MXPA02001196A

MXPA02001196A - Composiciones farmaceuticas de °-carbolina.

Info

Publication number: MXPA02001196A
Application number: MXPA02001196A
Authority: MX
Inventors: Peter L Oren
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DZ3179A1; JP2003505509A; HU230660B1; KR20060093355A; BR0012863A; ES2435816T3; DK1200090T3; PL199137B1; EP1200090B1; NO20020532D0; SK287869B6; WO2001008687A1; PT1200090E; CA2379948A1; WO2001008686A1; EA200200118A1; EP1200090A1; HUP0202513A2; NO20020532L; DE60039357D1

Abstract

formulaciones que contienen un inhibidor PDE5, un diluyente soluble en agua, un lubricante, un enlazador hidrofilico, un desintegrante y celulosa microcristalina y/o un agente de humedecimiento opcional, y su uso en el tratamiento de la disfuncion sexual.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ß-CARBOLINA Campo del Invento La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica que comprende compuestos de ß-carbolina, que son útiles en el tratamiento de varias indicaciones médicas, en donde se desea la inhibición de la fosfodiesterasa específica de cGMP tipo 5. Más particularmente, los compuestos de ß-carbolina están formulados de tal manera que proporcionen una potencia uniforme, y características de estabilidad y biodisponibilidad deseables.

Antecedentes del Invento Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica de 3' ,5'-monofosfato de guanosina cíclica (PDE específico de cGMP) sugieren su utilidad en una variedad de estados de enfermedad en los cuales se desea la modulación del músculo liso, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa específica de cGMP de tipo 5 (PDE5) es la enzima de hidrolización de cGMP más importante en el músculo liso vascular, y se ha reportado su expresión en el penile corpus cavernosum (A. Taher y Asociados, J. Urol., 149, página 285A (1993)). Por lo tanto, PDE5 es un objetivo atractivo en el tratamiento de la disfunción sexual (K.J. Murray, DN&P 6(3), páginas 150-66 (1993) ) . La Patente Norteamericana No. 5,859,006 de Daugan describe una clase de ß-carbolinas y composiciones farmacéuticas de las mismas, las cuales son útiles en el tratamiento de condiciones en donde se desea la inhibición de PDE5. Asimismo, se debe consultar la publicación PCT WO 97/03675 que describe el uso de tales ß-carbolinas para el tratamiento de la disfunción sexual.

Tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,985,326 de Butler, la deficiente solubilidad de muchas ß-carbolinas útiles como inhibidores PDE5, ha estimulado el desarrollo de preparaciones coprecipitadas . Descrito de manera breve, se prepararon coprecipitados de ß-carbolinas con un polímero, por ejemplo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, posteriormente se molieron, se mezclaron con excipientes y se comprimieron en tabletas para la administración oral. Sin embargo, los estudios revelaron algunas dificultades en la generación de lotes del producto coprecipitado que se pueden reproducir en forma precisa, haciendo de este modo que el uso de los coprecipitados sean menos ideales para formulaciones farmacéuticas.

Además, los estudios clínicos que comprenden la administración de tabletas que contienen tal coprecipitado, revelaron de manera preliminar que se logra la concentración sanguínea máxima de la ß-carbolina de 3 a 4 horas, sin que se haya determinado en forma precisa el tiempo promedio en el cual se produce un efecto terapéutico. Cuando se utiliza para el tratamiento de disfunción sexual, tal como disfunción eréctil masculina o para el padecimiento de estimulación femenina, los pacientes desean un logro más rápido de la concentración sanguínea máxima, junto con un mayor prospecto para una rápida producción del efecto terapéutico, ya que tales pacientes prefieren efectos más inmediatos. Por lo tanto, existe una continua necesidad en la técnica, de forma de dosificación oral de ß-carbolinas, y composiciones farmacéuticas de las mismas, útiles en el tratamiento de condiciones en donde es benéfica la inhibición de PDE5.

