MXPA01012240A

MXPA01012240A - Fenilciclohexanocarboxamidas substituidas y su uso como inhibidores de la captacion de adenosina.

Info

Publication number: MXPA01012240A
Application number: MXPA01012240A
Authority: MX
Inventors: Joerg Keldenich
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-05-29
Filing date: 2000-05-16
Publication date: 2002-08-12
Also published as: WO2000073274A2; TR200103398T2; GT200000085A; PE20010132A1; ATE303995T1; EP1187812B1; CA2375188A1; ES2248071T3; US6984642B1; DK1187812T3; EP1187812A2; PL365960A1; JP2003500474A; ZA200108894B; AU766140B2; WO2000073274A3; CN1353693A; IL146231A0; UY26179A1; HN2000000078A

Abstract

La presente invencion se refiere a fenilciclohexanocarboxamidas substituidas de formula (I), a procedimientos para su preparacion y a su uso en medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. (ver formula).

Description

Fenilcicloheacanocarbo-^w-i *? subs itv' ?? Y sy "S" gome- inhibidores de la captación de adenosina DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a fenilciclo exanocarboxamidas substituidas, a un procedimiento para su preparación y a su uso en medicamentos, en especial para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, p.ej. para el tratamiento de enfermedades isquémicas agudas y crónicas- La adenosina es un efector con actividad protectora celular, en especial en condiciones que dañan a las células con suministro de oxigeno limitado como p.ej. en la isquemia-La adenosina es un vasolidatador fuertemente activo. Refuerza el "preconditioning" isquémico (R. Strasser, A. Vogt, W. Scharper, Z. Kardiologie 85, 1996, 79-89) y puede estimular el crecimiento de vasos colaterales. Es liberada en condiciones hipóxicas, p.ej. en enfermedades oclusivas cardiacas o periféricas (W. Makarewiccz "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man", Plenum Press Nueva York, 11, 1998, 351-357). Por consiguiente, la adenosina protege de las consecuencias de enfermedades causadas por isquemia, p.ej. incrementando la circulación coronaria o periférica por vasodilatación, inhibiendo la agregación de trombocitos y estimulando la angiogénesis. La ventaja de los inhibidores de la captación de adenosina frente a la adenosina administrada sistémicamente REF 134171 radica en la selectividad isquémica. La adenosina administrada sistémicamente conduce a una disminución de la presión sanguínea general intensa pero frecuentemente no deseada. El inhibidor de la captación de adenosina potencia la actividad de la adenosina que se forma localmente por la isquemia y dilata por consiguiente los vasos solo en las zonas isquémicas. También aqui los inhibidores de la captación de adenosina potencian los efectos de la adenosina y pueden utilizarse por administración oral o intravenosa para la prevención y terapia de enfermedades isquémicas, p.ej. de enfermedades coronarias, de angina de pecho estable e inestable, de enfermedades oclusivas arteriales y periféricas, de oclusión vascular trombótica, infarto de miocardio y lesiones por reperfusión. Además, debido a su potencialidad para intensificar la angiogénesis, son especialmente adecuados para una terapia permanente de todas las enfermedades oclusivas. Los inhibidores de la captación de adenosina pueden utilizarse también para la potenciación de la actividad de antimetabolitos nucleobases, nucleósidos o nucleótidos en el tratamiento quimioterapéutico del cáncer y en la quimioterapia antiviral (p.ej. VIH). Por los documentos EP-A-0 611 767 y EP-A-725 064 son conocidas fenilciclohexilcarboxamidas que pueden utilizarse para el tratamiento de aterosclerosis o reestenosis. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula _ __k_l . general (I) en la que A, D, E y G son iguales o distintos y representan grupos CH o átomos de nitrógeno, L1 y L2 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan uno o varios restos escogidos del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C6? alcoxi C:- C6 o alcoxicarbonilo C:-C6, R: representa el grupo CH2-0H, o representa un resto de fórmula CO-NR4R5, en la que R" y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo C?-C6, R2 representa cicloalquilo C3-C8, representa alquilo Cx-Cg, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre o con un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones .... -. unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que contiene un resto de fórmula NR y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el cicloalquilo C-.-Cí r alquilo C: -C6 , que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como dado el caso el alquilo C^Cg que está interrumpido con un resto NR6, y dado el caso el heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que contiene un resto de fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, substituidos con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR5R9, en los que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C:-C6, hidroxi-alquilo C^Cf, o cicloalquilo C3-C7, R8 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo C3-Cl r o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que dado el 's caso puede contener adicional ente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR?r, en la que R:c significa hidrógeno, alquilo C_-Ct o 5 cicloalquilo C3-C7, y R3 representa un anillo de fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tienilo, estando los anillos dado el caso mono o polisubstituidos con restos escogidos del 10 grupo de halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Cj-Cg, alcoxi C-^-Cz o alcoxicarbonilo C1-C6, y a sus enantiómeros y diastereómeros así como a sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. 15 De estos son preferidos compuestos de fórmula general (I) con la estereoquímica conforme a la siguiente fórmula general (la) 25 en la que los substituyentes R1, R2, R3, L1 y L2 y los restos A, "**_ *. l? Afi.» _% Í ta* .~¿. .. -a-- « - ___ i ¡ - -• **-• • - a=¿ ^ r t. * * -fr D, E y G tienen el significado anteriormente indicado. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conforme a la invención pueden ser sales de las substancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Con especial preferencia son p.ej. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, málico, ácido maleico o ácido benzoico. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en función del patrón de substitución en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros), o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse de modo conocido, al igual que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros unitarios. Como "hidratos" se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de la fórmula general (I) anterior que forman en estado sólido o líquido por hidratación con agua_un compuesto molecular (solvato) . En los hidratos las moléculas de agua están adicionadas con valencia secundaria por fuerzas intermoleculares, en especial por enlaces de puente de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua en forma de la llamada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, no debiendo ser equivalentes las moléculas de agua en lo que respecta a su estado de enlace. Son ejemplos de hidratos los sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente se consideran también los hidratos de sales de los compuestos conforme a la invención. Como "profármacos" se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de la fórmula general (I) o (la) anterior que de por sí pueden ser biológicamente activos o inactivos, pero que pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo etabólicamente, solvolíticamente o de otro modo) . Son ejemplos de tales "profármacos" p.ej. en el caso de que el resto R2 anterior represente cicloalquilo C3-C3, alquilo C:-C3 o un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones, que estén substituidos con uno o varios grupos hidroxilo, compuestos que puedan generar este o estos grupos hidroxilo metabólicamente, solvolíticamente o de otro modo, p.ej. esteres, en especial esteres de aminoácidos (p.ej. esteres de glicina, esteres de ß-alanina, esteres de N-aminoetilglicina, etc.), fosfatos, acétales, hemiacetales, glucuronatos, etc. Alquilo C--C. alquilo -C-, etc. representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 8 ó 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Es íí¿__A_ÍL_? , preferido un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C:-C4) . Es especialmente preferido un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C:-C3) . Alquilo C:-C3, alquilo C:-C6, etc., que está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre y que está substituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NRrR , representa por ejemplo 1, 3-dihidrox?-prop-2-oxi-metilo, 2-hidroxi-etoxi-metilo, 2-hidroxi-prop-l-oxi-metilo, 3-hidroxi-prop-1-oxi-metilo, morfolin-4-il-metilo, piperidin-1-il-metilo, 2-amino-etilo, 2-dimetilamino-etilo, o dietilamino-metilo. Alquilo Ci-Cg. alquilo Ci-C6, etc., que está interrumpido con un resto NR6 y que dado el caso está substituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, representa por ejemplo N- (2-hidroxi-etil) -aminometilo, N-(2-hidroxi-etil) -N-metil-aminometilo, o N, N-bis- (2-hidroxi-etil) -aminometilo. Hidroxi-alquilo C]-Ce o hidroxi-alquilo C^C, representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-prop-l-ilo, 3-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxi-prop-2-ilo, 2-hidroxi-but-l-ilo, 5-hidroxi-pent-l-ilo y 6-hidroxi-hex-l-ilo. Es preferido el 2-hidroxi-etilo. Alcoxi q-Cfi representa _-n resto alcoxi de cadena lineal - • _s_ .-__-^ .. ... — ^_^>...... .. ........«wfc i .1 ll..l»il' Mu__*_.i_x. - - J- - „ . .,.. . .. . -o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi. Es preferido un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (C--C4) . Es especialmente preferido un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C:-C3) . Alcoxicarbonilo C- -C¿ representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Es preferido un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono (Ci-C4) . Es especialmente preferido un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono (C?-C3) . Cicloalquilo C .-C-_ . cicloalquilo C-C-.. etc. representan en el marco de la invención ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Preferiblemente son de mencionar: ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Halógeno representa en el marco de la invención en general flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente son flúor, cloro y bromo. Con especial preferencia son flúor y cloro. Un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones (preferiblemente de 5 a 7 eslabones) unido por un átomo de nitrógeno, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, representa en el marco de la invención por ejemplo p?rrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfol?n-4-?lo, tiomorfolin-4-ilo, o lH-hexahidroazepin-1-ilo. Un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones (preferiblemente de 5 a 7 eslabones) que contiene un resto de 5 fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, representa en el marco de la invención por ejemplo pirrolidin-2-ilo, l-metil-pirrolidin-2- ilo, pirrolidin-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidm-2-ilo, 1- isopropil-piperidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, 4-ciclohexil- 10 piperazin-1-ilo, tiomorfolin-3-ilo, 1-etil-lH-hexahidroazepin- 3-ilo o 4-metil-lH-hexahidro-l, 4-diazepin-l-ilo. Este heterociclo puede estar unido al anillo de imidazol por un átomo de carbono del anillo o por un átomo de nitrógeno del anillo. 15 Los compuestos conforme a la invención pueden presentarse en ocho configuraciones distintas, siendo preferidas las siguientes cuatro configuraciones distintas (A) a (D) : ir* r ___ _faf? :i^ ' (C) (D) Es muy especialmente preferida la configuración (D) . Son igualmente preferidos compuestos de fórmula general (I) en la que R- representa un resto de fórmula CO-NR"R5, teniendo R4 y R5 el significado anteriormente indicado y estando definidos los demás restos como anteriormente. Son especialmente preferidos compuestos conforme a la invención de fórmula general (I), en la que A, D, E y G representan respectivamente el grupo CH, o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los otros representan respectivamente el grupo CH, L1 y ¿ son iguales o distintos e independientemente entre sí representan uno o varios restos escogidos del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, R1 representa el grupo -CH2-OH, o representa un resto de fórmula -CO-NR4R5, en la que R4 y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo C:-C3, R2 representa cicloalquilo C3-C-., representa alquilo C-_-C6, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre o con un resto NR€, representa un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones que contiene un resto de fórmula NR y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el cicloalquilo C3-C7, alquilo q-Cg, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como dado el caso el alquilo q-Cg que está interrumpido con un resto NR6, y dado el caso el heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que contiene un resto de fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, substituidos con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NRSR9, en los que __¿?,_____IA?SS*?É? J • ** £*. --_ - - ——... -.-^-.. *- ^-"^-—^-—- -. »^-^»~* .-* Rr' y R" son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C:-C4, hidroxi-alquilo C:-C4 o cicloalquilo R5 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C_-Ct, o cicloalquilo C3-C6, o R- y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado el caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR3r, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo Cj-C4 o cicloalquilo C3-C6, y RJ representa un anillo de fenilo, piridilo o tienilo, que dado el caso está mono o polisubstituido con restos escogidos del grupo de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. Son muy especialmente preferidos compuestos de fórmula general (I) , en la que A, D y E representan respectivamente el grupo CH, G representa un átomo de nitrógeno o el grupo CH, L1 y L2 representan hidrógeno, R: representa un resto de fórmula -CO-NR4Rr, en la que R4 y R? significan hidrógeno, R2 representa alquilo C:-C4, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, o representa un resto 4-R~-piperazin-l-ilo, estando el alquilo C:-C4 que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, substituido con un grupo hidroxilo o con un resto de fórmula -NR?R en los que R7 significa hidrógeno, alquilo C,-C4 o cicloalquilo C3-C6, R': y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C-C4 o cicloalquilo C3-C6, o Rs y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un resto morfolino, y RJ representa un resto fenilo o piridilo, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido con flúor, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. Son igualmente muy especialmente preferidos compuestos de la siguiente fórmula general (Ib) , en la que R: representa un grupo -C(0)-NH2, R2 representa alquilo C:-C3, que está substituido en el átomo de C terminal con un grupo hidroxilo, R3 representa un anillo de fenilo, que dado el caso está substituido en la posición para con flúor, o representa un resto piridilo, y sus diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. Son igualmente muy especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) con las siguientes estructuras: (S) -N-{ [ (li?,2J.)-2-{4-{ [2-(Hidrox?metil)-lH-benc?m?dazol-l-il] metil} -fenil }-ciclohex-l-il] carbonil}- (4-f luorofenil) -glicinamida: (S)-N-{ [ (li.,2i?)-2-{4-{ [2-(2-Hidroxietil)-lH-benc?midazol-l-il]metil } -fenil } -ciclohex-1-il] carbonil } -fenilglicinamida : (S) -N-{ [ (IR, 2R) -2-{4-{ [2- (3-Hidroxipropil) -lH-bencimidazol-1-il] metil } -fenil } -ciclohex-1-il] carbonil } - (3 -piridil) -glicinamida: --.4- it.

