, 2H) , 7.10 (t, 1H), 7.40 (d, 2H) ; m/z: 231 [MH]+.
Métodos 25-26 Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el procedimiento del Método 24.
Método 27 1- [3- ( 4-Bromobenzoilamino) propil] imidazol 1- (3-Aminopropil) imidazol (2.39 ml, 0.02 mol) se agregó a una solución de cloruro de 4-bromobenzoílo (4.0 g, 0.018 mol) en etanol (250 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/diclorometano (50:50) incrementando en polaridad a diclorometano/metanol (80:20) para dar el compuesto del título. NMR: 1.95 (m, 2H) , 3.20 (q, 3H) , 4.0 (t, 2H) , 6.87 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.64 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.78 (d, 2H), 8.58 (t, 1H); m/z: 308 [MH]+.
Método 28 1- [3- (4-Bromobenzoilamino) propil] -2-oxopirolidina 1- (3-Aminopropil) -2-oxopirolidina (3.07 ml 14 mmol) se trató como es descrito en el Método 27 para dar el compuesto del título. NMR: 1.68 (quin, 2H) , 1.90 (quin, 2H) , 2.0 (t, 2H), 3.15-3.22 (m, 4H) , 3.29-3.33 (m, 2H) , 7.64 (d, 2H), 7.78 (d, 2H) , 8.48 (t, 1H) .
Método 29 2, 4-Dicloro-l- (2-metoxietilsulfamoil) benceno Cloruro de 2, 4-Diclorobencensulfonilo (500 mg, 2.1 mmol) y 2-metoxietilamina (230 mg, 3.1 mmol) en n-butanol (10 ml) se calentó a reflujo durante una hora. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) para dar compuesto del título. NMR: 3.04 (t, 2H), 3.08 (s, 3H) , 3.22 (t, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.0 (s, 1H) ; m/z: 282 [M-H]".
Método 30 2 , 4-Dicloro-l- ( 1-propilsulfamoil ) benceno Cloruro de 2, 4-diclorobencensulfonilo (500 mg, 2.1 mmol) y 1-propilamina (0.2 ml, 3.1 mmol) en n-butanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se trituró con éter y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título. NMR: 0.78 (t, 3H), 1.35 (q, 2H) , 2.79 (t, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) .
Método 31 2-Amino-5-bromo-4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Bromo (54 ml, 0.0011 mol) se agregó gota a gota a una solución de 2-amino-4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina (Método 22; 200 mg, 0.95 mmol) en ácido acético (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 65°C durante 90 minutos y se dejó enfriar. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título. NMR: 7.44 (dd, 1H) , 7.90-8.00 (m, 2H) , 8.59 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 9.78 (d, 1H) ; m/z: 290 [MH]+. Método 32 5-Bromoimidazo [1,2a] piridina Una solución de bromoacetaldehído dietilacetilo (50 ml, 0.332 mol) en dioxano (143 ml) , agua (85 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos y la mezcla se dejó enfriar. Se agregó carbonato ácido de sodio (53 g) seguido por una solución de 5-bromo-2- aminopiridina (30 g, 0.174 mol) en dioxano (230 ml) y agua (85 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se vacío en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2M. La mezcla se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M. La mezcla acuosa se sustrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:50) incrementando en polaridad a (25:50) para dar el compuesto del título 20g, (59%). NMR: 7.30 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) ; m/z: 197 [MH]+.
Método 33 3-Acetil-5-bromoimidazo [1, 2a] piridina Cloruro de aluminio (102.g, 77 mmol) se agregó en porciones durante 10 minutos a una solución de 5- bromoimidazo [1, 2a] piridina (Método 32; 5.0g, 26 mmol) en diclorometano (100 ml) enfriado a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo y se agregó cloruro de acetilo (2.54 ml, 36 mmol) durante 15 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a 0°C y se agregaron cloruro de aluminio adicional (10,2 g, 77mmol) seguido por cloruro de acetilo (3.26 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, y luego los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. Se agregó agua helada, la mezcla se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional 4.0 g. NMR: 2.58 (s, 3H), 7.74-7.82 (m, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) ; m/z: 241 [MH]+.