Sumario del Invento La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula estructural (I) : denominado (6R-trans) -6- (1 , 3 -benzodioxol-5-il) -2,3,6,7,12, 12a-hexahidro-2-metilpirazino- [1 ', 2 ' : 1, 6] pirido [3 , 4-b] indole-1, 4-diona, y denominado de manera alternativa (6R,12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2 -metil-6- (3, -metilenedioxifenil) pirazino- [2' ,1' : 6, 1] pirido [3, 4-b] Índole- 1, 4 -diona, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en donde el compuesto se proporciona de manera preferente como un fármaco libre, en una mezcla con adición de un diluyente, un lubricante, un enlazador hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de un derivado de celulosa, povidona, y una mezcla de los mismos, un desintegrante seleccionado del grupo que consiste de crospovidona, sodio de croscarmelosa y una mezcla de los mismos, y, de manera opcional, celulosa microcristalina y/o un agente de humedecimiento. De manera opcional, la formulación comprende de manera adicional un segundo diluyente. Una formulación farmacéutica preferida de la presente invención comprende: (a) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, y más preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4% en peso del compuesto de la fórmula estructural (I), proporcionado como un fármaco libre; (b) desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 85% en peso, y preferentemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 75% de lactosa; (c) desde aproximadamente 0.25 hasta aproximadamente 2% en peso de estearato de magnesio; (d) desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de hidroxipropilcelulosa; (e) desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 15% en peso de sodio de croscarmelosa; (f) de 0 hasta aproximadamente 40% en peso de celulosa microcristalina; y (g) de 0 hasta aproximadamente 5% en peso de sulfato laurilo de sodio. La presente invención se relaciona además con el uso de tales formulaciones para el tratamiento de la disfunción sexual, por ejemplo, disfunción eréctil masculina y padecimiento de estimulación femenina. Las formulaciones pueden ser administradas oralmente, en forma de una tableta comprimida o en la forma de partículas secas que fluyen libremente encapsuladas en una cubierta dura, por ejemplo, una cubierta de gelatina.

