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MXPA01012795A - Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir a las proteinas cinasas, y metodos para su uso. - Google Patents

Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir a las proteinas cinasas, y metodos para su uso.

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Publication number
MXPA01012795A
MXPA01012795A MXPA01012795A MXPA01012795A MXPA01012795A MX PA01012795 A MXPA01012795 A MX PA01012795A MX PA01012795 A MXPA01012795 A MX PA01012795A MX PA01012795 A MXPA01012795 A MX PA01012795A MX PA01012795 A MXPA01012795 A MX PA01012795A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
heteroaryl
indazole
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
MXPA01012795A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael David Johnson
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22498654&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA01012795(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de indazol que modulan y/o inhiben la actividad de ciertas proteinas cinasas. Estos compuestos y composiciones farmaceuticas que las contienen son capaces de mediar la transduccion de senal de la tirosina cinasa y con ello, modular y/o inhibir la proliferacion celular indeseada. La invencion tambien se dirige al uso profilactico y/o terapeutico de composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, y a metodos de tratamiento del cancer y otros estados de padecimientos asociados con la angiogenesis indeseada y/o proliferacion celular, tal como retinopatia diabetica, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, y psoriasis, administrando cantidades efectivas de tales compuestos.

Description

COMPUESTOS DE INDAZOL Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA INHIBIR A LAS PROTEÍNAS CINASAS, Y MÉTODOS PARA SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos de indazol que median y/o inhiben la actividad de ciertas proteínas cinasas, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. La invención se dirige también al uso terapéutico o profiláctico de tales compuestos y composiciones, y a métodos de tratamiento del cáncer así como también otros estados de padecimientos asociados con la angiogénesis y/o proliferación celular indeseables, administrando cantidades efectivas de tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación del grupo hidroxilo de residuos de tirosina, serina o treonina específicos en proteínas. Típicamente, tal fosforilación altera dramáticamente la función de la proteína, y así las proteínas cinasas son centrales en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y supervivencia celular. De REF. : 134570 las muchas funciones celulares diferentes en las cuales la actividad de las proteínas cinasas se conocen por ser requeridas, algunos procesos representan objetivos atractivos para la intervención terapéutica de ciertos estados de padecimientos. Dos ejemplos son la angiogénesis y el control del ciclo celular, en el cual, las proteínas cinasas juegan un papel central; estos procesos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos, así como también para otros padecimientos . La angiogénesis es el mecanismo por el cual se forman nuevos capilares a partir de los bazos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial para generar nuevas redes capilares para mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. En el adulto sin embargo, la angiogénesis está claramente limitada, ocurriendo solamente en los procesos de sanación de heridas y neovascularización del endometrio durante la menstruación. Véase Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997) . Por otra parte, la angiogénesis indeseada es una marca de contraste de varios padecimientos, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) , y cáncer (tumores sólidos. Fol an, Nature Med. , 1 , 27-31 (1995). Las proteínas ÍÜGT Ajjj^j¡<-a?m..?^.fa Jta'fc»¿?fcá»y »•__> *, A, _*____ .. *,A» *-*?i~dnia cinasas las cuales han mostrado estar involucradas en los procesos angiogénicos, incluyen tres miembros de la familia de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento: VEGF-R2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR (receptor del dominio de inserto de cinasa) y como FLK-1) ; FGF-R (receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos) ; y TEK (también conocido como Tie-2) . El VEGF-R2, el cual es expresado solamente en células endoteliales, se enlaza al factor de crecimiento angiogénico potente VEGF y media la subsecuente transducción de la señal a través de la activación de su actividad cinasa tracelular . Así, se espera que la inhibición directa de la actividad de cinasa de VEGF-R2 resultará en la reducción de la angiogénesis aún en la presencia de VEGF exógeno (véase Strawn et a., Cáncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como se ha mostrado con mutantes de VEGF-R2 el cual aparece para mediar la transducción de la señal. Millauer et al., Cáncer Research , 56, 1615-1620 (1996) . Además, el VEGF-R2 parece no tener función en el adulto más allá de aquélla mediando la actividad angiogénica de VEGF. Por lo tanto, un inhibidor selectivo de la actividad de cinasa de VEGF-R2 podrá esperarse inhiba la poca toxicidad.
De manera similar, el FGF-R se enlaza a los factores de crecimiento angiogénicos aFGF y bFGF y media la subsecuente transducción de la señal intracelular. Recientemente, se ha sugerido que los factores de crecimiento tales como bFGF pueden jugar un papel crítico en la inducción de la angiogénesis en tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. Yoshiji et al., Cáncer Research, 57, 3924-3928 (1997) . Diferente de VEGF-R2, sin embargo, el FGF-R es expresado en un número de diferentes tipos celulares a través del organismo y puede o no puede jugar papeles importantes en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. Sin embargo, la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de la cinasa de FGF-R se ha reportado por bloquear la angiogénesis inducida por bFGF en ratones sin aparente toxicidad. Mohammad et al., EMBO Journal , 11, 5996-5904 (1998). El TEK (también conocido como Tie-2), es otro receptor de la tirosina cinasa expresado solamente en las células endoteliales las cuales han mostrado jugar un papel en la angiogénesis. El enlace del factor de angiopoyetina-1 resulta en la autofosforilación del dominio cinasa de TEK y resulta en un proceso de transducción de señal el cual parece mediar la interacción de las células endoteliales con células * £'- ' ^^ ^'^ -JlttJfat,^.J»jfeiaÁ,..--,a-., .y.fe...y-.,.:., . ' .. ... : .. .---..- ,..-J^-^--^--..J^^.^^ de soporte peri-endotelial, con ello facilitando la maduración de los bazos sanguíneos recientemente formados. El factor de angiopoyetina-2 por otro lado, parece antagonizar la acción de la angiopoyetina-1 en TEK y disolver la angiogénesis. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997) . Como un resultado de los desarrollos descritos anteriormente, se ha propuesto tratar la angiogénesis por el uso de compuestos que inhiben la actividad cinasa de VEGF-R2, FGF-R y/o TEK. Por ejemplo, la Publicación Internacional WIPO No. WO 97/34876 describe ciertos derivados de cinolino que son inhibidores de VEGF-R2, los cuales pueden ser usados para el tratamiento de estados de padecimientos asociados con angiogénesis anormal y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restinosis arterial, padecimientos autoinmunes, inflamación aguda y padecimientos oculares con proliferación de bazos retínales. La fosforilasa cinasa activa las fosforilasa de glicógeno, así incrementando el rompimiento del glicógeno y la liberación de glucosa hepática. La producción de glucosa hepática es disregulada en la diabetes tipo 2, y es la causa principal de hiperglicemia estable, la cual resulta en muchas de las complicaciones secundarias que padecen estos pacientes. Así, la reducción en la liberación de glucosa a partir del hígado podrá disminuir los niveles elevados de glucosa del plasma. Los inhibidores de la fosforilasa cinasa deberán por lo tanto, disminuir la actividad de la fosforilasa y la glicogenólisis, así reduciendo la hiperglicemia en pacientes. Otra respuesta fisiológica con VEGF es la hiperpermeabilidad vascular, la cual se ha propuesto por jugar un papel en los estados tempranos de angiogénesis. En tejidos isquémicos, tales como aquellos que ocurren en el cerebro de víctimas de apoplejía, la expresión de VEGF provoca hipoxia, conduciendo a la permeabilidad vascular incrementada y finalmente edema en los tejidos circundantes. En un modelo de rata por apoplejía, se ha mostrado por van Bruggen et al., J. Clinical Invest . , 104, 1613-20 (1999) que la administración de un anticuerpo monoclonal a VEGF reduce el volumen de infarto. Así, los inhibidores de VEGFR se anticipa son empleados para el tratamiento de apoplejías. Además de su papel en la angiogénesis, las proteínas cinasas también juegan un papel crucial en el control del ciclo celular. Las proliferaciones celulares no controladas son la insignia de cáncer. La proliferación celular en respuesta a varios estímulos está manifestada por una des-regulación del ciclo de división celular, el proceso por el cual las células se multiplican y dividen. Las células de tumor típicamente tienen daño en los genes que directamente o indirectamente regulan la progresión a través del ciclo de división celular. Las cinasas dependientes de la ciclina (CDKs) son las proteínas cinasas serina-treonina que juegan papeles críticos en la regulación de las transiciones entre las diferentes fases del ciclo celular. Véase por ejemplo, los artículos compilados en Science, 274 , 1643-1677 (1996) . Los complejos CDK son formados a través de la asociación de una subunidad de ciclina regulatoria (por ejemplo, ciclina A, Bl, B2, DI, D2, D3, y E) y una subunidad de cinasa catalítica (por ejemplo, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6) . Como el nombre implica, los CDKs juegan una dependencia absoluta en la subunidad de ciclina para fosforilar sus substratos objetivos, y funciones pares de cinasa/ciclina diferentes para regular la progresión a través de las fases específicas del ciclo celular. Sus CDK4 forman complejos a las ciclinas D que juegan una parte crítica en la iniciación del ciclo de división celular a partir de un estado de reposo o quiescente a uno en el cual las células llegan a estar concomitadas con la división celular. Esta progresión está sujeta a una variedad de mecanismos regulatorios de crecimiento, tanto negativos como positivos. Las aberraciones en este sistema de control, particularmente aquellas que afectan la función de CDK4, se han implicado en el progreso de las células al estado altamente proliferativo característico de malignidades, particularmente melanomas familiares, carcinomas esofageales y cánceres pancreáticos. Véase por ejemplo., Ka b, Trends in Genetics, 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436-440 (1994). Las publicaciones de Myriad describen una variedad de compuestos químicos empleados contra una variedad de objetivos terapéuticos. Por ejemplo, las Publicaciones Internacionales WIPO Nos. WO 99/23077 y WO 99/23076 describen compuestos que contienen indazol que tienen actividad inhibitoria de fosfodiesterasa tipo IV producida por un reemplazo de indazol por catecol bioisostero. La Patente Estadounidense No. 5,760,028 describe heterociclos que incluyen ácido 3- [1- [3- (imidazolin-2-ilamino) propil] indazol-5-ilcarbonilamino] -2- (benciloxicarbonilamino) propiónico, los cuales son empleados como antagonistas de la ??ß3integrina y t-t-i&Jká--»--»».».. receptores de la proteína adhesiva de la superficie celular relacionados. La Publicación Internacional WIPO No. WO 98/09961 describe ciertos derivados de indazol y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE) o la producción del factor de necrosis del tumor (TNF) en mamíferos. Recientes adiciones a la biblioteca virtual de compuestos conocidos incluyen aquellos descritos por ser agentes terapéuticos anti-proliferativos que inhiben el CDKs. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,621,082 por Xiong et al., describe ácido nucleico que codifica un inhibidor de CDK6, y la Publicación de Patente Europea No. 0 666 270 A2 describe péptidos y miméticos de péptidos que actúan como inhibidores de CDK1 y CDK2. La Publicación Internacional WIPO No. WO 97/16447 describe ciertos análogos de cromonas que son inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, en particular de complejos de CDK/ciclina tal como CDK4/ciclina DI, los cuáles pueden ser usados para inhibir la proliferación celular excesiva o anormal, y por lo tanto, para el tratamiento del cáncer. La Publicación Internacional WIPO No. WO 99/21845 describe derivados de 4-a inotiazol que son empleados como inhibidores de CDK. Existe todavía una necesidad sin embargo, de compuestos de moléculas pequeñas que puedan ser fácilmente Íiá,?? .MÍ?Á?í-A¿k&&*> y ik *t.Á . sintetizados y sean efectivos en la inhibición de uno o más complejos de CDKs o CDK/ciclina. Debido a que el CDK4 puede servir como un activador general de la división celular en la mayoría de las células, y los complejos de CDK4 y ciclinas 5 tipo D gobiernan la fase temprana Gi del ciclo celular, existe una necesidad de inhibidores efectivos de CDK4, y de complejos de ciclina de tipo D de los mismos, para tratar uno o más tipos de tumores. También, los papeles centrales de las cinasas de ciclina E/CDK2 y ciclina B/CDK1 en la fase Gi/S y transiciones G2/M respectivamente, ofrecen objetivos adicionales para la intervención terapéutica en la supresión de la progresión del ciclo celular desregulado en el cáncer. Otra proteína cinasa, CHK1, juega un papel importante como un punto de verificación en la progresión del ciclo celular. Los puntos de verificación son sistemas de control que coordinan la progresión del ciclo celular influenciando la formación, activación y subsecuente inactivación de las cinasas dependientes de la ciclina. Los puntos de verificación previenen la progresión del ciclo celular en tiempos inapropiados, manteniendo el balance metabólico de las células, mientras la célula es arrestada, y en algunos ejemplos, puede inducir la apoptosis (muerte celular programada) cuando los requerimientos de los puntos -B3t... > ' A??-^s^^-- t -~- -S'SíaLtí^it^ *M, ^^íM.*¡.. *,tM. ^ -.-y./ _f.«_^.___,_t__., ^.-*y.^..^-^a<a__&^A.^^.^j«.J^_y«i ? íAiá.<i' de verificación no se han sugerido. Véase, por ejemplo, O' Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Hartweil et al., Science, 266, 1821-1828 (1994); Hartweil et al., Science, 246, 629-634 (1989). Una serie de puntos de verificación monitorean la integridad del genoma y, después del daño al ADN sentido, estos "puntos de verificación de daño de ADN", bloquean la progresión del ciclo celular en las fases Gi y G2 y la progresión lenta a través de la fase S. 0' Connor, Cáncer Surveys, 29, 151-182 (1997); Hartweil et al., Science, 266, 1821-1828 (1994) . Esta acción permite al .ADN reparar los procesos para completar sus tareas antes de la replicación del genoma y toma lugar la subsecuente separación de este material genómico en nuevas células hijas. De manera importante, la mayoría de los genes comúnmente mutados en el cáncer humano, el gen supresor del tumor p53, produce una proteína de punto de verificación de daño al ADN que bloquea la progresión del ciclo celular en fase Gi y/o induce apoptosis (muerte celular programada) después del daño al ADN. Hartweil et al., Sciencie, 266, 1821-1828 (1994). El supresor del tumor p53 también ha mostrado fortalecer la acción de un punto de verificación de ADN en fase G2 del ciclo celular. Véase por ejemplo, Bunz et al., Science, 28, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997). Dada la naturaleza central de la trayectoria supresora del tumor p53 en cáncer humano, las intervenciones terapéuticas que explotan vulnerabilidades en el cáncer defectivo p53 han sido activamente requeridas. Una vulnerabilidad emergente se lleva en la operación del punto de verificación G2 en las células cancerígenas defectivas p53. Las células cancerígenas, debido a que carecen de control del punto de verificación Gi, son particularmente vulnerables a la abrogación de las últimas barreras restantes que las protegen de los efectos de muerte cancerígena de los agentes que dañan el ADN: el punto de verificación G2. El punto de verificación G2 está regulado por un sistema de control que se ha conservado desde levaduras hasta humanos. Importante en este sistema conservado es una cinasa, CHK1, la cual transduce las señales a partir del complejo sensor de daño al ADN para inhibir la activación de la cinasa ciclma B/Cdc2, la cual promueve la entrada mitótica. Véase por ejemplo, Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sánchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997). La inactivación de CHK1 ha mostrado abrogar tanto el arresto de G2 inducido por el daño de .ADN infligido por ya sea agentes j , «teatf » . . y .. jsStun. *,?ícM^?h^ j^'^&m¡lA¿SM?^?^?mik*.^ ^c^MAj& taJíiÁÍ anticancerígenos o daño del ADN endógeno, así como también resultar en la muerte preferencial de las células defectivas del punto de verificación resultantes. Véase por ejemplo, Nurse, Cell , 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993); y Al-Khodairy et al., Molec . Biol . Cell , 5, 147-160 (1994). La manipulación selectiva del control del punto de verificación en células cancerígenas podrá proporcionar amplia utilización en los regímenes quimioterapéuticos y radioterapia del cáncer y puede además, ofrecer un contraste de "inestabilidad genómica" de cáncer humano para ser explotado como las bases selectivas para la destrucción de las células cancerígenas. Un número de factores colocan a CHK1 como un objetivo central en el control del punto de verificación de la lesión del ADN. La elucidación de inhibidores de estas y de cinasas funcionalmente relacionadas tales como Cdsl/CH2, una cinasa recientemente descubierta para cooperan con CHK1 en la regulación de la progresión de la fase S (véase Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuo a, Science, 282, 1893-1897 (1998)), podrá proporcionar nuevas entidades terapéuticas valuables para el tratamiento del cáncer. En enlace receptor de la integrina a ECM inicia señales intracelulares mediadas por FAK (Cinasa de Adhesión Focal) que están involucradas en la movilidad celular, proliferación y supervivencia celular. En cánceres humanos, la sobreexpresión de FAK está implicada en la tumorigénesis y potencial metastático a través de su papel en las trayectorias de señalización mediadas por la integrina. Las tirosinas cinasas pueden ser del tipo receptor (que tienen transmembrana extracelular y dominios intracelulares) o el tipo no receptor (siendo completamente intracelular) . Al menos una de las proteínas tirosinas cinasas no receptoras, nombrada LCK, se cree media la transducción en las células T de una señal a partir de la interacción de una proteína de superficie celular (Cd4) con un anticuerpo anti-Cd4 reticulado. Una discusión más detallada de las tirosinas cinasas no receptoras se proporciona en Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993), la cual está incorporada aquí por referencia. Además de las proteínas cinasas identificadas anteriormente, muchas otras proteínas cinasas se han considerado como objetivos terapéuticos, y numerosas publicaciones describen inhibidores de la actividad de cinasa, como se revisa en los siguientes: McMahon et al, Oncologist , 5, 3-10 (2000); Holash et al., Oncogene, 18, IfH-*-f«*|W#taafcha. -* &"*****&* t uiAWyteritaifc,dÉÍ_ t>i J 5356-62 (1999); Thomas et al., J. Biol . Chem. , 274, 36684-92 (1999); Cohén, Curr. Op. Chem. Biol . , 3, 459-65 (1999); Klohs et al., Curr. Op. Chem. Biol . , 10, 544-49 (1999); McMahon et al., Current Opinión in Drug Discovery & Development, 1 , 131- 146 (1998); Strawn et al., Exp. Opin . Invest . Drugs, 7, 553- 573 (1998) . La Publicación Internacional WIPO WO 00/18761 describe ciertas 3-cianoquinolinas substituidas como inhibidores de la proteína cinasa. Existe todavía una necesidad sin embargo, de inhibidores efectivos de las proteínas cinasas. Sin embargo, como se entiende por aquellos expertos en la técnica, es deseable para los inhibidores de la cinasa, poseer tanto alta afinidad para las cinasas objetivos o cinasas, así como también alta selectividad contra otras proteínas cinasas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Así, un objetivo de la invención es descubrir inhibidores potentes de las proteínas cinasas. Otro objetivo de la invención es descubrir los inhibidores de cinasa efectivos que tienen una afinidad fuerte y selectiva para una o más cinasas particulares. Estos y otros objetivos de la invención, los cuales llegarán a ser aparentes a partir de la siguiente descripción, se han logrado por el descubrimiento de los compuestos de indazol, profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables (tales compuestos, profármacos, metabolitos y sales son colectivamente referidos como "agentes") , descritos abajo, los cuales modulan y/o inhiben la actividad de las proteínas cinasas. Las composiciones farmacéuticas que contienen tales agentes son empleadas en el tratamiento de padecimientos mediados por la actividad de la cinasa, tal como cáncer, así como también otros estados de padecimientos asociados con la angiogénesis no deseada y/o proliferación celular, tal como retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide, y psoriasis. Además, los agentes tienen propiedades ventajosas que se refieren a la modulación y/o inhibición de la actividad cinasa asociada con VEGF-R, FGF-R, complejos CDK, CHK1, LCK, TEK, FAK, y/o fosforilasa cinasa. En un aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I : ^4^^..,.,^,^,.^ *.A Í.,Í ,-en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R2 es un arilo substituido o no substituido, heteroarilo, o Y-X, en donde Y es 0, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, alquilideno, NH, o N- (alquiloC?-C8) , y X es Ar substituido o no substituido, heteroarilo, NH- (alquilo) , NH- (cicloalquilo) , NH- (heterocicloalquilo) , NH (arilo), NH (heteroarilo) , NH (alcoxilo) , o NH- (dialquila ida) , en donde Ar es arilo; La invención también se dirige a profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. Los métodos ventajosos de elaboración de los compuestos de Fórmula I también son descritos. En otro aspecto general, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I (a) : en donde: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R2 es un arilo substituido o no substituido, o Y-Ar, en donde Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH, o N- (alquiloC?-C8) , y .Ar es un arilo substituido o no substituido. La invención también se dirige a profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y sales farmacéuticas aceptables de los compuestos de Fórmula I (a) . Los métodos ventajosos de elaboración de los compuestos de la Fórmula I (a) también se describen. En otra modalidad general preferida, la invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula II: en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 y R7 son cada uno de manera independiente, Hidrógeno, OH, halo, alquilo C?-C8, alcoxi C?-C8, alquenilo C±- Cß, ariloxi, tioarilo, CH2-OH, CH2-0- (alquilo C_-C8) , CH2-0- arilo, CH2-S- (alquilo C_-C8) o CH2-S-arilo; R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, OH, halo, Z-alquilo, Z-arilo, o Z-CH2CH=CH2, en donde Z es O, S, NH, o CH2, y las porciones alquilo y arilo de Z-alquilo y Z-arilo son cada una opcionalmente substituidas; y profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida de Fórmula II: R1 es un heteroaplo bicíclico substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido; R4 y R7 son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo C_.-C8; y R5 y R6 son cada uno de manera independiente halo, Z-alquilo, o Z-CH2CH=CH2, en donde Z es O u S. En otra modalidad general preferida, los compuestos de la invención son de Fórmula III: en donde: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH o N- (alquilo C?-C8) ; R8 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo o ariloxilo; R10 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; y profármacos AA,?c ká&M.i.--í-Si,WM?Aí. farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, en la Fórmula III: R1 es un heteroarilo bicíclico substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3, en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido; Y es 0, S, C=CH2, C=0, NH o N- (alquilo C?-C8) ; 8 es un arilo substituido o no substituido, heteroarilo, alquilo y alquenilo, y R10 es un hidrógeno o halógeno. En otra modalidad general preferida, los compuestos de la invención son de Fórmula III (a) : en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; Y es 0, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH, o N- (alquilo C?-C8) ; jj^lÜ^j R8 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, o ariloxilo; y profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables . Más preferiblemente, en la Fórmula III (a) ; R1 es un heteroarilo bicíclico substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3, en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido; Y es 0, S, C=CH2, C=0, NH, o N- (alquilo C_.-C8) ; y R8 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido . En otra modalidad general preferida, los compuestos de la invención son de la Fórmula IV: en donde : R1 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o insubstituido, cicloalquilo, heteorcicloalquilo, arilo o heteroarilo; Y es 0, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH o N- (alquilo C__-C8) ; R9 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo o ariloxilo, cicloalcoxilo, NH- (alquilo C?-C8) , NH- (arilo), NH- (heteroarilo) , N=CH- (alquilo) , NH(C=0)R11, o NH2, en donde R11 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo substituido o insubstituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R10 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; y profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Más preferiblemente, en la Fórmula IV: R1 es un grupo de la fórmula CH=CH-R3 en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido; Y es S o NH, y R9 es un alquilo substituido o insubstituido, alcoxilo o NH- 20 (heteroarilo) . Más preferidos son los compuestos de la invención seleccionados a partir de: t ...JMMb-fc» c , jjfjg '" l.l~j>-_..,l ?. « ..j_¿a»,fcí____J¡_Ífcfciy._, ,_._ ..yi _.. ..._.,__, ,- . ~»..— ..--».. - .J = J»j»^t-itiJ«-^«fcB»..?-Ufc<lhJfa^. -£-. a^.t¿-. A¿lki .
La invención también se refiere a un método de modulación y/o inhibición de la actividad cinasa de VEGF-R, FGF-R, un complejo CDK, CHK1, LCK, TEK, FAK, y/o fosforilasa cinasa administrando un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos de la presente invención que tienen actividad de cinasa selectiva- es decir, poseen actividad significante contra una o más cinasas específicas, en tanto poseen menos o mínima actividad contra una o más cinasas diferentes. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de la presente invención son aquellos de la Fórmula I que poseen potencia substancialmente superior contra la tirosina cinasa del receptor VEGF que contra la tirosina cinasa del receptor FGFRl . La invención es también dirigida a métodos de modulación de la actividad de la tirosina cinasa del receptor VEGF sin modular significantemente la actividad de la tirosina cinasa del receptor FGF. Los compuestos inventivos pueden ser usados ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I, II, III, o IV, los cuales poseen actividad antiangiogénica pueden ser co-administrados con agentes quimioterapéuticos citotóxicos, tales como taxol, taxotero, vinblastina, cis-platina, doxorubicina, adriamicina, y similares, para producir un efecto antitumoral incrementado. El incremento aditivo o sinergístico del efecto terapéutico puede también obtenerse por la co-administración de compuestos de la Fórmula I, II, III, o IV, los cuales poseen actividad angiogénica con otros agentes antiangiogénicos, tales como combretastatina A-4, endostatina, prinomastat, celecoxib, rofocoxib, EMD121974, IM862, anticuerpos anti-VEGF monoclonales, y anticuerpos anti-KDR monoclonales . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, cada una comprende una cantidad efectiva de un agente seleccionado de los compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables; y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable para tal agente. La invención además proporciona métodos de tratamiento de cáncer, así como también otros estados de padecimientos asociados con angiogénesis y/o proliferación celular indeseadas, que comprenden administrar cantidades efectivas de tal agente a un paciente en necesidad de tal tratamiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS Los compuestos inventivos de la Fórmula I, II, III y IV, son empleados para mediar la actividad de las proteínas cinasas. Más particularmente, los compuestos son empleados como agentes anti-angiogénesis y como agentes para la modulación y/o inhibición de la actividad de las proteínas cinasas, así proporcionando tratamientos para el cáncer u otros padecimientos asociados con la proliferación celular mediada por las proteínas cinasas. El término "alquilo" como se usa aquí, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, que tienen de uno a doce átomos de carbono. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo (t-Bu) , pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, y similares. El término "alquilo inferior" designa un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (un alquilo C?~8) . Los alquilos substituidos adecuados incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y similares. El término "alquilideno" se refiere a un radical divalente que tiene uno a doce átomos de carbono. Los grupos »?«t-¿jj alquilideno ilustrativos incluyen CH2, CHCH3, (CH3)2, y similares . El término "alquenilo" se refiere a grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que tienen desde dos a doce átomos de carbono. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop- 2-enilo, hex-2-enilo, y similares. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que tienen de dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a carboxilos saturados o parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono, e incluyen estructuras de cicloalquilo bicíclicos y tricíclicos. Los cicloalquilos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Un grupo "heterocicloalquilo" está propuesto para sugerir un radical monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene átomos de carbono, preferiblemente 4 o 5 anillos de átomos de carbono, y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los términos "arilo" y "heteroarilo" se refiere a estructuras de anillos monocíclicos y policíclicos t?.Jf.MM.MÍf .^ááJ.tl . . _.l___j__jfct.... „.:**, insaturados o aromáticos, con "arilo" refiriéndose a aquellos que son carbociclos y "heteroarilo" refiriéndose a aquellos que son heterociclos. Los ejemplos de estructuras de anillos aromáticos incluyen fenilo, naftilo, 1,2,3,4- tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,3- triazinilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1-H- tetrazol-5-ilo, indolilo, quinilinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo) , y similares. Tales porciones pueden ser opcionalmente substituidas por una estructura o puentes de anillos fusionados, por ejemplo, OCH2-0. El término "alcoxi" está propuesto para significar el radical O-alquilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. El término "ariloxi" representa -O-arilo, en donde arilo es definido anteriormente. El término "cicloalquilo" representa 0- cicloalquilo, en donde cicloalquilo está definido anteriormente. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, fluoro, bromo o yodo. En general, las varias porciones o grupos funcionales para variables en las fórmulas pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes adecuados. Los substituyentes ejemplares incluyen un halógeno (F, Cl, Br o I), o alquilo inferior, -OH, -N02, CN, -C02H, 0-alquilo inferior, -arilo, -aril-alquilo inferior, -C02CH3, -C0NH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, haloalquilo (por ejemplo, -CF3, -CH2CF3) , -O-haloalquilo (por ejemplo -0CF3, -0CHF2) , y los similares. Los términos "que comprenden" y "que incluyen" son usados en un sentido abierto, no limitante. Se entenderá que mientras un compuesto de Fórmula I puede presentar el fenómeno de tautomerismo, los dibujos de fórmulas dentro de esta especificación expresamente demuestran solamente una de las posibles formas tautoméricas. Esto por lo tanto será entendido que dentro de la invención, las fórmulas están propuestas para representar cualquier forma tautomérica del compuesto representado y no están limitadas meramente a una forma específica tautomérica representada por los dibujos de fórmulas. Algunos de los compuestos inventivos pueden existir como estereoisómeros únicos (es decir, esencialmente libres de otros estereoisómeros) , racematos, y/o mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros. Todos los estereoisómeros j.a^j^yy ... ..?J ?. únicos, racematos y mezclas de los mismos, están propuestos para estar dentro del ámbito de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos inventivos que son ópticamente activos son usados en la forma ópticamente pura. Como se entenderá de manera general por aquellos expertos en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tienen un centro quiral es uno que consiste esencialmente de uno de los dos enantiómeros posibles (es decir, es enantioméricamente puro) , y un compuesto ópticamente puro que tiene más de un centro quiral es uno que es tanto diastereoméricamente puro como entantioméricamente puro. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son usados en una forma que son al menos 90% ópticamente puros, esto es, una forma que contiene al menos 90% de un isómero único (80% exceso enantiomérico ("e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e")), más preferiblemente al menos 95% (90% e.e o d.e), aún más preferiblemente al menos 97.5% (95% e.e o d.e), y más preferiblemente al menos 99% (98% e.e. o d.e) . Adicionalmente, las fórmulas están propuestas para cubrir formas solvatadas así como también insolvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada en formas tanto t^l^Jté^^r^ hidratadas como no hidratadas. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. Además de los compuestos de la Fórmula I, II, III y IV, la invención incluye profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente aceptables, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos . Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o por solvólisis al compuesto especificado o a una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto. Un "metabolito farmacéuticamente activo" está propuesto para significar un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el organismo de un compuesto especificado o sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas en el arte y sus actividades determinadas usando pruebas tales como aquellas descritas aquí. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto, pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas en el arte. Véase por ejemplo, Bertolini, G. et .js&ftMH»».».,....i... .... ,„ iK....^^ya»^^^,j.¡aJ.«.^ja>^-jjaMAy.-y...y *M. ;.*M.i .'B.,Mrtje. al., J. Med. Chem. , 40, 2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci . , 86(7), 765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res . 34, 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res . , 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Produgs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Produgs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). "Una sal farmacéuticamente aceptable" está propuesta por significar una sal que retiene la efectividad biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otro modo indeseable. Un compuesto de la invención puede poseer grupos suficientemente acídicos, suficientemente básicos, o ambos grupos funcionales, y en consecuencia, reaccionar con cualquier número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tal como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos, dihidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metan-sulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto inventivo es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa- hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares. Si el compuesto inventivo es un ácido, la sal farmacéuticamente deseable puede ser preparada por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria y terciaria) , un hidróxido de metal álcali o hidróxido de metal alcalino terreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tal como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la técnica, que los compuestos y sales inventivas pueden existir en diferentes formas de cristal o polimórficas, todas de las cuales están propuestas para estar dentro del ámbito de la presente invención y fórmulas especificadas. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los agentes de la invención pueden ser usadas para tratar padecimientos mediados por modulación o regulación de las proteínas cinasas. Una "cantidad efectiva" está propuesta por significar que la cantidad de un agente que, cuando se administra a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento para un padecimiento mediado por la actividad de una o más proteínas cinasas, tal como tirosinas cinasas. Así, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, sal, metabolito activo o profármaco del mismo, es una cantidad suficiente para modular, regular o inhibir la actividad de una o más proteínas cinasas de manera que una condición de padecimiento la cual es mediada por tal actividad se reduce o alivia. La cantidad de un agente dado que corresponderá a tal cantidad, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, condición del padecimiento y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso), del mamífero en necesidad del tratamiento, pero puede sin embargo, ser rutinariamente determinado por un experto en la técnica. "Tratamiento" está propuesto para significar al menos la mitigación de una condición de padecimiento en un mamífero, tal como un humano, que es afectado al menos en parte, por la actividad de una o más proteínas cinasas, tal como tirosinas cinasas, e incluye: prevenir la condición de padecimiento de la que ocurre en un mamífero, particularmente cuando el mamífero se encuentra predispuesto por tener la condición del padecimiento pero no se ha aún diagnosticado por tenerla; modulando y/o inhibiendo la condición del padecimiento; y/o aliviando la condición del padecimiento. Los agentes inventivos pueden ser preparados usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis como se describe abajo, empleando las técnicas disponibles en el arte usando materiales iniciadores que son fácilmente disponibles. En un proceso sintético general, los compuestos de Fórmula I son preparados de conformidad con el siguiente esquema de reacción: K'-fAit •?-+** n*,. r-*u*-">->- -. ,-J-*-..|J. .. aJt..,,^;. » ^_M,^itjt.^_J<,?¿jMa^jMJJ,^.^fc,.J...._s^__..y>^..._JMh----M^ A^fc : \\ intercambio I a M 1)modfflcaclones .. -»¿ i<i.iy... <.^^J«^-^J--,.^.-*ailg«»-y--«-l*l«---*-^.^-.^*--l*-^ Se trató 6-Nitroindazol (compuesto V) con yodo y base, por ejemplo, NaOH, en una mezcla acuosa/orgánica, preferiblemente con dioxano. La mezcla es acidificada y el producto aislado por filtración. Al 3-yodo-6-nitroindazol resultante en diclorometano - KOH acuoso al 50% a 0°C, se agregó un reactivo del grupo protector ("Pg") (en donde X = halo) , preferiblemente cloruro de trimetilsililetoximetilo (SEM-C1), y un catalizador de fase de transferencia, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio (TBABr) . Después de 1-4 horas, las dos fases se diluyen, los orgánicos se separan, se secan con sulfato de sodio, se filtran y concentran. El producto crudo es purificado por cromatografía en gel de sílice para dar los compuestos de la fórmula VI. El tratamiento de compuestos de la fórmula VI en un solvente orgánico adecuado con un reactivo organometálico R1 adecuado, preferiblemente un ácido borónico-R1, en la presencia de una base acuosa, por ejemplo, carbonato de sodio, y un catalizador adecuado, preferiblemente Pd(PPh3)4, da, después del levantamiento extractivo y cromatografía en gel de sílice, compuestos de la fórmula VII. El substituyente R1 puede ser intercambiado dentro de los compuestos de la Fórmula VII o últimos intermediarios a través de este esquema por desdoblamiento oxidativo (por ejemplo ozonólisis) , seguida por las adiciones a la funcionalidad aldehido resultante con Wittig o transformaciones de condensación (tipificadas en el Ejemplo 42 (a-e)). El tratamiento de los compuestos de fórmula VII con un agente de reducción, preferiblemente SnCl2, proporciona después del levantamiento acuoso convencional y purificación, compuestos de la fórmula VIII. Para la serie de derivados en donde Y =NH o N-alquilo inferior, los compuestos de fórmula VIII pueden ser tratados con cloruros de arilo o heteroarilo, bromuros, yoduros, o triflatos en la presencia de una base, preferiblemente Cs2C03, y catalizadores, preferiblemente Pd-BINAP, (y donde Y =N-alquilo inferior, con un paso de alquilación subsecuente) para proporcionar compuestos de la fórmula X. Para producir otros enlaces Y, se agrega nitrito de sodio a los compuestos de la fórmula VIII bajo condiciones acídicas acuosas estándares enfriadas, seguidas por la adición de yoduro de potasio y calentamiento gradual. El levantamiento estándar y purificación, produce compuestos de yoduro de la fórmula IX. El tratamiento de compuestos de la fórmula IX con un reactivo organometálico, por ejemplo butilitio, promueve el intercambio de halógeno litio. Este intermediario entonces se hace reaccionar con un electrófilo R3, por ejemplo, un carbonilo o triflato, a través de la mediación posible de :,m,.mMM¡h* , .* ...,.* .... C.. ,..^ ,^ Jí. l..,„íí,..*, , i 5 l.i I metales y catalizadores adicionales, preferiblemente cloruro de zinc y Pd(PPh3)4 para proporcionar compuestos de la fórmula X. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IX pueden ser tratados con un reactivo organometálico tal como un ácido organoborónico en la presencia de un catalizador, por ejemplo, Pd(PPh3)4, bajo una atmósfera de monóxido de carbono para dar compuestos de la fórmula X. Alternativamente, para derivados en donde Y = NH o S, los compuestos de la fórmula IX pueden ser tratados con aminas apropiadas o tioles en la presencia de una base, preferiblemente Cs2C03 o KaP04 y un catalizador, preferiblemente Pd-BINAP o Pd- (bis-ciclohexil) bifenilfosfina para proporcionar compuestos de la fórmula X. Los intercambios del grupo funcional convencional, tal como oxidaciones, reducciones, alquilaciones, acilaciones, condensaciones y desprotecciones pueden entonces ser empleadas para derivatizar además estas series, dando los compuestos finales de la Fórmula I. Los compuestos inventivos de la Fórmula I pueden también ser preparados de conformidad con los procedimientos generales mostrados en el siguiente esquema de reacción: iaiíJtt^tí íliafcuuáa Se trató 6-yodoindazol (X) con yodo y una base, por ejemplo en una mezcla acuosa/orgánica, preferiblemente con dioxano. La mezcla es acidificada y el producto XII aislado por filtración. Al 3, 6-di-yodoindazol resultante en diclorometano - KOH acuoso al 50% a 0°C, se agregó un reactivo del grupo protector, preferiblemente SEM-Cl, y un catalizador de fase de transferencia, por ejemplo TBABr. Las dos fases se diluyen, los orgánicos se separaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El producto crudo es purificado por cromatografía en gel de sílice para dar los compuestos de la fórmula XIII. El tratamiento de compuestos de la fórmula XIII en un solvente orgánico adecuado con un reactivo organometálico R2 adecuado, por ejemplo, un reactivo R2-ZnCl o boro R2-boro y un catalizador adecuado, preferiblemente Pd(PPh3)4 da, después del levantamiento extractivo y cromatografía en gel de sílice, compuestos de la fórmula XIV. El tratamiento de compuestos de fórmula XIV en un solvente orgánico adecuado con un reactivo organometálico R1 adecuado (por ejemplo, reactivo boro R -boro o R1-ZnCl) , en la presencia de base acuosa, carbonato de sodio, y un catalizador adecuado, preferiblemente Pd(PPh3)4 da, después del levantamiento y cromatografía en gel de sílice, compuestos de la fórmula XV. Los intercambios del grupo funcional convencional, tal como oxidaciones, reducciones, alquilaciones, acilaciones, condensaciones y desprotecciones pueden entonces ser empleadas para derivatizar además estas series, dando los compuestos finales de la Fórmula I. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I, en donde R2 es un Y-Ar substituido o insubstituido, en donde Y es O o S, pueden ser preparados de conformidad con el siguiente esquema de reacción general.
XVI catalizador, calor o ODQ modificaciones Una solución de acetona agitada de 3-cloro- ciclohex-2-enona (XV) , H-R2, y carbonato de potasio anhidro, es sometida a reflujo por 15-24 horas, enfriada y filtrada. Concentrando y cromatografiando lo filtrado en gel de sílice da 3-R2-ciclohex-2-enona (XVI) . Las cetonas de la fórmula XVI pueden hacerse reaccionar con una base adecuada (M-B) , preferiblemente bis (trimetilsilil) amida de litio, y se hacen reaccionar con R1-CO-X (en donde X= halógeno) , el cual después del levantamiento ácido estándar y purificación, proporciona compuestos de la fórmula XVII. Este producto, en HOAC/EtOH, combinado con monohidrato de hidrazina, se calienta a una temperatura adecuada por un periodo de tiempo apropiado, preferiblemente a 60-80°C por 2-4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla es vertida en solución de bicarbonato de sodio saturado, extraída con un solvente orgánico, concentrada y purificada en gel de sílice para dar compuestos de la fórmula XVIII. Los compuestos de la fórmula XVIII pueden ser oxidados usando una variedad de métodos conocidos para dar compuestos de la fórmula I. Otro compuesto de Fórmula I pueden ser preparados en maneras análogas a los procedimientos generales descritos anteriormente o los procedimientos detallados descritos en los ejemplos aquí. La afinidad de los compuestos de la invención para un receptor, se puede incrementar proporcionado copias múltiples del ligando en proximidad cercana, preferiblemente usando un escalonamiento proporcionado por una porción portadora. Se ha mostrado que la provisión de tales compuestos de valencia múltiples con espaciamiento óptimo entre las porciones, dramáticamente mejora el enlace a un receptor. Véase por ejemplo, Lee et al./ Biochem, 23, 4255 (1984). La multivalencia y separación pueden ser controladas por la selección de una porción portadora adecuada o unidades enlazadoras. Tales porciones incluyen soportes moleculares, los cuales contienen una multiplicidad de grupos funcionales que pueden hacerse reaccionar con grupos funcionales asociados con los compuestos de la invención. En curso, una variedad de portadores pueden ser usados, incluyendo proteínas tal como BSA o HAS, una multiplicidad de péptidos que incluyen, por ejemplo, pentapéptidos, decapéptidos, pentadecapéptidos y similares. Los péptidos o proteínas pueden contener el numero deseado de residuos de aminoácidos que tienen grupos amino libres en sus cadenas laterales; sin embargo, otros grupos funcionales tales como grupos sulfhidrilos o grupos hidroxilos, pueden también ser usados para obtener enlaces adecuados . Los compuestos que potencialmente regulan, modulan o inhiben la actividad de la proteína cinasa asociada con los receptores VEGF, FGF, complejos CDK, TEK, CHK1, LCK, FAK, y fosforilasa cinasa entre otros, y los cuales inhiben la angiogénesis y/o proliferación celular son deseables y son una modalidad preferida de la presente invención. La presente invención además se dirige a métodos de modulación o inhibición de la actividad de la proteína cinasa, por ejemplo en el tejido de mamíferos, administrando un agente inventivo. La actividad de los compuestos inventivos como moduladores de la actividad de la proteína cinasa, tal como la actividad de las cinasas, puede ser medida por cualquiera de los métodos disponibles por aquellos expertos en la técnica, incluyendo ensayos in vivo y/o in vi tro. Los ejemplos de ensayos adecuados para la medición de la actividad incluyen aquellos descritos en Parast C. et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Jeffrey et al., Nature 376, 313-320 (1995); Publicación Internacional WIPO No. WO 97/34876; y Publicación Internacional WIPO No. WO 96/14813. Estas propiedades pueden ser valoradas, por ejemplo, usando uno o más procedimientos de pruebas biológicas expuestas en los ejemplos más abajo. Los agentes activos de la invención pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas como se describe abajo. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad efectiva de modulación, regulación o inhibición de un compuesto de Fórmula I, II, III o IV, y un portador o diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas, los niveles eficaces de los agentes inventivos son proporcionados para así proporcionar beneficios terapéuticos que involucran la modulación de las proteínas cinasas. Por "niveles eficaces", se sugieren niveles en los cuales los efectos de las proteínas cinasas son, a un mínimo, reguladas. Estas composiciones son preparadas en forma de dosis unitarias apropiadas para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Un agente inventivo es administrado en una forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I), como un ingrediente activo con portadores o diluyentes farmacéuticos apropiados de conformidad con los procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden involucrar mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes como apropiados a la preparación deseada. p IAA± -?.X AJ. *—--•----"-ufe- El portador farmacéutico empleado puede ser ya sea un sólido o líquido. Ejemplares de portadores sólidos son lactosa, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplares de portadores líquidos son jarabes, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir material de liberación con el tiempo o liberación retardada conocido en ia técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato y similares. Una variedad de formas farmacéuticas pueden ser empleadas. Así, si un portador sólido es usado, la preparación puede ser formada en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de pelotilla o polvo o en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero de manera general, estar desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Si un portador líquido es usado, la preparación estará en la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolleta o frasco o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente inventivo, se disuelve en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0.3M de ácido succínico o ácido cítrico. Si una forma de sal soluble no está disponible, el agente puede disolverse en un cosolvente adecuado o combinaciones de cosolventes. Los ejemplos de cosolventes adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares, en concentraciones que varían desde 0-60% del volumen total. En una modalidad ejemplar, un compuesto de Fórmula I se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La composición puede también estar en la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o salina isotónica o solución de dextrosa. Se apreciará que las dosificaciones actuales de los agentes usados en las composiciones de la invención, variarán de conformidad con los complejos particulares a ser usados, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, hospedero y padecimiento a ser tratado. Las dosificaciones óptimas para una serie dada de condiciones pueden ser valoradas por aquellos expertos en la técnica usando pruebas de ,¿aJ|ÉÉfa_.__i, ¿^te.A,.,,} j,y. ,,,.,. ,_ ¡, ^^,,,.^t^^,^at»JtUi?^^ de dosificación convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para administración oral, una dosis diaria ejemplar empleada de manera general, es desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos son típicamente dosificadas a niveles en peso, los cuales son químicamente equivalentes a los niveles en peso de la forma completamente activa. Las composiciones de la invención pueden ser manufacturadas de manera generalmente conocidas para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, aprisionamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, los cuales pueden ser seleccionados a partir de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales pueden ser usadas farmacéuticamente. '-ÍJ^ -*-,.».!,,.&**. , í - < La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden ser formuladas en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o amortiguador de salina fisiológica. Para administración transmucosal, los penetrantes apropiados a la barrera para ser permeados son usados en las formulaciones. Tales penetrantes son conocidos de manera general en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos de la invención, ser formulados como tabletas, pildoras, pastillas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas usando excipientes sólidos en mezclas con el ingrediente activo (agente) , opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando de la mezcla de granulos después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de pastillas. Los excipientes adecuados incluye: rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, los agentes de desintegración pueden ser agregados, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de pastillas son proporcionados con revestimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas puede ser usadas, las cuales pueden opcionalmente contener goma arábica, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o revestimientos de pastillas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser usadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave elaboradas de gelatina, así como también cápsulas selladas suaves, elaboradas de gelatina y un plastificador, tal como * .* glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos en mezclas con rellenadores tal como lactosa, aglutinadores tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los agentes activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, los estabilizadores pueden ser agregados. Todas las formulaciones para administración oral deberán ser en dosificaciones adecuadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional . Para administración de manera intranasal o por inhalación, los compuestos para usarse de conformidad con la presente invención son convenientemente suministrados en la forma de una presentación en atomizador en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelante adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para usarse en un inhalador o insuflador, y similares, pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección del bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes suspendantes, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos pueden ser preparadas como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o esteres de ácidos grasos sintéticos, tal como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener substancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes, los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Para administración al ojo, un compuesto de la Fórmula I, II, III o IV es suministrado en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable, de manera tal que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie ocular por un periodo de tiempo suficiente para permitir al compuesto penetrar las regiones corneales e internas del ojo, que incluyen por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, humor acuoso, humor vitreo, cornea, iris/cilar, lentes, coroides/retina y selera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser un ungüento, aceite vegetal o un material encapsulante. Un compuesto de la invención puede también ser inyectado directamente en el humor vitreo y acuoso. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes de usarse. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos pueden también ser formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por el implante (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos adecuados o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrófobos es un sistema cosolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema cosolvente puede ser un sistema co-solvente VPD. El VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% en p/v, 8% p/v de polisorbato 80 tensioactivo no polar, y 65% p/v de polietilenglicol 300, elaborado hasta volumen en etanol absoluto. El sistema co- —-""*--*--. - - .. . . ..,...> ^ fM., M,. l?*?*,%...M. m, solvente VPD (VPD:5P) contiene VPD diluido 1:1 con una solución dextrosa en agua al 5%. Este sistema co-solvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce la misma baja toxicidad después de la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden ser variadas considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-solvente puede ser variada: por ejemplo, pueden ser usados otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden ser substituidos por dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos hidrófobos pueden ser empleados. Las liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrófobos. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido pueden también ser empleados, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden ser suministrados usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas cuantas semanas hasta sobre 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y estabilidad biológica del reactivo terapéutico, las estrategias adicionales para la estabilización de la proteína pueden ser empleadas. Las composiciones farmacéuticas pueden también comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tal como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención pueden ser proporcionados como sales con iones contadores farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser formadas con muchos ácidos, que incluyen clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros protónicos que son las formas de base libres correspondientes. La preparación de compuestos preferidos de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplo, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar un número de otros inhibidores de la proteína cinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de conformidad con la invención puede ser exitosamente realizada por modificaciones aparentes para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por grupos que interfieren apropiadamente protegidos, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas aquí o conocidas en la técnica se reconocerán por tener aplicabilidad para la preparación de otros compuestos de la invención.
EJEMPLOS En los ejemplos descritos abajo, a menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas son expuestas en grados Celsius, y todas las partes y porcentajes son en peso.
Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se éi-Y- i fí- darn ir i't ^^^<^.-^»^^^^^^^.»^.^'^-^-¡? ufeajn I j?f ¡tmi usaron sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo. El tetrahidrofurano (THF), N, N-dimetilformamida (DMF) , diclorometano, tolueno y dioxano, se adquirieron de Aldrich en botellas selladas Seguras y se usaron como se recibieron. Todos los solventes se purificaron usando métodos estándares fácilmente conocidos por aquellos expertos en la técnica a menos que se indique de otro modo. Las reacciones expuestas abajo se hicieron de manera general bajo una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo secante, a temperatura ambiente (a menos que se declare de otro modo) , en solventes anhidros, y los matraces de reacción se fijaron con un septo de caucho para la introducción de substratos y reactivos vía una jeringa. La cristalería se secó en horno y/o secado por calor. La cromatografía de capa delgada analítica (TLC) , se realizó en placas de gel de sílice 60 F 254 con respaldo de vidrio Analtech (0.25 mm) y se eluyó con las relaciones de solvente apropiadas (v/v), y son denotadas en donde son apropiadas. Las reacciones se ensayaron por TLC y terminaron como se juzgó por el consumo del material iniciador. La visualización de las placas de TLC se hizo con un reactivo atomizador de p-anisaldehido o reactivo de ácido fosfo olíbdico (Aldrich Chemical 20% p en etanol) y activado . i tií¿ftA li ÍilMÉÍtÉlliyM"'"' "'"-• -•- "M*.*..-. - ~— .*^y~- ^ ^^--^??..^Íí^.-í,^ ¡^?.l^^.?..!....z«^ ? l^??i con calor. Los levantamientos se hicieron típicamente por el pliegue del volumen de reacción con el solvente de reacción o solvente de extracción y después se lavaron con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique de otro modo. Las soluciones del producto se secaron sobre Na2S04 anhidro previo a la filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida en un evaporador rotatorio y se notaron como solventes removidos in vacuo . La cromatografía en columna instantánea (Still et al., J. Org. Chem. , 43, 2923 (1978)) se hizo usando gel de sílice instantánea de grado Baker (47-61 µm) y un gel de sílice: relación de material crudo de aproximadamente 20:1 hasta 50:1 a menos que se declare de otro modo. La hidrogenólisis se hizo a la presión indicada en los ejemplos o a temperatura ambiente. El espectro 1H-RMN se registró en un instrumento Bruker que opera a 300 MHz y el espectro 13C-RMN se registró operando a 75 MHz. El espectro de RMN se obtuvo como soluciones CDC13 (reportadas en ppm) , usando cloroformo como el estándar de referencia (7.25 ppm y 77.00 ppm) o CD3OD (3.4 y 4.8 ppm y 49.3 ppm), o tetrametilsilano internamente (0.00 ppm) cuando fue apropiado. Otros solventes de RMN se usaron como fueron necesarios. Cuando se reportaron las multiplicidades de picos, se usaron las siguientes abreviaciones: s (singlete), d (doblete), t (triplete), (multiplete), br (ampliado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Las constantes de acoplamiento cuando se dan, están reportadas en Hertz (Hz) . El espectro infrarrojo (IR) se registró en un Espectrómetro FT-IR Perkin-Elmer como aceites puros, como pelotillas KBr, o como soluciones CDCI3, y cuando se dan están reportadas en números de ondas (cpT1) . El espectro de masas se obtuvo usando LSIMS o electro rocío. Todos los puntos de fusión (pf) no están correctos.
Ejemplo 1 (a) : 3- [E-2- (3,4-dimetoxi-fenil)vinil] -6- (3-metoxi- -hidroxi-fenil) -lH-indazol El 3- [E/Z-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) vinil] -6- [3-metoxi-4- (metoximetoxi) fenil] -ljtf-indazol (-205 mg, 0.461 mmol (teórico) ) , se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 10 L) y se trató con agua (10 L) y ácido trifluoroacético (TFA, 20 L) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 23°C por 30 minutos (min) . La mezcla se diluyó con tolueno (100 mL) y los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida (30 mm Hg, 35°C) para dar un volumen concentrado de ~5 L. Nuevamente, se agregó tolueno (100 L) y la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el material crudo el cual todavía contiene algo de ácido. El material se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, el material orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró bajo presión reducida. El residuo, una mezcla de isómeros de olefina, (~185 mg, 0.461 mmol (teórico) ) se recuperó en diclorometano (50 mL) a 23°C y se trató con yodo (80 mg) . La mezcla se dejó agitar a 23°C por 12 horas (h) . La mezcla se trató con bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y bisulfito de sodio acuoso al 5% (10 mL) .
La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y el material orgánico se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. Lo crudo se purificó en sílice (40 mL, 6:4 ? 7:3 acetato de etilo/hexanos) y todas las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, concentraron y precipitaron "•"rfr*"**fc,. *t-¿-li^jt^' de una bicapa de diclorometano/hexano (1:3) para dar 3-[E-2- (3, 4-dimetoxi-fenil) inil] -6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1H- indazol como un sólido blanco (93 mg de cosechas combinadas) : Rf sm 0.42, p 0.35 (acetato de etilo-hexano 7:3); FTIR (película delgada) 3324, 1600, 1514, 1463, 1422, 1264, 1137, 1024, 959, 852 cm"1; 1H-RMN (CDC13) d 10.0 (bs, ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.59 (s, ÍH) , 7.49 (d, ÍH, J=16.6 Hz) , 7.45 (dd, ÍH, J=1.4, 8.4 Hz) , 7.34 (d, ÍH, J =16.6 Hz) , 7.20-7.12 ( , 4H) , 7.03 (d, ÍH, J=8.0 Hz) , 6.91 (d, ÍH, J=8.2 Hz) , 5.68 (bs, ÍH), 3.99 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) ; 13CRMN (CDCI3) d 149.6, 149.5, 146.0, 144.0, 142.6, 140.8, 133.9, 131.4, 130.7, 121.7, 121.4, 120.9, 120.4, 120.2, 118.6, 115.4, 111.7, 110.8, 109.1, 108.2, 56.4, 56.3, 56.2. HRMS (ES) [ +H]/z Calculado 403.1658, encontrado 403.1658 [m-H]/z Calculado 401. Encontrado 401. El material iniciador se preparó como sigue: (i) ¿ T san,, ¿ A 6-aminoindazol (40.8 g, 0.3065 mol, 1 equivalente) en un matraz de bola de 2 litros (2L) que contiene una barra agitadora magnética larga, se agregó hielo (256 g) , seguido por agua (128 mL) y el recipiente de reacción se disminuyó en un baño helado. A esta lechada agitada a 0°C, se le agregó HCl acuoso concentrado (128 mL, 1.53 mol, 5 equivalentes). Inmediatamente después, se agregó una solución de NaN02 (23.3 g, 0.338 mol, 1.1 equivalentes) en agua (96 mL) . Después de 10 minutos de agitación a 0°C, se agregó Kl (61 g, 0.368 mol, 1.2 equivalentes) muy lentamente primero (-100 mg a un tiempo debido a que los primeros trocitos pequeños de Kl causan un desprendimiento abrupto de gas) después más rápidamente (5 min de tiempo total) . El baño frío se removió y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C (gas desprendido) . Cuando la relación de desprendimiento de gas disminuyó (~30 minutos) , la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 30 minutos. La mezcla entonces se enfrió a 23°C, y se agregó NaOH 3N (320 mL) para neutralizar, seguido por NaHC03 saturado al 50% (320 mL) . La suspensión entonces se filtró a través de un embudo Buchner para dar un sólido oscuro roj izo-café. El sólido se recuperó en THF caliente (800 L) y se agregó sílice (600 mL seco) con agitación. A esta lechada se agregó hexano (1.2 L) y la mezcla se filtró a vacío a través de una almohadilla de sílice (300 mL) en un filtro afritado grande. El sílice se lavó además con 2L de |«t__t,«_ _i THF al 40% en hexanos. Los filtrados se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido. El sólido además se trituró con acetato de etilo (-100 mL) , se filtró y secó bajo presión reducida para dar 6-yodo-lH-indazol como un sólido ligeramente café (36.1 g, rendimiento 48%). Rf sm: 0.12, p.048 (Hex-EtOAc 1:1), 1H-RMN (300 MHz, CDC13) 7.9 (s, ÍH), 7.8 (s, 1H) , 7.42 (d, ÍH) , 7.33 (d, 1H) ; MS(ES) [m+H]/z Calculado 245, Encontrado 245, [m-H]/z Calculado 243, Encontrado 243. (ii) A una solución de 6-yodo-lH-indazol (7.35 g, 30.1 mmol, 1 equivalente) en THF (100 L) enfriada a 0°C bajo argón, se agregó t-butóxido de sodio (2.89 g, 30.1 mmol, 1 equiv.). Se observó un cambio de color de naranja a rojo. Se agregó cloruro de mesitilensulfonilo (6.60 g, 30.1 mmol, 1 equivalente) en una porción y el baño helado se removió permitiendo a la mezcla de reacción, calentarse a 23°C. Después de 40 minutos, la mezcla se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se dividió entre agua y acetato de etilo. Lo acuoso se extrajo un total de 3 veces con acetato de etilo. El material orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró ba o presión reducida para dar 6-yodo-l- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol como un sólido naranja (12.8 g, rendimiento 100%, mezcla 2:1). XH-RMN (CDC13) 8.51 (s, ÍH) , 7.95 (s, 0.66H, isómero mayor), 7.91 (s, 0.33H, isómero menor), 7.47 (d, 0.33H, J =8.4 Hz) , 7.29 (d, 0.33H, J=8.4 Hz), 7.26 (d, 0.66 H, J=8.9 Hz) , 7.18 (d, 0.66H, 8.9 Hz) , 6.84 (s, 2H), 2.51 (s, 6H) , 2.15 (s, 3H) . (iii) dio an( Ht wCah 9 t j Una mezcla de 6-yodo-l- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol (5.78 g, 13.56 mmol, 1.00 equivalente) y ácido 3-metoxi-4- (metoxi etoxi)bencen-borónico (3.45 g, 16.24 mmol, 1.20 equivalentes) bajo argón, se disolvió en dioxano (15 L) y agua (2.0 L) . A esta solución se le agregó trietilamina (2.83 L, 20.3 mmol, 1.5 equivalentes), carbonato de potasio (2.8 g, 20.3 mmol, 1.5 equivalentes) y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (476 mg, jg¿AA*A--ti-^.**...>..-..-^-<-i.. . .. , .^.J^. to**»á»»tUI*^^A? ^. ^^~ m 0.678 mmol, 0.05 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 2 horas y después se enfrió a 23°C. La mezcla se separó entre acetato de etilo (250 mL) y bicarbonato de sodio saturado (150 mL) . El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró bajo presión reducida para dar 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi- fenil) -1- (2,4, 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol crudo, que se secó bajo alto vacío por 15 horas y se usó sin purificación adicional. Se preparó ácido 3-metoxi-4- ( etoximetoxi)bencenborónico como sigue: En un matraz de 100 L, se preparó una mezcla de KOH al 50% en agua (20 g de KOH, 7 equivalentes, 20 g de hielo) bajo argón. A esta mezcla rápidamente agitada a 0°C (mantenida con un baño helado) se agregó diclorometano (50 L) seguida por 4-bromo-2- metoxifenol (10.1 g, 50 mmol, 1.00 equivalentes), metoxi etilcloruro (MOMC1) (4.00 mL, 42.5 mmol, 1.05 equivalentes) y bromuro de tetrabutilamonio (322 mg, 1 mmol, 0.02 equivalentes) . El baño se removió y la mezcla se dejó lentamente calentar a 23°C con agitaciones rápidas por 2 horas. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se diluyó con diclorometano (350 mL) y agua (300 L) , los cuales se usaron para auxiliar la transferencia. El material orgánico (ahora la capa inferior) se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró bajo presión reducida para dar 4-bromo-2-metoxi-l- (metoximetoxi) benceno como un líquido amarillo, el cual es puro por -""H-RMN (11.9 g, 97%: 1H-RMN (CDC13) d 7.0 (s. 3H) , 5.13 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.47 (s, 3H) . MS (El) [m+H]/z Calculado 235, encontrado 235. En un matraz de bola de 50 mL, se recuperó 4-bromo-2-metoxi-1- (metoximetoxi) benceno (4.80 g, 19.4 mmol, 1.00 equivalentes) en THF y se enfrió a -78° C (20 minutos para este volumen) . A esto se agregó n-BuLi (12.75 mL, 1.6 M en hexano, 20.4 mmol, 1.05 equivalentes) y la mezcla se dejó agitar a -78 °C por 40 minutos. Esto entonces se agregó vía cánula a un segundo matraz que contiene B(OMe)3 (22 mL, 194 mmol, 10 equivalentes) en THF (50 mL) a -78°C. Después de 20 minutos, el baño frío se removió. Después de 15 minutos de calentamiento (~0°C, el hielo en el lado del matraz comenzó a fusionarse) , se agregó agua (50 mL) a la mezcla de reacción la cual se agitó por 45 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida para remover la mayoría de THF y entonces se dividió entre acetato de etilo (300 L) y agua (150 mL) , la cual se hizo acídica por adición de una pequeña cantidad de ácido cítrico al 20% (-10 L) . El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida . 2 * , para dar un sólido. La trituración con acetato de etilo (10 L) y hexano (5 mL) , seguida por filtración, dio ácido 3-metoxi-4- (metoximetoxi )bencen-borónico como un sólido blanco (3.15 g, 77%): Rf sm 0.59, p 0.18 (acetato de etilo-hexano 1:1); XH-RMN (CDC13) d 7.85 (d, ÍH, J) 8 Hz) , 7.72 (s, ÍH) , 7.22 (d, ÍH, J=8 Hz), 5.30 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) . (iv) Se disolvió 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- (2, , 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol no purificado (bajo argón) en THF (20 mL) , y se trató con NaOH ÍN en MeOH (70 mL desgasificado por soplado a través de argón por 3 a 5 minutos) . La mezcla se calentó a 45°C por 1 hora y se dejó enfriar. La mezcla se neutralizó por adición de HCl 1 N (50 L) , seguida por bicarbonato de sodio saturado (200 mL) . El producto se extrajo en acetato de etilo (350 L) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -lif-indazol crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (500 mL de sílice, acetato de etilo al 20% en benceno (1.8 L) , acetato de etilo al 30% en benceno (1.8 L) ) , dio 6- (3-metoxi-4- metoximetoxi-fenil)-lií-indazol (1.19 g, 31%): ^-RMN (CDC13) d 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.52 (s. ÍH) , 7.29 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 7.16 (s. ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) . MS (ES) [m+Na]/z Calculado 337, Encontrado 337; [m+Cl~]/z Calculado 349, encontrado 349. (v) En un matraz de bola de 100 L bajo argón, se disolvió 6- (3-metoxi-4-metox?metoxi-fenil) -lH-indazol (1.19 g, 4.18 mmol, 1 equivalente), en dioxano (25 L) y NaOH 3N (14 L) . Esta mezcla se trató con yodo (1.17 g, 14.60 mmol, 1.10 equivalentes), agregado en ~5 porciones (-10 min). Diversas porciones adicionales (-4) de yodo (50 mg cada una), se agregaron hasta que la reacción fue completa como se visualizó por TLC (3:7 acetato de etilo/hexano). La mezcla se acidificó con ácido cítrico al 20% (25 mL) y se agregó NaHS03 al 5% (20 mL) . La mezcla se dividió entre acetato de etilo (150 L) y agua (100 mL) . El material orgánico se lavó con s» bicarbonato de sodio saturado (80 mL) y salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cristalización de acetato de etilo (3 L) después hexano (7 mL) dio 3-yodo-6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -lH-indazol como un sólido (1.33 g, 78%): XH-RMN (CDC13) d 1.48 (bs, ÍH) , 7.62 (s, ÍH) , 7.57 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 7.47 (dd, ÍH, J=1.3, 8.5 Hz) , 7.18 (m, 3H) , 5.29 (s. 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) . ( i) En un matraz de bola de 100 L, se disolvió 3-6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -líf-indazol (921 mg, 2.245 mol, 1.00 equivalente), en THF (36 L) y se enfrió a 78°C (dejado 8 minutos a esta escala). Una solución de PhLi (2.5 L, 1.8 M, 4.49 mmol, 2.00 equivalentes), se agregó y la mezcla se dejó agitar por 30 minutos. Una solución de s-BuLi (3.63 mL, 4.71 mmol, 2.1 equivalentes) se agregó y la mezcla de reacción se dejó agitar por 1 hora a -78°C. El DMF puro (1.4 L, 18 mmol, 8.0 equivalentes) se agregó. El baño frío se removió y la reacción se dejó calentar lentamente a 0°C en el aire. Se agregó bltuarbonato de sodio saturado como el hielo fusionado (20 L) . E?. producto se extrajo en acetato de etilo (200 mL) de bicarbonato de sodio saturado (75 L más), se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (450 mL de sílice, 4:6 acetato de etilo/hexano), dio 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -lff-indazol-3-carbaldehido (498 mg, 71%)); Rf sm: 0.30, p 0.14 (acetato de etilo-hexano 4:6); 1H-RMN (CDC13) d 10.85 (bs, 1H) , 10.25 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.67 (s. ÍH) , 7.60 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 6.26 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 7.19 ( , 2H) , 5.30 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.55 (s, H) . ( ii) ene Se recuperó 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1H- indazol-3-carbaldehido (41 mg, 1.41 mol, 1.0 equivalentes), como una suspensión en diclorometano (15 L) y se enfrió a 0°C. Esta mezcla se trató con cloruro de mesitilensulfonilo (324 mg, 1.48 mmol, 1.05 equivalentes) y dimetilaminopiridina (DMAP) (181 mg, 1.48 mmol, 1.05 equivalentes). La mezcla se dejó agitar por 1 hora a 0°C y se enfrió rápidamente con la adición de agua. La mezcla se dividió entre agua y una capa orgánica de hexano/acetato de etilo 1:1. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró bajo presión reducida para dar el material crudo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 L de sílice, 3:7 acetato de etilo/hexano) para dar 6- (3-metoxi-4- metoximetoxi-fenil) -1- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -1H- indazol-3-carbaldehido (374 mg, 54%): Rf sm 0.17, p 0.53 (acetato de eetilo-hexano 4:6); ^-RMN (CDC13) d 10.20 (s, 1H) , 8.41 (s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.73 (dd, ÍH, J=1.4, 8.4 Hz), 7.3 (m, 3H) , 7.08 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 4.08 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 2.74 (s, 6H) , 2.40 (s, 3H) . (vii) Bromuro de trifenil (3, 4-dimetoxibencil) fosfonio finamente molido (1.09 g, 2.22 mmol. 4.0 equivalentes), se recuperó como una lechada en THF (15 L) y se enfrió a -78 °C. A esta mezcla se agregó n-BuLi (1.04 mL, 1.6 M, 1.66 mmol, 3.0 equivalentes), lo cual dio una solución rojo/naranja. La mezcla se dejó calentar a 23°C por 1 hora. Esta mezcla entonces se agregó a una solución a 0°C de 6- (3-rmetoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -1H-indazol-3-carbaldehido (274 mg, 0.554 mmol, 1.0 equivalente) en THF (5 L) vía una cánula. La mezcla resultante se dejó agitar a 0°C por 10 minutos y se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se dividió entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. El material orgánico se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50 mL de sílice, 3:7 -> 4:6 acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla 2.5:1 de cis/trans de 3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- (2,4,6-tri etil-bencensulfonil) -lH-indazol (289 mg, 83%): Rf sm 0.53, p. 0.32 (acetato de etilo-hexano 4:6); ^?-RMN (CDC13) d 8.35 (s, 0.3H), 8.32 (s, 07 H) , 8.03 (d, 0.3 H, J=8.4 Hz) , 7.60-6.85 (m, ÍH) , 6.65 (d, 0.7H, J=8. Hz) , 6.60 (d, 0.7H, J=12.5 Hz), 5.30 (s, 0.6 H) , 5.29 (s, 1.4 H) , 4.00-3.50 (8 singletes, 12H) , 2.72 (s, 1.8H), 2.67 (s, 4.2 H) , 2.34 (s, 3H) ; MS (ES) [m+H] /z Calculado 629, encontrado 629, [m-H]/z Calculado 627, encontrado 627. : i? ) Una solución ÍM de KOH (1.0 g, 17.8 mmol) en 1:1 agua/MeOH (18 mL total), se preparó bajo argón y se desgasificó por ciclos de vacío/purgas con argón (5 veces) . En un matraz separado, se disolvió 3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -líf-indazol (289 mg, 0.461 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (8 mL) bajo argón. A esta solución se agregó la solución de KOH ÍM anterior (10 mL, 1:1 agua/MeOH) . La reacción se calentó a 30°C y se dejó agitar por 7 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por la adición de ácido cítrico al 20% (7 mL) . La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo (150 mL) y agua (100 mL) . El material orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró bajo presión reducida para dar cis y trans 3- [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -vinil] -6- (3-metoxi-4- etoximetoxi-fenil) -lJí-indazol (usado crudo): Rf sm 0.46, pl 0.17, p2 0.23 (acetato de etilo-hexano 1:1); """H-RMN isómero cis (CDCI3) d 7.55 (s, ÍH), 7.3-7.1 (m, 6H) , 7.02 (dd, ÍH, J=1.9, 8.3 Hz), 6.85 (d, 1H, J=12.5 Hz) , 6.78 (d, ÍH, J=12.5 Hz), 6.74 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 5.21 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H), 3.43 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z Calculado 447, encontrado 447, [m-H]/z Calculado 445, encontrado 445.