(S)-N-{ { (li?, 2£)-{4-{2-[2-(Morfolin-4-il-metil)-lH-pirido[2,3- d] imidazol-1-il] etil} -fenil }-ciclohex-1-il } carbonil } -fenil- glicinamida: (S) -N-{ [ (IR, 2R) -2-{4-{ [2- (3-Hidroxipropil) -lH-bencimidazol-1- il] met il}-f enil }-ciclohex-l-il] carbonil}- (4 -fluorof enil) - glicinamida: y sus sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. De estos es muy especialmente preferida la (S)-N-{[(l£,2i.)-2-{4-{[2- (3 -hidroxipropil) -lH-bencimidazol-1-il] met il}f enil } -ciclohex-1-il] carbonil}- (4-f luorof enil) -glicinamida: -itiAil '- '—-•-'-*— £-¿ i ^-r. y sus sales, hidratos y dado el caso sus profármacos. Además se han encontrado procedimientos para la preparación de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I), en los que [A] Compuestos de fórmula general (II) en la que L2 tiene el significado anteriormente indicado, T representa alquilo q-C^ preferiblemente metilo o terc- butilo, y V representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, preferiblemente bromo, se transforman en primer lugar por reacción con compuestos de fórmula general (III) ___?__. 5 en la que A, D, E, G y L: tienen el significado anteriormente indicado y R:? tiene el significado anteriormente indicado de R2, estando las funciones amino e hidroxi dado el caso bloqueadas con 10 grupos protectores de amino o hidroxi adecuados, en disolventes inertes, dependiendo de la definición de R:: dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) en la que RXA A, D, E, G, L1, L2, y T tienen el significado anteriormente indicado, en un paso siguiente se transforman con ácidos o bases en los 25 correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (V) l iSái_te*t_______ __»_¿x__¡_t__A . __._. t ___f _*,A t í» .- ."»-a. *- en la que R?:, A, D, E, G, L1 y L2 tienen el significado anteriormente indicado, estos dado el caso se activan, en especial por transformación en un correspondiente derivado de ácido carboxílico como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico, y finalmente se les hace reaccionar en disolventes inertes por métodos conocidos con compuestos de fórmula general (VI) o sus sales en la que R1 y R3 tienen el significado anteriormente indicado, y dado el caso, en el caso de que Rp porte uno de los grupos protectores anteriormente citados, este se escinde por métodos habituales o bien en la hidrólisis a los ácidos (IV) -> (V) o tras la reacción con los compuestos de fórmula general (VI) , o * <¿i » . k-?.'i J i- a& -3 [B] en el caso de que R2 represente un heterociclo saturado unido directamente por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, se transforman en primer lugar los compuestos de fórmula general (II) anteriormente indicados con compuestos de fórmula general (Illa) 10 en la que A, D, E, G y L1 tienen el significado anteriormente indicado e Y representa halógeno o mesilato, preferiblemente cloro, 15 bromo o mesilato, en disolventes inertes en los correspondientes compuestos de fórmula (VII) 25 en la que Y, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen el significado anteriormente ^_^^^í?ií^álá ie^ _____í'.....t ^ __ __.__> .., * .. indicado, en un paso siguiente se les hace reaccionar con compuestos de fórmula general (VIII) en la que R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo conforme a la definición de R2, para obtener compuestos de fórmula general (IX) en la que A, D, E, G, L1, L2, R12, R13 y T tienen el significado anteriormente indicado, en el siguiente paso se transforman, como se ha descrito en [A] , por hidrólisis, en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (X) ? ._..._.__ :_. A^, en la que A, D, E, G, L:, L2, R12 y R:3 tienen el significado anteriormente indicado, y finalmente, por métodos conocidos, como los que son habituales para la preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas (p.ej. tras eventual activación, en especial por transformación en un correspondiente derivado de acido carboxílico activado como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico) , se les hace reaccionar con los compuestos de fórmula general (VI) para obtener los compuestos de fórmula general (I) . Los compuestos de fórmula general (I) obtenidos conforme a las variantes de procedimiento [A] o [B] pueden transformarse dado el caso a continuación por reacción p.ej. con un ácido en las correspondientes sales. La preparación de las correspondientes formas diastereómeras y enantiómeras de los compuestos se realiza correspondientemente, a saber, o bien utilizando substancias de partida enantiomérica o diasteroméricamente puras o bien por separación subsiguiente de los racematos formados por métodos habituales (p.ej. resolución de racematos, cromatografía en columnas quirales, etc.). Así, pueden prepararse por ejemplo los compuestos de la configuración preferida de fórmula general (la) en la que los substituyentes R1, R2, R3, L1 y L2 y los restos A, D, E y G tienen el significado anrteriormente indicado, utilizando en lugar del compuesto racémico de fórmula general (VI) el compuesto enantiómero puro de fórmula general (VI a) o sus sales. Un compuesto de fórmula general (VI a) muy especialmente preferido es la ( S) - (4-fluorofenil) glicmamida y sus sales (p.ej. el clorhidrato). Un compuesto de fórmula general (VI) igualmente muy especialmente preferido es la ( S) - (3-piridil) glicinamida y sus sales. -^ Los procedimientos conforme a la invención pueden ilustrarse a modo de ejemplo con los siguientes esquemas de fórmulas: [A] 20 25 -B] Son grupos protectores de amino en el marco de la invención los grupos protectores de amino utilizados habitualmente en la química de péptidos. A estos pertenecen preferiblemente: benciloxicarbonilo, 3, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3 , 5- dimetoxibenciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4 , 5 -dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, ciclohexilcarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloro-terc-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2, 2, 2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo o 4-nitrofenilo. Un grupo protector preferido para aminas primarias es el ftalimido. Grupos protectores preferidos para aminas secundarias son el benciloxicarbonilo y el terc-butoxicarbonilo. La eliminación de los grupos protectores de amino se realiza de modo conocido, trabajando por ejemplo en condiciones hidrolíticas, acidas o básicas, preferiblemente con ácidos, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en disolventes inertes como éter, dioxano y cloruro de metileno. Un grupo protector de hidroxi adecuado en el marco de la definición anteriormente indicada lo representa en general un grupo protector de la serie de: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butil-dimetilsililo, tercbutil if enilsililo, dimetilhexilsililo, trimetilsililetoxicarbonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo) , monometoxitritilo (MMTr) , dimetiloxitritilo (DMTr) , benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4 -metoxibenciloxicarbonilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, [2- (trimetilsilil) etoxi] -metilo, 2- (metiltiometoxi)etoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, benzoílo, N-succinimida, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxibenzoílo. Es preferido el terc-butil-dimetilsililo. La eliminación del grupo protector de hidroxi se realiza de modo conocido, p.ej. mediante ácido, base o adición de fluoruro de tetrabutilamonio o se realiza en la hidrólisis del L ? i i . ácido carboxílico. Como disolventes para el procedimiento son adecuados disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. A estos pertenecen éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina, dimetiisulfóxido, dimetilformamida, N, N' -dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos para el procedimiento [A] (II) +(III) -> (IV) dietiléter, tetrahidrofurano y dimetilformamida. Es especialmente preferida la dimetilformamida . Como bases para el procedimiento conforme a la invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo el hidróxido de bario, carbonatos alcalinos como el carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, carbonatos alcalinotérreos como el carbonato calcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como el metanolato sódico o Itií tj?.lt *. ¿ • +*&** ... bAtLl potásico, el etanolato sódico o potásico o el terc-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil (C:-C6) aminas) como la trietilamina, o heterociclos como el 1,4- dia zabiciclo [ 2.2.2 ] oct ano (DABCO) , 1,8- diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno (DBN), la piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible utilizar como bases metales alcalinos como el sodio o sus hidruros como el hidruro sódico. Son preferidos el hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina, trimetilamina, piridina, terc-butilato potásico, DBU o DABCO. Son muy especialmente preferidos para el paso [A] (II) + (III) -> (IV) el hidruro sódico y el hidróxido sódico. En general la base se utiliza en una cantidad de 0,0-5 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol, referida a 1 mol del compuesto de fórmula (II) . El procedimiento conforme a la invención (II) + (III) -> (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -20°C a +100°C, en especial de -20°C a +60°C, preferiblemente de 0°C a +60°C. El procedimiento conforme a la invención (II) + (III) -> (IV) se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (p.ej. en un intervalo de 0,5 a 5 bar). La hidrólisis de los esteres de ácido carboxílico se realiza por métodos habituales, en la que los esteres se tratan en disolventes inertes con bases habituales, transformando las sales que se forman en primer lugar por tratamiento con ácido en los ácidos carboxílicos libres o con ácido en el caso del éster t-butílico. Como bases son adecuadas para la hidrólisis las bases inorgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente los hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o hidrogenocarbonato sódico. Con especial preferencia se utilizan hidróxido sódico o hidróxido de litio. Como ácidos son adecuados en general el ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y ácido acético o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Son preferidos el cloruro de hidrógeno o el ácido trifluoroacético en el caso de los esteres terc-butílicos y el ácido clorhídrico en el caso de los esteres metílicos. Gomo disolventes son adecuados para la hidrólisis el agua o los disolventes orgánicos habituales para una saponificación. A estos pertenecen preferiblemente alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano, dimetilformamida, diclorometano o dimetiisulfóxido. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes indicados. Son preferidos u. agua/tetrahidrofurano y en el caso de la reacción con ácido trifluoroacético diclorometano así como en el caso de cloruro de hidrógeno tetrahidrofurano, dietiléter, dioxano o agua. La hidrólisis se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de 0°C a +100°C. En general la hidrólisis se lleva a cabo a presión normal. Pero también es posible trabajar a presión elevada o a presión reducida (p.ej. de 0,5 a 5 bar). En la realización de las hidrólisis la base o el ácido se utiliza en general en una cantidad de 1 a 100 mol, preferiblemente de 1,5 a 40 mol, referida a 1 mol del éster.

