MXPA00005554A - Suspensiones orales de trovafloxacino - Google Patents

Abstract

Estáinvención se refiere a suspensiones para la administración por vía oral, que comprenden nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino, y a procedimientos para preparar tales cristales;estáinvención se refiere además a otras composiciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos cristales, y a métodos para emplear estás suspensiones, y estos nuevos cristales, en tales otras formas de dosificación para tratar infecciones bacterianas en mamíferos.

Description

SUSPENSIONES ORALES DE TROVAFLOXACINO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona suspensiones orales que comprenden el antibiótico trovafloxacino. Esta invención proporciona también nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino. Además, esta invención proporciona nuevos procedimientos para preparar tales cristales. Además, esta invención proporciona métodos para emplear estas suspensiones, y estos nuevos cristales, en otras formas de dosificación, para tratar ¡nfecciones bacterianas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El trovafloxacino es un conocido antibacteriano quinolónico de Fórmula I El trovafloxacino tiene el nombre químico: ácido (1a,5a,6a)-7-(6-amino-3-azabiciclo[3.1.0] ex-3-il)-1 -(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftirid¡n-3--carboxílico.

El trovafloxacino, y sales y derivados relacionados del mismo, y sus actividades antibacterianas, están divulgados en las patentes de EE.UU. números 5.164.402; 5.229.396; 5.266.569; 5.391.763; y 5.763.454; y en las solicitudes PCT internacionales número PCT/US95/07211 , publicada como documento WO 96/39406 y número IB/96/00756, publicada como documento WO 97/07800. El trovafloxacino está disponible como una sal de trovafloxacino por adición de ácidos particular, concretamente mesilato de trovafloxacino (Comprimido) para administración por vía oral, y como mesilato de alatrofloxacino (profármaco) para la administración por vía intravenosa (Physicians' Desk Reference (PDR), 53a edición, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ, páginas 2414-2421 (1999). Químicamente, tal como se ha discutido antes, el mesilato de trovafloxacino, una fluoronaftiridona relacionada con los antibacterianos fluoroquinolónicos, es el monometanosulfonato de ácido (1a,5a,6a)-7-(6-amino- 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-1 ,4--dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico, de Fórmula III (III).