Ejemplo 1 (b) : 3- (E-estiril) -6- (3-benciloxi) -4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El ejemplo 1 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 1 (a) , excepto que se usó 4-bromo-2-benciloxi-fenol en el paso (iii) en lugar de 4-bromo-2-metoxi-fenol . Rf sm 0.35, p 0.30 (acetato de etilo-hexano 4:6); XH-RMN (CDCI3) d 8.06 (d, ÍH, J =8.6 Hz) , 7.63-7.18 (m, 17H) , 7.05 (d, ÍH, J=8.2 Hz), 5.19 (s, 2H) . MS (Cl) [m+H] /z Calculado 419, encontrado 419, [m-H]/z calculado 417, encontrado 417.
Ejemplo 1 (c) : 3- [E-2- (3,4-dimetoxi-fenil) inil] -6- (3-aliloxi- -hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 1 (c) se preparó de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 1 (a) , excepto que se usó ácido 3-aliloxi-4- (metoximetoxi) bencen-borónico, en lugar de ácido 3-metoxi-4- (metoximetoxi) bencen-borónico en el paso (iii). MS (ESI) [M+H] /z Calculado 429, encontrado 429; MS (ESI) [M-H]/z Calculado 427, encontrado 427.
Ejemplo 2 (a) : 3- (Naftalen-2-il) -6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) - lff-indazol Se disolvió 6- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -3- naftalen-2-il-lií-indazol (25 mg, 0.055 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (2 mL) , benceno (2 mL) y metanol (2 mL) . A esta solución se agregó paladio en carbono (25 mg, 10% humedad) y el recipiente de reacción se purgó/vacío con gas de hidrógeno por cinco ciclos. La mezcla de reacción se dejó agitar por 3 días (d) a 23°C y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La concentración y purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó 3- (Naftalen-2-il) -6-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-ltf-indazol (8 mg, 40%): XH-RMN (CDC13) d 10.3 (bs, 1H) , 8.50 (s. ÍH) , 8.20 (d, ÍH, J=8 Hz) , 7.98 (d, ÍH, J=8 Hz) , 7.90 ( , ÍH) , 7.7-6.8 (m, 9H) , 3.98 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z Calculado 367, encontrado 367, [m-H]/z Calculado 365, encontrado 365. El material iniciador se preparó como sigue: (i) 2-bromonaftaleno (117 mg, 0.564 mmol, 6.0 equivalentes), se disolvió en THF (0.75 L) y se enfrió a -78°C. La mezcla se trató con n-BuLi (226 µL) , 2.5 M, 6.0 equivalentes) y se dejó agitar a -78°C por 30 minutos. La tjilt ariiT tá-tlít - .-...yy^^,.-.. mezcla entonces se agregó al sólido ZnCl2 recientemente seco (139 mg, 0.80 mmol, 8.5 equivalentes) vía cánula y la mezcla resultante se dejó calentar a 23°C (durante la adición el color amarillo desapareció) . Después de 30 minutos a 23°C, la mezcla se agregó a una mezcla de 6- (4-benciloxi-3-metoxi- fenil) -3-yodo-l- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -1H-indazol (60 mg, 0.094 mmol, 1 equivalente) y Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol, 0.05 equivalentes) vía cánula. La solución resultante se dejó agitar por 16 horas. El bicarbonato de sodio saturado se agregó y la mezcla se dividió entre bicarbonato de sodio saturado (15 mL) y acetato de etilo (15 L) . El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (1:9-2:8 acetato de etilo-hexano) dio 6- (4-benciloxi-3- metoxi-fenil) -3-naftalen-2-il-l- (2,4, 6-trimetil- bencensulfonil) -ÍH-indazol como un sólido (42 mg, 70%): Rf sm 0.4, p 0.4 (acetato de etilo-hexano 3:7); ^- MN (CDC13) d 8.44 (s, ÍH) , 8.41 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J=8 Hz) , 8.05-7.00 ( , 17H), 5.30 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . Se preparó 6- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -3-yodo-l- (2 , 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol de una manera similar como se describe en el Ejemplo 1 (a) , pasos (i) a (v) . ,11, 6- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -3-naftalen-2-il-l- (2, 4, 6-trimetil-bencensulfonil) -lH-indazol se convirtió a 6- (4-benciloxi-3-metoxi-fenil) -3-naftalen-2-il) -l -indazol como se describe en el Ejemplo 1 (a) , paso (ix) . Rf sm 0.40, p 0.17 (acetato de etilo-hexano 3:7); ^-RMN (CDC13) d 8.40 (s, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 8.10 (dd, ÍH, J=1.6, 8.4 Hz) , 7.93 (d, ÍH, J=8.3 Hz), 7.88 (m, 2H) , 7.61 ( , ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.43 (m, 5H) , 7.30 (m, 3H) , 7.15 (d, ÍH, J=2.0 Hz) , 7.08 (dd, ÍH, J=2.1, 8.3 Hz), 6.91 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 5.16 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) .
Ejemplo 2 (b) : 3-fenil-6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lfí-indazol i»4&jaßéia____ ,„ «^_M^» ij--ril El Ejemplo 2 (b) se preparó de una manera similar a aquélla descrita por el Ejemplo 2 (a), excepto que se usó fenillitio en lugar de 2-naftillitio generado de 2- bromonaftileno en el paso (i). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.87 (d, 1H) , 7.83 (d, 2H) , 7.55-7.27 (m, 5H) , 7.01 ( , 2H) , 6.80 (d, ÍH) , 3.83 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z Calculado 317, Encontrado 317, [m-H]/z Calculado 315, encontrado 315.
Ejemplo 2 (c) : 3- (3,4 ,5-trimetoxifenil) -6- (3-metoxi-4-hidroxi- fenil)-lH-indazol El Ejemplo 2(c) se preparó en una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 2 (a) , excepto que se usó bromuro de 3, 4, 5-triometoxifenilo en lugar de 2- bromonaftileno. Rf sm 0.67, p 0.38 (acetato de etilo-hexano 8:2); X RMN (CDC13) d 7.93 (d, ÍH, J=8 Hz) , 7.58 (s, 1H) , 7.39 (d, ÍH, J=8 Hz), 7.10 ( , 4H) , 6.92 (d, ÍH, J=8 Hz), 3.90 (s, 9H) , 3.85 (s, 3H) ; MS (ES) [m+H]/z Calculado 407, Encontrado 407, [m-H]/z Calculado 405, Encontrado 405.
Ejemplo 2 (d) : 3- (lH-indol-2-il) -6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil lfí-indazol <Ae<*0C El Ejemplo 2 (d) se preparó de una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 2 (a) anterior, excepto que 1-fenilsulfonil-indazol se usó en lugar de 2-bromonaftilen en el paso (i). Rf sm 0.20, p.15 (acetato de etilo-hexano 4:6); X RMN (CDC13) d 10.0 (bs, ÍH) , 9.05 (bs, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J=8.0 Hz), 7.55 (d, ÍH, J =8.0 Hz) , 7.49 (s, 1H) , 7.37 (d, ÍH, J=8 Hz), 7.29 (d, ÍH, J=8 Hz) , 7.2-7.1 ( , 5H) , 6.92 (d, ÍH, J=8 Hz), 5.63 (bs, ÍH) ; MS (ES) [m+H]/z Calculado 356, Encontrado 356; [m-H]/z Calculado 354, encontrado 354.
Ejemplo 2 (e) : 3- (benzofuran-2-il) -6- (3-benciloxi-4-hidroxi-fenil-lH-indazol El Ejemplo 2 (e) se preparó en una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 2 (a) anterior, excepto que el benzofurano se usó en lugar de 2-bromonaftileno en el paso (i). X RMN (CDC13) d 8.21 (d, ÍH, J= 8.0 Hz) , 7.60 (m, 3H) , 7.30-7.10 (m, 12H) , 7.01 (d, ÍH, J=8 Hz) , 5.82 (bs, ÍH) , 5.15 (S. 3H) .
Ejemplo 3: 3- (lH-indol-2-il) -6- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1H- indazol 3- (li?-benzoimidazol-2-il) -6- (3-metoxi-4- inetoximetoxi-fenil) -líí-indazol se convirtió a 4-[3-(líf- benzoimidazol-2-il) -líf-indazol-6-il] -2-metoxi-fenol, de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (a) (3.5 mg, 28%). HRMS (FAB) [m+H]/z Calculado 357.1351, Encontrado 357.1349. El material iniciador se preparó como sigue: 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -líf-indazol-3- carbaldehido (del Ejemplo l(a), paso (vi)) 820 mg, 0.064 mmol, 1 equivalente), se disolvió en MeOH-agua 1:1 desgasificado (0.7 mL) y se trató con ácido acético (19 µL, 5 equivalentes), 1, 2-diaminobenceno (8.3 mg, 1.2 equivalentes) y acetato de cobre (II) (18 mg, 1.4 equivalentes) a 23°C. La mezcla se agitó por 30 minutos, se diluyó con etanol (3 L) y agua (2 mL) y se trató con una corriente de soplado de SH2 por 3 minutos, lo cual dio un precipitado oscuro. La mezcla se dejó agitar por 12 horas. La mezcla se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice ( 6 : 4 acetato de etilo:hexanos) dio 3- (lií-benzoimidazol-2-il) - 6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -lH-indazol como un sólido (14 mg, 54%); Rf sm 0.39, p 0.24 (acetato de etilo-hexano 6:4); X RMN (CDC13) d 8.69 (d, ÍH, J= 8 Hz) , 7.70 (bs, 2H) , 7.58 (s, ÍH) , 7.53 (d, ÍH, J= 8 Hz) , 7.30-7.15 (m, 7H) , 5.30 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) ; MS (ES) [m+H]/z Calculado 401, Encontrado 401, [m-H]/z Calculado 399, Encontrado 399.
Ejemplo 4 (a) : N- [3- (3-Estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] - benzamida Una solución de N- [3- (2-benzoil-3-estiril-lH- indazol-6-iloxi) -fenil] -benzamida (0.09 g, 0.17 mmol) en 2 mL de HCl 6N (acuoso) y 3 mL de MeOH se calentó a 65°C por aproximadamente 4 horas. La solución enfriada se vertió cuidadosamente en solución de bicarbonato de sodio saturado. Lo precipitado se filtró, colectó y cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (1:1). Se obtuvo N- [ 3- ( 3- estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] -benzamida como un sólido beige (32 mg, 50%): X RM? (DMSO-d6) d 13.50 (s, ÍH) , 10.32 (s, ÍH) , 8.23 (d, 1H, J= 8.7 Hz) , 7.92 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 7.72 (d, 2H, J=7.3 Hz) , 7.71-7.51 (m, 7H) , 7.51-7.47 ( , 3H) , 7.30 (t, ÍH, J=7.2 Hz), 7.05 (s, ÍH) , 7.01 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 6.86 (dd, ÍH, J=8.2, 2.3 Hz) . Análisis Calculado para C28H2??302 •0.3H2O: C, 76.97; H, 4.98; ?, 9.62. Encontrado C, 76.94; H, 5.13; ?, 9.40. El material iniciador se preparó como sigue: ( i ) Una suspensión de 3- (benzhidriliden-amino) -fenol (10.47 g, 38.3 mmol), 3-cloro-ciclohex-2-enona (5.00 g, 38.3 mmol) y carbonato de potasio (5.82, 42.1 mmol) en 150 mL de acetona, se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1). En esta manera, se obtuvo 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenoxi] -ciclohex-2-enona como un sólido amarillo, (8.82 g, 63%): X RMN (CDC13) d 7.78 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.50 (d, ÍH, J=7.1 Hz) , 7.45 (d, 2H, J=7.7 Hz) , 7.34-7.10 (m, 6H) , 6.69 (d, ÍH, J=8.0 Hz) , 6.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.38 (s, ÍH) , 4.89 (s, ÍH) , 2.55 (t, J=6.2 Hz) , 2.34 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.06 (m, 2H) . Análisis Calculado para C25H2?N02 • 0.2H20: C, 80.92; H, 5.81; N, 3.78. Encontrado: C, 81.12; H, 5.81; N, 3.72. Se preparó 3- (benzhidriliden-amino) -fenol) como sigue: Una solución agitada de imina de benzofenona (15.0 g, 82.8 mmol) y 3-aminofenol (9.03 g, 82.8 mmol) en 25 mL de tolueno, se calentó a reflujo con remoción de H20 con una trampa Dean-Stark por 3.5 horas. Los cristales que se formaron de la mezcla de reacción enfriada, se colectaron por filtración a vacío, se lavaron con hexanos y se secaron en aire. En esta manera, se obtuvo 3- (benzhidriliden-amino) -fenol como un sólido ligeramente amarillo (17.3 g, 76%) : 1H RMN (CDC13) d 7.64 (d, 2H, J= 7.1 Hz) , 7.38 (d, ÍH, J=7.1 Hz), 7.34 -7.15 (m, 7H) , 7.04 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 6.88 (t, 1H, J-8.1 Hz), 6.82 (d, ÍH, J=8.2 Hz) , 6.23 (s, ÍH) , 6.21 (d, ÍH, J=7.8 Hz) . Análisis calculado para C19H15NO: C, 83.49; H, 5.53; N, 5.12. Encontrado: C, 83.51; H, 5.65; N, 5.03. (ii) Una solución de 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenoxi ]-ciclohex-2-enona (4.37 g, 11.89 mmol) en 20 mL de THF, se agregó lentamente a una solución de LiHMDS (25.0 L de 1.0 M de solución en THF) en 10 mL de THF a -78 °C. Cinco minutos después la adición se completó agregando cloruro de trans-cinamoilo (1.98 g, 11.89 mmol) todo de una vez, y la agitación se continuó a -78 °C por 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con solución saturada de NH4C1. Y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (5:1). En esta manera, se obtuvo 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenol] -6- (3-fenil-acriloil) -ciclohex-2-enona, como un sólido naranja amarillo (3.34 g, 56%): X RMN (CDC13) d: 15.69 (s, ÍH) , 7.80 (d, 2H, J=7.1 Hz) , 7.63-7.01 (m, 15H) , 6.93 (d, ÍH, J=15.6 Hz), 6.75 (d, ÍH, J=7.6 Hz) , 6.66 (d, ÍH, J=8.0 Hz) , 6.46 (s, ÍH) , 4.92 (s, ÍH) , 2.85 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.62 (t, 2H, J=7.2 Hz) . Análisis calculado para C34H27N03: C, 82.07; H, 5.47; N, 2.82. Encontrado: C, 81.88; H, 5.53; N, 2.81. (iii) A una solución agitada de 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenol] -6- (3-fenil-acriloil) -ciclohex-2-enona (1.81 g, 3.64 mmol) disuelta en 10 mL de HOAc/EtOH (1:1), se agregó 4tt,y HU lt?Ü »tát¡ hidrato de hidrazina (2.0 L, 41.23 mmol). La solución se calentó a 75°C por 25 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (1:1). Se obtuvo 3- (3-estiril-4, 5-dihidro-lH- indazol-6-iloxi) -fenilamina como un sólido amarillo (539 mg, 45%). X RMN (DMSO-de) d 7.55 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 7.38 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.27 (t, ÍH, J=7.2 Hz) ; 7.05 ( , 3H) , 6.38 (d, ÍH, J=8.0 Hz), 6.31 (s, ÍH) , 6.23 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 5.52 (s, ÍH), 5.26 (s, 2H) , 2.92 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.58 (t, 2H, J=8.1 Hz) . Análisis calculado para C2?H?9N30 • 0.3 H20: C, 75.33; H, 5.90; N, 12.55. Encontrado: C, 75.46; H, 5.96; N, 12.35. (iv) A una solución agitada de 3- (3-estiril-4, 5-dihidro- lH-indazol-6-iloxi) -fenilamina (50 mg, 0.15 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (54 µl, 0.31 mmol) en 5 L de CH2C12, se agregó cloruro de benzoilo (36 µl, 0.31 mmol). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó de manera secuencial con HCl 0.5N, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. A una solución agitada del residuo en 1,4-dioxano, se agregó 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4- benzoquinona (DDQ) (35 mg, 0.15 mmol). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1). En esta manera, se preparó N-[3-(2- benzoil-3-estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil-] benzamida como un sólido de color rojizo (90 mg, -cuantitativo): -""H RMN (CDC13) d 8.13 (s, ÍH) , 8.02 (d, 2H, J =7.0 Hz) , 7.94 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 7.74 (d, 2H, J=6.8 Hz) , 7.57-7.19 (m, 17H) , 6.84 (d, ÍH, J=8.3 Hz) .
Ejemplo 4 (b) : N- [3- (3-estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] - acetamida El Ejemplo 4 (b) se preparó en una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 4 (a) anterior, excepto que se usó anhidrido acético en lugar de cloruro de benzoilo en el paso (iv) . X RMN (DMSO-d6) d 13.08 (bs, ÍH) , 10.03 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 7.72 (d, 2H, J=7.3 Hz) , 7.52 (s, 2H) , 7.44-7.27 (m, 6H) , 7.01 (s, ÍH) , 6.96 (dd, ÍH, J=8.7, 2.1 Hz), 6.78 (d, ÍH, J= 6.9 Hz) , 2.01 (s, 3H) . Análisis calculado para C23H?9N302 • 0.25 H20: C 73.88; H, 5.26; N, 11.24. Encontrado C, 74.20; H, 5.57; N, 10.82.
Ejemplo 5 (a) : {3- (3-estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] -amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico Una suspensión de {3- [1- (5-metil-tiazol-2- carbonil) -3-estiril-líf-indazol-6-iloxi-fenil} amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico (57 mg, 0.10 mmol) y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmol) en MeOH, se agitó a 23°C por 20 minutos. La solución se filtró, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2x) . La capa orgánica se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. En esta manera, se preparó {3- (3-estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] -amida del ácido 5- metil-tiazol-2-carboxílico como un sólido bronceado en 47% de rendimiento.: X RMN (DMSO-d6) d 13.00 (s, ÍH) , 10.80 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.79 (s, 2H) , 7.71 (t, 2H, J=8.6 Hz), 7.53 (s, 2H) , 7.41-7.27 ( , 5H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.00 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 6.89 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 2.54 (s, 3H) . /Análisis Calculado para C26H20N402S • 1 . 15 H20 : C, 65. 98 ; H, 4.75; N, 11.84; S, 6.78. Encontrado: C, 65.99; H, 4.71; N, 11.58; S, 6.76. El material iniciador se preparó como sigue: (i) 3- (3-estiril-4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi) - fenilamina, se convirtió a {3- [1- (5-metil-tiazol-2-carbonil) - 3-estiril-lH-indazol-6-iloxi-fenil } amida del ácido 5-metil- tiazol-2-carboxílico, por tratamiento con ácido 5-metil- tiazol-2-carboxílico y HATU (hexafluorofosfato de o- (2- azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio) en DMF y levantamientos análogos, tratamiento y aislamiento de DDQ para el Ejemplo 4 (a), paso (ív) (50% de rendimiento): XH RMN (DMSO-d6) d 10.85 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH, J=9.8 Hz) , 8.24 ( , 3H) , 7.99-7.62 (m, 6H) , 7.54-7.34 (m, 5H) , 6.96 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 2.64 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) .
Ejemplo 5 (b) 3-metil-N- [3- (3-estiril-lh-indazol-6-iloxi) - enil ] -benzamida El ejemplo 5(b) se preparó en una manera similar a aquella descrita por el ejemplo 5 (a) anterior, excepto que se usó m-tolilcloruro en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico y HATU en el paso (i). X RMN (DMS0-d5) d 13.04 (s, ÍH) , 10.28 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.73-7.30 ( , 14H), 7.05 (s, ÍH) , 6.99 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 6.87 (d, 1H, J=7.7 Hz) , 2.38 (s, 3H) . Análisis calculado para C29H23N302 • 0.2H2O • 0.2 hexanos: C, 77.78; H, 5.66; N, 9.01. Encontrado: C, 77.80; H, 5.84; N, 8.93.
"IriiÉW -* fa-a*tMSt« j Ejemplo 6 (a) : N- (3-{3- [2- (4-cloro-feml) -vinil] -lH-indazol-6-iloxi} -fenil) -benzamida Partiendo de N- (3- { l-benzo?l-3- [2- (4-cloro-fenil) -vinil] -lH-indazol-6-iloxi}-fenil) -benzamida, se usó el procedimiento general para el ejemplo 5 (a) para preparar el compuesto del titulo como un sólido blancuzco en 72% de rendimiento: X RMN (DMS0-d6) d 13.07 (s, ÍH) , 10.32 (s, ÍH) , 8.24 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.92 (d, 2H, J= 7.1 Hz) , 7.76 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.59-7.40 (m, 10H) , 7.05 (s, ÍH) , 7.00 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.87 (d, ÍH, J=7.9 Hz) . Análisis Calculado para C28H20ClN3O2 • 0.4H2tO • 0.15 hexanos; C, 71.41; H, 4.75; N, 8.65. Encontrado: C, 71.62; H, 14.83; N, 8.45. El material iniciador se preparó como sigue: *) c,0™ro ae 4-a-clnamoMo ^?^ ^ Sí*^. Partiendo con 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenoxi] -c?clohex-2-enona y cloruro de 3- (4-cloro-fenil) -acriloilo (preparado como se describe abajo) , se empleó el procedimiento general para el Ejemplo 4 (a), paso (ii) . El producto se usó sin purificación en el procedimiento de ciclización de hidrazina, Ejemplo 4 (a) paso (iii) , para dar 3-{3- [2- (4-cloro-fenil) -vinil] -4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi}-fenilamina como un sólido amarillo en 30% de rendimiento. X RMN (DMS0-d5) d 12.45 (s, ÍH) , 7.58 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 5.52 (s, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 2.92 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 2.58 (t, 2H, J=8.0 Hz) . Análisis calculado para C2?H?8CIN30 • 0.75 H20: C, 66.84; H, 5.21; N, 11.14. Encontrado: C, 66.73; H, 4.89; N, 11.01. El cloruro de 3- (4-cloro-fenil) -acriloilo se preparó como sigue: A una suspensión agitada de ácido 4-cloro-trans-cinámico (2.51 g, 13.77 mmol) en benceno, se agregó cloruro de tionilo (1.1 L, 15.14 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1.5 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo blanco se disolvió en Et20 y se concentró nuevamente bajo presión reducida, para dar cloruro de 3- (4-cloro-fenil) -acriloilo (2.78 g, cuantitativo) como un sólido blanco: X RMN (CDC13) d 7.81 (d, ÍH, J=15.6 JjA?s ??M?e?t?? it.... c... fltlÉÜt*- - - ^^^*--~*-'*-"~~~^>*-<>-JL~~1-~ft Hjr , }r? ifüj ^mti Hz) , 7.54 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 7.44 (d, 2H, J=8.6 Hz) , 6.65 (d, ÍH, J=15.6 Hz) . (ü) Se convirtió 3- {3- [2- (4-cloro-fenil) -vinil] -4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi}-fenilamina en N- (3- { l-benzoil-3-[2- (4-cloro-fenil) -vinil] -lH-indazol-6-iloxi}-fenil) -benzamida por el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (a), paso (iv) (85% de rendimiento). X RMN (DMSO-d6) d 10.37 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 8.00-7.39 (m, 21H) , 7.34 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 6.93 (d, ÍH, J=8.8 Hz) .
Ejemplo 6 (b) : N-{3- [3- (2-indolil) -lH-indazol-6-iloxi] -fenil}-3-metil-benzamida El Ejemplo 6 (b) se preparó en una manera similar a aquélla descrita para el Ejemplo 6 (a) anterior, excepto que se usó el ácido l-SEM-indazol-2-carboxílico en el paso (i) en lugar de ácido 4-cloro- trans-cinámico. 1H RMN (DMSO-d6) d 13019 (s, ÍH) , 11.59 (s, ÍH) , 10.29 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 7.73-7.38 (m, 9H) , 7.12 (s, ÍH) , 7.03 (d, 2H, J=7.3 Hz), 6.88 (d, ÍH, J=7.8 Hz), 2.38 (s, ÍH) . HRMS [m+H]/z Calculado: 459.1821, encontrado 459.1836.
Ejemplo 7: 3- (estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenilamina Una suspensión de 3- (3-estiril-4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi) -fenilamina (75 mg, 0.23 mmol) y 90 mg de paladio en carbono al 5% (Pd/C), se calentó a 155°C. Después de 4 horas, se agregó más Pd/C al 5% (39 mg) . Después de 22 horas, se agregó más Pd/C al 5% (30 mg) . La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente después de 26 horas. El catalizador se lavó y lo filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (1:1). La fracciones apropiadas se concentraron y trituraron con CH2Cl2/hexanos para dar el __ iAÁd-i---¿» -compuesto del titulo como un sólido blancuzco (20 mg, 27%) : X RMN (DMSO-d6) d 8.16 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.71 (d, 2H, J=6.7 Hz), 7.50 (s, 2H) , 7.40 (t, 2H, J=7.0 Hz), 7.30 (d, ÍH, J=6.5 Hz), 7.06-6.92 (m, 3H) , 6.35 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 6.23 (s, 2H) , 5.26 (s, 2H) . Análisis Calculado para C2?H?7N30 • 0.15 CH2C12: C, 74.69; H, 5.13; N, 12.36. Encontrado: C, 74.64; H, 5.23; N, 12.25.
Ejemplo 8 (a): 3- (E-estiril) -6-fenoxi-lH-indazol Una suspensión de 3- (E-estiril) -6-fenoxi-4, 5-dihidro-li?-indazol (200 mg, 0.64 mmol) y Pd/c al 5% (200 mg) en 10 L de tetralina se calentó a 155°C por 18 horas. El catalizador se removió filtrando la solución caliente y lavada con THF, EtOAc y MeOH. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1) para proporcionar 3- (E-estiril) -6-fenoxi-lH-indazol como un sólido blancuzco (110 mg, 55%). X RMN (DMSO-d6) d 6.96 (s, 2H) , 7.10 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.20 (t, ÍH, J=7.1 Hz) , 7.30 (t, ÍH, J=7.1 Hz) , 7.44 (m, 6H) , 7 . 71 (d, 2H, J=7 . 5 Hz ) , 8 .20 (d, 1H, J=9 . 2 Hz ) , 12 . 90 ( s , ÍH) . Análisis Calculado para C2_H?6N20 • 0 . 1H20 : C, 80.28 ; H, 5.20; N, 8.92. Encontrado: C, 80.20; H, 5.21; N, 8.93. El material iniciador se preparó como sigue: (i) A una solución agitada de 3-cloro-ciclohex-2- enona (3.00 g, 23.0 mmol) y fenol (2.16 g, 23.0 mmol) en 25 L de acetona, se agregó K2CÜ3 anhidro en polvo (3.81 g, 27.6 mmol) . Después de someter a reflujo por 18 horas, la mezcla se enfrió y filtró. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOA (4:1) para dar 3-fenoxi-ciclohex-2-enona como un sólido blanco: X RMN (CDC13) d 2.10 (quint, 2H, J =6.3 Hz) , 2.40 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.68 (t, 2H, J=6.3 Hz) , 5.14 (s, ÍH) , 7.05 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.26 (t, ÍH, J= 7.3 Hz) , 7.41 (t, 2H, J= 7.6 Hz). (ii) Una solución de 3-fenoxi-ciclohex-2-enona (301 mg, 1.6 mmol) en 1 mL de THF se agregó a una solución agitada de l.OM de solución de bis (trimetilsilil) amida de litio en THF (3.2 mL) a -78°C. Después de 15 minutos, se agregó cloruro de cinamoilo (266 mg, 1.6 mmol) todo a la vez. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se vertió en HCl 0.5 N y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04), filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía del residuo con 4:1 hexanos/acetato de etilo como eluante proporcionó 220 mg (43%) de 3-fenoxi-6- (3-fenil-acriloil) -ciclohex-2-enona como un sólido amarillo (220 mg, 43%) : X RMN (CDC13) (forma enol) d 2.66 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 2.84 (t, 2H, J= 7.1 Hz) , 5.11 (s, ÍH), 6.86 (d, ÍH, J=1.56 Hz), 7.02 (d, 2H, J08.1 Hz) , 7.20 ( , 2H) , 7.28-7.38 ( , 3H) . HRMS M+H+ calculado 319:1334, encontrado 319.1340. (iii) A una solución agitada de 3-fenoxi-6- (3-fenil-acriloil) -ciclohex-2-enona (1.13 g, 3.55 mol) en 20 mL de HOAc/EtOH (1:1), se agregó monohidrato de hidrazina (.21 L, 4.3 mmol) . La reacción se calentó a 70°C por 3 hora, se enfrió y vertió cuidadosamente en solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1) para dar 6-fenoxi-3-estiril-4, 5-dihidro-lH-indazol (3) como un sólido blancuzco (406 mg, 36%) : X RMN (DMSO-d6) d 2.64 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.95 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 5.46 (s, ÍH) , 7.04 (AB, 2H, J=16.8 Hz) , 7.15 (d, 2H, J=8.1 Hz),7.25 ( , 2H) , 7.42 ( , 4H) , 7.55 (d, 2H, J=7.7 Hz) , 12.44 (s, ÍH) .
Análisis Calculado para C2H?8N20 • 0.2 H20: C, 79.32; H, 5.83, N, 8.81. Encontrado: C, 79.36; H, 5.85; N, 8.84.
Ejemplo 8 (b) : 3- (E-estiril) -6- [4- (metoximetoxi) fenoxi] -1H- indazol El Ejemplo 8 (b) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 8 (a) anterior, excepto que se usó 4- (metoximetoxi) fenol en lugar de fenol en el paso (i). 1H RMN (DMSO-d6) d 12.90 (s, ÍH) , 8.17 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.71 (d, 2H, J=7.6 Hz) , 7.50 (s, 3H) , 7.41 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 7.31 (d, ÍH, J=7.4 Hz), 7.10 (s, 3H) , 6.95 (dd, ÍH, J=8.8, 1.9 Hz), 6.84 (d, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.42 (s, 3H) . Análisis Calculado para C23H20N2O3: C, 74.17; H, 5.41, N, 7.52. Encontrado: C, 74.2; H, 5.59; N, 7.46.
Ejemplo 8 (c) : 3- (E-estiril) -6-fenilsulfanil-lH-indazol El Ejemplo 8 (c) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 8 (a) anterior, excepto que se usó tiofenol en lugar de fenol en el paso (i) . """H RMN (DMSO-de) d 7.29 (d, ÍH, J= 8.5 Hz) , 7.45-7.59 ( , 9H) , 7.67 (s, 2H) , 7.86 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 8.35 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 13.30 (s, ÍH) . Análisis Calculado para C2_H?6N2S • 0.25 H20: C, 75.76; H, 5.00; N, 8.41; S, 9.63. Encontrado: C, 75.79; H, 4.99; N, 8.16; S, 9.63.
Ejemplo 8 (d) : 6- (3-bromo-fenoxi) -3-estiril-lH-indazol El Ejemplo 8 (d) se preparó en una manera análoga a aquella descrita para el Ejemplo 8 (a) anterior, excepto que se usó 3-bromofenol en el paso (i) en lugar de fenol. """H RMN (DMSO-d6) d 13.08 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.72 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.53 (s, 2H) , 7.43-7.35 (m, 4H) , 7.30 (t, 2H, J-Hz), 7.11 (d, ÍH, J=7.2 Hz) , 7.09 (s, ÍH) , 6.98 (d, 1H J=8.8 Hz) . Análisis Calculado para C2_H15BrN20: C, 64.46; H, 3.86; Br, 20.42; N, 7.16. Encontrado: C, 64.31; H, 3.99; Br, 20.52; N, 7.11.
Ejemplo 9 (a) : 3- (E-estiril) -6- [3-hidroxif enoxi ] -lH-indazol ty Cr r A una solución agitada de 3- (E-estiril) -6- [3- (metoximetoxi) fenoxi] -lH-indazol (50 mg, 0.13 mmol) en 5 L de CH2C12 a -25°C, se agregó trimetilsililbromuro (75 µl, 0.57 mmol). Después de 1.5 horas, se agregó solución saturada de NaHC03 y el producto se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secaron (MgS04) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos/EtOAc (1:1) para dar, después de la trituración con CH2Cl2/hexanos, 3- (E-estiril) -6- [3- hidroxifenoxi ] -ÍH como un sólido blancuzco (22 mg, 50%): X RMN (DMSO-de) d 6.37 (s, ÍH) , 6.43 (d, ÍH, J= 8.1 Hz) , 6.50 (D, ÍH, J=8.1 Hz), 6.88 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 6.92 (s, ÍH) , 7.12 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 7.24 (t, ÍH, J=7.3 Hz) , 7.31 (t, 2H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 2H) , 7.64 (d, 2H, J=7.5 Hz) , 8.12 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 9.54 (s, ÍH) , 12.92 (s, ÍH) . Análisis calculado para C21H16N202 • 0.3 H20: C, 75.57; H, 5.01; N, 8.39.
Encontrado: C, lb.1 ; H, 5.11; N, 8.25. El material iniciador, 3- (E-estiril) -6- [3- (metoximetoxi) fenoxi] -líf-indazol, se preparó como se describe en el Ejemplo 8 (b) . j^? a^ X RMN (CDC13) d 3.42 (s, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 6.64 (d, ÍH, J=8.2 Hz) , 6.72 (s, ÍH) , 6.80 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 6.98 (s, ÍH) , 7.00 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.19-7.38 (m, 5H) , 7.53 ( , 3H) , 7.92 (d, ÍH, J=8.9 Hz) . Análisis calculado para C23H2oN2?3: M+H+: 373.1552, encontrado 73.1546.
Ejemplo 9 (b) : 3- (E-estiril) -6- [4 -hidr oxi fenoxi] -lH-indazol O ?c x El Ejemplo 9(b) se preparó como el Ejemplo 9 (a) arriba, excepto que se usó 3- (E-estiril) -6- [4- ( etoximetoxi) fenoxi] -líf-indazol en lugar de 3- (E-estiril) -6- [3- (metoximetoxi) fenoxi] -lií-indazol . X RMN (DMSO-d6) d 12.95 (s, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) , 8.33 (d, ÍH, J=9.0 Hz) , 7.89 (d, 2H, J=7.1 Hz), 7.68 (s, ÍH) , 7.58 (t, ÍH, J=7.3 Hz) , 7.48 (d, ÍH, J=7.3 Hz), 7.24 (s, ÍH) , 7.13 (m, 3H) , 6.99 (d, 2H, J=8.8 Hz) . HRMS [m+H]/z calculado: 329.1290. Encontrado: 329.1293. Análisis calculado para C2?H?6N202 • 0.35 H20: C, 75.36; H, 5.03; N, 8.37. Encontrado: C, 75.35; H, 5.22; N, 2.84.
Ejemplo 10: 6- ( 1-f enil -vinil) -3-es tiril-lfí-indazol Se disolvió 6- (1-fenil-vinil) -3-estiril-l- [2- (trimetilsilanil) -etoximetil] -lH-indazol (16.2 mg, 0.0358 mmol) en THF (0.6 mL) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, ÍM en THF, 0.6 L) . La mezcla se calentó a 60°C bajo argón por 4 horas. La mezcla se enfrió, neutralizó con un excesos de bicarbonato de sodio saturado y el material orgánico se extrajo en acetato de etilo y se concentró. Esta mezcla de 3 compuestos (por visualización de TLC), se trató con THF-agua-TFA (1:1:2, 4 mL) por 30 minutos. La mezcla se diluyó con tolueno (20 L) , se concentró y neutralizó con exceso de bicarbonato de sodio saturado, y el _..*. ..^^- J^i_^_^A^ t,-^^^' material orgánico se extrajo en acetato de etilo. El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, decantó y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:8 acetato de etilo-hexanos) dio 6- (1-fenil-vinil) -3- estiril-líf-indazol (4.6 mg, 40%): Rf sm 0.62, p 0.24 (acetato de etilo-hexano 3:7); X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.99 (d, ÍH, J)8.5 Hz), 7.60-7.25 (m, 14H) , 5.58 (d, ÍH, J=l .1 Hz) , 5.56 (d, ÍH, J=l.l Hz); HRMS (FAB) [m+H]/z Calculado 323.1548, Encontrado 323.1545. El material iniciador se preparó como sigue: (i) II [I Z? dloxano-agua Se convirtió 6-yodoindazol a 3, 6-diyodoindazol (82%) como se describe en el Ejemplo 1 (a) , paso (v) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 10.3 (bs, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 7.52 (dd, ÍH, J=1.2, 8.5 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.5 Hz) . (ii) 3, 6-diyodoindazol (755 mg, 2.04 mmol), se agregó a 5 KOH al 50% (2.5 g en 2.5 mL de agua) a 0°C y se agregó diclorometano (4 L) . A esta mezcla se agregó bromuro de tetrabutilamonio (TBABr, 6.6 mg, 0.02 mmol, 0.01 equivalentes) y cloruro de 2- (trimetil-silanill) -etoximetilo (SEM-Cl, 397 µL, 2.24 mmol, 1.10 equivalentes) se agregó en forma de gotas durante un periodo de 3 minutos. La mezcla se agitó rápidamente a 0°C por 1.5 horas. Se agregó agua (20 L) y diclorometano (20 mL) y el material orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos; 150 L de sílice) dio 2 compuestos isoméricos (1-SEM, 763 mg, 75%; y 2-SEM, 105 mg, 10%): Rf sm 0.08, p 0.34 y 0.27 (acetato de etilo-hexano 1:9); X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.0 (s, 1H) , 7.55 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 7.24 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 5.69 (s, 2H) , 3.58 (t, 2H, J=8.2 Hz), 0.90 (t, 2H, J=8.2 Hz) , -0.1 (s, 9H) . 20 ( iii ) ^ . ^^ ^^^ a^-^.s.fe^ aj ^^feaJ^J^ 4;^^mjBSfc<^ ... , , .. . ., ...,. ^. ^í^iííí^^*^^*^^ Se disolvió 1-bromoestireno (26 µL, 0.20 mmol, 2.0 equivalentes) en THF (0.75 mL) , se enfrió a -78°C y se trató con t-BuLi (235 µL, 0.40 mmol, 1.70 M, 4.0 equivalentes). La mezcla se dejó calentar a -42°C por 10 minutos y se agregó a cloruro de zinc recientemente secado (34 mg, 0.25 mmol, 2.5 equivalentes) . La solución resultante se dejó calentar a 23°C con agitaciones por 25 minutos. Esta mezcla se agregó a una mezcla de 3, 6-diyodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H-indazol puro (50 mg, 0.10 mmol, 1 equivalente) y Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol, 0.04 equivalentes). Después de 10 minutos, la reacción se determinó por ser completa monitoreando por TLC y se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado. El material orgánico se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en gel de sílice (5:95 acetato de etilo-hexano) proporcionó 3-yodo-6- (1-fenil-vinil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -líf-indazol (33.1 mg, 70%): Rf sm 0.39, p 0.36 (acetato de etilo-hexano 1:9); X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.50 (s, ÍH) , 7.42 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.33 ( , 5H) , 7.22 (dd, ÍH, J=1.2, 8.4 Hz), 5.68 (s, 2H) , 5.59 (d, ÍH, J=l .0 Hz) , 5.57 (d, ÍH, J=1.0 Hz), 3.58 (t, 2H, J=8.2 Hz) , 0.88 (t, 2H, J=8.2 Hz), -.09 (s, 9H) ; HRMS (FAB) [m+H]/z Calculado 477.0859, Encontrado 477.0866. „ t—y -a-fa*-' - (IV) Preparación de 6- (1-fenil-vinil) -3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -líf-indazol: Se disolvió E-2-bromoestireno (23 µL, 0.147 mmol, 2.5 equivalentes) en THF (1.0 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó t-BuLi (205 µL, 0.348 mmol, 5.00 equivalentes), y la mezcla se calentó a -42°C por 7 minutos para dar una mezcla rojo profundo. La solución se agregó al cloruro de zinc recientemente secado (29 mg, 0.209 mmol, 3.00 equivalentes) vía una cánula y la mezcla se dejó calentar a 23°C con agitaciones por 20 minutos. Esta solución se agregó a una mezcla pura de 3-yodo-6- (1-fenil-vinil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -líC-indazol (33.1 mg, 0.0696 mmol, 1.0 equivalentes) y Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.0035 mmol, 0.05 equivalentes) a 23°C vía una cánula. Esta solución se dejó agitar por 15 minutos y se trató con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando dos columnas (5:95 acetato de etilo-hexano; 12 mL de sílice: y 1:99 acetato de etilo-benceno; 12 mL de sílice) dió 6- (1-fenil-vinil) -3-estiril-l- [2- (trirmetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (1.2 mg, 51%): Rf sm 0.38, p 0.29 (acetato de etilo-hexano 1:9); X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.98 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62-7.22 (m, 14H) , 5.71 (s, 2H) , 5.57 (s, 2H) , 3.60 (t, 2H, J=8.2 Hz) , 0.90 (t, 2H, J=8.2 Hz) , -0.8 (s, 9H) ; HRMS (FAB) [m+H]/z Calculado 453.2362, Encontrado 453.2354.
Ejemplo 11: N-metil-tf-(3-estiril-lH-indazol-6-il) -bencen-1,3-diamina A N-metil-N- { 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol- 6-il } -bencen-l , 3-diamina (237 mg, 0.5 mmol) se agregó ÍM TBAF en THF (10.1 mL, 10.1 mmol) , seguida por etilendiamina (0.34 L, 5.04 mmol, 10 equivalentes). La mezcla resultante se calentó a 70°C por 5 horas. La reacción entonces se enfrió rápidamente con ?aHC03 saturado (10 L) y se extrajo 3x35 L de EtOAc. La fase EtOAc combinada se lavó 5x20 mL con H20, después salmuera (20 mL) , secada con Na2S04, decantadas y concentrada bajo presión reducida a una espuma. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (9:1 diclorometano/acetato de etilo) para dar N-meti1-N- (3-estiril-lií-indazol-6-il) -bencen-1, 3-diamina como una espuma (120 mg, 70% de rendimiento). Rf sm 0.73, Rf p 0.27 (diclorometano: etilacetato 7:3); 13C RM? (75 MHz, CDC13) d 150.3 148.8, 147.5, 147.5, 143.9, 143.4, 137.5, 131.1, 130.3, 129.3, 128.9, 128.2, 127.9, 126.7, 121.0, 120.5, 117.0, 116.0, 112.6, 109.8, 109.0, 98.3, 40.7; LCMS (ESI)[M+H]/z Calculado 341, Encontrado 341. Análisis Calculado: C, 77.62; H, 5.92; ?, 16.46. Encontrado: C, 76.16; H, 5.88; ?, 15.95. El material iniciador se preparó como sigue: (i) 6-nitro-li?-indazol se convirtió a 3-yodo-6-nitro-líf-indazol como se describe en el Ej emplo 1 (a) , paso (v) ( 50 . 6 g, 87% ) : FITR (KBr) 3376, 3076, 2964 , 2120, 1739, 1626, 1526, 1439, 1294 , 1128 , 954 cm"1 ; X RM? ( 300 MHz , CDC13) d láj???é.í? ?it,. ?ij f-?c r Uf^M^^ 8.28 (s, ÍH) , 8.05 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH, J=8.13 Hz) , 7.45 (dd, ÍH, J=8.33, 1.38 Hz) , 7.17 (d, ÍH, J=1.01 Hz) , 7.14 (s, ÍH) , 7.03 (s, 1H, J=8.04 Hz) , 6.89 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.55 (s, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 1.32 (s, 9H) . MS (FAB) [M+H]/z Calculado 311, Encontrado 311. Análisis Calculado: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Encontrado: C, 69.41; H, 5.98; N, 8.79. (ii) Se convirtió 3-yodo-6-nitro-lü-indazol a 6-nitro-3- yodo- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lií-indazol como se describe en el Ejemplo 10, paso (ii) (10.2 g, 81% rendimiento): pf 58°C. .Análisis Calculado: C, 37.24; H, 4.33; N, 10.02. Encontrado: C, 37.21; H, 4.38; N, 10.00. ( iii ) A 6-nitro-3-yodo- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] - 1-ff-indazol (11.0 g, 26.1 mmol), ácido estirilborónico (4.64, 31.4 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.25 g, 1.08 mmol) bajo una atmósfera de argón, se agregó tolueno (192 mL) , MeOH (4 mL) y NaOH 2N (acuoso) (32.6 mL, 65.3 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó a 90°C. Después de 8 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (150 L) y agua (150 L) , las fases se separaron y lo orgánico se extrajo con 2 x 50 mL de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 L) , después se secó con Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida. La reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:9 EtOAc: hexanos) para dar 6-nitro-3-estiril- 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -líf-indazol como un sólido amarillo (7.65 g, 74%): 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 148.3, 145.0, 141.3, 138.1, 134.2, 130.5, 129.9, 129.8, 129.5, 128.1, 127.4, 123.2, 119.8, 117.8, 108.2, 79.7, 68.5, 19.2, 0.0; MS (FAB) [M+Na]/z Calculado 418, encontrado 418. Análisis Calculado: C, 63.77; H, 6.37; N, 10.62. Encontrado: C, 64.04; H, 6.29; N, 10.56. (iv) -D" SflCtj.DMF.HjO.M'C Se disolvió 6-nitro-3-estiril-l- [2- (tri etil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (8.1 g, 20.5 mmol), en DMF (75 L) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó SnCl2 (12.9 g, 67.7 rmmol), seguido por agua (1.7 L, 92.2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50°C. Después de 4 horas, NaOH 3N (45 mL, 135 mmol) se agregó seguido por EtOAc (100 Ml) . La emulsión resultante se filtró caliente a través de Celite y la perlilla de Celite se lavó con EtOAc caliente (3 x 100 L) . Lo filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó con Na2S0, filtró y concentró bajo presión reducida para dar un sólido. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2:8 • 7:3 acetato de etilo : hexanos) , para dar 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-ilamina como un sólido amarillo (5.1 g, 68% rendimiento). MS (FAB) [M+H] /z Calculado 366, encontrado 366. (v) i ^Á, , Á ^..
A 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H-indazol-6-ilamina (1.1 g, 3 mmol, m-nitro-yodobenceno (0.9 g, 3.6 mmol), BINAP (0.07 g, 0.133 mmol), Pd2 (dba) 3 (34 mg, 0.0375 mmol) y Cs2C03 (1.37 g, 4.2 mmol) bajo una atmósfera de argón, se agregó tolueno (6 mL) . La mezcla heterogénea resultante se calentó a 80°C. Después de 46 horas, la reacción se enfrió a 23°C, se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (20 L) y se filtró. Se agregó agua (5 mL) , las fases se separaron, y lo orgánico se extrajo 2 x 50 mL de EtOAc. El material orgánico vertido se lavó con salmuera, después se secó con Na2S0, filtró y concentró bajo presión reducida. La reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 9:1 hexano: EtOAc) para dar (3-nitro-fenil) -{3-estiril-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -amina, como un sólido amarillo (7.65 g, 74%): TLC (Hexano: EtOAc 7:3) Rf ms 0.16, Rf p 0.30 (acetato de etilo:hexano 3:7); FTIR (KBr) 3391, 3059, 2952, 2894, 1614, 1530, 1483, 1346, 1248, 1076, 836, 734 cm"1; X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.86 (s, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 7.65 (dt, ÍH, J=2.21, 5.13 Hz) , 7.15-7.41 (m, 5H) , 6.93 (dd, ÍH, J=1.87, 8.67 Hz) , 5.56 (s, 2H) , 3.51 (t, 2H, J=8.17 Hz) , 0.81 (t, 2H, J=7.96 Hz) , -0.15 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 149.6, 144.8, 143.5, 142.4, 140.9, 137.3, 131.8, 130.3, 129.0, 128.2, 126.7, 122.8, ?ÚA ?Ati???A*tn.. a-fea ñ-aafea-a 122.6, 120.1, 119.3, 116.1, 115.6, 111.4, 98.5, 77.9, 66.7, 6.21; N, 1.51. MS (ESI) [M+H]/z Calculado 487, encontrado 847. Análisis Calculado: C, 66.64; H, 6.21; N, 11.51. Encontrado: C, 66.91; H, 6.21; N, 11.44. (vi) A (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l-[2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -li?-indazol-6-il}-amina (434 mg, 0.89 m ol) en THF (5 mL) , enfriada a -5°C bajo una atmósfera de argón, se agregó dimetilsulfato (0.42 L, 4.5 mmol), seguida por LiHMDS (ÍM en THF) (1.8 L, 1.8 mmol). Después de 20 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 (acuoso) (2 L) , después se extrajo 3x20 mL de EtOAc. El material orgánico combinado se lavó con salmuera (10 L) , se secó con Na2S04, decantó y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexano:EtAOc 9:1) dió metil- (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l- [2-(trimetil-silanil) -etoximetil] -líf-indazol-6-il } -amina, como un aceite (367 mg, 82%): TLC (Hexano:EtOAc 7:3) Rf sm 0.29, lifc L ?.&? MAJ*-?.. , ., ¿JtgtSMt&e*. : ...'...-y,,., y.,A*.i. - .A Rf p 0.39 (acetato de eetilo:hexano 3:7); FTIR (KBr) 2951, 2894, 1611, 1528, 1485, 1348, 1248, 1077, c "1; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.99 (d, ÍH, J=8.67 Hz) , 7.77 (t, ÍH, J=2.25 Hz), 7.72 (dd, ÍH, J=0.79, 2.09 Hz) , 7.60 (d, 2H, J=7.22 Hz) , 7.26-7.54 (m, 7H) , 7.19 (dd, ÍH, J=0.78, 2.41 Hz) , 7.07 (dd, ÍH, J=1.85, 8.69 Hz) , 5.70 (s, 2H) , 3.63 (t, 2H, J=8.10 Hz), 3.48 (s, 3H) , 0.92 (t, 2H, J=8.10 Hz) , -0.04 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 150.2, 149.6, 147.1, 143.5, 142.5, 137.3, 131.9, 129.8, 129.0, 128.2, 126.8, 123.1, 122.6, 120.2, 120.0, 119.7, 114.4, 111.4, 104.5, 78.0, 66.8, 41.1, 18.0, -1.2; LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 501, Encontrado 510. (vii) Se convirtió metil- (3-nitro-fenil) -{ 3-est?ril-l- [2-(trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il}-amina a N-metil-N- { 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H-indazol-6-il}-bencen-l, 3-diamina como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) . Rf sm 0.55, Rf p 0.31 (acetato de etilo:hexano 3:7); FTIR (película delgada) 3455, 3360, 2951, íá. MJ.?.M.Ji. MC. i?.ml , jj&A 2893, 1621, 1601, 1494, 1449, 1249, 1074, cm ?; X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.81 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.58 (d, 2H, J=7.21 HZ), 7.26-7.50 (m, 5H) , 7.12 (t, ÍH, J=7.93 Hz) , 7.01 (d, ÍH, J=1.73 Hz), 6.95 (dd, ÍH, J=1.99, 8.85 Hz) , 5.67 (s, 2H) , 3.63 (t, 2H, J=8.12 Hz) , 3.38 (s, 3H) , 0.93 (t, 2H, J=8.13 Hz), -0.04 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d 150.3, 149.0, 147.7, 143.4, 143.0, 137.6, 131.3, 130.4, 128.9, 128.0, 126.7, 121.2, 120.6, 117.3, 117.0, 113.1, 110.1, 109.3, 97.5, 77.8, 66.6, 41.0, 18.0, -1.2; LCM (ESI) [M+H] /z Calculado 471, Encontrado 471.
Ejemplo 12 (a) : N-{ 3- [metil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) amino] -fenil} -acetamida N-metil-N- { 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lJí-indazol-6-il }-bencen-l, 3-diamina, preparada en el Ejemplo 11 (34 mg, 0.041 mmol), se suspendió en CH2C12 (0.5 L) a 23°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó piridina (81 µl, 1.0 mmol), Ac20 (94 µl, 1.0 mmol) y DMAP (cat.). La reacción llegó a ser homogénea inmediatamente. Después de 1 hora, el análisis por TLC (CH2Cl2:Et0Ac 4:1) no indicó materiales iniciadores. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 (acuoso) saturado (2 mL) , después se diluyó con EtOAc (15 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 mL) , decantó y concentró bajo presión reducida a un aceite. El aceite se suspendió en MeOH (2 mL) y se agregó K2C03 (83 mg, 0.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la reacción se diluyó con EtOAc (15 L) y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 mL) , decantó y concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por HPLC semi-preparativa para dar N- { 3- [ etil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -amino] -fenil} -acetamida (8.4 mg, 22%). 1H RM? (300 MHz, CDC13) d 7.86 (d, ÍH, J= 8.68 Hz), 7.58 (d, ÍH, J=7.17 Hz) , 7.16-7.45 ( , 7H) , 7.15 (d, ÍH, J=8.29 Hz), 6.98 ( , ÍH) , 6.95 (d, ÍH, J=l .92 Hz) , 6.8 (dd, 1H, J=1.16, 8.05 Hz), 3.37 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) . LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 383, Encontrado 383. Análisis Calculado: C, 75.37; H, 5.80; ?, 14.65. Encontrado: C, 73.53; H, 6.01; ?, 13.73.
Ejemplo 12 (b) : N-{3- [metil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) - amino] -fenil } -benzamida El ejemplo 12 (b) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 12 (a) anterior, excepto que se usó cloruro de benzoilo en lugar de anhidrido acético. LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 475, encontrado 475. Análisis Calculado C(78.36), H (5.44), N(12.60). Encontrado: C(76.57), H(5.50) , N, (12.12) .
Ejemplo 12 (c) : éster bencílico del ácido {3- [metil- (3- estiril-lH-indazol-6-il) -amino] -fenil} -carbámico El ejemplo 12 (c) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 12 (a) anterior, excepto que se usó cloruro de carbobenciloxi en lugar de anhidrido acético. Rf sm 0.30, Rf p 0.57 (CH2Cl2:EtOAc 8:2); LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 475, Encontrado 475. Análisis Calculado C(75.93), H (5.52), N(11.81). Encontrado: C(75.60), H(5.96), N, (10.75).
Ejemplo 12 (d) : {3- [metil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -amino] -fenil}-amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico A una solución de N-metil-N- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -bencen-1, 3-diamina, preparada en el Ejemplo 11 (26 mg, 0.075 mmol), y ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico (64 mg, 0.45 mmol) en DMF (0.375 mL) a 23°C bajo una atmósfera de argón, se le agregó HATU (171 mg, 0.45 mmol). Después de 1 hora, el análisis por TLC (CH2C12 : EtOAc 8:2) no indicó materiales iniciadores. La reacción se enfrió rápidamente con ?aHCC-3 (acuoso) saturado (2 mL) , después se diluyó con EtOAc (15 mL) y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 L) , decantó y concentró bajo presión reducida. El aceite se suspendió en MeOH (2 mL) y se agregó K2C03 (62 mg, 0.45 mmol) . aAi n? . *A--*Í,.A.-«. .~.? *Í>- .-La mezcla resultante se agitó a 23°C bajo una atmósfera de argón. Después de 1 hora, el análisis por TLC (CH2C12:EtOAc 8:2) no indicó material iniciador. La reacción se diluyó con EtOAc (15 L) y la fase orgánica se lavó con salmuera (3 L) , decantó y concertó bajo presión reducida a un sólido. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con CH2C12: EtOAc 85:15) para dar el compuesto del titulo después de la purificación por HPLC se ipreparativa (9.9 mg, 28%). Rf sm 0.25, Rf p 0.39 (hexano:EtOAc 8:2); LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 466, encontrado 466. Análisis Calculado C (69.65), H(4.98), N (15.04), S(6.89). Encontrado: C(69.24), H (5.35), N (13.97), S(5.95).
Ejemplo 13: N- [3- (3-es iril-lH-indazol-6-ilamino) -fenil] -benzamida N- (3-{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -líf-indazol-6-ilamino}-fenil) -benzamida se convirtió a N- [3- (3-estiril-lH-indazol-6-ilamino) -fenil] - ¡;Áaji.,i. Ay-t»ri... ,. tjá¿áy-. benzamida como se describe en el Ejemplo 11. LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 431, encontrado 431. Análisis Calculado C 78.12, H 5.15, N 13.01. Encontrado: C 77.06, H 6.91, N, 9.88. El material iniciador se preparó como sigue: (i) (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) - etoximetil] -lH-indazol-6-il}-amina, preparada en el Ejemplo 11, paso (vi), se convirtió a N- {3-estiril-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -lff-indazol-6-il}-bencen-l, 3-diamina como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) . LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 457, encontrado 457. (ü) A una solución de N-{ 3-estiril-l- [2- (trimetil- íá.?.á^- i^^M¿^...?ÉÉt3? silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il}-bencen-l, 3-diamina (91 mg, 0.2 mmol) y piridina (0.081 L, 1.0 mmol) en CH2C12 (0.5 L) enfriada a -5°C bajo una atmósfera de argón, se agregó cloruro de benzoilo (0.028 mL, 0.24 mmol). Después de 0.5 horas, la reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 (acuoso) saturado después se extrajo 2 x 5 L CH2C12. El material orgánico combinado se lavó con salmuera (5 mL) , se secó con Na2S04, decantó y concentró bajo presión reducida para dar un aceite. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexano:EtOAc 3:2) para dar N- ( 3-{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lií-indazol-6-ilamino}-fenil) -benzamida (108 mg, 96% rendimiento). Rf sm 0.35, Rf p 0.44 (acetato de etilo:hexano 1:1); FTIR (película delgada) 3320, 2951, 2893, 1657, 1604, 1537, 1493, 1409, 1303, 1248, 1074, c "1; LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 561, encontrado 561. Análisis Calculado: C, 72.82; H, 6.47; ?, 9.99. Encontrado C, 72.33; H, 6.39; ?, 9.81.
