MXPA01012124A - Suspension de ziprasidona. - Google Patents

Abstract

Las composiciones que comprenden la base libre de ziprasidona o una sal de adicion de acidos de ziprasidona farmaceuticamente aceptable dificil de humectar, un polisorbato y dioxido de silicio coloidal forman buenas suspensiones acuosas que tienen una duracion larga y son faciles de resuspender si se produce sedimentacion.

Description

SUSPENSIÓN DE ZIPRASIDONA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una suspensión oral que comprende la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable, un polisorbato, dióxido de silicio coloidal, un agente de viscosidad y agua. En un aspecto más específico, la invención se refiere a dicha suspensión que tiene enmascarado el sabor. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar una psicosis con dicha formulación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ziprasidona es un compuesto conocido que tiene esta estructura: Se describe en las patentes de los Estados Unidos 4.831.031 y 5.312.925, que se incorporan ambas en su totalidad en la presente Memoria como referencia, su utilidad como neuroléptico y por lo tanto su utilidad, ínter alia, como antipsicótico. Típicamente se administra por vía oral en forma de la sal adición de ácido clorhídrico, clorhidrato de ziprasidona monohidrato. La sal clorhidrato tiene la ventaja de que es un fármaco de gran permeabilidad, un factor que afecta favorablemente a su biodisponibilidad. Sin embargo, ia sal clorhidrato, así como otras sales de adición de ácidos de ziprasidona, es poco soluble en agua, un factor que afecta desfavorablemente a su biodisponibilidad. Los compuestos farmacéuticamente aceptables difíciles de humectar pueden ser problemáticos en la técnica farmacéutica desde una perspectiva de las formulaciones. Por ejemplo, el clorhidrato o de ziprasidona, además de tener solubilidad baja, es difícil de humectar con un medio acuoso y, por lo tanto, presenta problemas especiales desde el punto de vista de intentar formar una suspensión acuosa. En la discusión que sigue, se discute el clorhidrato de ziprasidona como miembro típico de la clase que comprende la base libre de ziprasidona y sales de adición de ácidos de ziprasidona que son difíciles de humectar. Sin embargo, no se ha de considerar que la invención está limitada al clorhidrato de ziprasidona. Debido a las dificultades para humectar las sales de adición de ácidos de ziprasidona, como el clorhidrato de ziprasidona, el material es difícil de suspender adecuadamente en un medio acuoso sin tener que recurrir a usar períodos largos de mezclado de gran fuerza de cizalla. Un homogeneizador ordinario de laboratorio no humecta generalmente al clorhidrato de ziprasidona sin haber estado funcionando durante un tiempo muy largo. Períodos de mezcla prolongados originan casi inevitablemente la formación de espuma y dan resultados malos, estando presentes de forma visible agregados del fármaco atrapados en la espuma. Así, el clorhidrato de ziprasidona tiende a flotar sobre la superficie del agua y de otros medios acuosos y sólo puede ser inducido a formar una suspensión con medidas físicas (mezclado de gran fuerza de cizalla durante tiempos largos) que se consideran extremas. Un procedimiento alternativo de mezclado comprende añadir primero sólo una cantidad pequeña de agua a la sal de ziprasidona, seguido de trituración para humectar la sustancia fármaco a granel. Esto humecta la masa suficientemente por lo que puede ser suspendida en agua. Este procedimiento tiene todavía el inconveniente de que es difícil de realizar a mayor escala. Además, una vez inducido el clorhidrato de zíprasidona a formar una suspensión acuosa de esta manera, un objetivo adicional es la prevención o el retraso de una resedimentación rápida, que ocurre de un modo relativamente rápido con clorhidrato de ziprasidona, generalmente en poco más o menos de una hora, dependiendo del tamaño de las partículas. La sedimentación puede ser particularmente problemática en una suspensión farmacéutica porque la suspensión debe ser resuspendida adecuadamente para asegurar que se administra ai paciente una dosificación adecuada. Una propuesta para ' mejorar las propiedades de antisedimentación de una suspensión es usar un agente de viscosidad, como cualquiera de las gomas naturales o derivados de celulosa, como hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), para incrementar ia viscosidad y, con ello, retrasar la velocidad de resedimentación en la suspensión de las partículas humectadas. Se ha encontrado que dicha propuesta es problemática en el caso del clorhidrato de ziprasidona porque, una vez añadido el agente de viscosidad, cuando el clorhidrato de ziprasidona sedimenta con el tiempo, tiende a formar una torta delgada que se deposita en el fondo y puede ser muy difícil de romper y de resuspender. Dicho apelmazamiento es facilitado por fluctuaciones de la temperatura y por vibraciones como las que ocurren normalmente durante la manipulación y transporte normales. Además, en el caso específico de sales de adición de ácidos de ziprasidona, dichas sales exhiben generalmente un sabor muy amargo, incrementándose el grado de amargor al incrementarse la solubilidad de la sal particular. Los azúcares, con o sin la presencia de otros agentes edulcorantes y/o saboreantes, son generalmente insuficientes para enmascarar el sabor amargo. El ajuste del pH para formar la base libre menos soluble y, por lo tanto, menos amarga es una opción para disminuir el amargor. Sin embargo, dicho ajuste puede originar cambios en el tamaño de las partículas si no se mantiene un control muy cuidadoso y continuo. Los cambios sustanciales en el tamaño de las partículas pueden, a su vez, originar indeseablemente cambios en la biodisponibilidad. Por lo tanto, una suspensión que comprenda la base libre de ziprasidona o el clorhidrato de ziprasidona (u otra sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable), que mantenga una duración prolongada (esto es, que mantenga un período mayor de suspensión antes de resedimentar) y que se pueda resuspender fácilmente representaría una adición valiosa a la técnica de las formulaciones. En el caso particular de una suspensión de una sal de adición de ácidos de ziprasidona, una suspensión con sabor mejorado sería una adición valiosa adicional.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha determinado ahora que componentes secos que comprenden la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable, difícil de humectar, un polisorbato, un agente de viscosidad y sílice coloidal forman fácilmente una buena suspensión en medios acuosos. Así, un aspecto de la invención es una composición de materia que es una suspensión que comprende la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable difícil de humectar, agua, un polisorbato, un agente de viscosidad y dióxido de silicio coloidal. "Difícil de humectar" significa una sal farmacéuticamente aceptable de ziprasidona que no forma fácilmente una suspensión en agua cuando se mezcla por medios ordinarios, como con una mezcladora de laboratorio que funciona a velocidad normal durante diez minutos. Dichas sales no forman, por sí mismas, una "buena suspensión" en agua, como se define más adelante.