Descripción Detallada del Invento Para los propósitos de la presente invención descrita y aquí reclamada, los términos de abreviaturas que se encuentran a continuación tienen los siguientes significados . El término "tratamiento" se define para incluir la prevención, disminución, detención o reversión de la progresión o severidad de una condición o síntoma que está siendo tratado. Como tal, la presente invención incluye la administración médica tanto terapéutica como profiláctica según sea lo adecuado. El término "cantidad efectiva" es una cantidad de una formulación farmacéutica que es efectiva para tratar la condición o síntoma deseados. Una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula estructural (I) para tratar la disfunción sexual en un hombre, es una cantidad suficiente para proporcionar y sostener una erección que tenga la capacidad de penetrar a su pareja. Una cantidad del compuesto de la fórmula estructural (I) para tratar la disfunción sexual femenina, particularmente el padecimiento de estimulación femenina, es una cantidad suficiente para aumentar la capacidad del paciente para lograr o sostener un estado de estimulación. El término "fármaco libre" se refiere a partículas sólidas que consisten esencialmente del compuesto de la fórmula estructural (I) , opuestas a las incrustadas en forma íntima en un coprecipitado polimérico. El término "lubricante" se refiere a agentes farmacéuticamente aceptables que se utilizan comúnmente en la técnica, como lubricantes o deslizantes en la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas. Los lubricantes representativos incluyen, pero no se limitan a, agentes tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicón coloidal, silicato de calcio, un almidón, aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilén glicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato estearilo de sodio y aceites vegetales hidrogenados. Preferentemente, el lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de magnesio, fumarato estearilo de sodio y ácido esteárico. Más preferentemente, el lubricante es estearato de magnesio. El término "solvato" se refiere a una o más moléculas de un soluto asociado con una molécula de un compuesto, tal como el compuesto de la fórmula estructural (I) asociado con una molécula de agua o ácido acético . El término "forma de dosificación oral sólida", se utiliza en un sentido general para referirse a productos sólidos farmacéuticos administrados en forma oral. Las formas de dosificación oral sólidas son reconocidas por los expertos en la materia por incluir por ejemplo, formas tales como tabletas y cápsulas. El término "diluyente soluble en agua" , se refiere a compuestos que se utilizan normalmente en la formulación de farmacéuticos para impartir volumen para la fabricación de una tableta de tamaño práctico. Los diluyentes solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, azúcares (incluyendo lactosa, sacarosa y dextrosa) , polisacáridos (incluyendo dextratos y maltodextrina) , polioles (incluyendo manitol, xilitol y sorbitol), y ciclodextrinae . El término "agentes de humedecimiento" se refiere a surfactantes aniónicos, catiónicos y no iónicos. Sin limitación, los agentes de humedecimiento representativos incluyen sulfato laurilo de sodio, sodio de docusato (por ejemplo, bis (2-etil-hexil) sulfosuccinato de sodio), aceite de castor etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, esteres de ácido graso de sorbitano, poloxámeros, esteres de ácido graso de polioxietilén sorbitano, derivados de polioxietileno, monoglicéridos y derivados etoxilados de los mismos, y diglicéridos y derivados etoxilados de los mismos. Preferentemente, el surfactante es sulfato laurilo de sodio o un éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, particularmente polisorbato 80. La nomenclatura que describe el tamaño de partícula, comúnmente es referida en la presente invención como "d90'A Un d90 de 40, significa que al_ menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor a 40 mieras . Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula estructural (I), tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,859,006 de Daugan, y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Un solvente preferido adecuado para preparar el compuesto de la fórmula estructural (I) , incluye ácido acético. Los solicitantes han encontrado que se aumenta la uniformidad, estabilidad y biodisponibilidad de la dosificación formulando (6R-trans) -6- (1 , 3 -benzodioxol- 5-il)-2,3,6,7,12, 12a-hexahidro-2 -metil irazino- [1 ', 2 ': 1, 6] pirido [3 , 4-b] indole-1, 4-diona (por ejemplo, el compuesto de la fórmula estructural (I) , también referido en la presente invención como Compuesto A) , como el compuesto activo con una combinación particular de excipientes farmacéuticos. Las formulaciones de la presente invención comprenden mezclas del compuesto activo con un diluyente soluble en agua, lubricante, un enlazador hidrofílico, sodio de croscarmelosa o crospovidona como un desintegrante, y, de manera opcional, celulosa microcristalina y/o un agente de humedecimiento . La cantidad total de Compuesto activo A en las formulaciones farmacéuticas es desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 45%, preferentemente desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación. En modalidades más preferidas, el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4%, y más preferentemente, desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente el 4% en peso de la formulación. El compuesto de la fórmula estructural (I) puede ser elaborado de acuerdo con los