Ejemplo 14: Metil-fenil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -amina -"^ág,; Se convirtió metil-fenil- {3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il}-amina a metil-fenil- (3-estiril-líf-indazol-6-il) -amina como se describe en el Ejemplo 11. MS (ESI) [M+H]/z Calculado 326, encontrado 326. El material iniciador se elaboró como sigue: (i) A una solución de 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-ilamina (1.58 g, 4 mmol) en AcOH (14 mL) , en AcOH (3 L) y HCl concentrado (1.67 L) , enfriado a 2°C, se agregó una solución de NaN02 (304 mg, 4.4 mmol) en agua (0.5 mL) durante 5 minutos. La solución roja oscura resultante se agitó a 2°C por 0.5 h, después se agregó una solución de Kl (797 mg, 4.8 mmol) y I2 (610 mg, 2.4 mmol) en agua (1 mL) en forma de gotas, de manera que se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5°C. Después de 2 horas a 2°C, la reacción se dejó agitar a 23°C por 17 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NaOH 3N (acuoso) , se diluyó con EtOAc (50 mL) y H20 (15 L) , las fases se separaron y lo acuoso se extrajo 2 x 15 L EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó 3 x 20 L de NaHS03 al 5%, salmuera (15 mL) , se secó con Na2S04, decantó y concentró bajo presión reducida. La reacción cruda se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con 1:1 hexano:EtOAc) para dar 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -líT-indazol como un sólido blanco (1.3 g, 68% rendimiento). X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.03 (s, ÍH) , 7.79 (d, ÍH, J=9.0 Hz), 7.30-7.60 (m, 8H) , 5.73 (s, 2H) , 3.63 (t, 2H, J=6.0 Hz), 0.96 (t, 2H, J=6.0 Hz) , 0.0 (s, 9); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 143.6, 142.4, 137.2, 132.1, 130.8, 129.0, 128.3, 126.8, 122.5, 122.4, 119.6, 119.5, 92.9, 78.1, 66.9, 18.0, -1.2. .Análisis Calculado: C, 52.94; H, 5.29; N, 5.88. Encontrado: C, 52.66, H, 5.29; N, 5.74. (ii) < Pd,(Qtß)J Tolueno, 80 *C Se convirtió 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -líí-indazol a metil-fenil-{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il} -amina como se describe en el Ejemplo 11, paso (v) . Rf sm 0.35 Rf p 0.13 (EtOAc:hexano 1:9); IR (KBr) 3031, 2951, 1625, 1595, 1498, 1449, 1326, 1303, 1248, 1212, 1076, 855, 694 c "1; MS (ESI) [M+H]/z Calculado 456, encontrado 456.
Ejemplo 15: N- [3- (2-benzo [1 ,3]dioxol-5-il-vinil) -lH-indazol-6-il] -2T-metil-bencen-1 ,3-diamina jxror Se convirtió [3- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-vinil) -li?-indazol-6-il] -metil- (3-nitro-fenil) -amina a N- [ 3- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vinil) -líf-indazol-6-il] -N-metil-bencen-1,3-diamina como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) . LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 385, encontrado 385. Análisis Calculado: C, 71.86; H, 5.24; ?, 14.57. Encontrado, C, 70.90; H, 5.60; ?, 13.80.
El material iniciador se preparó como sigue: Jj_fcÜ_¿__t*-t-tn*.¿.-.. - M,m ?atJt?j ( i ) <b~ A una mezcla de 6-nitro-3-yodo- [2- ( trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (4.2 g, 10 mmol), ácido borónico (3.46 g, 15 mmol), y Pd(PPh3)4 (0.58 g, 0.5 mmol) a 23°C bajo una atmósfera de argón se adicionó 1,4-dioxano (38 mL) y NaOH 2N (ac.) (12.5 ml, 25 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C. Después de 2h la reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y agua (70 L) , las fases se separaron y la orgánica se extrajo 2 X 100 mL EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) luego se secó con Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con 9:1 hexano : EtOAc) para producir el 3- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vinil) -6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol como un sólido amarillo (4.15 g, rendimiento de 94%) . FTIR (película delgada) 2950, 2898, 1523, 1501, 1483, 1446, 1344, 1249, 1080, 1043, 927 cm'1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.56 (dd, ÍH, J = 0.68, 1.75 Hz), 8.14 A«A¿te.?. - .*.. a i JL- (d, ÍH, J = 1.78 Hz), 8.13 (d, ÍH, J = 0.67 Hz), 7.50 (d, ÍH, 16.53 Hz), 7.25 (d, ÍH, 16.52 Hz), 7.18 (d, ÍH, J = 1.67 Hz), 7.07 (dd, ÍH, J = 1.65, 8.13 Hz), 6.88 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.05 (s, 2H) , 5.84 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, J = 7.33 Hz) , 0.97 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 0.0 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 148.5, 148.2, 147.0, 143.9, 140.1, 132.7, 131.3, 126.1, 122.3, 121.9, 116.7, 116.5, 108.7, 106.9, 105.7, 101.5, 78.4, 67.2, 17.9, -1.3; LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 531, encontrado 531. : ?i ) El 3- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-vinil) -6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se convirtió a 3- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vin?l) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-ilamina como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.73 (d, ÍH, J = 8.56 Hz), 7.52 (d, ÍH, J = 16.57 Hz), 7.18 (d, ÍH, J = 16.56 Hz), 7.10 (d, ÍH, J = 1.49 Hz), 6.98 (dd, ÍH, J = 1.52, l . i< Ji.J^iíAt -lL^.Jltjt»-. 8.06 Hz), 6.80 (d, ÍH, J = 8.01 Hz), 6.68 (d, ÍH, J = 1.44 Hz), 6.63 (dd, ÍH, J = 1.86, 8.57 Hz), 5.95 (s, 2H) , 5.59 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.17 Hz) , 0.91 (t, 2H, J = 8.33 Hz), 0.04 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 148.3, 147.6, 146.4, 143.4, 143.0, 132.0, 130.8, 122.0, 121.7, 118.8, 116.5, 113.1, 108.5, 105.5, 101.3, 92.9, 77.6, 66.3, 17.9, -1.3; LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 410, encontrado 410. ni , La 3-(2-benzo[l,3] ioxol-5-il-vinil) -1- [2- ( trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-ilamina se convirtió a {3-(2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vinil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il }- (3-nitro-fenil) -amina como se describe en el Ejemplo 11, paso (v) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 150.8, 149.7, 149.1, 146.0, 144.8, 143.6, 142.1, 133.1, 132.7, 131.6, 124.0, 123.8, 123.1, 120.4, 119.5, 117.2, 116.8, 112.6, 109.9, 106.9, 102.6, 99.7, 79.1, 67.9, 19.2, Li -í „ 0.0; MS (FAB) [M+H] /z Calculado 531, encontrado 531. Análisis Calculado: C, 63.38; H, 5.70; N, 10.56. Encontrado: C, 63.49; H, 5.76; N, 10.42. (iv) La {3- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il- inil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } - (3-nitrofenil) -amina se convirtió a { 3- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-vinil)-l-[2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metil- (3-nitro-fenil) -amina como se describe en el Ejemplo 11, paso (vi) . FTIR (KBr) 2952, 2894, 1612, 1529, 1503, 1489, 1446, 1407, 1348, 1306, 1251, 1077, 1039 cm-1; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 150.1, 149.5, 148.4, 147.8, 147.0, 143.5, 142.4, 131.8, 131.5, 129.8, 123.0, 122.49, 121.9, 120.1, 119.5, 118.2, 114.3, 11.3, 108.7, 105.7, 104.5, 101.4, 78.0, 66.8, 41.0, 17.9, -1.2; MS (FAB) [M+H] /z Calculado 545, encontrado 545. Análisis Calculado: C, 63.95; H, 5.92; N, 10.29. Encontrado: C, 62.63; H, 5.72; N, 9.62. Íai t-,¿ í l.á (v) La {3- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vinil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H-indazol-6-il } -metil- (3-nitro-fenil) -amina se convirtió a [3- (2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-vinil) -lH-indazol-6-il] -metil- (3-nitro-fenil) -amina como se describe en el Ejemplo 11. LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 415, encontrado 415. Análisis Calculado: C, 66.66; H, 4.38; N, 13.52. Encontrado: C, 66.56; H, 4.48; N, 13.35.
Ejemplo 16(a): N- (3-{ [3- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-vinil) -1H-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil) -benzamida La N-[3- (2-benzo[l,3]-dioxol-5-il-vinil)-lH-indazol-6-il] -N-rmetil-bencen-1, 3-diamina (preparado como se describe en el Ejemplo 15) se convirtió a N-(3-{[3-(2-benzo [1,3] dioxol-5-il-vinil) -lH-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil ) -benzamida de la manera descrita en el Ejemplo 12 (a) . LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 489, Encontrado 489. Análisis Calculado: C, 73.76; H, 4.95; N, 11.47. Encontrado: C, 73.19; H, 5.09; N, 11.20.
Ejemplo 16(b): N- (3-{ [3- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-vinil) -1H-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil) -3-metil-benzamida El Ejemplo 16 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 16 (a) anterior, excepto que se usó cloruro de m-toluilo en lugar de cloruro de benzoilo. LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 504, encontrado 504. Análisis Calculado: C, 74.09; H, 5.21; N, 11.15. Encontrado: C, 73.04; H, 5.84; N, 10.29. -.._- J- ? i.± ttámt?il Mmt Ejemplo 16 (c) : N- (3-{ [3- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-vinil) -1H-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil) -3-dimetilamino-benzamida El Ejemplo 16 (c) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 16 (a), excepto que se usó cloruro de m-dimetilaminobenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo. LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 532, encontrado 532. Análisis Calculado: C, 72.30; H, 5.50; N, 13.17. Encontrado: C, 71.61; H, 5.80; N, 12.75.
Ejemplo 16(d): N- (3-{ [3- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-vinil) -1H-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil) -3-trifluorometil-benzamida El Ejemplo 16 (d) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 16 (a), excepto que se usó ? i, ..: i t cloruro de m-trifluorometilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo. LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 557, encontrado 557. Análisis Calculado: C, 66.90; H, 4.17; N, 10.07. Encontrado: C, 66.64; H, 4.34; N, 9.82.
Ejemplo 16(e): 3-acetil-N- (3-{ [3- (2-benzo [1 , 3] dioxol-5-il-vinil) -lH-indazol-6-il] -metil-amino} -fenil) -benzamida El Ejemplo 16 (e) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 16 (a), excepto que se usó cloruro de -acetilbenzoilo en lugar de cloruro de benzoilo. LCMS (ESI) [M+H]/z Calculado 531, encontrado 531. Análisis Calculado: C, 72.44; H, 4.94; N, 10.56. Encontrado: C, 55.51; H, 4.21; N, 7.58.
Ejemplo 16 (f) : 6- [N- (3- (4-terc-butil-3-hidroxibenzamido) fenil) -N-metilamino] -3-E- [(3,4-metilendioxifenil) etenil] -lH-indazol * i ? t Á El Ejemplo 16 (f) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 16 (a), excepto que se usaron ácido 3-terc-butil-4-hidroxi-benzoico, HATU, y TEA en lugar de cloruro de benzoilo. XH NMR (300 MHz, CD3OD) d: 7.90 (d, ÍH, J = 8.91 Hz), 7.83 (d, ÍH, J = 2.29 Hz), 7.63 (dd, ÍH, J = 8.36 Hz, J = 2.31 Hz), 7.54 (t, ÍH, J = 1.97 Hz), 7.25-7.43 (m, 4H) , 7.14-7.20 (m, 2H) , 7.06 (dd, ÍH, J = 8.11 Hz, J = 1.55 Hz), 6.96 (dd, ÍH, J = 8.93 Hz, J = 1.97 Hz), 6.90 (m, ÍH) , 6.82 (t, 2H, J = 8.18 Hz) , 6.0 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) .
Ejemplo 17: fenil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -metanona La fenil-{ 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanona se convirtió a fenil- (3-estiril-lH-indazol-6-il) -metanona como se describe en el Ejemplo 11 (30 mg, 78%). MS (ESI) [M+H] /z Calculado 325, encontrado 325. Análisis Calculado: C, 81.46; H, 4.97; N, 8.46. Encontrado: C, 80.36; H, 5.16; N, 8.51. El material de partida se preparó como sigue: A una solución de 6-yodo-3-est?ril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-mdazol, preparada en el Ejemplo 4, paso (i) (143 mg, 0.3 mmol) en THF (1 mL) enfriada a -78°C bajo una atmósfera de argón se adicionó por goteo n-BuLi (0.2 mL, 0.315 pumol) . La mezcla resultante se agitó a -78°C por 30 minutos, luego se adicionó rápidamente vía una cánula una solución de benzaldehído (0.035 mL, 0.33 mmol) en THF (0.5 mL) . Después de 0.5 h la reacción se enfrió rápidamente con NHC1 saturado (ac.) y se diluyó con EtOAc (10 mL) y H20 (3 mL) . Las fases se separaron y la acuosa se extrajo 2 x 10 mL EtOAc. El EtOAc combinado se lavó con salmuera (5 mL) , se secó con Na2S04, se descantó y se concentró bajo presión V.*> reducida. La mezcla cruda se purificó por cromatografia de gel de sílice (eluyendo con hexano: EtOAc 4:1) para producir el fenil-{ 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H- indazol-6-il } -metanol (68 mg, rendimiento de 50%). Rf sm = 0.72; Rf p = 0.39 (7:3 hexano : EtOAc) ; FTIR (película delgada) 3368, 2952, 2893, 1621, 1478, 1449, 1374, 1307, 1249, 1216, 1078, 960, 859, 835 cm"1. MS (ESI) [M+H] /z Calculado 457, encontrado 457. 11 A una solución de fenil- { 3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanol (68 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (3 mL) a 23°C bajo una atmósfera de argón se adicionó peryodinano (reactivo de Des-Martin) (190 mg, 0.45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23°C por 1 hora. La solución luego se diluyó con hexano (3 mL) luego se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida hasta un sólido. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con hexano: EtOAc . I í 9:1) para producir la fenil-{ 3-estiril- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanona (54 mg, rendimiento de 79%). Rf sm = 0.41, Rf p = 0.63 (7:3 hexano : EtOAc) ; FTIR (película delgada) 3059, 2952, 2894, 1659, 1474, 1448, 1307, 1249, 1078, 836, 649 cm"1. MS (ESI) [M+H] /z Calculado 455, encontrado 455.
Ejemplo 18: (3-amino-fenil) - (3-estiril-lH-indazol-6-il) metanona La 3-amino-fenil) -{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanona se convirtió a (3-amino-fenil) - (3-estiril-lH-indazol-6-il) -metanona como se describe en el Ejemplo 11. 1H NMR (300 Hz, CDC13) d 8.07 (dd, 1H, J = 0.71, 8.50 Hz), 7.91 (s, 1H) , 7.64 (dd, 1H, J = 1.35, 8.48 Hz), 7.54-7.60 (m, 2H) , 7.46 (d, 2H, J = 12.84 Hz), 7.35-7.40 (m, 2H) , 7.22-7.31 (m, 2H) , 7.16-7.13 (m, 2H) , 6.91 (ddd, ÍH, J = 1.08, 7.89 Hz). LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 340, encontrado 340. i i . Lá, El material de partida se preparó como sigue: (i) El 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se convirtió a (3-nitro-fenil) - { 3-estiril-l-[2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanol como se describe en el Ejemplo 17, paso (i) . Rf sm = 0.71, Rf p = 0.25 (7:3 hexano : EtOAc) ; FTIR (película delgada) 3369, 3061, 2952, 2894, 2361, 1620, 1578, 1530, 1478, 1449, 1350, 1308, 1249, 1215, 1080, 961, 859 cm"1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.35 (s, ÍH) , 8.14 (dd, ÍH, J = 1.34, 8.14 Hz), 7.99 (d, ÍH, J = 8.38 Hz), 7.76 (d, ÍH, J = 7.72 Hz), 7.68 (s, ÍH) , 7.59-7.30 (m, 8H) , 7.21 (d, ÍH, J = 8.33 Hz), 6.09 (s, 1H) , 5.73 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.30 Hz), 090 (t, 2H, J = 8.30 Hz), -0.06 (s, 9H) . 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 148.5, 145.9, 143.4, 142.4, 141.3, 137.1, 132.7, 132.0, 129.5, 128.9, 128.2, 126.7, 122.6, 122.6, 121.8, 121.5, 120.8, 119.6, 107.8, 77.7, 75.4, 66.8, 17.8, -1.3. Análisis ? .t -- 1 JksJ '?- ^í, faA.a . i I i Calculado: C, 67.04, H, 6.23; N, 8.38. Encontrado: C, 66.93; H, 6.20; N, 8.41. 1 1 El (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l- [2- ( trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanol se convirtió a (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanona como se describe en el Ejemplo 17, paso (ii) (129 mg, 91%). Rf sm = 0.46, Rf p = 0.23 (7:3 hexano: EtOAc) ; FTIR (película delgada) 3082, 2952, 2894, 1665, 1613, 1532, 1476, 1349, 1298, 1250, 1080, 836, 718 cm"1; LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 500, encontrado 500. ( iü ) La (3-nitro-fenil) -{3-estiril-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -lH-indazol-6-il }-metanona se convirtió a (3-amino-fenil) -{3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) - etoximetil] -lH-indazol-6-il } -metanona como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) (102 mg, 84%). LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 340, encontrado 340.
Ejemplo 19 (a): N- [3- (3-estiril-lH-indazol-6-carbonil) -fenil] -acetamida La (3-amino-fenil) - (3-estiril-lH-indazol-6-il) -metanona, preparada en el Ejemplo 18, se convirtió a N-[3-(3-estiril-lH-indazol-6-carbonil) -fenil] -acetamida como se describe en el Ejemplo 12 (a) (12.2 mg, 78%). Rf sm = 0.16, Rf p = 0.35 (8:2 CH2C12 : EtOAc) ; LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 382, encontrado 382. Análisis Calculado: C, 75.57; H, 5.02; N, 11.02. Encontrado: C, 74.32; H, 5.41; N, 10.54.
Ejemplo 19 (b): N- [3- (3-estiril-lH-indazol-6-carbonil) -fenil] -benzamida El Ejemplo 19 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 19 (a) , excepto que se usó cloruro de benzoilo en lugar de anhídrido acético. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.40 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J = 8.49 Hz), 7.98 (d, ÍH, J = 1.01 Hz), 7.95 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.83-7.88 (m, 3H) , 7.65 (dd, ÍH, J = 1.04, 8.48 Hz), 7.29-7.56 ( , 11H) . MS (ESI) [M+H]/z Calculado 444, encontrado 444. Análisis Calculado: C, 78.54; H, 4.77; N, 9.47. Encontrado: C, 78.01; H, 4.87; N, 9.32.
Ejemplo 19 (c): éster bencílico del ácido [3- (3-estiril-lH-indazol-6-carbonil) -fenil] -carbámico El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 19 (a), excepto que se usó cloruro de carboxibenciloxi en lugar de anhídrido acético. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.37 (d, ÍH, J = 8.48 Hz), 7.98 (s, ÍH) , 7.88 (s, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.75 (d, 2H, J = 7.44 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 1.81 Hz), 7.58 (s, ÍH) , 7.51 (t, 1H, J = 7.79 Hz), 7.42 (t, 5H, J = 6.56 Hz) , 7.31-7.37 (m, 4H) , 5.16 (s, 2H) ; LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 474, encontrado 474. Análisis Calculado: C, 76.09; H, 4.90; N, 8.87. Encontrado: C, 73.82; H, 4.93; N, 8.27.
Ejemplo 19 (d): [3- (3-estiril-lH-indazol-6-carbonil) -fenil] amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico La (3-amino-fenil) - (3-estiril-lH-indazol-6-il) - metanona se convirtió a [3- (3-estinl-lH-indazol-6-carbonil) - fenil] amida del ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico como se describe en el Ejemplo 12 (d) (9.9 mg, 28%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.15 (d, ÍH, J = 8.49 Hz), 8.09 (t, ÍH, J = 1.86 Hz), 8.04 (dd, ÍH, J = 1.0, 7.98 Hz), 7.99 (s, ÍH) , 7.75 (dd, Hz), 7.54-7.58 (m, 3H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.42 (t, 3H, J = 8.09 Hz); LCMS (ESI) [M+H] /z Calculado 465, encontrado 465.
Ejemplo 19 (e): 6- [3- (5-metilpiridin-3-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (e) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido 5-metil-nicotínico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d (s, ÍH) , 8.99 (d, ÍH, J = 0.59 Hz), 8.67 (s, 1H) , 8.24 (s, ÍH), 8.16 (d, ÍH, J = 8.32 Hz), 2.97 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, J = 0.94 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 16.65 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 7.21 Hz), 7.19-7.47 (m, 8H) , 6.95 (d, ÍH, J = 6.43 Hz), 2.49 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H] /z Calculado 459, encontrado 459. Análisis Calculado: C, 75.97. H, 4.84. N, 12.22. Encontrado: C, 75.86. H, 4.94. N, 12.10.
Ejemplo 19 (f): 6- [3- (indol-4-ilcarboxamido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol i- t ,: El Ejemplo 19 (f) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido lH-indol-4-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 483, encontrado 483. Análisis Calculado: C, 77.16; H, 4.60; N, 11.61. Encontrado: C, 76.15; H, 4.49; N, 11.31.
Ejemplo 19 (g): 6- [3- (piridin-2-ilacetamido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (g) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d), excepto que se usó ácido piridin-2-il-acético en lugar de. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.50 (dd, 1H, J = 4.86 Hz, J = 0.91 Hz), 8.37 (d, ÍH, J = 8.51 Hz), 8.09 (s, ÍH) , 7.94 (d, ÍH, J = 7.89 Hz) , 7.87 (s, ÍH) , 7.73-7.79 (m, 3H), 7.25-7.60 ( , 10H) , 3.86 (s, 2H) . MS (ESI) [M+H] /z Í i.¿ÍJÍ¡i..j <:¿ Calculado 459, encontrado 459. Análisis Calculado: C, 75.97 H, 4.84. N, 12.22. Encontrado: C, 74.70. H, 4.83. N, 11.99.
Ejemplo 19 (h) : 6- [3- (2-me ilpropionamido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (h) se preparó de una manera similar al Ejemplo se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (a), se usó cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de acetilo.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (d, ÍH, J = 8.13 Hz), 8.08 (t, 1H) , 7.96 (s, ÍH, J = 7.8 Hz, J = 1.91 Hz), 7.88 (s, ÍH) , 7.75 (d, 2H, J = 7.25 Hz), 7.61 (d, 2H, 2.05 Hz), 7.40-7.58 ( , 5H) , 7.31 (m, ÍH) , 2.60 (m, ÍH, J = 6.82 Hz) , 1.1 (d, 6H, J = 6.82 Hz) . (MS (ESI+) [M+Na] /z Calculado 432, encontrado 432. Análisis Calculado: C, 76.26. H, 5.66. N, 10.26. Encontrado: C, 75.14. H, 5.62. N, 10.08.
Ejemplo 19 (i): 6- [3- (2-acetamido-2-fenilacetamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol ¿t i l A AA ... -¡.ti» ¡ . i-..
El Ejemplo 19 (i) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido acetilamino-2-fenil-acético en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.5 (s, ÍH) , 10.6 (s, ÍH) , 8.66 (d, ÍH, J = 7.66 Hz), 8.36 (d, ÍH, J = 8.47 Hz), 8.07 (s, ÍH), 7.92 (d, ÍH, J = 7.63 Hz), 7.86 (s, ÍH) , 7.75 (d, 2H, J = 7.33 Hz), 7.29-7.60 (m, 13H) , 5.61 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 1.92 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H] /z Calculado 515, encontrado 515. Análisis Calculado: C, 74.69. H, 5.09. N, 10.89. Encontrado: C, 73.01. H, 5.01. N, 10.60.
Ejemplo 19(j): 6- [3- (piridin-4-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (j) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido isonicotínico en ?i., 11 lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . MS (ESI+) [M+Na]/z Calculado 467, encontrado 467. Análisis Calculado: C, 75.66; H, 4.54; N, 12.60. Encontrado: C, 74.17; H, 4.62; N, 12.31.
Ejemplo 19(k): 6- [3- (piridin-2-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (k) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) .excepto que se usó ácido piridin-2-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . MS (ESI+) [M+Na]/z Calculado 467, encontrado 467. Análisis Calculado: C, 75.66; H, 4.54; N, 12.60. Encontrado: C, 74.17; H, 4.61; N, 12.44.
Ejemplo 19(1): 6- [3- (isoxazol-4-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol i í l Au? tl .? !* S El Ejemplo 19(1) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido isoxazol-5-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxí lico . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 435, encontrado 435. Análisis Calculado: C, 71.88; H, 4.18; N, 12.90. Encontrado: C, 71.36; H, 4.33; N, 12.47.
Ejemplo 19 (m): 6- [3- (6-cloropiridin-2-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (m) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . MS (ESI+) [M+Na]/z Calculado 501, encontrado 501.
Ejemplo 19 (n): 6- [3- (4-cloropiridin-2-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 19 (n) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado, encontrado 479. Análisis Calculado: C, 70.22; H, 4.00; N, 11.70. Encontrado: C, 70.07; H, 4.09; N, 11.64.
Ejemplo 19 (o): 6- [3- (2-cloropiridin-4-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-es iril-lH-indazol El Ejemplo 19 (o) se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido 2-cloro-ísonicotínico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxíl?co . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 479, encontrado 479.
Ejemplo 19 (p): 6- [3- (2-metilamino-2-fenilacetamido)benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol i ^¿¡¡¡¿j^jil A una solución de 6- [3- (2- (N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) -2-fenil-acetamido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol (115 mg, 0.2 mmol) en CH2C12 (2 ml) enfriada a 0°C se adicionó TFA (2 ml) . Después de 40 min. la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (ac), luego se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml) . Los Orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se decantaron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (1:10 metanol-diclorometano) produjo el 6- [3- (2-metilamino-2-fenilacetamido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol (38 mg, 39%). MS (ESI+) [M+H] /z Calculado 487, encontrado 487. Análisis Calculado: C, 76.52; H, 5.39; N, 11.51. Encontrado: C, 74.99; H, 5.76; N, 10.89. El material de partida se preparó como se describe posteriormente: (i) 6- [3- (2- (N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) -2-fenil-aceta ido) benzoil] -3-E-estiril-lH-indazol El 6- [3- (2- (N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) -2-fenil-acetamido) benzoil-3-E-estiril-lH-indazol se preparó de una manera similar al Ejemplo 19 (d) excepto que se usó ácido (t-butoxicarbonil-metil-amino) -fenil-acético en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico. MS (ESI+) [M+H] /z Calculado 587, encontrado 587.
Ejemplo 20 (a) : 6- (3-acetamido-fenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol El 6- (3-acetam?do-fen?lsulfan?l) -3-est?r?l-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se convirtió a 6-(3-acetamido-fenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol como se describe en el Ejemplo 11 (30 mg, 81%): Rf sm 0.65, p 0.35 (10% metanol en diclorometano); XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.81 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.59 (bs, ÍH) , 7.48-7.0 (m, 13H) , 1.98 (s, 3H) ; HRMS (FAB) [M+Na] /z Calculado 408.1147, encontrado 408.1156. El material de partida se preparó como sigue: ( i : Al producto de adición 9-BBN de 3-fatalamido-tiofenol (1.4 equivalente), el cual se preparó ín si tu como se describe posteriormente, se adicionó 3, 6-diyodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (250 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0.2 equivalente) y fosfato de potasio (339 mg, 1.6 mmol, 3.00 equivalente) en DMF (3.0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 9 h. La mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (2:8 acetato de etilo-hexano) produjo el 6- (3-ftalimido-fenilsulfanil) -3-yodo-lH-indazol como un aceite (159 mg, 50%): XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.93 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H) , 7.62 (s, ÍH) , 7.5-7.3 (m, 5H) , 7.22 (d, ÍH) , 5.68 (s, 2H) , 3.55 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -.06 (s, 9H) ; HRMS (FAB) [M+Cs]/z Calculado 759.9563, encontrado 759.9571.
El reactivo de boro se preparó como sigue: En un matraz Schlenk; de 10 mL el 3-ftalamido-tiofenol se secó bajo alto vacío. A este se adicionó una solución de 9-BBN (0.5 M en THF, 1.6 mL, 1.0 equivalente) . La mezcla se calentó a 55°C por 2 h. El material volátil se removió bajo una corriente de argón a 70°C por 1.5 h. El residuo se usó sin manipulación adicional . (ü) El 6- (3-ftalamido-fenilsulfanil) -3-yodo-lH-indazol se convirtió a 6- (3-ftalamido-fenilsulfanil-3-estiril-lH-indazol como se describe en el Ejemplo 11, paso (iii) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.93 (m, 3H) , 7.78 (m, 2H) , 7.7 (s, ÍH) , 7.58 (m, 2H) , 7.47-7.26 (m, 10H) , 5.71 (s, 2H) , 3.59 (t, 2H, = 8.2 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.06 (s, 9H) ; HRMS (FAB) [M+Cs]/z Calculado 736.1066, encontrado 736.1058. (ni) A una solución de 6- (3-ftalimidofenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol (121 mg, 0.2 mmol) en etanol (3.5 mL) se adicionó hidracina (63 µL, 2.0 mmol, 10 equivalente). La mezcla de reacción se dejó agitar a 23°C por 45 minutos y se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (3:7 acetato de etilo-hexano) produjo el 6- (3-aminofenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol como un aceite (79 mg, 90%): XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.92 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.57 (m, 3H) , 7.49 (d, ÍH, J = 16.8 Hz) , 7.4-7.25 (m, 4H) , 7.23 (dd, ÍH, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.11 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 6.79(m, ÍH) , 6.70 (t, ÍH, J = 1.9 Hz), 6.59 ( , ÍH) , 5.66 (s, 2H) , 3.60 (bs, 2H) , 3.59 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.90 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.05 (s, 9H) ; HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 474.2035, encontrado 474.2019. ( iv) A una solución de 6- (3-aminofenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol (43.7 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (0.5 mL) se adicionó piridina (81 µL, 1.0 mmol, 10 equivalente), y anhídrido acético (47 µL, 0.5 mmol, 5 equivalente) . La mezcla se dejó agitar por 10 minutos a 23°C. La mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con 30% hexano en acetato de etilo. El material orgánico se lavó con ácido cítrico al 5% y bicarbonato de sodio saturado. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (3:7 acetato de etilo-hexano) produjo el 6- (3-acetamido-fenilsulfanil) -3-estiril-lH-indazol como un aceite (50 mg, 97%): Rf sm 0.33, Rf p 0.18 (acetato de etilo-hexano 3:7); 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.94 (d, ÍH) , 7.65-7.1 (m, 13H), 5.70 (s, 2H) , 3.62 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.18 (s, 3H) , 0.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.05 (s, 9H) . HRMS (FAB) [M+Cs]/z Calculado 648.1117, encontrado 648.1098. , i i Ejemplo 20 (b) : 6- (3- (benzoilamido) -fenilsulfanil) -3-estiril- lH-indazol El compuesto del título se preparó similar al Ejemplo 20 (a), excepto que se usó cloruro de benzoilo en lugar de anhídrido acético en el paso (iv) . 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.03 (s, ÍH) , 7.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.63 (m, 2H) , 7.47 (m, ÍH) , 7.42 (t, ÍH, J = 1.9 Hz), 7.37 (m, 3H) , 7.31 (m, ÍH) , 7.28-6.98 (m, 9H) ; HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 448.1484, encontrado 448.1490.
Ejemplo 21 : 6- (1- (3-aminofenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol El 6- ( 1- ( 3-aminofenil ) -vinil ) -3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se convirtió al compuesto del título como se describe para el Ejemplo 11 (85 mg, 85%): Rf sm 0.72, p 0.37 (acetato de etilo-hexano 1:1); FTIR (película delgada) 3385, 3169, 2953, 1621, 1581, 1489, 1447, 1349, 1251, 1165, 1071, 959, 906, 870, 817 cm"1; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.98 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.60 (m, 2H) , 7.51 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.40 ( , 3H) , 7.29 (m, 2H) , 7.15 (m, ÍH) , 6.78 (m, 1H) , 6.68 (m, 2H) , 5.50 (s, 2H) , 3.65 (bs, 2H) ; MS (ES) [M+H] /z Calculado 338, encontrado 338; MS (ES) [M-H]/z Calculado 336, encontrado 336. El material de partida se preparó como sigue: A una solución de 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol, preparada en el Ejemplo 14, paso (i), (330 mg, 0.693 punol) en THF (3.0 mL) a -78°C se adicionó n-butil litio (0.56 mL, 1.5 M, 1.2 equivalente).
Después de 20 minutos, esta solución luego se adicionó a cloruro de zinc anhidro (170 mg) y la mezcla se calentó a 23°C y se agitó por 15 minutos. A esta mezcla se adicionó 1- (3-nitro-fenil) viniltpflato (146 µl, 1.05 equivalente) y Pd(PPh3) (40 mg, 0.05 equivalente). Esta mezcla se agitó por minutos, luego se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se separó. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice (1:9 acetato de etilo-hexano) luego una segunda columna (1% acetato de etilo/benceno) produjo el 6- (1- (3-nitrofenil) -vinil) -3-estiril-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol como un aceite (180 mg, 52%) : FTIR (película delgada) 2951, 1616, 1530, 1477, 1448, 1348, 1305, 1248, 1217, 1077, 961, 913, 859 cm"1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.26 (t, ÍH, J = 1.9 Hz), 8.21 ( , ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.69 (dt, ÍH, J = 1.4, 7.8), 7.62-7.28 (m, 9H) , 7.19 (dd, ÍH, J = 1.4, 8.4 Hz), 5.72 (s, 3H), 5.69 (s, ÍH) , 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.05 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 149.9, 149.6, 144.7, 144.5, 142.8, 140.7, 138.6, 135.6, 133.1, 130.7, 130.2, 129.4, 128.0, 124.4, 124.2, 124.1, 123.8, 122.6, 121.2, 118.9, 111.0, 79.2, 68.0, 19.2, 0.0; HRMS (FAB) [M+Na]/z Calculado 520.2031, encontrado 520.2046. 11, Jk..
El 6- (1- (3-n?trofenil) -vinil) -3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-indazol se convirtió a 6- (1- (3-aminofenil) -vinil) -3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol como se describe en el Ejemplo 11, paso (iv) (140 mg, 95%): Rf sm 0.59, p 0.46 (acetato de etilo.-hexano 4:6); FTIR (película delgada) 3460, 3366, 3223, 3084, 3028, 2952, 2894, 2246, 1616, 1601, 1581, 1489, 1474, 1448, 1359, 1303, 1249, 1217, 1076, 961, 909, 860, 836, 733, 692 cm"1; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.96 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.59 (m, 3H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.40 ( , 2H) , 7.30 ( , 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.14 ( , ÍH) , 6.77 (m, ÍH) , 6.68 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 151.6, 147.7, 144.6, 143.9, 142.8, 142.4, 138.6, 132.8, 130.6, 130.2, 129.3, 128.0, 124.4, 123.6, 121.9, 121.5, 120.2, 116.4, 116.1, 110.8, 79.0, 67.9, 19.2, 0.0; HRMS (FAB) [M+Na] /z Calculado 490.2291, encontrado 490.2302.
Ejemplo 22 (a) : 6- (1- (3- (5-metil-tiazol-2-carboxoilamido) fenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol El 6- (1- (3-aminofenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol se convirtió al compuesto del título como se describe en el Ejemplo 12 (d) (20 mg, 72%): FTIR (película delgada) 3271, 1673, 1605, 1585, 1538, 1486, 1428, 1349, 1304, 1090, 960, 907, 871 cm"1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 10.7 (bs, ÍH) , 9.09 (s, ÍH) , 8.0 (d, ÍH) , 7.79 (m, ÍH) , 7.60 (m, 3H) , 7.51 (m, 3H), 7.44-7.15 (m, 7H) , 5.59 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 162.2, 157.9, 149.8, 144.4, 142.8, 142.2, 141.9, 141.5, 140.6, 137.63, 137.56, 131.6, 129.5, 129.1, 128.3, 126.9, 125.1, 122.6, 121.2, 120.9, 120.5, 120.2, 119.8, 116.1, 110.2, 12.8; HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 463.1593, encontrado 463.1582.
Ejemplo 22 (b) : 6- (1- (3- (benzoilamido) fenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol El Ejemplo 22 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 22 (a) , excepto que se usó cloruro de benzoilo en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico y HATU, FTIR (película delgada) 3243, 1651, 1606, - " -*-i- 1580, 1538, 1485, 1447, 1428, 1349, 1307, 1258, 1073, 959, 907 c "1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 9.09 (s, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.78 (m, ÍH) , 7.60 (m, 3H) , 7.51 (m, 3H) , 7.43- 7.15 (m, 10H), 5.56 (d, 2H, J = 3.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 166.5, 149.7, 144.3, 142.7, 142.1, 140.6, 138.1, 137.6, 135.0, 132.3, 131.6, 129.4, 129.1, 128.3, 127.4, 126.9, 125.0, 122.5, 120.9, 120.8, 120.6, 120.5, 115.9, 110.2; HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 442.1919, encontrado 442.1919.
Ejemplo 22 (c) : 6- (1- (3- (benzoilamido) fenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol El compuesto del título se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 22 (a) , excepto que se usó cloruro de carbobenciloxi en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxíl?co y HATU. FTIR (película delgada) 3305, 1712, 1606, 1586, 1537, 1487, 1445, 1348, 1216, 1059, 959, 908 cm"1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 7.99 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.6-7.0 (m, 18H) , 5.55 (s, 2H) , 5.19 (s, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, I k .
CDC13) d 153.9, 149.8, 144.3, 142.7, 142.1, 140.7, 138.2, 137.6, 136.3, 131.7, 129.4, 129.1, 129.0, 128.7, 128.7, 128.3, 126.9, 124.0, 122.6, 121.1, 120.8, 120.4, 115.9, 110.1, 67.4; HRMS (FAB) [M+H]/z Calculado 472.025, encontrado 472.2026.
Ejemplo 23: 6- (1- (3-acetamido-fenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol El 6- (1- (3-acetamido-fenil) -vinil) -3-estiril-l- [2-trimetilsilanil-etoximetil] -lH-indazol se convirtió a 6-(l- (3-acetamido-fenil) -vinil) -3-estiril-lH-indazol como se describe para el Ejemplo 11: FTIR (película delgada) 3253, 1667, 1606, 1557, 1486 cm"1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 10.4 (bs, ÍH), 7.91 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.5-7.0 (m, 13H) , 5.47 (s, 2H) , 2.10 (s, 3H) ; MS (ES) [M+H] /z Calculado 380, encontrado 380; [M-H] /z Calculado 378, encontrado 378.
El material de partida se preparó como sigue: .. . i L.i' El 6- (1- (3-aminofenil) -vinil) -3-estiril-l- [2-trimetilsilanil-etoximetil] -lH-indazol se convirtió a 6-(l- (3-acetamido-fenil) -vinil) -3-estiril-l- [2-trimetilsilanil-etoximetil] -lH-indazol como se describe para el Ejemplo 12 (a): Rf sm 0.42, p 0.26 (acetato de etilo-hexano 4:6); FTIR (película delgada) 3305, 3059, 2952, 1667, 1608, 1585, 1555, 1486, 1448, 1433, 1369, 1306, 1249, 1076, 912, 859, 836, 748, 693 cm"1; X NMR (300 MHz, CDC13) d 7.98 (d, ÍH, J 5 Hz) , 7.7-7.4 (m, 9H) , 7.35 (m, 2H) , 7.26 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.4 Hz), 7.16 (bd, ÍH, J = 7.8 Hz), 5.75 (s, 2H) , 5.62 (s, ÍH) , 5.61 (s, ÍH), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz) , 2.16 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.02 (s, 9H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 169.8, 150.9, 144.6, 143.5, 142.8, 142.0, 139.4, 138.6, 132.9, 130.3, 129.3, 127.9, 125.6, 124.2, 123.7, 122.0, 121.3, 121.0, 117.1, 110.8, 68.0, 25.8, 19.1, 0.0; HRMS (FAB) [M+Na]/z Calculado 532.2396, encontrado 532.2410.
Ejemplo 24 (a) : 4- [3- (l-H-benzoimidazol-2-il) -l-H-indazol-6-il] -2-me oxi-5-me il-fenol El 6-{ 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil}-l- [2- (trimetil-silanil ) -etoximetil] -3- { 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-benzamidazol-2-il } -1-H-indazol (326 mg, 0.43 mmol) se agitó en una solución de TBAF (4.5 mL de ÍM en THF, el cual se concentró in va cuo hasta 2.5 mL) y etilendiamina (0.6 mL, 8.9 mrmol) a reflujo por 40 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo/THF (40 mL/5 mL) y se lavó con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) . Los orgánicos se secaron (MgS0 ) y se concentraron ín vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (60% THF/hexanos) y luego precipitación a partir de cloroformo produjo 108 mg (68%) de 4- [3- (l-H-benzoimidazol-2-il) -l-H-indazol-6-il] -2-metoxi-5-metil-fenol como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.62 (s, ÍH) , 13.05 (br s, 1H) , 9.01 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.62 (br s, 2H) , 7.49 (s, ÍH) , 7.28-7.20 (m, 3H) , 6.85 (s, ÍH), 6.74 (s, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) . .u Análisis (C22H18N4O2 1.3 H20) C, H, N. Calculado: C, 67.10; H, 5.27; N, 14.23. Encontrado: C, 67.30; H, 5.27; N, 14.11. Los materiales de partida se prepararon como sigue; (i) Preparación de 2-yodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-benzoimidazol . Una solución de 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-benzoimidazol (5.029 g, 20.25 mmol) (véase Witten et al., J. Org. Chem . , 51, 1891-1894 (1986)) en THF (50 mL) se enfrió a -78°C y se adicionó por goteo durante 12 minutos vía cánula a un matraz que contiene n-butil litio (2.5 M en hexanos, 12.2 mL) en THF (30 mL) a -78°C bajo argón. Después de la agitación por 25 minutos a -78°C, el matraz se calentó a 0°C por 10 minutos, luego se enfrió de nuevo a -78°C. Esta solución luego se adicionó vía cánula a un segundo matraz que contiene yodo (25.7 g, 101 mrmol) en THF (50 mL) a -78°C. Una vez que la adición se completo (~5 min) , el baño refrigerante se removió, y la agitación se continuó por 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo (500 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se lavó con metabisulfito de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) para remover el color obscuro del yodo, se secó (MgS04), y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (10% a 50% acetato de etilo/hexanos) produjo 4.79 g (63%) de 2-yodo-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -lH-benzoimidazol como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76-7.72 (m, ÍH) , 7.54- 7.51 (m, ÍH) , 7.29-7.25 (m, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 3.59 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 092 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , -0.03 (s, 9H) . Análisis (C?3H?9IN20S) C, H. Calculado: C, 41.71; H, 5.12; I, 33.90; N, 7.48. Encontrado: C, 41.90; H, 5.09; I, 34.00; N, 7.37. (ü) Preparación de 6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3- (trimeti1-estanilo) -1-H-indazol : 3-yodo-6-nitro-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -l-H-indazol (10.0 g, 23.9 mrmol) y hexametildiestaño (10.0 g, 30.5 mrmol) se combinaron con tolueno seco (45 mL) en un matraz purgado con argón. Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) (300 mg, 0.26 mmol), y la reacción se agitó a reflujo bajo argón *• • * * por 2.5 h. La reacción se enfrió a 23°C y se diluyó con éter (60 mL) . Los orgánicos se lavaron con HCl 0. ÍN (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (3% a 8% éter/hexanos) produjo 7.70 g (71%) de 6-nitro-l- [2- (trimetil- silanil) -etoximetil] -3- (trimetil-estanilo) -1-H-indazol como un sólido amarillo tenue. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.53 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 8.03 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.81 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 5.84 (s, 2H) , 3.58 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.90 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.50 (t, 9H, J = 28.2 Hz), -0.05 (s, 9H) . Análisis (C?6H27N303SiSn) C, H, N. Calculado: C, 42.13; H, 5.97; N, 9.21. Encontrado: C, 42.39; H, 6.01; N, 9.26. iii ) Preparación de 6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzoimidazol-2-il}-l-H-indazol : 6-nitro-l-[2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3- (trimetil-estanilo) -1-H-indazol (7.50 g, 16.4 mmol), 3-yodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzimidazol (6.50 g, 17.4 mmol), y yoduro de cobre (I) (313 mg, 1.64 mmol) se combinaron con THF seco (150 mL) en un matraz purgado con argón. Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , y la reacción se agitó a reflujo bajo argón por 23 h. La reacción se enfrió y se adsorbió directamente sobre gel de sílice (-16 g) . La purificación por cromatografía de gel de sílice (4% a 15% acetato de etilo/hexanos) produjo 7.28 g (82%) de 6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol como un sólido amarillo claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.91 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 8.59 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 8.22 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.92-7.89 (m, ÍH) , 7.66-7.62 (m, ÍH) , 7.40-7.36 ( , 2H), 6.24 (s, 2H) , 5.90 (s, 2H) , 3.68-3.59 (m, 4H) , 0.94 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.1 Hz), -0.04 (s, 9H) , -0.15 (s, 9H) . Análisis (C26H37N504Si2) C, H, N. Calculado: C, 57.85; H, 6.91; N, 12.97. Encontrado: C, 57.60; H, 6.81; N, 12.82. ?v . ¿ i &^i Preparación de 6-amino-l- [2- (trimetil-silaml) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol : cloruro de estaño (II) (12.0 g, 63.3 mmol) se adicionó a una solución de 6-nitro-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3- { 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol (7.18 g, 13.3 mmol) en DMF/H20 (160 mL/10 mL) , y la reacción se agitó a 50°C por 2.5 h. La reacción se enfrió a 0°C, y se adicionó lentamente bicarbonato de sodio saturado, con mezclado, hasta que toda la espuma del enfriamiento rápido se ha asentado. El material se concentró in vacuo y se recuperó en éter (100 mL) . El material msoluble se removió por filtración y se enjuagó con éter (50 mL) . El filtrado se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (Na2S04) , y se concentró in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (25% acetato de etilo/hexano) produjo 6.05 g (89%) de 6-amino-l- [2-(trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il }-l-H-indazol como un sólido grasoso amarillo tenue. X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.40 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 7.89-7.86 (m, ÍH) , 7.63-7.60 (m, ÍH) , 7.35-7.31 (m, 2H) , 6.78 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.75 (s, ÍH) , 6.25 (s, 2H) , 5.69 (s, 2H) , 3.93 (br s, 2H) , 3.65-3.55 (m, 4H), 0.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 0.85 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , -0.04 (s, 9H) , -0.15 (s, 9H) . Análisis (C26H39N5?2SÍ2) C, H, N. Calculado: C, 61.26; H, 7.71; N, 13.74. Encontrado: C, 61.18; H, 7.65; N, 13.82.
Preparación de 6-yodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol : Una solución de 6-amino-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol (500 mg, 0.98 mmol) en ácido acético (1.5 mL) se diluyó con H20 (1.0 mL) y se agitó a 0°C. Se adicionó HCl concentrado (250 µL, ~3 mmol) en H20 (250 µL) . Se adicionó nitrato de sodio (90 mg, 1.3 mmol) en H20 (300 µL) , y la reacción se agitó por 8 minutos. Se adicionaron yodo (10 mg) y una solución de yoduro de potasio (250 mg, 1.3 mmol) en H20 (250 µL) , y la reacción espumosa se agitó por 30 minutos a 23°C. La reacción se diluyó con H20 (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los orgánicos se lavaron con solución de metabisulfito de sodio saturado (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secaron (Na2S04) , y se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (8% acetato de etilo/hexanos) produjo 316 mg (52%) de 6-yodo-l-[2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) - etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il } -l-H-indazol como un aceite amarillo tenue, el cual se cristalizó lentamente hasta un sólido blanco. X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.45 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 8.05 (s, ÍH) , 7.91-7.88 (m, ÍH) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.38-7.34 (m, 2H) , 6.24 (s, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 3.65-3.57 (m, 4H) , 0.93 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.85 (t, 2H, J = 8.1 Hz), -0.04 (s, 9H) , -0.15 (s, 9H) . Análisis (C26H37IN4O2SÍ2) C, H, N. Calculado: C, 50.31; H, 6.01; N, 9.03. Encontrado: C, 50.55; H , 6 . 08 ; N , 9 . 00 . [ vi ) Preparación de [2- (4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano; 4-bromo-2-metox?-5-metil-fenol (véase Chien-Hsun et al., Syn . Let t . , 12, 1351, . ¡ j. : 1352 (1997)) se agitó en CH2C12 seco (100 mL) a 23°C. Se adicionaron DIEA (6.05 mL, 34.6 mmol), y luego cloruro de 2- (trimetilsilil) etoxímetilo (5.6 mL, 31.7 mmol). Después de la agitación por 1 h, la solución se lavó con H20, HCl 0.1 N, H20, NaHC03 saturado, y salmuera (25 mL cada una) . Los orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (6% acetato de etilo/hexanos) produjo 9.06 g (91%) de [2- (4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano como un aceite claro. X NMR (300 MHz, CDC13) d 7.06 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH), 5.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 2.31 (s, 3H) , 0.96 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H) . ( ii) Preparación de ácido 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico : [2-(4-bromo- 2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano (2.6 g, 7.5 mmol) se agitó en THF seco (10 mL) a -78°C bajo argón. Se adicionó por goteo n-butil litio (3.75 mL, 2.5 M en hexanos, 9.36 mmol), y la reacción se agitó por 30 minutos antes que se transfiera vía cánula a un matraz con borato de trimetilo (8.4 mL, 75 mmol) en THF (15 mL) , el cual también se agitó a -78°C bajo argón. Después de que se completó la adición, la reacción se agitó 30 minutos a -78°C y luego 30 minutos mientras se calienta a 0°C. Luego se enfrió rápidamente con H20 (20 mL) , se acidificó con HCl 0.1N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (NasS04) , y se concentraron m vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (20% a 50% acetato de etilo/hexanos) produjo 1.11 g (47%) de ácido 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.78 (s, ÍH), 7.10 (s, ÍH) , 5.36 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.79 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H) . Análisis (C?4H25B05Si-H2?) C, H. Calculado: C, 57.15; H, 7.88. Encontrado: C, 56.89; H, 7.87. (viii ) i..Hl?¡u.. . ? Preparación de 6- { 5-metoxi-2-metil-4- [2- ( trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil } -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3- { 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzamidazol-2-il } -l-H-indazol . 6-yodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -1-etoximetil] -l-H-benzoimidazol-2-il } -1-H-indazol (350 mg, 0.56 mmol), ácido 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi-fenil-borónico (211 mg, 0.68 mmol), y carbonato de sodio (72 mg, 0.68 mmol) se agitó en una mezcla de benceno (5 mL) , H20 (330 µL) , y metanol (1 mL) en un matraz purgado con argón. Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , y la reacción se agitó a reflujo bajo argón por 16 h. Después del enfriamiento a 23°C, la reacción se diluyó con éter (20 mL) , se lavó con H20 (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (Na2S04), y se concentró in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (15% acetato de etilo/hexanos) produjo 382 mg (89%) de 6- { 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil }-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1-H-benzamido-2-il } -1-H-indazol como un sólido blanco. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.68 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.93-7.90 (m, ÍH) , 7.67-7.63 (m, ÍH) , 7.54 (s, ÍH) , 7.38-7.32 (m, 3H) , 7.13 (s, 1H), 6.86 (s, ÍH) , 6.29 (s, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 5.34 (s, y . i i 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.86 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 3.69-3.58 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.01 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.95-0.83 (m, 4H) , 0.03 (s, 9H), -0.05 (s, 9H) , -0.15 (s, 9H) . Análisis (C4oH60N4?5Si3) C, H, N. Calculado: C, 63.12; H, 7.95; N, 7.36. Encontrado: C, 63.22; H, 7.93; N, 7.46.
Ejemplo 24 (b) : 4- [3- (l-H-benzoimidazol-2-il) -l-H-indazol-6-il] -3-metil-fenol Para preparar el compuesto del título, se siguió el procedimiento descrito para el Ejemplo 24 (a) , con ácido 2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico (preparado como se describe posteriormente) substituido por ácido 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico en el paso (viii) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.60 (s, ÍH) , 12.99 (br s, ÍH) , 9.41 (s, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.72 (br s, ÍH) , 7.52 (br s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.25-7.21 (m, 3H) , 7.12 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 6.73-6.67 (m, -. s 2H) , 2.20 (s, 3H) . Análisis (C2?H?6N40 0.7 H20) C, H, N. Calculado: C, 71.45; H, 4.97; N, 15.87. Encontrado: C, 71.44; H, 4.96; N, 15.77. El ácido 2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) - 5 etoximetoxi] -fenil-borónico se preparó como sigue: ( i : El [2- (4-bromo-3-metil-fenoximetoxi) -etil] - trimetil-silano se preparó con rendimiento de 86% de 4-bromo- 3-metil-fenol de acuerdo con el procedimiento para el [2- (4- bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano. X NMR (300 MHz, CDC13) d 7.39 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.93 (d, ÍH, J = 2.7 Hz), 6.75 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.7 Hz), 5.16 (s, 2H) , 3.74 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.36 (s, 3H) , 0.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H) . Análisis (C?3H2?Br02Si ) C, H. Calculado: C, 49.21; H, 6.67. Encontrado: C, 49.33; H, 6.67. ( Ü : El ácido 2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) - etoximetoxi] -fenil-borónico se preparó con rendimiento de 52% de [2- (4-bromo-3-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano de acuerdo con el procedimiento para el ácido 5-metoxi-2-metil- 4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico anterior. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.15 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.98-6.92 (m, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 2.78 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , 0.01 (s, 9H) . Análisis (C?3H23B04Si-H20) C, H. Calculado: C, 59.10; H, 8.01. Encontrado: C, 59.07; H, 8.08.
Ejemplo 24 (c) : 4- [3- (l-H-benzoimidazol-2-il) -l-H-indazol-6-il] -2-cloro-5-metil-fenol Para preparar el compuesto del título, el ácido 5-cloro-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenilborónico, preparado como se describe posteriormente, se substituyó por el ácido 5-metoxi-2-metil-4- [2- (trimetil- i 4 i., .1 í .-. í í? silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 (a) , paso (viii). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.61 (s, 1H) , 13.00 (br s, ÍH) , 10.22 (s, ÍH) , 8.51 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.64 (br s, 2H) , 7.50 (s, ÍH) , 7.26-7.21 (m, 4H) , 6.95 (s, ÍH) , 2.19 (s, 3H) . El ácido 5-cloro-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) - etoximetoxi] -fenil-borónico se preparó como sigue: :D El 2-cloro-5-metil-fenol (6.68 g, 46.9 mmol) se agitó en acetonitrilo (200 mL) . Se adicionó N- 15 bromosuccinimida (8.5 g, 47.8 mmol), y la reacción se agitó por 45 minutos. La solución se concentró in va cuo y se volvió a disolver en cloroformo (100 mL) , Los orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron (MgS04) , y se concentraron ín va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (8% acetato de etilo/hexanos) produjo 7.98 g (77%) de 4-bromo-3-cloro-5-metil-fenol como un aceite claro. 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 7.47 (s, ÍH) , 6.91 (s, 1H) , 5.52 (br s, 1H) , 2.32 (s, 3H) . Análisis (C7H6ClBr0 0.1 * tt^^¡¡Í|jj Í H20) C, H. Calculado: C, 37.66; H, 2.80. Encontrado: C, 37.57; H, 2.82. 1 1 , El [2- (4-bromo-2-cloro-5-metil-fenoximetox?) -etil] -trimetil-silano se preparó con rendimiento de 83% de 4-bromo-3-cloro-5-metil-fenol de acuerdo con el procedimiento para el [2- (4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.51 (s, ÍH) , 7.09 (s, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.35 (s, 3H) , 0.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.02 (s, 9H) . Análisis (C13H20ClBrO2Si) C, H. Calculado: C, 44.39; H, 5.73. Encontrado: C, 45.08; H, 5.91. :ÍÜ) El ácido 5-cloro-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico se preparó con rendimiento de 54% de [2- (4-bromo-2-cloro-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetil- silano de acuerdo con el procedimiento para el ácido 5-metox?-2-metil-4- [2- (trimetil-silanil) -etoximetoxi] -fenil-borónico. 1R NMR (300 MHz, CDC13) d 8.11 (s, ÍH) , 7.09 (s, ÍH) , 5.37 (s, 2H) , 3.84 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.76 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H) . Análisis (C?3H22BC104Si - H20) C, H. Calculado: C, 52.28; H, 6.75. encontrado: C, 51.98; H, 6.84.
Ejemplo 24 (d) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (4-hidroxi-2-metoximfenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (d) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 2 (a), excepto que se usó 4-bromo-3-metoxi-fenol, preparado como se describe por Carreno et al., Syn . Let t . , 11, 1241-42 (1997), en lugar de 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenol en el paso (vi) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.52 (s, ÍH) , 12.98 (s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, ÍH, J = 6.9 Hz), 7.61 (s, ÍH) , 7.50 (d, ÍH, J = 6.9 Hz) , 7.36 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.18-7.22 (m, 3H) , 6.55 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 6.48 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.1 Hz), 3.74 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 357, encontrado 357; [m-H] /z calculado 355, encontrado 355.
Ejemplo 24 (e) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2-etil-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (e) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó 4-bromo-3-etil-fenol, preparado con rendimiento de 80% de acuerdo con el procedimiento descrito por Carreno et . al., Syn . Lett . , 11, 1241-42 (1997) para la síntesis de 4-bromo-3-metil-fenol, en lugar de 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenol en el paso (vi). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.66 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 9.43 (s, ÍH) , 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.53 (d, ÍH, J = 6.9 Hz), 7.44 (s, ÍH) , 7.18-7.25 (m, 3H) , 7.06 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.75 (d, ÍH, J = 2.1 i I t ,í s .
Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 2.50 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz). MS (ES) [m+H] /z calculado 355, encontrado 355; [m-H] /z calculado 353, encontrado 353.
Ejemplo 24 (f) : 3-lH-benzoiimidazol-2-il-6- (2 , 4-dihidroxifenil) -lH-indazol El 6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -3-lH-benzoimidazol-2-il-lH-indazol, preparado en el ejemplo 24 (d) , (46 mg, 0.13 mmol) se calentó en cloruro de piridinio (0.5 g) a 180°C por 2 h. La reacción se dejó enfriar, y se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (60% THF/hexano) produjo 26 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1l? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.49 (s, ÍH) , 12.94 (s, ÍH) , 9.49 (s, ÍH) , 9.39 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.50 (d, ÍH, J = 6.9 Hz), 7.43 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.16-7.23 (m, 3H) , 6.45 (d, ÍH, J « 2.1 Hz), 6.35 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz), MS (ES) [m+H]/z calculado 343, encontrado 343; [m-H] /z calculado 341, encontrado 341.
Ejemplo 24 (g) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2-fenoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (g) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (c) , excepto que se usó 3-fenoxi-fenol en lugar de 2-cloro-5-metil-fenol en el paso (i). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.54 (s, ÍH) , 12.95 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.67-7.72 (m, 2H) , 7.49 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H) , 6.96-7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz) , 6.40 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) . MS (ES) [m+H]/z calculado 419, encontrado 419; [m-H] /z calculado 417, encontrado 417.
Ejemplo 24 (h) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (2-metoxietil) -4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 2 (h) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó { 2- [4 -bromo-3- ( 2-metoxi-etil) -fenoximetoxi] -etil } -trimetilsilano, preparado como se describe posteriormente, en lugar de [2- (4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetilsilano en el paso (vii) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.60 (s, ÍH), 13.01 (s, ÍH) , 9.44 (s, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.73 (br s, ÍH) , 7.51 (br s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.21 (app d, 3H, J = 8.1 Hz), 7.09 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.78 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.70 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.4 Hz), 3.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.12 (s, 3H) , 2.75 (t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H]/z calculado 385, encontrado 385; [m-H] /z calculado 383, encontrado 383. El material de partida se preparó como sigue: U) El 4-bromo-3- (2-hidroxi-etil) -fenol se preparó con rendimiento de 88% por la substitución del 3- (2-hidroxi-etil) -fenol en el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 (c) , paso (i). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.56 (s, ÍH) , 7.29 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.74 (d, ÍH, J = 3.0 Hz), 6.55 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz), 4.71 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 3.52-3.59 (m, 2H) , 2.73 (t, 2H, J = 7.2Hz) . 1 1 , La preparación de 2- [2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi-fenil] se preparó con rendimiento de 65% por la substitución de 4-bromo-3- (2-hidrox?-etil) -fenol en el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 (a) , paso (v?¡ i H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.43 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, ÍH, J = i « t I 3.0 Hz), 6.82 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz), 5.19 (s, 2H) , 3.88 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.42 (t, ÍH, J = 6.6 Hz), 0.94 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , -0.01 (s, 9H) . : ÍÜ ) { 2- [4-bromo-3- (2-metoxi-etil) -fenoximetoxi] -etil } -trimetil-silano: El 2- [2-bromo-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -etanol (1.9 g, 6.0 mmol) se adicionó a una solución de hidróxido de potasio (1.35 g, 24 mmol) en DMSO (16 mL) . Se adicionó yodometano (1.12 mL, 18 mmol), y la solución se agitó por 16 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con éter (2 x 40 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (40 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (10% éter/hexanos) produjo 1.28 g de {2-[4-bromo-3- (2-metoxi-etil) -fenoximetoxi] -etil } -trimetil-silano como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.40 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.96 (d, ÍH, J = 3.0 Hz), 6.80 (dd, ÍH, J = 8.7, 3.0 Hz), 5.18 (s, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.60 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.37 (s, 3H) , 2.98 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz) , -0.01 (s, 9H) .
Ejemplo 24 (i) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (2-hidroxietil) -4-hidroxifenil) -lH-indazol El 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (2-metoxietil) -4-hidroxifenil) -lH-indazol, a partir del Ejemplo 24 (i), (99 mg, 0.26 mmol) se disolvió en EtOAc (20 mL) y se enfrió a -78°C bajo argón. Se adicionó por goteo tribromuro de boro, y la reacción se dejó agitar mientras se calentó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se diluyó con EtOAc (60 L) y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera (20 mL cada una) . Los orgánicos se secaron (Na2S04) y se concentraron m va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (THF) produjo 56 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanco. X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.60 (s, ÍH) , 13.01 (s, ÍH) , 9.41 (s, ÍH) , 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.71 (br s, ÍH) , 7.51 (br s, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) , 7.21 (app d, 3H, J = 8.1 Hz), 7.08 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 8.1, 2.1 Hz), 4.57 (br s, ÍH) , 3.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] /z calculado 371, encontrado 371; [m-H] /z calculado 369, encontrado 369.
Ejemplo 24(j): 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2 , 6-dimetil-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (j) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó 4-bromo-3, 5-dimetil-fenol en lugar de 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenol en el paso (vi). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.57 (s, 1H) , 12.99 (s, ÍH) , 9.22 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, ÍH, J = 6.6 Hz), 7.51 (d, ÍH, J = 6.6 Hz), 7.31 (s, ÍH) , 7.16-7.25 (m, 2H) , 7.02 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.55 (s, 2H), 1.93 (s, 6H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 355, encontrado 355; [m-H] /z calculado 353, encontrado 353.
Ejemplo 24 (k) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2-metilsulfanil-4- hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (k) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (c) , excepto que se usó 3- metilsulfanil-fenol, preparado como se describe posteriormente, en lugar de 2-cloro-5-metil-fenol en el paso (i). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.59 (s, ÍH) , 12.98 (s, ÍH) , 9.64 (s, ÍH) , 8.48 (d, ÍH, J = 8.4H z), 7.71 (br s, ÍH) , 7.52 (app s, 2H) , 7.20-7.27 (m, 3H) , 7.12 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.76 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.65 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz), 2 . 34 ( s , 3H ) . MS ( ES ) [m+H ] / z calculado 373 , encontrado 373 ; [m-H] /z calculado 371 , encontrado 371 . £c&,&&. SB El material de partida se preparó como sigue Preparación de 3-metilsulfanil-fenol . El 3-hidroxitiofenol (5.0 g, 39.7 mmol) y carbonato de potasio (6.03 g, 43.6 mmol) se agitó en acetona (80 mL) a 0°C. Se adicionó por goteo yodometano (2.5 mL, 40 mmol), y la reacción se agitó por 45 minutos. La solución se diluyó con H20 (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (25% EtOAc/hexanos) 5.08 g (91%) de 3-metilsulfanil-fenol como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.15 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.82 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.74 (t, ÍH, J = 1.8 Hz), 6.60 (d, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz) , 4.86 (s, ÍH) , 2.47 (s, 3H) .
Ejemplo 24(1): 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (etoximetil) -5-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 24(1) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó [ 2 - ( 4-bromo-5-etoximetil-2-metoxi-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano, preparado como se describe posteriormente, en lugar de [2- ( 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetilsilano en el paso (vii) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.63 (s, ÍH) , 12.99 (s, ÍH) , 9.15 (s, ÍH) , 8.50 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.73 (dd, ÍH, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.59 (s, ÍH) , 7.51 (dd, ÍH, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.31 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.19-7.24 (m, 2H) , 6.94 (s, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 4.22 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.39 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 6.9 Hz). S (ES) [m+H]/z calculado 415, encontrado 415. El material de partida se preparó como sigue: El 2-bromo-4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -benzaldehído se preparó con rendimiento de 79% por la substitución de 4-bromo-3-formil-2-metoxi-fenol (Hazlet et. al., J. Org. Chem . , 27, 3253-55 (1962)) en el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 (a) , paso (vi). 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.16 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 5.28 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.77 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.94 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.03 (s, 9H) . ,11 , Preparación de [2- (4-bromo-5-etoximetil-2-metoxi-fenoximetoxi) -etil] -trimetil-silano : Se adicionó en porciones borohidruro de sodio (275 mg, 7.2 mmol) durante 10 minutos a una solución de 2-bromo-4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -benzaldehído (1.3 g, 3.6 mmol) en MeOH (20 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con H20 (40 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in va cuo para producir 1.31 g de [2-bromo-4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -metanol como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d /.29 8s, ÍH) , 7.05 (s, ÍH) , 5.27 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.87 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.92 (t, ÍH, J = 6.6 Hz), 0.96 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.01 (s, 9H) . El alcohol bencílico crudo se agitó con una solución de hidróxido de potasio (800 mg, 14.4 mmol) en DMSO (8 mL) . Se adicionó yodometano (580 mL, 7.2 mmol), y la reacción se agitó por 16h antes se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con éter (2 x 30 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (15% EtOAc/hexanos) produjo 1.30 g 892%) del compuesto del título como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.29 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.79 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.58 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.95 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.01 (s, 9H) .