Método 34 5-Bromo-3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1, 2a] -piridina 3-Acetil-5-bromoimidazo [1, 2a] piridina (Método 33; 4.0 g) se disolvió en DMFDMA (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 72 horas. El DMFDMA en exceso se retiró mediante evaporación y el residuo se trituró con éter caliente, se recolectó mediante filtración y se lavó con éter para dar el compuesto del título 2.6g (53%). NMR: 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 1H) , 5.82 (d, 1H) , 7.58 (dd, 1H) , 7.64 (d, ^a^á^i- - ,-n 1H) , 7.70 (s, 2H), 8.44 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) ; m/z 294 [MH]+.
Método 35 2-Amino-4- (5-bromoimidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina Una mezcla de 5-bromo-3- (3-dimetilaminoprop-2-en-l-oil) imidazo [1,2a] piridina (Método 34; 2.5g, 8.5 mmol) clorhidrato de guanidina (2.01 g, 21 mmol) y metóxido de sodio (1.83 g, 34 mmol) en n-butanol (140 ml) y metanol (45 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar el compuesto del título 1.1 g (45%). NMR: 6.86 (s, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.68 (d, 1H), 8.22 (d, 1H) , 8.51 (s, 1H) ; m/z 290 [MH]+.
Método 36 6-Fenilimidazo [1, 2a] piridina 2-Amino-4-fenilpiridina (0.90 g, 5.29 mmol) se trató como es descrito en el Método 32 para dar el compuesto del título. NMR: 7.07 (d, 1H) , 7.35-7.53 (m, 4H) , 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.83 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) ; m/z: 195 [MH]\ Método 37 3-Bromo-6-fenilimidazo [1, 2a] piridina Una solución de bromo (0.24 ml, 4.6 mmol) en agua (10 ml) se agregó a una solución de 6-fenilimidazo [1, 2a]piridina (Método 36; 0.85 g, 4.88 mmol) en etanol (15 ml) y la mezcla se agitó durante 14 horas en la obscuridad. La mezcla se basificó con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, el solvente se retiró mediante evaporación y el residuo se trituró con éter y se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título. NMR: 7.38-7.56 (m, 4H) , 7.77 (s, 1H) , 7.83 (d, 2H), 7.96 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H) ; m/z 273 [MH]+.
Método 38 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -6-fenilimidazo [1, 2a] -piridina Bromuro de fenilmagnesio (2.7 ml de una solución ÍM en THF) se agregó a una solución de 3-bromo-6-fenilimidazo[l,2a]piridina (Método 37; 0.48 g, 1.76 mmol), en THF bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a 0°C y se agregó gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (0.3 ml 2.64 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa, luego se secó con salmuera y los materiales volátiles se retiraron mediante evaporación. El residuo se disolvió en DMFDMA (10 aa,3¿ =a *. -ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 60 horas. El DMFDMA en exceso se retiró mediante evaporación y el residuo se trituró con éter caliente, se recolectó mediante filtración y se lavó con éter para dar el compuesto del título 170 mg (33%). NMR: 2.8-3.2 (d amplio, 6H) , 5.85 (d, 1H) , 7.38-7.58 (m, 4H) , 7.67 (d, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H), 9.76 (d, 1H) ; m/z: 292 [MH]+.
Método 39 3- (3-Dimetilaminoprop-2-en-l-oil) -2-metil-6-metoxiimididazo- [1, 2a]piridina 3-Acetil-6-metoxi-2-metilimidazo [1, 2a] piridina (Método 40; 1.49 g, 7.3 mmol) y ácido toluensulfónico (5 mg) en DMFDMA (25 ml) se calentaron a reflujo durante 20 horas. El DMFDMA en exceso se retiró mediante evaporación. El residuo se trituró con éter y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título. NMR: 2.69 (s, 3H), 3.28 (s, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 5.44 (d, 1H) , 6.69 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 9.21 (d, 1H) ; m/z: 260 [MH]+.