Como coadyuvantes para la formación de amida se utilizan preferiblemente agentes de condensación. Preferiblemente se utilizan aquí los agentes de condensación habituales como carbodiimidas, p.ej. N, N' -dietil-, N, N' -dipropil-, N,N'-diisopropil, N,N' -diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de N- (3-dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC), o compuestos carbonílieos como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-l, 2-oxazolio-3-sulfato o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, o compuestos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri-(dimetilamino) fosfonio, o hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU) o l_A _ká. .i~~-*- - •-' - "- • ... . .. . .... . . _ ..-._____. . .... -*. - — •--J--J hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' - tetrametiluronio (HATU) , y como bases carbonatos alcalinos, p.ej. carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico, o bases orgánicas como trialquilaminas, p.ej. trietilamina, N- etilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Es especialmente preferida la combinación de EDC, N- metilmorfolina y 1-hidroxibenzotriazol. Los compuestos de fórmulas generales (II), (Illa), (VI) y (VIII) son conocidos o pueden prepararse por métodos habituales (véanse los documentos EP-A-0 725 061, EP-A-0 725 064) . Los compuestos de fórmula general (III) son en gran parte nuevos y pueden prepararse en el caso de que R11 no represente un heterociclo unido directamente a través de N haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (XI) en la que A, D, E, G y L1 tienen el significado anteriormente indicado, con compuestos de fórmula general (XII) R"-C02H (XII) , en la que R:: tiene el significado anteriormente indicado, o dado el caso sus esteres, lactonas u otros precursores reactivos (p.ej. imidoésteres) , dado el caso eliminando el agua de reacción y dado el caso en presencia de un ácido, preferiblemente con PPA, HCl y p-TsOH (véanse a este respecto también J. Org. Chem . 1941, 6, 25 y sigs. y Bull . Soc. Chim . Fr. 1991, 128, 255-259), y en el caso de que R1* represente uno de los restos enunciados anteriormente en R2, que dado el caso porte también un grupo protector, transformando en disolventes inertes compuestos de fórmula general (XI) primeramente por reacción con compuestos de fórmula general (XIII) HO-R14-C02H (XIII) , en la que Rx* representa alcanodiilo o dado el caso sus esteres, lactonas u otros precursores reactivos (p.ej. imidoésteres) en los compuestos de fórmula general (XIV), en la que A, B, D, G, R14 y L1 tienen el significado anterior ent. indicado, a continuación substituyendo el grupo hidroxi por halógeno, mesilato o tosilato y obteniendo de este modo los compuestos de fórmula general (XV) , en la que R14, A, D, E, G y L: tienen el significado anteriormente indicado, y Z representa halógeno, mesilato o tosilato, y haciendo reaccionar estos con aminas de fórmula general (XVI) RßR9NH (XVI) , en la que Rs y R9 tienen el significado anteriormente indicado, (véase a este respecto también J. Am . Chem . Soc . 1948, 10, 3406; J. Heterocycl . Chem . 1969, 759-60). Como disolventes para el procedimiento son adecuados disolventes orgánicos habituales que no se alteran en las condiciones de reacción. A estos pertenecen preferiblemente éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, piridina, dimetiisulfóxido, dimetilformamida, N,N' -dimetilpropilenurea (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetona o nitrometano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos diclorometano, tetrahidrofurano y dimetilformamida. Como bases para el procedimiento conforme a la invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u orgánicas. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo el hidróxido sódico o el hidróxido potásico, hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo el hidróxido de bario, carbonatos alcalinos como el carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, carbonatos alcalinotérreos como el carbonato calcico, o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos como el metanolato sódico o potásico, el etanolato sódico o potásico o el terc-butilato potásico, o aminas orgánicas (trialquil (Ci-Cg) aminas) como la trietilamina, o heterociclos como el 1,4- dia z abi ciclo [ 2.2.2 ] oct ano (DABCO) , 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), la piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También es posible utilizar como bases metales alcalinos como el sodio o sus hidruros como el hidruro sódico. Son preferidos el hidruro sódico, carbonato potásico, trietilamina, trimetilamina, piridina, terc-butilato potásico, DBU o DABCO. En general la base se utiliza en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol, referida a 1 mol del compuesto de fórmula (XV) . El procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -50°C a +100°C, preferiblemente de -30°C a +60°C. El procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión elevada o a presión reducida (p.ej. en un intervalo de 0,5 a 5 bar). Los compuestos de fórmulas generales (XII), (XIII) y (XVI) son conocidos de por sí o pueden prepararse por métodos habituales. Los compuestos de fórmulas generales (XIV) y (XV) son parcialmente nuevos y pueden prepararse por métodos habituales, por ejemplo como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VII), (IX) y (X) y sus sales son nuevos y pueden prepararse como se ha descrito anteriormente. Sorprendentemente los compuestos de fórmula general (I) conforme a la invención y sus análogos presentan un espectro de actividad no previsible, farmacológicamente valioso, combinado con una solubilidad en agua mejorada, que dado el -.i.i i caso solo puede conseguirse recurriendo a coadyuvantes de formulación y/o ajustando un valor del pH adecuado, y dado el caso combinado también con una elevada estabilidad metabólica.

Por consiguiente pueden utilizarse para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de todas las enfermedades causadas por isquemia, en especial para el tratamiento de enfermedades isquémicas agudas y crónicas del sistema cardiocirculatorio (como p.ej. la enfermedad coronaria, la angina de pecho estable e inestable, de enfermedades oclusivas arteriales y periféricas, de oclusiones vasculares trombóticas, del infarto de miocardio y de lesiones por reperfusión) . Además, debido a su potencialidad para intensificar la angiogénesis, son especialmente adecuados para una terapia permanente de todas las enfermedades oclusivas. Las substancias son adecuadas por consiguiente para el tratamiento de todas las enfermedades periféricas y cardiovasculares causadas por isquemia, es decir de enfermedades del sistema cardiocirculatrio causadas por isquemia. Una buena solubilidad en agua es en los principios activos y formulaciones medicamentosas como es sabido una propiedad ventajosa; de este modo los compuestos conforme a la invención son por ejemplo especialmente bien adecuados para la administración oral e intravenosa. 1. Determinación de la solubilidad Para la determinación de la solubilidad se recurrió a un método de precipitación. Se disolvieron completamente 10 mg de la substancia de ensayo en 50 µl de DMSO (solución madre) . De esta solución se añadieron 20 µl a 2000 µl de solución salina fisiológica. Esta solución se agitó a su vez para su equilibrio a 25°C en un termomezclador Comfort (Fa. Eppendorf) a 1400 rpm durante 24 horas. La parte precipitada de la substancia de ensayo se separó por centrifugación durante 5 min a 1400 rpm con la Biofuge 15 de la firma Heraeus. Se centrifugaron nuevamente 1300 µl del sobrenadante con la Microfuge de la firma Bec mann a 45000 rpm = 125000 g. Entonces se diluyeron 10 µl de este sobrenadante de centrifugación con 1000 µl de DMSO y se midió esta solución por HPLC. (Fa. Hewlett Packard 1090, método: gradiente de 100% de tampón PBS pH = 4 hasta en el transcurso de 15 min 10% de tampón/90% de acetonitrilo, columna RP18) . La superficie de pico medida de la medición de HPLC se convirtió con una recta de calibrado en la concentración de substancia. Para la recta de calibrado se diluyeron sucesivamente con DMSO 20 µl de la solución madre, de modo que se formaron 5 concentraciones de 2,5 mg/l a 2000 mg/l. Estas soluciones se midieron igualmente por HPLC (método anterior) y se representaron gráficamente las superficies de los picos frente a las concentraciones. 2. Inhibición de la captación de adenosina en eritrocitos de conejo por los compuestos conforme a la invención La capacidad de las substancia de influir sobre el sistema de captación de adenosina se analizó determinando la actividad inhibidora de las substancias sobre la captación de adenosina funcional. Para el ensayo de captación de adenosina funcional se utilizó una preparación de eritrocitos de sangre de conejo. La sangre se extrajo intravenosamente utilizando como anticoagulante citrato (3 ml de Monovette 9NC de la firma Sarstedt) . La sangre se centrifugó durante 5 min a 3000 g y los eritrocitos se suspendieron en una solución de MOPS 10 mM/NaCl al 0,9%, pH 7,4. La suspensión se diluyó a 100 veces el volumen de sangre original. Sendos 990 µl de la suspensión se mezclaron con 10 µl de una concentración adecuada de la substancia a analizar y se incubaron durante 5 min a 30°C. Después de esto se añadieron 5 µl de una solución de adenosina 4 mM y se incubó durante 15 min más a 30°C. Después, las muestras se centrifugaron durante 5 min a 3000 g y se mezclaron 700 µl del sobrenadante con 28 µl de HC104 al 70%, se dejaron estar 30 min en baño de hielo, se centrifugaron durante 3 min a 16000 g y se neutralizaron 350 µl de la muestra con 30 µl de NaOH 5 N. Se aplicaron 50 µl de la muestra a una columna (Waters Symmetry C18 5 µm 3,9 x 150 mm) . Como -. i . i i columna previa se utilizó una Spherisorb ODS II 5 µm 4,6 x 10 n . Como eluyente se utilizó un gradiente de KHP04 50 mM/tributilamina 5 mM pH 7 (eluyente A) y una mezcla de eluyente A/metanol 1/1 (eluyente B) . El gradiente se aplicó de 10-40% de B a un caudal de 0,5 ml/min. La adenosina presente se cuantificó por su absorción a 260 n , igualmente la inosina y la hipoxantina formadas. La CI5C designa la concentración del principio activo a la que 15 min después de la adición de adenosina está presente todavía el 50% de la concentración de adenosina originalmente utilizada. Conforme a este ensayo se determinó para el Ejemplo 3 un valor de CI50 de 15 nM, para el Ejemplo 8 de 20 nM, para el Ejemplo 10 de 25 nM y para el Ejemplo 16 de 10 nM. 3. Modelo de ensayo in vivo para el análisis de "inhibidores de recaptación de adenosina" Se narcotizaron perros FBI (Foxhound-Beagle-Irish-Setter) (20-30 kg) inicialmente con una combinación de 500 mg de trapanal y 55 mg de aloferín. La narcosis se mantuvo mediante infusión de una mezcla de 0,072 mg/kg de fentanilo, 0,02 mg/kg de aloferín y 0,25 mg/kg de dihidrobenzopiridilo x min. Los animales se intubaron y se les hizo respirar con una mezcla de 02/N2 1/5 con un respirador Engstróm a 16 inspiraciones por min y un volumen de 18-24 ml/kg. La temperatura corporal se mantuvo a 38°C + 0,1°C. La tensión arterial se midió con un catéter en la arteria femoral. Se practicó una toracotomía en el costado izquierdo en el quinto espacio intercostal. El pulmón se retiró hacia atrás, se fijó y se practicó una incisión en el pericardio. Se dejó libre una sección proximal del LAD distal respecto a la primera ramificación diagonal y se colocó alrededor del vaso una sonda electromagnética de fluxómetro y se conectó con un fluxómetro (Statham, modelo SP- 2202) . Se aplicó un oclusor mecánico distalmente a la sonda del fluxómetro de modo que no hubiese bifurcación alguna entre la sonda del fluxómetro y el oclusor. Las extracciones de sangre y las aplicaciones de substancia se realizaron a través de un catéter en la vena femoral. Se derivó un ECG periférico con agujas ancladas subcutáneamente. A través de la aurícula izquierda se introdujo un manómetro de tipo micro (Millar, modelo PC-350) para medir la presión ventricular izquierda. La medición de la frecuencia cardiaca se activó mediante el pico R del ECG. Los parámetros hemodinámios y el flujo coronario se registraron durante todo el ensayo mediante un registrador múltiple. Una oclusión de cuatro minutos produjo una hiperemia reactiva. Se midió la diferencia entre el flujo coronario en las condiciones de control y el flujo máximo durante la hiperemia reactiva. El tiempo necesario para alcanzar la mitad de este flujo máximo en descenso es un parámetro adecuado para evaluar la hiperemia reactiva. Tras un tiempo de estabilización de una hora se inició el experimento con un tiempo de oclusión de cuatro minutos.