Ejemplo 24 (m) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (hidroximetil) -4-etoxi-5-metoxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (m) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó [2- (2-bromo-5-etoxi-4-metoxi-benciloximetoxi) -etil] -trimetil-silano, preparado como se describe posteriormente, en lugar de [2- ( 4-bromo-2-metoxi-5-metil-fenoximetoxi) -etil] -trimetilsilano en el paso (vii) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.64 (s, ÍH), 13.00 (s, ÍH) , 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.62 (s, ÍH) , 7.52 (dd, ÍH, J = 6.0, 1.8 Hz), 7.32 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz) , 7.19-7.24 (m, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 5.11 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 4.37 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 6.9 Hz) , 3.80 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . MS (ES) [m+H] /z calculado 415, encontrado 415. El material de partida se preparó como sigue: : Í ) Preparación de 4-bromo-2-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -fenol: El [2-bromo-4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -metanol, en el asentamiento por períodos a través de una semana, se sometió a migración por SEM a partir de alcohol fenólico hasta bencílico para producir el compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.04 (s, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 5.54 (s, ÍH) , 4.77 (s, 2H), 4.57 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.68 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.02 (s, 9H) . ( ü ) Preparación de [2- (2-bromo-5-etoxi-4-metoxí-benciloximetoxi) -etil] -trimetil-silano: El 4-bromo-2-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -fenol (1.28 g, 3.53 mmol) se agitó con una solución de hidróxido de potasio (790 mg, 14.1 mmol) en DMSO (8 mL) . Se adicionó yodometano (565 mL, 7.1 mmol) , y la reacción se agitó por 16 h antes se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con éter (2 x 30 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron (Na2S04) y se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (15% EtOAc/hexanos) produjo 1.26 g (91%) del compuesto del título como un aceite claro. X NMR (300 MHz, CDC13) d 7.02 (s, ÍH), 6.98 (s, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.09 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 3.86 (s, 3H) , 3.69 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.46 (t, 3H, J = 6.6 Hz) , 0.97 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.04 (s, 9H) .
Ejemplo 24 (n) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2- (hidroximetil) -5-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 2 (n) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó 6-[5-metoxi-2-hidroximetil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -1H-indazol, preparado como se describe posteriormente, en lugar de 6- [5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) - fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-1-il] -1H- indazol. X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.59 (s, ÍH) , 12.95 (s, 1H), 9.05 (s, ÍH), 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.72 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.60 (s, ÍH) , 7.51 (dd, ÍH, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.31 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 6.87 (s, ÍH) , 5.02 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 4.32 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.80 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 387, encontrado 387; [m-H]/z calculado 385, encontrado 385. El material de partida se preparó como sigue: Preparación de 4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-benzaldehído: El 2-bromo-4-metoxi-5- (2-trimetilsilaníl-etoximetoxi) -benzaldehído (3.36 g, 9.3 mmol) y hexametildiestaño (5.0 g, 15.3 mmol) se agitaron en tolueno seco (60 mL) en un matraz purgado con argón. Se adicionó tetraquis (trifenilsfosfina) paladio ( 0) (500 mg, 0.45 mmol), y la reacción se agitó a 100°C por 23 h. La reacción se enfrió y se concentró in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (5% EtOAc/hexanos) produjo 2.77 g (67%) de 4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-benzaldehído como un aceite claro. 2H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.81 (dd, 1H, J = 3.0, 0.9 Hz), 7.66 (t, ÍH, J = 6.6 Hz), 7.21 (t, ÍH, J = 9.0 Hz), 5.35 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.82 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.25 (t, 9H, J = 26.7 Hz), 0.98 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.01 (s, 9H) . ( ü Preparación de [4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-fenil] -metanol : El 4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-benzaldehído (2.36 g, 5.3 mmol) se agitó en MeOH (30 mL) a 0°C. Se adicionó borohidruro de sodio (400 mg, 10.6 mmol), y la reacción se agitó por 1 h. La solución se diluyó con H20 (60 mL) , y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron (Na2S04), y se concentraron in va cuo para producir 2.16 g (91%) de [4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-fenil] -metanol como un aceite claro. 1ti NMR (300 MHz, CDC13) d 7.18 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.03 (t, ÍH, J = 9.3 Hz), 5.27 (s, 2H) , 4.58-4.63 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.80 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 1.53 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), 0.96 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.31 (t, 9H, J = 27.3 Hz), 0.01 (s, 9H) . 111 , Preparación de 6- [5-metoxi-2-hidroximetil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-2-il] -lH-indazol: El 6-yodo-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -3-{ 1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-benzoimidazol-2-il] -lH-indazol [Ejemplo 24 (a) , paso (v) ] (300 mg, 0.48 mmol) y [4-metoxi-5- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -2-trimetilestanilo-fenil] -metanol (282 mg, 0.63 mnmol) se agitaron en dioxano (8 mL) bajo argón a 98°C por 16 h. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc. Los orgánicos se lavaron con NaHC?3 y salmuera, se secaron (Na2S04) , y se concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (20% EtOAc/hexanos) produjo 224 mg (60%) de 6- [5-metoxi-2-hidroximetil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-2-il] -lH-indazol como un aceite amarillo tenue. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.70 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.89-7.92 (m, ÍH) , 7.63-7.66 (m, 2H) , 7.34-7.41 (m, 4H) , 6.91 (s, ÍH) , 6.29 (s, 2H) , 5.83 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.78-3.92 (m, 5H), 3.59-3.70 (m, 4H) , 0.83-1.04 (m, 6H) , 0.03 (s, 9H), -0.04 (s, 9H), -0.13 (s, 9Hz).
Ejemplo 24 (o) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (3-hidroxifenil) -1H-indazol El Ejemplo 24 (o) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (f), excepto que se usó 6-(3-metoxi-fenil) -3-lH-benzoimidazol-2-il-lH-indazol, preparado de una manera similar a aquella descrita para el ejemplo 24 (a) excepto que se usó ácido 3-metoxi-fenilborónico en lugar de ácido 5-metoxi-2-met?l-4- [2- (trimetilsilanil) - etoximetoxi] -fenilborónico en el paso (viii), en lugar de 6- 5 (2-metoxi-4 -hidroxifenil) -3-lH-benzoimidazol-2-il-lH-indazol- lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.67 (s, ÍH) , 13.00 (s, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.71-7.75 (m, 2H) , 7.49- 7.57 (m, 2H), 7.30 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.12-7.24 (m, 4H) , 6.80 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.5 Hz). MS (ES) [m+H] /z calculado 10 327, encontrado 327; [m-H] /z calculado 325, encontrado 325.
Ejemplo 24 (p) : 3-lH-benzoimidazol-2-il-6- (2-metoxi-3- hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 24 (p) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) , excepto que se usó 3- bromo-2-metox?-fenol, preparado como se describe por Aristoff et. al., Tet. Let t . , 25, 3955-58 (1984) en lugar de 4-bromo- 2-metoxi-5-metil-fenol en el paso (vi) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13-.60 (s, ÍH) , 12.97 (s, ÍH) , 9.37 (s, ÍH) , 8.52 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.69-7.74 (m, 2H) , 7.51 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.43 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.19-7.24 ( , 2H), 7.02 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 6.85-6.93 (m, 2H) , 3.50 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z calculado 357, encontrado 355; [m-H] /z calculado 357, encontrado 355.
Ejemplo 25 (a) : 3- (3H-imidazo [4 , 5-c]piridin-2-il) -6- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -lH-indazol Una solución de 6- [5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [4, 5-c] piridin-2-il] -lH-indazol (68 mg, 0.11 mmol) en TBAF (ÍM en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol) con etilendiamina (150 mL, 2.2 mmol) se agitó a 68°C por 48 h. La solución se concentró in va cuo y se purificó por cromatografía de gel de sílice (2:1 EtOH/EtOAc) . La precipitación a partir de acetonitrilo produjo 21 mg (53%) de 3- (3H-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-2-il) -6- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -lH-indazol como un sólido blanco. X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.70 (s, ÍH) , 13.49 (br s, 1H) , 9.62 (s, ÍH), 9.01 (br s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 5.7 Hz), 7.64 (s, ÍH) , 7.57 (br s, ÍH) , 7.39 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.21 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, ÍH, J - 2.1 Hz), 6.49 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.1 Hz), 3.74 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 358, encontrado 358; [m-H] /z calculado 356, encontrado 356. Los intermediarios se prepararon como sigue: 3- (1 , 1-dimetoxi-metil) -6-yodo-l- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-indazol. Una solución de 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol [Ejemplo 14, paso (i)] (1.28 g, 2.69 mmol) en CH2C12 (40 mL) /MeOH (40 mL) se agitó a -78 °C. La reacción se trató con ozono hasta que persistió un color azul, y luego se purgó con argón. Se adicionó sulfuro de metilo (4 mL) , y la reacción se agitó 4 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La concentración in vacuo produjo una mezcla cruda de acetal y aldehido, la cual se convirtió completamente al acetal por agitación en ortoformiato de trimetilo (10 mL) con resina de intercambio iónico acídica Amberlyst 15 (húmeda) (0.8 g) por 1 h. La resina se removió por filtración, y la solución se concentró in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 1.11 g (92%) de 3- ( 1, 1-dimetoxi-metil) -6-yodo-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.98 (s, ÍH) , 7.68 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 5.77 (s, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 3.53 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.43 (s, 6H) , 0.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.06 (s, 9H) . ( Ü : 3- (1 , 1-dimetoxi-metil) -6- [2-me oxi-4- (2-tri etilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-indazol. El 3- ( 1, 1-dimetoxi-metil) -6-yodo-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (1.06 g, 2.37 mmol), ácido 2-metoxi-4- (trimetilsilanil-etoximetoxi) - fenilborónico (0.99 g, 3.32 mmol), y carbonato de sodio (352 mg, 1.4 mmol) se agitaron en una mezcla de benceno (15 mL) , MeOH (3 mL) , y agua (1 mL) en un matraz purgado con argón. Se adicionó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (220 mg, 0.19 mmol), y la reacción se agitó a reflujo por 16 h. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con éter (70 mL) . Los orgánicos se lavaron con H20 y salmuera (30 mL cada una) , se secaron (Na2S04) , y se concentraron ín vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (15% EtOAc/hexanos) produjo 1.12 g (82%) de 3- (1, l-dimetoxi-metil-6- [2-metoxi-4- (2- trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-indazol como un aceite tenuemente amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.91 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.64 (s, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.29 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.71-6.77 (m, 2H) , 5.82 (s, ÍH) , 5.75 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H), 3.77-3.83 (m, 5H) , 3.57 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.46 (s, 6H) , 1.00 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.88 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.03 (s, 9H) , -0.05 (s, 9H) . 111, 6- [2-metoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído . El 3- ( 1, 1-dimetoxi-metil) -6- [2-metoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (1.1 g, 1.92 mmol) se agitó en 1% TFA/CH2CI2 (20 mL) por 1 h a temperatura ambiente. La concentración in vacuo produjo 1.01 g (100%) de 6-[2-metoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído como un aceite claro. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.27 (s, ÍH) , 8.28 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, ÍH) , 7.55 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz) , 7.29 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 6.72-6.79 (m, 2H) , 5.82 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 3.78-3.84 (m, 5H) , 3.61 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 0.89-1.03 (m, 4H) , 0.03 (s, 9H) , -0.05 (s, 9H) . (iv) ^^ § 6- [5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [4 ,5-c]piridin-l-il] -lH-indazol. La 6- [2-metoxi-4- (2-trimetil-silan?l-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-tpmetilsilanil-etoximetil) -1H-indazol-3-carbaldehído (320 mg, 0.61 mmol), 3,4-diamino-piridina (68 mg, 0.62 mmol), y azufre (23 mg, 0.73 mmol) se combinaron en DMF seco (2 mL) y se agitó a 90°C por 16 h bajo argón. La reacción se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc (20 mL) . Los orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera (15 mL cada uno), se secaron ( a2S04), y se concentraron in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (75% a 100% EtOAc/hexanos) produjo 78 mg (21%) de 6-[5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [4, 5-c] piridin-2-il] -lH-indazol como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 10.69 (br s, ÍH) , 9.21 (s, ÍH) , 8.63 (dd, ÍH, J = 8.4, 0.3 Hz), 8.50 (d, ÍH, J = 5.4 Hz), 7.73 (s, ÍH) , 7.47 (br s, ÍH) , 7.57 (dd, ÍH, J = 8.7, 1.2 Hz), 7.33 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.74-6.80 (m, 2H) , 5.80 (s, 2H) , 5.29 (s, 2H) , 3.78-3.85 (m, 5H) , 3.63 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 0.89-1.04 (m, 4H) , 0.04 (s, 9H) , -0.06 (s, 9H) .
Ejemplo 25 (b) : 3- [6- (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il] -6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 3, 4-diamino-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida, preparada como se describe posteriormente, en lugar de 3,4-diaminopiridina en el paso (iv) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.61 (s, 0.5H), 13.59 (s, 0.5H), 13.22 (s, 0.5H), 13.18 (s, 0.5H), 9.59 (s, ÍH) , 8.35-8.46 (m, 2H) , 8.27 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.71-7.79 (m, 1.5H), 7.63 (s, ÍH) , 7.53 (d, 0.5H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 7.21 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.55 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.49 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.75 (s, 3H) , 3.58 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.43-2.51 (m, 6H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 513, encontrado 513; [m-H] /z calculado 511, encontrado 511. La 3, 4-diamino-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida se preparó como sigue: 3, 4-diamino-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida. El ácido 3, 4-diammobenzoico (5 g, 32.9 mmol), 4- (2-aminoetil) morfolina (5.2 mL, 39.4 mmol), trietilamma (9.2 mL, 66 mmol), y DMAP (0.40 g, 3.3 mmol) se combinaron en DMF seco (80 mL) a 0°C. Se adicionó EDC (9.45 g, 49.3 mmol), y la reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente. La concentración in vacuo y purificación por cromatografía de gel de sílice (10% MeOH/CH2Cl2 con 0.2% NH4OH) produjo 2.6 g (31%) de 3, 4-diam?no-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida como un sólido café claro. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.72 (t, ÍH, J = 5.4 Hz), 7.02 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 6.92 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.46 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 4.89 (br s, 2H) , 4.51 (br s, 2H) , 3.55 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 2.36-2.43 (m, 6H) . Ejemplo 25 (c) : 3- [6- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzoimidazol-2-il] -6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (c) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 4- (4-metil-piperazin-l-il) -bencen-1, 2-diamina (Harapanhalli et al. J. Med. Chem . , 39, 4804-09 (1996)) en lugar de 3,4-diaminopiridina en el paso (iv) . 1 NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.51 (s, 0.33H), 13.38 (s, 0.67H), 12.66 (s, 0.33H), 12.59 (s, 0.67H), 9.58 (s, ÍH) , 8.42 (d, 0.33H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 0.67H, J = 8.4Hz), 7.59 (s, ÍH) , 7.55 (d, 0.67H, J = 8.7Hz), 7.31-7.37 (m, 1.33H), 7.20 (app d, 1.33H, J = 8.4 Hz), 6.92-7.01 (m, 1.67H), 6.55 (d, ÍH, J = 1.5Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.74 (s, 3H) , 3.12 (br s, 4H) , 2.50 (br 4H) 2.22 3H¡ MS (ES) [m+H]/z calculado 455, encontrado 455; [m-H] /z calculado 453, encontrado 453.
Ejemplo 25 (d) : 3- [4- (4-metilpiperazin-l-il) -lH-benzoimidazol-2-il] -6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (d) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 3- (4-metil-piperazin-l-il) -bencen-1, 2-diamina (Harapanhalli et al., J. Med. Chem . , 39 4804-09 (1996)), análogo a la preparación del 4-isómero) en lugar de 3, 4-diaminopiridina en el paso (iv) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.41 (br s, 1H) , 12.79 (br s, ÍH) , 9.60 (br s, ÍH) , 8.37 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.60 (s, ÍH), 7.36 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.22 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.03-7.07 (m, 2H) , 6.46-6.56 (m, 3H) , 3.75 (s, 3H), 3.62 (br s, 4H) , 2.62 (br s, 4H) , 2.28 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z calculado 455, encontrado 455; [m-H] /z calculado 453, encontrado 453.
Ejemplo 25 (e) : 3-imidazol-2-il-6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) lH-indazol El Ejemplo 25 (e) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a) , excepto que se usó 6-[5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -3-imidazol-2-il-lH-indazol en lugar de 6- [5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazo [4,5-c]piridin-2-il]- iH-indazol. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.10 (s, ÍH) , 12.59 (s, ÍH) , 9.56 (s, ÍH), 8.27 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.53 (s, ÍH), 7.25 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.13-7.20 (m, 3H) , 6.54 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.47 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.73 (s, 3H) . MS (ES) [m+H]/z calculado 307, encontrado 307. El material de partida se preparó como sigue: Se adicionó por goteo glioxal (40% en peso en H20, 0.4 mL, 3.5 mmol) a una solución de 420 mg (0.8 mmol) 6-[2-metoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído, a partir del Ejemplo 25 (a) paso (iii), y amoníaco acuoso al 28% (0.6 mL) en THF (8 mL) /MeOH (8 mL) , y la solución se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y se disolvió en CHC13 (50 mL) . Los orgánicos se lavaron con H2O y salmuera (25 mL cada uno) , se secaron (Na2S0 ) y se concentraron in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (40% EtOAc/hexanos) produjo 120 mg (27%) de 6- [5-metoxi-2-metil-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -fenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3-imidazol-2-il-lH-indazol como un aceite claro. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.03 (s, 1H) , 8.48 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.65 (s, ÍH) , 7.46 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.29-7.48 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H, J = 1.5 Hz) , 6.73-6.78 (m, 2H) , 5.73 (s, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 3.78-3.86 (m, 5H), 3.60 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 0.88-1.03 (m, 4H) , 0.03 (s, 9H) , -0.05 (s, 9H) .
Ejemplo 25 (f) 3- [4- (2-hidroxietilsulfanil) -lH-benzoimidazol-2-il] -6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (f) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 2- (2, 3-diamino-fenilsulfanil) -etanol) en lugar de 3,4-díaminopiridina en el paso (ív) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.51 (s, ÍH) , 13.02 (s, ÍH) , 9.59 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.61 (s, ÍH) , 7.32-7.40 (m, 2H) , 7.11-7.23 (m, 3H) , 6.55 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.48 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.96 (br s, ÍH) , 3.75 (s, 3H) , 3.65 (br s, 2H) , 3.33 (t, 2H, J = 6.9 Hz) . MS (ES) [m+H]/z calculado 455, encontrado 455; [m-H] /z calculado 431, encontrado 431. El material de partida se preparó como sigue: ?"Q * 2- (3-amino-2-nitro-fenilsulfanil) -etanol . El 3-cloro-2-nitro-anilina (1.12 g, 6.5 mmol), 2-mercaptoetanol (0.60 ml, 8.6 mmol), y carbonato de potasio (0.99 g, 7.1 mmol) se combinaron en DMF seco (15 ml) y se agitaron a 130°C por 4 h. La solución se dejó enfriar y se concentró in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (70% EtOAc/hexanos) produjo 1.29 g (93%) de 2- (3-amino-2-nitro-fenilsulfanil) -etanol como un sólido rojo subido. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.20 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.80 (s, 2H) , 6.73 (dd, ÍH, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.63 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.2 Hz), 4.92 (t, ÍH, J = 6.0 Hz), 3.58 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.0 Hz) . **£ « **& 2- (2, 3-diamino-fenilsulfanil) -etanol. El 2- (3-amino-2-nitro-fenilsulfanil) -etanol (1.02 g, 4.8 mmol) se redujo por hidrogenación usando 45 psi de H2 con 10% Pd-C (180 mg) en EtOAc (25 mL) por 6 h. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se removió in vacuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc) produjo 762 mg (87%) de 2- (2, 3-diamino-fenilsulfanil) -etanol como un sólido tenuamente amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 6.98 (dd, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz), 6.60-6.72 (m, 2H) , 3.65 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.55 (br s, 5H) , 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz).
Ejemplo 25 (g) : 3- (5-metilcarbamoil-lH-benzoimidazol-2-il) -6- (2-metoxi-4-hidroxifenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (g) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 3, 4-diamino-N-metil-benzamida (Kumar, et. al. J. Med. Chem . , 27, 1083-89 (1984)) en lugar de 3, 4-diaminopiridina en el paso (iv) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.59 (s, 0.5H), 13.55 (s, 0.5H), 13.21 (s, 0.5H), 13.14 (s, 0.5H), 9.60 (s, ÍH) , 8.38-9.46 (m, 2H) , 8.26 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 7.71-7.79 (m, 1.5H), 7.63 (s, ÍH) , 7.52 (d, 0.5H, J = 8.4 Hz), 7.35-7.40 (m, ÍH), 7.21 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.55 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.49 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.4 Hz), 3.75 (s, 3H) , 2.82 (d, 1.5 H, J = 1.5 Hz), 2.81 (d, 1.5H, J = 1.5 Hz) . MS (ES) [m+H]/z calculado 414, encontrado 414; [m-H] /z calculado 412, encontrado 412.
Ejemplo 25 (h) : 3- (5-dimetilamino-lH-benzoirmidazol-2-il) -6- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (h) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 3.4-diamino-N, N-dimetil-anilina (Cazaux, et . al., Can . J. Chem . , 71, 1236-46 (1993) en lugar de 3, 4-diaminopiridina en el paso (iv) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.36 (s, ÍH) , 12.51 (br s, ÍH) , 9.58 (s, ÍH) , 8.42 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.49 (br s, ÍH) , 7.33 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz) , 7.20 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.87 (br d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.48 (dd, ÍH, J = 8.1, 2.1 Hz), 3.73 (s, 3H) , 2.92 (s, 6H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 400, encontrado 400; [m-H]/z calculado 398, encontrado 398.
Ejemplo 25 (i) : 3- (5-aminosulfonil-lH-benzoimidazol-2-il) -6- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (i) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 3, 4-diamino-bencensulfonamida en lugar de 3, -diaminopiridina en el paso (iv) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.67 (s, 0.5H), 13.64 (s, 0.5H), 13.39 (s, 0.5H), 13.35 (s, 0.5H), 9.60 (s, ÍH) , 8.43 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 8.18 (d, 0.5H, J = 1.5 Hz), 7.99 (d, 0.5H, J = 1.5 Hz), 7.86 (d, 0.5H, J = 8.4 Hz), 7.62-7.72 (m, 2.5 H) , 7.29 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.20-7.28 (m, 3H) , 6.55 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz(, 3.75 (s, 3H) . MS (ES) [m+H] /z calculado 436, encontrado 436; [m-H] /z calculado 434, encontrado 434.
*ZZ& * Ejemplo 25(j): 3- (4-metilcarbamoil-lH-benzoimidazol-2-il) -6- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -lH-indazol El Ejemplo 25 (i) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 25 (a), excepto que se usó 2, 3-diamino-N-metil-benzamida en lugar de 3, 4-diaminopiridina en el paso (iv) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.71 (s, ÍH) , 13.46 (s, ÍH) , 9.85 (br d, ÍH, J = 4.8 Hz), 9.61 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.89 (dd, ÍH, J = 7.5, 1.2Hz), 7.66-7.72 (m, 2H) , 7.47 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.36 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.23 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 6.56 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 6.50 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.4 Hz) , 3.76 (s, 3H) , 3.10 (d, 3H, J = 1.8 Hz) . MS (ES) [m+H] /z calculado 414, encontrado 414, [m-H] /z calculado 412, encontrado 412. La 2 , 3-diamino-N-metil-benzamida se preparó como sigue : 2-amino-N-metil-3-nitro-benzamida. El ácido 2-amino-3-nitro-benzoico (1.8 g, 9.9 mmol), y clorhidrato de metilamina (1.33 g, 19.8 mmol), se agitaron en CH2CI2 seco (30 ml)/DMF (5 mL) a 0°C. Se adicionaron EDC (2.83 g, 14.8 mmol) y DIEA (4.92 mL, 27.7 mmol), y la solución se agitó 3 h mientras se calienta a temperatura ambiente. La reacción se concentró in va cuo y se purificó por cromatografía de gel de sílice (8% MeOH/CHCl3) para producir 1.42 g (74%) de 2-amino-N-metil-3-nitro-benzamida como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (br s, ÍH) , 8.23 (br s, 2H) , 8.15 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.82 (dd, ÍH, J = 8.1, 1.8 Hz), 6.68 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 2.76 (d, 3H, J = 4.5 Hz) . 2 , 3-diamino-N-metil-benzamida. La 2-amino-N-metil-3-nitro-benzamida (1.4 g, 7.2 mrmol) se redujo por hidrogenación usando 50 psi de H2 con 10% Pd-C (250 mg) en EtOAc (25 mL) por 5 h. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se removió in va cuo . La purificación por cromatografía de gel de sílice (10% MeOH/CHCl3) produjo 1.08 mg (91%) de 2, 3-diamino-N-metil-benzamida como un sólido tenuamente amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 6.87 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.76 (dd, ÍH, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.59 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 6.14 (br s, ÍH) , 4.28 (br s, 4H) , 2.95 (d, 3H, J = 5.1 Hz) .
Ejemplo 26: 6- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -3- [E-2- (4-glicilamino-fenil) -etenil] -lH-indazol El Ejemplo 26 se preparó a partir del material de partida descrito posteriormente de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 1 (a) : XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.29 (d, ÍH), 7.80 (m, 5H) , 7.58 (m, 3H) , 7.38 (s, H) , 7.27 (d, ÍH), 7.01 (d, ÍH) , 4.00 (s, 3H) , 3.42 (s, 2H) ; LCMS (100% área) Rt = 3.44 min, (pos) [M+H] /z Calculado 415.1, encontrado 415.2. El material de partida se preparó como sigue: :Í) El 3-yodo-6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se preparó a partir del compuesto preparado en el Ejemplo l(a), paso (v) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 10, paso (ii) : Rf sm 0.11, p 0.43 (acetato de etilo-hexano 3:7); 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.71 (s, ÍH) , 7.55 (m, 2H) , 7.33 (m, ÍH), 7.20 (m, 2H), 5.82 (s, 2H) , 5.33 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.64 (t, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 0.95 (t, 2H) , -.03 (s, 9H) . :Ü) El 3-estiril-6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -IH-indazol se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 11, paso (iii): Rf sm 0.41, p 0.35 (acetato de etilo-hexano 2:8); X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.12 (d, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) , 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.38 (m, ÍH) , 7.30 (m, 4H) , 5.85 (s, 2H), 5.38 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.70 (t, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H) , -0.02 (s, 9H) . .111, El 3-carboxaldehído-6- ( 3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), paso (i): XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.33 (s, ÍH) , 8.34 (d, ÍH), 7.82 (s, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) , 7.25 (m, 3H) , 5.90 (s, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.67 (t, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 0.98 (t, 2H), -0.02 (s, 9H) . : Í ) El 3- (4-nitroestiril) -6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), paso (ii) excepto que se usaron bromuro de 4-nítrobenciltrifenilfosfonio y hexametildisilazida de litio en lugar de hidruro de potasio con cloruro de 2-picoliltrifenilfosfonio: LCMS (100% área) Rt = 6.89 rain, (pos) [M+H]/z Calculado 562.4, encontrado 562.4.
, El 3- (4-nitroest?ril) -6- (3-metoxi-4-metoximetox?-fenil) -lH-indazol se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 11: FTIR (película delgada) 3335, 3178, 2954, 1592, 1512, 1338, 1257, 1136, 1257, 1136, 987 cm ,• X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.22 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.58 (m, 3H) , 7.45 (dd, ÍH, J = 1.3, 8.5 Hz), 7.20 (m, 4H) , 7.26 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) ; LCMS (100% área) Rt = 5.13 min, (pos) [M+H]/z Calculado 432.1, encontrado 432.1. :vi ) El 3- (4-aminoestiril) -6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -lH-indazol se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 11, paso (iv) : Rf sm 0.39, p 0.26 (acetato de etilo-hexano 6:4); FTIR (película delgada) 3366, 3210, 2954, 1608, 1517, 1465, 1412, 1259, 1157, 1077, 989, 912 cm"1; XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.11 (d, ÍH) , 7.63 (s, ÍH), 7.50-7.15 (m, 8H) , 6.71 (d, 2H) , 5.36 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) ; LCMS (100% área) Rt = 40 min, (pos) [M+H]/z Calculado 402.2, encontrado 402.2.
: VÜ ) El 3- (4-am?noestiril) -6- (3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil) -IH-indazol (90 mg, 0.224 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con Boc-glicina (196 mg, 1.12 mmol, 5 equivalente), DMAP (82 mg, 3 equivalente) y HATU (426 mg, 5 equivalente) . La mezcla se dejó agitar por 30 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El material orgánico se concentró, se recuperó en metanol (5 mL) y se trató con carbonato de potasio (100 mg) . La mezcla se calentó a 50°C por 3 días. La mezcla resultante se dividió de nuevo entre acetato de etilo y agua. El material orgánico se concentró, y se purificó por sílice (109 mg, 66%): Rf sm 0.32, p 0.46 (acetato de etilo-hexano 6:4); XH NMR (300 MHz, CDC13) • 8.18 (bs, ÍH), 8.03 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.56 ( , 5H) , 7.40 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 5.29 (s, 2H) , 5.20 (bs, ÍH) , 3.98 (s, 3H) , 3.96 (d, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 1 48 (s, 9H) .
Ejemplo 27 (a) : 6-fenil-3-E-estiril-lH-indazol El 6-fenil-3-estiril-l-[2- (trimetil-silanil) etoximetil] -lH-indazol (345 mg, 0.31 mmol) se trató con una solución de TBAF (16 ml de una solución ÍM de THF, 16 mmol), y etilen diamina (0.53 ml, 8.1 mmol), y se calentó a 70°C por 2 h. La solución luego se vertió en salmuera (200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6-fenil-3-E-estiril-lH-indazol como un sólido blanco (80 mg, 34%): X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.10 (d, ÍH, J = 8.5 Hz); HRMS (FAB) [M+H] /z calculado 297.1392, encontrado 297.1393. Análisis Calculado C (85.10), H (5.44), N (9.45). Encontrado: C (85.10), H (5.46), N (9.43). El material de partida se preparó como sigue: :D Una solución de 476 mg (1.0 mmol) de 6-yodo-3-estiril-1- [2- (trimetil-silanil) etoximetil) ] -lH-indazol, a partir del Ejemplo 14 paso (i), en dioxano (3 ml, se desgasificó por sonicación y se burbujeó con argón), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.05 mmol), ácido fenilborónico (302 mg, 2.5 mmol), y Na2C03 (1.25 ml de una solución acuosa 2M, se desgasificó como anteriormente) se calentó a 90°C por 2 h. La solución luego se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6-fenil-3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) etoximetil] -lH-indazol como un aceite café (345 mg, 81%). X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.09 (dd, ÍH, J = 8.5, 0.7 Hz), 7.75 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.45-7.36 (m, 4H) , 7.34-7.27 (m, ÍH) , 5.80 (s, 2H) , 3.73 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 1.12 (t, 2H, J = 8.3 Hz).
Ejemplo 27 (b) : 6- (3-metoxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 3-metoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.16 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.70 (s, ÍH) , 7.67-7.61 (m, 2H) , 7.60-7.43 (m, 3H) , 7.43-7.33 (m, 3H) , 7.32-7.21 ( , 3H) , 6.99-6.92 (m, ÍH) , 3.88 ^Hüj^^^^^^, (s, 3H) . HRMS (FAB) [M+Na] /z Calculado 349.1317, encontrado 349.1342. Análisis con 0.1 H20 Calculado, C (80.50), H (5.59), N (8.55). Encontrado: C (80.44), H (5.49), N (8.55).
Ejemplo 27 (c) : 6- (4-metoxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 4-metoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.20 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.76-7.64 (m, 5H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.50-7.37 (m, 3H) , 7.33-7.25 (m, ÍH) , 7.07 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.82 (s, 3H) HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 327.1497, encontrado 327.1502. Análisis Calculado, C (80.96), H (5.56), N (8.58). Encontrado: C (80.71), H (5.42), N (8.47).
Ejemplo 27 (d): 6-naf -l-il-3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (d) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido l-naftalenborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso 8i) X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, ÍH) , 8.45 (d, ÍH, J = 8.41), 7.97-7.87 (m, 3H) , 7.66-7.37 (m, 13H) , 7.35-7.28 (m, ÍH) . HRMS (FAB) [M+Na]/z Calculado 369.1368, encontrado 369.1359. Análisis Calculado C (86.68), H (5.32), N (8.19). Encontrado: C (86.52), H (5.32), N (8.19).
Ejemplo 27 (e) 6-piridin-3-il-3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (e) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 3-piridinborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.97 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 4.8 Hz), 8.30 (d, ÍH, H = 8.5 Hz), 8.27 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.86 (s, ÍH) , 7.72 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.69-7.56 (m, 4H) , 7.54-7.42 (m, 2H) , 7.40-7.32 (m, ÍH) . HRMS (FAB) [M+H]/z Calculado 298.1344, encontrado 298.1356. Analizado con 0.25 H20 Calculado, C (79.58), H (5.18), N (13.92) Encontrado: C (79.53), H (5.16), N (13.80).
Ejemplo 27 (f) 6-piridin-4-il-3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (f) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a), excepto que se usó ácido 4-piridinborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). X NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.69 (bs, 2H) , 8.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.96 (s, 1H) , 7.87 (d, 2H, H = 5.6 Hz), 7.75-7.68 (m, 3H) , 7.68-7.50 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 2H) , 7.40-7.31 (m, 1H) . HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 298.1344, encontrado 298.1357. Analizado con 0.3 H20 Calculado, C (79.34), H (5.19), N (13.88). Encontrado: C (79.14), H (5.08) , N (13.84) .
Ejemplo 27 (g) : 6-indol-4-il-3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (g) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 4-indolborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). 1R NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.25 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.85 (s, ÍH) , 7.75-7.67 (m, 3H) , 7.67-7.52 (m, 2H) , 7.52-7.42 (m, 3H) , 7.39-7.22 (m, 4H) , 6.72 (d, ÍH, J = 3.2 Hz) . HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 336.1501, encontrado 336.1506. Analizado con 0.3 H20 Calculado, C (78.97), H (5.36), N (12.01). Encontrado: C (78.95), H (5.20), N (12.03: Ejemplo 27 (h) : 6- [3-etoxi-4-hidroxifenil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (h) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a), excepto que se usó ácido 3-etoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) bencen borónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i) . XH NMR :300 MHz, CDC13) d 8.10 (d, ÍH, J 7 Hz) , 7.74 (s, ÍH), 7.74-7.16 (m, 10H) , 7.07 (d, ÍH, J = 8.15 Hz) , 4.27 2H, J - 14.0 Hz), 1.54 (t, 3H, J = 14.0 Hz). HRMS (FAB) [M+H]/z Calculado 357.1603, encontrado 357.1611. Analizado con 0.2 H20, Calculado, C (76.73), H (5.71), N (7.78). Encontrado: C (76.72), H (5.91), N (7.63).
El material de partida se preparó como sigue: ( i ) El 4-bromo-2-etoxi-fenol (Smith et al., Soc . Pl . , 1877-78 (1992: se convirtió ácido 3-etoxi-4- (2-trimetilsilanil-etoximetoxi) -bencen borónico de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 24 (a) pasos (vi)- (vii) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.82 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 7.72 (s, ÍH) , 7.31 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 5.37 (s, 2H) , 4.29 (q, 2H, J = 14.0 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 16.8 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 14.0 Hz), 0.99 (t, 2H, J = 16.8 Hz) , 0.03 (s, 9H) .
Ejemplo 27 (i) : 6- [3- (2-hidroxietoxi) -4-hidroxifenil] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 27 (i) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 3- [2- (trimetilsilanil-etoximetoxi ) -etoxi] -4- (2- trimetilsilanil-etoximetoxi) -bencen borónico, preparado a partir de 2- (2-hidroxi-etoxi) -fenol (Yamaguchi et al., Bull . Chem . Soc . Jpn . , 61, 2047-54 (1988)) de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 24 (c) pasos (i) -(iii) en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i) . 1H NMR (300 MHz, DMSOde) d 8.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.73-7.17 (m, 11H) , 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 9.7 Hz), 3.8 (t, 2H, J = 9.7 Hz) . HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 373.1552, encontrado 373.1563. Analizado con 0.05 ácido trifluoroacético, Calculado, C (73.37), H (5.35), N (7.41). Encontrado: C (73.11) , H (5.33) , N (7.39) .
Ejemplo 27(j): 6- (3 , 4-dime oxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol ^^ f i 4 ; A~Á¿ - El Ejemplo 27 (j) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) , excepto que se usó ácido 3, 4-dimetoxifenilborónico en lugar de ácido fenilborónico en el paso (i). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.01 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.51-7.05 (m, 11H) , 6.86 (d, ÍH, J = 8.0 Hz), 3.58 (s, 3H) , 3.65 (s, 3H) . HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 357.1598, encontrado 357.1508. Analizado con 0.2 H20, Calculado, C (76.73), H (5.71), N (7.78). Encontrado: C (76.45) , H (5.70) , N (7.68) .
Ejemplo 27 (k) : 6- (2-metoxipiridin) -5-il) -3-E-estiril-lH-indazol El 6- (2-metoxipiridin-5-il) -3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol se convirtió a 6- (2-metoxipiridin-5-il) -3-E-estiril-lH-indazol de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.53 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 8.15 (d, ÍH, J = 9.2 Hz), 7.97 (dd, ÍH, J = 2.6, 8.6 Hz) , 7.79 (s, ÍH) , 7.74-7.34 (m, 8H) , 6.94 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) . HRMS (FAB) [m+H]/z Calculado 328.1450, encontrado 328.1462. Análisis Calculado, C (77.04), H (5.23), N (12.83). Encontrado: C (77.00), H (5.28) , N (12.65) . El material de partida se preparó como sigue: (i) Una solución de 5-bromo-2-metoxipiridina (2.00 g, 6.10 mmol), hexametildiestaño (1.15 g, 6.10 mmol), y Pd(PPh3)4 (0.28 g, 0.24 mmol) en dioxano desgasificado (10 ml) se sometió a reflujo bajo 16 h. Se adicionó 6-yodo-3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (2.90 g, 6.10 mmol) a la mezcla anterior, seguido por Pd(PPh3)4 (0.35 g, 0.31 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 16 h. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y se lavó con salmuera (30 ml) . Los orgánicos se secaron bajo MgS04, luego se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6- (2-metoxipiridin-5-il) -3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol como un sólido amarillo (1.12 g, 40%). X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.51 (d, ÍH, J = 2.5 Hz), 8.50 (d, ÍH, J = 9.1 Hz), 7.93 (dd, ÍH, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.69 (s, ÍH) , 7.69-7.28 (m, 8H) , 6.89 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 5.83 (s, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.64 (t, 2H, J = 8.3 Hz) , 0.93 (t, 2H, J = 8.3 Hz) , -0.03 (s, 9H) .
Ejemplo 28 (a) : 6- (3-hidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol Una solución de 100 mg (.3 mmol) 6- (3-metoxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol, a partir del Ejemplo 27 (b) , se enfrió a -78°C y se trató con BBr3 (1.8 ml de una solución ÍM en CH2C12, 1.8 mmol) . La solución resultante se mantuvo a -78°C por 15 minutos, luego se calentó a 0°C, y se mantuvo 3 h. Luego se adicionó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) , seguido por acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) , luego se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6- ( 3-hidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol como un sólido blanco (55 mg, 59%). XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.16 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.71-7.62 (m, 3H), 7.61-7.44 (m, 3H) , 7.43-7.35 (m, 2H) , 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H) , 6.85-6.79 (m, ÍH) ; d 13.14 (s, ÍH) , 9.60 (s, ÍH), 8.20 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.73 (d, 2H, J = 7.3), 7.64-7.52 (m, 5H) , 7.47-7.37 (m, 3H) , 7.3-7.25 (m, ÍH) , 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz) .
Ejemplo 28 (b) : 6- (4-hidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol El 6- (4-metoxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol, a partir del Ejemplo 27 (c) , se convirtió a 6- ( 4-hidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 28 (a). X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.14 (s, ÍH) , 9.60 (s, ÍH) , 8.20 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.64-7.52 (m, 5H) , 7.47-7.37 (m, 3H) , 7.33-7.25 (m, ÍH) , 6.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz). HRMS (FAB) [M+Na]/z Calculado 313.1341, encontrado 313.1347. Analizado con 0.5 H20 Calculado, C (78.48), H (5.33), N (8.72). Encontrado: C (78.35), H (5.26), N (8.49).
Ejemplo 28 (c) : 6- (2-hidroxipiridin-5-il) -3-E-estiril-lH-indazol El 6- (2-metoxipiridin-5-il) -3-E-estiril-lH-indazol, a partir del Ejemplo 27 (k), se convirtió a 6- (2-hidroxipiridin-5-il) -3-E-estiril-lH-indazol de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 28 (a) . 1R NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (dd, ÍH, J = 2.6, 9.65 Hz), 7.81 (d, lH, J = 2.0 Hz), 7.74-7.30 (m, 9H) , 6.50 (d, ÍH, J = 9.4 Hz). HRMS (FAB) [M+H] / z Calculado 314.1293, encontrado 314.1280. Analizado con 0.1 ácido trifluoroacético, Calculado, C (72.69), H (4.86), N (12.59). Encontrado: C (72.77), H (4.81), N (12.65).
Ejemplo 28 (d) : 6- (3, 4-dihidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol El 6- (3, 4-dimetoxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol, a partir del Ejemplo 27 (j), se convirtió a 6- (3, 4- dihidroxifenil) -3-E-estiril-lH-indazol de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 28 (a) . X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.09 (br s, ÍH) , 9.07 (br s,-lH), 8.20 (d, ÍH, J = 8.5), 7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.56 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 7.53 (s, ÍH), 7.43-7.29 (m, 4H) , 7.11 (s, ÍH) , 7.04 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 6.86 (d, ÍH, J = 8.2 Hz). HRMS (FAB) [M+H] /z Calculado 329.1290, encontrado 329.1274. Analizado con 1.0 H20, Calculado, C (66.79), H (4.73), N (7.15). Encontrado: C (66.54) , H (4.56) , N (7.36) .
Ejemplo 29 (a): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (2 , 6-diclorofenil) etenil] lH-indazol El 6-pir?d-4-il-3-E- [2- (2, 6-diclorofenil ) etenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol se convirtió a 6- pirid-4-il-3-E- [2- (2, 6-diclorofenil) etenil] -lH-indazol de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 13.55 (s, ÍH) , 8.68 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.21 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.96 (s, ÍH) , 7.81 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.66 (dd, ÍH, Jl = 8.5, 1.4 Hz) , 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.51 (s, 2H) , 7.39-7.32 (m, ÍH) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 366, encontrado 366. Analizado con 0.7 H20 Calculado, C (63.40), H (3.83), N (11.09). Encontrado: C (63.63), H (3.75), N (10.83). El material de partida se preparó como sigue: : i ) El bromuro de 2 , 6-diclorobencilo (1.20 g, 5 mmol) se mezcló con trietil fosfito (1.66 g, 10 mmol) y se calentó a 150°C por 2 h. La mezcla resultante luego se destiló a 160°C bajo presión reducida (10 mm Hg) para remover el exceso de trietil fosfito. El éster dietílico del ácido (2,6-dicloro-bencil) -fosfónico se obtiene como un líquido incoloro (1.46 g, 100%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.33-7.28 (m, 2H) , 7.15-7.07 (m, ÍH) , 4.14-4.02 (m, 4H) , 3.60 (d, 2H, J = 22.4 Hz) , 1.27 (t, 6H, J = 7.0 Hz) . 11 El gas de ozono se burbujeó a través de una solución de 6-pirid-4-il-3-E-estiril-l- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lH-indazol (2.13 g, 5.0 mmol) en THF (25 ml) y MeOH (25 ml) a -78°C por 15 min. Luego se burbujeó argón a través de la solución por 10 min a -78°C, luego se adicionó sulfuro de dimetilo (1.46 ml, 20 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se mantuvo por 2 h. La solución se vertió en salmuera (300 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los orgánicos se secaron sobre MgS04, luego se evaporaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6- piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3- carbaldehído como un sólido blanco (2.2 g, 75%). XH NMR (300 MHz, CDC13) d 10.39 (s, ÍH) , 8.75 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 8.45 (d, ÍH, J = 2.8 Hz), 7.91 (s, ÍH) , 7.75-7.66 (m, 3H) , 5.90 (s, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 0.93 (t, 2H, J = 2.8 Hz) , 0.00 (s, 9H) . : Í Ü ) Una solución de éster dietílico del ácido (2,6-diclorobencil) fosfínico (582 mg, 2.0 mmol) en DMF (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató con NaH (160 mg de 60% en aceite mineral, 4.0 mmol). La solución resultante se mantuvo a 0°C por 30 min, luego se trató con 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído (353 mg, 1.0 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, luego se mantuvo a temperatura ambiente 2h. La solución se vertió en salmuera (250 ml), luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los orgánicos se secaron sobre MgS04, luego se concentraron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de gel de sílice produjo 6-pirid-4-il-3-E- [2- (2, 6-diclorofenil) etenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-indazol como un aceite amarillo (330 mg, 67%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.72 (dd, 2H, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.16 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.84 (s, ÍH) , 7.62 (ss, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.60 (s, 2H) , 7.56 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.39 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.18-7.12 (m, ÍH) , 3.64 (t, 2H, J 3 Hz), 0.92 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H) .
Ejemplo 29 (b): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (3-metilfenil) etenil] -1H-indazol El 6-p?pd?n-4-?l-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al producto deseado de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a) . XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8.88 (d, ÍH, J = 6.7 Hz), 8.41-8.35 (m, 3H) , 8.16 (s, ÍH) , 7.80 (dd, ÍH, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.67-7.48 (m, 4H) , 7.35 (t, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.22-7.17 (m, ÍH) , 4.88 (s, 3H) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 312, encontrado 312. Analizado con 0.2 H2O, 1.1 ácido trifluoroacético Calculado, C (63.27), H (4.23), N (9.54). Encontrado: C (63.08), H (4.18) , N (9.80) .
Ejemplo 29 (c): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (4-clorofenil) etenil] -1H-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al producto deseado de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.40 (s, ÍH) , 8.67 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 Hz), 8.33 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.92 (s, ÍH) , 7.81 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.67- 7.56 (m, 3H), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz). Analizado con 0.15 H20, Calculado, C (71.81), H (4.31), N (12.56). Encontrado: C (71.85) , H (4.26) , N (12.48) .
Ejemplo 29 (d): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (bifenil-4-il) etenil] -1H- indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (d) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a).
XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.40 (s, ÍH) , 8.68 (d, 2H, J -4.6, 1.5 Hz), 8.35 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.93 (s, ÍH) , 7.87-7.79 ( (m, 4H) , 7.73 (d, 4H, J = 8.1 Hz), 7.66-7.60 (m, 3H) , 7.45 (m, 2H) , 7.41-7.34 (m, ÍH) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 374, encontrado 374. Analizado con 0.20 H20 Calculado, C (82.82), H (5.19), N (11.15). Encontrado: C (82.82), H (5.19) , N (11.16) .
Ejemplo 29 (e): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (3-metoxifenil) etenil] -1H-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (e) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.39 (s, ÍH) , 8.67 (d, 2H, J = 5.3 Hz), 8.33 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.92 (s, ÍH) , 7.81 (dd, 2H, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.65-7.54 (m, 3H) , 7.35-7.28 (m, 3H) , 3.83 (s, 3H) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 328, encontrado 328. Analizado con 0.2 H20 Calculado, C (76.20), H (5.30), N (12.70). Encontrado: C (76.17), H (5.34), N (12.65). - •—- -» * i -: Ejemplo 29 (f) : 6-pirid-4-il-3-E- [2- (pirid-2-il) etenil] -1H- indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejeraplo 29 (f) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.68 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.62 (d, ÍH, J = 3.8 Hz) , 8.33 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.99 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.94 (s, ÍH) , 7.86-7.78 (m, 3H) , 7.73-7.57 (m, 3H) , 7.32-7.26 (m, ÍH) . Analizado con 0.05 H20 Calculado, C (76.26), H (4.75), N (18.72). Encontrado: C (76.22), H (4.79) , N (18.76) .
Ejemplo 29 (g): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (3-fluorofenil) etenil] -1H- indazol El 6-p?ridin-4-il-l- (2-trimetilsilan?l-etoximetil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (g) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.40 (s, ÍH) , 8.68 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.92 (s, ÍH) , 7.81 (dd, 2H, Jl = 4.5, 1.6 Hz), 7.74-7.52 (m, 5H) , 7.49-7.40 (m, ÍH) , 7.16-7.07 (m, ÍH) . MS (FAB) [M+H] /z calculado 316, encontrado 316. Análisis Calculado, C (76.17), H (4.48), N (13.33). Encontrado: C (76.07), H (4.53), N (13.36). 10 Ejemplo 29 (h): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (2-fluorofenil) etenil] -1H- indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etox?metil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (h) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 13.43 (s, ÍH) , 8.66 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.23 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.98-7.90 (m, 2H) , 7.80 (dd, 2H, J = 4.5, 1.7 Hz), 7.73-7.54 (m, 3H) , 7.40-7.31 (m, ÍH) , 7.30-7.21 (m, 2H) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 316, ^^g^ i «áy^fegí encontrado 316. Análisis Calculado, C (76.17), H (4.48), N (13.33). Encontrado: C (76.12), H (4.51), N (13.29).
Ejemplo 29 (i): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (3-clorofenil) etenil] -1H-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (i) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). X NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.42 (s, ÍH) , 8.68 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.35 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 7.92 (s, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.82 (dd, 2H, J = 4.5, 1.7 Hz) , 7.74-7.51 (m, 4H) , 7.43 (t, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.37-7.21 (m, ÍH) . MS (FAB) [M+H] /z Calculado 332, encontrado 332. Análisis Calculado, C (72.40), H (4.25), N (12.67). Encontrado: C (72.52), H (4.28), N (12.57) .
Ejemplo 29 (j) : 6-pirid-4-il-3-E- [2- (2-metiltiazol-4-il) etenil] -lH-indazol ""- * * -. ' - ' - ' - -- -- El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etox?metil) - lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (j) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.38 (s, ÍH) , 8.67 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz), 8.25 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.92 (s, ÍH) , 7.81 (dd, 2H, J = 4.5, 1.6 Hz) , 7.70-7.50 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) . MS (FAB) [M+H]/z Calculado 319, encontrado 319. Analizado con 0.15 ácido trifluoroacético, Calculado, C (65.51), H (4.25), N (16.70). Encontrado: C (66.56), H (4.37), N (16.53).
Ejemplo 29 (k): 6-pirid-4-il-3-E- [2- (naftalen-2-il) etenil] -1H-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (k) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). .* »- a, 1., XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d • 13.40 (s, ÍH), 8.68 (dd, 2H, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.39 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 8.17 (s, ÍH) , 8.09-7.89 (m, 8H), 7.83 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.74 (s, 2H), 7.65 (dd, ÍH, J = 8.5, 1.4 Hz) , 7.60-7.46 (m, 4H) . MS (FAB) [M+H]/z Calculado 348, encontrado 348. Analizado con 1.05 ácido trifluoroacético, Calculado, C (67.10), H (3.89), N (9.00) . Encontrado: C (67.20) , H (3.93), N (9.05) . 10 Ejemplo 29(1) : 6-pirid-4 -il-3 -E- [ 2 - (2 , 3 - difluorofenil) etenil] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil- et oxime t i 1 ) - lH-inda zol - 3-carbaldehí do se convirtió 20 al Ejemplo 29(1) de una manera similar a aquella descrita para el Ejeraplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, CDC13 + MeOH-d4) d 8.68 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.70 (s, ÍH), 7.58 (dd, 2H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.57-7.39 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, ÍH) , 7.06-6.96 (m, 2H) . MS (FAB) [M+H]/z Calculado 334, encontrado 334. Analizado con 0.80 H20, Calculado, C (69.08), H (4.23), N (12.08) . Encontrado: C (68.77), H (3.93), N (11.85) .
Ejemplo 29(m) : 6-pirid-4 -il-3 -E- [ 2 - ( 3 , 5 difluorofenil) etenil] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2 -trimet ilsilanil-etoximet i 1 )- ÍH- inda zol - 3 -carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (m) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.69 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.97 (s, ÍH), 7.97 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.71 (d, ÍH, J = 10.0 Hz), 7.62 (s, 1H), 7.60 (s, ÍH), 7.36 (d, ÍH, J = 11.11), 6.95-6.89 (m, ÍH) . MS (ES) [M+H]/z calculado 334, encontrado 334.
Análisis Calculado, C (72.06), H (3.93), N (12.61 Encontrado: C (72.20), H (4.01), N (12.58) .
Ejemplo 29(n) : 6-pirid-4 -il-3-E- [ 2 - (bifenil-3-il ) etenil ] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-e t oxime t i 1 ) - ÍH- inda z ol - 3 -carba 1 dehí do se convirtió al Ejemplo 29 (n) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.39 (d, ÍH, J = 8.5), 8.04 (s, ÍH) , 7.92 (s, ÍH), 7.82 (d, 2H, J - 6.2 Hz), 7.79-7.37 (m, 11H) . MS (ES) [M+H]/z calculado 374, encontrado 374. Análisis Calculado, C (83.62), H (5.13), N (11.25) . Encontrado: C (83.47) , H (5.08) , N (11.32) .
Ejemplo 29(o) : 6-pirid-4 -il-3-E- [ 2 - ( 2 , 6-difluorofenil) etenil] -lH-indazol El 6-p?ridin-4-il-l- (2 -trimet il silanil-e t oxime t i 1 ) - ÍH- inda z o 1 - 3 - ca rbaldehí do se convirtió al Ejemplo 29(o) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . 1 ti NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.69 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.21 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 7.97 (s, ÍH), 7.88 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.83 (d, ÍH, J = 17.1 Hz) , 7.71 (ÍH, J = 8.6 Hz) , 7.65 (d, ÍH, J = 17.1 Hz), 7.40-7.35 (m, ÍH), 7.13-7.08 (m, 2H) . MS (ES) [M+ H]/z Calculado 334, encontrado 334. Analizado con 0.1 H20, Calculado, C (71.67), H (3.97), N (12.54) . Encontrado: C (71.37), H (3.90), N (12.31) .
Ejemplo 29(p) : 6-pirid- 4 -il -3 -E- [ 2 - ( 3 trifluorometoxifenil) etenil] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l- (2-tpmetils?lanil-et oxime t i 1 ) - ÍH- inda zol - 3 -carbaldehí do se convirtió al Ejemplo 29(p) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.84 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.19 (d, 2H, J = 6.4 Hz) , 8.07 (s, ÍH), 7.81-7.27 (m, 5H) , 7.78 (s, ÍH) . MS (ES) [M+H]/z calculado 382, encontrado 382. Analizado con 1.0 ácido trifluoroacético, Calculado, C (55.76), H (3.05) , N (8.48) . Encontrado: C (55.84), H (3.09), N (8.45) .
Ejemplo 29(q) : 6-pirid-4-il-3-E- [ 2 - (bencimidazol-2 -il) etenil] -lH-indazol El 6-p?ridm- 4 -il- 1- ( 2 -t r imet il silanil-e t oximet i 1 ) - lH-inda zol - 3-carbaldehí do se convirtió al Ejemplo 29(q) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.69 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.25 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.03 (d, ÍH, J = 16.7 Hz), 7.97 (s, ÍH), 7.84 (d, 2H, J = 6.2), 7.72 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.60-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, ÍH, J = 16.7 Hz), 7.22-7.19 (m, 2H) . MS (ES) [M+H]/z Calculado 338, encontrado 338. Analizado con 2.0 ácido trifluoroacético, 0.2 H20, Calculado, C (52.77), H (3.08), N (12.31) . Encontrado: C (52.59), H (3.17) , N (12.18) .
Ejemplo 29(r) : 6-pirid-4 -il-3 -E- [ 2 - ( 3 , 4 -me ilendioxifenil ) etenil] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-e t oxime t i 1 ) - ÍH- inda z o 1 - 3 -carba ldehí do se convirtió al Ejemplo 29(r) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.67 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.30 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.89 (s, ÍH), 7.81 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.61 (d, ÍH, J = 9.9 Hz), 7.46-7.42 m 3H) 7.1 (d, ÍH, J = 9.6 Hz), 6.95 (d, ÍH, 8.0 Hz), 6.05 (s, 2H) . MS (ES) [M+ H]/z Calculado 342, encontrado 342. Análisis Calculado, C (73.89), H (4.43) , N (12.31) . Encontrado: C (73.74), H (4.52), N (12.40) .
Ejemplo 29(s) : 6-pirid-4 -il- 3-E- [ 2 - ( 2 , 5-difluorofenil) etenil] -ÍH -indazol El 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-et oximet i 1 ) - lH-inda zol - 3 -carba ldehí do se convirtió al Ejemplo 29 (s) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 8.03 (d, ÍH, J - 8.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.56-7.35 (m, 3H) , 7.34-7.26 (m, ÍH), 7.03-6.93 (m, ÍH) , 6.90-6.81 (m, ÍH) . MS (ES) [M+ H]/z Calculado 334, encontrado 334. Analizado con 0.30 H 0, Calculado, C , . J „ . J .. (70.91) , H (4.05), N (12.37) . Encontrado: C (70.97), H (4.17) , N (12.37) .
Ejemplo 29(t) : 6-pirid-4 -il-3-E- [ 2 - ( lH-pirrol-2 -il ) etenil ] -lH-indazol El 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-e t oxime 111 ) - 1 H- inda z o 1 - 3 -ca rba ldehí do se convirtió al Ejemplo 29(t) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29(a) . XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) d 8.60 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.13 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.86 (s<, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.57 (dd, ÍH, Jl = 8.5 Hz, J2 = 1.5 Hz) , 7.40 (d, ÍH, J = 16.8 Hz) , 7.09 (d, ÍH, J = 16.7 Hz), 6.87-6.82 (ra, ÍH) , 6.40-6.35 (m, ÍH), 6.16 (t, ÍH, J = 2.9 Hz) . MS (ES) [M+H]/z Calculado 287, encontrado 287. Analizado con 0.5 acetato de etilo, 0.3 tetrahidrofurano, 0.1 hexanos, 0.1 etilen diamina, Í.A.Í Calculado, C (72.07), H (6.21), N (16.05) Encontrado: C (71.95), H (6.20), N (15.76) .
El material de partida se preparó como si gue (i) Una solución de lH-pirrol-2-carbaldehído (9.5 g, 100 mmol) y THF (500 ml ) se enfrió con un baño de hielo. Se adicionó ButOna (19.2 g, 200 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 h. Luego se adicionó MtsCl (32.7 g, 150 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo por 2 h a temperatura ambiente. La solución luego se trató con NH4C1 acuoso saturado (100 ml ) y la mezcla se vertió en salmuera (2 L) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3x300 ml ) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice para producir 1- (2, 4, 6-t rimet i 1 -bencensul fonil) -lH-pirrol-2-carbaldehído como un aceite amarillo claro (15.7 g, 57%) . XH NMR (CDC13) d 9.50 (s, ÍH), 7.79-7.74 (m, ÍH), 7.12 (dd, ÍH, J = 3.7, 1.8 Hz) , 6.95 (s, 2H) , 6.38 (t, ÍH, J = 3.4 Hz), 2.50 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) . (ii) El 1- ( 2 , 4 , 6-t rimet il-bencensul f onil ) -lH-pirrol-2-carbaldehído (2.77 g, 10 mmol) en THF (100 ml) se trató con LiBH4 (0.44 g, 20 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente por 1 h. Luego se adicionó MeOH (10 ml), y la mezcla resultante se vertió en salmuera (600 ml), y se extrajo con EtOAc (3x200 ml ) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante luego se purificó sobre columna de gel de sílice para producir [ 1 - ( 2 , 4 , 6- 1 r imet i 1 -bencensulfonil) -lH-pirrol-2-il] -metanol como un aceite café claro (2.43 g, 87%) . XH NMR (CDC13) d 7.17 (dd, ÍH, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.99 (s, 2H) , 6.28 6.23 (m, ÍH) , 6.18 (t, ÍH, J = 3.3 Hz), 4.42 (s 2H) , 2.50 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) . (iii) Una solución de [ 1 - ( 2 , 4 , 6 - t r ime t i 1 - bencensulfonil)-lH-pirrol-2-il] -metanol (1.4 g, 5.0 mmol) en CHC13 (25 ml ) se enfrió con un baño de hielo. Se adicionó lentamente S0C12 (1.1 ml , 15 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se mantuvo unos 45 minutos adicionales. La solución luego se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo el 2 -cloróme t i 1- 1 - ( 2 , 4 , 6- t rime t i 1 -bencen sul f oni 1 )- 1 H-pi r rol como un sólido café (1.5 g, 100%) . XH NMR (CDC13) d 7.28 (dd, ÍH, J = 3.3, 1.7 Hz), 6.98 (s, 2H), 6.38-6.34 (m, ÍH), 6.19 (t, ÍH, J = 3.4 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.50 (s, 6H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 29(u) : 6-pirid-4 -il - 3 -E- [ 2 - ( 3 me il carbamoi lme oxi fenil ) etenil] -ÍH- indazol pftifhffff Sitliiwftíii'---3" i . .y..
El 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoxiraetil) -lH-indazol-3-carbaldehído se convirtió al Ejemplo 29 (u) de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a) . XH NMR (300 MHz, Me0H-d4) d 8.68 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 8.51 (br s, ÍH), 8.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.19 (s, ÍH) , 7.93 (s, ÍH) , 7.87 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 7.62 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.65-7.63 (m, 3H) , 7.51 (t, ÍH, J = 7.6 Hz). MS (ES) [M+H]/z Calculado 355, encontrado 355. Analizado con 0.4 ácido trifluoroacético, 0.50 H20, Calculado, C (69.67), H (4.98), N (14.26). Encontrado: C (69.78), H (5.18), N (14.08) .
Ejemplo 30 (a) : 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E- [2- (tien-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 30 (a) se preparó de una manera similar al Ejemplo 6 (a), excepto que se usó cloruro de (E) -3-tiofen-2-il-acriloilo en lugar de cloruro de 3- (4-clorofenil) acriloilo en el paso (i). XH NMR (DMSO-d6) d 13.05 (s, ÍH) , 10.33 (s, ÍH), 8.19 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 7.65-7.49 (m, 6H) , 7.40 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.35 (s, ÍH, con descomposición fina), 7.20 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 7.10 (m, ÍH), 7.04 (s, ÍH), 6.98 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 6.86 (s, ÍH, J = 9.8 Hz) . Análisis Calculado para C26Hi9N302S 0.6 H20: C, 69.65; H, 4.54; N, 9.37; S, 7.15. Encontrado: C, 69.77; H, 4.45; N, 9.52; S, 7.02.
Ejemplo 30 (b) 6- [3- (l-acetilpiperidin-4-ilcarboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (4-clorofenil) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 30 (b) se preparó de una manera similar a aquella descrita para 6 (a), excepto que se usó ácido 1- . ? i &...J acetil-piperidm-4-carboxílico y HATU en lugar de cloruro de benzoilo en el paso (íi) . XH NMR (DMSO-d6) d (J = 8.6 Hz) • 7.76, (d, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, J = 6.2 Hz), 7.46 (d, J = 8.4 Hz) , 7.37 (m, 3H) , 7.01 (s, ÍH, con descomposición fina), 6.97 (d, J = 8.8 Hz), 6.78 (d, J = 7.7 Hz), 4.38 (m, ÍH) , 3.85 (m, ÍH) , 3.09-2.96 (m, 1H) , 2.58 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.55 (m, ÍH) , 1.37 (m, ÍH) . Análisis Calculado para C29H27ClN4?3 1.3 H20: C, 64.69; H, 5.54; N, 10.41. Encontrado: C, 64.64; H, 5.51; N, 10.23.