También hay que indicar que en la presente Memoria se usa clorhidrato de ziprasidona para ejemplificar la invención aunque se ha de entender que el uso de un ejemplo no se ha de considerar como limitativo. No se considera particularmente importante el tamaño de las partículas del clorhidrato de ziprasidona en cuanto a su capacidad de ser humectado, aunque el tamaño medio de las partículas es generalmente igual o inferior a 85 µm. Las suspensiones preconstituidas de acuerdo con la invención exhiben una buena suspensión y pueden ser remezcladas después de sedimentar. "Buena suspensión" significa: (1 ) que en la suspensión de acuerdo con la invención no hay sedimentación visible en más de 24 horas a temperatura ambiente (usualmente 25 °C), preferiblemente en más de una semana, y (2) que cuando se produce una sedimentación visible, se efectúa fácilmente la resuspensión mediante mezclado físico simple, como agitación manual suave o vibración manual moderada, no requiriéndose mezclado de gran fuerza de cizalla. La invención es sorprendente porque los polisorbatos son los únicos agentes humectantes entre una gama de agentes humectantes ensayados que dieron resultados positivos. Otros agentes humectantes, como laurilsulfato sódico, formaron espuma antes de obtener una humectación adecuada. Esta formación de espuma fue problemática porque, aunque parece que se humectaron algunas partículas, otras partículas de la sal quedaron atrapadas en la espuma y otras partículas de la sal quedaron como una masa seca encima del agua con el resultado de que no se formó una suspensión homogénea. Así, los polisorbatos son útiles en la presente invención como agentes que permiten una humectación completa por debajo del nivel al que forman espuma. El término "polisorbato" se emplea con su significado admitido en la técnica, esto es, esteres de poiietilensorbitán de ácidos grasos, como los descritos y definidos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, editado por Ainley Wade y Paul Séller, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994. Los polisirbatos útiles incluyen polisorbato 20, 21 , 40, 60, 61 , 65, 80, 81 , 85 y 120. Se prefiere el polisorbato 80. El dióxido de silicio coloidal útil en la presente invención es el tipo conocido en la técnica (por ejemplo, del tipo disponible comercialmente como CAB-O-SIL®, marca comercial registrada de Cabot Corporation, Boston, MA), y, sin desear estar ligado por ninguna teoría o mecanismo particular, se cree que actúa como agente antiapelmazante. Esto es, aunque en una suspensión de acuerdo con la invención pueda ocurrir algo de resedimentación, el material resedimentado no se apelmaza, lo cual significa que, aunque esté presente un agente de viscosidad, el material resedimentado no forma una masa dura difícil de romper y redispersar en presencia de dióxido de silicio coloidal. En presencia de dióxido de silicio coloidal, se consiguen propiedades antiapelmazantes de modo que se puede conseguir la resuspensión mediante mezclado físico simple, como se ha descrito anteriormente. Así la ventaja de la invención es que la combinación de un polisorbato y dióxido de silicio coloidal consigue una buena humectación junto con la facilidad de resuspensión en el caso de que ocurra sedimentación. En un aspecto más específico de la invención, se proporciona una suspensión acuosa de ziprasidona que comprende una sal de adición de ácidos de ziprasidona suspendida en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable que contiene un cloruro de metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio o potasio) o un cloruro de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio). Se ha determinado que estas sales son muy eficaces como agentes de enmascaramiento del sabor. Sin desear estar ligado por teorías o afirmaciones de mecanismo, se cree que dichas sales reducen la solubilidad y, por lo tanto, la cantidad y/o concentración disuelta de sal de ziprasidona en la suspensión. Sin embargo, una concentración reducida de ziprasidona disuelta no es un inconveniente en una forma de dosificación en suspensión y, en la presente invención, es ventajosa porque la ziprasidona suspendida es más estable químicamente que la ziprasidona disuelta con lo que se mejora tanto la estabilidad química como el sabor. La invención proporcionada además un procedimiento de tratar un psicosis, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de una suspensión que comprende la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable, un polisorbato, un agente de viscosidad, dióxido de silicio coloidal, y agua siendo la citada suspensión como se discute y describe en la presente Memoria. El clorhidrato de ziprasidona se puede usar en cualquier forma activa cristalina o amorfa, aunque se prefiere el clorhidrato de ziprasidona monohidrato cristalino.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, el polisorbato se usa en una cantidad que es por lo menos suficiente para realizar una humectación completa, significando esto que el fármaco se dispersa fácilmente en un período de tiempo razonable. La cantidad de polisorbato empleado no debe ser, como límite superior, igual o superior a la cantidad que cause formación de espuma. El dióxido de silicio coloidal se usa en por lo menos una cantidad antiapelmazante, esto es, una cantidad tal que no se forme, en condiciones normales de almacenamiento y transporte, una torta dura y difícil de resuspender. Es posible que pueda ocurrir resedimentación que se puede resuspender fácilmente mediante agitación física suave (por ejemplo, agitando o sacudiendo). El límite superior de dióxido de silicio coloidal es una cantidad por encima de la cual, conjuntamente con el agente de viscosidad, causa gelificación. Se ha encontrado que la calidad particular del dióxido de silicio coloidal no es crítica siempre que sea farmacéuticamente aceptable.