Método 40 3-Acetil-6-metoxi-2-metilimidazo [1, 2a]piridina Una solución de 3-cloroacetoacetona (2.86 ml) en THF (6 ml) se agregó a una solución de l-amino-4-metoxipiridina (2.71 g, 21.8 mmol) en THF (14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se retiró mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con diclorometano/metanol (100:0) incrementando en polaridad (97:3). El producto se recristalizó de éter ter-butilmetílico para dar el compuesto del título (2.1 g, 47%) .NMR: 2.05 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 9.20 (d, 1H) ; m/z: 205 [MH]+. Método 41 4-Sulfamoilfenilguanidina Una mezcla de sulfanilamida (20 g, 0.166 mol), benzoil cianamida (34 g, 0.33 mol) en etanol (60 ml) y ácido clorhídrico concentrado (11 ml) se calentó sobre un baño de vapor hasta que el solvente se ha evaporado. Se agregó agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Se agregó hidróxido de sodio (14.4 g) y la mezcla se calentó a reflujo. La mezcla se dejó enfriar y se ajustó a un pH 2 con ácido clorhídrico y el sólido precipitado se retiró mediante filtración. El filtrado se neutralizó y el solvente se retiró mediante evaporación. El residuo se recristalizó con agua para dar el producto del título crudo, m/z: 215 [MH]+. Método 42 4- (2-Dietilaminoetoxi) fenilguanidina t*A Íái»»„¿E¿*- Una mezcla de nitrato de 3,5- dimetilpirazolilformidinio (0.20 g, 1 mmol), 4- (2- dietilaminoetoxi) anilina (Método 9; 1.0 g, 4.8 mmol) en agua (1 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El solvente se retiró mediante evaporación, el residuo se trituró con éter caliente y el producto se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título crudo. NMR: 0.98 (t, 6H) , 2.57 (q, 4H), 2.79 (t, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 6.99 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) ; m/z: 251 [MH]+. Ejemplo 99 Lo siguiente ilustra formas de dosis farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo (después en la presente compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos:- Nota Las formulaciones descritas antes en la presente, se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en el arte farmacéutico. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa. Í£á.á,m

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) 0) en donde: Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo o pirazolo [2, 3a]pirid-3-ilo; R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-oxi, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-S (0) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, ,jj Ul N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamollo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico) tio; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, fenilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en el carbono mediante uno o más G; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -?H-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de Q; m es 0-5; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -amino, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-amino, alcanoil de 1 a 3 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono-S (O) a en donde a es de 0 a 2, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) -sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-sulfamollo; en donde cualquier alquilo de 1 a 2 i^? t¡Á. átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más J; n es 0 a 2, en donde los valores de R1 pueden ser los mismos o diferentes; Anillo B es fenilo o fenilo fusionado a un anillo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R3 es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; p es 0-4; en donde los valores de R3 pueden ser los mismos o diferentes; R4 es un grupo A-E; en donde A es seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido .en el carbono por uno o más D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- aquél nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R; E es un enlace directo o -0-, C(0)-, -0C(0), -C(0)0-, - N(Ra)C(0)-, -C(0)N(Ra)-, -N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, o -N(Ra)S02-; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más D y r es 0-2; D es independientemente seleccionado de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifuorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amino, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2 amino, alcanoil de 1 a 6 átomos de carbono-amino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoílo, alquil de 1 a 6 átomos de carbonos (O) a en donde a es de 0 a 2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoílo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoílo; en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más K; q es 0-2; en donde los valores de R4 pueden ser los mismos o diferentes; y en donde p + q < 5; G, J Y K independientemente son seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifuorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N-N- dimetilcarbamoílo, N,N-dieltilcarbamoílo, N-metil -N- etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metiisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamollo, N-etilsulfamoílo, N,N- dimetilsulfamollo, N,N-dietilsulfamollo o N-metil-N- etilsulfamoílo; y Q y R independientemente son seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es bromo o 2-hidroxietiltio y n es 0-1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el Anillo A es imidazo [1, 2a] pirid-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado porque R2 está unido a un carbono del anillo y es seleccionado de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi, etiltio, 2-hidroxietiltio o 2-dimetilaminoetiltio y m es 0-2; en donde los valores de R2 pueden ser los mismos o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado porque R3 es fluoro, cloro, bromo o sulfamoílo; y p es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. í ní.