Ejemplo 30 (c) : 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E- [2- (fur-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 30 (c) se preparó de una manera similar al ejemplo 6 (a) excepto que se usó cloruro de (E) -3-furan-2-il-acriloilo, preparado de acuerdo a Collect, Czech . Chem .
Comm . , 52, 409-24 (1987), en lugar de cloruro de 3- (4-clorofenil) -acriloilo en el paso (i). XH NMR (DMSO-d6) d 13.00 IÉ *?*j¡t t* .. . ..-.- ^*^j^t£^¡ ^ (s, ÍH) , 10.32 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.73 (s, 1H) , 7.70-7.51 (m, 5H) , 7.40 (t, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.30 (AB, 2H, J = 16.7 Hz), 7.04 (s, ÍH) , 6.98 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.86 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 6.65 (s, ÍH, con descomposición fina), 6.60 (s, ÍH, con descomposición fina). Análisis Calculado para C26Hi9N302 0.7 H20 : C, 71.94; H, 4.74; N, 9.68. Encontrado: C, 72.17; H, 4.83; N, 9.44.
Ejemplo 30 (d) 6- [3- (indol-4-ilcarboxamido) fenoxi] -3-E-es irilindazol El Ejemplo 30 (d) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 30 (a) usando 3- (estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenilamina en lugar de 3- (3-estiril-4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi) fenilamina y ácido lH-indol-4-carboxílico en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) LH NMR (DMSO-d6) • 12.99 (s, ÍH) , 11.33 (s, III) , 10.24 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 7.72-7.38 (m, 10H) , 7.30 (d, ÍH, J = 7.1 Hz) , 7.19 (m, 2H) , 7.04 (m, 3H) , 6.82 (m, 2H) . Análisis .. . .. . .... -jj-jt -t^ÉJanm.» Calculado para C30H22N4O2 0.6 H20: C, 74.86; H, 4.86; N, 11.64 Encontrado: C, 74.90; H, 5.01; N, 11.33.
Ejemplo 30 (e) : 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E-estirilindazol El Ejemplo 30 (e) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 30 (a) usando 3- (estiril-lH-indazol-6-iloxi) -fenilamina en lugar de 3- (3-est?ril-4, 5-dihidro-lH-indazol-6-iloxi) fenilamina y ácido l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) .
Ejemplo 31 (a) : 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol A una solución agitada de 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -4, 5-dihidro-lH-indazol (492 mg, 1.13 mmol) en 15 mL de 1,4-dioxano se adicionó 386 mg (1.7 mmol) 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ). La mezcla de reacción se agitó por 30 min a temperatura ambiente, luego se vertió en solución de NaHC03 saturada y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron de manera secuencial con solución de NaHC03 saturada y solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo CH2Cl2/EtOAc:MeOH (1:1:0.1). El aceite obtenido se trituró a partir de EtOAc/hexanos para producir el compuesto del título como un sólido color canela (420 mg, 86%) . XH NMR (DMSO-d6) d 13.12 (s, ÍH) , 10.30 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J = 3.8 Hz), 8.22 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.93 (m, 3H) , 7.82 (t, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.68-7.49 (m, 7H) , 7.40 (t, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.27 (m, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.03 (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, con descomposición fina). Análisis Calculado para C27H20 O2 0.65 EtOAc: C, 72.59; H, 5.19; N, 11.44. Encontrado: C, 72.34; H, 5.11; N, 11.82. El material de partida se preparó como sigue: ^^^^^^^^^¡ 83^i£ ^j ^£¿^ Q¡¡^^^^ Una solución de 3- [3- (benzhidriliden-amino) -fenoxi] -ciclohex-2-enona (4.00 g, 10.9 mmol) en 20 mL de THF, se agregó lentamente a una solución a -78 °C de LiHMDS (36 mL de solución l.OM en THF). Quince minutos después, la adición se completó, se agregó cloruro de (E) -3-piridin-2-il-acriloilo y la agitación continuó a -78 °C por 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con solución de NaH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturado, se secaron sobre MgS0 , y concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con Hexanos/EtOAc (2:1). Las fracciones apropiadas se concentraron bajo presión reducida y disolvieron en EtOH/HOAc (1:1, 8 ml) . A esta solución a 80°C se agregó hidrato de hidrazina (3.4 mL, 70.0 mmol). Después de 15 minutos, todo el material iniciador se perdió y la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en NaHCÜ3 saturado y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas , ^ í ?_? il^,. ..m?. .. _. ^ . , , ^Kt | combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS04 y concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (9:1) para dar 6- (3- ammofenoxi) -3-E- [2- (piridm-2-?l) etenil] -4, 5-d?h?dro-lH- índazol (676 mg, 19%). XH RMN (DMSO-d6) d 12.51 (s, ÍH) , 8.57 (d, ÍH, J=3.8 Hz), 7.78 (t, ÍH, J= 7.8 Hz); 7.51 (m, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 6.35 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, con fraccionamiento fino), 6.32 (t, ÍH, J=2.1 Hz), 6.23 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 5.54 (s, ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 2.95 (t, 2H, J=8.2 Hz), 2.60 (t, 2H, J=8.2 Hz) ; MS [M+H] /z Calculado 331, Encontrado 331. Análisis Calculado para C2oHi8N40 • 0.15 H20: C, 72.12; H, 5.54; n, 16.82. Encontrado: C, 72.11; H, 5.55; N, 16.61. 15 paso (ii) A una solución agitada de la dihidroanilma (350 mg, 1.06 mmol) y ácido benzoico (776 mg, 6.36 mmol) en 15 mL de DMF, se agregó HATU (2.42 g, 6.36 mmol) y NEt3 (1.8 ml, 12.71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 1.5 zr ^¡jü ***** * i ?.? .: horas, enfrió y vertió en solución de hielo/NaCl saturada. El ppt se colectó por filtración a vacío, se lavó con H20 y se secó al aire. A esta pasta de filtro disuelta en 10 mL de MeOH/TF (1:1), se agregó K2C03 (650 mg) y 1 mL de H20. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaCl y se extrajo con EtOAc (2x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaCl saturada, se secaron sobre MgS0 y concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/EtOAc/MeOH (1:1:0.1) para dar 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E- [2- (pipdm-2-?l) etenil] -4, 5-dihidro-lH-indazol (333 mg, 72%). XH RMN (DMSO-d6) d 12.58 (bs, ÍH) , 10.34 (s, ÍH) , 8.57 (d, ÍH, J=3.8 Hz) , 7.95 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.81-7.70 (m, 2H) , 7.63-7.50 (m, 6H) , 7.40 (t, ÍH, J=8.1 Hz), 7.25 (m, ÍH) , 7.09 (d, ÍH, J=16.3 Hz) , 6.89 (d, ÍH, J=8.0 Hz), 5.64 (s, ÍH) , 2.99 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.66 (t, 2H, J=8.1 Hz) . Análisis Calculado para C27H22N402 • CH2C12: C, 73.48; H, 5.05; N, 12.65. Encontrado: C, 73.48; H, 5.05; N, 12.48.
Ejemplo 31 (b) : 6- [3- ( (1 ,5-dimetil-lH-pirazol-3-il) carboxamido) enoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol i a . Zm&MÍt k ?mM ¡*.éMlií, í U . i i El Ejemplo 31 (b) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 31 (a) , excepto que se usó ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico, en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) . XH RMN (DMSO-d6) d 13.13 (s, 1H) , 10.07 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J=4.3 Hz) , 8.21 (d, ÍH, J=8.7 10 Hz), 7.93 (d, ÍH, J=16.3 Hz) , 7.82 (t, ÍH, J=7.4 Hz) , 7.69 (m, 3H) , 7.56 (d, ÍH, J=16.3 Hz), 7.32 (m, 2H) , 7.05 (s, ÍH) , 7.01 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 6.80 (m, ÍH) , 6.52 (s, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Análisis Calculado para C26H22N602 • 0.1 CH2C12/0.1 hexanos: C, 68.58; H, 5.09; N, 17.97. Encontrado: 15 C, 68.26; H, 5.25; N, 17.61.
Ejemplo 31 (c) : 6- [3- ( (5-metilsulfoniltien-2- il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) -etenil] -1H- indazol El Ejemplo 31 (c) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 31 (a) , excepto que se usó ácido 5-metansulfonil-tiofen-2-carboxíl?co en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) . X RMN (DMSO-d6) d 13.17 (s, ÍH) , 10.58 (s, ÍH), 8.61 (d, ÍH, J=4.0 Hz), 8.24 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 8.05 (d, ÍH, J=4.1 Hz), 7.97-7.79 (m, 3H) , 7.68 (d, ÍH, J=7.8 Hz), 7.60-7.48 (m, 3H) , 7.43 (t, ÍH, J=8.2 Hz) , 7.28 (m, ÍH) , 7.10 (s, ÍH, con fraccionamiento fino), 7.00 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 6.92 (d, ÍH, J=8.1 Hz) , con fraccionamiento fino), 3.41 (s,3H). Análisis Calculado para C6H2?N0S2 • 0.4 EtOAc: C, 60.07; H, 4.24; N, 10.15; S, 11.62. Encontrado: C, 60.22; H, 4.48; N, 10.05; S, 11.49.
Ejemplo 31 (d) : 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 31 (d) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 31 (a) excepto que se usó 1- .,_> e .i . - c Jk Mt .t , etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) . XH RMN (DMSO-d6) d 13.15 (s, ÍH) , 10.18 (s, ÍH) , 8.61 (d, ÍH, J=3.7 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 7.94 (d, ÍH, J=16.3 Hz) , 7.82 (t, ÍH, J=7.5 Hz), 7.67 (d, ÍH, J=7.7 Hz), 7.55 (m 3H) , 7.40 (t, ÍH, J=8.1 Hz), 7.28 (m, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.01 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 6.89 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 2.19 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz) . Análisis Calculado para C27H24N6O2 • 0.6 EtOAc: C, 68.25; H, 5.61; N, 16.24. Encontrado: C, 68.28; H, 5.88; N, 16.01.
Ejemplo 31 (e) : 6- [3- ( (l-metilimidazol-2-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 31 (e) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 31 (a) , excepto que se usó ácido l-metil-lH-imidazol-2-carboxílico en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) . 1ñ RMN (DMSO-d6) d 13.13 (s, ÍH) , 10.47 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J=3.9 Hz), 8.21 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 7.93 (d, ÍH, J=16.3 Hz) , 7.82 (t, ÍH, J= 7.6 Hz) , 7.65 (m, 3H) , 7.56 (d, ÍH, J=16.3 Hz), 7.43 (s, ÍH) , 7.37 (t, ÍH, J=8.1 Hz), 7.28 (m, ÍH) , 7.04 (m, 3H) , 6.84 (d, ÍH, J=7.7 Hz), 3.95 (s, 3H) . Análisis Calculado para C25H2oN6?2 • 0.4 H20: C, 67.49; H, 4.80; N, 18.65. Encontrado: C, 67.68; H, 4.73; N, 18.94.
Ejemplo 31 (f) : 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (1 ,2-dimetil-lH-imidazol-4-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 31 (f) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 31 (a), excepto que se usó clorhidrato del cloruro de (E) -3- (1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-il) acriloilo, en lugar de clorhidrato del cloruro de (E)-3-piridin-2-il-acriloilo en el paso (i) y se usó ácido 1-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido benzoico en el paso (ii) . XH RMN (DMS0-d6) d 12.82 (s, ÍH) , 10.17 (s, k á j É ÍH) , 8.05 (d, ÍH, J=8.8 Hz), 7.58 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.48 (s, ÍH) , 7.38 (t, ÍH, J=8.1 Hz), 7.25 (s, 2H) , 7.20 (s, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.92 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 6.85 (d, ÍH; J=8.7 Hz), 6.78 (s, ÍH), 4.37 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.56 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H, J=7.0 Hz) . Análisis Calculado para C27H27N702 • 1.0 H20 • 0.3 EtOAc: C, 64.39; H, 6.02; N, 18.64. Encontrado: C, 64.52; H, 5.98; N, 18.52.
Ejemplo 32 (a) : 6- [3-benzamidofenoxi] -3-E- [2- (lH-imidazol-4-il) etenil] -lH-indazol A una solución agitada del compuesto 6- (3-benxamidofenoxi) -3-E- [2- (1- (2-trimetilsilanil-etoxi) -metil-imidazol-4-il) etenil] -lH-indazol (213 mg, 0.39 mmol) en 5 mL de THF, se agregó 1.0 M de TBAF en THF (6.0 ml, 6.0 mmol) y etilendiamina (0.26 ml, 3.86 mmol). Después del calentamiento a 70°C por 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió, diluyó con EtOAc, y se lavó repetidamente con solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró . k * bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos para dar AG13853 (65 mg, 40%). XH RMN (DMSO-d6) d 12.90 (s, ÍH) , 12.35 (s, ÍH) , 10.32 (s, ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 7.91 (d, 2H, J=6.8 Hz), 7.81 (s, ÍH) , 7.64-7.49 (m, 5H) , 7.42-7.31 (m, 4H) , 7.03 (s, ÍH) , 6.96 (d, ÍH, J=8.7 Hz) , 6.85 (d, ÍH, J=8.1 Hz) . Análisis Calculado para C25H19N5O2 • 0.7 H20 • 0.4 EtOAc: C, 68.07; H, 5.07; N, 14.92. Encontrado: C, 67.93; H, 4.89; N, 15.06. El material iniciador se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 31 (a) , excepto que se usó clorhidrato del cloruro de (E)-3-{l-(2-trimetilsilanil) -etoximetil) -lH-imidazol-4-il] -acriloilo en lugar del clorhidrato del cloruro de (E) -3-piridin-2-il-acriloilo en el paso (i) .
Ejemplo 32 (b) : 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (lH-imidazol-4-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 32 (b) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 32 (a) , excepto que se usó ácido l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido benzoico en el paso (ii) . XH RMN (DMSO-d6) d 12.89 (s, ÍH) , 12.37 (s, ÍH) , 10.18 (s, ÍH) , 8.07 (d, ÍH, J=8.9 Hz), 7.74 (s, ÍH) , 7.58 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 7.49 (s, ÍH) , 7.44-7.32 (m, 3H) , 7.28 (s, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 6.95 (d, ÍH, J=8.9 Hz) , 6.86 (d, ÍH, J= 8.6 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.19 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz) . Análisis Calculado para C25H23N702 • 0.8 H20 • EtOAc: C, 63.99; H, 5.37; N, 20.57. Encontrado: C, 63.72; H, 5.12; N, 20.25.
Ejemplo 32 (c) : 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (2-metilimidazol-4-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 32 (c) se preparó en una manera similar aquella descrita para 32 (b) , excepto que se usó clorhidrato del cloruro de (E) -3- [2-metil-l- (2-trimetilsilanil) - "'«J i '- - a - - - -.-»**- - r .1 i lli etoximetil) -lH-imidazol-4-il] -acriloilo, en lugar de clorhidrato del cloruro de (E) -3- [1- (2-tpmetilsilanil) - etoximetil) -lH-imidazol-4-il] -acriloilo en el paso (i). 1H RMN (DMSO-d6) d 12.85 (bs, ÍH) , 11.80 (bs, ÍH) , 10.18 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 7.58 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.48 (s, ÍH) , 7.39 (t, ÍH, J=8.2 Hz), 7.33-7.05 (m, 3H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.93 (d, ÍH, J=8.7 Hz), 6.86 (d, ÍH, J=8.2 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 4.38 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 2.31 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H, J=7.1 Hz) . Análisis Calculado para C2eH25 702 • 0.9 H20 • 0.4 EtOAc: C, 63.87; H, 5.83; N, 18.89. Encontrado: C, 63.64; H, 5.76; N, 18.85.
Ejemplo 33 (a) : 6- [2- (metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] indazol El Ejemplo 33 (a) se preparó a partir de 6- [2- (metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] - 1- [2- (trimetil-silanil) etoximetil] -lH-indazol en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 11. Rf sm 0.8, p 0.15 (acetato de etilo); XH RMN (300 MHz, dmso-d6) d 13.45 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J=3.9 Hz) , 8.47 (m, ÍH) , 8.31 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 8.06 (d, ÍH, J=16.4 Hz) , 7.92 (dt, ÍH, J=1.7, 7.6 Hz), 7.78 (d, ÍH, J= 7.8 Hz) , 7.71 (s, ÍH) , 7.68 (d, ÍH, J=16.5 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J= 1.7, 7.2 Hz), 7.45-7.36 (m, 3H) , 7.31 (d, ÍH, J= 8.5 Hz) , 7.17 (m, ÍH) , 2.89 (d, 3H, J=4.6 Hz); 13C RMN (75 MHz, dmso-d6) d 167.8, 154.8, 149.5, 141.9, 141.8, 137.0, 136.8, 135.4, 132.5, 130.2, 130.0, 129.2, 127.7, 126.1, 125.4, 123.5, 122.5, 122.4, 121.6, 120.2, 114.5; LCMS (100% área) Rt = 3.5 min (pos) [M+H] /z Calculado 387, encontrado 387. Analizado con 0.1 H20, 0.1 EtOAc Calculado, C (67.78), H (4.82), N (14.11), S (8.08). Encontrado: C (67.78), H (4.77), N (14.06), S (8.08). El material iniciador se preparó como sigue: (i) Bajo argón, 6-yodo-3-estiril-l- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (30 mg, 62.9 mmol) preparado en el Ejemplo 14, paso (i), se disolvió en diclorometano (375 mL) y se enfrió a -42 °C en un baño de hielo seco- .i Í ? c -*..-.*,.-.-. acetonitrilo. Se burbujeó entonces ozono a través de la mezcla (1 L/min, 60 V, 1.8 Amps) por 45 minutos. Los indicadores estándares no dieron un cambio de cloro claro debido al color antecedente de las soluciones. Para evitar la sobre-oxidación, el progreso de las reacciones se monitoreo por TLC (1:9 EtOAc-Hex) . La adición de ozono se detuvo y los matraces se chorrearon con argón. Se agregó entonces sulfuro de dimetilo (30 mL) y la mezcla se dejó calentar a 23°C. Esta mezcla se agitó por 4 horas y se concentró bajo presión reducida. El aceite se colocó bajo alto vacío por 16 horas. El residuo se disolvió en diclorometano (15 mL) y se diluyó con hexano (100 mL) para dar algunos cristales (producto no deseado) . La mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en Hex-EtOAc 8:2 (250 mL) , se trató con 50 mL de sílice, se filtró, y concentró. Se formó 6-yodo-3- carboxaldehido-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol como un sólido amarillo después de 72 horas bajo alto vacío (24.17 g, -95% puro por RMN, 91% de rendimiento): Rf sm 0.34, p 0.29 (acetato de etilo-hexano 1:9); X RMN (300 MHz, CDC13) d 10.25 (s, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 8.05 (d, ÍH) , 7.80 (d, ÍH) , 5.88 (s, 2H) , 3.71 (t, 2h) , 0.93 (t, 2H) , 0.0 (s, 9H) . (ü) 6-yodo-3-carboxaldehido-l- [2- (trimeti'l-silanil) -etoximetil] -H-indazol (24.0 g, 59.7 mmol), se disolvió en THF (350 mL) y se enfrió a -5°C. A esta se le agregó hidruro de potasio-cloruro de 2-picoliltrifenilfosfonio sólido (45.7 g, 100 mmol, 1.68 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó agitar por 45 minutos. A la mezcla se le agregó HCl 3N (20 mL) , seguida por bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) para dar un pH de 6. El exceso de THF se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, decantó y concentró bajo presión reducida. El residuo se recuperó en acetato de etilo-hexano 1:9 y se filtró. Lo filtrado se purificó por cromatografía en gel de sílice (sílice 2L, 20 a 30 hasta 50% de acetato de etilo-hexano) para dar 6-yodo-3-E- [2- (piridin-2-il) etenil-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (18.9 g, 66% rendimiento): Rf" sm 0.52, p 0.25 (acetato de etilo-hexano 2 : 8 ) ; XH RMN ( 300 MHz , CDC13 ) d 8 . 64 (m, ÍH ) , 8 . 00 ( d, ÍH , ... . I.?. ? l J=0.7 Hz), 7.87 (d, ÍH, J =16.4 Hz), 7.80 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.69 (td, ÍH, J=7.7, 1.8 Hz), 7.55 (d, ÍH, J= 16.4 Hz) , 7.55 (dd, ÍH, J=8.5, 1.3 Hz), 7.47 (d, ÍH, J =7.9 Hz), 7.18 (dd, ÍH, J=l.l, 4.8 Hz), 5.70 (s, 2H) , 3.59 (t, 2H, J=8.2 Hz) , 0.90 (t, 2H, J=8.2 Hz) , -0.04 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 156.8, 151.2, 144.2, 143.6, 138.0, 132.3, 132.2, 124.4, 124.0, 123.8, 123.7, 123.5, 120.7, 94.1, 79.4, 68.1, 19.17, 0.0. (üi) En un matraz de bola de 200 mL, se pesó carbonato de cesio (13.7 g, 41.9 mmol, 2.5 equivalentes) y esta sal se secó bajo alto vacío con un disparo de calor. El catalizador [Pd(dppf)C12-CH2C12] (1.37 g, 1.68 mmol, 0.1 equivalentes) y 6-yodo-3-E- [2- (piridin-2-il) etenil-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -lH-indazol (8.0 g, 16.76 mmol) entonces se agregaron y la mezcla se recuperó en DMF (71 mL) . A esta mezcla se agregó tiosalicilato de metilo (4.62 mL, 33.5 mmol, 2.0 equivalentes) y el recipiente se calentó a 85°C por 4.5 horas. Esta mezcla se enfrió a 23°C, se dividió entre acetato de etilo (350 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50% (300 mL) . Los orgánicos se lavaron con bisulfito de sodio al 10% (200 mL) , salmuera y la capa orgánica se separó. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, decantó y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (500 mL de sílice; 30 a 40 hasta 50% de acetato de etilo) dio 6-[(2-metoxicarbonilfenil) sulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- [2- (trimetil-silanil) etoximetil] -lH-indazol (6.44 g, 74%): Rf" sm 0.52, p 0.19 (acetato de etilo-hexano 3:7); FTIR (película delgada) 2950, 2887, 2356, 1713, 1585, 1464, 1433, 1250, 1076, 837 cm"1; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.70 (d, ÍH) , 8.12 (d, ÍH), 8.04 (d, ÍH) , 7.99 (d, ÍH, J= 16.4 Hz), 7.90 (s, ÍH) , 7.88 (t, ÍH), 7.76 (d, ÍH, jJ= 16.4 Hz) , 7.62 (d, ÍH) , 7.55 (d, ÍH) , 7.30-7.15 (m, 3H) , 6.92 (d, ÍH) , 5.80 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.78 (t, 2H) , 0.96 (t, 2H) , -0.03 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 168.3, 156.8, 151.2, 144.3, 144.2, 143.2, 138.0, 133.8, 133.6, 132.5, 132.4, 129.9, 129.3, 128.5, 126.0, 124.7, 124.6, 123.8, 123.5, 118.3, 79.4, 68.2, 53.7, 19.2, 0.0; LCMS (ESI) Rt= 4.4 min, (pos) [M+H] /z Calculado 518.2, encontrado 518.2. ? , ? y...^.fe.-jAA.4yJ.3?a>4 A,y (iv) A 6- [ (2-metoxicarbon?lfenil) sulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- [2- (trimetil-silanil) etoximetil] -1H-indazol (8.50 g, 16.4 mmol), se agregó THF (120 mL) , metanol (120 mL) , agua (120 mL) y carbonato de potasio (15.9 g, 115 mmol, 7.0 equivalentes). Esta mezcla se calentó a 67°C y se agitó por 22 horas. La mezcla se enfrió y el exceso de solventes se removió. El residuo se dividió entre acetato de etilo (300 mL) y agua (250 mL) . Lo acuoso se acidificó con ácido cítrico al 20% a pH 5 (-70 mL) y lo acuoso se drenó. La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y hexano (100 mL) se agregó para ayudar a precipitar los cristales que se formaron en la capa de acetato de etilo. El sólido se filtró y secó para dar 6- [ (2-carboxifenil) sulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- [2- (trimetil-silanil) etoxi-metil] -lH-indazol (7.56 g, 91%): Rf" sm 0.67, p 0.41 (acetato de etilo-hexano 8:2); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.60 (m, ÍH) , 8.10 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 8.04 (dd, ÍH, J=1.7, 7.7 Hz) , 7.85 (d, ÍH, J=16.5 Hz), 7.83 (s, ÍH) , 7.70 (dt, ÍH, J=7.7, 7.7 Hz) , 7.59 (d, ÍH, J=16.5 Hz), 7.52 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 7.38 (dd, ÍH, J=1.3, 8.4 Hz), 7.22-7.10 (m, 3H) , 6.80 (dd, ÍH, J=1.0, 8.0 Hz) , 3.59 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.85 (t, 2H, J=8.8.1 Hz) , -0.1 (s, 9H) . (v) Se disolvió 6- [ (2-carboxifenil) sulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -1H-indazol (820 mg, 1.63 mmol) en DMF (5 mL) y se trató con metilamina (2M en THF, 4.1 mL, 8.13 mmol, 50 equivalentes) y con HATU (929 mg, 2.44 mmol, 1.5 equivalentes). Esta mezcla se agitó por 30 minutos, se dividió entre acetato de etilo y el bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa orgánica se separaron. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, decantó y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (50 mL de sílice; 60 a 70% de acetato de etilo-hexano) dio 6- [2-(metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] - 1- [2- (trimetil-silanil) etoximetil] -lH-indazol como un sólido (795 mg, 94%): Rf" sm 0.35, p 0.23 (acetato de etilo-hexano 6 : 4 ) ; FTIR (película delgada) 3306, 2951, 1643, 1606, 1587, 1563, 1469, 1433, 1410, 1303, 1249, 1217, 1075, 836 cm"1; X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.70 (m, ÍH) , 8.06 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 7.94 (d, ÍH, J= 7.9 Hz) , 7.74 (dt, ÍH, J=1.8, 7.7 Hz) , 7.71- 7.60 (m, 3H) , 7.52 (d, ÍH, J=7.9 Hz) , 7.35-7.20 (m, 5H) , 6.45 (bs, ÍH) , 5.80 (s, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 3.00 (d, 3H) , 0.93 (t, 2h) , -0.05 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 179.7, 169.9, 156.8, 151.1, 144.2, 143.0, 138.1, 136.1, 135.4, 133.2, 132.2, 132.1, 130.2, 128.5, 127.2, 124.7, 124.1, 123.8, 123.5, 123.3, 114.9, 68.1, 28.2, 19.2, 0.00; LCMs (100% área) Rt = 4.15 min, (pos) [M+H] /z Calculado 517.2, encontrado 517.2.
Ejemplo 33 (b) : 6- [2- (2-metilquinol-6- ilcarba oil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H- indazol El Ejemplo 33 (b) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), excepto que, en el paso (v) , se usó 6-amino-2-metilquinolina en lugar de metilamina: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 10.2 (bs, ÍH) , 8.64 (m, ÍH) , 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, ÍH) , 7.98-7.80 (m, 4H) , 7.69 (dt, ÍH, J= 1.7, 7.7 Hz), 7.55-7.40 (m, 7H) , 7.25-7.16 (m, 3H) , 2.71 (s, 3H) .
Ejemplo 33 (c) 6- [2- (fenilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 33 (c) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), excepto que, en el paso (v) se usó anilina en lugar de metilamina: XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13.35 (s, ÍH) , 10.53 (s, ÍH) , 8.67 (m, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J=7.5 Hz) , 7.99 (d, ÍH, J=16.4 Hz) , 7.85 (dt, ÍH, J=1.8, 7.6 Hz), 7.80-7.55 (m, 5H) , 7.45-7.10 (m, 9H) ; LCMS (área 100%) Rt= 3.86 (pos) [M+H] /z Calculado 449.1, encontrado 449.1. Analizado con 0.41 H20 Calculado, C (71.13), H (4.60), N (12.29), S (7.03). Encontrado: C (71.04), H (4.62), N (12.31), S (7.01). , ,. ±..1..^.. ***— . ,1 LJL Ejemplo 33 (d) : 6- [2- (3-clorofenilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 33 (d) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), excepto que, en el paso (v) , se usó 3-cloroanilina en lugar de metilamina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.53 (m, ÍH) , 7.92 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.77 (d, ÍH, J=16.4 Hz), 7.68 (dt, ÍH, J=1.7, 7.7 Hz), 7.64-7.56 (m, 2H) , 7.51-7.43 (m, 3H) , 7.35-7.28 (m, 4H) , 7.19-7.12 (m, 3H) , 7.02 (m, ÍH) ; LCMS (100% área) Rt 3.98 min, (pos) [M+H]/z Calculado 483.1, encontrado 483.1. Analizado con 0.3 H20 Calculado, C (66.40), H (4.05), N (11.47), S (6.57). Encontrado: C (66.36), H (4.08), N (11.49), S (6.55).
Ejemplo 33 (e) : 6- [2- (ciclopropilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-lH-indazol '¡^¿¿¿¿¿^^¿¿^¿ g^ El Ejemplo 33 (e) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a) , excepto que, en el paso (v) , se usó ciclopropilamnina en lugar de metilamina: XH RMN (300 MHz, dmso-d6) d 13.45 (s, ÍH) , 8.73 (d, ÍH, J= 3.9 Hz), 8.56 (d, ÍH, J = 4.3 Hz) , 8.31 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 8.08 (d, ÍH, J= 16.4), 7.91 (dt, ÍH, J=1.7, 7.7 Hz) , 7.78 (d, ÍH, J=7.8), 7.70 (m, 2H) , 7.57 (m, ÍH) , 7.40 (m, 3H) , 7.30 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.20 (d, ÍH, J=7.8 Hz) , 2.94 (m, ÍH) , 0.80 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) ; LCMS (área 100%) Rt 3.51 min, (pos) [M+H]/z Calculado 413.1, encontrado 413.1.
Ejemplo 33 (f) : 6-[2-(2,2,2- trifl oroetilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 33 (f) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a) excepto que, en el paso (v) , se usó 2, 2, 2-trifluoroetilamina en lugar de metilamina: X RMN (300 MHz, dmso-d6) d 13.5 (s, ÍH) , 9.29 (t, ÍH, J=6.3 Hz), 8.74 (m, ÍH) , 8.37 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 8.10 (d, ÍH, J=16.4 Hz), 7.94 (dt, 1H, J=1.8, 7.6 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J=7.9 Hz), 7.75-7.65 (m, 3H) , 7.55-7.40 (m, 3H) , 7.33 (d, ÍH) , 7.22 (d, ÍH) , 4.22 (m, 2H) ; LCMS (área 100%) Rt = 3.70 min, (pos) [M+H]/z Calculado 455.1, encontrado 455.1.
Ejemplo 33 (g) : sal tetrabutilamonio, 6- [2- (carboxi) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-1H-indazol El Ejemplo 33 (g) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), excepto que el paso (v) se omitió: Rf" sm 0.41, p 0.0 (acetato de etilo-hexano 8:2); 2H RMN (300 MHz, dmso-d6) d 8.75 (m, ÍH) , 8.25 (d, ÍH, J=8.6 Hz), 8.05 (d, ÍH, 16.4 Hz) , 7.88 (dt, ÍH, J=1.8, 7.8 Hz), 7.83-7.60 (m, 4H) , 7.33 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 6.70 (m, ÍH) , 3.30 (m, 8H) , 1.70 (m, 8H) , 1.42 (m, 8H) , 1.05 (t, 12H) ; __HBIi iáiUÍÉiÉiáÍIIIÍ LCMS (área 100%) Rt 3.24 (pos) [M+H] (únicamente componente ácido) ] /z Calculado 374.1, encontrado 374.1. Analizado con 0.1 H20 Calculado C (72.07), H (8.21), N (9.09), S (5.20). Encontrado: C, (72.04), H (8.29), N (9.06), S (5.12).
Ejemplo 33 (h) : 6- [2- (3-clorofenilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-Z- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 33 (h) se preparó en la misma reacción como el Ejemplo 33 (d). Deberá notarse que, aunque este compuesto se aisló y caracterizó puro, se encontró que isomeriza al Ejemplo 33 (d) bajo condiciones de ensayo. XH RMN (300 MHz, CDC13) • 8.82 (m, 1H) , 8.31 (s, ÍH) , 7.86 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) , 7.61 (t, ÍH, J= 2.0 Hz) , 7.46 (d, ÍH, J=8.0 Hz), 7.33 (m, 5H) , 7.21 (t, ÍH, J=8.0 Hz) , 7.13 (dd, ÍH, J= 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (m, ÍH) , 6.98 (d, ÍH, J= 13.0 Hz) , 6. 66 (d, ÍH, J= 13.1 Hz); LCMS (área 100%) Rt 4.40 min [M+H] /z Calculado 483.1, encontrado 483.1. Analizado con 0.3 H20 Calculado C (66.40), H (4.05), N (11.47), S (6.57). Encontrado: C (66.36), H (4.08), N (11.49), S (6.55). - "- - "• * - • -^ » t. -Ejemplo 34: 6- [2- ( (RS- ( trans-2-fenilciclopropil) carbamoil) fenilsulfanil] -3-E [2-)piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 33 (g) se convirtió al Ejemplo 34 en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 33 (a), paso (v) , excepto que se usó trans-2-fenilciclopropilamina en lugar de metilamina: FTIR (película delgada) 1704, 1638, 1584, 1559, 1530, 1497, 1460, 1430, 13339, 1306, 1269, 1223, 1152, 1086, 1061, 996, 844 cm"1; X RMN (300, CDC13) d 13.3 (s, ÍH) , 8.71 (d, ÍH, J=4.4 Hz) , 8.61 (d, ÍH, J=3.9 Hz) , 8.20 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 7.96 (d, ÍH, J=16.4 Hz), 7.81 (dt, ÍH, J=1.7, 7.6 Hz), 7.66 (d, ÍH, J=7.8 Hz) , 7.59-7.50 (m, 3H) , 7.37-7.25 (m, 5H) , 7.21-7.08 (m, 5H) , 3.01 (m, ÍH) , 2.03 (m, ÍH) , 1.25 (m, 2H) ; LCMS (área 100%) Rt = 3.72 min (pos) [M+H]/z Calculado 489.2, encontrado 489.2. Analizado con 0.6 MeOH, 0.16 CH2C12 Calculado, C (70.86), H (5.17), N (10.75), S (6.15). Encontrado C (70.87), H (5.18), N (10.75), S (5.96). 1.Í.?...É MC , ,.) í-, , C T g-**Mi£É.... >&^ ^^¡^^^ Ejemplo 35 (a) : 6- [2- (n-propilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol 6- [2- (pentafluorofenoxicarbonil) fenilsulfanil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-mdazol (60 mg, 0.1112 mmol) se disolvió en DMF (0.8 mL) , se trató con n-propilamina (11 µL, 0.1335 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. El análisis de HPLC después de 15 minutos indicó que todo el material iniciador se ha consumido. La mezcla de reacción se concentró por evaporación giratoria de alto vacío, dando un sólido. El sólido se sometió a sonicación con CH2C12 dando una suspensión fina, la cual se filtró y enjuagó con CH2C12 para proporcionar 40 mg (87% de rendimiento) del compuesto del titulo. XH RMN (DMSOde) d 13.31 (s, ÍH), 8.60 (d, J =4.0 Hz, ÍH) , 8.41 (t, J = 6.2 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.94 (m, 3H) , 7.81 (dt, J =1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (t, J =8.7 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.47 (m, ÍH) , 7.30 (m, 3H) , 7.18 (d, J =8.3 Hz, ÍH) , 3.20 (q, J =6.0 Hz, 2H) , 1.55 (septeto , J =5.9 Hz, 2H) , 0.92 (t, J =6.0 Hz, 3H) . Análisis Calculado para C24H22NOS • (1.5 1,1 i ? * 3.1.*-H20, 0.8 DMF): C, 63.41; H, 6.17; N, 13.45; S, 6.41 Encontrado: C, 63.37; H, 5.68; N, 13.44; S, 6.32. El material iniciador se preparó como sigue: Una solución de sal tetrabutilamonio de 6- (2-carboxifenilsulfanil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol (615 mg, 1.0 mmol), disuelta en DMF seco (10.0 ml) , se trató con piridina (89 µL, 1.1 mmol) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (206 µL, 1.2 equivalentes), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón. El análisis de HPLC después de 45 minutos mostró ácido carboxílico mayormente sin reaccionar, así que se agregaron piridina adicional (89 µL, 1.1 mmol) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (206 µL, 1.2 equivalentes). El análisis de HPLC después de 15 minutos después, indicó que el ácido iniciador se ha consumido completamente. La mezcla de reacción se concentró bajo vaporación giratoria a alto vacío, después se trituró con CH2C12 (~lmL) , causando la formación de cristales, los cuales ij.t. se colectaron por filtración, enjuagaron con CH2C12 adicional y se secaron. La masa de cristales amarillos brillantes fue de 336 mg. Lo filtrado restante se concentró y purificó por cromatografía instantánea (acetonitrilo al 10%/CH2C12 hasta 80% acetonitrilo/CH2Cl2) , proporcionando un adicional de 70 mg de sólido. El rendimiento total de 6- [2- (pentafluorofenoxicarbonil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol fue de 406 mg, u 89%. X RMN (CDC13) d 10.22 (ÍH, bs), 8.66 (ÍH, d, J = 4.5 Hz) , 8.28 (2H, dd, J =7.7 1.5 Hz), 8.15 (ÍH, d, J =8.5 Hz) , 7.97 (ÍH, d, J =16.2 Hz), 7.79 (ÍH, s), 7.15-7.75 (7H, m) , 6.92 (ÍH, d, J =8.1 Hz) .
Ejemplo 35 (b) 6- [2- (i-propilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 35 (b) se preparó en una manera similar aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó isopropilamina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-d6) d 13.30 (s, ÍH), 8.60 (d, J =4.5 Hz, ÍH) , 8.26 (d, J = 7.34 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.80 (dt, J =1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 1 . 1 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.45 (m, ÍH) , 7.30 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.08 (m, ÍH) , 4.4 (septeto, J =1 .4 Hz, ÍH) , 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 6H) . Análisis Calculado para C24H22N4OS • 1.7 H20: C, 64.75; H, 5.75; N, 12.59; S, 7.20. Encontrado: C, 64.79; H, 5.36; N, 12.74; S, 7.08.
Ejemplo 35 (c) : 6- [2- (ciclobutilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 35 (c) se preparó de una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó ciclobutilamina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-de) 13.31 (s, ÍH), 8.62 (m, 2H) , 8.19 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.94 (m, 2H) , 7.80 (dt, J =1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J =8.1 Hz, ÍH), 7.56 (s, ÍH), 7.47 (m, ÍH) , 7.30 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 4.36 (septeto, J = 8.1 Hz, ÍH) , 2.22 (m, 2H) , 1 ? y. ?j .*t*ák.i.i. *tMMÍtJt»?***.... - " ' Í l 2.03 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) . Análisis Calculado para C25H22N2OS • (0.5 H20, 0.9 DMF) : C, 66.36; H, 5.89; N, 13.69; S, 6.40.
Encontrado: C, 66.21; H, 5.78; N, 13.82; S, 6.36, Ejemplo 35 (d) : 6- (2-carbamoilsulfanil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 35 (d) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó amoniaco en lugar de n-propilamina. XH RMN (DMS0-d6) d 8.60 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 8.21 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.94 (m, 3H) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.60 (m, 4H) , 7.48 (bs, ÍH) , 7.25 (m, 4H) , 7.0 (m, ÍH) . Análisis Calculado para C2?H?6N40S • 0.25 H20: C, 66.91; H, 4.41; N, 14.86; S, 8.51. Encontrado: C, 66.99; H, 4.40; N, 15.10; S, 8.49 Ejemplo 35 (e) : 6- [2- ( (l-metilpirrol-2-ilhidrazido) carbonil) fenilsufanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol «UMteÉU^^ El Ejemplo 35 (e) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó 1-metilpirrol-2-ilhidrazida en lugar de n-propilamina . XH RMN (DMSO-de) d 13.34 (s, ÍH) , 10.25 (s, ÍH) , 10.05 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 8.22 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (m, 3H) , 7.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.43-7.18 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 6.04 (t, J = 3.2 Hz, ÍH) , 3.88 (s, 3H) . Análisis Calculado para C27H22N602S • 0.6 H20: C, 64.17; H, 4.63; N, 16.63; S, 6.34. Encontrado: C, 64.24; H, 4.48; N, 16.56; S, 6.28.
Ejemplo 35 (f): 6- [2- ((2-fluorobencil)metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol ^¿^^j^^ El Ejemplo 35 (f) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (c) , excepto que se usó 2-fluorobencilamina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMS0-d6) d 13.31 (s, ÍH) , 8.99 (t, J = 5.8 Hz, ÍH) , 8.61 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 3H) , 7.47 (t, J =7.9 Hz, ÍH) , 7.31 (m, 4H) , 7.15 (m, 4H) , 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H) . Análisis Calculado para C28H2?FN4OS -0.25 H20: C, 69.33; H, 4.47; N, 11.55; S, 6.61. Encontrado: C, 69.32; H, 4.41; N, 11.58; S, 6.59.
Ejemplo 35 (g) : 6- [2- ((4-metoxibencil) metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 35 (g) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó 4-metoxibencilamina en lugar de n-propilamina. XH RMN (DMSOde) d 13.31 (s, ÍH) , 8.90 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.3 Hz, lZ?Éíh J>í22 ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 7.30 (m, 5H) , 7.18 (t, J =8.5 Hz, ÍH) , 7.10 (d, J = 8.3Hz, ÍH) , 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) . Análisis Calculado para C29H2 N402S #0.6 H20: C, 69.19; H, 5.05; N, 11.13; S, 6.37. Encontrado: C, 12; H, 4.85; N, 11.24; S, 6.35.
Ejemplo 35 (h) : 6- [2- ( (5-metilfur-2- il)metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 35 (h) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó 5- metilfur-2-il-amina en lugar de n-propilamina. XH RMN (DMSOde) d 13.31 (s, ÍH) (t, J = 5.3 Hz, ÍH), 8.60 (d, J = 4.3 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.54 (m, 3H) , 7.30 (m, 4H) , 7.18 (t, J =8.3 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 3H) . Análisis Calculado para C27H22N4?2S •0.4 H20: C, 68.45; H, 4.85; N, 11.83; S, 6.77. Encontrado: C, 68.35; H, 4.80; N, 11.85; S, 6.68.
Ejemplo 35 (i): 6- [2- (benciloxicarbamoil) fenxlsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-xndazol El Ejemplo 35 (i) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 35 (a), excepto que se usó 0- bencilhidroxilamma en lugar de n-propilamma. """H RMN (DMSOde) d 13.31 (s, ÍH) , 11.64 (s, ÍH) , 8.99 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.3 Hz, ÍH), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.50-7.24 (m, 9H) , 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.94 (s, 2H) . Análisis Calculado para C28H22N402S •0.8 H20: C, 68.22; H, 4.83; N, 11.37; S, 6.50. Encontrado: C, 68.08; H, 4.65; N, 11.41; S, 6.47.
Ejemplo 35(j): 6- [2- (Aliloxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) tenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (j) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de O-alilo en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-de) d 13.32 (s, ÍH) , 11.56 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 2H) , 7.48-7.24 (m, 5H) , 7.16 ( , 2H) , 6.00 (m, ÍH) , 5.37 (d, J = 18.3 Hz, ÍH) , 5.27 (d, J = 11.3 Hz, ÍH) , 4.42 (d, J = 6.0 Hz, ÍH) . Anal. Cale, para C24H20N4O2S* (0.2H20, 0.2CH2C12) : C, 65.35; H, 4.96; N, 12.10; S, 6.92. Encontrado: C, 65.24; H, 4.50; N, 12.56; S, 7.17.
Ejemplo 35 (k) : 6- [2- (Isopropoxi carbamoil) f enilsulf anil] -3-E-[2- (piridin-2-il ) etenil ]-lH-indazol Liit_.ji-.ji yl __. Í..Í...- _,.., A.A.IL..ÜLÍ El ejemplo 35 (k) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de O-isopropilo en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-de) d 13.30 (s, ÍH) , 11.33 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.1 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.48-7.24 (m, 4H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.12 (septeto, J = 5.7 Hz, ÍH) , 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H. Anal. Cale, para C24H22N402S» (0.4H20, 0.7CH2C12): C, 59.67; H, 4.91; N, 11.27; S, 6.45. Encontrado: C, 59.61; H, 4.81; N, 11 .42 ; S, 6.45.
Ejemplo 35 (1) : 6- [2- ( (4- Aminobencil) metilcarbamoil) fenil sulfanil ] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35(1) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó amina de 4-aminobenc?lo en lugar de n-propilamma. X RMN (DMSO-de) d 13.31 (s, ÍH) , 8.78 (t, J = 6.0 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.3 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.3 Hz, ÍH), 7.85 (bs, ÍH), 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.51 (m, 2H),7.30 ( , 3H) , 7.19 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.05 ( , 3H) , 6.56 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H) . Anal . Cale , para C28H23N5OS»0 . 6H20; C, 68 . 86 ; H, 4 . 99 ; N, 14.34; S, 6.57. Encontrado: C, 68.83; H, 4.80; N, 14.16; S, 6.52.
Ejemplo 35 (m) : 6- [2- ( (Tien-2-ílhidrazido) carbonil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (m) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó iAAii.Aj?^t-tiJ»-Mtjt¿-^-¿.A4-"f|?írr ^-Au^ .^. tien-2-ilhidrazina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-dg) d 13.49 (bs, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) , 10.47 (s, ÍH) , 8.66 (d, J = 4.0 Hz, ÍH), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.08-7.82 (m, 5H) , 7.66 (m, 3H) , 7.39 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.1 Hz, ÍH), 7.00 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 6.07 (t, J = 3.2 Hz, ÍH) , 3.88 (s, 3H) . Anal. Cale, para C26H19N502S2*1.5H20: C, 59.52; H, 4.23; N, 13.35; S, 12.22. Encontrado: C, 59.56; H, 4.42; N, 13.33; S, 11.75.
Ejemplo 35 (n) : 6- [2- (N2- (pirid-2-ilhidrazino) carbonil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ]-lH-indazol El ejemplo 35 (n) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2-hidrazinopiridina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSOde) d 13.31 (s, ÍH) , 10.30 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.4Hz, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) , 8.21 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, rkrÁi 3 si k? ÍH), 7.67 ( , ÍH) , 7.62-7.47 (m, 3H) , 7.40 ( , 2H) , 7.31-7.12 ( , 3H) , 6.73 (m, 2H) . Anal. Cale, para C^HzcNeOS-0.3H20: C, 66.45; H, 4.42; ?, 17.88; S, 6.82. Encontrado: C, 66.33; H, 4.50; ?, 17.78; S, 6.60.
Ejemplo 35 (o) : 6- [2- (?-Hidroxi-?-metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (o) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de ?-metilo en lugar de n-propilamina. 1H RM? (DMSO-dß) d 13.24 (s, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.14 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.92 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7Í80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 16.5 Hz, ÍH) , 7.47-7.24 ( , 6H) , 7.16 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 3.24 (bs, 1H) . Anal. Cale. para C22H?8?4O2S*(0.5H2O, 0.3CH2C12): C, 61.29; H, 4.52; ?, 12.82; S, 7.34. Encontrado: C, 61.24; H, 4.33; ?, 12.67; S, 7.34. ?i b. ik .
Ejemplo 35 (p) : 6- [2- ( (pirid-4- il)metilcarbamoil) fenilsulfanil ] -3-E- [2- (pirid-2-il) etenil ]- lH-indazol El ejemplo 35 (p) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó piridina de 4-aminometil en lugar de n-propilamina. """H RMN (DMSO-de) d 13.31 (bs, ÍH) , 9.07 (t, J = 6.8 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) , 8.48 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.68.7.52 (m, 3H) , 7.42 (m, 2H) , 7.39-7.31 (m, 3H) , 7.27 ( , ÍH) , 7.20-7.10 ( , 2H) , 4.48 (d, J = 6.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 35 (q) : 6- [2- ((2- Metilfenilhidrazino) carbonil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin- 2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (q) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidrazida de 2-metilfenilo en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-de) d 13.43 (bs, ÍH) , 10.45 (s, ÍH) , 10.28 (s, ÍH) , 8.64 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.22 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J = 16.6 Hz, ÍH) , 7.92 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.69 (m, ÍH) , 7.60 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.50-7.22 (m, 8H) , 7.07 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 35 (r) : 6- [2- (metoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (r) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de O-metilo en lugar de n-propilamina. X RMN (DMSO-de) d 13.32 (s, ÍH) , 11.60 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 3.8 Hz, ÍH), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.56 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, ÍH) , 7.43-7.24 ( , 3H) , 7.17 ( , 2H) , 3.72 (s, 3H) . Anal . Cale. para C22H?8N4O2S«0.6CH2Cl2: C, 59.86; H, 4.27; N, 12.36; S, 7.07. Encontrado: C, 59.94, H, 4.40; N, 12.00; S, 6.80.
Ejemplo 35 (s): 6- [2- ( (Ciclopropil)metoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin- 2-il) etenil ]-lH-indazol El ejemplo 35 (s) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de O-ciclopropilo en lugar de n-propilamina. """H RMN (DMSO-de) d 13.38 (s, ÍH) , 11.51 (s, ÍH) , 8.64 (d, J = 3.8 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.86 (m, 2H) , 7.63-7.52 (m, 2H) , 7.49-7.29 (m, 4H) , 7.17 (m, 2H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 1.10 (m, ÍH) , 0.53 (m, 2H) , 0.27 (m, 2H) . Anal. Cale, para C25H22N402S»1.6H20: C, 63.70; H, 5.39; N, 11.89; S, 6.80. Encontrado: C, 63.58; H, 4.95; N, 11.71; S, 6.66.
Ejemplo 35(t): 6- [2- (n-Propoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (t) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidroxilamina de 0-n-propilo en lugar de n-propilamina. """H RMN (DMSO-d6) d 13.31 (s, ÍH) , 11.48 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 3.8 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 16.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.49-7.24 (m, 4H) , 7.17 ( , 2H) , 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.62 (septeto, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.92 (t, J = 6.1 Hz, 3H) . Anal. Cale, para C24H22N402S» (0.5H20, 0.25 CH2C12) : C, 63.21; H, 5.14; N, 12.16; S, 6.96. Encontrado: C, 63.15; H, 5.13; N, 12.17; S, 6.99.
Ejemplo 35 (u) : 6- [2- (AliIcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (u) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó alilamina en lugar de n-propilamina. 1U RMN (DMSO-d6) d 13.31 (s, ÍH) , 8.60(m, 2H) , 8.19 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 16.3 Hz, 3H) , 7.79 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.64 (m, ÍH) , 7.60-7.48 (m, 3H) , 7.37-7.23 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.07 (m, ÍH) , 5.87 (m, ÍH) , 5.25 (dq, J = 17.33, 1.9 Hz, 1H) , 5.09 (dq, J = 10.2, 1.9 Hz, ÍH) , 3.87 (m, 2H) . Anal. Cale, para C24H20N4OS»0.8CH2C12: C, 62.00; H, 4.53; N, 11.66; S, 6.67. Encontrado: C, 62.08; H, 4.73; N, 11.99; S, 6.66. MALDI FTMS (MH+) Calculado, 413.1431, encontrado 413.1449.
Ejemplo 35 (v) : 6- [2- (Ciclopropilmetíl- sarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H- indazol El ejemplo 35 (v) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó cielopropilmetil amina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-de) d 13.30 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.48 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 8.17 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J = 16.4 Hz, ÍH), 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.67-7.45 (m, 4H) , 7.33-7.23 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.06 ( , ÍH) , 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 1.00 (m, ÍH) , 0.41 (m, ÍH) , 0.24 ( , ÍH) . Anal. Cale, para C25H22N4OS*0.5 CH2C12: C, 65.30; H, 4.94; N, 11.95; S, 6.84. Encontrado: C, 65.10; H, 4.93; N, 12.04; S, 6.82. MALDI FTMS (MH+) Calculado 427.1587, encontrado 427.1605. Ejemplo 35 (w) : 6- [2- (Cianometilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-piridin-2-il) etenil ]-lH-indazol El ejemplo 35 (w) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó aminoacetonitrilo en lugar de n-propilamina. X RMN (DMSO-d6) d 13.35 (s, ÍH) , 9.19 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 16.4 Hz, 3H) , 7.79 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.70-7.50 (m, 4H) , 7.41-7.23 (m, 3H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 6.6 Hz, ÍH) , 4.32 (d, J = 5.5 Hz, 2H) . MALDI FTMS (MH+) Calculado 412.1227, encontrado 412.1215. Ejemplo 35 (x) : 6- [2- (Etilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (x) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó etilamina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMS0-d6) d 8.60 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.40 (t, J = 6.2 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.94 ( , 3H) , 7.81 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.68-7.44 (m, 3H) , 7.56 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, ÍH) , 7.06 ( , ÍH) , 3.24 (m, 2H) , 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Anal. Cale, para C23H20N4OS* (1.75H20, l.ODMF): C, 61.82; H, 6.09; N, 13.87; S, 6.35. Encontrado: C, 61.58; H, 5.66; N, 13.96; S, 5.93. MALDIFTMS (MH+) Cale 401.1431, encontrado 401.1417. Ejemplo 35(y): 6- [2- (Tiazol-2-ilcarbamoil) fenilsufanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (y) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2-aminotiazol en lugar de n-propilamina. X RMN (DMSO-d6) d 13.32 (s, ÍH) , 12.67 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.1 Hz, Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 16.3, ÍH) , 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.60-7.51 (m, 3H) , 7.49-7.34 ( , 2H) , 7.26 ( , 2H) , 7.18 ( , 2H) . Anal. Cale, para C24H17N5OS2»0.75 H20: C, 61.45; H, 3.98; N, 14.93; S, 13.67. Encontrado: C, 61.35; H, 4.10; N, 14.96; S, 13.68. Ejemplo 35(z): 6- [2- (2- (Etoxi) etilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -lH-indazol El ejemplo 35 (z) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2-etoxietilamina en lugar de n-propilamina. X RMN (DMSO-de) d 13.30 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.45 (t, J = 6.2 Hz, ÍH) , 8.18 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.93 (m, 2H) , 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.60-7.45 (m, 3H) , 7.36-7.23 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.07 (m, ÍH) , 3.50 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H) . Anal. Cale, para C25H24N4O2S»0.5 CH2C12: C, 62.89; H, 5.17; N, 11.50; S, 6.58. Encontrado: C, 62.45; H, 5.33; N, 11.25; S, 6.55. Ejemplo 35 (aa) : 6- [2- ((3-metoxibencil) metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (aa) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 3-metoxibencilamina en lugar de n-propilamina. 1H RMN (DMSO-dg) d 13.30 (s, 1H) , 8.97 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 16.3 Hz, ÍH), 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.60-7.51 (m, 3H) , 7.38-7.15 ( , 5H) , 7.08 (m, ÍH) , 6.94 ( , 2H) , 6.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) . Anal. Cale. para C29H24N4O2S«0.4H2O: C, 60.25; H, 4.50; N, 17.57; S, 8.04. Encontrado: C, 60.14; H, 4.47; N, 17.42; S, 8.00. Ejemplo 35 (bb) : 6- [2- ( (fur-2-il) metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (bb) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2-aminometilfurano en lugar de n-propilamina. XH RMN (DMSO-ds) d 13.31 (s, ÍH) , 8.93 (t, J = 5.7 Hz, ÍH) , 8.60 (d, J = ti¿¿aÁ 4.3 Hz, ÍH) , 8.19 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.93 (d, J = 16.5 Hz, ÍH), 7.80 (dt, J = 1.9, 7.4 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.59-7.48 (m, 4H) , 7.30 (m, 4H) , 7.37-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.40 ( , ÍH) , 6.31 (m, ÍH) , 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 2H) . Anal. Cale, o C2SH2oN4?2S»(0.1 H20, 0.75 CH2C12) : C, 62.02; H, 4.22; N, 10.82; S, 6.19. Encontrado: C, 61.58; H, 4.30; N, 10.55; S, 6.12. Ejemplo 35(cc) : 6- [2- (2 -Propini Icarbamoil) fenilsulfanil] -3- E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (cc) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó propargilamina en lugar de propilamina (76%) : XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.56 (m, ÍH) , 7.96 (d, ÍH, J = 8.6 Hz, 7.81 (d, 1H, 16.4 Hz), 7.68 (dt, ÍH, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.6 ( , ÍH) , 7.52-7.45 ( , 3H) , 7.3-7.23 (m, 3H) , 7.16 (m, 2H) , 4.10 ( , 2), 2.20 (t, ÍH. J = 2.6 Hz). LCMS (área 100%) Rt= 3.36 min, (pos) [M+H]/z Cale 411.1, encontrado 411.1.
Analizado con 0.2 H20, 0.17 DMF, 1.2 diclorometano, Cale, C (58.44), H (4.19), N (11.05), S (6.07). Encontrado: C (58.18), H (4.11), N (10.98), S (6.05).
Ejemplo 35 (dd) : 6- [2- (etoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (dd) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó etoxiamina en lugar de propilamina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 11.60 (s, ÍH) , 6.71 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 8.30 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.05 (d, ÍH, J = 16.4 Hz) , 7.91 (dt, ÍH, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 7.67 ( , 2H) , 7.56 (dd, ÍH, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.52-7.36 (m, 3H) , 7.28 ( , 2H) , 4.06 (q, 2H, j = 7.0 Hz), 1.31 (t, 2H, J = 7.0 Hz) ; LCMS (área 100%) Rt = 3.28 min, (pos) [M+H]/z Cale 417.1, encontrado 417.1. Analizado con 0.2 H20 Cale, C (65.53), H (4.98), N (13.05), S (7.48). Encontrado: C (65.66), H (4.91), N (12.75), S (7.44).
Ejemplo 35 (ee) : 6- [2- (2-Metil-2-propenilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ]-lH-indazol El ejemplo 35 (ee) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2-metilalilamina en lugar de propilamina: X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.56 (m, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.81 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.69 (dt, ÍH, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.60 ( , ÍH) , 7.53-7.42 (m, 3H) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 ( , 2H) , 6.72 (m, ÍH) , 4.89 (s, ÍH) , 4.81 (s, ÍH) , 3.90 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 1.71 (s, 3H) . LCMS (área 100%) Rt = 3.37 min, (pos) [M+H]/z Cale 427.1, encontrado 427.1. Analizado con 0.7 H20, 0.1 diclorometano Cale, C (67.35), H (5.31), N (12.52), S (7.16). Encontrado: C (67.55), H (5.39), N (12.35) , S (7.15) . Ejemplo 35 (ff): 6- [2- ((3- Fluorobencil) metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol . AI.tJL.
El ejemplo 35 (ff) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 3-fluorobencilamina en lugar de propilamina: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.60 (m, ÍH) , 7.97 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.86 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.70 (m, 2H) , 7.51 ( , 2H) , 7.33 (m, 4H) , 7.18 (m, 2H) , 7.11 (dd, ÍH, J = 1.6, 8.5 Hz), 6.95 (m, 3H) , 4.51 (d, 2H, J = 5.7 Hz); LCMS (área 100%) Rt = 3.55 min, (pos) [M+H]/z Cale 481.1, encontrado 481.1. Analizado con 0.7 H20, 0.5 diclorometano, Cale, C (63.91), H (4.40), N (10.46), S (5.99). Encontrado: C (63.80), H (4.34), N (10.34) , S (5.98) .
Ejemplo 35 (gg) : 6- [2- (2- (metilamino) etilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol Ijt .iá.JÉ.J.AJ-A^-A-^.aMfcjb....
El ejemplo 35 (gg) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó N-metiletilendiamina en lugar de propilamina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.60 (m, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.81 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.69 (dt, ÍH, J = 1.7, 7.7 Hz) , 7.52 (m, ÍH) , 7.50-7.40 ( , 3H) , 7.30-7.20 (m, 3H) , 7.16 (m, 2H) , 3.45 (t, 2H) , 2.69 (t, 2H) , 2.15 (bs, 3H) ; LCMS (área 100%) Rt = 3.16 min, (pos) [M+H]/z Cale 430.1, encontrado 430.1. Analizado con 0.2 H20, 0.6 diclormetano, 0.06 hex, Cale, C (61.28), H (5.24), N (14.31), S (6.55). Encontrado: C (61.26), H (5.14), N (14.22), S (6.56). Ejemplo 35 (hh) : 6- [2- (2-Tien-2-il) etilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (hh) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó 2- (2-aminoetil) tiofeno en lugar de propilamina: X RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.56 ( , ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.81 ?¡áßkAáA?-±'.t-&^skí¿¡í.JE*..... i. (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.69 (dt, ÍH, J = 1.7, 7.7 Hz) , 7.60 (m, 1H) , 7.53-7.42 ( , 3H) , 7.32-7.24 (m, 3H) , 7.16 ( , 2H) , 6.72 (m, ÍH) , 6.63 (m, ÍH) , 6.52 ( ÍH) , 3.45 (q, 2H) , 3.00 (t, 2H) . Analizado con 0.5 H20, 0.07 diclorometano Cale C, (65.35), H (4.69), N (11.26), S (12.82). Encontrado: C (65.49), H (4.80), N (11.21), S (12.77). Ejemplo 35 (ii): 6- [2- (aminocarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 35 (ii) se preparó en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35 (a) excepto que se usó hidrazina en lugar de propilamina: -""H RMN (300 MHz, dmso-d6) D 13.3 (s, ÍH) , 9.57 (s, ÍH) , 8.54 (d, ÍH, J = 3.9 z), 8.14 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.89 (d, ÍH, J = 16.4 Hz) , 7.73 (dt, ÍH, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.60 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.50 (m, 2H) , 7.40 (dd, ÍH, J = 1.8, 7.1 Hz), 7.3-7.1 (m, 4H) , 7.0 ( , ÍH) . LCMS (área 100%) Rt = 0.55 min, (pos) [M+H]/z Cale 388.1, encontrado 388.1. Analizado con 0.1 DMF, 0.55 EtOAc, 0.12 Tol (RMN) y 0.15 H20 Cale, C (63.98), H (5.15), N (15.63), S (7.02). Encontrado: C (63.99), H (5.07), N (15.75) , S (6.89) . Los ejemplos 35 ( j j ) -35 (nn) pueden ser preparados en una manera similar a la que se describió por el ejemplo 35(a) . Ejemplo 35 (jj) Ejemplo 35 (kk) Ejemplo 35(11) Ejemplo 35 (mm) Ejemplo 35 (nn) Ejemplo 36 (a) : 6- [2- (N- (1-Metilimidazol-2-ilmetiliden)hidrazino) carbonil) henilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El compuesto preparado en el Ejemplo 35 (ii) (40 mg, 0.103 mmol) se trató con l-metil-2-imidazolcarboxaldehído (29 mg, 0.258 mmol, 2.5 equiv) en etanol para dar el Ejemplo 36(a): 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) d 8.60 ( , 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.18 (d, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 7.98 (d, ÍH) , 7.80 ( , 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 7.30 ( , ÍH) , 7.20 (m, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 4.00 (s, 3H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.0 min, (pos) [M+H]/z Cale 480.2, encontrado 480.2. Analizado con 1.45 H20 Cale, C (61.76), H (4.76), N i ,AA¿a* •&**»* '••ni, ______ (19.39), S (6.34). Encontrado: C (61.78), H (4.67), N (19.34) , S (6.39) . Ejemplo 36 (b) : 6- [2- (N2- (pirid-2-ilmetiliden)hidrazino) carbonil) -fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 36 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 36 (a) excepto que se usó 2-piridilcarboxaldehído en lugar de l-metil-2-i idazolcarboxaldehído: X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.57 (m, 2H) , 8.45 ( , 2H) , 8.22 (d, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.93 (d, ÍH) , 7.83 (d, 1H) , 7.8-7.1 ( , 11H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.0 min, (pos) [M+H]/z Cale 477.1, encontrado 477.1. Analizado con 0.85 H20 Cale, C (65.93), H (4.45), N (17.09), S (6.52). Encontrado: C(66.02), H (4.42), N (16.95), S (6.38). Ejemplo 36(c): 6- [2- (N2- (2,2 ,2-trifluroetiliden) hidrazino) carbonil) fenilsulfanil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 36 (c) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 36 (a) excepto que se usó trifluoroacetaldehído en lugar de l-metil-2- imidazolcarboxaldehído: X RMN (300 MHz, dmso-d6) d 8.70 (m, ÍH) , 8.25 (m, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 7.90 (dt, ÍH) , 7.80-7.20 (m, 10H) . LCMS (área 100%) Rt = 5.64 min, (pos) [M+H]/z cale 468.1, encontrado 468.0. Analizado con 0.75 H20 Cale, C (57.39), H (3.67), N (14.56), S (6.67). Encontrado: C (57.44), H (3.67), N (14.56), S (6.67).