procedimientos establecidos, tal como los descritos en la Patente Norteamericana No. 5,859,006 de Daugan, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. También se ha descubierto, que el tamaño de partícula del compuesto activo aumenta la biodisponibilidad y el manejo de las formulaciones presentes. Por lo tanto, el tamaño particular del compuesto de la fórmula estructural (I) es controlado antes de la formulación moliendo el compuesto crudo (como un cristal, precipitado amorfo o mezcla de los mismos), de modo que al menos el 90% de las partículas tengan un tamaño de partícula menor a aproximadamente 40 mieras (d90=40), y preferentemente menor a aproximadamente 30 mieras. Más preferentemente, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor a aproximadamente 25 mieras, aún más preferentemente, menor a aproximadamente 15 mieras, y los más preferentemente, menor a aproximadamente 10 mieras. Los métodos para determinar el tamaño de partículas, son bien conocidos en la técnica. Se puede emplear el siguiente método no limitativo, el cual se describe en la Patente Norteamericana No. 4,605,517, incorporada a la presente invención como referencia. En particular, se lleva a cabo el análisis de distribución de tamaño de partícula de dispersión por láser, en una pequeña muestra del material reducido, la cual es suspendida en aproximadamente 180 ml de solución dispersante. La muestra es agregada al dispersante hasta que se logra un nivel aceptable de obscuridad láser, punto en el cual se mide la distribución del tamaño de la partícula. Antes de la suspención de la muestra, se prepara una solución dispersante preparando una solución de 0.1% SPAN 80 (oleato de sorbitano) en ciciohexano, la cual es saturada previamente con el compuesto. La solución dispersante es filtrada a través de un filtro de membrana microporosa de 0.2 mieras para proporcionar el dispersante de suspensión libre de partícula necesaria. Se llevan a cabo medidas por triplicado como un mínimo (a) para producir medidas más confiables, y (b) para revisar el muestreo equivalente del material suspendido. Los resultados son registrados automáticamente y desplegados en forma gráfica para producir un % acumulativo de tamaño inferior vs . diámetro, y un porcentaje de frecuencia vs . diámetro para la muestra. A partir de estos datos, la media del valor del diámetro del volumen esférico equivalente y d90, son derivados (valor de tamaño inferior del 90%) junto con la desviación estándar de la distribución calculada como se indicó anteriormente. Está presente un diluyente soluble en agua en la formulación en una cantidad suficiente para proporcionar un volumen adecuado para la formulación, y para llevar a cabo la manufactura de la tableta. Un diluyente soluble en agua preferido es lactosa, la cual está presente en una cantidad desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85%, y preferentemente, desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75% en peso. Se proporciona un enlazador hidrofílico en una cantidad suficiente para actuar como adhesivo para mantener juntos en una tableta el Compuesto A y los excipientes. También está presente un enlazador hidrofílico en una formulación en polvo introducida en una cubierta de gelatina dura. En formulaciones de polvo seco, el enlazador hidrofílico facilita la manufactura y manejo del polvo, y aumenta la estabilidad del compuesto activo . Un enlazador hidrofílico preferido es un derivado de celulosa, incluyendo por ejemplo, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Otros derivados de celulosa hidrofílicos incluyen, aunque no se limitan a, hidroxietilcelulosa e hidroxibutil metilcelulosa. Otro enlazador hidrofílico no limitante es povidona. Preferentemente, la cantidad de enlazador hidrofílico presente en la formulación es desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% en peso de la formulación. Aunque los enlazadores tales como povidona proporcionan características adhesivas adecuadas, se ha descubierto que el enlazador es importante con respecto a la estabilidad del compuesto ß-carbolina. La hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa ofrecen una adhesión aceptable, aunque evitan la inestabilidad oxidativa atribuida a la povidona, y por lo tanto son enlazadores preferidos. El sodio de croscarmelosa y la crospovidona promueven la desintegración de la formulación, y especialmente una forma de dosificación en tableta, después de la administración y al contacto con agua. El sodio de croscarmelosa y la crospovidona son particularmente convenientes cuando se utilizan en una cantidad desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 15%, y especialmente desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 10% en peso de la formulación. El sodio de croscarmelosa, también conocido como sodio de carboximetilcelulosa reticulado es el desintegrante preferido. La crospovidona es povidona reticulada. Se proporciona un lubricante en una cantidad suficiente para reducir la fricción de las paredes muertas durante la compresión de la formulación en tabletas. Preferentemente, el lubricante es estearato de magnesio, presente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 2.0% en peso de la formulación. Un lubricante también facilita el manejo de la forma en polvo seco de la formulación. La celulosa microcristalina está presente desde 0 hasta aproximadamente el 40% en peso en las composiciones de la presente invención. La celulosa microcristalina puede servir para múltiples funciones en la formulación, por ejemplo, un desintegrante y/o un segundo diluyente además del diluyente soluble en agua. Si se