-rA?r-A ,?.:±¿ 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado porque R4 es metilo, etilo, metoxi, metiltio, acetilo, benciloxi, mesilo, N,N-dietilaminoetoxi, 3-N, N-dimetilamino-2-hidroxi-propoxi, fenoxi, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N- (3-imidazol-l-ílpropil) carbamoílo, N- [ 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) propil] carbamoílo, 3, 5-dioxapiperidin-1-ilsulfonilo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-ciclopropilmetil-sulfamoílo, anilinosulfonilo, N-pirimidin-2-ilsulfamoílo, N-metilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N- ( 2-metoxietil ) sulfamoílo, N- (2-metilaminoetil ) sulfamoílo, N- (2-isopropilamino-etil) sulfamoílo, N- (2-dimetilaminoetil ) sulfamoílo, N- (2-dietilaminoetil) sulfamoílo, N- [2- (hidroxietilamino) etil] -sulfamoílo, N- [2- (dietil-a inoetil) etil] sulfamoílo, N- (pirrolidin-1-iletil) sulfamoílo, N- [2- (l-metilpirrolidin-2-il)etil] sulfamoílo, N- (2-piperidin-l-iletil) sulfamoílo, N- (2-piperazin-l-il-etil ) -sulfamoílo, N- (2-morfolinoetil ) -sulfamoílo, N- (2-imidazol-4-iletil ) sulfamoílo, N- ( 3-hidroxipropil) sulfamoílo, N- (2 , 3-dihidroxipropil) sulfamoílo, N- (3-metoxipropil) -sulfamoílo, N- (3-aminopropil) sulfamoílo, N- (3-metilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-dimetilaminopropil) -sulfamoílo, N- (3-dietilaminopropil) sulfamoílo, N- ( 3-iso-propilaminopropil) sulfamoílo, N- (3-t-butoxicarbonilamino-propil) sulfamoílo, N- (3-benciloxicarbonil-aminopropil) -sulfamoílo, N- [ 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -sulfamollo, N- 1 (3-morfolinopropil) sulfamoílo, N- [ 3- (4-metil-piperazin-l-il) propil] sulfamoílo, N- ( 3-imidazol-l-ilpropil ) -sulfamoílo o N- ( 5-hidroxipentil ) sulfamoílo; y q es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 7. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado porque el anillo B es fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable ín vivo del mismo. 8. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: 2- (4-sulfamoilanilino) -4- (imidazo [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina; 2- [4- (?-metilsulfamoil) anilino] -4- (imidazo [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina; 2-{4- [?- (2-metoxietil) sulfamoil] anilino}-4- (imidazo- [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina; 2-{4- [?- (3-metoxipropil) sulfamoil] anilino}-4- (imidazo- [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina; 2-{ 4- [?- (3-isopropilaminopropil) sulfamoil] anilino}-4-(imidazo- [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina; 2-{4- [?- (3-dimetilaminopropil) sulfamoil] anilino} -4- (imidazo- [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina; 2-{ 4- [?- (2-dimetilaminoetil) sulfamoil] anilino}-4- (imidazo- [1,2a] pirid-3-il) pirimidina; íí.rj.1 .-, ¡.-A..--A-A -2-{4- [N- (2-metilaminoetil) sulfamoil] anilino}-4- (imidazo- [1, 2a]pirid-3-il) pirimidina; o 2-{4- [N- (2-metoxietil) sulfamoil] anilino} -4- (5- (2-hidroxietiltio) imidazo- [1, 2a] pirid-3-il) pirimidina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. 9. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, el proceso (en donde R1, R2, R3, R4, Anillo A, Anillo B, m, p, q y n son, a menos que se especifique de otra manera, como se define en la fórmula (I)) caracterizado porque comprende de: a) reacción de una pirimidina de fórmula (II) : en donde L es un grupo desplazable; con una amina de la fórmula (III) : OH) b) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (XV) sv) con un compuesto de la fórmula (V) en donde uno de M y Q es grupo desplazable X y el otro es un reactivo metálico Y; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) : (VI) con un compuesto de la fórmula (V I) (vp) en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R6 es hidrógeno o R1; y después si es necesario: iv) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; v) retirar cualquiera de los grupos protectores; vi) formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo. 10. Una composición farmacéutica, caracterizada . ^.^^Mfc porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 11. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. 12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias) , desórdenes fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del hueso y enfermedades oculares con proliferación de vaso retinal.
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