Ejemplo 37 (a) : 6- [6-Fluoro-2- (etoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil ] -lH-indazol El ejemplo 37 (a) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 35 (a) excepto que se empleo el material iniciador descrito y que se usó etoxiamina en lugar de propilamina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.59 (m, 1H) , 8.08 (d, ÍH) , 7.88 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.79 (t, ÍH) , 7.65 (d, ÍH), 7.60 (m, ÍH) , 7.50 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.40 (t, ÍH) , 7.36 (d, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 7.23 (m, ÍH) , 7.10 (d, ÍH) , 3.90 (q, 2H) , 1.19 (t, 3H) . LCMS (área 100%) Rt = 4.85 min, (pos) [M+H]/z Cale 435.1, encontrado 435.1, (neg) [M+H]/z Cale 433.1, encontrado 433.1. Analizado con 0.35 H20, 0.07 EtOAc Cale, C (62.56), H (4.57), N (12.54), S (7.17). Encontrado: C (62.61), H (4.55), N (12.49), S (7.11) El material iniciador se preparó como sigue :±) Se trató una solución de etil-2, 3-difluorobenzoato (1.07 g, 5.75 mmol) en DMF (10 ml) con sulfuro de sodio (896 mg, 11.5 mmol, 2.0 equiv) a 23°C. La mezcla se agitó bajo argón por 10 h. La solución se diluyó con acetato de etilo (50 L) y agua (50 mL) y ácido cítrico al 10% (5 L) .
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró bajo presión reducida para dar éster etílico del ácido 3-fluoro-2-mercapto-benzoico: XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.71 (t, ÍH) , 7.38 (m, H) , 7.12 (m, ÍH) , 4.41 (q, 2H) , 1.40 (t, 3H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.53 min, (pos) [M+Hl/z Cale 201.0, encontrado 200.9. (ii) El tioéter anterior se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 33 (a), paso (iii) excepto que se usó éster etílico del ácido 3-fluoro-2- mercapto-benzoico en lugar de tiosalicilato (320 mg, 39%) : FTIR (película delgada) 2952, 1727, 1607, 1586, 1564, 1469, 1433, 1366, 1292, 1249, 182, 1141, 1074, 836 cm"1; X RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.62 (m, ÍH) , 7.90 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 7.85 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.67 (dt, ÍH, J = 1.8, 7.7 Hz) , 7.57- 7.38 (m, 5H) , 7.23-7.10 ( , 3H) , 5.65 (s, 2H) , 4.34 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.56 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.88 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.06 (s, 9H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.44 min, (pos) [M+H]/z Cale 549.2, encontrado 549.2. (iii) El ácido carboxílico se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 33 (a), paso (iv) (303 mg, 99%) : FTIR (película delgada) 2953, 2496, 1715, 1643, 1607, 1567, 1470, 1434, 1300, 1250, 1221, 1075, 967, 932, 836 c "1; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.81 (m, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.79 ( , 3H) , 7.65 (m, 2H) , 7.56 (m, ÍH) , 4.40 (m, ÍH) , 7.30 (m, ÍH) , 7.00 (dd, ÍH, J = 1.4, 8.5 Hz) , 5.58 (s, 2H) , 3.59 (t, 2H, J = 8.2 Hz) , 0.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.01 (s, 9H) . LCMS (área 100%) Rt = 10.47 mm, (pos) [M+H]/z Cale 522.2, encontrado 522.2. (iv) Lá»*Att.-ká»jfcÍ-i.
La sal anterior se preparó en una manera similar como la que se describe por el Ejemplo 33 (g): 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) d 13.2 (s, ÍH) , 8.68 (m, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 7.98 (d, ÍH, JJ = 16.4 Hz), 7.88 (dt, ÍH, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.61 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.43-7.32 (m, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.07 (t, ÍH) , 3.23 (m, 8H) , 1.68 (m, 8H) , 1.41 (m, 8H) , 1.04 (t, 12H) . (v) El éster pentafluorofenilo anterior se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 35(a), paso (i): LCMS (área 100%) Rt = 10.53 min, (pos) [M+H]/z Cale 558.1, encontrado 558.1. Ejemplo 37 (b) : 6- [6-Fluoro-2- (ciclopropilcarbamoil) enilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) tenil ] -lH-indazol taa.iAj.ti ¿¡ .. i.*, El ejemplo 37 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 37 (a) excepto que se usó ciclopropilamina en lugar de etoxiamina: XE RMN (300 MHz/ dmso-d6) d 8.42 ( , ÍH) , 8.28 (d, ÍH) , 7.83 (d, ÍH) , 7.75 (m, 2H) , 7.60 (m, ÍH) , 7.31 (m, 2H) , 7.15 (m, 4H) , 6.86 (d, ÍH) , 2.58 (m, ÍH) , 0.42 (m, 2H) , 0.23 ( , 2H) . LCMS (área 100%) Rt = 4.94 min, (pos) [M+H]/z Clac 431.1, encontrado 431.1, (neg) [M+H]/z Cale 429.1, encontrado 429.2. .Analizado con 0.55 H20 Cale, C (65.46), H (4.60), N (12.72), S (7.28). Encontrado: C (65.52), H (4.58), N (12.64) , S (7.06) . Ejemplo 37 (c) : 6- [6-fluoro-2- (isopropoxicarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil] -lH-indazol El ejemplo 37 (c) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 37 (a) excepto que se usó isopropoxiamina en lugar de etoxiamina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 9.50 (bs, ÍH) , 8.47 ( , ÍH) , 7.72 (d, ÍH) , 7.68 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.54 (dt, ÍH) , 7.35 ( , 4H) , 7.20 (m, 4H) , 4.03 ( , ÍH) , 1.07 (d, 6H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.90 min, (pos) [M+H]/z Cale 449.1, encontrado 449.1. .Analizado con 0.1 DMF, 0.3 H20 Cale, C (63.28), H (4.87), N (12.45), S (6.95). Encontrado: C (63.22), H (4.84), N (12.37), S (6.91). Ejemplo 37 (d) : 6- [6-Fluoro-2- (metilcarbamoil) fenilsulfanil] - 3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol Ejemplo 37 (d) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 37 (a) excepto que se usó metilamina en lugar de etoxiamina: X RMN (300 MHz, dmso-d6) d 8.37 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 7.87 (d, ÍH) , 7.67 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.59 (dt, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 7.30 ( , 2H) , 7.20 (m, 4H) , 6.85 (d, ÍH) , 2.49 (d, 3H) ; LCMS (área 100%) Rt = 4.63 min, (pos) [M+H]/z Cale 405.1, encontrado 405.2, (neg) [M+H]/z Cale 403.1, encontrado 403.1. Analizado con 0.2 DMF, 0.3 CH2C12 (nmr), 0.3 H20 Cale, C (61.13), H (4.39), N (13.07), S (7.13). Encontrado: C (61.08), H (4.35), N (13.14) , S (7.22) .
Ejemplo 38 (a): 6- [2- (2-Metilquinol-6-ilcarbamoil) fenilsulfanil ]-3-E- (2-estiril) -lH-indazol El ejemplo 38 (a) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 33 (b) excepto que los pasos (i) y (ii) se omitieron: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.58 (s, ÍH), 8.13 (s, ÍH) , 7.80 (m, 3H) , 7.67 (t, ÍH) , 7.43 (m, 2H) , 7.34-7.16 (m, 9H) , 7.13 (d, ÍH) , 7.07 (d, 1H) , 2.60 (s, 3H) . LCMS (área 100%) Rt = 3.87 min, (pos) [M+H]/z Cale 513.1, encontrado 513.2. Ejemplo 38 (b) : 6- [2- ( (4-piperizin-l-il-3-trifluorometilfenil) carbamoil) fenilsulfanil] -3-E- (2-estiril) -lH-indazol El ejemplo 38 (b) se preparó en una manera similar a jJh k M*^. .,í*)?í ?? .. la que se describió por el Ejemplo 38 (a) excepto que se usó 3-trifluorometil-4-piperazin-l-il-fenilamina en lugar de 6-amino-2-metilquinolina: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.75 (s, ÍH), 7.95 (d, ÍH) , 7.77 (m, 2H) , 7.69 (s, ÍH) , 7.55 ( , 3H) , 7.40-7.25 ( , 9H) , 7.20 (d, ÍH) , 3.00 ( , 4H) , 2.83 ( , 4H) . LCMS (área 100%) Rt = 3.94 min, (pos) [M+H]/z Cale 600.2, encontrado 600.2. Analizado con 0.1 hex (nmr), 1.4 H20 Cale, C (63.71), H (5.12), N (11.06), S (5.06). Encontrado: C (63.67), H (5.06), N (10.98), S (5.00). Ejemplo 39 (a) : 6- [2-Metilcarbamoil) fenilamino] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil]-lH-indazol Una solución de N-metil-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1- (2-tr?metilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-6-íllamino] -benzamida (39 mg, 0.07820 mmol) (síntesis descrita anteriormente), etilendiamina (21 µL, 0.3128 mmol), y ÍM de TBAF en THF (0.63 ml, 0.6256 mmol), se agitó en un baño de aceite a 90°C por 2 hr. La mezcla de reacción cruda se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se extrajo una solución de bicarbonato de sodio ÍM (2 x 20 ml) , salmuera ( 5 x 20 ml) , se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró a un sólido. El sólido se disolvió en THF, se concentró en un aceite, entonces se trituró con CH2C12/Et20, causando precipitación de un polvo. El polvo se colecto por filtración, se enjuago con Et20, y se secó bajo alto vacío. La masa del sólido colectado fue 20 mg (rendimiento de 70%) . X RMN (DMSO-de) d 12.91 (bs, ÍH) , 9.86 (s, ÍH) , 8.60 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.52 (m, ÍH) , 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.80 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J « 7.9 Hz, ÍH) , 7.51 (d, J = 16.1 Hz, ÍH) , 7.47-7.34 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 9.6 Hz, ÍH) , 6.89 (t, J = 7.0 Hz, ÍH) , 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H) . Anal. Cale, para C22H?9N50*0.5 CH2C12: C, 65.61; H, 4.89; N, 17.00. Encontrado: C, 65.52; H, 5.08; N, 16.78. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Una solución de 191 mg (0.4 mmol) de 6-yodo-3-carboxaldehido-1- [2- (trimetil-silanil) -etoximetil] -IH-indazol .í.,¡! .i (del Ejemplo 33 (a), paso(ii)), antranilato de metilo (120.1 mg, 0.8 mmol), de 2- (diciclohexilfosfonio) bifenilo (28 mg, 0.08 mmol), Pd2(dba)3 (18.4 mg, 0.02 mmol), K3P04 (212.3 mg, 1.0 mmol), se disolvió en DME seco (1.0 mL) , se niveló a vació con argón (3X) , entonces se agitó bajo una atmósfera de argón por 3d en un baño de aceite a 80 °C. La mezcla cruda se filtró a través de un obturador de Si02 eluido con acetato de etilo, entonces se purificó por cromatografía radial "cromatotron" sometiéndose a elución con 25% de CH3CN/CH2C12. La masa de las fracciones que son puras fue 42 mg. Una adición de 120 mg del producto que fue ~90% puro fue también colectado. El rendimiento total de N-metil-2- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-indazol-6-ilamino] -benzamida fue 162 mg o ~81%. Ejemplo 39 (b) : 6- [2- (Prop-2-inilcarbamoil) fenilamino] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil ] -lH-indazol El Ejemplo 39 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 39 (a) excepto que se usó lfá, .?,?..? >.*-*- i. JE- -13*1,^,.^, ^¿j^., . i^áttám la propargilamina en lugar de metilamina. X RMN (300 MHz, CDC13) d 9.50 (s, ÍH) , 8.64 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 16.4 Hz, ÍH) , 7.70 (dt, J = 1.7, 7.5 Hz, ÍH) , 7.57 (d, J = 16.3 Hz, ÍH) , 7.52-7.43 ( , 3H) , 7.34 (dt, J = 1.5, 7.2 Hz, ÍH) , 7.26 (m, 3H) , 7.34 (ddd, J = 1.0, 4.9, 7.5 Hz, ÍH) , 7.09 (dd, J = 1.7, 9.0 Hz, ÍH) , 6.85 (dt, J = 1.0, 7.0 Hz, ÍH) , 6.33 (bs, ÍH) , 4.24 (dd, J = 2.6, .3 Hz, 2H) , 2.30 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) . Anal. Cale, para C24H?9N5O»0.25 CH2C12: C, 70.24; H, 4.74; N, 16.89. Encontrado: C, 70.72; H, 4.96; N, 16.55. Ejemplo 40 (a): 6- (3-.Amino-benzoil) -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil ] -lH-indazol El Ejemplo 40 (a) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 11. 1H RMN (300 MHz, DMSO- dd) d 13.5 (s, ÍH) , 8.62 (d, 1H, J = 3.86 Hz), 8.34 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 16.36 Hz), 7.87 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.69 Hz, J = 1.81 Hz), 7.58-7.71 (m, 3H) , 7.29 (qd, 1H, J = 7.39 Hz, J = 0.98 Hz), 7.21 (t, ÍH, J = 7.77), 7.00 (t, ÍH, J = 1.86 Hz), 6.90 (dt, ÍH, J = 6.15 Hz, J = 1.40 Hz), 6.86 ( , ÍH) , 5.40 (bs, 2H) . MS (ESI+) [M+H] /z Cale 446, encontrado 446. Cale: C, 74.10; H, 4.74; N, 16.46. Encontrado: C, 72.72; H, 4.87; N, 16.02. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Al ácido m-amino-fenilborónico (8.22 g, 60 mmol) en dimetiformamida (60 ml) a 23°C bajo una atmósfera de argón se agregó trietilamina (10 ml, 72 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0.366 g, 3 mmol). La solución resultante se calentó a 50 °C. Se agregó éster 2-trimetilsilanil-etílico del éster 4-nitro-fenílico del ácido carbónico (20.4 g, 72 rmmol) en 5 por 4 g de porciones durante 18 horas. Después de 44 horas se agregó éster 2-trimetilsilanil-etílico del éster 4-nitro-fenílico del ácido carbónico (3.4 g, 12 rmmol) seguido por trimetilamina (1.7 ml, 12 mmol) . Después de 63 horas, la mezcla de reacción se concentró en un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice se eluyó con 3-7 hasta 7-3 acetato de etilo-hexano dio éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-ácido borónico-fenil)-carbamíco (8.12 g, 48%): Rf sm 0.067, p?.33 (acetato de etilo-hexano 1:1); X RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.64 (s, ÍH), 7.49 (d, ÍH, J = 8.94 Hz) , 7.26 (m, 2H) , 4.23 (t, 2H, J = 8.28 Hz), 1.06 (t, 2H, J = 8.21 Hz) 0.72 (s, 9H) . MS (ESI ) [M+Na] / z Cale 304 , encontrado 304 . ( ü ) Una mezcla de 6-yodo-3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (7.1 g, 14.8 mmol), éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (3-ácido borónico-fenil) -carbamico (8.32 g, 29.6 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (312 mg, 0.44 mol) , carbonato de potasio (6.13 g, 44.4 rmmol) y trimetilamina (2.1 ml, 14.8) en anisol (60 ml) , se calentó a 80°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Después de 24 horas se agregó más trietilamina (2.1 ml, 14.8 mmol). Después de 33 horas la reacción se determinó por ser completada por análisis TLC (acetato de etilo-hexano 7-3) . La mezcla de li-..Aifci¡ reacción se enfrió a 23 °C, entonces se diluyó con NaHC03 saturado (ac) (40 ml) y acetato de etilo (300 ml) . Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mis) . El acetato de etilo combinado se lavó con salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio éster 2- tri etilsilanil-etílico del ácido (3- { 1- [3- (2-Piridin-2-il- etil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-6-il] - etanoil } -fenil) -carbámico como un cristal amarillo (7.22 g, 79%). XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.65 (d, ÍH, J = 3.93 Hz) , 8.10 (d, ÍH, J = 8.54 Hz) , 8.04 (s,, ÍH) , 7.94 (d, 1H, J = 16.33 Hz), 7.82 (s, ÍH) , 7.66-7.77 (m, 3H) , 7.61 (d, ÍH, J = 16.35 Hz), 7.40-7.51 (m, 3H) , 7.19 (m, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) , 5.77 (s, 2H) , 4.25 (t, 2H, J = 6.93 Hz) , 3.60 (t, 2H, J = 8.10 Hz), 1.04 (t, 2H, J = 6.79 Hz) , 1.00 (t, 2H, J = 8.13 Hz), 0.04 (s, 9H) , 0.0 (s, 9H) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 615, encontrado 615. Ejemplo 40 (b): 6- (3-.Amino-4-met?l-benzoil) -3-E- [2- (piridin-2- il) tenil] -lH-indazol El Ejemplo 40 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 40 (a) excepto que en el paso (i) ácido 4-metil-3-amino-fenilborónico, se preparó como se describe abajo, se usó en lugar de ácido m-amino-fenilborónico. X RMN (DMS0-d5) d 13.6 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 3.81 Hz), 8.33 (d, ÍH, J = 8.47 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 16.36 Hz), 7.85 (s, ÍH) , 7.82 (dd, ÍH, J = 7.60 Hz, J = 1.80 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.81 Hz), 7.63 (d, ÍH, J = 16.36 Hz), 7.57 (dd, ÍH, J = 8.47 Hz, J = 1.2 Hz), 7.29 (m, ÍH) , 7.12 (d, 1H, J = 7.82 Hz) , 7.09 (d, ÍH, J = 1.64 Hz) , 6.90 (dd, ÍH, J = 7.59 Hz, J = 1.65 Hz) , 5.16 (bs, ÍH) , 2.16 (s, ÍH) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 355, Anal. Cale: C, 74.56; H, 5.12; N, 15.81. Encontrado: C, 73.86; H, 5.25; N, 15.34. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Una mezcla de ácido 4-metil-3-nitro-fenilborónico (3.34 g, 18.45 mmol) y Pd/C al 10% (334 mg) en MeOH (30 ml) se hidrogenizó (1 atm.) a 23°C. Después de 22 horas la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar ácido 3-amino-4-metilfenilborónico (2.53 g, 91%). ^"H RMN iádJá iala* jfeüfc&g--.., JiO..*........... (300 MHz, DMSO-de) d 7.21 (s, ÍH) , 7.08 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.92 (d, ÍH, J = 7.46 Hz), 4.81 (bs, 2H) , 2.09 (s, 3H) . MS (ESI) [M+H]/z Cale 152, encontrado 152. Ejemplo 40(c): 6- (5-Amino-2 , 4-dimetil-benzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 40 (c) se preparó en una manera similar a la que del Ejemplo 40 (a) excepto que en el paso (i) se usó ácido 2, 4-dimetil-3-amino-fenilborónico (preparado como se describe abajo) en lugar del ácido m-amino-fenilborónico: 1H RMN (DMSO-d5) d 8.62 (d, ÍH, J = 3.78 Hz) , 8.32 (d, ÍH, J = 8.48 Hz), 7.99 (d, ÍH, J = 16.35 Hz) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.68 Hz, J = 1.8 Hz), 7.80 (s, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.80 Hz) , 7.64 (dd, ÍH, J = 8.47 Hz, J = 1.27 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 16.36 Hz), 7.29 (m, ÍH) , 6.94 (s, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 4.87 (bs, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z cale 369, encontrado 369. Anal. Cale: C, 74.98; H, 5.47; N, 15.21. Encontrado: C, 73.85; H, 5.56; N, 14.49. El material iniciador se preparó como sigue: (i) El ácido 2, 4-Dimetilfenilborónico se hizo en una manera similar como el del Ejemplo 24 (a) , paso (vii), excepto que se usó 2, 4-dimetilbromobenceno como material iniciador. XH RMN (CD3OD) d 7.13 (d, ÍH, J = 7.43 Hz) , 7.00 (s, ÍH) , 6.97 (d, ÍH, J = 7.49 Hz), 2.28 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 151, encontrado 151. (ii) Al ácido nítrico fumante (1 ml) colectado a -40°C se agregó TFA (1 ml) . La mezcla resultante se dejo calentar ligeramente a -35°C y se agregó el ácido 2,4- di etilfenilborónico (150 mg, 1 mmol) en una porción. Después de 1 hora, se agregó hielo y la mezcla heterogénea se filtró. El sólido resultante se suspendió en Et20 y se extrajo con 3N de NaOH (ac) (1 ml) entonces agua (2 ml) . La fase acuosa se acidificó con 3N de HCl (ac) (1 ml) y de nuevo se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 decantado y concentrado para dar el ácido 2, 4-dimetil-5-nitro-fenilborónico (93 mg, 47%). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 196, encontrado 196. (iii) Se preparó el ácido 3-Amino-4,6-dimetilfenilborónico en una manera similar como la que se describió por el Ejemplo 40 (b) , paso (i). X RMN (CD30D) d 6.83 (s, 2H) , 6.64 (s, ÍH) , 2.17 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) . Ejemplo 41 (a): 6- [3- ( (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol A una solución del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol- 3-carboxílico (323 mg, 2.1 mmol, 2.1 eqiv. ) en DMF (5 ml) a 23°C bajo argón se le agregó diisopropiletilamina (365 µl, 2.1 mmol, 2.1 equiv.), HATU (798 mg, 2.1 mmol/ 2.1 equiv.) y Í__bt-É^faL*-fa-***^«-j'-^JtfJ-M»«..-.^. M.M.Í?..*.
DMAP (cat.). A la solución resultante se agregó 6-(3-amino- benzoil) -3-E- (2-piridin-2-il) etenil) -lH-indazol (Ejemplo 40 (a), 340 mg, 1 mmol, 1 equiv.). La reacción fue seguida por HPLC hasta que toda la analina iniciadora fue consumida ~2 h (esto dio una mezcla de compuestos mono y bis acilados) . La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado, entonces se diluyó con agua y se extrajo con etilacetato. El EtOAc combinado se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró en un aceite. El aceite se disolvió en metanol (10 ml) , se agregó K2C03 (290 mg, 2.1 mmol, 2.1 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a 23°C hasta que el compuesto bis- acilado se consumió (~30 min.) . La mezcla de reacción se concentró en un aceite, entonces se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavo con salmuera, se secó con NaS04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (1:1-8:2 etilacetato- diclorometano) dio Ejemplo 41 (a) . X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.6 (s, ÍH) , 10.3 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 3.88 Hz), 8.38 (d, ÍH, J = 8.51 Hz) , 8.20 (s, ÍH) , 8.12 (td, ÍH, J = 7.58 Hz, J = 1.78 Hz) , 8.02 (d, 1H, J = 16.36 Hz), 7.93 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.61 Hz, J = 1.7 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.78 Hz), 7.65 (d, ÍH, J = 16.23 Hz) , 7.65-7.53 (m, 3H) , 7.30 (m, ÍH) , 4.43 (q, 2H, J = 7.07 Hz) , 2.21 (s, 3H) , 1.31 (t, 3H, J = 7.07 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 477, encontrado 477. Anal. Cale: C, 70.57; H, 5.08; N, 7.64. Encontrado: C, 70.46; H, 5.11; N, 17.61. Ejemplo 41 (b): 6- [3- (piridin-4-ilcarboxamido) enzoil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido isonicotinico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (300 MHz, CD30D) d 8.74 (d, 2H, J = 6.04 Hz), 8.56 (d, ÍH, J = 4.14 Hz), 8.27 ( , 2H) , 8.05 (dt, ÍH, J = 7.97 Hz, J = 1.64 Hz), 8.02 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J = 16.55 Hz), 7.83-7.91 (m, 3H) , 7.73 ( , 2H) , 7.56-7.67 (m, 3H) , 7.32 (m, ÍH) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 446, encontrado 446. Anal. Cale: C, 72.80; H, 4.30; N, 15.72. Encontrado: C, 71.59; H, 4.43; N, 15.33. Ejemplo 41 (c): 6- (3-crotonilamidobenzoil) -3-E- [2-piridin-2-il) etenil] -lH-indazol -•»-""""«-•~j -*»feq-L¿ El Ejemplo 41 (c) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido crotónico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.6 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H), 8.63 (d, ÍH, J = 3.81 Hz) , 8.37 (d, ÍH, J = 8.49 Hz), 8.12 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J = 16.34 Hz), 7.99 (d, ÍH, J = 7.88 Hz), 7.83 (td, ÍH, J = 7.67 Hz, J = 1.78 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.85 Hz), 7.65 (d, ÍH, J = 16.40 Hz), 7.63 (dd, ÍH, J = 8.43 Hz, J = 1.23 Hz), 7.47-7.56 (m, 2H) , 7.29 (qd, ÍH, J = 7.39 Hz, J = 0.99 Hz) , 6.82 ( , ÍH, J = 6.9 Hz), 6.11 (dd, J = 15.21 Hz, J = 1.68 Hz) , 1.87 (d, 3H, J = 6.89 Hz) . MS (ESI+) ]M+H]/z Cale 409, encontrado 409. Anal. Cale: C, 73.51; H, 4.94; N, 13.72. Encontrado: C, 72.15; H, 4.97; N, 13.39. Ejemplo 41 (d) : 6- [3- (indol-4 -ilcarboxamido) benzoil ] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol ÍßÍ.AJmÍfctt? kml? -t tlliÉfi fl. , | | . H.H_|- y^y,..-.».^.^^.-.,-. -fimjlBf; 1*> -~.-~ Jlm-j-aa.
El Ejemplo 41 (d) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido líf-indol-4-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 484, encontrado 484. Ejemplo 41(e): 6- [3- ( (5-acetiltien-2-il) carboxamido)benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (e) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSOde) 8 13.6 (s, ÍH) , 10.6 (s, 1H) , 8.63 (d, ÍH, J = 3.83 Hz) , 8.39 (d, ÍH, J = 8.51 Hz) , 8.20 (s, ÍH) , 8.14 (dt, ÍH, J = y JÍ ^t',tt.¿ i . y¿. jiiÁ?-J. 7.25 Hz, J = 2.05 Hz) , 8.07 (d, 1H, J = 4.09 Hz) , 8.02 (d, 1H, J = 16.42 Hz), 8.00 (d, ÍH, J = 4.01 Hz) , 7.94 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.69 Hz, J = 1.78 Hz), 7.59-7.65 (m, 5H) , 7.30 (qd, ÍH, J = 7.40 Hz, J = 0.96 Hz) , 2.58 (s, 3H) . MS (ESI+) [[M+H]/z Cale 493, encontrado 493. Anal. Cale: C, 68.28; H, 4.09; N, 11.37; S, 6.51. Encontrado: C, 66.07; H, 4.34; N, 10.91; S, 6.14. Ejemplo 41(f): 6- [3- (3, 5-difluorofenilacetamido) benzoil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (f) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido (3, 5-difluoro-fenil) -acético en lugar del ácido 2-etil- 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13.6 (bs, ÍH) , 10.5 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 4.02 Hz) , 8.36 (d, ÍH, J = 8.51 Hz), 8.05 (s, ÍH) , 8.01 (d, ÍH, J = 16.38 Hz), 7.93 (d, ÍH, J = 7.88 Hz) , 7.90 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.61 Hz, J = 1.77 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.85 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 16.33 Hz), 7.61 (dd, ÍH, J = 8.45 Hz, J = 1.15 Hz) , 7.48-7.57 ( , 2H) , 7.15-7.31 ( , 5H) , 3.77 (s, 2H) . MS (ESI+) kAa?üíá [M+H]/z Cale 495, encontrado 495. Ejemplo 41 (g): 6- [3- ( (5-metil-lH-pirazol-3-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 41 (g) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a), excepto que se usó ácido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. XH RMN (300 MHz, DMSOde) d 13.6 (bs, 1H9, 13.0 (bs, ÍH) , 10.3 (bs, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 3.95 Hz), 8.37 (d, ÍH, J = 8.66 Hz) , 8.36 (s, 1H) , 8.16 (d, ÍH, J = 7.55 Hz) , 8.02 (d, ÍH, J = 16.37 Hz) , 7.93 (s, ÍH) , 7.83 (dt, ÍH, J = 7.61 Hz, J = 1.73 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.82 Hz), 7.65 (d, ÍH) , J = 16.36 Hz) , 7.65 (dd, ÍH, J = 8.55 Hz, J = 1.12 Hz), 7.52 (m, 2H) , 7.29 (m, ÍH) , 6.50 (s, 1H) , 2.29 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 449, encontrado 449. Anal. Cale: C, 69.63; H, 4.49; N, 18.74. Encontrado: C, 68.53; H, 4.95; N, 17.47.
Ejemplo 41 (h): 6- [3- ( (2-RS-trans- metilciclopropil) carboxamido) benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (h) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a), excepto que se usó ácido 2-Metil-ciclopropancarboxílico en lugar del ácido 2- etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. R^s 0.32, Rfp 0.42 (acetato de etilo-diclorometano 8:2). X RMN (300 MHz, DMSOde) d 13.6 (s, ÍH) , 10.4 (s, ÍH) , 8.62 (dd, ÍH, J = 4.75 Hz, J = 0.96 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.47 Hz) , 8.06 (t, ÍH, J = 1.67 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 16.37 Hz) , 7.90 (m, 2H) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.68 Hz, J = 1.79 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.84 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J = 16.35 Hz) , 7.61 (dd, ÍH, J = 8.47 Hz, J = 1.32 Hz), 7.51 (t, ÍH, J = 7.69 Hz) , 7.45 (dt, ÍH, J = 7.68 Hz, J = 1.50 Hz), 7.29 (qd, ÍH, J = 7.41 Hz, J = 1.04 Hz) , 1.51 (m, ÍH) , 1.23 (m, ÍH) , 1.09 (d, 3H, J = 5.93), 1.01 (m, ÍH) , 0.65 (m, ÍH) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 423, encontrado 423. 7\nal. Cale: C, 73.92; H, 5.25; N, 13.26. Encontrado: C, 71.41; H, 5,56; N, 13.27.
Ejemplo 41(i): 6- [3- ( (1 ,5-dimetil-lH-pirazol-3- íl) carboxamido)benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -1H- indazol El Ejemplo 41 (i) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) d 13.6 (s, ÍH) , 10.2 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 3.87 Hz), 8.37 (d, ÍH, J = 8.49 Hz) , 8.34 (d, ÍH, J = 1.63 Hz) , 8.16 (td, ÍH, J = 7.43 Hz, J = 1.96 Hz) , 8.02 (d, ÍH, J = 16.35 Hz), 7.92 (s, ÍH) , 7.83 (dt, ÍH, J = 7.68 Hz, J = 1.79 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.84 Hz) , 7.65 (d, J = 16.35 Hz) , 7.65 (dd, ÍH, J = 8.52 Hz, J = 1.2 Hz), 7.52 (m, 2H) , 7.29 (m, 1H) , 6.55 (s, ÍH), 3.83 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 463, encontrado 463. Anal. Cale: C, 70.12; H, 4.79; N, 18.17. Encontrado: C, 69.59; H, 4.88; N, 17.86.
Ejemplo 41(j): 6- [3- ( (3-metilpiridin-4- il) carboxamido)benzoil ]-3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H- indazol El Ejemplo 41 (j) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido 3-metil-isonicotínico en lugar del ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.6 (s, ÍH) , 10.7 (s, ÍH) , 8.62 (dd, ÍH, J = 4.72 Hz, J = 0.86 Hz), 8.57 (s, ÍH) , 8.55 (d, ÍH, J = 4.91 Hz) , 8.37 (d, ÍH, J = 8.46 Hz), 8.20 (s, ÍH) , 8.07 (dt, 1H, J = 7.27 Hz, J = 1.99 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 16.37 Hz) , 7.93 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.69 Hz, J = 1.79 Hz) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.84 Hz), 7.64 (d, ÍH, J = 16.27 Hz) , 7.55-7.65 (m, 3H) , 7.48 (d, ÍH, J = 4.89 Hz), 7.30 (qd, ÍH, J = 7.39 Hz, J = 1.02 Hz) , 2.38 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 460, encontrado 460. Ejemplo 41 (k): 6- [3- (ciclopropilcarboxamido)benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ]-lH-indazol El Ejemplo 41 (k) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido ciclopropancarboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (CDCl3/MeOD) d 8.52 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 8.09 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.93 (s, ÍH) , 7.85-7.80 ( , 3H) , 7.71-7.63 (m, 2H) , 7.55-7.48 (m, 3H) , 7.39 (ÍH, t, J = 7.8 Hz), 7'.16 (ÍH, qd, J = 6.3, 1.5Hz), 1.62-1.57 (m, ÍH) , 1.25-1.84 (m, 2H) , 0.87-0.81 (m, 2H) . HRMS (MALDI) C25H20N4O2 [M+H+]/z Cale 409.1659, encontrado 409.1660. Ejemplo 41(1): 6- [3- ( (2-RS-trans-fenilciclopropil) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41(1) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido (ÍS, 2S)-2- fenil-ciclopropancarboxílico en lugar del ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (CDCl3/MeOD) d 8.60 (d, ÍH, J = 4.2 Hz), 8.17 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.02 (s, ÍH) , 7.91 (t, 3H, J = 8.1 Hz), 7.78-7.71 ( , 2H) , 7.63-7.56 (m, 3H), 7.47 (t, ÍH) , 7.32-7.12 (m, 5H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 1.94-1.90 ( , ÍH) , 1.69 (q, 1H, J = 4.8 Hz) , 1.37-1.32 (m, ÍH) . HRMS C3?H24N402 Cale (M+H+) /z 485.1993, encontrado 485.1995.
Ejemplo 41 (m) : 6- [3- ( (3-metilisoxazol-5- il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H- indazol El Ejemplo 41 (m) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a), excepto que se usó ácido 3-metil- isoxazol-5-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H- pirazol-3-carboxílico. X RMN (DMSO-d6) d 10.95 (ÍH, s) , 8.68 (ÍH, d, J = 4.2Hz), 8.44 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.35 (s, ÍH) , 8.21-8.18 ( , ÍH) , 8.08 (d, ÍH, J = 16.2 Hz) , 7.98 (s, ÍH) , 7.87 (td, ÍH, J = 7.5, 1.8 Hz) , 7.76-7.64 ( , 6H) , 7.37-7.33 (m, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 3.36 (s, 3H) . HRMS (MALDI) C26H19N5?3 [M+H+]/z: Cale 450.1561, encontrado 450.1570.
Ejemplo 41 (n): 6- [3- ( (3-t-butil-l-met?l-lH-pirazol-5- il) carboxamido) enzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H- indazol El Ejemplo 41 (n) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a), excepto que se usó ácido 5-tert-butil- 2-metil-2H-pirazol-3-carboxíl?co en lugar del ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (CDCl3/MeOD) d 8.59 (d, ÍH, J = 4.8 Hz), 8.14 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.08-8.04 ( , ÍH) , 7.98-7.92 (m, 3H) , 7.75 (td, ÍH, J = 7.8, 1.8 Hz) , 7.68 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.61-7.56 (m, 3H) , 7.52 (t, ÍH, J = 8.70 Hz), 7.25-7.21 (m, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 4.12 (s, 3H) , 1.30 (s, 9H) . HRMS (MALDI) C3oH28N602 [M+H+]/z: Cale. 505.2347, encontrado 505.2353.
Ejemplo 41(o): 6- [3- ( (5-clorotien-2-il) carboxamido) benzoil] 3-E-[2-piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (o) se preparó en una manera similar co o el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (DMSO-de) d 10.58 (s, ÍH) , 8.68 (d, ÍH, J = 4.2 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.22 (s, 1H) , 8.15 (dt, ÍH, J = 7.5, 2.0 Hz) , 8.08 (d, ÍH, J = 16.4 Hz) , 8.00-7.98 ( , 3H) , 7.88 (td, ÍH, J = 7.7, 1.9 Hz) , 7.78-7.62 ( , 4H) , 7.33 (d, 2H, J = 4.1 Hz) . HRMS (MALDI) C26H?7N402ClS [M+H+]/z: Cale. 485.0843, encontrado 485.0853.
Ejemplo 41(p): 6- [3- ( (1 ,3-Dimetil-lH-pirazol-S-il) carboxamido)benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol t.^ jA.? ¿--. r j.jjyir,yt T-jrf ffn . .¿«¡.i jim»a.i El Ejemplo 41 (p) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC: Rt 3.90 min (área 100%). 1H RMN (CDCL3) d 8.52 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.10 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.93 (s, ÍH) , 7.88-7.80 (m, 3H) , 7.71-7.62 (m, 2H) , 7.56-7.49 (m, 4H) , 7.44 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (dd, ÍH, J = 7.1, 4.8 Hz). HRMS (MALDI) C27H22N602. [M+H+]/z: Cale. 463.1877, encontrado 465.1889.
Ejemplo 41 (q): 6- [3- ( (2-cloro-6-metilpiridin-4-il) carboxamido) enzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 41 (q) se preparó en una manera similar :. ?tállÍí »* como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC: Rt 4.11 min. (área 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 10.77 (s, ÍH) , 8.68 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 8.44 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.28 (s, ÍH) , 8.21 (dt, ÍH, J = 6.9, 2.1 Hz), 8.08 (d, ÍH, J = 16.2 Hz) , 7.98 (s, ÍH) , 7.92-7.64 (m, 9H) , 7.35 (dd, ÍH, J = 6.6, 4.8 Hz), 2.61 (s, 3H) .
Ejemplo 41 (r): 6- [3- ( (l-n-propil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 41 (r) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 5-metil-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (DMSO-d6) d 10.29 (s, ÍH) , 8.58 (d, ÍH, J = 3.9 Hz) , 8.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.13 (s, ÍH) , 8.10 (dt, ÍH, J = 5.4, 2.1 Hz) , 7.96 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 7.87 (s, ÍH) , 7.78 (td, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz) , 7.61- ifít #iti4tf*»*-fc.-... «"«-»,<*- 7.49 (m, 6H) , 7.24 (dd, ÍH, J = 6.9, 1.8 Hz) , 4.32 (t, 2H, J = 6.90 Hz), 1.69 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 0.77 (t, 3H, 7.5 Hz) . HRMS (MALDI) C28H20ClN5O2. [M+H+]/z: Cale. 491.2190, encontrado 491.2203.
Ejemplo 41(s): 6- [3- (4-t-butilbenzamido)benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (s) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 4-ter-butil-benzoico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC: Rt 4.67 min. (área 100%). X RMN (DMSO) • 10.45 (s, ÍH) , 8.44 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, ÍH) , 8.22 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 8.07 (d, ÍH, J = 16.5 Hz), 7.99-7.95 ( , 3H) , 7.88 (td, ÍH, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.69-7.59 (m, 7H) , 7.38 (dd, 1H, 13.5, 5.1 Hz), 1.36 (s, 9H) . t« ^á.J.t.A.,t,.i»-fcd t(ttft?ílliaÉBrt <~-!. -____.__«____.
Ejemplo 41 (t) : 6- [3- ( (l-Alil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -1H-indazol El Ejemplo 41 (t) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2-alil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC: Rt 4.11 min. (área 100%). X RMN (DMSO) d 10.46 (s, ÍH) , 8.74 (t, ÍH, J = 5.1 Hz), 8.48 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.28 (s, ÍH) , 8.22 (t, 1H, J = 5.4, 2.1 Hz), 8.15-8.01 ( , 3H) , 7.39 (td, ÍH, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.82-7.63 ( , 6H) 7.39 (td, 1H, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.14-6.02 (m, 1H) , 5.22-5.03 ( , 4H) , 2.38 (s, 3H) . HRMS (MALDI) C29H24N602 (M+H+)/z: Cale. 489.2034, encontrado 489.2035.
Ejemplo 41 (u): 6- [3- ( (2-cloro-6-metoxipiridin-4-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol r .^.M. *.,. . ¿^ ,.., ^.^.^^ ¿kd J ?t El Ejemplo 41 (u) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2-cloro-6- metoxi-isonicotinico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H- pirazol-3-carboxílico. HPLC Rt: 4.37 min. (área 100%; LH RMN (DMSO-de) d 10.74 (s, ÍH) , 8.68 (d, ÍH, J = 3.6 Hz) , 8.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.28 (s, ÍH) , 8.20 (td, ÍH, J = 6.6, 2.4 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz) , 7.98 (s, ÍH) , 7.89 (td, ÍH, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.77-7.62 ( , 6H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.35 (dd, 1H, J = 6.9, 1.8 Hz), 3.98 (s, 3H) .
Ejemplo 41 (v): 6- [3- ( (3-Etil-l-metil-lH-pirazol-5- il) carboxamido)benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -1H- indazol El Ejemplo 41 (v) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. Rt 4.16 min. (área 100%). X RMN (DMSO-de) d 10.44 (s, 1H) , 8.73 (d, ÍH, J = 3.0 Hz) , 8.78 (d, ÍH, 8.7 Hz), 8.30 (s, ÍH) , 8.23 (d, ÍH, J = 6.9 Hz) , 8.14-8.03 (m, 2H) , 7.93 (t, ÍH, 6.9 Hz) , 7.82-7.63 ( , 6H) , 7.40 (t, ÍH, J = 6.3 Hz), 7.01 (s, ÍH) , 4.12 (s, ÍH) , 2.68 (q, 2H, 7.8 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . HRMS (MALDI) C28H24Ne02 [M+H+]/z: Cale. 477.2034, encontrado 477.2054.
Ejemplo 41 ( ): 6- [3- ( (2-cloropiridin-4-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 41 ( ) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2-cloro-isonicotinico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC Rt: 3.99 min. (área 100%). X RMN (DMSO-d6) d 10.88 (s, ÍH) , 7.33 (d, 2H, J = 4.8 Hz) , 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.26 (td, ÍH, J = 6.9, 3.0 Hz) , 8.12-7.91 ( , 5H) , 7.82-7.63 (m, 5H) , 7.40 (t, ÍH, J = 4.8 Hz) .
Ejemplo 41 (x): 6- [3- ( (l-Isopropil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido)benzoil ] -3-E- [2- (p?pdin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 41 (x) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 2-?soprop?l-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-et?l-5-metil-2H-pirazol-3-carboxíl?co. HPLC: Rt 4.19 min. (área 100). 1H RMN (DMSO) d 10.46 (s, ÍH) , 8.72 (t, ÍH, J = 4.80 Hz), 8.48 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 8.31 (s, 1H) , 8.21 (td, ÍH, J = 9.6, 2.1 Hz), 8.15-7.98 ( , 2H) , 7.96-7.84 (m, ÍH) , 7.82-7.65 ( , 5H) , 7.42-7.38 ( , ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 5.64-55.38 (m, ÍH) , 2.32 (s, 3H) , 1.48 (d, ÍH, J = 6.6 Hz) . HRMS (MALDI) C29H2eN602 [M+H+]/z; Cale. 491.2190, encontrado 491.2194. t-ü ixí Ejemplo 41(y): 6- [3- (isopropoxicarbonilamino) benzoil] -3-E- [2- (piridín-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (y) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó isopropilcloroformiato en lugar del ácido 2-etil-5-rmetil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (DMS0-d6) d 9.97 (s, ÍH) , 8.72 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 8.47 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.34-7.96 (m, 3H) , 8.01-7.87 ( , 2H) , 7.82-7.69 (m, 2H) , 7.52 (dt, ÍH, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H) , 3.68 (d, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.02 (m, 1H) , 1.02 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . HRMS (MALDI) C26H24N4?3 [M+H+]/z: Cale 441.1921, encontrado 441.1937.
Ejemplo 41 (z): 6- [3- ( (4-cloropiridin-2-il) carboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol l??.Ámí Jfa *.. i -*.- Jj-faftAfl . "">*«*-"•- . ?H?.
El Ejemplo 41 (z) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC Rt: 4.40 min. (área 100%; ? RMN (DMSO-de) • 10.99 (s, ÍH) , 8.72 (d, ÍH, J = 5.4 Hz), 8.63 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 8.44 (s, ÍH) , 8.38 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.25 (dt, ÍH, J = 6.6, 2.4 Hz), 8.16 (d, ÍH, J = 1.8 Hz), 8.02 (d, ÍH, J = 16.2 Hz), 7.94 (s, 1H) , 7.86-7.80 (m, 2H) , 7.72-7.58 ( , 5H) , 7.29 (dd, ÍH, J = 6.9, 6.0 Hz) .
Ejemplo 41 (aa): 6- [3- (piridin-2-ilcarboxamido) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (aa) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido piridin-2-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (300 MHz, DMF-d6) d 10.9 (s, ÍH) , 8.74 (m, ÍH) , 8.63 (dd, ÍH, J = 4.78 Hz, 0.94 Hz), 8.46 (s, 1H) , 8.38 (d, ÍH, J = 8.48 Hz), 8.25 (dt, 1H, J = 7.17 Hz, J = 2.05 Hz), 8.16 (dt, 1H, J = 7.73 Hz, J = tt Ali1A,J-*-1-'Jit«l*-Jat*. JB„¡I^ 1.04 Hz), 8.07 (td, ÍH, J = 7.56 Hz, J = 1.67 Hz) , 8.02 (d, ÍH, J = 16.28 Hz), 7.95 (s, 1H) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.65 Hz, J = 1.81 Hz), 7.22-7.66 ( , 4H) , 7.30 (qd, ÍH, J = 7.40 Hz, J = 1.02 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 446, encontrado 446.
Ejemplo 41(bb): 6- [3- (3-metoxibenzamido)benzoil] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (bb) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó ácido 3-metoxi-benzoico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6) d 10.50 (s, ÍH) , 8.67 (d, ÍH, J = 3.9 Hz), 8.46 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.33 (s, ÍH) , 8.22 (dt, ÍH, J = 7.8, 1.8), 8.08 (d, ÍH, J = 15.0 Hz) , 8.00 (s, ÍH) , 7.78-7.54 (m, 8H) , 7.51 (t, ÍH, 7.8 Hz), 7.38-7.33 (m, ÍH) , 7.23 (dd, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz) , 3.90 (s, 3H) . HRMS (MALDI) C29H22N403»[M+H+]/z: Cale. 475.1765, encontrado 475.1763.
IÍJJ *,M,I1 -»-* ---A** .c - Ejemplo 41(cc): 6- [3- (fenoxia ido)benzoil] -3-E- [2- (piridin-2- il) etenil ] -lH-indazol El Ejemplo 41 (cc) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó cloroformiato de fenilo en lugar del ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico. pf 212-217°C, X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 13.63 (s, ÍH) , 10.51 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 4.3 Hz), 8.36 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 8.04-7.81 (m, 5H) , 7.71-7.40 (m, 7H) , 7.31-7.22 ( , 4H) . ESIMS m/z 461 [M+H] + . Anal. Cale, para C28H2oN4?3 X 0.3 H20 (465.9 G mol-1): C, 72.18; H, 4.46; N, 11.33. Encontrado: C, 72.41; H, 4.63; N, 11.57.
Ejemplo 41(dd): 6- [3- (3, 3-dimetilacrilamino) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (dd) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (a) , excepto que se usó ácido 3, 3-dimetilacrílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. X RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 13.6 (s, ÍH) , 10.2 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 3.81 Hz) , 8.37 (d, ÍH, J = 8.49 Hz), 8.12 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J = 16.34 Hz), 7.99 (d, ÍH, J = 7.88 Hz) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.67 Hz, J = 1.78 Hz), 7.70 (d, ÍH, J = 7.85 Hz) , 7.63 (dd, ÍH, J = 8.43 Hz, J = 1.23 Hz), 7.47-7.56 ( , 2H) , 7.29 (qd, ÍH, J = 7.39 Hz, J = 0.99 Hz), 6.82 (m, 1H, J = 6.9 Hz) , 5.85 (s, ÍH) , 2.12 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 409, encontrado 409. Anal. Cale, para C^H??N^ X 0.33 TBME: C, 73.54; H, 5.80; N, 12.41. Encontrado: C, 73.26; H, 5.76; N, 12.36.
Ejemplo 41 (ee): 6- [3- ( (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol fetáy-fe Aa.a-Ayfcrf-< .ja..-» ** * * .
El Ejemplo 41 (ee) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que el Ejemplo 40 (b) se usó en lugar del Ejemplo 40(a). X RMN (DMSO-d6) d 13.6 (s, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 3.8 Hz) , 8.36 (d, ÍH, J = 8.51 Hz), 8.01 (d, ÍH, J = 16.36 Hz), 7.91 (s, lH) , 7.84 (dd, ÍH, J = 7.66 Hz, J = 1.74 Hz) , 7.81 (s, ÍH) , 7.70 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, ÍH, J = 16.45 Hz), 7.62 ( , 2H) , 7.50 (d, ÍH, J = 7.83 Hz), 7.29 ( , ÍH) , 6.82 (s, ÍH) , 4.42 (q, 2H, J = 7.06 Hz) , 2.36 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.30 (t, 3H, J = 7.09 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Cale 491, encontrado 491. Anal. Cale: C, 71.00; H, 5.34; N, 17.13. Encontrado: C, 70.80; H, 5.38; N, 17.00.
Ejemplo 41 (ff): 6- [3- ( (l-Alil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (ff) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee) , excepto que se usó ácido 2-alil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. XH RMN (DMSO-de) dl3.6 (s, ÍH) , 9.98 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 4.60 Hz) , 8.36 (d, ÍH, J = 8.46 Hz) , 8.01 (d, ÍH, J = 16.37 Hz), 7.91 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.69 Hz, J = 1.77 Hz) , 7.78 (d, ÍH, J = 1.73), 7.70 (d, ÍH, J = 7.78 Hz), 7.59-7.70 (m, 3H) , 7.50 (d, 1H, J = 8.01 Hz) , 7.29 (qd, 1H, J = 7.46 Hz, J = 1.02 Hz), 6.86 (s, ÍH), 5.95 ( , ÍH) , 4.93-5.10 ( , 4H) , 2.34 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 503, encontrado 503. Anal. Cale: C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72. Encontrado: C, 70.98; H, 5.42; N, 15.94.
Ejemplo 41 (gg): 6- (3-acetamido-4-metilbenzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (gg) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee), excepto que se usó cloruro de acetilo en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (CD3OD) d 8.57 (d, ÍH, J = 4.90 2L JiítiíJMItaUi ^^-»-Hz), 8.13 (d, ÍH, J = 8.49 Hz) , 7.99 (s, ÍH) , 7.95 (d, ÍH, J = 16.53 Hz), 7.89 (d, ÍH, J = 1.46 Hz), 7.86 (td, ÍH, J = 7.64 Hz, J = 1.73 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 7.05 Hz), 7.62-7.69 (m, 2H) , 7.65 (d, ÍH, J = 16.48 Hz), 7.44 (d, ÍH, J = 7.97 Hz), 7.32 (qd, ÍH, J = 7.44 Hz, J = 1.03 Hz) , 2.38 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 397, encontrado 397. Anal. Cale: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13. Encontrado: C, 72.29; H, 5.09; N, 13.98.
Ejemplo 41 (hh) : 6- [3- ( (1 ,3-Dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzo?l] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (hh) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee) , excepto que se usó ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC Rt: 3.92 min. (área 100%). X RMN (DMSO) d 10.02 (s, ÍH) , 8.74 (d, ÍH, J = 3.6 Hz), 8.49 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 8.13 (d, ÍH, J = 16.3 Hz), 8.03 (s, ÍH) , 7.96-7.93 (m, 2H) , 7.84-7.72 ( , .:_Í_l.__¿ .A.y..i. 4H) , 7.63 (d, ÍH, 8.1 Hz) , 7.42 (dd, ÍH, J = 6.8, 1.5 Hz) , 6.95 (s, ÍH) , 4.11 (s, 1H), 2.48 (s, ÍH) , 2.32 (s, ÍH) .
Ejemplo 41 (ii): 6- [3- ( (l-n-propil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (íi) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee), excepto que se usó ácido 5-metil-2-propil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-rmetil-2H-pirazol-3-carboxílico. HPLC: Rt 4.16 min. (área 100%). X RMN (DMSO-d6) d 10.29 (s, ÍH) , 8.58 (d, ÍH, 3.9 Hz) , 8.33 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.13 (s, ÍH) , 8.10 (dt, ÍH, J = 5.4, 2.1 Hz), 7.96 (d, ÍH, J = 16.5 Hz) , 7.87 (s, ÍH) , 7.78 (td, ÍH, J = 7.5, 1.5 Hz) , 7.61-7.49 (m, 6H) , 7.24 (dd, ÍH, J = 6.9, 1.8 Hz) , 4.32 (t, 2H, J = 6.90 Hz) , 2.58 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) 1.69 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 0.77 (t, 3H, 7.5 Hz) . HRMS (MALDI ) C3oH26N602 [M+H+]/z: Cale. 505.2347, encontrado 505.2343. cJ í. SilfLj... Í...Í..?,. »^^n ^¿¿iJ m Ejemplo 41(jj): 6- [3- ( (3-Etil-l-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-mdazol El Ejemplo 41 (jj) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee), excepto que se usó ácido 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxíl?co. X RMN (DMSO-de) d 10.78 (s, ÍH) , 9.43 (d, ÍH, J = 3.0 Hz) , 9.15 (t, ÍH, J = 9.6 Hz), 8.82 (dd, ÍH, J = 16.4, 1.5 Hz) , 8.72-8.61 (m, 2H) , 8.52-8.30 (m, 4H) , 8.10 (dd, ÍH, J = 6.9, 5.7), 7.93-7.89 (m, ÍH) , 7.72-7.69 ( , ÍH) , 4.85 (s, 3H) , 3.39 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 3.17 (s, 3H) , 2.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . HRMS (MALDI) C?gHzeNeO? (M+H+) m/z : Cale. 491.2190, encontrado 491 .2211 . fesÉaJi J*£ A A Ejemplo 41 (kk): 6- [3- ( (l-Isopropil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilbenzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -lH-indazol El Ejemplo 41 (kk) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41 (ee), excepto que se usó ácido 2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico . HPLC: Rt 4.11 min. (área 100%). 1H RMN (DMSO-de) d 9.99 (s, ÍH) , 8.68 (d, ÍH, J = 3.6 Hz) , 8.42 (d, ÍH, J = 8.7 Hz) , 8.07 (d, ÍH, J = 16.4 Hz), 7.98 (s, ÍH) , 7.67-7.86 (m, 2H) , 7.77-7.65 ( , 4H) , 7.56 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 7.37-7.33 (m, 1H) , 6.82 (s, ÍH) , 5.44-5.36 (m, ÍH) , 2.42 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.42 (d, 6H, J = 6.6 Hz) . Anal. (C3oH28N602«0.2 H20) Cale: C, 5.63; N, 16.54. Encontrado C, 70.57; H, 5.70; N, 16.35.
Ejemplo 41(11): 6- [2 ,4-dimetil-5- ( (l-Etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil ] -1H-indazol El Ejemplo 41(11) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) excepto que se usó el Ejemplo 40 (c) en lugar del Ejemplo 40(a). X RMN (DMSO-d6) d 13.6 (s, ÍH) , 9.82 (s, ÍH) , 8.63 (d, ÍH, J = 3.84 Hz) , 8.35 (d, ÍH, J = 8.54 Hz), 8.00 (d, ÍH, J = 16.37 Hz) , 7.83 (s, ÍH) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.65 Hz, J = 1.82 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.89 Hz) , 7.65 (dd, ÍH, J = 8.52 Hz, J = 1.36 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 16.34 Hz), 7.35 (s, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.29 (qd, ÍH, J = 7.42 Hz, J = 1.09 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 4.39 (q, 2H, J = 7.15 Hz) , 2.30 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H, J = 7.15 Hz) . LCMS (ESI+) [M+H] /z Cale 505, encontrado 505.
Ejemplo 41(mm): 6- [2 ,4-dimetil-5- ( (1 ,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido)benzoil]-3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol i-J^ j- -faA«*.»'---fe El Ejemplo 41 (mm) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41(11), excepto que se usó ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. 1H RMN (DMSO- de) d 13.6 (s, 1H) , 9.81 (s, ÍH) , 8.62 (d, 1H, J = 3.81 Hz) , 8.35 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 8.00 (d, ÍH, J = 16.36 Hz) , 7.83 (dt, ÍH, J = 7.65 Hz, J = 1.8 Hz) , 7.8 (s, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.88 Hz), 7.65 (dd, ÍH, J = 8.53 Hz, J = 1.36 Hz) , 7.62 (d, ÍH, J = 16.35 Hz), 7.36 (s, ÍH) , 7.32 (s, 1H) , 7.29 (qd, ÍH, J = 7.41 Hz, J = 1.03 Hz) , 6.79 (s, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 491, encontrado 491. Anal. Cale: C, 71.00; H, 5.34; N, 17.13. Encontrado. C, 70.69; H, 5,57; N, 16.26.
Ejemplo 41(nn): 6- (5-acetamido-2 ,4-dimetilbenzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 41 (nn) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41(11), excepto que se usó cloruro de acetilo en lugar del ácido 2-etil-5-metil-2H- pirazol-3-carboxílico. X RMN (DMSO-d6) d 13.6 (bs, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 8.62 (d, ÍH, J = 4.15 Hz) , 8.33 (d, ÍH, J = 8.6 Hz) , 7.86 (d, ÍH, J = 16.36 Hz) , 7.83 (td, ÍH, J = 7.71 Hz, J = 1.82 Hz), 7.81 (s, ÍH) , 7.69 (d, ÍH, J = 7.84 Hz) , 7.64 (dd, ÍH, J = 1.38 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 16.46 Hz) , 7.48 (s, H) , 7.29 (qd, ÍH, J = 7.44 Hz, J = 1.02 Hz), 7.24 (s, ÍH) , 2.27 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale 411, encontrado 411. Los Ejemplos 41 (oo) -41 (111) pueden ser preparados en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 41(a) .
Ejemplo 41 (oo) Ejemplo 41 (pp) t,.,iAAJ Ejemplo 41 (qq) Ejemplo 41(rr) Ejemplo 41 (ss) Ejemplo 41 (tt) Ejemplo 41(uu) - l'"X •?^f"' Ejemplo 41 (vv) Ejemplo 41(ww) Ejemplo 41 (xx) Ejemplo 41 (yy) Ejemplo 41 (zz) Ejemplo 41 (aaa) tÉÉÉrt IrliftÉf*"""**1» 1 -¡' ?i ?.' *'Í"T mí*.*... . _ .¿jjjUy». ,J>J,J, yl».Li.iÍJ Ejemplo 41 (bbb) Ejemplo 41 (ccc) Ejemplo 41 (ggg) Ejemplo 41 (hhh) Ejemplo 41(iii) t kítíÍÁá Ejemplo 41(111) Ejemplo 42 (a) : 6- (3-Benzamidobenzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 42 (a) se preparó a partir de 6- (3-benzamidobenzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol en una manera similar que como el Ejemplo 12. (0.58 g, 80.6%). HPLC 4.13 min (área 98%). 1H RMN (CDC13) d 8.66 (d, ÍH, J = 4.1 Hz), 8.24 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.11-8.10 (m, 3H) , 8.01-7.98 (m, 4H) , 7.83 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.72-7.53 (m, 7H) , 7.30 (qd, ÍH, J = 5.2, 1.1 Hz), HRMS (MALDI) C28H20N4O2. [M+H+]/z: Cale. 445.1664, encontrado 445.1659. Anal. (C22H22N2O2*0.2 EtOAc): C, 75.87; H, 4.78; N, 12.39. El material iniciador se preparó como sigue: (i) tt*^AA^t«j j,A .^jaa__fcfc...^.......„.- ÉÉ-í-lA-Ui-a ..-.^-..-.^ -^-t-.--..„.a..„.. ...a ?JH?^L A una solución agitada de 6-yodo-3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-lH-indazol (4.00 g, 8.40 mmol), del Ejemplo 14, paso (i), en anisol (48 L) bajo una atmósfera de argón, se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (176 mg, 0.25 mmol), TBACl (228 mg, 1.0 mmol), 2-butanol (1.54 L, 16.8 mmol) y carbonato de potasio (3.48 g, 25.2 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 80°C por 100 h. Después de la remoción del solvente por una concentración m vacuo, el residuo obtenido se diluyó con EtOAc (400 L) y se extrajo con NaCl sat. (2 x 150 ml) , NaHC03 sat. (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 L) , entonces la capa orgánica se filtró a través de 20 mL de sílice. Lo filtrado orgánico entonces se concentró in vacuo, para dar un aceite ámbar. La purificación por cromatografía instantánea con hexano: EtOAc (7:3) porporcionó 6- (3-aminobenzoil) -3- ( (E) -estirilo) -1- (2- trimetilsilanilo-etoximetil) -lH-indazol como un aceite ámbar después de la concentración (2.38 g, rendimiento 61%). 1H RMN (CDC13) d 8.84 (dd, ÍH, J = 8.70, 0.90 Hz), 8.02 (s, ÍH) , 7.77 (dd, ÍH, J = 8.40, 1.50 Hz), 7.62-7.59 ( , 2H) , 7.40 (t, 2H) , J = 7.20 Hz), 7.38-7.24 ( , 4H) , 7.22-7.19 (m, 3H) , 6.98 (qd, ÍH, J = 8.30, 0.90 Hz), 3.83 (brs, 2H) , 3.61 (t, 2H, J = 8.10 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 7.20 Hz) , -0.17 (s, 9H) .