desea, se proporcionan agentes de humedecimiento en una cantidad suficiente para disminuir la tensión interfacial entre las partículas del fármaco y el medio de disolución (por ejemplo, fluidos gástricos), y aumentar de este modo la disolución de absorción del fármaco. Preferentemente, el surfactante es sulfato laurilo de sodio o un éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, particularmente polisorbato 80, en una cantidad desde 0 hasta aproximadamente 5% y preferentemente desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% en peso de la formulación. Se pueden incorporar en la formulación ingredientes opcionales adicionales, tales como agentes de coloración y saborizantes, en una cantidad suficiente para llevar a cabo su función pretendida sin afectar de manera adversa ya sea la formulación en polvo o las tabletas manufacturadas utilizando la formulación. En modalidades preferidas, el porcentaje relativo de componentes de la formulación (en peso) es tal como se indica a continuación: Las formulaciones de la presente invención pueden ser preparadas mediante una variedad de técnicas reconocidas en el arte. Tales técnicas incluyen, por ejemplo, granulación húmeda seguida de secado, molido y compresión en tabletas con o sin recubrimiento de película, granulación en seco seguida de molido, compresión en tabletas con o sin recubrimiento de película, mezclado en seco seguido de compresión en tabletas, con o sin recubrimiento de película, tabletas moldeadas, granulación húmeda, secado y llenado en cápsulas de gelatina, mezcla en seco llenada en cápsulas de gelatina, o suspención o solución llenada en cápsulas de gelatina. Generalmente, las composiciones tienen marcas de identificación las cuales son grabadas o impresas en la superficie. Además, de mejorar la disolución y la absorción in vivo, otra propiedad física importante es la estabilidad. La presente invención proporciona formulaciones con estabilidad mejorada con respecto a las formulaciones anteriores . La dosis específica del Compuesto A administrado de acuerdo con la presente invención, se determina mediante circunstancias particulares alrededor del caso, incluyendo por ejemplo, la ruta de administración, la forma de dosificación, la condición del paciente y la condición patológica que está siendo tratada. Una dosis diaria típica contiene un nivel de dosificación desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/día del compuesto de la fórmula estructural (I) . Las dosis diarias preferidas generalmente son desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/día, particularmente tabletas o cápsulas de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg, administradas una vez al día. La forma de dosificación más preferida es una tableta. Se pueden tomar dosis múltiples hasta alcanzar una dosis total de hasta 20 mg/día del compuesto de la fórmula estructural (I) . La selección del nivel de dosis es decidida por el médico encargado. Una forma de dosificación útil es una cápsula dura que comprende una forma en polvo de la formulación en una corteza dura, soluble. De acuerdo con la presente invención, las cápsulas duras son una forma de dosificación sólida en la cual se llenan partículas de flujo libre en seco de la formulación del fármaco en un contenedor o corteza dura que comprende una gelatina, un almidón, u otros materiales para cápsulas bien conocidos por los expertos en la materia. La gelatina posee propiedades únicas que hacen de ella el principal material para la manufactura de cortezas para cápsulas duras. Otro ejemplo de un material para cápsula útil es almidón de papa. Las cápsulas duras proporcionan algunas ventajas con respecto a otras formas de dosificación sólida, tales como tabletas. Por ejemplo, muchos pacientes prefieren las cápsulas ya que son más fáciles de tragar. Por lo tanto, las formas de cápsula del fármaco, con frecuencia son elaboradas o están más disponibles que las formas de tableta. Una cápsula dura tiene una corteza dura que rodea completamente la formulación en seco. Normalmente, se agrega la formulación del fármaco en seco a una primera sección de la cápsula, posteriormente se desliza una segunda sección de la cápsula en un extremo abierto de la primera sección, para rodear la formulación del fármaco. El tamaño o forma de la corteza dura puede variar, aunque normalmente es cilindrica con extremos redondeados. El tamaño de la cápsula está relacionado con el nivel de dosificación del fármaco encapsulado por la corteza, y con la formulación del fármaco en particular. Una forma de dosificación oral de cápsula dura, normalmente se prepara de tal modo que las rupturas o disoluciones de la corteza liberan la formulación del fármaco guardada dentro en un tiempo de cinco a seis minutos después de la ingestión. La manufactura de la corteza dura, en las cápsulas, se lleva a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de formulación siguientes son únicamente ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En particular, los siguientes ejemplos están dirigidos a tabletas, aunque en una cápsula dura se pueden utilizar formulaciones idénticas, en una forma en polvo o de particulado en seco de flujo libre. EJEMPLO 1 El Lote 1 del Compuesto A fue elaborado utilizando una alimentación de molido de chorro estilo torta de "12 pulgadas" 30.48 cm en un rango de 28 a 30 kg/hora con suficiente presión de molido para producir un material que tiene un d90 de 4 mieras. La siguiente fórmula se utilizó para preparar la forma de dosificación terminada, por ejemplo, una tableta que proporciona 10.0 mg del Compuesto A, a partir del material del Lote 1.