Treinta minutos después se administró la substancia (i.v.) y dos minutos después se ocluyó de nuevo. Se comparó la hiperemia reactiva entre el verum y el placebo. 4. Modelo de angiogénesis en ratón Para analizar la actividad de los inhibidores de 5 recaptación de adenosina sobre la colateralización y la neovascularización se desarrolló un modelo de angiogénesis en ratón. Para ello se le ligó al ratón una arteria femoral en el extremo superior del muslo. De este modo se indujo una isquemia crónica de la correspondiente pata trasera. La otra 10 pata trasera sirvió como control individual. Para poder excluir un flujo residual a través del vaso ligado se " dispusieron dos ligaduras y el vaso se cortó entre ambas. Pocos días después de esta operación se inició el tratamiento. Como parámetro de medición durante el transcurso del 15 ensayo se midió la temperatura de las patitas de ambas patas traseras. A este respecto, la pata trasera isquémica, debido a su peor circulación presentó la temperatura absoluta más baja. Se calculó la respectiva diferencia de temperaturas entre las patitas de las patas traseras. Esta diferencia de 20 temperatura individual se determinó en distintos grupos de tratamiento en función de la dosis y frente a un control sin tratar. Los inhibidores de recaptación de adenosina mostraron en este modelo una mejora significativa de la circulación de la pata trasera isquémica en comparación con los 25 correspondientes controles. Los nuevos principios activos pueden transformarse de piM ^¡jfc^ iiiiaiiife-.-.a^j.i _-^..^ modo conocido en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, pildoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente a una respectiva concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para conseguir la amplitud de dosificación indicada. Las formulaciones se preparan por ejemplo cortando el principio activo con disolventes y/o vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo utilizarse, p.ej. en el caso de emplearse agua como diluyente, dado el caso, disolventes orgánicos como disolventes coadyuvantes. La administración se realiza de modo habitual, preferiblemente por vía oral, transdérmica, parenteral, perlingual, intravenosa; con especial preferencia oral o intravenosa. En general ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0, 0001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,003 a 1 mg/kg, para la consecución de resultados eficaces. En la administración oral se utilizan de 0,1 a 20 mg/kg, preferiblemente 0,3 - 3 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los límites superiores indicados. Puede ser recomendable repartir esta cantidad en varias tomas individuales a lo largo del día.

Compuestos de partida En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas para disolventes: DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetiisulfóxido PPA = Acido polifosfórico TFA = Acido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano Ejemplo ÍA Acido (LR,2R)-2-(4-metil-fenil)-ciclohexano-l-carboxilico Se preparó ácido (IR*, 2R*) -2- (4-metil-fenil) -ciclohexano- -carboxílico racémico análogamente al procedimiento descrito en el documento US-A-5, 395, 840, columna 16. El material racémico obtenido se separó en los enantiómeros conforme a la siguiente descripción: El ácido racémico (415 g; 1,9 mol) y trietilamina (96,2; 0,95 mol; 131,8 ml) se suspendieron en una mezcla de THF (2,7 1) y agua (5,3 1). Se añadió a 60°C gota a gota S-(-)- fenetilamina (115,2; 0,95 mol), formándose un precipitado. La mezcla se agitó durante 2 h a 60°C y a continuación se enfrió con un baño de hielo. Este precipitado se filtró con succión y contenía predominantemente la sal de fenetilamina del enantiómero (1S,2S). El filtrado se acidificó con HCl conc. y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. Rend. : 202,4 (28%) de una mezcla de enantiómeros enriquecida en isómero ( 1R, 2R) . Esta mezcla se trató como se ha descrito anteriormente con R- (+) -fenetilamina para precipitar el enantiómero deseado como sal. Los cristales incoloros se filtraron con succión y se recristalizaron en acetonitrilo/metanol (6:1). El análisis de la estructura por rayos X dio la configuración ( 1R, 2R) . Rend. 136,9 g (46%). Tras el procesamiento (anterior) se obtuvieron 89 g de ácido (1-,2i?) -2- (4-metilfenil) -ciclohexano-1-carboxílico. E?emplo 2A Ester terc-butilico del ácido 1R,2R) -2- ( -bromómetil-fenil) -ciclohexano-1-carboxílico El producto intermedio se preparó análogamente a lo descrito para el racemato (documento US-A-5 395 840, columna 17) . Para la purificación la mezcla obtenida se agitó con dietiléter. Ejemplo 3A 2- (2-Ftalimidiletil) -lH-bencimidazol Se calentaron a reflujo en cloroformo (25 ml) durante una noche diclorhidrato de 2-aminoetilbencimidazol (Bull . Soc. Chim . Fr. 1991, 128, 255-259; 2,34 g, 10 mmol) , anhídrido ftálico (1,63 g, 11 mmol) y trietilamina (2,79 ml, 20 mmol), después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de carbonato sódico, tampón (pH = 7) y solución saturada de sal común y se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (diclorometano.-metanol, 10:1, R, 0,4) proporcionó 2,08 g de 2- (2-ftalimidiletil) -bencimidazol (71,4 del teórico) como espuma incolora. EM (DCl, NH: = 292 (M+H') . RMN-:H (DMSO-d6) : 3,15 (2H, t) ; 4,0 (2H, t) ; 7,05-7,2 (2H, m) ; 7,4-7,5 (2H, m) ; 7,8-7,9 (4H, m) ; 12,4 (1H, s a). En otro desarrollo de la síntesis se procedió conforme a las descripiones operativas A, B y C indicadas más adelante y en un último paso se eliminó el grupo ftalimido como se describe más adelante. Ejemplo 4A 2- (2-Hidroxietoximetil) -pirido[2,3- ] -1H-imidazol Se calentaron a reflujo 1, 4-dioxan-2-ona (6,13 g, 60 mmol) y 2, 3-diaminopiridina (5,46 g, 50 mmol) en separador de agua durante 10 h en mesitileno (100 ml) . Tras el enfriamiento se decantó el mesitileno y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano :metanol 9:1) (rendimiento: 8,47 g, 87% del teórico) EM (DCl) = 194 (M+H, 100%); RMN- (DMSO-d6) : 3,78 (2H, m) ; 3,89 (2H, m) ; 4,91 (2H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 7,18 (1H, dd) ; 7,95 (1H, d) ; 8,43 (1H, dd) ; 12,7 (1H, s a). Ejemplo 5A 2- [2- ( terc-Butildimetilsililoxi) etoximetil] -pirido [2 , 3-d] -1H-imidazol Se disolvieron 8,4 g (43,48 mmol) de 2- (2-hidroxietoximetil)- (pirido [2, 3-d] -lH-imidazol) y 4,84 g (47,82 mmol) de trietilamina en 120 ml de DMF y se mezclaron con 7,21 g (47,8 mmol) de cloruro de TBDMS, calentándose la mezcla a aprox. 40°C. Después de esto se agitó todavía durante 2 h a temperatura ambiente y se vertió la mezcla sobre agua precipitando el producto cristalino. Este se filtró con succión, se lavó con poca agua y se secó a alto vacío. RMN-aH (DMSO-d6) : 0,02 (6H, s) ; 0,83 (9H, s) ; 3,52 (2H, t) ; 3,75 (2H, t); 4,73 (2H, s) ; 7,18 (1H, dd) ; 7,90 (1H, dd) ; 8,43 (1H, dd) ; 12, 9 ( 1H, s a) . Ejemplo 6A 2-terc-Butildimetilsililoximetil-lH-bencimidazol A una solución de 2-hidrox?metilbenc?midazol (1,48 g, 9,95 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió a temperatura ambiente trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmol) y cloruro de TBDMS (1,65 g, 10,95 mmol). Después de 3,5 h se interrumpió la reacción adicionando agua, se extrajo con dietiléter y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía (gel de sílice, ciciohexano.'acetato de etilo 2:1, Rf = 0,35) proporcionó 2,52 g de 2-terc-butildimetilsililoximetil-bencimidazol (97% del teórico) como polvo parduzco. EM (DCl, NH3) = 263 (M+H) . RMN-'? (DMSO-d6) : 0,00 (6H, s) ; 0,80 (9H, s) ; 4,75 (2H, s) ; 7,0-7,1 (2H, m) ; 7,4-7,5 (2H, m) ; 12,15 (1H, s a). R ^m l 7A 2- (2-Hidroxie oximetil) -lH-bencimidazol Se calentaron a reflujo 1, 4-dioxan-2-ona (2,04 g, 20 mmol) y 1, 2-diaminobenceno (2,16 g, 20 mmol) en separador de agua durante 10 h en mesitileno (150 ml) . A continuación se filtraron con succión los cristales formados al enfriarse (2,94 q 11% del teórico). R£ (diclorometano.-metanol 10:1) = 0,45, EM (DCl) = 192 (M+,20%), 148 (20%), 147 (40%), 132 (100%). RMN-:H (DMSO-d6): 3,6 (4H, s) ; 4,65 (1H, s) ; 4,7 (2H, s); 7,1-7,2 (2H, m) ; 7,45 (1H, d) ; 7,55 (1H, d) ; 12,4 (1H, s a) . TT! o-tp1<p RA 2- (3-{ [ erc-B til (dimetil) silil] oxi } propil -1S- bencimidazol La sililación del 2- (3-hidroxipropil) -lH-bencimidazol se realizó análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 6A. Para ello se añadió a porciones a una solución de 2- (3- hidroxipropil) -bencimidazol (15,60 g, 88,52 mmol) en DMF (265 ml) y trietilamina (20,727 ml, 145,41 mmol) cloruro de terc- butíldimetilsililo (TBDMSC1) (14,68 g, 97,37 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a TA, a continuación se mezcló con agua (800 ml) y se extrajo con dietiléter. Tras secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 6:1) se obtuvieron 25 g (97%) de cristales incoloros. EM (DCl) = 291 (M+H)+. RMN-^H (CDC13) : 0,12 (6H, s) ; 0,92 (9H, s) ; 2,08 (2H, m) ; 3,10 (2H, t); 3,80 (2H, t) ; 7,20 (2H, m) ; 7,52 (2H, s a). Ejemplo 9A Clorhidrato de (S) - (4-fluorofenil) glicinamida Ruta 1 : a) (S) -N- (terc-Butoxicarbonil- (4-fluorofenil) -glicina Se dispusieron ( S) - (4-fluorofenil) glicina (35 g, 207 mmol) y carbonato sódico (54,8 g, 517 mmol) en agua (150 ml) y tetrahidrofurano (75 ml) y se añadió a temperatura ambiente gota a gota éster di-terc-butílico del ácido pirocarbónico (anhídrido de Boc) (52,3 ml, 228 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La solución de reacción se ajustó con ácido clorhídrico 5 N a un valor de pH de 3, se agitó con diclorometano y agua y la fase acuosa se extrajo todavía dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. El producto (54,2 g, 97% del teórico) se hizo reaccionar sin más purificación. EM (ESI) = 561 (2M+Na\ 40% ) , 292 (M+Na", 100 ), 236 (40%) , 214 (70%) , 153 (95%) . RM -:H (DMSO-d : 1,38 (9H, s) ; 5,11 (1H, d a); 7,12-7,21 (2H, m) ; 7,39-7,47 (2H, m) ; 7,56 (1H, d a); 12,78 (1H, s a). b) (S) -N- (terc-Butoxicarbonil- (4-fluorofenil) glicina ida El producto del Ejemplo 9A a) (54,2 g, 201 mmol) se disolvió bajo argón en tetrahidrofurano (600 ml), se enfrió a -15°C (temperatura interior) y se añadieron sucesivamente en el transcurso de 5 min trietilamina (201 mmol, 28,1 ml) y cloroformiato de isobutilo (201 mmol, 26,1 ml) . Tras 25 min de agitación a -15°C se añadió amoniaco en metanol (126 ml, solución 2 N) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a esta temperatura. La mezcla se filtró, el residuo del filtro se disolvió en diclorometano y se agitó con agua. La fase orgánica se lavó todavía dos veces con solución de carbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se mezcló con éter de petróleo y se dejó cristalizar a 4°C durante la noche. Tras filtración y lavado subsiguiente se aisló el producto (33,9 g, 63% del teórico) como sólido. Rf (metanol: iclorometano = 1:10) = 0,46 EM (DCI/NH3) = 269 (M+H-, 60%), 169 (100%). RMN-1!! (DMSO-d6) : 1,37 (9H, s) ; 5,09 (1H, d a); 7,1-7,3 (4H, m) ; 7,37-7,51 (2H, m) ; 7,57 (1H, s a). c) Clorhidrato de (S) - (4-fluorofenil) glicinamida El producto del Ejemplo 9A b) (33,8 g, 126 mmol) se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (250 ml, solución 4 N) y 1,4-dioxano (100 ml) y se agitó durante 2 h a TA. El precipitado formado se filtró con succión, se lavó seguidamente con dietiléter y tras el secado a vacío se trituró todavía con dietiléter, se filtró con succión y se secó a vacío. El producto se aislo como sólido incoloro (24,3 g, 94,4% del teórico) con una pureza enantiomérica de ee > 99%. EM (DCI/NH3) = 337 [2(M-HC1)+H+, 20%], 169 [(M-HC1)+H+, 100%] . RMN-XH (DMSO-d6) : 4,97 (1H, s) ; 7,2-7,4 (2H, m) ; 7,5-7,7 (2H, m) ; 8,13 (1H, s) ; 8,80 (3H, s) .