A una solución agitada de 6- (3-aminobenzoil) -3- ( (E) -estirilo) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (3.22 g, 6.87 mmol) en cloruro de metileno (10 L) bajo atmósfera de argón se agregó cloruro de benzoilo (0.95 L, 8.37 mmol) y piridina (0.67 L, 3.22 mmol). Después de 2 h la solución se diluyó con 100 L de EtOAc y se lavó con NaCl saturado (1 x 50 mL) , ácido cítrico (ÍM, 2.5 pH, 2 x 50 mL) y (50:50) NaHCOs/agua (2 x 50 L) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se filtró a través de 20 mL de sílice. La capa orgánica se concentró in vacuo, para proporcionar el producto como un sólido amarillo. La purificación usando cromatografía instantánea a través de sílice eluyendo con hexano: EtOAc (7:3) porpocionó 6- (3-benzamidobenzoil) -3- ( (E) -estirilo) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol como una espuma amarilla (3.22 g, rendimiento 85.1%). X RMN (CDC13) d 8.19, (d, ÍH, J = 8.7 Hz), 8.16 (s, ÍH) , 8.11-8.10 ( , 2H) , 8.03- 7.93 ( , 3H) , 7.82 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 5H) , 7.48 (t, 2H, J = 14.1 Hz) , 7.39 (ÍH, d, J = 7.2 Hz) . (iii) A una solución agitada de 6- (3-benzamidobenzoil) -3- ( (E) -estirilo) -1- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -lH-indazol (2.35 g, 4.07 mmol) en cloruro de metileno (45.6 mL) se enfrió a -45°C usando un baño de acetonitrilo/dióxido de carbono sólido. Entonces se burbujeó ozono a través de la solución a una relación de 1.5 Lpm, 60 amps por 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con la adición de sulfuro de hidrógeno (2.5 L) y se calentó a 25°C. La remoción del cloruro de metileno se completó por una concentración in vacuo . El residuo se purificó a través de sílice eluyendo con hexano :EtOAc (7:3) proporcionó 6- (3-benzamidobenzoil) -1- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -1H-indazol-3-carboxaldehido como una espuma blancuzca (1.74 g, rendimiento 85%). HPLC. 3.78 min (área 100%); 1H RMN (DMSOde) d 10.77 (s, ÍH) , 10.42 (s, ÍH) , 8.46-8.39 ( , 2H) , 8.31 ÍrtÉ = (dt, ÍH, J = 6.0, 1.8 Hz), 8.19 (s, ÍH) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.91 (dd, ÍH, J = 6.0, 1.2 Hz) , 7.70-7.64 ( , 5H) , 5.81 (s, 2H) , 3.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 0.98 (t, 2H, J = 6.7 Hz) , 0.02 (s, 9H) . (iv) A una solución agitada cloruro de 2-picolitrifenilfosfonio/hidruro de sodio (2.23 g, 4.91 mmol) enfriada a -78°C se agregó 6- (3-benzamidobenzoil) -1- (2-trimetilsilanil-etoxi-metil) -ÍH-indazol-3-carboxaldehído (1.26 g, 2.46 mmol) en 5 L de THF anhidro bajo un depurador de argón y se agitó por 1 h a 0°C y se enfrió rápidamente vía CH3COOH/MeOH (1:1, 1 L) . La mezcla de reacción se diluyó con 100 L de EtOAc y se dividió entre NaCl saturado (1 x 50 mL) , y NaHC0 saturado (2 x 50 L) entonces la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró a través de 20 mL del obturador de sílice (3:1 trans/mezcla cis). La purificación con 4 mm del rotor de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) proporcionó 6- (3-benzamidobenzoil) -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol después de la concentración como un sólido amarillo (1.05 g, 62%) . XH RMN (CDC13) d 8.62 (d, ÍH, J = 4.1 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.11-8.10 (m, 3H) , 8.01-7.98 (m, 4H) , 7.83 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 7.72-7.53 (m, 7H) , 7.30 (qd, ÍH, J = 5.2, 1.1 Hz), 5.81 (s, 2H) , 3.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz) , 0.98 (t, 2H, J = 6.7 Hz) , 0.02 (s, 9H) . Ejemplo 42 (b) : 6- (3 -Benzamidobenzoil) -3- (lH-benzoimidazol- 2-il) -lH-indazol El Ejemplo 42 (b) se preparó en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 42 (a) , excepto que el paso (iv) se reemplazó por lo siguiente: Al aldehido preparado en el Ejemplo 42 (a) , paso (iii) se agregó 1, 2-diaminobenceno (0.011 g, 011 mmol), sulfuro elemental (grado USP, 0.4 g, 0.1201 mmol), 2 L de DMF anhidro y la mezcla se calentó a 90°C por 18 h, se enfrió a 25°C. La mezcla de reacción se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y se lavó con NaCl saturado (1 x 10 L) , NaHC03 (1 x 10 Ml) y agua 10 mL, se secó sobre NaS04 y se filtró a través de un filtró de teflón 0.22 JJM y se concetró en un aceite ámbar. La purificación por cromatografía radial seguida por precipitación de 2 mL de cloruro de metileno y hexano (2 L) porporcionó el intermediario como un intermediario blanco. 1H RMN (Acetona-d6) d 8.81 (d, ÍH, J 6) 30-8.25 ( , 2H) 11 (s, ÍH) , 8.02-7.99 ( , 2H) , 7.79 (td, 2H, J = 12.2, 1.2 Hz), 7.63-7.47 (m, 7H) , 7.28-7.40 (m, 2H) . HRMS (MALDI) m/z C28H?9N502 Cale. (M+H+) : 458.1617, encontrado 458.1632. Ejemplo 42 (c) : 6- (3-Benzamidobenzoil) -3-E- [2- (2-metiltiazol-4-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 42 (c) se preparó en una manera similar como 42 (a) excepto que se usó cloruro de 4- (2-metiltiazil) -metiltrifenilfosfonio en lugar del cloruo de 2-picolitrifenilfosfonio en el paso (iv) . X RMN (DMSO) d 8.11-8.01 (m, 4H) , 7.92 (d, 2H, J = 6.9 Hz) , 7.76-7.71 (m, 2H) , 7.65-7.62 (m, ÍH) , 7.56-7.48 (m, 5H) , 7.15 (s, ÍH) , 2.81 (s, 3H) . HRMS (MALDI) C27H2cN402S [M+H+]/z: Cale. (M+H+) 465.1380, encontrado 465.1373. ÍWÉJ-ilÍ^te^A,a^Ítt'¿-!Í-'J--^'*4fe^-'^Í»*t . . .? A, *Í M, ,,..-.. ^fc¿^^,»W^,A,»^^ Ejemplo 42 (d) : 6- (3-benzamidobenzoil) -3- (3H-imidazol [4 ,5- b]piridin-2-il) -lH-indazol El Ejemplo 42 (d) se preparó en una manera similar como 42 (a) excepto que se usó 1, 2-diamina-2-piridina en lugar del 1,2-diaminobenceno. HPLC: 3.88 min (área 95%); 1H RMN (DMSO-de) d 10.62 (s, ÍH) , 8.83 (d, ÍH, J 4 Hz) , 8.53 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 8.32 (dt, ÍH, J = 6.9, 1.8 Hz) , 8.15 (d, lh, J = 12.9 Hz), 8.11-8.10 (m, 2H) , 7.91 (d, ÍH, J = 9.0 Hz), 7.72-7.65 (m, 6H) , 7.43 (dd, ÍH, J = 6.3, 4.8 Hz) . HRMS (MALDI) m/z C27H18N502 Cale. (M+H+) : 459.1564, encontrado 459.1558. Anal. (C27H18N602»0. CH2C12) : Cale. C, 66.83; H, 3.85; N, 17.07. Encontrado: C, 66.93; H, 4.04, N, 16.68. Ejemplo 42 (e) : 6- (3 -benzamidobenzoil) -3-E- [N- (4H-1,2,4- triazol-4-il) iminome til ]-lH-indazol El Ejemplo 42 (e) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 42 (a) excepto que se usaron 4-amino-l, 2, 4- triazol y pST a 80°C en lugar del cloruo de 2- picolitrifenilfosfonio e hidruro de potasio a 23°C. HPLC Rt: 4.05 min (área 96%); X RMN (DMS0-d6) d 10.58 (s, ÍH) , 9.53 (S, ÍH), 9.40 (s, 2H) , 8.56 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 8.38 (s, ÍH) , 8.26 (dt, ÍH, J = 7.2, 2.1 Hz) , 8.13 (s, ÍH) , 8.08-8.05 ( , 2H) , 7.73-7.67 ( , 5H) . HRMS (MALDI) C24H17N702 [M+H+]/z: Cale. 436.1516, encontrado 436.1510. Anal. (C24H?7N7O2*0.4 hexano) Cale. C, 66.18; H, 4.67; N, 20.47. Encontrado: C, 65.78; H, 4.87, N, 20.47. Ejemplo 43: 6- (3-Benzamidobenzoil) -3-E- [2- (2- formamidofenil) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 43 se preparó a partir de 6- (3- benzamidobenzoil) -3-E- (2-formamidofenil) etenil-1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol en una manera similar a la que se describió por el Ejemplo 11. 18 mg (36%). HPLC Rt: 4.19 min. X RMN (CDC13) d 8.43-7.92 (m, 6H) , 7.68-7.49 (m, 4H), 7.39-7.36 ( , 3H) , 7.32-7.21 ( , 2H) , 7.09-7.00 (m, 2H) , 6.91-6.84 (m, ÍH) . HRMS (MALDI) C3oH22N403 [M+Na]/z: Cale. 509.1590, encontrado 509.1580. Anal. (C3oH22N403»0.3 H20) Cale: C, 73.25; H, 4.63; N, 11.39. Encontrado: C, 73.10; H, 4.58; N, 11.28. El material iniciador se preparó como sigue: (i) sate ^ ^a Se convirtió el 6- (3-Benzamidobenzoil) -1- (2- trimetilsilanil-etoxi-metil) -lH-indazol-3-carboxaldehído (preparado en el Ejemplo 42 (a), paso (iii) a 6- (3- benzamidobenzoil) -3-E- (2-nitrifenil) etenil-1- (2- tri etilsilanil-etoximetil) -lH-indazol en unamanera similar que la del Ejemplo 42 (a) , paso (iv) excepto que se usó monohidrato de bromuro (2-nitrobencil) trifenilfosfonio en lugar del cloruro de 2-picolitrifenilfosfonio (0.19 g, 79%). X RMN (CDC13) d 8.15-7.93 (m, 5H) , 7.89-7.86 (m, 3H) , 7.54- 7.41 ( , 6H) , 7.36-7.35 ( , 2H) , 7.21-7.18 (m, 2H) , 7.03- 6.91 ( , ÍH) , 3.64-3.46 ( , 2H) , 0.96-0.79 (m, 2H) , -0.06 (s, 9H) . : Ü ) Se disolvió 6- (3-Benzamidobenzoil) -3-E- (2- nitrofenil) etenil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (0.19, 0.32 mmol) en 3 mL de DMF, se trató con SnCl2 (0.26 g, 1.40 mmol) y agua (0.037 mL, 1.87 mmol), y se agitó por 3 h a 50°C. La reacción se enfrió rápidamente a 25°C con 0.5 mL de 3N de NaOH y lo precipitado se removió por filtración a través de celite. La solución se dividió entre 50/50 de NaHC03 saturado/agua (2 x 30 L) y la capa orgánica se filtró a través de un obturador de sílice para dar 6- (3- benzarmidobenzoil) -3-E- (2-aminofenil) etenil-1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol como un aceite ámbar (0.17 g, 92%) . El producto se usó sin purificación adicional, (iii) Se disolvió 6- (3-Benzamidobenzoil) -3-E- (2-aminofenil) etenil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (0.17, 0.28 mol) en 3 mL de cloruro de metileno. A este se agregó por goteo éster pentafluorofenilo del ácido fórmico (0.12 g, 0.56 mmol). Después de 3h, la mezcla de reacción se diluyó con 40 L de EtOAc y se lavó con 50/50 de NaHC03 (2 x 30 mL) y la capa orgánica se filtró a través de un obturador de sílice. El residuo se purifico por cromatografía radial a través de sílice eluyendo con hexano :EtOAc/CH2Cl2 (1:1:1) el cual proporcionó 6- (3-benzamidobenzoil) -3-E- (2-formamidofenil) etenil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-indazol como un aceite claro (63 mg, 40%) . X RMN (CDC13) d 8.48-8.36 (m, ÍH) , 8.20-7.84 ( , 4H) , 7.61-7.52 (m, 5H) , 7.41-7.32 (m, 4H) , 7.26-7.01 (m, 4H) , 6.82 (t, ÍH, J = 14.2 Hz), 3.48-3.23 ( , 2H) , 0.95-0.87 (m, 2H) , -0.05 (s, 9H) . Ejemplo 44: 6- (3-Aminobenzoil) -3-E- [N- (pirrol-1-il) iminometil] -IH-indazol El Ejemplo 44 se preparó a partir del material iniciador descrito abajo en una manera similar a la que se J/?LÜ ? describió por el Ejemplo 12. Rf sm 0.6, p 0.5 (acetato de etilo): XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.8 (s, ÍH) , 8.5 (d, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH) , 7.45-7.3 ( , 7H) , 7.2 ( , ÍH) , 6.40 (s, 2H) . El material iniciador se preparó como sigue: (i) El aldehido preparado en el Ejemplo 33 (a), paso (i) (204 mg, 0.507 mmol) y 1-aminopirrolo (67 µL, 0.66 mmol, 1.3 equiv) se agitaron juntos en tolueno (2 mL) . A esta mezcla se agregó PST (1 mg) y la solución se calentó a 80°C por 1 h. La mezcla se enfrió y se dividió entre 2:8 acetato de etilo-hexano y agua. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se decantó y se concentró bajo presión reducida. El producto se cristalizó a partir de diclorometano (0.5 L) y metanol (2 mL) (215.7 mg, 91%): X RMN (300 MHz, C6D6) d 8.71 (s, ÍH) , 8.25 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 8.08 (s, ÍH) , 7.75 (d, ÍH, J = 8.5 Hz), 6.35 (s, 2H) , 5.85 (s, 2H) . ?*á.??. (ü) Una mezcla del yoduro anterior (535 mg, 1.15 mmol), 1 equivalente), ácido 3-aminofenilborónico (236 mg, 1.72 mmol, 1.5 equivalentes), PdCl2(PPh3)2 (24 mg, 0.034 mg, 0.03 equivalentes) , y carbonato de potasio, se recuperaron en anisol (6.7 L) bajo monóxido de carbono (1 atm.). La mezcla se calentó a 80°C por 14 horas. La mezcla se enfrió, dividió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera y la capa orgánica se separó. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, decantó y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (50 mL sílice: 2.8 a 3:7 de acetato de etilo-hexanos) dio el producto anilina como un sólido (331 mg, 63%); Rf sm 0.60, p.01 (acetato de etilo-hexano 3:7); X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.75 (s, ÍH), 8.51 (d, ÍH, J= 8.4 Hz) , 8.06 (s, ÍH) , 7.76 (dd, ÍH, J=1.3, 8.4 Hz), 7.26 ( , 3H) , 7.17 ( , 2H) , 6.92 (m, ÍH) , 6.31 (t, 1H, J= 2.3 Hz) , 5.79 (s, 2H) , 3.84 (bs, 2H) , 3.60 (t, 2H, J=8.2 Hz), 0.91 (t, 2H, J=8.2 Hz) , -0.8 (s, 9H) .
LCMS 4.98 min (pos) [M+H]/z Calculado 460, encontrado 460. Ejemplo 45 (a): 6- [3- (Indol-4-ilcarboxamido)benzoil] -3-E-[N- (pirrol-1-il) iminometil] -lH-indazol El Ejemplo 45 (a) se preparó a partir del Ejemplo 44 en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 12 (d) , excepto que se usó ácido 4-carboxílico en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico: Rf sm 0.0, p 0.2 (acetato de etilo-benceno 1:3); X RMN (300 MHz, dmso-d6) d 9.84 (s, ÍH) , 8.92 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 8.02 (s, ÍH) , 7.86 ( , 2H) , 7.66 (d, 1H, J=8.5 Hz) , 7.52-7.40 (m, 4H) , 7.27-7.70 ( , 5H) , 6.83 (s, ÍH) , 6.21 (s, 2H) . Ejemplo 45 (b) : 6- (3-benzamidobenzoil) -3-E- [N- (pirrol-1-il) iminometil] -lH-indazol El Ejemplo 45 (b) se preparó a partir del Ejemplo 44 en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 12 (d) , excepto que se usó cloruro de benzoilo en lugar de ácido 5-metil-tiazol-2-carboxílico y HATU: X RMN (300 MHz, CDC13) d 11.9 (bs, ÍH) , 8.70 (s, ÍH) , 8.43 (s, ÍH) , 8.39 (d, ÍH, J=8.4 Hz), 7.99 (s, ÍH) , 7.9-7.8 (m, 4H) , 7.65 (d, ÍH, J=8.4), 7.48 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 7.42-7.35 ( , 3H) , 7.20 (t, 2H, 2.2 Hz), 6.28 (t, 2H, J=2.2 Hz) . Ejemplo 46: 6- [N- (3-aminofenil) amino] -3-E-estiril-lH-indazol El Ejemplo 46 se preparó a partir del material iniciador descrito abajo en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 13 (i). X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.6 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.97 (d, ÍH, J=8.3 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J=8.49 Hz), 7.40 ( , 4H) , 7.28 (m, ÍH) , 7.06 (d, ÍH, J=1.49 Hz), 6.44 (t, ÍH, J=1.98 Hz) , 6.34 (m, 1H) , 6.14 (dd, ÍH, J=7.88 Hz, J=1.26 Hz) , 5.01 (bs, 2H) . (i) El compuesto preparado en el Ejemplo 11, paso (v) se convirtió a 6- [N- (3-nitrofenil) amino] -3-E-estiril-lH-indazol en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 12. X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.0 ( , 2H) , 7.77 (m, ÍH) , 7.64 (d, 2H, J= 7.86 Hz) , 7.41-7.56 ( , 6H) , 7.33 ( , 2H) , 7.08 (d, ÍH, J=8.67 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 357, encontrado 357. Calculado: C, 70.77; H, 4.53; N, 15.72. Encontrado: C, 69.18; H, 4.51; N, 15.30. Ejemplo 47: 6- [N- (3-benzamido-4-fluorofenil) amino] -3-E-estiril-lH-indazol 6- [N- (3-benzamido-4-fluorofenil) amino] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil-3-E-estiril-lH-indazol se convirtió al Ejemplo 47 en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 11. X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 12.6 (s, ÍH) , 10.0 (s, ÍH) ) , 8.38 (bs, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J=8.78), 7.98 (d, 2H, J=6.87 Hz) , 7.69 (d, 2H, J=7.27 Hz) , 7.48-7.61 (m, 4H) , 7.45 (s, 2H) , 7.40 (t, 2H, J=7.28 Hz) , 7.53-7.30 (t, 2H, J=7.28 Hz), 7.53-7.30 , 2H) , &.07 (d, ÍH, J=1.55Hz), 7.03 ( , ÍH) , 6.95 (dd, ÍH, J=8.79 Hz, J= 1.85 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 449, encontrado 449. .Análisis Calculado: C, í?á,A¡á,Áá 74.98. H, 4.72. N, 12.49. Encontrado: C, 74.29. H, 4.76. N, 12.12, El material iniciador se preparó como sigue: ( i : A una solución de 2-fluoro-5-nitro-fenilamina (3.12 g, 20 mmol) en diclorometano (20 ml) a 23°C bajo argón, se agregó piridina (1.94 ml, 24 mmol) y cloruro de benzoilo (2.8 ml, 24 mmol) . Después de 45 minutos, se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se concentró in vacuo después se diluyó con agua y filtró para dar un sólido blanco el cual se re-suspendió en MeOH y se filtró nuevamente dando N-(2-fluoro-5-nitro-fenil) -benzamida (4.86 g, 93 %) . H RMN (300 MHz, CDC13) d 9.48 (dd, ÍH, J=6.8 Hz, J=2.81 Hz) , 8.17 (bs, ÍH) , 8.03 (m, ÍH) , 7.92 (m, 2H) , 7.52-7.65 (m, 3H) , 7.31 (d, ÍH, J=9.2 Hz) . (ii) ?ét* k±lr.A t Ct-.J. l»A -3-l Una mezcla de N- (2-fluoro-5-nitro-fenil) -benzamida (4.86 g, 18.7 mmol) y Pd/C al 10% (486 mg) en una mezcla 1:1 de THF-MeOH (80 ml) , se hidrogenó a 23°C. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y concentró para dar N- (5-amino-2-fluoro-fenil) -benzamida (3.92 g, 91%). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 231, encontrado 231. (iii) 6- [N- (3-benzamido-4-fluorofenil) amino] -1- (2- trimetilsilanil-etoximetil-3-E-estirillH-indazol se preparó en una manera similar como el Ejemplo 48 (a), paso (iii), excepto que N- (5-amino-2-fluoro-fenil) -benzamida, y el compuesto preparado en el Ejemplo 14, paso (i) , se usaron como materiales iniciadores. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.38 (dd, ÍH, J=6.84 Hz, J=2.73 Hz) , 8.09 (d, ÍH, J=3.08 Hz) , 7.86-7.91 (m, 3H) , 7.48-7.61 (m, 5H) , 7.28-7.45 (m, 4H) , 7.19 (d, ÍH, J=1.7 Hz), 7.08 (dd, ÍH, J=10.48 Hz) , 6.90-6.96 (m, 2H) , 6.03 (bs, ÍH) , 5.66 (s, 2H) , 3.62 (t, 2H, J=8.14 Hz) , 0.91 (t, 2H, J=8.32 Hz) , 0.0 (s, 9H) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 579, encontrado 579. Análisis Calculado: C, 70.56.
H, 6.10. N, 9.68. Encontrado: C, 20.26. H, 6.08. N, 9.16. Ejemplo 48 (a): 6- [N- (5- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5- il) carboxamido) -2-fluoro-4-metilfenil) amino] -3-E- [2- (piridin- 2-il) etenil] -IH-indazol El Ejemplo 48 (a) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 41 (a) a partir del material iniciador descrito abajo. X RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.54 (d, ÍH, J=4.8 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 9.49 Hz) , 7.84 (td, ÍH, J=7.71 Hz, J=1.78 Hz), 7.70 (d, ÍH, J=7.95 Hz) , 7.53 (d, ÍH, J=16.59 Hz), 7.40 (d, ÍH, J=7.92 Hz) , 7.29 (qd, ÍH, J=7.45 Hz, J=1.07 Hz), 7.11 (d, ÍH, J=11.8), 7.03-7.06 (m, 2H) , 6.71 (s, ÍH) , 4.50 (q, 2H, J=7.16 Hz) , 2.27 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H, J= 7.11 Hz) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 496, Encontrado 496. Análisis Calculado: C, 67.86; H, 5.29; N, 19.79. Encontrado: C, 66.24; H, 5.50; N, 18.61. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Una mezcla de 1-fluoro-5-metil-2, 4-dinitro-benceno (1.0 g, 5 mmol) y Pd/C al 10% (200 mg) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a 23°C por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo-hexano 1:1) dio 4-fluoro-6-metil-bencen-l, 3-diamina (613 mg, 87%). (ii) A una solución de éster 2-trimetilsilanil-etil del éster 4-nitro-fenílico del ácido carbónico (566 mg, 2 mmol) en DMF (4 ml) a 23°C bajo una atmósfera de argón, se agregó DMAP (12 mg, 0.1 mmol), DIEA (0.35 ml, 2 mmol) y 4-fluoro-6-metil-bencen-1, 3-diamina. La solución resultante se calentó a 50°C por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (acuoso) , extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . El EtOAc se removió in vacuo, y el residuo se re-disolvió en Et20 y después se lavó con NaOH 3N (acuoso) , lAJLM.it ^ - * -«-AttAlt-j, i..__^___.... agua, salmuera, se secó con Na2S0, filtró y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (2:8-7:3 acetato de etilo-hexano) dio éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (5-amino-4-fluoro-2-metil-fenil) -carbámico (160 mg, 28%). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 634, encontrado 634. (iii) A una mezcla de 6-yodo-3- ( (E) -2-piridin-2-il- vinil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (244 mg, 0.47 mmol), éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido 5- amino-4-fluoro-2-metil-fenil-carbámico (160 mg, 0.56 mmol), Cs2C03 (214 mg, 0.66 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5.4 mg, 0.0059 mmol) y BINAP (10 mg, 0.0176 mmol) bajo argón a 23°C se agregó tolueno (0.5 ml) . La mezcla resultante se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 23°C, después se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Los orgánicos se lavaron con agua (30 ml) , salmuera (30 ml), se secaron con Na2S0, filtraron y concentraron a una espuma. La columna en gel de sílice (3:7 acetato de etilo-hexano) proporcionó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido {4-[fluoro-2-metil-5- [3- ( (E) -2-piridin-2-il) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lJí-indazol-6-ilamino] -fenil }-carbámico (98 mg, 33%) . TLC (7-3 hexano-acetato de etilo) Rfsm 0.42, Rfp 0.23. X RMN (CDC13) d 8.64 (dd, ÍH, J=4.79 Hz, J=0.86 Hz), 7.94 (d, ÍH, J= 8.71 Hz) , 7.91 (bs, ÍH) , 7.86 (d, ÍH, J=16.41 Hz), 7.69 (td, ÍH, J= 7.72 Hz, J=l .8 Hz) , 7.55 (d, ÍH, J=16.44 Hz) , 7.49 (d, 1H, J=7.91 Hz) , 7.17 (qd, ÍH, J=7.44 Hz, J=0.98 Hz) , 6.99 (dd, 1H, J=8.67 Hz, J= 1.89 Hz), 6.93 (d, ÍH, J=11.2 Hz) , 6.25 (bs, ÍH) , 5.95 (d, ÍH, J=1.97 Hz), 5.70 (s, 2H) , 4.25 (t, 2H, J=8.53 Hz) , 3.60 (t, 2H, J=8.24 Hz), 2.22 (s, 3H) , 1.04 (t, 2H, J=8.54 Hz) , 0.9 (t, 2H, J=8.5 Hz), 0.05 (s, 9H) , 0.0 (s, 9H) . 13C RMN (CDCI3 75 MHz), d 156.0, 154.4, 149.8, 142.9, 142.8, 142.5, 136.6, 132.1, 130.1, 130.5, 128.7, 128.5, 124.3, 122.2, 122.0, 121.8, 118.2, 117.3, 117.0, 115.1, 95.2, 77.6, 77.4, 66.5, 63.7, 17.9, 17.2, -1.3. FTIR c "1 : 3326, 2947, 1716, 1617, 1534, 1514, 1244, 1057. MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 634, encontrado 634. (iv) lA-JL-t.JtJ>* «-Jii.r«-Jk.*,j»_tfe¿¿».-. ,_..„,_lfa.au La anilina anterior se preparó en una manera similar como el Ejemplo 11. 1H RMN (300 MHz, CD30D) d 8.54 ( , ÍH) , 7.91 (dd, ÍH, J=8.74 Hz, J= 0.58 Hz) , 7.83 (td, 1H, 7.72 Hz, J=1.79 Hz), 7.80 (d, ÍH, J=16.52 Hz) , 7.69 (d, ÍH, J=7.98 Hz), 7.52 (d, 1H, J=16.58 Hz) , 7.29 (qd, ÍH, J=7.43 Hz, CNl.07 Hz), 6.94-6.99 (m, 2H) , 6.83 (d, ÍH, J=11.98 Hz) , 6.82 (d, ÍH, J=7.49 Hz), 2.15 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 360, encontrado 360. Ejemplo 48(b): 6- [N- (5- ( (1 ,3-dimetil-lH-pirazol-5- il) carboxamido) -2-fluoro-4-metilfenil) amino] -3-E- [2- (piridin- 2-il) etenil ]-lH-indazol El Ejemplo 48 (b) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 48 (a) , excepto que se usó 2, 5-dimetil-lH- pirazol-3-carboxílico en lugar de 2-etil-5-rmetil-2H-pirazol- 3-carboxílico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 12.8 (s, ÍH) , 9.71 (s, ÍH) , 8.59 ( , ÍH) , 8.11 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J=8.75 Hz) , 7.87 (d, ÍH, J=16.37 Hz) , 7.80 (td, ÍH, J=7.66 Hz, J=1.81 Hz), 7.64 (d, ÍH, J=7.88 Hz) , 7.49 (d, ÍH, J=16.38 Hz) , 7.34 (d, ÍH, J=8.16 Hz), 7.26 (m, ÍH) , 7.21 (d, ÍH, J=12.14 Hz) , 6.97 (dd, ÍH, J=8.76 Hz) , 6.88 (s, ÍH) , 6.79 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 482, encontrado 482. Análisis Calculado: C, 67.35; H, 5.02; N, 20.36. Encontrado: C, 66.83; N, 5.25; N, 19.68.
Ejemplo 49(a): 6- [N- (3- ( (1 ,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-fluoro-fenil)amino] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 49 (a) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 48(a), excepto para lo siguiente: ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxíl?co se usó en lugar de 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; En el paso (iii) , éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (5-amino-2-fluoro-fenil) -carbámico, preparado como se describe abajo, se usó en lugar de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (5-amino-4-fluoro-2-metil-fenil) -carbámico, DME fue el solvente y bifenil-2-il-dicilohexil-fosfano se usó como ligando. X RMN (300 MHz, CD3OD) d 12.7 (s, ÍH) , 9.94 (s, ÍH) , 8.48 (m, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 8.02 (d, ÍH, J=6.77 Hz) , 7.87 (d, ÍH, J=16.37 Hz), 7.80 (d, ÍH, J=7.63 Hz, J=1.81 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J=7.88 *> ^' Hz), 7.49 (d, ÍH, J=16.39 Hz) , 7.42 (dd, ÍH, J=6.65 Hz, J=2.68 Hz), 7.24 (m, 2H) , 7.06 ( , 2H) , 6.96 (dd, ÍH, J=8.81 Hz, J=1.82 Hz), 6.85 (s, ÍH) , 4.0 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 468, encontrado 468. Análisis Calculado: C, 66.80; H, 4.74; N, 20.97. Encontrado: C, 66.01; H, 4.72; N, 20.81. (i) A una solución de 1-fluoro-2-isocianato-4-nitro-benceno (9.82 g, 54 mmol) en THF (40 ml) a 23°C bajo una atmósfera de argón se agregó 2-trimetilsilanil-etanol (7.72 ml, 54 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 11 horas después se calentó a 50 °C por 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 23 °C enfriado rápidamente con NaHC?3 saturado (acuoso) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) . El acetato de etilo combinado se lavó con HCl ÍN (acuoso) (2x90 ml) , agua (90 ml) y salmuera (90 ml) , se secó con Na2S04, filtró y concentró a un sólido amarillo. Cromatografía en gel de sílice (2:8 acetato de etilo-hexano) proporcionó éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-fluoro-5-nitro-fenil) -carbámico (12.3 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 9.06 (dd, ÍH, J= 6.89 Hz, J=2.63 Hz) , 7.89 (m, ÍH) , 7.20 (m, 1H) , 6.91 (bs, ÍH) , 4.31 (t, 2H, J=8.67 Hz) , 1.06 (t, 2H, J=8.67 Hz) , 0.05 (s, 9H) . LCMS (ESI-) [M+H]/z Calculado 299, encontrado 299. (ü) Una mezcla de éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (2-fluoro-5-nitro-fenil) -carbámico (3.00 g, 10 mmol) y Pd/C al 10% (300 mg) en metanol (30 ml) , se hidrogenó a 23°C. La mezcla resultante se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar éster 2-trimetilsilanil-etílico del ácido (5-Amino-2-fluorofenil) -carbámico (2.62 g, 97%). X RMN (300 MHz, CDC13) d 7.52 ( , ÍH) , 6.85 (dd, ÍH, J=10.8 Hz, J=8.69 Hz), 6.73 (bs, ÍH) , 6.28 ( , ÍH) , 4.27 (t, 2H, J=8.57 Hz), 3.0-4.4 (bs, 2H) , 1.06 (t, 2H, J=8.5 Hz), 0.07 (s, 9H) . Ejemplo 49(b): 6- [N- (3- ( (1 ,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -4-metilfenil) amino] -3-E- [2- (piridin-2-íl) etenil] -lH-indazol tíi*Lú,ii.,i?MÍ.¡ ~L*c . j,.
El Ejemplo 49 (b) se preparó en una manera similar al Ejemplo 49 (a), excepto que se usó l-metil-2-isocianato-4- nitro-benceno en lugar de 1-fluoro-2-isocianato-4-nitro- benceno en el paso (i). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.59 (m, ÍH) , 8.35 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH, J=8.73 Hz) , 7.87 (d, ÍH, J=16.38 Hz), 7.80 (td, ÍH, J=7.66 Hz, J=1.85 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J=7.85 Hz), 7.49 (d, ÍH, J=16.35 Hz) , 7.26 (m, ÍH) , 7.19 ( , 2H) , 7.09(d, ÍH, J=1.48 Hz) , 7.02 (dd, ÍH, J=8.17 Hz, J=2.24 Hz), 6.97 (dd, ÍH, J= 8.79 Hz, J= 1.80 Hz), 6.81 (bs, ÍH) , 4.00 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 464, encontrado 464.
Ejemplo 49 (c): 6- [N- (3-acetamido-4-fluorofenil) amino] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 49 (c) se preparó en una manera similar al Ejemplo 49 (a), excepto que se usó anhidrido acético en lugar de ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.44 (m, ÍH) , 7.82 (d, ÍH) , 7.70 (m, 3H) , 7.55 (d, ÍH), 7.41 (d, ÍH, J=16.4 Hz) , 7.19 ( , ÍH) , 7.03 (s, 1H) , 6.94 (m, ÍH) , 6.87 ( , 2H) , 2.11 ( , 3H) . LCMS (área 100%) Rt 4.53 min, (pos) [M+H]/z Calculado 388.4, encontrado 388.4. Los Ejemplos 49(d)-49(x) pueden ser preparados en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 49 (a) .
Ejemplo 49(d) Ejemplo 49 (e) iaáa.a ti?i -ly' >fa*..- Ejemplo 49(f) Ejemplo 49(g) Ejemplo 49(h) Ejemplo 49(1) Ejemplo 49(J) Ejemplo 49(k) i¿zí,?>Ú ¡k .<í^m.í Ejemplo 49(1) Ejemplo 49(m) Ejemplo 49(n) Ejemplo 49(o) Ejemplo 49(p) t JbJ.-t.iá»*..*A«iJ.faA A ^M.
Ejemplo 49(q) Ejemplo 49 (r) * c Á*k??¿... ¿ --!-•«• ..~mm*.. *1£iÍtAMiLL: Ejemplo 49(v) Ejemplo 49(w) Ejemplo 49(x) Ejemplo 50: 6- [3- (5-amino-2-fluorofenil) carbamoil-5-metil-2- etil-2H-pirazol-4-il]-3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 50 se preparó a partir del material iniciador descrito abajo en una manera similar a aquella descrita por el Ejemplo 11. MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 482, encontrado 482. Calculado: C, 67.35; H, 5.02; N, 20.36. Encontrado: C, 66.70; H, 5.09; N, 19.95.
Se preparó (2-fluoro-5-nitro-fenil) -amida del ácido 2-etil-5-metil-2í2r-pirazol-3-carboxílico, en una manera similar como el Ejemplo 47, paso (i), excepto que se usaron ácido 2-etil-5-metil-2Jí-pirazol-3-carboxílico y HATU en lugar de cloruro de benzoilo. MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 293, encontrado 293. (ii) Se preparó (2-fluoro-5-nitro-fenil) -amida del ácido 2-etil-5-metil-2i?-pirazol-3-carboxílico en una manera similar como 40 (b), paso (i). MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 263, encontrado 263. ( ÍÜ : Se preparó 6- [3- (5-amino-2-fluorofenil) carbamoil-5-metil-2-etil-2H-pirazol-4-il] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil-lH-indazol, en una manera similar como el Ejemplo 48 (a) , paso (iii), excepto que se usó (5-amino-2-fluoro-fenil) -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico como el material iniciador. MS (ESI+) [M+H]/z Calculado 612, encontrado 612.
Ejemplo 51: 6-pirid-4-il-3-E- (N- (pirrol-1-il) iminometil) -1H-indazol Se convirtió 6-piridi-4-il-3-E- (N- (pirrol-1-il) iminometil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol, a 6-pirid-4-il-3-E- (N- (pirrol-1-il) iminometil) -lH-indazol en t»ij.Í,¿á.. , JMÉA. una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 29 (a). X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.76 (s, ÍH) , 8.67 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.53 (d, ÍH, J=8.4 Hz) , 7.74 (s, ÍH) , 7.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 7.54 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 6.31-6.29 ( , 2H) . MS (ES) [M+H]/z Calculado 288, encontrado 288. Análisis Calculado, C (71.07), H (4.56), N (24.37). Encontrado: C (70.81) , H (4.57) , N (24.14) . El material iniciador se preparó como sigue: Una solución de 6-piridin-4-il-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-3-carbaldehido (208 mg, 0.59 mmol), N-aminopirrol (145 mg, 1.76 mmol), y ácido acético (5.8 µL) en etanol (1 ml) se mantuvo a 95°C por 16 horas. La solución entonces se evaporó bajo presión reducida, y purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 6-pirid-4-il-3-E- (N- (pirrol-1-il) iminometil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol como un aceite (140 mg, 57%). X RMN (300 MHz, CDC13) • 9.08 (s, ÍH) , 8.71 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 8.46 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 8.34 (s, ÍH) , 7.85 (d, 2H, J=6.2 Hz), 7.80 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.56 (t, 2H, J=2.3 JÉteA-fajtA"'*'**-*** '*• -^.Jfc-fa-AM..
Hz), 6.14 (t, 2H, J=2.3 Hz) , 5.93 (s, ÍH) ; 5.74 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J=7.9 Hz), 0.86 (t, 2H, J=7.9 Hz) , 0.00 (s, 9H) .
Ejemplo 52 (a) : 6- (7-azaindazol-4-il) -3-E-estiril-lH-indazol El Sem-Ejemplo 52 (a) se convirtió al Ejemplo 52 (a) en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a). X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.63 (d, ÍH, J=4.8 Hz) , 8.41 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 8.37 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) , 7.76 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.70 (s, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.60-7.85 (m, 6H) . HRMS (FAB) [M+H] z Calculado 338.1400, encontrado 338.1389. Analizado con ácido trifluoroacético 1.1, Calculado C (60.21), H (3.51), N (15.13). Encontrado: C (59.93), H (3.59) , N (14.86) . El material iniciador se preparó como sigue: Una solución de 3-estiril-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-6-trimetilestanil-lH-indazol (1.0 g, 1.90 mmol), 1- (4-yodo-pirazol [2, 4-b]piridin-l-il) -etanona (0.56 g, 1.90 mraol), AsPh3 (116 mg, 0.38 mmol), y Pd2dba3 (87 mg, 0.09 mmol) en dioxano desgasificado (10 ml) , se calentó a 110°C por 3 horas. La solución entonces se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con salmuera (2 x 10 ml) , se secó sobre MgS0, y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio el Ejemplo 52 (a) como un sólido blanco (412 g, 46%). X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.82 (d, ÍH, J=5.8 Hz), 8.52 (s, ÍH) , 8.29 (d, ÍH, J=8.2 Hz) , 8.05 (s, 1H) , 7.73-7.32 ( , 10H) , 5.86 (s, 2H) , 3.69 (t, 2H, J=8.2 Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.2 Hz) , -0.03 (s, 9H) . (Ü) Una solución de 6-yodo-3-estiril-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol (2.90 g, 6.10 mmol), hexametilditina (2.00 g, 6.12 mmol), y Pd(PPh3)4 (282 mg, 0.24 mmol) en dioxano desgasificado (10 ml) , se calentó a 110°C por 3 horas. La solución entonces se diluyó con acetato de V* ^^"^te^ etilo (200 mL) , se lavó con salmuera (2 x 20 L) , se secó sobre MgS04, y evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio 3-estiril-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -6-trimetilestanil-lH-indazol como un aceite amarillo (3 g, 96%). X RMN (300 MHz, CDC13) d 8.02 (d, ÍH, J= 7.4 Hz), 7.71 (s, ÍH) , 7.71-7.29 (m, 8H) , 5.77 (s, 2H) , 3.65 (t, 2H, J= 16.3 Hz) , 0.95 (t, 2H, J=16.4 Hz) , 0.38 (s, 9H) , -0.03 (s, 9H) . (iü) Una mezcla de 4-cloro-líí-pirazol [3, 4-b]piridina (820 mg, 5.30 mmol), yoduro de sodio (2.4 mg, 16.0 mmol), y cloruro de acetilo (0.8 ml) en acetonitrilo (6 ml) , se sometió a reflujo 8 horas. La mezcla entonces se trató con una solución acuosa al 10% de NaC0 (10 ml) , y una solución acuosa al 10% de NaHS03 (10 ml) , y se mantuvo por 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml) , y los orgánicos se lavaron con salmuera (10 ml) , se secaron sobre MgS04, y evaporaron bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice dio 1- (4-yodo-pirazol [3, 4-b]piridin-l-il) -etanona como un sólido café (650 mg, 42%). H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.39 (d, ÍH, J=5.0 Hz) , 8.04 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH, J=5.0 Hz) , 2.88 (s, 3H) . (iv) 1, 7-dihidro-pirazol [3, 4-b]piridin-4-ona (1.2 g, 8.8 mmol) (Dorn, H. et al., Prakt . Chem. 324, 557-62 (1982)) en POCI3 (15 ml) a 0°C, se trató con PC15 (2.5 mg, 0.01 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora, después se calentó a 90°C y se dejó 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, después se trató con hielo y agua (50 ml) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml) , y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, después se evaporó bajo presión reducida para dar 4-cloro-lií-pirazol [3, 4-b]piridína como un sólido amarillo (820 mg, 60%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.57 (d, ÍH, J=5.2 Hz) , 8.25 (s, ÍH) , 7.28 (d, 1H, J=5.2 Hz) . Í l>JJ»i.t -i...-. .**-!.*..
Ejemplo 52 (b) : 6- (7-azaindol-4-il) -3-estiril-lH-indazol Sem-yodoindazol se convirtió al Ejemplo 52 (b) en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 28 (a). XH RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 8.40 (d, ÍH, J=5.3 Hz) , 8.53 (d, ÍH, J=8.6 Hz), 7.74-7.35 (m, 10 H) , 6.90 (s, ÍH) . HRMS (FAB) [M+H]/z Calculado 337.1448, encontrado 337.1457. .Analizado con 0.3 H20, Calculado, C (77.31), H (4.90), N (16.39). Encontrado: C (77.51), H (4.88), N (16.27). El material iniciador se preparó como sigue: (i) Se convirtió 4-cloro-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (Clark, B.A. et al., J. Chem. Soc . Pl , 2270-74 (1974)), a 4-yodo-lN-pirrol [2, 3-b] piridina en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 52 (a) . X RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 8.10 (m, 1H9; 7.89 (d, ÍH, J=5.0 Hz) , 7.58 (m, ÍH) , 7.50 (d, i.?. ? J A*f áa? .I-ÍH, J=5.0 Hz), 6.26 (br s, ÍH) .
Ejemplo 53 (a) : 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) lH-indazol-6-carboxamida A una solución de ácido 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -lH-indazol-6-carboxílico (208 mg, 0.7 mmol) en dimetilformamida seca (6 mL) se agregó 4-aminofenol (82 mg, 0.7 mmol), seguido por HATU (312 mg, 0.8 mmol) y después se agregó trietilamina (20 gotas) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El LC/MS mostró el producto deseado como el componente principal. El solvente se removió por vacío. El residuo restante se recuperó en agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y la mitad de esta solución se purificó por HPLC usando un gradiente de acetonitrilo/agua al 5% durante 60 minutos con ácido trifluoroacético al 0.1% en el agua. El compuesto del titulo se aisló como un sólido (20 mg) . 1H RMN (metanol- Ji L?.á?i. .ii^?^ mt.?Étí?t? d4) d 6.87 (2H, d, 8.8 Hz) , 7.55 (2H, d, 8.7 Hz) , 7.61 (2H, TD.) , 7.87 (2H, br s), 8.00 (ÍH, d, 8.4 Hz) , 8.35 (1H, s) , 8.52 (ÍH, d, 8.6 Hz) . MS (APCl pos) 370.1. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Al ácido lH-indol-6-carboxílico (2.0 g, 12.42 mmol) en agua (100 mL) , se agregó NaN?2 (8.56 g, 124.2 mmol) . A esta suspensión entonces se agregó lentamente en forma de gotas vía embudo adicional HCl 6N (16 mL) . La suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado sólido se filtró y lavó con agua (50 mL) para proporcionar 2.35 g (100%) de ácido 3-formil-lH-indazol-6-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6) d 14.46 (ÍH, s) , 10.21 (1H, s), 8.26 (ÍH, s), 8.20 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.90 (ÍH, d, J=8.3 Hz) . MS (APCl positivo) 205 (éster metílico). (ii) tmímká::.? Á?.i? LícA ..y Al ácido 3-formil-lH-indazol-6-carboxílico (2.35 g, 12.42 mmol) en DMF (60 mL) , se agregó 1, 2-fenilendiamina (12.42 mmol, 1.34 g) y polvo de azufre (1.1 equivalentes, 13.66 mmol). Esta mezcla entonces se calentó a reflujo por 6 horas. La reacción se siguió por TLC y LC-MS. Después del enfriamiento, se agregó agua (50 L) a la reacción y lo precipitado café el cual se formó, se filtró y colectó para proporcionar 3.1 g (90%) de ácido 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -lH-indazol-6-carboxílico. X RMN (DMSO-d6) d 14.01 (ÍH, s) , 8.58 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 8.24 (ÍH, s), 7.87 (ÍH, d, J=8.7 Hz), 7.64 (2H, m) , 7.25 (2H, ) . MS (APCl positivo) 279.
Ejemplo 53 (b) : 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N-ciclopropil-lH-indazol-6-carboxamida Al ácido 3- ( lH-benzoimidazol-2-il ) -lH-indazol-6-carboxílico (200 mg, 0.719 mmol) en DMF (30 L) , se agregó ciclopropilamina (98 mg, 0.719 mmol), HATU (0.719 mmol, 273 mg) , y trietilamina (0.726 mol, 0.1 L) . Esta solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se levantó vía lavado acuoso y extracción con acetato de etilo (3 x 50 mL) . La capa orgánica entonces se secó con MgS04, se filtró y concentró para proporcionar un aceite oscuro. La cromatografía en columna instantánea (30-70% acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó el 3-(lH-benzoimidazol-2-il) -N-ciclopropil-lH-indazol-6-carboxamida como un sólido amarillo. (0.130 g, 57%). X RMN (DMSO-de) d 13.88 (ÍH, s), 8.63 (ÍH, m) , 8.51 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 8.09 (ÍH, s), 7.75 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 7.63 (2H, br s) , 7.21 (2H, m) , 2.89 (ÍH, m) , 0.72 (2H, m) , 0.63 (2H, m) . MS (APCl positivo) 318.1.
Ejemplo 53 (c) 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxi-3-metilfenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 53 (c) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 53 (a), excepto que se usó 3- eti1-4-aminofenol en lugar de 4-aminofenol . 1H RMN (DMSO-d6) d 8.59 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.25 (ÍH, s) , 7.89 (ÍH, dd, J=1.3, 8.5 Hz) , 7.68 (2H, br s), 7.28 (2H, rm) , 7.14 (ÍH, d, J=8.5 faAlltm Í? 1 1 líiítM i .___. -Hat-.rrh. - .. • ..-JJ ....... _ i AMBtli Hz) , 6.74 (ÍH, s), 6.68 (2H, dd, J=3.0, 8.3 Hz) . MS (APCl positivo) 384.1.
Ejemplo 53 (d) : 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxi-2 ,3-dimetilfenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 53 (d) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 53 (a) , excepto que se usó 2, 3-dimetil-4-aminofenol, en lugar de 4-aminofenol- 1H RMN (DMSO-de) d 9.93 (ÍH, s) , 9.22 (ÍH, s) , 8.56 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 8.25 (ÍH, s), 7.90 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.73 (ÍH, br s) , 7.53 (ÍH, br s) , 7.23 (2H, br s) , 6.92 (ÍH, d, J= 8.3 Hz) , 6.68 (ÍH, d, J=8.5 Hz), 2.09 (6H, br s) . MS (APCl positivo) 398.4.
Ejemplo 53 (e) : 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 53 (e) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 53 (a), excepto que se usó 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano en lugar de 4-aminofenol . 1H RMN (DMSO-d6) d 13.91 (ÍH, s) , 13.04 (ÍH, s) , 8.52 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 8.20 (ÍH, br s) , 8.15 (ÍH, s) , 7.81 (ÍH, d, J= 7.7 Hz), 7.75 (ÍH, d, J=6.6 Hz), 7.51 (2H, pt) , 7.21 (2H, ) . MS (APCl positivo) 278.1.
Ejemplo 53 (f): 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N-benciloxi-lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 53 (f) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 53 (a), excepto que se usó 0-bencilhidroxilamina en lugar de 4-aminofenol- """H RMN (DMS0-d6) d 13.94 (ÍH, s), 13.06 (ÍH, s), 11.97 (ÍH, s), 8.55 (ÍH, d, ÍAJ.A á*kA¿ÁA..
J= 8.8 Hz), 8.02 (1H, s) , 7.78 (ÍH, d, J=8.3 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 7.50 (3H, m) , 7.40 (3H, m) , 7.22 (2H, m) , 4.97 (2H, s) . MS (APCl positivo) 384.2.
Ejemplo 53 (g) : 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -N- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 53 (g) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 53 (a), excepto que se usó 3-fluoro-4-aminofenol en lugar de 4-aminofenol . 1H RMN (CH0D) d 8.58 (ÍH, d, J= 8.5 Hz) , 8.20 (ÍH, s) , 7.84 (ÍH, d, J= 8.7 Hz), 7.68 (2H, br s) , 7.63 (ÍH, dd, J=2.4 13 Hz) , 7.29 (3H, m) , 6.92 (ÍH, t, J=9.2 Hz) . MS (APCl positivo) 388.3.
Ejemplo 54 (a) : 3- (5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida Usando el mismo procedimiento como para la síntesis de ácido 3- (lH-benzoimidazol-2-il) -lH-indazol-6-carboxílico en el Ejemplo 53 (a), paso (ii) , N- (4-hidroxifenil) -3-formil- lH-indazol-6-carboxamida y 4, 5-difluoro-l, 2-fenilendiamina, dio 3- (5, 6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-N- (4- hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida como un sólido bronceado. X RMN (DMS0-d5) d 13.99 (ÍH, s) , 13.27 (1H, s) , .21 (ÍH, s), 9.25 (ÍH, s) , 8.52 (ÍH, d, J=8.7 Jz) , 8.21 (ÍH, s), 7.85 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.80 (ÍH, t, J=9.8 Hz) , 7.55 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (ÍH, t, J=9.8 Hz) , 6.75 (2H, d, J= 8.7 Hz) . Ms (APCl positivo) 406. El material iniciador se preparó como sigue: A una solución de ácido 3-formil-lH-indazol-6- carboxílico (1.6 g, 8.4 mmol) y 4-aminofenil (1.8 g, 16.8 mmol) en dimetilformamida seca (35 mL) , se agregó HATU (3.8 g, 16.8 mmol), seguido por trietilamina (1.4 L, 10.1 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente y monitoreo por TLC y LC/MS. Después de dos horas la reacción se completó. El solvente se removió por vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo: éter de petróleno 1:1 a acetato de etilo puro. Se aisló N- (4-hidroxifenil) -3-formil-lH-indazol-6-carboxamida como un sólido de color bronceado. X RMN (DMS0-d6) d 6.79 (2H, d, 8.9 Hz), 7.59 (2H, d, 8.9 Hz) , 7.94 (ÍH, d, 9.8 Hz) , 8.24 (1H, d, 8.2 Hz), 8.31 (ÍH, s) , 9.31 (ÍH, br s) , 10.27 (2H, s) . MS (APCl positivo) 282.1.
Ejemplo 54 (b) : 3- (5, 6-dicloro-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (b) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó ílíJLklt&M* ^M-A-J>^.A____«_..i. - ; ,,*„ , c, a.fc. -x ,y„ 3, . .ajg|?,_, _ ,_t_ „__y _». ,.. JJU.ÍAJ 4, 5-dicloro-l, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (DMS0-d6) d 14.08 (ÍH, s) , 13.38 (ÍH, s), 10.22 (ÍH, s), 9.27 (ÍH, s) , 8.52 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 8.23 (1H, s), 8.02 (ÍH, s), 7.86 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 7.70 (1H, s) , 7.55 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.75 (2H, d, J=8.7 Hz) . MS (APCl positivo) 438.
Ejemplo 54 (c) : 3- (5-metoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (c) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4-m.etoxi-1, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. 1H RMN (DMSO-d6) d 13.76 (ÍH, s) , 12.77 (ÍH, s), 10.13 (1H, s), 9.17 (ÍH, s) , 8.45 (ÍH, d, J=8.3 Hz) , 8.11 (1H, s), 7.75 (ÍH, d, J= 8.6 Hz) , 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.32 (1H, d, J=8.3 Hz) , 6.91 (ÍH, s) , 6.77 (1H, m) , 6.67 (2H, d, J=8.7 Hz), 3.72 (3H, s) . MS (APCl positivo) 400.
Ejemplo 54 (d) : 3- [lH-nafto(2,3-d) imidazol-2-il] -N- (4- hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (d) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 2, 3-naftalendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2- fenilendiamina. X RMN (DMS0-d6) d 14.11 (ÍH, s) , 13.10 (ÍH, s), 10.24 (ÍH, s), 9.27 (ÍH, s) , 8.64 (ÍH, d, J= 8.7 Hz) , 8.28 (ÍH, s), 8.25 (ÍH, s) , 8.25 (ÍH, s) , 7.97 (2H, m) , 7.73 (ÍH, br s), 7.89 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 7.56 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.38 (2H, b) , 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz) . MS (APCl positivo) 420.
Ejemplo 54 (e) : 3- [lH-nafto(l ,2-d) imidazol-2-il] -N- (4- hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (e) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 1,2-naftalendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (DMS0-d6) d 13.93 (ÍH, s) , 13.38 (ÍH, s), 10.23 (ÍH, s), 9.27 (ÍH, s) , 8.70 (2H, ) , 8.22 (1H, s) , 8.00 (ÍH, d, J=8.0 Hz), 7.87 (ÍH, m) , 7.72 (3H, m) , 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6 Hz) . MS (APCl positivo) 420.
Ejemplo 54 (f) : 3- (4 ,5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-il) -N-(4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (f) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 3, 4-dimetil-l, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (DMS0-d6) d 13.77 (ÍH, d, tautómeros), 12.70 (1H, d, tautómeros), 10.11 (ÍH, s) , 9.16 (1H, s) , 8.48 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 8.09 (ÍH, s) , 7.73 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 7.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.10 (ÍH, d, J= 8.3 Hz) , 6.93 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 6.65 (2H, d, J=8.7 Hz) , 2.49 (3H, s) , 2.24 (3H, s) . MS (APCl positivo) 398.4. iAj.« Ajf.i~i.-fa*..».. ... i Ejemplo 54 (g) : 3- (5-ter-butil-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-caboxamida El Ejemplo 54 (g) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4-ter-butil-1, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (acetona-de) d 12.88 (ÍH, s) , 9.47 (ÍH, s), 8.63 (ÍH, d, J=8.7 Hz) , 8.18 (ÍH, s) , 7.82 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 7.57 (4H, m) , 7.26 (ÍH, d, J=8.4 Hz) , 6.74 (ÍH, d, J=8.3 Hz), 1.31 (9H, s) . MS (APCl positivo) 426.
Ejemplo 54 (h) : 3- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -N-( -hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (h) se preparó en una manera similar a l?.t ?. **á*¿.M?*?*1uA. aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4-trifluorometil-l,2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (metanol-d-j) d 6.86 (2H, d, 8.9 Hz), 7.54 (2H, d, 8.9 Hz) , 7.6 (ÍH, dd, 8.5 Hz) , 7.83 (ÍH, d, 8.3 Hz), 7.89 (ÍH, dd, 8.6 Hz) , 8.04 (ÍH, br s) , 8.25 (ÍH, s), 8.61 (ÍH, d, 8.6 Hz) . MS (APCl pos) 438.1.
Ejemplo 54 (i): 3- (5-fluoro-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamina El Ejemplo 54 (i) se preparó en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4-fluoro-1, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2-fenilendiamina. X RMN (acetona-de) d 13.40 (ÍH, b) , 12.47 (ÍH, b), 9.74 (ÍH, s) , 8.67 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 8.66 (ÍH, s) , 8.29 (1H, s), 7.94 (ÍH, d, J=8.5 Hz) , 7.67 (2H, J=8.4 Hz) , 7.64 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, t, J=8.5 Hz) , 6.83 (2 H, d, J=8.4 Hz) . MS (APCl pos) 388.
I ¿MMÍ. ?, ?. i.A.yJjUtáJj.i M . t* káx, ,.én&? .t^ í^W Ejemplo 54(j): 3- (5H- [l,3]dioxolo[4 ,5-f]benzoimidazol-6-il) N- (4-hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (j) se preparó en una manera similar a aquella descrita por el Ejemplo 54 (a), excepto que se usó 4, 5-metilendioxi-l, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro- 1, 2-fenilendiamina. X RMN (metanol-d4) d 6.85 (2H, d, 8.9 Hz), 7.15 (2H, s), 7.54 (2H, d, 8.9 Hz) , 7.86 (ÍH, dd, 8.6 Hz), 8.23 (ÍH, s), 8.55 (ÍH, dd, 8.5 Hz) . MS (APCl pos) 414.1.
Ejemplo 54 (kr) : 3- (5, 6-dimetoxi-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4- hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54 (k) se preparó en una manera similar a aquella descrita por el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4, 5-dimetoxi-l, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2- fenilendiamina. X RMN (metanol-d4) d 3.98 (6H, s) , 6.85 (2H, d, 8.78 Hz), 7.29 (2H, br s) , 7.54 (2H, d, 8.73 Hz) , 7.86 (ÍH, d, 8.57 Hz), 8.24 (ÍH, s) , 8.57 (ÍH, d, 8.58 Hz) . MS (APCl pos) 430.1.
Ejemplo 54(1): 3- (5-cloro-lH-benzoimidazol-2-il) -N- (4- hidroxifenil) -lH-indazol-6-carboxamida El Ejemplo 54(1) se preparó en una manera similar a aquella descrita por el Ejemplo 54 (a) , excepto que se usó 4- cloro-1, 2-fenilendiamina en lugar de 4, 5-difluoro-1, 2- fenilendiamina. X RMN (metanol-d4) d 8.62 (ÍH, d, J=8.6 Hz) , 8.30 (ÍH, s), 7.90 (ÍH, dd, Jl= 8.6 Hz, J2=l .3 Hz) , 7.69 (b, 2H), 7.56 (2H, d, J=6.89 Hz) , 7.33 (ÍH, dd, Jl = 8.59, J2=1.97 Hz), 6.88 (2H, d, J=6.89 Hz) . MS (APCl pos) 404.1.
Ejemplo 55: 3-lH-benzoimidazol-2-il-6-piridin-4-il-lH-indazol El Sem-Ej emplo 55 se convirtió al Ejemplo 55 en una manera similar a aquella descrita para el Ejemplo 27 (a) X RMN (300 MHz, CDC13 + MeOH-d4 + DMSO-de) d 8.71-8.64 (m, 3H) , 8.03 (s, ÍH) , 7.86 (dd, 2H, J=4.7, 1.6 Hz) , 7.77-7.72 ( , 3H) , 7.32 (dd, 2H, J=6.0, 3.1 Hz) . HRMS (FAB) [M+H]/z Calculado 312.1244, encontrado 312.1253. Analizado con 1.40 H20, Calculado d, C (67.80), H, (4.73), N (20.81). Encontrado: C (68.06), H (4.45), N (20.68). El material iniciador se preparó como sigue: Una solución de 6-piridin-4-il-l- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -líT-indazol-3-carbaldehido (0.70 g, 2.0 mmol), bencen-1, 2-diamina (0.26 g, 2.4 mmol) y azufre (77 mg, 2.4 mmol) en DMF (10 ml) se calentó en un baño de aceite a 90°C durante la noche. La mezcla resultante se combinó en salmuera (200 ml), después se extrae con EtOAc (3x60 ml) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 6-piridin-4-il- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -lH-indazol como un aceite ligeramente café (0.75 g, 65%). 1H RMN (CDC13) d 8.82 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 8.73 (d, ÍH, J=5.8 Hz) , 7.94-7.89 (m, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.69-7.62 ( , 4H) , 7.40-7.34 (m, 2H) , 3.70-3.49 ( , 4H) , 0.94 (t, 2H, J=8.3 Hz) , 0.67 (t, 2H, J=8.2 Hz), -0.03 (s, 9H) , -0.13 (s, 9H) .
Ejemplo 56: 6- [3- (propin-3-ilcarbamoil) benzoil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil]-lH-indazol Una solución de ácido 2- { 1- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -lH-indazol-6-il] - etanoil} -benzoico (55.4 mg, 0.15 mmol) (síntesis descrita abajo), propargilamina (15.4 µL, ifafc-t. 0.225 mmol), y trietilamina (41.8 µL, 0.30 mmol), disuelta en DMF (1.5 mL) , se trató con hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -n,n,n' ,n' -tetrametiluronio (62.7 mg, 0.165 mmol). Después de la agitación por una hora, la mezcla se concentró bajo alto vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa C18 preparativa. Los 40 mg resultantes del producto se purificaron además por cromatografía radial "cromatotron" eluida con CH3CN/CH2CI2 al 25%, dando 16.5 mg del producto como un sólido blanco (27% de rendimiento). X RMN (DMS0-d6) d 13.30 (s, ÍH) , 8.58 (d, J = 5.00 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 8.29 Hz, ÍH) , 7.92 (d, J=16.2 Hz, ÍH) , 7.79 (m, 3H) , 7.63 (d, J = 8.25 Hz, ÍH) , 7.53 (m, 3H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.27 ( , 2H) , 6.89 (d, J =8.48 Hz, ÍH) .
Análisis Calculado para C25H?8 402 • 0.5 H20: C, 72.27; H, 4.61; N, 13.49. Encontrado: C, 72.39; H, 4.62; N, 13.69.
Síntesis de ácido 2-{ 1- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -lH-indazol-6-il] -metanoil } -benzoico . Una solución de ácido 2-{l-[3-( (E)-2-piridin-2-il-vinil)-l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-6-il] - etanoil }-benzoico (402 mg, 0.805 mmol) (síntesis descrita abajo), etilendiamina (215 µL, 3.22 mmol), y ÍM de TBAF en THF (6.44 ml, 6.44 mmol), se agitó en un baño de aceite a 90°C por 4 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió con ácido acético (386 µL, 6.44 mmol), se diluyó con acetato de etilo (100 L) , se extrajo con solución de bicarbonato de sodio ÍM (2 x 20 ml), salmuera (5 x 20 mL) , se secó con sulfato de magnesio, filtró y concentró a un volumen de 3 Ml. El material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna en fase inversa C18 preparativa, dando 211 mg del compuesto del título como un sólido amarillo (71% de rendimiento). XH RMN (DMSO-d6) d 13.50 (bs, ÍH) , 8.68 (d, J = 5.27 Hz, ÍH) , 8.29 (d, J =8.86 Hz, ÍH) , 8.13-7.90 ( , 4H) , 7.81-7.43 (m, 7H) . (ü) Síntesis de ácido 2- { 1- [3- ( (E) -2-piridin-2-il-vinil) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-6-il] -metanoil} -benzoico. Una solución de 6-yodoindazol (477 mg, .tA. n.M 1.0 mmol) disuelta en THF (10 mL) , a -100°C, se trató por goteo con 2.5 M de n-butillitio en hexanos (440 µl, 1.10 mmol) , se agitó por 5 minutos a esta temperatura, después se trató con una solución de anhidrido ftálico (222 mg, 1.5 mmol) en THF (1.0 mL) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, en donde se eliminó de THF, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con ácido cítrico ÍN, extraída con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y concentrada a un aceite. El aceite se trituró con cloruro de metileno, y éter dietílico, dando 484 mg (81% rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 8.67 (d, J = 5.09 Hz, ÍH) , 8.31 (d, J =8.85 Hz, 1H) , 8.08-755 (m, 4H) , 7.50-7.67 (m, 2h) , 5.81 (s, 2H) , 3.53 (t, J = 8.10 Hz, 2H) , 0.78 (t, J = 8.15 Hz, 2H) , -0.12 (s, 9H) .
Ejemplo 57: 6- [3- ( (l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol é X. AAA AA**"*»*** **- J *"faA»£* - ^^, «MZ^ ¿.±. ?- &^.^, A ^* ^ ^- ^ ^-^ - SfMfífifr- ^* ****- j ' tffÉft f -ffci El Ejemplo 57 se preparó en una manera similar a aquella del Ejemplo 58. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13. Í5 (s, ÍH) , 10.17 (s, ÍH) , 8.60 (d, ÍH, J= 4.2 Hz) , 8.22 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 7.94 (d, 1H, J= 16.4 Hz) , 7.84-7.79 (m, ÍH) , 7.68-7.50 (m, 4H) , 7.40 (t, ÍH, J=8.1 Hz) , 7.30-7.26 (m, ÍH) , 7.06 (s, ÍH) , 7.00 (dd, ÍH, J=8.8, 1.9 Hz) , 6.87 (dd, ÍH, J=8.0, 1.9 Hz), 6.79 (s, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) ; ESIMS m/z 451 [M+H] + . Análisis Calculado para C2eH22N6?2 x 0.5 H20 x 0.4 hexanos (494.0 g/mol): C, 69.05; H, 5.84; N, 17.01. Encontrado: C, 68.78; N, 5.55; N, 17.05.