Los Comprimidos están disponibles como comprimidos azules revestidos con película, de 100 mg y de 200 mg (equivalente de trovafloxacino), y contienen también celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica reticulada, y estearato de magnesio. El revestimiento del Comprimido es una mezcla de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (Ti02), polietilenglicol, y laca de aluminio FD&C azul n° 2. Las formas orales de dosificación de agentes farmacéuticos son generalmente preferidas porque permiten una administración fácil y de bajo coste, que generalmente fomenta la aceptación por el paciente. Sin embargo, algunos agentes farmacéuticos, por ejemplo la penicilina, la ampicilina y la eritromicina, presentan la característica indeseable de sabor amargo, bien sea durante o inmediatamente después de la administración por vía oral, lo cual generalmente disminuye la aceptación por el paciente, en particular en pacientes pediátricos. Generalmente se añaden a dichas composiciones farmacéuticas administradas por vía oral, agentes edulcorantes tales como sacarosa, así como agentes saborizantes, para enmascarar dicho gusto y regusto amargos. Son conocidos otros agentes enmascarantes del gusto, tales como los que se describen en la patente de EE.UU. número 5.633.006, que describe el empleo de un óxido alcalinotérreo en una composición farmacéutica en suspensión líquida, para enmascarar el gusto y/o regusto amargos del sabor amargo de un agente farmacéutico amargo. De manera alternativa, también es conocido en la técnica el enmascarar tal amargor microencapsulando el agente con sabor desagradable dentro de un revestimiento de etilcelulosa, u otros derivados de celulosa, para proporcionar formas de dosificación con sabor enmascarado, masticables. Tal como se ha discutido antes para algunos agentes farmacéuticos, las soluciones de trovafloxacino han sido identificadas también como poseedoras de la característica indeseable de gusto amargo bien sea durante o inmediatamente después de la administración por vía oral. Los Comprimidos contienen una sal de trovafloxacino, no un zwitterión de trovafloxacino, y están tamponados adecuadamente para superar estos problemas de gusto; sin embargo, los comprimidos no son siempre la forma de dosificación preferida, por ejemplo para pacientes pediátricos, y para pacientes que son incapaces de tragar los comprimidos. Esta invención supera los problemas de gusto asociados con tales soluciones de trovafloxacino proporcionando suspensiones líquidas que comprenden nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino que, en parte debido a sus inesperadas estabilidades física y química, permiten la preparación de suspensiones sustancialmente homogéneas. El proporcionar tales suspensiones sustancíalmente homogéneas permite una dosificación precisa. Además, el proporcionar suspensiones homogéneas que se pueden verter con facilidad facilita también la administración por vía oral, ya que, por ejemplo, no es preciso consumir simultáneamente ningún otro fluido, como se hace típicamente con una forma de dosificación en comprimido. Además, cierta población de pacientes, específicamente los pacientes pediátricos, son generalmente más receptivos a un fluido que pueden ver y tragar, o mezclar con alimentos (cuando es adecuado), que a un comprimido o a una aguja. Más aún, el cuidador, por ejemplo el padre o un médico, que administra la medicina a un paciente pediátrico en forma de un líquido reduce tanto los temores a un atragantamiento (en el caso del comprimido) como los peligros de manejar una aguja y una jeringuilla (en el caso de una inyección). También es más fácil la administración a un gran número de pacientes de una vez, por ejemplo no se necesita fluido para hacer pasar el comprimido, y genera menos desperdicios, por ejemplo el envase de una suspensión frente a jeringuillas estériles y agujas individuales para cada paciente. Esta invención no pretende negar tampoco la utilidad de disolver un comprimido en un tampón farmacéuticamente aceptable, y administrarlo por vía oral; sin embargo, las composiciones farmacéuticas en suspensión líquida de esta invención proporcionan la ventaja de que están listas para la administración inmediata tal cual son comercializadas. Más aún, debido a las antes mencionadas propiedades físicas y químicas de los nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino que están comprendidos en las suspensiones de esta invención, estas suspensiones, al contrario que las suspensiones en general, son resuspendidas muy rápidamente cuando son agitadas, y vuelven a sedimentarse muy lentamente, propiedades ambas que en conjunto posibilitan una homogeneidad deseable a lo largo de un período de tiempo adecuado para la administración por vía oral. En la patente de EE.UU. número 5.763.454 antes mencionada se describen una nueva forma cristalina de una sal de trovafloxacino, es decir, mesilato de trovafloxacino, métodos para emplear el compuesto para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, en especial seres humanos, y composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto. Por el contrario, en el documento WO 97/07800 antes mencionado se describen nuevas formas cristalinas zwitteriónicas de trovafloxacino (en lugar de sales), de Fórmula II seleccionadas del grupo consistente en su polimorfo cristalino no higroscópico (polimorfo Pl) y su polimorfo higroscópico (polimorfo Pll), y un pentahidrato, métodos para su preparación, por ejemplo a partir de una forma metaestable de zwitterión de