Rl?ta_2: Como alternativa a la ruta 1 el compuesto del Ejemplo 9A c) , es decir el clorhidrato de ( S) - (4-fluorofenil) glicinamida, puede prepararse conforme al siguiente esquema (S.RHO (SH3) (SH5) Y • i - láaS^afe i) -rae- (2-Bencilamino) -2- (4-fluorofenil) acetonitrilo [rae- (3) ] rac-{3) En primer lugar se realiza la reacción de 4-fluorobenzaldehído con bencilamina en solución en acetonitrilo en una llamada reacción de Strecker, comprendida entre las reacciones convencionales de síntesis de aminoácidos (véase a este respecto como ejemplos las cuatro citas bibliográficas: 1.) Hassan, N.A., Bayer, E., Jochíms, J.C., J. Chem . Soc, Perkin 1 1998, 3747-3757; 2.) Georgiadis, M.P., Haroutounian, S.A., Synth . Comm . 1989, 616; 3.) Alabaster, R.J., Gibson, A.W., Johnson, S.A., Edwards, J.S., Cottrell, I.F., Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 447-450, la allí citada: Alabaster, R.J., Cottrell, I.F., Gibson, A. ., Johnson, S.A.: solicitud de patente del Reino Unido 9511031.8; 4.) Inaba, T., Fujita, M., Ogura, K., J. Org. Chem . 1991, 56, 1274-1279) En las condiciones descritas en la cita bibliográfica 1.) (Hassan, N.A. , Bayer, E., Jochims, J.C., J. Chem. Soc. Perkin 1 1998, 3747-3757) se preparó el (2-bencilamino) -2- (4-fluorofenil) acetonitrilo racémico [rae- (3)] con un rendimiento del 85%. ii) (J ) -Amigdalato de (5) -bencil [ciano (4- fluorofenil)metil]amonio [ (S,R) - (4) ] (S.?H4) El producto racémico del Ejemplo 9A i) se disolvió entonces en etanol y se mezcló con ácido (i?) -mandélico para aislar en una separación del racemato cinética el diastereómero puro (R) -amigdalato de (5) -bencil [ciano (4-fluorofenil) metil] amonio (véase la cita bibliográfica anterior 1.), J. Chem . Soc, Perkin 1 1998, 3747-3757) . Así se aisló un 63% del producto diastereómero puro iii) (2S) -iV-Bencil- (4-fluorofenil) acetonitrilo [ (S) - (3) ] (S>-3 A partir del producto del Ejemplo 9A ii) se obtuvo con un rendimiento del 87% el (25) -?'-bencil- ( 4 - fluorofenil) acetonitrilo enantiómero puro (véase la cita bibliográfica 1.), J. Chem . Soc, Perkin 1 1998, 3747-3757). iv) (2S) -27-Bencil- (4-fluorofenil) glicinamida El (2S) -N-bencil- (4-fluorofenil) acetonitrilo enantiómero puro del Ejemplo 9A iii) se hidrolizó con ácido sulfúrico conc. con un rendimiento del 97% a ( 2S) -N-bencil- (4-fluorofenil) glicinamida (véase la cita bibliográfica 1.), J.

Chem . Soc, Perkin 1 1998, 3747-3757) . Para la transformación de rae- (3) en N-bencil- (4-fluorofenil) glicinamida racémica está descrita también como alternativa en el estado de la técnica un método con H2O2/K2CO3 (véase la cita bibliográfica 3.), Alabaster, R.J., Gibson, A. ., Johnson, S.A., Ed ards, J.S., Cottrell, I.F., Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 447-450, la allí citada: Alabaster, R.J., Cottrell, I.F., Gibson, A.W., Johnson, S.A.: solicitud de patente del Reino Unido 9511031.8). _.,Í.._íi__? ?_ s¡ ßs__lj,á . . v) Clorhidrato de (S) - (4-fluorofenil)glicinamida Para la desbencilación hasta ahora no descrita del producto del Ejemplo 9A iv) se añadió a una solución de este producto (1,5 g, es decir 5,8 mmol de (2S) -N-bencil- (4-fluorofenil) glicinamida) en etanol (37,5 ml) paladio al 5%-carbón humedecido con agua al 50% (1,5 g) y formiato amónico (1,5 g, 23,8 mmol) así como agua (18,8 ml) y esta mezcla se calentó a temperatura de reflujo. Tras 2 h de reflujo se filtró la mezcla se lavó el paladio-carbón con etanol frío (dos veces 3 ml) y se concentró la solución. El producto bruto se agitó con un poco de acetato de etilo, se filtró con succión nuevamente y se concentró a sequedad. El residuo de evaporación se mezcló con HCl 1? en éter y se concentró a sequedad. El producto incoloro se secó a vacío. De este modo se aislaron 0,6 g del producto clorhidrato de ( S) -4-fluorofenilglicinamida (50% del teór.). Los datos espectroscópicos de EM y RM?-JH coincidieron con los indicados anteriormente en el Ejemplo 9A c) .

Descripción general para la alquilación [A] : En una preparación típica se añade a 0°C hidruro sódico (6,3 mmol) a una solución del imidazol de fórmula general (III) (6 mmol) en DMF seco (30 ml) . Tras 30 min a temperatura ambiente y 30 min a 40°C se añadió a 0°C el compuesto de fórmula general (II) (6,3 mol) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se interrumpe la reacción adicionando agua, se extrae con dietiléter y seguidamente se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico. Tras cromatografía (gel de sílice, ciciohexano: acetato de etilo) se obtiene el producto con un rendimiento del 60-90%. Como alternativa a la reacción del imidazol con hidruro sódico en DMF la reacción puede llevarse a cabo también con hidróxido sódico en THF. Descripción general para la disociación de éster [B] : En una preparación típica se añade a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de éster de fórmula general (IV) (T = tere-Bu; 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) . Tras 2 h se enfría a 0°C, se ajusta a pH = 2 con solución acuosa de hidróxido sódico (aprox. 30 ml, 2 M) y se extrae con diclorometano. El secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico proporciona tras concentrar el compuesto de fórmula general (V) . Descripción general para la formación de amida [C] : Se agita durante 24-48 h a temperatura ambiente una j ,j _._... __ ?..l-_Á suspensión de ácido (V) (4 mmol), clorhidrato de ( S) - fenilglicinamida (4,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,4 mmol), clorhidrato de EDC (4,8 mmol) y trietilamina (12 mmol) en diclorometano o dimetilformamida (DMF) (40 ml) . Tras añadir agua se extrae con diclorometano (en parte con metanol), la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico (o sulfato magnésico) y se cromatografía (gel de sílice, diclorometano:metanol) . Se obtiene el producto deseado con un rendimiento del 60-80%. Análogamente, conforme a la descripción C puede utilizarse en lugar de fenilglicinamida fenilglicinol. t.! otn i r>s de preparación Ejemplo 1 (S) -m- { (l_R*,2_R*)-{4-[2-(2-Aminoetil-bencimidazol-l-il)metil] fenil}-ciclohex-2-il-carbonil}-fenilglicinami da A una suspensión de (2S) - - [ (2R*) - (4- {2- (2-ftaloilaminoetil) -bencimidazol-1-il-metil} -fenil }-ciclohexil- (1R*) -carbonil] -fenilglicinamida (preparada conforme a las m¡\)É ¡r i descripciones generales [A - C] a partir del compuesto del Ejemplo 3A y del racemato del Ejemplo 2A según el documento US-A-5, 395, 840, Ejemplo IV; 500 mg, 0,78 mmol, mezcla de diastereómeros) en etanol (25 ml) se le añadió hidrato de hidracina (0,38 ml, 7,82 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, entonces se ajustó a pH = 2 con ácido clorhídrico (1 M) y se concentró. La extracción entre solución acuosa de bicarbonato sódico al 10% y diclorometano, el secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano:metanol: amoniaco acuoso conc. 100:13:1,3, Rf (10:1:0,2) = 0,1) proporcionó el compuesto del título (292 mg, 72%, mezcla de diastereómeros) como polvo amarillento. EM (DCl, NH3) = 510 (M+H+) . RMN-:H (DMSO-d6) : 1,2-1,5 (4H, ) ; 1,6-1,9 (4H, m) ; 2,0 (2H, s a); 2,6-3,0 (6H, m) ; 5,1-5,2 (A: 1H, d; B: 1H, d) ; 5,4-5,5 (A: 2H, s; B: 2H, s); 6,85-7,0 (4H, m) ; 7,1-7,3 (7H, m) ; 7,4-7,5 (1H, m) ; 7,55-7,65 (4H, m) ; 8,05-8,15 (A: 1H, d; B: 1H, d) . Ejemplo 2 Diclorhidrato de (S) -N-{ (1R, 2R) -{4-{ [2- (2-aminoetil) -bencimidazol-1-il] metil}fenil} -ciclohex-1-il-carbonil} -fenilglicinamida La separación cromatográfica del reactante del Ejemplo 1 (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol) proporcionó (S) - (N)-{ ( IR, 2R) -2- { 4- { 2- [2 (ftaloil-amino) -etil] -bencimidazol-1-il-metil}-fenil } -ciclohex-1-il-carbonil } -fenilglicinamida, que se desprotegió análogamente al Ejemplo 1 y entonces se disolvió totalmente en la menor cantidad posible de diclorometano, se trató con aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1 M en dietiléter y se concentró. Ene. : C 64,21 H 6,58 Hall. : C 63,91 H 6,49 Ejemplo 3 (£.) -N-{ { (1-R,2_R) -{4-{2-[2- (Morfolin-4-il-metil) -lff-pirido [2, 3-d] imidazol-1-il]metil} -fenil} -ciclohex-1-il}-carbonil}-fenilglicinamida a) 2-Hidroximetil-lH-pirido [2, 3-d] imidazol Se calentaron a reflujo en separador de agua 2,3-diaminopiridina (54,6 g; 0,5 mol) y ácido glicólico (38 g; 0,5 mol) en 700 ml de mesitileno hasta que se separó la cantidad calculada de agua. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtró con succión y se calentó a ebullición durante 15 min en 800 ml de agua con adición de carbón activo. Después de esto la suspensión se filtró en caliente y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente, precipitaron cristales incoloros que se filtraron con succión y se secaron. Rendimiento: 56,4 g (75%).