La cantidad tanto del polisorbato como del dióxido de silicio coloidal son sistemas específicos, dependiendo las cantidades óptimas de la forma del fármaco (por ejemplo, base libre frente a sal de adición de ácidos) y de las cantidades y tipos de otros excipientes que se pueden usar también como parte de la suspensión. Generalmente, el polisorbato se empleará en una cantidad de aproximadamente un 0.01 a aproximadamente un 2.0% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente un 0.30% en peso, basado en el peso de la suspensión final. El dióxido de silicio coloidal se empleará generalmente en una cantidad de un 0.05 a un 2.0% en peso, basado en el peso de la suspensión. Como componente de la invención se usa también un agente de viscosidad adecuado (denominado también en la técnica "agente espesante"). Dichos agentes de viscosidad actúan como agentes de suspensión e incluyen, por ejemplo, gomas hidrocoloidales conocidas para este fin, ejemplos de las cuales incluyen goma de xantano, goma guar, goma de algarrobillo, goma de tragacanto y gomas similares. Como alternativamente, se pueden usar agentes de suspensión sintéticos, como carboximelcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y compuestos similares. El agente de viscosidad se usa generalmente en una cantidad de aproximadamente un 0.01 % en peso a aproximadamente un 10% en peso, basado en el peso de la suspensión. La cantidad usada realmente en una formulación particular depende del agente exacto y de otros excipientes presentes.