Se utilizó Agua Purificada, USP en la fabricación de las tabletas. Se removió el agua durante el procesamiento, y se mantuvieron niveles mínimos en el producto terminado. Las tabletas fueron manufacturadas utilizando un proceso de granulación por humedad. A continuación se presenta una descripción paso a paso del proceso: El Compuesto A y los excipientes fueron cernidos en forma segura. El inhibidor PDE5 selectivo (por ejemplo, Compuesto A) , fue mezclado en seco con monohidrato de lactosa (secado por rocío) , hidroxipropil celulosa, sodio de croscarmelosa, y monohidrato de lactosa. La mezcla en polvo resultante fue granulada con una solución acuosa de hidroxipropil celulosa y sulfato laurilo de sodio, utilizando un Powrex u otro granulador de alto corte adecuado. Se puede agregar agua adicional para alcanzar el punto final deseado. Se puede utilizar un molino para desagrupar la granulación húmeda y facilitar el secado. Se secó la granulación húmeda utilizando ya sea un secador de cama de fluido o un horno de secado. Una vez que el material se seca, puede ser dimensionado para eliminar los aglomerados grandes. La celulosa microcristalina, el sodio de croscarmelosa y el estearato de magnesio fueron cernidos con seguridad y agregados a los granulos dimensionados secos. Estos excipientes y la granulación en seco, fueron mezclados hasta que se uniformaron, utilizando un depósito de volcado, un mezclador de cinta u otro equipo de mezclado adecuado. El proceso de mezclado puede ser separado en dos fases; (a) se agrega la celulosa microcristalina, el sodio de croscarmelosa y la granulación seca al mezclador y se combina, seguido de (b) la adición del estearato de magnesio a esta granulación y una segunda fase de mezclado.