-H L _ .a¿ iÍ-¿^ ^-- i- b) Clorhidrato de 2-clorometil-lH-pirido [2, 3-d] ímidazol Ha El compuesto del Ejemplo 3a (14,9 g; 100 mmol) se suspendió en 25 ml de etanol y se introdujo una corriente de HCl seco hasta saturación. El clorhidrato obtenido se filtró con succión y se secó a vacío. Rend. 18,1 g (100%). Este se suspendió en 100 ml de cloroformo y se mezcló con 35 ml de cloruro de tionilo. A continuación la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h, entonces se filtró en caliente y se lavó el precipitado con cloroformo y se secó a vacío. Rend. 18,9 g (92%). c) 2- (Morfolin-4-il-metil) -1/í-pir?do [2, 3-d] imidazol Se calentaron a reflujo durante 3 h el compuesto del Ejemplo 3b (13,7; 67 mmol) y morfolina (28,6; 328 mmol). La mezcla se concentró y el residuo se suspendió con solución de hidrogenocarbonato sódico. Esta suspensión se puso a ebullición durante 15 min con adición de carbón activo y a continuación se filtró en caliente. Tras concentrar la mezcla el producto formado se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice (malla ASTM 70-230); eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 100:30:1). El producto puede recristalizarse en acetato de etilo/hexano. d) Ester terc-butílico del ácido ( IR, 2R) -{ 4-{ [2- (morfolin-4-il-metil) -1H-pirido [2, 3-d] imidazol-1-il]metil} fenil }-ciciohexano-1-carboxílico Se suspendió en 150 ml de DMF bajo argón una suspensión al 60% de hidruro sódico en aceite (2 g; 51,6 mmol) y se añadió el compuesto del Ejemplo 3c) (9,5 g; 43,5 mmol). La mezcla se calentó durante 30 min a 50°C formándose un precipitado. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadió el compuesto del Ejemplo 2A (17,3 g; 44 mmol), después de lo cual la mezcla se agitó durante 20 h a temp. amb. La solución clara formada se concentró a alto vacío y el residuo se suspendió con diclorometano/agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El t.l.__,__ ?^t -_-- - * -^-« '-<- - - • - - *'-- t *~ -"""" —i- n*, . t-i" residuo se purificó a continuación por cromatografía en columna (gel de sílice (malla ASTM 70-230); eluyente: diclorometano/metanol 100:4) Rend. 10 g (47%) de un aceite marrón viscoso. e) Acido (IR, 2R) -2- { 4- { [2- (morfolin-4-il-metil) -1H-pirído [2, 3-d] imida zol- 1-il ] metil} fenil }ciclohexano-l-carboxílico El compuesto del Ejemplo 3d (10 g; 20,4 mmol), 120 ml de diclorometano y 100 ml de ácido acético se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación se neutralizó la mezcla con solución concentrada de sosa caustica y enfriando, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna. (Eluyente: diclorometano/metanol 100:6) Rend. 7,3 g (80%) de un sólido amorfo incoloro. f) (S)-N-{{ (li.,2¿-)-2-{4-{ [2-(Morfolin-4-il-metil-)-ltf-p?r?do[2,3-d] imidazol-1-il] etil } -fenil } -ciclohex-1-il } -carbonil } -fenilglicinamida .U.J. í.,.j..í.:?.=.

Se hizo reaccionar el compuesto del Ejemplo 3e (1,4 g; 3.22 mmol) conforme al procedimiento general [C] adicionando una punta de espátula de DMAP (4-dimetilaminopiridina) . Para el procesamiento se extrajo el producto con diclorometano y se purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol 100:6) Rend. 1,7 g (93%) de un polvo amarillento pálido. RMN-XH (300 MHz; CDC13) d[ppm]: 1,25-1,5 (3H; m a), 1,62 (1H; dq) , 1,8 (3H; m) , 1,94 (1H; dd) , 2,31 (1H; dt) , 2,42 (4H, m a), 2,67 (1H; dt) , 3,61 (6H; m) , 5,21 (1H; d) , 5,49 (1H, s a), 5,63 (2H; d+d) , 5,72 (1H; s a), 6,41 (1H; d) , 6,82 (2H; d) , 6,92 (2H; d) , 6,98 (2H; d) , 7,13 (2H; t) , 7,18 (1H; t) , 7.23 (1H; dd) , 8,03 (1H; d) , 8,42 (1H; d) . EM (DCI/NH3) [m/z] : 567 (100, M+H) Ejemplo 4 Clorhidrato de (S) -N-{ { (1R, 2R) -{4-{2- [2- (morfolin-4-ilmetil) -lH-pirido[2 ,3-d] imidazol-1-il]metil}-fenil}-ciclohex-1-il}carbonil} -fenilglicinamida El compuesto del Ejemplo 3 se disolvió totalmente en la menor cantidad posible de diclorometano y se trató con i .v .1 aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1 M en dietiléter. El precipitado formado se filtró con succión [P.f. 158°C (desc. ) ] . Ejemplo 5 (S) -N-{ { (1-R,2-R) -2-{4-{ [2- (4-Metil-pi?erazin-l-il) -bencimidazol-1-il] etil } -fenil } -ciclohex-1-il} carbonil} - fenilglicinamida a) Ester terc-butílico del ácido (lf?, 2R) -2- {4- [ (2-cloro-bencimidazol-1-il) -metil] -fenil } ciclohexano-1-carboxílico Conforme a la descripción general [A] se preparó el compuesto del título a partir de 2-cloro-bencimidazol y el compuesto del Ejemplo 2A [Rf (ciciohexano: acetato de etilo = 1:1) = 0,85] . b) Acido (li-, 2R) -2- { 4- { [2- (4-metil-piperazin-l-il) -bencimidazol-1-il]metil} fenil}ciciohexano-1-carboxílico Se calentó durante una noche a 100°C una solución del compuesto del Ejemplo 5a (34,0 g, 56,0 mmol) en N-metilpiperazina (77,7 ml, 700 mmol), a continuación se concentró y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano:metanol = 20:1 a 10:1, Rf (10:1) = 0,32). Se obtuvieron 32,0 g de éster terc-butílico del ácido (11-,2-) -2-{4-{ [2- (4-metil-piperazin-l-il) -bencimidazol-l-il]metil} -fenil }-ciclohexano-l-carboxílico que se hicieron reaccionar durante una noche a temperatura ambiente con ácido clorhídrico (180 ml, 6 M) . El lavado de la mezcla de reacción a pH = 7 con diclorometano, el secado de la fase orgánica sobre sulfato magnésico y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano:metanol 5:1, Rf = 0,13) proporcionaron 19 g (78% del teórico tras 2 etapas) del compuesto del título. EM (ESI) = 433 (M+H+) RMN-XH (DMSO-d6) : 1,35-1,5 (4H, m) ; 1,65-1,8 (3H, m) ; 1,9-2,0 (1H, m) ; 2,2 (3H, s) ; 2,4-2,5 (5H, m) ; 2,6-2,7 (1H, m) ; 3,15 (4H, ? t) ; 3,4 (1H, s muy a); 5,2 (2H, s); 7,0-7,2 (7H, ) ; 7,4 (1H, d) . c) (S)-N-{{ (lR, 2R) -2- { 4- { [2- (4-Metil-piperazin-l-il) - .*--£ fc-ttá £- bencimidazol-1-il ] metil } - fenil } -ciclohex-1-il } carboni l } -fenilglicinamida Se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente una suspensión del compuesto del Ejemplo 5b (19 g; 43,9 mmol), clorhidrato de Sj-fenilglicinamida (8,61 g, 46,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7,68 g, 48,3 mmol), clorhidrato de EDC (9,68 g, 50,5 mmol) y trietilamina (24,5 ml, 175,7 mmol) en diclorometano (1000 ml) . Tras adición de agua se extrajo con diclorometano/metanol, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El sólido ligeramente amarillento se agitó en diclorometano/metanol (10:1, 220 ml), el compuesto del título limpio se filtró y se secó a 40°C a vacío (14,5 g, 59%). Rf (diclorometano :metanol 10:1) = 0,30. EM (DCl, NH3) = 565 (M+Ht) . RMN-1!! (DMSO-d6) : 1,2-1,5 (4H, m) ; 1,6-1,85 (4H, m) ; 2,2 (3H, s); 2,45 (4H, ? t) ; 2,65 (1H, t a); 2,8 (1H, td) ; 3,15 (4H, ? t) ; 5,15 (1H, d) ; 5,2 (2H, s) ; 6,9 (2H, d) ; 6,95-7,2 (11H, m) ; 7,45 (1H, d) ; 7,6 (1H, s a); 8,0 (1H, d) .

Ejemplo 6 Clorhidrato de (S) -N-{ { (1J?,2-R) -2-{4-{ [2- (4-metil- piperazin-1-il) -bencimidazol-1-il]metil} -fenil }-ciclohex-l- il }carbonil }-fenilglicinamida Se disolvió el compuesto del Ejemplo 5 (100 mg, 0,177 mmol) en diclorometano/metanol (2,5:1; 5 ml) y se mezcló con HCl 1 M/dietiléter (0,177 mmol), se agitó durante 5 min y entonces se concentró en frío a vacío. El compuesto del título se obtuvo como polvo incoloro (106 mg) . P.f. 200°C (desc.). Los Ejemplos 7 a 10 enumerados en la siguiente Tabla 1 se prepararon análogamente al Ejemplo 5 utilizando las correspondientes piperazinas substituidas.

-IIIHÍMÍ^^^---^3 Tabla 1 * CH2C12 ¡Metanol: Amoniaco conc. Los Ejemplos 11 y 12 enumerados en la siguiente Tabla 2 se prepararon partiendo del compuesto del Ejemplo 6A conforme a las descripciones generales A, B y C.

Tabla 2: 20 * CH,C12 : Me tanol 25 ^^¡ÉMÍH t i *. «».; Ejemplo 13 (S) -N- { { ( IR, 220 -2 - { 4- { [2- (2 -Hidroxietoxi) etil ] - bencimidazol-1-il } me til } -fenil } -ciclohex-1-il } carbonil } fenilglicinamida Partiendo del compuesto del Ejemplo 7A, que se sililó análogamente al Ejemplo 6A con cloruro de TBDMS y se hizo 15 reaccionar a continuación según la descripción general A, B y C, se obtuvo el compuesto del título. Rf (diclorometano:metanol 20:1) = 0,20. EM (ESI) = 541 (M+H+) . RMN-*H (DMSO-d6) : 1,2-1,5 (4H, m) ; 1,6-1,9 (4H, m) ; 2,6-2,7 (1H, m) ; 2,75-2,85 (1H, m) ; 3,5 (4H, 20 s); 4,65 (1H, s a); 4,6 (2H, s) ; 5,15 (1H, d) ; 5,55 (2H, s) ; 6,9 (2H, d) ; 6,95-7,2 (10H, m) ; 7,45 (1H, m) ; 7,6 (1H, s) ; 7,65 (1H, m) ; 8,05 (1H, d) .

Los Ejemplos 14 a 16 enumerados en la siguiente Tabla 3 se prepararon análogamente al Ejemplo 13 a partir de los correspondientes reactantes.