En esta invención se puede usar la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos en cualquier forma, incluidas la forma anhidra o la hidratada. Ei clorhidrato de ziprasidona empleado en la presente, incluyendo los ejemplos, fue clorhidrato de ziprasidona monohidrato y generalmente se denomina simplemente clorhidrato de ziprasidona por conveniencia. La invención es aplicable también a sales de adición de ácidos de ziprasidona obtenidas por adición de otro ácido como el ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico (como metanosulfónico y bencenosulfónico) y ácidos relacionados. Como se ha indicado anteriormente, en el caso específico de sales de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptables es ventajoso incluir en la suspensión un agente enmascarante del sabor. Dichos agentes enmascarantes del sabor son cloruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, incluidos cloruro sódico, cloruro de litio, cloruro potásico, cloruro magnésico y cloruro calcico. Se prefiere el cloruro sódico. El agente enmascarante del sabor se incluye generalmente en la suspensión en una cantidad que enmascare el sabor, generalmente en una cantidad de aproximadamente un 0.5 a aproximadamente un 2.0% en peso como cloruro sódico, basado en el peso de la suspensión. Para otras sales, se pueden calcular cantidades molares equivalentes. Una composición de acuerdo con la invención es una suspensión oral preconstituida que contiene, como ingredientes necesarios, la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona, agua, un polisorbato, un agente de viscosidad y dióxido de silicio coloidal. Las composiciones de acuerdo con la invención también pueden contener otros excipientes convencionales aceptables farmacéuticamente, como, por ejemplo, saboreantes, tampones, agentes de ajuste de pH, diluyentes, colorantes, conservantes y agentes edulcorantes. Algunos excipientes pueden desempeñar varias funciones. Los saboreantes incorporados en la composición se pueden elegir de aceites soboreantes sintéticos, saboreantes aromáticos y/o esencias naturales, extractos de hojas, flores y frutos de plantas, etc., y de combinaciones de los mismos. Estos saboreantes pueden incluir esencia de canela, esencia de "wintergreen", esencias de menta, esencia de clavo, esencia de laurel, esencia de anís, esencia de eucalipto, esencia de tomillo, esencia de hojas de cedro, esencia de nuez moscada, esencia de salvia, esencia de almendras amargas y esencia de casia. También son útiles como saboreantes la vainilla, esencia cítricas (incluidas esencias de limón, naranja, uva, lima y pomelo) y esencias de frutas (incluidas esencias de manzana, banana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque, etc.). La cantidad se saboreante puede depender de una serie de factores, incluidos el efecto organoléptico deseado. Generalmente, cuando se usa un saboreante, éste estará presente en una cantidad de aproximadamente un 0.01 a aproximadamente un 1.0 por ciento en peso, basado en el peso de la suspensión total.