Ejemplo 58: 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (lH-imidazol-2-il) etenil ] -1H-indazol Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (7.5 mL, 1.0 M en THF, 7.5 mmol, 15.0 equivalentes) y 1,2-diaminoetano (0.33 L, 5.0 rmmol, 10 equivalentes) se agregó a [2-metil-5- (1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3- { (E) -2- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -vinil } -lH- |.Aa.Ait^*^-*-<*«^<j ii-ltlÍÉ»ÍflWi^a..- jJ!j ..> y y - . yj-l. . . -.. , ..^. otÉZE* Me .^¿Sc**. I: .. . ^... ^Jk ?át? iti indazol-6-iloxi) -fenil] -amida de ácido 2-etil-5-metil-2ff-pirazol-3-carboxílico (360 mg, 0.5 mmol, 1.0 equivalente) en 1,4-dioxano (5 L) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 18 horas. Al final de este tiempo, la reacción se concentró bajo presión reducida y el aceite naranja resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó vigorosamente con bicarbonato de sodio saturado (5 x 50 mL) , salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (287 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial en gel de sílice usando metanol-cloroformo al 5% con hidróxido de amonio al 0.1% (Rf 0.1) como el eluante para dar (5-{3- [ (E) -2- (lH-imidazol-2-il) -vinil] -líf-indazol-6-iloxi} -2-metil-fenil) -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (140 mg, 61%) como un sólido ligeramente amarillo: HPLC Rt = 11.8 min; TLC Rf =0.8 (metanol-cloroformo al 10% con hidróxido de amonio al 0.1%); X RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.03 (s, ÍH) , 12.30 (br, s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) , 8.00 (d, 1H, J =8.6 Hz) , 7.54 (d, ÍH, J =16.8 Hz), 7.32 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.27 (d, ÍH, J=16.9 Hz) , 7.13-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 3H) , 6.78 (s, ÍH) , 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.23 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.28 (t, 3H, J=7.1 Hz) . Análisis Calculado para C26H25N702 x 0.5 H20 x 0.4 hexanos (511.0 g/mol): C, 66.75; H, 6.23; N, 19.9. Encontrado C, 66.95; H, 6.25; N, 18.83. El material iniciador se preparó como sigue: (i) Preparación de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol lH-imidazol (2.0 g, 29.4 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (70 mL) se agregó a una suspensión a 0°C de hidruro de sodio (1.5 g, 60% en aceite mineral, 38.2 rmmol, 1.3 equivalentes) en THF (30 mL) . Después que el desprendimiento del gas cesó, la mezcla se calentó a temperatura ambiente por 45 minutos y después se reenfrió a 0°C. Se agregó cloruro de [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo (5.4 mL, 30.2 mmol, 1.0 equivalentes) , y la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio saturado, el THF se removió bajo presión reducida, y la suspensión beige resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron para dar 6.9 g de un aceite ámbar. El aceite se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando l k*.t.A,A A.Á ^^.? . metanol-cloroformo al 2% como el eluante para dar l-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol como un aceite ligeramente ámbar (4.7 g, 81%): TLC Rf = 0.3 (metanol-cloroformo al 5%); XH RMN (300 MHz, DMSO-de) d 77.7 (s, ÍH) , 7.26 (d, ÍH, J= 1.2 Hz) , 6.93 (s, ÍH) , 5.32 (s, 2H) , 3.45 (t, 2H, J=8.0 Hz), 0.83 (t, 2H, J=8.0 Hz) , -0.05 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 137.9, 128.8, 119.6, 74.8, 65.1, 17.1, -1.4. (ii) Preparación de [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-il] -metanol 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -ÍH-imidazol (3.0 g, 15.4 mmol, 1.0 equivalentes), se disolvió en THF (150 L) y enfrió a -78°C. Se agregó nBuLi (10.6 mL, 1.6 M en hexanos, 16.9 mmol, 1.1 equivalentes), y la temperatura se dejó incrementar a -40°C durante 15 minutos. La solución ligeramente amarilla se agitó por unos 30 minutos adicionales a -40°C después el anión se enfrió rápidamente con DMF (1.3 mL, 16.9 mmol, 1.1 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche, después se l<a ,?.á^i,-fr j.^a(-M-->-i.?¡-ja_^__ ?i enfrió rápidamente con agua. El solvente se removió y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con salmuera y sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar el producto crudo (3.5 g; TLC Rf = 0.5 (metanol-cloroformo al 5%) . El espectro de RMN de protones dio el protón aldehídico a 9.73 ppm (300 MHz, DMSO-d6) . El producto crudo se disolvió en metanol (15 mL) , enfrió a 0°C, y trató con borohidruro de sodio (1.2 g, 30.8 mmol, 2.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el producto crudo se diluyó con cloroformo, lavó con agua, secó con salmuera y sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar un aceite claro (3.6 g) . El aceite se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando metanol-cloroformo 3-6% con hidróxido de amonio al 0.1% como el eluante para dar [1- (2-trimetils?lanil-etox?metil) -1H-imidazol-2-il] -metanol como un sólido blanco (1.4 g, 41% 2 pasos). TLC Rf = 0.4 (metanol-cloroformo al 8%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.22 (d, ÍH, J=l .1 Hz) , 6.81 (d, ÍH, J=l .0 hz), 5.36 (s, 2H) , 5.31 (br. t, H, J=5.2 Hz) , 4.50 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.48 (t, 2H, J=8.0 Hz) , 0.83 (t, 2H, J= 0.8 Hz) , -0.05 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 148.9, 127.8, 122.5, 75.5, 65.5, 56.9, 18.5. 0.0 i ; (íii) Preparación de clorhidrato de 2-clorometil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol Una solución de cloruro de tionilo (0.87 L, 12.0 mmol, 3.0 equivalentes) en cloroformo (8 mL) , se enfrió a 0°C y trató con una solución de [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -metanol (0.92 g, 4.0 mmol, 1.0 equivalentes) en cloroformo (2 mL) . La solución clara se agitó a 0°C por 30 minutos y después a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se removió y el producto se lechó secuencialmente y concentró usando cloroformo, tolueno y ciciohexano para dar clorhidrato de 2-cloromet?l-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol como un sólido beige (1.1 g, 97%); X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 7.85 (d, ÍH, J=l .9 Hz), 7.70 (d, ÍH, J=1.9 Hz) , 5.62 (s, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.57 (t, 2H, J=8.3 Hz), 0.90 (t, 2H, J=8.3 Hz) , -0.02 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 142.1, 123.2, 120.2, 76.5, 66.8, 31.7, 17.3, -1.4. (iv) Preparación de 3-amino-4-metil-fenol I?.? árí.*£.A .lt.^. -»M*fa.., --.o-xife-^n^^.,. y ? ,___ ^ ^ *^^M^.^^^M.^?.J ^^ ., „,., ,j¿4i Sólido negro (95%); HPLC Rt = 4.4 min; X RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 8.61 (s, ÍH) , 6.64 (d, ÍH, J=8.1 Hz) , 6.05 (d, ÍH, J=2.4 Hz), 5.88 (dd, ÍH, J=8.0, 2.4 Hz) , 4.64 (br. s, 2H) , 1.92 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) d 156.1, 147.2, 130.2, 111.7, 103.3, 101.1, 16.6. (v) Preparación de 3- (benzhidriliden-amino) -4-metil-fenol Sólido amarillo (49%); pf 106-108°C; HPLC Rt = 15.3 min.; TLC Rf = 0.2 (acetato de etilo al 10%-ciclohexano) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, ÍH) , 7.67-7.56 ( , 2H) , 7.53-7.43 ( , 3H) , 7.35-7.31 (m, 3H) , 7.13-7.10 ( , 2H) , 6.82 (d, ÍH, J=8.3 Hz), 6.22 (dd, ÍH, J=8.1, 2.5 Hz) , 5.88 (d, ÍH, J=2.5 Hz), 1.97 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 166.4, 155.2, 150.6, 138.9, 136.0, 130.8, 130.2, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 117.3, 109.9, 106.2, 17.0.
^»- -*- '-- **— ..... ..... ^A^^^-J-tt!....m.i^M^ (vi) Preparación de benzhidriliden-{2-metil-5- [3- ( (E) estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol- 6- iloxi] -fenil } -amina Un matraz de bola se cargó con fosfato de potasio (5.5 g, 26.0 mmol, 2.0 equivalentes), 3- (benzhidriliden-amino) -4-metil-fenol (3.9 g, 13.6 mmol, 1.1 equivalentes), 6-yodo-3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimet?lsilanil-etoximetil) -1H-indazol (6.2 g, 13.0 mmol, 1.0 equivalentes), y o-xileno (130 L) . La suspensión resultante se desgasificó, purgó con argón y se trató con una mezcla de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (916 mg, 1.1 mmol, 8 mol%) y bifenil-2-il-di-ter-butil-fosfano (656 mg, 2.2 mmol, 16 mol%) . El matraz se sumergió en un baño de aceite y se agitó a 100°C por 18 horas. La suspensión negra se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El aceite negro se disolvió en cloroformo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar un aceite negro (12.1 g) . EL producto ^.JtA -^_,t^_tJtB^».___,_^jfa^„ ^ „ ^^^.^y.,,,...^^^.^.,^^^......,,.,.. ^.-.--.yAjkA crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando éter-ciclohexano al 10-15% como el eluante para dar benzhidriliden-{2-metil-5- [3- ( (E) -estiril) -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-indazol-6-iloxi] -fenil}-amina como una espuma amarilla a partir de éter (1.4 g, 16%). HPLC Rt = 24.3 min.; TLC Rf = 0.5 (éter-ciclohexano al 20%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.10 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 7.75-7.66 (m, 4H) , 7.53-7.31 ( , 11H) , 7.14-7.08 ( , 4H) , 6.62 (dd, ÍH, J=8.8, 2.0 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=8.5, 2.5 Hz) , 6.20 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.64 (s, 2H) , 3.51 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.12 (s, 3H) , 0.78 (t, 2H, J=7.7 Hz) , -0.14 (s, 9H) . (vii) Preparación de 2-metil-5- [3- ( (E) -estiril-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lif-indazol-6-iloxi] -fenilamina Aceite ámbar (80%); HPLC Rt = 21.0 min.; TLC Rf = 0.4 (acetato de etilo-ciclohexano al 20%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.18 (d, ÍH, J= 8.8 Hz) , 7.74-7.71 (m, 2H) , 7.52 (s, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, ÍH) , 7.20 (d, 1H, l.a*..-Jt.^. , J=2.0 Hz), 6.97-6.90 (m, 2H) , 6.33 (d, 1H, J=2.4 Hz) , 6.16 (dd, 1H, J=8.0, 2.5 Hz) , 5.66 (s, 2H) , 5.01 (br. s, 2H) , 3.52 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.03 (s, 3H) , 0.80 (t. 2H, J=8.0 Hz) , -0.11 (s, 9H) . (vii) Preparación de [2-metil-5- [3- ( (E) -estiril-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -líf-indazol-6-iloxi] -f enil}-amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-p?razol-3-carboxílico Espuma blanca (85%); HPLC Rt = 21.5 min; TLC Rf = 0.2 (acetato de etilo-ciclohexano al 20%); X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.75 (s, ÍH) , 8.24 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.74-7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.28 (m, 3H) , 7.12 (d, ÍH, J=2.6 Hz) , 7.00 (dd, ÍH, J=8.8, 2.0 Hz) , 6.92 (dd, ÍH, J=8.3, 2.5 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 5.69 (s, 2H) , 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.53 (t, 2H, J=7.9 Hz) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H, J=7.1 Hz) , 0.78 (t, 2H, J=7.9 Hz) , -0.15 (s, 9H) . i ,t. ím.ú .tauá?*?tLjk. tték??L ( ix) Preparación de [ 5- [ 3-formil-l- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -lff-indazol-6-ilox?] -2-metil-fenil } -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxilico Una solución de [2-metil-5- [3- ( (E) -estiril) -1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -ltf-indazol-6-iloxi] -fenil]-amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (774 mg, 1.28 mmol, 1.0 equivalentes), en 1, -dioxano (8 L) , y agua (2 mL) , se trató con tetraóxido de osmio (7 mg, 0.03 mmol, 0.02 equivalentes) . La solución se agitó por 5 minutos después se trató con periodato de sodio (822 mg, 3.84 mmol, 3.0 equivalentes) . La suspensión bronceada espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió en Na2S203 al 15% (100 L) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar un aceite ámbar (902 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía radial en gel de sílice usando acetato de etilo-ciclohexano al 10-50% como el eluante para dar { 5- [3-formil-l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H- indazol-6-iloxi] -2-metil-fenil} -amida del ácido 2-etil-5- metil-2H-pirazol-3-carboxílico como un sólido beige a partir de éter (590 mg, 86%): HPLC Rt = 18.9 min; TLC Rf = 0.2 (acetato de etilo-ciclohexano al 40%); 1H RMN (300 MHz, DMSOde) d 10.16 (s, ÍH) , 9.75 (s, ÍH) , 8.14 (d, ÍH, J=8.8 Hz) , 7.48 (d, ÍH, J=1.8 Hz), 7.32 (d, ÍH, J=8.5 Hz) , 7.16-7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, ÍH, J= 8.3, 2.6 Hz) , 6.78 (s, ÍH) , 5.84 (s, 2H) , 4.39 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 3.55 (t, 2H, J=7.8 Hz) , 2.23 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H, J=7.2 Hz) , 0.79 (t, 2H, J=7.8 Hz) , -0.15 (s, 9H) . (x) Preparación de [2-metil-5- (1- (2-trip?etilsilanil- etoximetil) -3-{ (E) -2- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H- imidazol-2-il] -vinil}-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Una solución de clorhidrato de 2-clorometil-l- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol (344 mg, 1.22 mmol, 2.0 equivalentes) en cloroformo (20 mL) , fue de base libre con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó con salmuera y sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar un aceite ámbar (301 mg, 100%) . El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo (12 mL) , se trató con trifenilfosfina (304 mg, 1.16 mmol, 1.9 equivalentes) y calentó a 70°C por 18 horas. El solvente se removió y el cloruro de 1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -2- [ (trifenil-?5- fosfanil) -metil] -ÍH-imidazol crudo se disolvió en THF (12 mL) , se enfrió a -78 °C, y trató con ter-butóxido de potasio (1.2 L, 1.0 M en THF, 1.22 mmol, 2.0 equivalentes). Después de 15 minutos, se agregó { 5- [3-formil-l- (2-trimetilsilaníl- etoximetil) -ÍH-indazol-6-iloxi] -2-meti1-fenil } -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (325 mg, 0.61 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (1 mL) , se agregó al ilido a -78°C. La solución amarillo clara se calentó a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar el producto crudo como un aceite ámbar (1.0 g) . El producto crudo se purificó además por cromatografía radial en gel de sílice usando metanol- cloroformo al 0-5% como el eluante para dar [2-metil-5- (1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -3-{ (E) -2- [1- (2-trimetilsilanil- etoximetil) -llí-imidazol-2-il] -vinil}-lH-indazol-6-iloxi) -fenil] -amida del ácido 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico como un sólido bronceado después de reposar durante la noche (390 mg, 88%); HPLC Rt = 20.6 min; TLC Rf = 0.4 (metanol-dicloro etano al 4%); X RMN (300 MHz, DMSO-de) d 9.75 (s, ÍH) , 8.14 (d. ÍH, J=8.8 Hz) , 7.64 (d, ÍH, J=16.2 Hz), 7.42 (d, ÍH, J= 16.3 Hz) , 7.39-7.35 (m, 3h) , 7.30 (d, ÍH, J= 8.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J=2.5 Hz) , 7.03 (s, ÍH) , 6.99 (dd, ÍH, J=8.8, 1.9 Hz), 6.78 (s, ÍH) , 5.70 (s, 2H) , 5.55 (s, 2H) , 4.40 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 3.55-3.48 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H, , J=7.1 Hz) , 0.84 (t, 2H, J=7.9 Hz), 0.77 (t, 2H, J=7.9 Hz), -0.11 (s, 9H) , -0.15 (s, 9H) .
Ejemplo 59 (a): clorhidrato de 6- [3- ( (1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-il) carboxamido)benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) tenil ]-lH-indazol El Ejemplo 41 (a) (4.57 g, 9.59 mmol, 1 equivalente) , se recuperó en metanol (96 mL) y se protegió de la luz con papel aluminio. Un segundo matraz con metanol (20 lA.ik?t*.iít A~t.. c M?,??¡ .. mL) se trató con cloruro de acetilo (684 µL, 1.00 equivalentes) por 5 minutos. La solución del ácido entonces se agregó a la primer mezcla con varios lavados de metanol (~20 mL) . El material volátil se removió bajo presión reducida el residuo se trató con acetato de etilo-hexanos 1:1 para dar, después de la filtración y secado, un polvo amarillo (4.82 g, 98%): Analizado con 1.0 de H20 Calculado, C (61.85), H (5.07), N (15.46). Encontrado: C (61.15), H (5.15) , N (15.38) .
Ejemplo 59 (b) : clorhidrato de 6- [3- ( (1 ,3-dimetil-lH-pirazol-5-il) carboxamido)benzoil ] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol El Ejemplo 59 (b) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 59 (a), excepto que el Ejemplo 41 (p) se usó en lugar del Ejemplo 41 (a) . HPLC: 3.92 min (área 100%), 1H RMN (DMSO) d 10.45 (s, ÍH) , 8.85 (d, ÍH, J= 4.8 Hz) , 8.49 (d, ÍH, J= 8.7 Hz), 8.38-8.30 ( , 4H) , 8.21 (dt, ÍH, J= 7.5, 2.1 Hz) , 8.01 (s, ÍH) , 7.90-7.79 (m, 2H) , 7.72-7.64 ( , 3H) , 6.70 (s, ÍH) , 4.10 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) . Análisis (C27H2ON402S • 1.3 H20, 0.2 EtOAc) : Calculado C, 62.15; H, 5.18; N, 15.64. Encontrado C, 61.81; H, 5.04; N, 15.64.
Ejemplo 59 (c) clorhidrato de 6- [N- (5- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) -1-fluoro-4-metilfenil) amino] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol El Ejemplo 59 (c) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 59 (a), excepto que el Ejemplo 48 (a) se usó en lugar del Ejemplo 41 (a) . Análisis Calculado: C, 63.21; H, 5.12; N, 18.43; Cl, 6.66. Encontrado: C, 60.86; H, 5.38; N, 17.28; Cl. 6.52.
Ejemplo 59(d): clorhidrato de 6- [N-3- ( (1 , 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) carboxamido) -4-fluoro-fenil) amino] -3-E- [2-(piridin-2-il) etenil] -lH-indazol ts? A,? *á*A-*fa**fafctf*-?ifl8fat¡#toii, . i El Ejemplo 59 (d) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 59 (a), excepto que el Ejemplo 49 (a) se usó en lugar del Ejemplo 41 (a) . X RMN (300 MHz, DMS0-d6) d: 13.2 (b, ÍH) , 9.97 (s, ÍH) , 8.75 (d, ÍH, J= 5.44 Hz) , 8.51 (bs, ÍH) , 8.35 (m, 2H) , 8.20 (d, ÍH, J=16.59 Hz) , 8.06 (d, ÍH, J=8.81 Hz), 7.71 (d, ÍH, J= 16.59 Hz) , 7.70 (m, ÍH) , 7.44 (dd, ÍH, J=6.65 Hz, J= 2.67 Hz) , 7.24 (t, ÍH, J=9.54 Hz) , 7.12 (d, ÍH, J= 1.46 Hz), 7.05 (m, 2H) , 6.86 (s, ÍH) , 4.0 (s, 3H) , 3.84 (bs, ÍH) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 59 (e): clorhidrato de 6- [3- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) carboxamido) fenoxi] -3-E- [2- (piridin-2-il) tenil] -lH-indazol El Ejemplo 59 (e) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 59 (a), excepto que el Ejemplo 31 (d) se usó en lugar del Ejemplo 41(a). 1H RMN (DMSO-de) d 13.53 (s, ÍH) , 10.23 (s, ÍH) , 8.78 (d, ÍH, J=5.5 Hz) , 8.30 (m, 4H) , 7.80 ( , 2H) , 7.59 (d, ÍH, J=7.7 Hz) , 7.55 (s, ÍH) , 7.41 (t, ÍH, J=8.1 Hz), 7.11 (s, 2H) , 6.88 (d, ÍH, J=6.7 Hz), 6.81 (s, ÍH) , 4.38 .li|j|_____á_¿--i"*«*.-* <"«»-m._, _¿_ _i. (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.75 (bs, ÍH) , 2.19 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H, J=7.0 Hz) . Análisis Calculado para C27H25Cl_N6?2 • 1.7 H20 • 0.1 EtOAc: C, 60.89; H, 5.45; ?, 15.55. Encontrado: C, 60.88; H, 5.51; ?, 15.27.
Ejemplo 59 (f): clorhidrato de 6-[2- (metilcarbamoil) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] indazol El Ejemplo 59 (f) se preparó en una manera similar como el Ejemplo 59 (a), excepto que el Ejemplo 33 (a) se usó en lugar del Ejemplo 41 (a) . Analizado con 2.0 H20 Calculado C, 57.58; H, 5.05; ?, 12.21; Cl, 6.99. Encontrado: C, 57.24; H, .048; ?, 11.91: Cl, 6.63. Los compuestos Ejemplares descritos anteriormente, pueden ser sometidos a pruebas por su actividad usando las pruebas descritas abajo.
PRUEBAS BIOLÓGICAS; ENSAYOS DE ENZIMAS La estimulación de la proliferación celular por los factores de crecimiento tales como VEGF, FGF, y otros, es dependiente de su inducción de autofosforilación de cada una de las cinasas tirosinas del receptor respectivo. Por lo tanto, la habilidad de un inhibidor de la proteína cinasa para bloquear la autofosforilación puede ser medida por la inhibición de los substratos peptídicos. Para medir la actividad de inhibición de la proteína cinasa de los compuestos, se contemplaron los siguientes constructos.
Constructo VEGF-R2 para Ensayo: Este constructo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la tirosina cinasa. Un constructo (VEGF-R2?50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2) , que carece de los 50 residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserto de cinasa se expresó en un sistema de células de baculovirus/insectos. De los 1356 residuos del VEGF-R2 de longitud completa, el VEGF-R2?50 contiene 806-939 residuos y 990-1171, y también un punto de mutación (E990V) dentro del dominio de inserto cinasa con relación al VEGF-R2 de tipo silvestre. La autofosforilación del constructo purificado se ?i»A« atyj . realizó por incubación de la enzima a una concentración de 4 µM en la presencia de 3 mM de ATP y 40 mM de MgCl2 en 100 mM de HEPES, pH 7.5, que contiene glicerol al 5% y 5 mM de DTT, a 4°C por 2 horas. Después de la autofosforilación, este constructo ha mostrado poseer actividad catalítica esencialmente equivalente al constructo de dominio de cinasa autofosforilada de tipo silvestre. Véase Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998) .
Constructo FGF-R1 para Ensayo: El dominio de cinasa intracelular del FGF-R1 humano se expresó usando el sistema de vector de expresión de baculovirus partiendo del residuo de metionina endógena 456 a glutamato 766, de conformidad con el sistema de numeración de residuos de Mohammadi et al., Mol . Cell . Biol . , 16, 977-989 (1996). Además, los constructos también tienen las siguientes 3 substituciones de aminoácidos: L457V, C488A, y C584S.
Constructo LCK para Ensayo: La torosina cinasa LCK se expresó en células de insecto como una supresión N-terminal partiendo de 223 residuos de aminoácidos al final de la proteína en el residuo 509, con las siguientes dos substituciones de aminoácido al N-término: P233M y C224D.
Constructo CHK1 para Ensayo: El CHK1 humano de longitud completa C-terminalmente etiquetado con His (FL- CHK1), se expresó usando el sistema de células de baculovirus/insecto. Contiene 6 residuos de histidina (6x etiquetado-His) al C-término del CHK1 humano de 476 aminoácidos. La proteína se purificó por técnicas cromatográficas convencionales.
Constructo CDK2/Ciclina A para ensayo: CDK2 se purificó usando metodología publicada (Rosenblatt et al., J. Mol . Biol . , 230, 1317-1319 (1993)) a partir de células de insecto que se han infectado con un vector de expresión de baculovirus. Se purificó la ciclina A de células de E. coli que expresan la ciclina A recombinante de longitud completa, y un constructo de ciclina A truncado, se generó por la proteólisis limitada y se purificó como se describe previamente (Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (1995)).
Constructo CDK4/Ciclina D para Ensayo: Un complejo de CDK4 humano y ciclina D3, o un complejo de ciclina DI y una proteína de fusión del CDK4 humano y glutation-S- transferasa (GST-CDK4), se purificó usando técnicas cromatográficas bioquímicas tradicionales a partir de células de insecto que se han co-infectado con los vectores de expresión del baculovirus correspondiente.
Constructo FAK para Ensayo: El dominio catalítico del FAK humano (FAKcd409) se expresó usando el sistema de expresión del vector de baculovirus. El dominio de 280 aminoácidos expresado comprende residuos 409 de metionina a 689 de glutamato. Existe una substitución de aminoácido (P410T) con relación al número de acceso de secuencia L13616 publicado por hithey, G.S. et al., DNA Cell Biol , 9, 823-30 (1993) . La proteína se purificó usando técnicas de cromatografía clásicas.
Constructo TIE-2 (TEK) para Ensayo. El dominio de tirosina cinasa TIE-2 se expresó en células de insecto como una supresión N-terminal partiendo de los residuos de aminoácidos 774 al final de la proteína a los residuos 1124. Este constructo también lleva una mutación R774M, la cual sirve como el residuo de metionina inicial en la traducción.
Ensayo VEGF-R2 Ensayo Espectrofotométrico Acoplado (FLVK-P) ll_aáa,ü ¿jhJ-.LlÁ La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la fosforil transferasa, se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene piruvato cinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) . La oxidación de NADH se monitoreó siguiendo la disminución de la absorbencia a 340 n (e340 = 6.22 c "1 mM_±) usando un espectrofotómetro DU 650. Las condiciones del ensayo para VEGF-R2?50 fosforilado (indicado como FLVK-P en las tablas abajo) fueron las siguientes: 1 mM PEP; 250 µM NADH; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de PK/mL; 5 mM DTT; 5.1 mM poli(E4Y?); 1 mM ATP; y 25 mM MgCl2 en 200 M de HEPES, pH 7.5. Las condiciones del ensayo para VEGF-R2?50 no fosforilado (indicado como FLVK en las tablas) , fueron las siguientes: 1 mM PEP; 250 µM NADH; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de PK/mL; 50 mM de DTT; 20 mM poli (E4Y_.) ; 3 mM ATP; y 60 mM MgCl2 y 2 mM de MnCl2 en 200 mM de HEPES, pH 7.5. Los ensayos se iniciaron con 5 a 40 mM de enzima. Los valores K_ se determinaron midiendo la actividad enzimática en la presencia de concentraciones variadas de los compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando Software o conjuntos de programas Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.
Ensayo ELISA La formación de fosfogastrina se monitoreo usando péptido gastrina biotinilado (1-17) como substrato. La fosfogastrina biotinilada se inmovilizó usando placas microtituladoras de 96 pocilios revestidas con estreptavidina, seguidas por detección usando anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado a peroxidasa de rábano picante. La actividad de la peroxidasa de rábano picante se monitoreó usando sal de 2, 2' -azino-di- [3-etilbenzatiazolinsulfonato ( 6) ] diamonio (ABTS). Las soluciones de ensayo típicas contienen: 2 µM de péptido gastrina biotinilado; 5 mM de DTT; 20 µM ATP; 26 mM MgCl2; y 2 mM MnCl2 en 200 mM de HEPES, pH 7.5. El ensayo se inició con 0.8 nN de VEGF-R2?50 fosforilado. La actividad de la peroxidasa de rábano picante se ensayó usando .ABTS, 10 mM. La reacción de peroxidasa de rábano picante se enfrió rápidamente por adición de ácido (H2S04) , seguida por lectura de absorbencia a 405 nm. Los valores Kx se determinaron midiendo la actividad enzimática en la presencia de concentraciones variantes de los compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando Software o conjuntos de programas Enzyme Kinetic y Kaleidagraph. Í ?,??..í*^J^ijt¡^^?t?a Mt^it^^Í?t?.^. . i. -L. . ^^.^»^^»^í-^^..-*^^-^>^^M.^ Íi?i Ensayo FGF-R El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo como se describe anteriormente para VEGF-R2, excepto por los siguientes cambios en concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2mM, y poli(E4Yl) = 15 mM.
Ensayo LCK El ensayo espectofotométrico se llevó a cabo como se describe para VEGF-R2, excepto por los siguientes cambios en concentración: LCK = 60 mM, MgCl2 = 0 mM, poli(E4Yl) = 20 mM.
Ensayo CHK1 La producción de ADP a partir de ATP que acompaña la fosforil transferasa al péptido de substrato sintético Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) , se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) a través de las acciones de piruvato cinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH) . La oxidación de NADH se monitoreo siguiendo la disminución de la absorbencia a 340 nm (<=340 = 6.22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro HP8452. Las condiciones de reacción típicas contienen: 4 mN PEP; 0.15 mM NADH; 28 unidades de LDH/mL; 16 unidades de PK/mL; 3 mM DTT; 0.125 mM Syntide-2; 0.15 mM ATP; j.A.ty-, ..|«jj-Ua^.,i^-f.1 f. - ... .. , y-..-. - - *~ •mm¡.¿:l&¡,í¡íi¿ ¡??lí,^.?„M4^ 25 Mm MgCl2 en 50 mM TRIS, pH 7.5; y 400 mM NaCl. Los ensayos se iniciaron con 10 mM de FL-CHK1. Los valores K_. se determinaron midiendo la actividad de la enzima inicial en la presencia de concentraciones variantes de compuestos de prueba. Los datos se analizaron usando un Software o conjuntos de programas Enzyme Kinetic y Kaleidagraph.
Ensayos CDK2/Ciclina A y CDK4/Ciclina D La actividad de la cinasa dependiente de la ciclina se midió cuantificando la incorporación dependiente del tiempo, enzima catalizada, incorporación de fosfato radioactivo de [32P]ATP en un fragmento recombinante de la proteína retinoblastoma. A menos que se note de otro modo, los ensayos se realizaron en placas de 96 pocilios en un volumen total de 50 µL, en la presencia de 10 mM de HEPES (ácido N- [2-hidroxietil]piperazin-N' - [2-etansulfónico] ) (pH 7.4), 10 mM de MgCl2, 25 µM de trifosfato de adenosina (ATP), 1 mg/mL de ovalbúmina, 5 µg/mL leupeptina, 1 mM de ditiotreitol, 10 mM de ß-glicerolfosfato, 0.1 mM de vanadato de sodio, 1 mM de fluoruro de sodio, 2.5 mM de etilenglicol-ácido bis (ß-aminoetiléter) -N,N,N' ,N' -tetraacético (EGTA), 2% (v/v) de dimetiisulfóxido, y 0.03 - 0.2 µCi [32P]ATP. El kí ¡&.¿,.^j8k . substrato (0.3-0.5 µg) , el fragmento de proteína de retinoblastoma recombinante purificado se purificó (Rb) (residuos 386-928 de la proteína retinoblastoma nativa; 62.3 kDa, que contiene la mayoría de los sitios de fosforilación encontrado en la proteína nativa 106-kDa, así como también un extremo de seis residuos de histidina para facilidad de purificación) . Las reacciones se iniciaron con CDK2 (150 nM complejo de CDK2/Ciclina A) o CDK5 (50 nM de complejo CDK4/Ciclina D3) o CDK4 (50 nM de complejo CDK4/Ciclina D3) , incubado a 30°C, y terminó después de 20 minutos (min) por la adición de ácido etilendiamintetraacético (EDTA) a 250 mM. El substrato fosforilado entonces se capturó en una membrana de nitrocelulosa usando múltiple filtración de 96 pocilios, y se removió la radioactividad no incorporada por lavado repetido con ácido fosfórico al 0.85%. La radioactividad se cuantificó por exposición de las membranas de nitrocelulosa secas a un fosfoimager. Los valores Ki aparentes se midieron ensayando la actividad enzimática en la presencia de concentraciones de compuestos diferentes y substrayendo la radioactividad antecedente medida en la ausencia de la enzima. Los parámetros cinéticos (kcat, Km para ATP) se midieron para cada enzima bajo las condiciones usuales de ensayo, determinando la dependencia de las proporciones iniciales en ls ? JL?í j?*-á.b?i?&? ?, ?.»ti?Utx?l.J,¡^ _, A„, la concentración de ATP. Los datos se fijaron en una ecuación para inhibición competitiva usando Kaleidagraph (Software Synergy) , o se fijaron en una ecuación para la inhibición de enlace estrecho competitivo usando el software o conjunto de programas KineTic (BioKin, Ltd.). Los valores Ki medidos para inhibidores conocidos contra CDK4 y CDK2 concuerdan con los valores IC50 publicados. La actividad específica de CDK4 fue la misma si se sometieron a complejos la ciclina D3 de longitud completa o el constructo de Ciclina D3 truncado; ambos complejos también proporcionaron valores ¡_ muy similares para inhibidores seleccionados.
Ensayo FAK El FAK HTS utilizó el ensayo de polarización de fluorescencia proporcionado por Biosystems LJL. La reacción de cinasa contiene: 100 mH Hepes pH 7.5; 10 mM de MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM ATP, y 1 mg/ml poli Glu-Tyr (4:1). La reacción se inició por la adición de 5 nM FAKcd409. La reacción se terminó por la adición de EDTA seguido por la adición de péptido etiquetado con fluoro y anticuerpo anti-fosfotirosina, ambos proporcionados por Biosystems LJL. Los resultados de inhibición son leídos en un detector Analyst (LJL) .
Ensayo TIE-2 Espectrofotométrico La producción catalizada por cinasa de 7?DP a partir de ATP que acompaña la fosforiltransferasa del copolímero aleatorio poli (Glu4Tyr) , se acopló a la oxidación de NADH a través de las actividades de piruvato cinasa (PK) y deshidrogenasa lactato (LDH) . La conversión NADH a NAD+ se monitoreo por la disminución en la absorbencia a 340 nm (e = 6.22 c "1 mM"1) , usando un espectrofotómetro Beckman DU650. Las soluciones de reacción típicas contienen 1 mM de fosfoenolpiruvato, 0.24 mM NADH, 40 mM MgCl2, 5 mM DTT, 2.9 mg/mL poli (Glu4Tyr) , 0.5 M ATP, 15 unidades/mL PK, 15 unidades/mL LDH en 100 mM de HEPES, pH 7.5. Los ensayos se iniciaron por la adición de 4 a 12 M de Tie-2 fosforilado (aa 775-1122) . El porcentaje de inhibición se determinó por triplicado a un nivel 1 µM de inhibidor.
Ensayo TIE-2 DELFIA La formación de fosfotirosina se monitoreó usando péptido p34cdc2 biotinilado (aa6-20 =KVEKIGEGTYGWYK) como substrato. El péptido biotinilado se inmovilizó usando placas microtituladoras de 96 pocilios revestidas con NeutrAvidin™ seguidas por detección usando anticuerpo anti-fosfotirosina (PY20) conjugado a quelato europium NI. Las soluciones de ensayo típicas contienen: 1 µM de péptido p34cdc2 biotinilado, 150 µM ATP, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% BSA, glicerol al 5%, DMSO al 2%, 25 mM de HEPES pH 7.5. El ensayo se inició en la placa de NeutrAvidin con 50 nM del dominio intracelular TIE2. La reacción de cinasa se terminó con 50 mM de EDTA. Las placas entonces se lavaron y se agregó anticuerpo europium. Después de la incubación, nuevamente se lavaron y se agregó Solución Incrementada DELFIA™. Las placas se leyeron a series resueltas por tiempos de Europium estándares (ex 340 nm, en 615 nm, retraso 400 µseg, ventana 400 µseg) . El por ciento de inhibición se calculó con referencia a los pocilios de interplacas los cuales se le ha agregado DMSO en lugar del compuesto en DMSO, con antecedente substraído de tanto control como experimental con referencia a un pocilio interplaca el cual se le ha agregado EDTA antes de la adición de la enzima.
Ensayo de proliferación HUVEC Este ensayo determina la habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada del factor de crecimiento de las células endoteliales de la vena umbilical humana ("HUVEC") . Las células HUVEC (paso 3-4, Clonetics, Corp) , entonces se derritió en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. El medio EGM2 fresco se agregó a los matraces 24 horas después. Cuatro o cinco días después, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS), 60 µg/mL de suplemento del factor de crecimiento endotelial (ECGS) , y 0.1 mg/mL de heparina). Las células HUVEC de crecimiento de manera exponencial se usaron en experimentos posteriores. Diez a doscientas células HUVEC se colocaron en placas en cajas de petri en 6 pocilios con 100 µl rico en medio de cultivo (descrito anteriormente) . Las células entonces se dejaron unir por 24 horas en este medio. El medio entonces se removió por aspiración y se agregó 105 µl de medio de inanición (F12K+1% FBS) a cada pocilio. Después de 24 horas, 15 µl de agente de prueba disuelto en DMSO al 1% en medio de inanición o este vehículo solo se agregó en cada pocilio de tratamiento; la concentración DMSO final fue de 0.1%. Una hora después, 30 µl de VEGF (30 ng/mL) en medio de inanición se agregó a todos los pocilios excepto aquellos que contienen controles no tratados; la concentración VEGF final fue de 6 ng/Ml . La proliferación celular se cuantificó 72 horas después por reducción de tinte MTT, al tiempo del cual, las células se expusieron por 4 horas MTT (Promega Corp.). La reducción de tinte se detuvo por adición de una solución de detención (Promega Corp.) y una absorbencia a 595 ? se determinó en un lector de placa espectrofotómetro de 96 pocilios. Los valores IC0 se calcularon por fijación de curva de respuesta A595 a varias concentraciones del agente de prueba; típicamente, siete concentraciones separadas por 0.5 log se emplearon, con pocilios triplicados a cada concentración. Para la selección de las placas de bibliotecas de compuestos, una o dos concentraciones (un pocilio por concentración) se emplearon, y el % de inhibición se calculó por la siguiente fórmula: % inhibición = (control - prueba) + (control-inanición) en donde control = A595 cuando VEGF está presente sin agente de prueba prueba = A595 cuando VEGF está presente con agente de prueba inanición = A595 cuando VEGF y el agente de prueba son ambos ausentes. háA lAAká*.mélA '&jL.*?á*,M?**?.. . „_. ^ __ .... , _ . ..^*, ?u ^..j^., Ensayo de Proliferación de las células Cancerígenas (MV522) El protocolo para la valoración de la proliferación celular en células cancerígenas fue similar a aquel usado para las valoraciones en las células HUVEC. Doscientas células cancerígenas de pulmón (línea MV522, adquiridas de .American Tissue Cultural Collection) , se sembraron en un medio de crecimiento (medio RPMl1640 suplementado con 2 mM de glutamina y 10% de FBS) . Las células se dejaron unir por 1 día previo a la adición de los agentes de prueba. La longitud total del ensayo es 4 días contra 5 para células HUVEC debido a que las células MV522 no están expuestas al medio de inanición.
Ensayo PK de Ratón Los farmacocinéticos (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones se analizaron usando el siguiente experimento. Los compuestos de prueba se formularon como una suspensión o solución en un vehículo 30:70 (PEG 400:H20 acidificada) o como una suspensión en CMC al 0.5%. Este se administró oralmente (p.o) e intraperitonealmente (i.p) a dosis variables a dos distintos grupos (b=4) de ratones hembra B6. Las muestras de sangre se colectaron vía -^^x un sangrado orbital a puntos de tiempo: 0 horas (pre-dosis) , 0.5 h, 1.0 h, 2.0 h, y 4.0 h y 7.0 h, post-dosis. El plasma se obtuvo de cada muestra por centrifugación a 2500 rpm por 5 minutos. El compuesto de prueba se extrajo del plasma por el método de precipitación de proteína orgánica. Para cada tiempo de sangrado, 50 µL del plasma se combinaron con 1.0 L de acetonitrilo, se sometieron a vórtices por 2 minutos y después se centrifugaron a 4000 rpm por 15 minutos, para precipitar la proteína y extraer el compuesto de prueba. Después, se vertió el sobrenadante de acetonitrilo (el extracto que contiene el compuesto de prueba) en los nuevos tubos de prueba y evaporó en una placa de calor (25°C) bajo una corriente de gas N2. A cada tubo que contiene el extracto del compuesto de prueba seco se agregó 125 µL de fase móvil (60:40, 0.025 M NH4H2P04 + 2.5 mL/L TEA: acetonitrilo) . El compuesto de prueba se resuspendió en la fase móvil sometiendo a vórtices y se removió más proteína por centrifugación a 4000 rpm por 5 minutos. Cada muestra se vertió en un matraz de HPLC para el análisis del compuesto de prueba en HPLC series Hewlett Packard 1100 con detección UV. De cada muestra, 95 µL se inyectaron en una C-18 de fase inversa Phenomenex- rodigy, columna 150 x 3.2 mm y eluyeron con una corrida de gradiente de acetonitrilo 45-50% sobre 10 minutos. Las concentraciones de plasma del compuesto de prueba (µg/mL) se determinaron por una comparación con la curva estándar (área de pico contra µg/mL concentrado) , usando concentraciones conocidas del compuesto de prueba extraídas de las muestras de plasma en la manera descrita anteriormente. Junto con los estándares y desconocimiento, tres grupos (n=4) de controles de calidad (0.25 µg/mL, 1.5 µg/mL, y 7.5 µg/mL) se corrieron para asegurar la consistencia de los análisis. La curva estándar tiene un R2>0.99 y los controles de calidad están todos dentro del 10% de sus valores esperados. Las muestras de prueba cuantificadas se trazaron para muestras visuales usando software Kalidagrapf y sus parámetros farmacocinéticos se determinaron usando programa WIN NONLIN. El Ejemplo l(a) proporcionó los siguientes resultados: 0.69 (Ratón pK, AUC, ip, µg-h/ml); 0.33 (Ratón pK, AUC, po, µg-h/ml) .
Ensayo de Microsoma de Hígado Humano (HLM) El metabolismo compuesto en microsomas de hígado humano se midió por procedimientos de ensayos analíticos LCMS como siguen: Primero, microsomas de hígado humano (HLM) se derritió y diluyeron a 5 mg/mL con 100 mM de amortiguador de fosfato de potasio frío (KP0H4) . Cantidades apropiadas de amortiguador KP04, solución de regeneración NADPH (que contiene B-NADP, glucosa-6-fosfato, glucosa-6- fosfatodeshidrogenasa, y MgCl2) , y HLM se preincubaron en tubos de vidrio 13 x 100 mm a 37°C por 10 minutos. (3 tubos por compuesto de prueba-triplicado) . El compuesto de prueba (5 µM final) se agregó a cada tubo para iniciar la reacción y se mezcló uniformemente sometiendo a vórtices, seguido por incubación a 37°C. A t=0, 2 h, 250 µL de una muestra se removió de cada tubo de incubación para separar los tubos de vidrio 12 x 75 mm que contienen 1 Ml de acetonitrilo enfriado en hielo con 0.05 µM de reserpina. Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm por 20 minutos, para precipitar las proteínas y sal (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634) . El sobrenadante se transfirió a nuevos tubos de vidrio 12 x 75 mm y se evaporó por evaporador a vacío centrífugo Speed-Vac. Las muestras se reconstituyeron en 200 µL de ácido fórmico/acetonitrilo al 0.1% (90/10) y se sometieron a vórtices vigorosamente para disolverlos. Las muestras entonces se transfirieron a tubos microcentrífugos de polipropileno separados y se centrifugaron a 14000 x g por 10 minutos. (Fisher Micro 12, S/N M0017580) . Para cada replica (#1-3) a cada punto de tiempo (0 y 2 h), una muestra de alícuota de cada compuesto de prueba se combinó en un inserto de matraz de HPLC único (6 muestras totales) para análisis LC-MS, el cual es descrito abajo. Las muestras de compuesto combinadas se inyectaron en el sistema LC-MS, compuestas de un HPLC de arreglo de yodo Hewlett-Packard HP1100 y un espectrómetro de masas cuádruple triple Micromass Quattro II operando en un modo SIR de electro rocío positivo (programado para explorar específicamente el ion molecular de cada compuesto de prueba) . Cada pico del compuesto de prueba se integró en cada punto de tiempo. Para cada compuesto, el área de pico a cada punto de tiempo (n=3) se promedió, y esta área de pico principal a 2 horas se dividió por el área de pico promedio al tiempo de hora 0 para obtener el porcentaje de compuesto de prueba restante a 2 horas. Los resultados de las pruebas de los compuestos usando varios ensayos están resumidos en la tabla abajo, en donde una anotación de "% @" indican el porcentaje de inhibición a la concentración declarada, los valores "*" representan Ki (nM) o % de inhibición a una concentración del compuesto de 1 µM por * o 50 nM por **, a menos que se indique de otro modo. "NT" no indica inhibición significante.
TABLA 1 ttUMMN r inri i _ jHá . 11. i *•"-' - - -"***•*»-*— #» - tó. ?.i **.A*.i mfii l TiÉHT"- Í-A I L i&Uy^ *.**.&*, , .í.¡ . -MM-hk TABLA 2 ..tA.it i.iki. í-Ub------i -E.A * •i'Aj * los valores representan Ki (µM) o % de inhibición a una concentración de compuesto de 1 µM, a menos que se indique de otro modo. NI no indica inhibición significante.
TABLA 3 ÍM?.S A „ .i. í . * los valores representan Ki (µM) o % de inhibición a una concentración de compuesto de 1 µM, a menos que se indique de otro modo. NI no indica inhibición significante.
EJEMPLO DE BIBLIOTECA 1 Los tres bloques de construcción de biblioteca ("plantillas amina") 6- (3-aminofenoxi) -3-E-estiril-lH-indazol (Y=0) , 6-(3-aminobenzoil)-3-E-estiril-lH-indazol (Y=CO) , y 6- (3-aminofenil)amino-3-E-estiril-lH-indazol (Y=NH) , se prepararon como se describe en el Ejemplo 7, Ejemplo 18 y Ejemplo 46, respectivamente. Soluciones 0.1 M del ácido, la ^^ J^^^^ plantilla amina, hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N,N' ,N' -tetra-metiluronio y trietilamina, se prepararon de manera separada en DMF anhidro. A cada tubo en un arreglo de tubos de cultivo 8X11 (10 x 75 mm) , se agregó 105 µL (0.0105 mmol) de ácido diferente. A esto se le agregó 100 µL (0.01 mmol) de la solución amina, 105 µL (0.0105 mmol) de la solución de trietilamina, seguida por 105 µL (0.0105 mmol) de solución de hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N,N' ,N' -tetra-metiluronio. Las reacciones se agitaron en un bloque de calentamiento a 50 °C por 3 horas. Las mezclas de reacción se transfirieron a una placa de 96 pocilios de 1 mL usando un manipulador líquido. Los solventes se removieron usando el aparato SpeedVac™ y las mezclas de reacción cruda se redisolvieron en DMSO para dar una concentración teórica final de 10 mM. Los compuestos en la tabla se probaron por la inhibición de la proliferación de HUVEC a una concentración nominal de 10 nM, y los resultados se listan en la Tabla I abajo, calculados a partir de: % de inhibición = (control-tratado) / (control-inanición) x 100 Bajo estas condiciones de prueba, el >50% de inhibición es considerado significante i*Í-¿-* M. -Ml .-t. ->-*»»,.,.,, „..,.»- yJJMfc... . . ... . . . ...... . Ml,^. .. . , JCmm.-., * » - - - -^-¿tf* » TABLA DE BIBLIOTECA I Y = Y = O Y = Y = Y = O Y = CO NH CO NH Üix-U.tj-j-, sséSsS i. Á . Jt-*.
E.A A «.I;J EJEMPLO DE BIBLIOTECA II (a) Cuando Y = S en la Fórmula I 6- [2- (pentafluorofenoxicarbonil) fenilsulfanil] -3-E-[2- (piridin-2-il) etenil] -lH-indazol (Y =S) , se preparó como se describe en el Ejemplo 35 (a). Soluciones de 262 aminas (1.5 µmol), y Et3N (0.1393 µL, 1.0 µmol), disueltas en DMF (15 µL) , se distribuyeron en los pocilios de una placa de 96 pocilios. En casos en donde la amina se usó como una sal de clorhidrato, se agregó Et3N adicional (0.4179 µL, 3.0 µmol) para liberar la base libre. Cada uno de los pocilios se trató con una solución de éster pentafluorofenilo (0.5395 mg, 1.0 µmol) disuelto en DMF (30 µL) , después se agitaron por 24 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción cruda se concentraron usando un aparato GeneVac™, y después se diluyeron con DMSO a una concentración final de 10 Mm. (b) Cuando Y = NH en la Fórmula I tii a»M y JAI JJ Soluciones de 263 aminas (2.0 µmol), y Et3N (0.4181 µL, 3.0 µmol), se disolvieron en DMF (20 µL) , y distribuyeron en los pocilios de una placa de 96 pocilios. En casos en donde la amina se usó como una sal de clorhidrato, se agregó Et3N adicional (0.5575 µL, 4.0 µmol) para liberar la base libre. Cada uno de los pocilios se trató con una solución: 6-[2-carboxifenil-amino] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -1H-indazol (0.447 mg, 0.75 µmol) disuelto en DMF (10 µL) , seguido por una solución de HATU (0.570 mg, 1.5 µm) disuelto en DMF (10 µL) y después se agitaron por 72 horas a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción cruda se concentraron usando un aparato GeneVac™, y después se diluyeron con DMSO a una concentración final de 10 Mm. Los compuestos en la Tabla de Biblioteca II se sometieron a prueba por su inhibición de la proliferación de HUVEC a una concentración nominal de 0.5 y 2 nM para Y = S, y los resultados se listan abajo, calculados a partir de: % de inhibición = (control-tratado) / (control-inanición) x 100.
Bajo estas condiciones de prueba, el >50% de inhibición es considerado significante TABLA DE BIBLIOTECA II ? LA ? - Z'* _____.!. , .. í . i AJ Í.Í.Í.A..
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I L-J.jj-. A. ? m*-?*A *i 48 EJEMPLO DE BIBLIOTECA III 0.1 M de soluciones de las aminas, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina, se prepararon de manera separada en DMF anhidro y se transfirieron a una caja sellada. 0.1 M de solución de 6- [2- (carboxi) fenilsulfanil] -3-E- [2- (piridin-2-il) etenil] -IH-indazol, Ejemplo 33 (g) , sal de tetrabutilamonio y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' N' -tetrametiluronio se prepararon en la caja sellada. A cada tubo en un arreglo de tubos de cultivo de 8x11 (10x75 mm) en la caja sellada se agregó 100 µL (0.01 mmol) de las soluciones de amina diferentes, seguidas por la adición de 100 µL (0.01 mmol) de solución de 2-{ 3- [ (E) -2- (2-piridin) etilil] -lH-indazol-6-il }sulfanil) benzoato de tetrabutilamonio, 100 µL (0.01 mmol) de la solución de í - . í.i :¡ ,1: ¿..lM-í-ll . ; .. , * íí .? ..i. l' trietilamina, 100 µL (0.01 mmol) de la solución de 4- dimetilaminopiridina y 100 µL (0.01 mmol) de la solución de W hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' N' - tetrametiluronio. Las reacciones se agitaron en un bloque de 5 calentamiento a 50°C por 1 hora. Las mezclas de reacción se transfirieron a una placa de 96 pocilios de 1 mL usando un manipulador liquido. Los solventes se removieron usando el aparato SpeedVac™ y las mezclas de reacción cruda se redisolvieron en DMSO para dar una concentración final 10 teórica de 10 mM. Los compuestos en la tabla se sometieron a prueba por su inhibición de la proliferación de HUVEC a una concentración nominal de 0.5 y los resultados se listan en la Tabla III abajo, calculados a partir de: 15 % de inhibición = (control-tratado) / (control- inanición) x 100 Bajo estas condiciones de prueba, el >30% de inhibición es considerado significante TABLA DE BIBLIOTECA III Xf? '- i.!.:- J i, % de inhibición % de inhibición ,.....: Ali^ t.-i t A A ám ..¿a i A Á. .'. -y i .Í..Í.
J ? a tt.lt._i -^-^.1^ a .^gai Á ?x IfetU AttJu Aájtl *. * ^aa-.^ - . Ot.11 j -«^j*t ? AlAáá, á .AJfaS..- j^. atJa^,>. Á,s*. = i ^.a^.^ &r^^-^^^^i&^S^ '^^¿^^¡^^^^^^^^^g¡^^^^^^^^.^^^^^^^^^^^^^£^^^^^^^^^^^^^¡¡^^^^^^^^^¡^^^^^^^^^ tííÁíé,.*¡.MÍ.?.-ií,* .** *c ?H???..
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TABLA 4 í.i.?.** ?-JL.-Í MÜiAfi-c.-C. Af-a-»'-»."-»»"**-' -—*«--•*-»"-» •-^- •-'--•' -**±-l-L<Í*? TABLA 5 -at''-i-t' t ÍLÁÜMÉ .&.-£ ..J?ti?j± Jtü?f??C .. AJÍ , ¡ ^ * compuesto sometido a prueba a 10 µM los valores en negritas se refieren a resultados del ensayo espectrofotométrico; los valores no negreados se obtuvieron en un ensayo DELFIA Determinación de la Concentración de Inhibidor en Plasma de Ratón después de la Dosificación Oral e Intraperitoneal La solución de dosificación que consiste del inhibidor se disolvió en uno de los siguientes vehículos; solución de propilenglicol acuoso ya sea 30% o 60% con un equivalente molar de HCl en agua, o carboximetilcelulosa al 0.5% en agua. La concentración final fue normalmente de 5 mg/ml con un volumen de dosificación de 5 0 10 ml/kg. Ratones hembra Taconic (Germantown, NY) , se dosificaron como una función de masa de compuesto por masa corporal, usualmente 50 o 25% mg/kg. La colección de sangre fue via sangrado ocular a 0.5, 1, 4 hr con el punto de tiempo final, 7 horas, via punción intracardiaca. La sangre se centrifugó para colectar plasma, el cual se almacenó a -80°C hasta análisis. Las muestras se prepararon por análisis usando un estándar interno e hidróxido de sodio. Después de someter a vórtices, se agrego acetato de etilo y se mezcló por 15-20 minutos a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, la capa orgánica resultante se evaporó y reconstituyó subsecuentemente en acetonitrilo y amortiguador. Las muestras entonces se analizaron via HPLC o LC-MS. Los niveles de compuesto se cuantificaron generando una curva estándar de concentración de compuesto conocido en plasma de ratón. Los niveles de compuesto se trazaron como una función de tiempo y analizaron para proporcionar área bajo la curva de concentración (AUC ng*hr/ml) , concentración máxima (Cmax ng/ml) , concentración minima (Cmin o 7 horas hasta ng/ml) , y vida media terminal (Tl/12 hr) . Los resultados se muestran en la Tabla 6.
TABLA 6 lí Á.l? Á¿* m,..í*ízim .i,i,í l ¡, - - ¡.
Ensayo in vivo de Desarrollo Vascular en Ratas Neonatales El desarrollo vascular retinal en ratas ocurre a partir del dia 1 postnatal hasta el dia 14 postnatal (Pl- P14) . Este proceso es dependiente de la actividad VEGF (J.
Stone, et al., J. Neurosci , 15, 4738 (1995)). El trabaja previo ha demostrado que el VEGF actúa también como un factor de supervivencia para los bazos de la retina durante el desarrollo vascular temprano (Alón , et al . , Na t . Med., 1, 5 1024 (1995) ) . Para valorar la habilidad de los compuestos específicos para inhibir la actividad de VEGF in vivo, se formularon compuestos en un vehículo apropiado, usualmente polietilenglicol al 50%, peso molecular promedio 400 daltons, y 50% de solución de 3 mM de sucrosa en agua desionizada.
Típicamente, dos microlitros (2 µL) de la solución del fármaco se inyectaron en el medio vitreo del ojo de crías de ratas al día 8 ó 9 postnatal. Seis días después de la inyección intravitreal, los animales se sacrificaron y las retinas se disectaron libres del tejido ocular restante. Las retinas aisladas entonces se sometieron a un protocolo de teñido histoquímico que tiñe a las células endoteliales específicamente (Lutty y McLeod, Arch . Ophthalmol . , 110, 267 (1992)), revelando la extensión de la vascularización dentro de la muestra de tejido. Las retinas individuales entonces se montaron en plano en laminillas de vidrio y examinaron para determinar la extensión de la vascularización. Los compuestos efectivos inhiben el desarrollo adicional de la vasculatura retinal e inducen la regresión de todos los vasos más grandes » J?US ,** i«dt -Í A ¡i ík. ír.í<4Sh ,LMllM.4 dentro de la retina. La cantidad de regresión de bazos se usó para valorar la potencia relativa de los compuestos después de la administración in vivo. La regresión de bazos es gradual en escala subjetiva de uno a tres pulsos, con un más siendo regresión detectable juzgada por ser aproximadamente 25 por ciento o menos, dos pulsos son juzgados por ser aproximadamente 25-75% de regresión y tres pulsos dan retinas con casi cerca de la regresión total (aproximadamente 75% o mayor) . Para más análisis cuantitativos de regresión, imágenes de retinas montadas en plano teñidas con ADPase, se capturaron con una cámara digital unida a un microscopio de disección. Las imágenes retínales entonces se importaron en un software de análisis de imagen (Image Pro Plus 4.0, Media Cybernetics, Silver Spring, MD) . El software se empleó para determinar el porcentaje del área de la retina que contiene los bazos teñidos. Este valor para el ojo experimental se comparó con aquel medido para el vehículo inyectado, ojo contralateral a partir del mismo animal. La reducción en el área vascular vista en el ojo que recibió el compuesto comparada con el ojo inyectado con el vehículo fue entonces expresada como "porcentaje de regresión" para tal muestra. Los valores de por ciento de regresión son promediados para grupos de 5-8 animales. En muestras en las cuales la observación a través del microscopio indicó cerca de la regresión total, un valor de porcentaje de regresión de 65-70% fue rutinariamente medido. Esto se hizo debido a los depósitos teñidos dentro de pliegues de retina, pliegues que se inducen por el vehículo usado para la inyección del fármaco. El software de análisis de imagen interpretó estos pliegues que contienen tinte como bazos. No se hizo intento para corregir estos pliegues, puesto que varían de ojo a ojo. Así, deberá notarse que los porcentajes de valores de regresión reportados, resultan de una medición conservativa que los compuestos se colocan en orden exactamente, pero se sobre estima sus potencia absoluta.
Ensayo in vivo de Desarrollo Vascular Retinal en Modelo de Rata Neonatal de Retinopatía de Premadurez Un segundo modelo de neovascularización retinal dependiente de VEGF se empleó para evaluar las actividades de esta serie de compuestos. En este modelo (Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36, 2063, (1995)), crías de ratas (n=16) , con sus madres, se colocaron en una cámara controlada por computadora que regula la concentración de oxígeno. Los animales se expusieron por 24 horas a una concentración de 50% de oxígeno seguidos por 24 horas a una concentración de 10% de oxígeno. Este ciclo alternante de hiperoxia seguido por hipoxia se repitió 7 veces después del cual, los animales se removieron a aire ambiente (P14). Los compuestos se administraron vía inyección intravitreal después de la remoción al aire ambiente y los animales se sacrificaron 6 días después (P20) . Las retinas aisladas entonces se aislaron, tiñeron montadas y analizaron como se describe anteriormente en el modelo de desarrollo. La efectividad también se graduó como se describe para el modelo de desarrollo.
TABLA 7 W. JL .3k?~? .Í-J... ^ A&.& ?.z Cinasa Fosforilasa Constructo de cinasa fosforilasa para ensayo La subunidad catalítica truncada (subunidad gama) de cmasa fosforilasa (aminoácidos 1-298), se expresó en E. coli y se aisló a partir de cuerpos de inclusión. La fosforilasa cinasa entonces se replegó y almacenó en glicerol a -20°C. Ensayo de Cinasa fosforilasa. En el ensayo, la subunidad catalítica purificada se usó para fosforilar la fosforilasa b usando ATP radioetiquetado. Brevemente, 1.5 mg/ml de fosforilasa b se incubó con 10 nM de fosforilasa cinasa en 10 mM de MgCl2, 50 mM HEPES pH 7.4, a 37°C. La reacción se inició con la adición de ATP a 100 uM y se incubó por 15 minutos a 25°C o 37°C. La reacción se terminó y las proteínas se precipitaron por la adición de TCA a una concentración final del 10%. Las proteínas precipitadas se aislaron en una placa de filtro Millipore de 96 pocilios MADP NOB. La placa de filtro entonces fue lavada extensivamente con TCA al 20%, y se secó. El fluido de escintilación entonces se agregó a la placa y la radiotiqueta incorporada se contó en un contador microbeta Wallac. El % de inhibición de fosforiltransferasa a partir de ATP a fosforilasa b en la presencia de 10 µM del compuesto se muestra en la Tabla 8 abajo.
TABLA 8 Los compuestos ejemplares descritos anteriormente pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas de conformidad con los siguientes ejemplos generales.
Ejemplo 1: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula I se disolvieron en DMSO y después se mezclaron con 10 mL de salina estéril al 0.9%. La mezcla es incorporada en una forma de unidad de dosificación adecuada para administración por inyección.
Ejemplo 2: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para suministro oral, 100 mg de un compuesto de Fórmula I es mezclado con 750 mg de lactosa. La mezcla es incorporada en una unidad de dosificación oral para, tal como una cápsula de gelatina dura, la cual es adecuada para administración oral.
Ejemplo 3: Composición Intraocular Para preparar una composición farmacéutica de liberación sostenida para suministro infraocular, un compuesto de la Fórmula I es suspendido en una solución neutral, isotónica de ácido hialurónico (1-5% concentrado) en solución amortiguadora de fosfato (pH 7.4) para formar una suspensión 1%. Se entenderá que la descripción mencionada anteriormente es ejemplar y explicatoria en naturaleza y está propuesta para ilustrar la invención y sus modalidades preferidas. A través de la experimentación de rutina, el artesano reconocerá modificaciones aparentes y variaciones que pueden elaborarse sin apartarse del espíritu de la invención. Así, la invención está propuesta para ser definida no solamente por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la descripción de la invención.
JL.». -. - ^ , L? .

Claims (17)

  1. REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de Fórmula I: caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R2 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o Y-X, en donde Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, alquilideno, NH, o N- (alquiloC?-C8) , y X es Ar substituido o no substituido, heteroarilo, NH- (alquilo) , NH- (cicloalquilo) , NH- (heterocicloalquilo) , NH (arilo), NH (heteroarilo) , NH (alcoxi), o NH (dialquilamida) , en donde Ar es arilo; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. Un compuesto de la Fórmula I (a; caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; y R2 es un arilo substituido o no substituido, o Y-Ar, en donde Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH, o N- (alquiloCi-Cß) - y Ar es un arilo substituido o no substituido; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto de la Fórmula II: ji.Aí.t í . caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; R4 y R7 son cada uno de manera independiente, Hidrógeno, OH, halo, alquilo C?-C8, alcoxi C?-C8, alquenilo Ci- C8, ariloxi, tioarilo, CH2-OH, CH2-0- (alquilo C_-C8) , CH2-0- arilo, CH2-S- (alquilo C?-C8) o CH2-S-arilo; R5 y R6 son cada uno de manera independiente hidrógeno, OH, halo, Z-alquilo, Z-arilo, o Z-CH2CH=CH2, en donde Z es O, S, NH, o CH2, y las porciones alquilo y arilo de Z-alquilo y Z-arilo son cada uno opcionalmente substituidos; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R1 es un heteroarilo bicíclico substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido; R4 y R7 son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo C?-C8; y R5 y R6 son cada uno de manera independiente halo, Z-alquilo, o Z-CH2CH=CH2, en donde Z es 0 y S alquilo es opcionalmente substituido.
  5. 5. Un compuesto de la Fórmula III: caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH o N- (alquilo C_-C8) ; R8 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo o ariloxilo; R 10 se selecciona de manera independiente de a, Í .L't? hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: R1 es un heteroarilo bicíclico substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3, en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido; Y es O, S, C=CH2, C=0, NH o N- (alquilo C_.-C8) ; R8 es un arilo substituido o no substituido, heteroarilo, alquilo y alquenilo, y R10 es un hidrógeno o halógeno.
  7. 7. Un compuesto de la Fórmula III (a): caracterizado porque: R1 es un arilo o heteroarilo substituido o no substituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; Y es 0, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH, o N- (alquilo C?-C8) ; R8 es un alquilo substituido o no substituido, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, o ariloxilo; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. Un compuesto, un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R1 es un heteroarilo bicíclico substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3, en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido; Y es 0, S, C=CH2, C=0, NH, o N- (alquilo C_.-C8) ; y R8 es arilo o heteroarilo substituido o insubstituido, heteroarilo, alquilo o alquenilo.
  9. 9. Un compuesto, un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: R1 es CH=CH-R3 es un grupo arilo substituido o insubstituido; Y es 0 u S; y R8 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido.
  10. 10. Un compuesto de la Fórmula IV: caracterizado porque: R1 es un arilo heteroarilo substituido o insubstituido, o un grupo de la fórmula CH=CH-R3 o CH=N-R3, en donde R3 es un alquilo substituido o insubstituido, cicloalquilo, heteorcicloalquilo, arilo o heteroarilo; Y es O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3, NH o N- (alquilo C_.-C8) ; R9 es un alquilo substituido o no substituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroaplo, alcoxilo o ariloxilo, cicloalcoxilo, NH- (alquilo C?~C8) , NH- (arilo), NH- (heteroarilo) , N=CH- (alquilo) , NH(C=0)R11, o NH2, en donde R11 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, alquilo substituido o insubstituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R10 se selecciona de manera independiente de hidrógeno, halógeno y alquilo inferior; o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: R1 es un grupo de la fórmula CH=CH-R3 en donde R3 es un arilo o heteroarilo substituido o insubstituido; Y es S o NH; y R9 es un alquilo substituido o insubstituido, alcoxi o NH- (heteroarilo) .
  12. 12. Un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se selecciona a partir de:
  13. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada « porque comprende : (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1; y (b) un portador, diluyente o vehículo del mismo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un método de tratamiento de una condición de padecimiento de mamífero mediada por la actividad de la proteína cinasa, caracterizada porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 13.
  15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la condición de padecimiento del mamífero está asociada con el crecimiento del tumor, proliferación celular o angiogénesis.
  16. 16. Un método de modulación de la actividad de un receptor de la proteína cinasa, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor de cinasa con una cantidad efectiva de un compuesto, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, o sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 13.
  17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el receptor de la proteína cinasa es un receptor VEGF.
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