Tabla 3 _*..._,__. A._L. ? mj- 1- - 1 f •> ?i*~?iir ?_. .á Ejemplo 17 (S) --V-( [(lJ?,2J?)-2-{4-{[2- (3-Hidrox?propil) -1H-bencimi dazol -1-il] me til }f enil }-ciclohex-l-il } carbonil}- (4- luorofenil) glicinamida a) Ester terc-butilico del ácido (1R,2R) -2- (4-{ [2- (3- { [terc-butxl (dimetil) silil] oxi }propil) -lH-bencimidazol-1- il] metil } enil }ciclohexano-l -carboxí lico A una suspensión de NaH (al 60% en aceite mineral, 3,03 g, 75,77 mmol) en DMF (480 ml) se le añadió en varias porciones el 2- (3- {[ erc-butil (dimetil) silil] oxi}propil-lH-benci idazol del Ejemplo 8A (22,01 g, 75,77 mmol). Tras 15 min __-. --- i. -»..-- i-1 a TA se calentó a 40°C y se siguió agitando durante 30 min. Tras enfriar a TA se añadió a porciones el compuesto del Ejemplo 2A (25,5 g, 72,17 mmol) y se siguió agitando durante la noche. Tras la adición de 50 ml de agua, extracción con dietiléter, secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo = 10:1 a 5:1) se obtuvieron 38,86 g (95,7%) de un sólido incoloro. EM (ESI) : 563,3 (M+H)+ RMN-? (DMSO-d6) : 0,00 (3H, s) ; 0,01 (3H, s) ; 0,85 (9H, s); 0,99 (9H, s) ; 1,3-2,0 (10H, m) ; 2,3-2,6 (2H, m) ; 2,87 (2H, t); 3,69 (2H, t); 5,41 (2H, s) ; 6,95-7,18 (6H, m) ; 7,38-7,59 (2H, ) . b) Ester terc-butílico del ácido (1-R,2H) -2- (4-{ [2- (3-hidroxipropil) -lH-bencimidazol-l-il ]metil }fenil) -cislohexano-1 - carboxí 1 i co I.) A una solución del compuesto del Ejemplo 17a (38,80 g, 8,93 mmol) en THF (750 ml) se le añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en THF (1,1 M, 68,9 ml, 75,83 mmol) y se agitó durante 30 min a TA. Tras extracción con dietiléter, secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 95:5) se obtuvieron 29,0 g (93,8%) de un sólido incoloro. EM (ESI) : 449,5 (M+H)' RMN-XH (DMSO-d6) : 0,99 (9H, s) ; 1,25-1,55 (4H, m) ; 1,6-1,8 (3H, ) ; 1,82-2,0 (3H, m) ; 2,3-2,65 (2H, m) ; 2,86 (2H, t) ; 3,49 (2H, q) ; 4,60 (1H, t) ; 5,42 (2H, s) ; 6,99 (2H, ) ; 7,08- 7,18 (4H, m) ; 7,33-7,44 (1H, m) ; 7,5-7,6 (1H, m) . II.) El compuesto del Ejemplo 17b) se preparó también por acoplamiento directo de 2- (3-hidroxipropil) -lH-bencimidazol al compuesto del Ejemplo 2A, análogamente a la descripción general para la alquilación A. Para ello se dispuso una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite mineral (880 mg, 22 mmol) en DMF (10 ml) , se le añadió 2- (3-hidroxipropil) -lH-bencimidazol (3,52 g, 20 mmol) disuelto en DMF (50 ml) y tras 10 min de agitación a TA se calentó durante 30 min a 40°C. Tras enfriar a TA se añadió el compuesto del Ejemplo 2A (7,07 g, 20 mmol) disuelto en DMF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Para el procesamiento se agitó con agua y acetato de etilo, se extrajo la fase acuosa todavía dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con solución ¡i,} j, ¿ i. }i? ' saturada de cloruro sódico, Tras el secado sobre sulfato sódico se eliminó el disolvente a vacío y el residuo se agitó con dietiléter/éter de petróleo (5:1, 70 ml) para su cristalización. El compuesto cristalino se filtró y se lavó con éter de petróleo. El secado a vacío proporcionó 6,62 g (74% del teórico) de un sólido incoloro que tras caracterización espectroscópica coincidía con el del Ejemplo 17 b) I.) . c) Acido (lR, 2R) -2- (4- { [2-(3-hidroxipropil)-lH-bencimidazol-1-il]metil}fenil}-ciciohexano-1-carboxilico A una solución enfriada con hielo del compuesto del Ejemplo 17 b) (26,5 g, 59,07 mmol) en diclorometano (530 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (212 ml) , se calentó lentamente a temperatura ambiente y se siguió agitando durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó alcalinamente con NaOH acuoso 1 N y se lavó con dietiléter. La fase acuosa se llevó a pH 3-4 con HCl 2 N (turbiedad blanca) y se extrajo con cloruro de metileno. Tras el secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico el residuo i __>__.., (espuma blanca, 22,1 g, 95,3%) se secó a vacío de bomba de aceite y sin más purificación se le hizo reaccionar directamente. EM (ESI) : 393,1 (M+H)+ RMN-:H (MeOH-d4) : 1,35-1,62 (4H, m) ; 1,75-1,90 (3H, m) ; 1,95-2,08 (3H, m) ; 2,52-2,60 (1H, m) ; 2,71-2,79 (1H, m) ; 3,25 (2H, t); 3,65 (2H, t) ; 5,67 (2H, s) ; 7,15 (2H, d) ; 7,24 (2H, d) ; 7,46-7,55 (2H, d) ; 7,67 (1H, d) ; 7,75 (1H, d) . d) (S) -N- { [(l£,2-R)-2-{4-{ [2- (3-Hidroxipropil) -1H-bencimidazol-1-il]metil}fenil} -ciclohex-1-il] carbonil} - (4-fluorofenil)glicinamida A una solución del compuesto del Ejemplo 17 c) (20,8 g, 53 mmol) en DMF (600 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (6,95 g, 51,4 mmol) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) - N'-etilcarbodiimida (EDC x HCl) (11,68 g, 60,95 mmol) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación se añadieron N-metilmorfolina (29,14 ml, 265 mmol), clorhidrato de ( S) - (4-fluorofenil) glicinamida (véase el Ejemplo 9A c) y v) ) (10,85 g, 53 mmol) y una punta de espátula de dimetilaminopiridina (DMAP) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Tras adición de agua (1,8 1) se siguió agitando durante 2 h a temperatura ambiente y 1 h enfriando con hielo. El compuesto del título, la (S)-N- { [ (IR, 2R) -2-{4-{ [2- (3-hidroxipropil) -lH-bencimidazol-1-il] metil } fenil } -ciclohex-1-il] carbonil } - ( 4 -fluorofenil) glicinamida, se filtró a continuación y se lavó seguidamente con agua, n-hexano y dietiléter. Tras secado (3 días, 100 mbar, 45°C) se obtuvieron 25,5 g (85,7%) de un sólido incoloro. EM (ESI) : 543 (M+H)". RMN-:H (DMSO-d6) : 1,15-1,55 (4H, m) ; 1,55-2,00 (6H, m) ; 2,55-2,92 (4H, m) ; 3,48 (2H, q) ; 4,59 (1H, t) ; 5,15 (1H, d) ; 5,41 (2H, s); 6,85-6,98 (6H, m) ; 7,05-7,17 (5H, m) ; 7,35-7,42 (1H, m) ; 7,53-7,66 (2H, m) ; 8,10 (1H, d) . En lugar del clorhidrato de (S)-(4-f luorofenil) glicinamida del Ejemplo 9A c) o v) puede utilizarse para la síntesis de la correspondiente amida de ácido la amina libre con el mismo resultado. Ejemplo 18 (S) -iV-{ [ (1_R,2_R) -2-{4-{ [2- (Hidroximetil) -lH-benci idazol-l-il]metil}fenil}-ciclohex-l-il] carbonil} - ( 4 -f luorof enil) glicinamida Partiendo de los compuestos 2A, 6A y 9A c) o v) se preparó el compuesto del título análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 17. En lugar de la disociación de los grupos protectores en dos pasos en el compuesto intermedio análogo al del Ejemplo 17 a) el terc-butildimetilsililéter y el terc-butilléster se disociaron en un paso empleando ácido clorhídrico concentrado. Rf (diclorometano/metanol = 10:1): 0,38 EM (ESI) : 515 (M+H)+ RMN-XH (DMSO-d6) : 1,20-1,50 (4H, m) ; 1,61-1,78 (3H, m) ; 1,78-1,86 (1H, d a); 2,80 (1H, t a); 4,71 (2H, d a); 5,15 (1H, d) ; 5,48 (1H, d; sistema AB) ; 5,53 (1H, d) ; 5,72 (1H, t) ; 6,87-6,94 (4H, ) ; 7,03-7,09 (2H, m) ; 7,09-7,19 (5H, m) ; 7,37 (1H, m) ; 7,58-7,65 (2H, m) ; 8,09 (1H, d) . FÍ?tnP1<? "* Q (S) -N-{ [ (1K,2-R) -2-{4-{ [2- (2-Hidroxietil) -lH-bencimidazol-1-il]metil}fenil} -ciclohex-1-il] carbonil}-fenilglicinamida Í._ _í -*,.*,?A, H-.í?. fe-*,,*-*.-.

El compuesto del título se preparó partiendo de 2-(2-hidroxietil) -lH-bencimidazol, preparado por procedimiento convencional, análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 17 utilizando clorhidrato de (5) -fenilglicinamida en lugar de el del Ejemplo 9A c) o v) . Rf (diclorometano/metanol = 10:1): 0,27 EM (ESI) : 511 (M+H)+ RMN-XH (DMSO-d6) : 1,15-1,52 (4H, m) ; 1,59-1,91 (4H, m) ; 2,67 (1H, t a); 2,83 (1H, t a); 2,98 (2H, t) ; 3,86 (2H, q a) ; 4,89 (1H, t a); 5,17 (1H, d) ; 5,44 (2H, s a); 6,83-7,22 (12H, m) ; 7,38-7,48 (1H, m) ; 7,54-7,67 (2H, m) ; 8,10 (1H, d) . B oTTi lo _>n (S) -N-{ [ (1-R,2-R) -2-{4-{ [2- (2-Hidroxietil) -lH-bencimidazol-l-il]metil}fenil}-ciclohex-l-il] carbonil}- ( 4 -f luorof enil) glicinamida t.t i .i?a ato-aüa.-- . ..*_..<, El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 19 utilizando el clorhidrato de (S)-(4-fluorofenil) glicinamida del Ejemplo 9A c) o v) . Rf (diclorometano/metanol = 10:1): 0,26 EM (ESI) : 529 (M+H)+ RMN-:H (DMSO-d6) : 1,19-1,51 (4H, m) ; 1,61-1,78 (3H, ) ; 1,78-1,87 (1H, d a); 2,65 (1H, t a); 2,80 (1H, t a); 2,97 (2H, t); 3,85 (2H, q) ; 4,85 (1H, t) ; 5,15 (1H, d) ; 5,44 (2H, s a); 6,85-6,99 (6H, m) ; 7,08-7,19 (5H, m) ; 7,40 (1H, pseudo d) ; 7,57 (1H, pseudo d) ; 7,61 (1H, s a); 8,10 (1H, d) .