Las suspensiones se pueden fabricar por procedimientos farmacéuticos convencionales, combinando los diversos componentes usando equipo convencional, como un agitador vertical, usualmente a aproximadamente 100-500 rpm. Se pueden emplear muchos órdenes diferentes de adición de los componentes al agitador. Un orden típico de mezclar en la presente invención, aunque por supuesto son posibles otros, es; (1) añadir, como coadyuvante de disolución, agua calentada a 70 °C a cualesquiera componentes que requieran temperaturas superiores a la temperatura ambiente (si no se emplean dichos ingredientes, entonces no se requiere calentar), (2) enfriar a temperatura ambiente (a aproximadamente 30 °C) y añadir en el siguiente orden (y suponiendo que se emplean todos los componentes) el agente de viscosidad, el edulcorante, el tampón, el polisorbato, el agente enmascarante del sabor si se emplea, la ziprasidona, el dióxido de silicio coloidal y los saboreantes. La invención se ejemplifica y describe adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.

EJEMPLO 1 Se preparó una formulación en suspensión calentando 733.31 g de agua a 70 °C, seguido de la edición de 1.36 g de metilparabeno y 0.17 g de propilparabeno, agitando a aproximadamente 200 rpm con un agitador vertical. Después de haberse disuelto completamente los parabenos, se bajó la temperatura a aproximadamente 30 °C. Se añadieron después los siguientes componentes en el orden indicado: 2.78 g de goma de xantano, 333.90 g de xilitol, 1.13 g de ácido cítrico anhidro, 1.21 g de citrato trisódico trihidrato, 0.55 g de polisorbato 80, 11.13 g de NaCI, 11.33 g de clorhidrato de ziprasidona monohidrato que tenía un tamaño nominal de partículas de 38 µm, 11.13 g de dióxido de silicio coloidal y 5.0 g de saboreante de cereza. Se ajustó el pH a 4.0 usando hidróxido sódico o ácido clorhídrico acuosos, según fuera necesario.

EJEMPLO 2 Este ejemplo describe un procedimiento para preparar una suspensión de base libre de ziprasidona. En un vaso de 2 litros se pesaron 812.9 g de agua que se agitó usando un agitador vertical a una velocidad de aproximadamente 200 rpm. Se calentó el agua a 70 °C. Una vez alcanzada la temperatura de 70 °C, se añadieron 1.36 g de metilparabeno y 0.17 g de propilparabeno. Cuando se hubieron disuelto completamente los parabenos, se bajó la temperatura a 40 °C. A la solución se añadieron lentamente 3.27 g de un agente de viscosidad, resina CARBOPOL® 974P ( de Union Carbide Corporation, Danbury, CT) teniendo cuidado de evitar grumos grandes e incrementando la velocidad de agitación si fuera necesario. Se mantuvo la agitación hasta que se dispersó y/o se disolvió completamente el agente de viscosidad. A la solución se añadieron 218 g de sacarosa. Después de disolver la sacarosa, se bajó la temperatura a 30 °C. A la solución se añadieron 2.94 g de citrato trisódico. A la solución se añadieron 0.544 g de polisorbato 80. A la solución se añadieron lentamente 11.325 g de base libre de ziprasidona. Se usó una solución de NaOH al 10% para ajustar el pH de la formulación a 5.7. Después de haber equilibrado el pH, se añadieron 1.09 g de dióxido de silicio coloidal (CAB-O-SIL®, de Cabot Corporation).