Posteriormente, la granulación mezclada fue comprimida en tabletas utilizando una máquina de compresión rotatoria. Si se desea, las tabletas centrales pueden ser recubiertas con película con una suspensión acuosa de la mezcla del color adecuado en un recipiente de recubrimiento (por ejemplo, Accela Cota) . Las tabletas recubiertas pueden ser espolvoreadas ligeramente con talco para mejorar las características de manejo de la tableta. Las tabletas pueden ser llenadas en contenedores de plástico (30 tabletas/contenedor) y acompañadas por un inserto en el paquete que describe la seguridad y eficacia del compuesto. EJEMPLO 2 Por medio de procedimientos análogos se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 5 mg del Compuesto A del Lote 1.

EJEMPLO 3 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 2.5 mg del Compuesto A.

EJEMPLO 4 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 5 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 6 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 7 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 8 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 9 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 10 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 11 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 12 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compuesto A, sin un recubrimiento de película.

EJEMPLO 13 Por medio de procedimientos análogos, se utilizó la siguiente fórmula para preparar una forma de dosificación terminada de una tableta, proporcionando 10 mg del Compu s sin un recubrimiento de elícula Los principios, modalidades preferidas y modos de operación de la presente invención, han sido descritos en la especificación anterior. La presente invención pretende estar protegida con la misma, sin embargo, no está construida para limitarse a las formas particulares descritas, ya que son ilustrativas en lugar de restrictivas. Los expertos en la materia pueden realizar variaciones y cambios sin salirse del espíritu de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo que tiene la fórmula estructural
(I) en donde el compuesto es proporcionado como un fármaco libre; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un enlazador hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de un derivado de celulosa, povidona y una mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste de sodio de croscarmelosa, crospovidona y una mezcla de los mismos. 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además celulosa microcristalina.
3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además un agente de humedecimiento .
4.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10% en peso.
5.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua está presente en una cantidad desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% en peso.
6.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste de un azúcar, un polisacárido, un poliol, una ciclodextrina y mezclas de los mismos.
7.- La formulación de conformidad con la reivindicación 3, en donde el diluyente soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste de lactosa, sacarosa, dextrosa, un dextrato, una maltodextrina, mannitol, xilitol, sorbitol, una ciclodextrina y mezclas de los mismos.
8.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el lubricante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 2% en peso.
9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el lubricante seleccionado del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicón coloidal, silicato de calcio, un almidón, aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilénglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato estearilo de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos.
10.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el enlazador hidrofílico está presente en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso.
11.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el derivado de celulosa es seleccionado del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y mezclas de los mismos.
12. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el desintegrante está presente en una cantidad desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 10% en peso.
13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, en donde la celulosa microcristalina está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta a aproximadamente 40% en peso.
14.- La formulación de conformidad con la reivindicación 3, en donde el agente de humedecimiento está presente en una cantidad de 0.1% hasta aproximadamente 5% en peso.
15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, en donde el agente de humedecimiento es seleccionado del grupo que consiste de sulfato laurilo de sodio, sodio de docusato, aceite de castor etoxilado, un glicérido poliglucolizado, un monoglicérido acetilado, un éster de ácido graso de sorbitano, un poloxámero, un éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, un polioxietileno, un monoglicérido y derivados etoxilados del mismo, un diglicérido y derivados etoxilados del mismo, y mezclas de los mismos.
16.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente de humedecimiento es seleccionado del grupo que consiste de sulfato laurilo de sodio, polisorbato 80, y una mezcla de los mismos.
17.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo es proporcionado como partículas de un fármaco libre en donde al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor a aproximadamente 40 mieras.
18.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo es proporcionado como partículas de un fármaco libre en donde al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula menor a aproximadamente 10 mieras.
19.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende: (a) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 4% en peso del compuesto activo; (b) desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75% en peso de lactosa; (c) desde aproximadamente 0.25% hasta aproximadamente 2% en peso de magnesio de estearato; (d) desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% en peso de hidroxipropil celulosa; y (e) desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 10% en peso de sodio de croscarmelosa.
20.- La formulación de conformidad con la reivindicación 18, que comprende además desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40% en peso de celulosa microcristalina.
21.- La formulación de conformidad con la reivindicación 18, que comprende además desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% en peso de sulfato laurilo de sodio.
22.- Una tableta que comprende la formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg por tableta .
23.- Una tableta que comprende la formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 mg por tableta .
24.- Una tableta que comprende la formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg por tableta.
25.- Una cápsula que comprende una corteza dura que guarda la formulación de conformidad con la reivindicación 1, en la forma de partículas secas de flujo libre, en donde el compuesto activo está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg por cápsula.
26.- un método para el tratamiento de la disfunción sexual en un paciente que lo necesita, que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21
27.- La invención tal y como se describió anteriormente