( S) -N- { [ (1-R,2-R) -2-{4-{ [2- (3-Hidroxipropil) -1H-bencimidazol-1-il]metil}fenil}-ciclohex-1-il] carbonil} - (3-+cinamida -?JL_é. -tl--l»^.i A una solución de la substancia del Ejemplo 17 c) (118 mg, 0,3 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (40,5 mg, 0,3 mmol), 10 clorhidrato de EDC (69 mg, 0,36 mmol) y 4- (N, N-dimetilamino) - piridina (DMAP, 1 mg) en DMF (3 ml) se le añadió N- metilmorfolina (0,13 ml, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se transfirió a un recipiente de reacción con clorhidrato de (S)- (3-piridil) glicinamida (101 mg, 0,45 mmol) - que puede 15 prepararse de manera análoga a la de la substancia del Ejemplo 9A c) o v) . Tras reacción durante tres días a temperatura ambiente se purificó la mezcla de reacción directamente por cromatografía preparativa de alta presión en gel de sílice de fase inversa (Grom-Sil 120 ODS-4 HE 5 um) con 20 agua/acetonitrilo (gradiente: 10:90 a 90:10). Se eliminó a vacio el acetonitrilo de la solución obtenida, se congeló en baño de hielo seco y se liofilizó durante la noche. Se obtuvieron 143 mg (91% del teórico) de liofilizado incoloro. Rf (diclorometano/metanol = 10:1): 0,11 25 EM (ESI) : 526 (M+H) RMN-? (DMSO-d6) : 1,15-1,55 (4H, m) ; 1,57-1,91 (4H, ) ; d^*** l..<_,JL_l.. ,_..._-£*..- - *¿- . - — --^ =" = - -• -•-'' t-*-.« i ijufc-^t 1,97 (2H, quint.); 2,65 (1H, t a); 2,81 (1H, t a); 3,27 (2H, t); 3,52 (2H, t) ; 5,29 (1H, d) ; 5,69 (2H, s) ; 7,07-7,20 (4H, m) ; 7,20-7,29 (1H, m) ; 7,32 (1H, s a); 7,38-7,45 (1H, m) ; 7,46-7,60 (2H, ) ; 7,72-7,87 (3H, m) ; 8,09 (1H, s a); 8,36 (1H, d) ; 8,44 (1H, m) . ._-L--fc.---.A--_--.

Claims

Reivindicaciones Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones

1. Compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque A, D, E y G son iguales o distintos y representan grupos CH o átomos de nitrógeno, L1 y L2 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan uno o varios restos escogidos del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C^Cg, alcoxi C?- C6 o alcoxicarbonilo C-C6, R: representa el grupo CH2-OH, o representa un resto de fórmula CO-NR4R5, en la que R" y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno o vk i alquilo C1-C6? representa cicloalquilo C2-Ce, representa alquilo C:-C3, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre o con un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que contiene un resto de fórmula NR" y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el cicloalquilo C3-C6, alquilo C:-C6, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de •azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como dado el caso el alquilo Cj-Cg que está interrumpido con un resto NR6, y dado el caso el heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que contiene un resto de fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, substituidos con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R5, en los que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo Ci-Cg, hidroxi-alquilo C,-Cg o cicloalquilo C3- C? , R5 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C:-Ce o cicloalquilo C3-C-, o Rs y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 4 a 8 eslabones que dado el caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo C:-C6 o cicloalquilo C3-C7, y RJ representa un anillo de fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tienilo, estando los anillos dado el caso mono o polisubstituidos con restos escogidos del grupo de halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C?-C6, alcoxi C1-C6 o alcoxicarbonilo C-. -Ce, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos.

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque A, D, E y G representan respectivamente el grupo CH, o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los otros representan respectivamente el grupo CH, L: y L2 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan uno o varios restos escogidos del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, R1 representa el grupo -CH2-OH, o representa un resto de fórmula -CO-NR^R3, en la que R4 y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo C!-C3, R2 representa cicloalquilo C3-C7, representa alquilo C^C, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre o con un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones que contiene un resto de fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el cicloalquilo C3-C7, alquilo Ci-C, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o de azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones unido por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, que dado el caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como dado el caso el alquilo C-C6 que está interrumpido con un resto NR6, y dado el caso el heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que contiene un resto de fórmula NR7 y dado el caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, substituidos con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NRSR9, en los que R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo Ci- ,, hidroxi-alquilo C:-C4 o cicloalquilo C3- C6, Rs y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C?~C4 o cicloalquilo C3-C6, o Rd y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado el caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo CJ-CÍ o cicloalquilo C3-C6, y R3 representa un anillo de fenilo, piridilo o tienilo, que dado el caso está mono o polisubstituido con restos escogidos del grupo de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos.

3. Compuestos conforme a la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque A, D y E representan respectivamente el grupo CH, G representa un átomo de nitrógeno o el grupo CH, L1 y L2 representan hidrógeno, R: representa un resto de fórmula -CO-NR"R5, en la que R4 y R5 significan hidrógeno, R2 representa alquilo Ci-C4, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, o representa un resto 4-R7-piperazin-l-ilo, estando el alquilo Cx-C4, que dado el caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, substituido con un grupo hidroxilo o con un resto de fórmula -NR6R9, en los que R7 significa hidrógeno, alquilo CÍ- J o cicloalquilo C3-C6, R3 y R9 son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo C:-C4 o cicloalquilo C3-C6, o Rs y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un resto morfolino, y R3 representa un resto fenilo o piridilo, que dado el caso puede estar mono o polisubstituido con flúor, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos.

4. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el resto R1 representa un resto de fórmula CO-NR4R5, estando R4 y R= definidos como anteriormente, • y teniendo los demás restos el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 3.

5. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la siguiente estereoquímica conforme a la fórmula (la) : en la que los substituyentes R1, R2, R3, L1 y L2 y los restos A, D, E y G tienen el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4.

6. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque la siguiente estereoquímica conforme a ,.« ¡, Í _ i la fórmula (Ib) en la que R1 representa un grupo -C(0)-NH2, R2 representa alquilo C:-C4, que está substituido en el átomo de C terminal con un grupo hidroxilo, RJ representa un anillo de fenilo, que dado el caso está substituido en la posición para con flúor, o representa un resto piridilo, y sus diastereómeros así como sus respectivas sales, hidratos y dado el caso sus profármacos.

7. Compuestos de fórmula general (I) con las siguientes estructuras: ,. ,? a-^te (S)-N-{ [ (lR,2R)-2-{4-{ [2- (Hidroximetil) -lH-bencimidazol-1-il] met il}-f enil }-ciclohex-l-il] carbonil}- (4 -fluorofenil) -glicinamida: (S)-N-{ [ (li.,2J-)-2-{4-{ [2-(2-Hidroxietil)-lH-bencimidazol-l-il]metil} -fenil} -ciclohex-1-il] carbonil } -fenilglicinamida : (S)-N-{ [ (li.,2i?)-2-{4-{ [2-(3-Hidroxipropil)-lH-bencimidazol-l-il]me til} fenil }-ciclohex-l-il] carbonil }-(3-piridil) -glicinamida: (S) -N-{ { (IR, 2R)-{4-{2- [2- (Morfolin-4-il-metil) -lH-pirido [2, 3- d] imidazol-1-il] etil } -fenil} -ciclohex-1-il }carbonil } -fenil- glicinamida: (S ) -N- { [ ( li?, 2R) -2- { 4- { [2- ( 3-Hidroxipropil) -lH-bencimidazol-1- il] metil} fenil } -ciclohex-1-il] carbonil}- (4-f luorof enil) - glicinamida: y sus sales, hidratos y dado el caso sus profármacos.

8. Procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula general (I) conforme a las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque [A] Compuestos de fórmula general (II) (p), en la que L2 tiene el significado anteriormente indicado, T representa alquilo C_-C1 r preferiblemente metilo o terc- butilo, y V representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, preferiblemente bromo, se transforman en primer lugar por reacción con compuestos de fórmula general (III) en la que A, D, E, G y L1 tienen el significado anteriormente indicado y RJi tiene el significado anteriormente indicado de R2, estando las funciones amino e hidroxi dado el caso bloqueadas con grupos protectores de amino o hidroxi adecuados, en disolventes inertes, dependiendo de la definición de R11 dado el caso en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (IV) í.ít, A-3 ___Á. ?'.tt fctL j_^__.t____.. en la que R11, A, D, E, G, L'1, L2, y T tienen el significado anteriormente indicado, en un paso siguiente se transforman con ácidos o bases en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (V) en la que R11, A, D, E, G, L1 y L2 tienen el significado anteriormente indicado, estos dado el caso se activan, en especial por transformación en un correspondiente derivado de ácido carboxílico como halogenuro de ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico, -!¿ _. . * ii i_?_?. ._ ..jtáfc?t___,. y finalmente se les hace reaccionar en disolventes inertes por métodos conocidos con compuestos de fórmula general (VI) o sus sales en la que R' y R3 tienen el significado anteriormente indicado, y dado el caso, en el caso de que R:: porte uno de los grupos protectores anteriormente citados, este se escinde por métodos habituales o bien en la hidrólisis a los ácidos (IV) -> (V) o tras la reacción con los compuestos de fórmula general (VI), o [B] en el caso de que R2 represente un hetrociclo saturado unido directamente por un átomo de nitrógeno al anillo de imidazol, se transforman en primer lugar los compuestos de fórmula general (II) anteriormente indicados con compuestos de fórmula general (Illa) en la que A, D, E, G y L1 tienen el significado anteriormente indicado e _._?_l___a_t-+. . ^J ~._^.. - ...*. *. . -? . n ' - urlr rtut t . i l- pii. i t -t Y representa halógeno o mesilato, preferiblemente cloro, bromo o mesilato, en disolventes inertes en los correspondientes compuestos de fórmula (VII) en la que Y, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen el significado anteriormente indicado, en un paso siguiente se les hace reaccionar con compuestos de fórmula general (VIII) en la que R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo conforme a la definición de R2, para obtener compuestos de fórmula general (IX) . . ..¿a¡^? en la que A, D, E, G, L1, L2, R12, Ri3 y T tienen el significado anteriormente indicado, en el siguiente paso se transforman, como se ha descrito en [A] , por hidrólisis, en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (X) en la que A, D, E, G, L:, L2, R12 y R13 tienen el significado anteriormente indicado, y finalmente, por métodos conocidos para la preparación de amidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas, se les hace reaccionar con los compuestos de fórmula general (VI) para obtener los compuestos de fórmula general (I) , — . ./-.. . Z. ..+ .Í.. í... pudiendo transformarse los compuestos de fórmula general (I) obtenidos conforme a las variantes de procedimiento [A] o [B] dado el caso, a continuación, por reacción p.ej. con un ácido, en las correspondientes sales.

9. Compuestos de fórmula general (IV) caracterizado porque A, D, E, G, L: , L2, R11 y T tienen el significado anteriormente indicado, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus correspondientes sales .

10. Compuestos de fórmula general (V) en la que A, D, E, G, L:, L2 y R11 tienen el significado anteriormente indicado, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus correspondientes sales.

11. Compuestos de fórmula general (VII) caracterizados porque A, D, E, G, L", L2, Y y T tienen el significado anteriormente indicado, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus correspondientes sales.

12. Compuestos de fórmula general (IX) caracterizados porque A, D, E, G, L1, L2, R12, R13 y T tienen el significado 10 anteriormente indicado, y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus correspondientes sales.

13. Compuestos de fórmula general (X) 15 caracterizados porque A, D, E, G, L1, L2, R12 y R13 tienen el significado anteriormente indicado, 25 y sus enantiómeros y diastereómeros así como sus correspondientes sales . i lñ?-S, ,Íli£_ m_

14. La (S) - (4-fluorofen?l) glicinamida y sus sales,

15. La (5) - (3-piridil) glicmamida y sus sales.

16. Medicamentos que contienen un compuesto de fórmula general (I) conforme a una de las reividicaciones 1 a 7 junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, substancialmente atóxico.

17. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamentos en el tratamiento de hombres y animales.

18. Compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en hombres y animales.

19. Uso de compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en hombres y animales.

20. Uso de compuestos conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades isquémicas del sistema cardiocirculatorio.