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra los resultados obtenidos usando dióxido de silicio coloidal como agente antiapelmazante, en comparación con otros agentes usados para el mismo fin. Se prepararon, como en el Ejemplo 2, suspensiones de base libre de ziprasidona (tamaño nominal de las partículas de ziprasidona: 38 µm) que contenían los mismos componentes excepto el agente antiapelmazante, con y sin cada uno de los agentes antia peí mazantes relacionados en la siguiente tabla. Cada agente antiapelmazante se añadió a la formulación en un frasco de 60 cm3, que después se centrífugo a 2.000 rpm durante 20 minutos para acelerar la sedimentación, y se giraron suavemente los frascos a una velocidad de aproximadamente una vuelta cada 2 segundos para resuspender los sólidos sedimentados. Se anotó el tiempo requerido para que las formulaciones fueron totalmente homogéneas (sin observar mediante inspección visual la formación de depósitos sólidos en el fondo del frasco). Los datos apoyan que el tiempo requerido para que las formulaciones se resuspendieran se reduce sustancialmente usando dióxido de silicio coloidal (CSD en la siguiente tabla), reduciendo el tiempo de resuspensión a un nivel de aproximadamente un 0.3%.

(*) MCC es un acrónimo de celulosa microcristalína (**) Tamaños nominales de partículas, dados en micrómetros EJEMPLO 4 Se ensayó la capacidad de diferentes tensioactivos para humectar el clorhidrato de ziprasidona monohidrato en agua: laurilsulfato sódico (SLS), triglicérido MYGLOL® (810) (marca comercial registrada de Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Alemania) y polisorbato 80. En tres volúmenes distintos de 100 ml de agua, se añadió cada uno de los tensioactivos antes citados en una cantidad para preparar una solución del 1%. El MYGLOL® se añadió en exceso debido a su baja solubilidad. Agitando a 200 rpm con un agitador vertical, se añadieron 1.132 g de ziprasidona a cada una de las tres soluciones de tensioactivo (equivalente a 10 mgA/ml). Se anotaron las siguientes velocidades de humectación observadas: 1) SLS >20 min 2) Triglicérico MYGLOL® >20 min 3) Polisorbato 80 > 2 min Sólo la solución de polisorbato no mostró agregados visibles después de mezclar durante una noche. Otro ensayo de polisorbato 80 a diferentes concentraciones demostró que una concentración de tan sólo un 0.05% puede disminuir significativamente el tiempo de humectación del fármaco:

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición que comprende la base libre de ziprasidona o una sal de adición de ácidos de ziprasidona farmacéuticamente aceptable, agua, un polisorbato, un agente de viscosidad y dióxido de silicio coloidal.

2.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que la citada sal de adición de ácidos de ziprasidona es clorhidrato de ziprasidona.

3.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que el citado polisorbato es polisorbato 20, 21 , 40, 60, 61 , 65, 80, 81 , 85 ó 120.

4.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el citado polisorbato es polisorbato 80.

5.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende además un agente enmascarante del sabor, seleccionado de cloruros de metales alcalinos y cloruros de metales alcalínotérreos.

6.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la citada sal de metal alcalino es cloruro sódico, cloruro potásico o cloruro de litio.

7.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la citada sal de metal alcalino es cloruro sódico.

8.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la citada sal de metal alcalinotérreo es cloruro magnésico o cloruro calcico.

9.- Una composición que comprende la base libre de ziprasidona o el clorhidrato de ziprasidona, un polisorbato, dióxido de silicio coloidal, un agente de viscosidad y agua.

10.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el citado polisorbato es polisorbato 20, 21 , 40, 60, 61 , 65, 80, 81 , 85 ó 120.

11.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el citado polisorbato es polisorbato 80.

12.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además un agente enmascarante del sabor, seleccionado de cloruros de metales alcalinos y cloruros de metales alcalinotérreos.

13.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la citada sal de metal alcalino es cloruro sódico, cloruro potásico o cloruro de litio.

14.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la citada sal de metal alcalino es cloruro sódico.

15.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la citada sal de metal alcalinotérreo es cloruro magnésico o cloruro calcico.