trovafloxacino (una forma acicular), y métodos para tratar infecciones bacterianas en mamíferos administrando dichos compuestos, por ejemplo en forma de una suspensión. Un Comprimido, disuelto en un tampón acuoso adecuado, por ejemplo bicarbonato sódico, contiene cristales de la forma acicular. Esta invención proporciona nuevos cristales zwitteriónicos adicionales de trovafloxacino, específicamente una forma de lámina y una forma de varilla, tanto de cuatro lados como de seis lados, siendo preferible la forma de seis lados. En medio acuoso, la forma acicular conocida, antes mencionada, así como las nuevas formas de lámina y de varilla de cuatro lados, se transforman todas, en el transcurso de diversos períodos de tiempo, en las nuevas varillas de seis lados. Esta invención proporciona también nuevos procedimientos para preparar los cristales de láminas y de varillas de esta invención a partir de la forma acicular conocida, antes mencionada. Esta invención proporciona además nuevos procedimientos para la interconversión entre las formas de lámina y de varilla. Además, los cristales de la forma acicular, preparados por disolución de un Comprimido en un tampón acuoso adecuado, se convertirán con el tiempo en la forma de varilla de seis lados. La administración por vía oral de suspensiones que comprenden estos nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino no produce gusto o regusto amargo apreciable. Además, una vez resuspendidos, estos cristales tienden a permanecer en suspensión, más que a sedimentarse, lo cual permite una dosificación más precisa. Más aún, las suspensiones de esta invención proporcionan una forma de dosificación más deseable para ciertos pacientes, por ejemplo niños y personas mayores. Esta invención proporciona también métodos para tratar infecciones bacterianas administrando tales cristales o suspensiones que comprenden tales cristales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento de que una composición o suspensión farmacéutica líquida que comprende una nueva forma cristalina de zwitterión de trovafloxacino de una forma de lámina, o de una, forma de varilla de cuatro lados, o de una forma de varilla de seis lados, y preferentemente de una forma de varilla de seis lados, puede ser administrada por vía oral sin ningún gusto o regusto amargo apreciable. Estas suspensiones proporcionan al paciente una forma de dosificación alternativa, además del Comprimido o la inyección de mesilato de alatrofloxacino (profármaco). En un primer aspecto, esta invención proporciona un nuevo zwitterión cristalino de trovafloxacino de una forma de varilla de seis lados, caracterizado porque presenta el siguiente patrón de difracción de torta húmeda por rayos X: Tal como se ha descrito antes, cuando se disuelve un Comprimido en un tampón acuoso adecuado (un tampón acuoso que ajuste el pH a un valor de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 11 , por ejemplo bicarbonato sódico), que da como resultado zwitterión de trovafloxacino de una forma acicular, estas agujas se convertirán con el tiempo, por ejemplo semanas, en las nuevas varillas de seis lados. Sin embargo, puesto que un Comprimido disuelto será preparado generalmente como tal para la inmediata administración por vía oral, y a la vez el Comprimido carece de conservantes, probablemente no pueda transcurrir el tiempo suficiente para permitir la conversión de tales agujas en las varillas de seis lados, antes de la administración por vía oral. En un segundo aspecto, esta invención proporciona un nuevo zwitterión/hidrato cristalino de trovafloxacino de una forma de varilla de cuatro lados, caracterizado por los siguientes parámetros cristalinos derivados del análisis cristalográfico estándar de monocristal por rayos X: fórmula -C2oH15N4?3F3 (zwitterión), C2oHi N4?3F3"Na+ • 4,75 H2O (512,9); dimensiones de la celda - a = 11 ,202 (2) A, b = 15,2630 (1 ) A, c = 15,8910 (1 ) A, a = 103,24 (1 )°, ß = 110,02 (1 )°, ? = 108,71 (1 )°, V = 2235,8 (4) A3; y grupo espacial - P1 barra. En un tercer aspecto, esta invención proporciona un nuevo zwitterión cristalino de trovafloxacino de una forma de lámina, caracterizado por presentar el siguiente patrón de difracción de polvo por rayos X En un cuarto aspecto, esta invención proporciona nuevos procedimientos para preparar las varillas y láminas antes mencionadas. Las varillas y láminas pueden ser preparadas a partir de las agujas antes mencionadas. Las varillas pueden ser preparadas a partir de las agujas directamente, o bien pueden convertirse primeramente las agujas en láminas. También pueden prepararse las láminas a partir de las varillas. Esta invención proporciona nuevos procedimientos para preparar las varillas de seis lados a partir de las agujas, que, en secuencia, comprenden las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar el zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución acuosa a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10; y mantener dicha solución a temperatura ambiente durante un período de tiempo. Un pH preferido se sitúa de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 7. Una cantidad preferida de sal de trovafloxacino por adición de ácidos se sitúa de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml. Una cantidad particularmente preferida de sal de trovafloxacino por adición de ácidos se sitúa de aproximadamente 35 mg/ml a aproximadamente 120 mg/ml. Una cantidad especialmente preferida de sal de trovafloxacino por adición de ácidos es aproximadamente 100 mg/ml. Se añade la sal de trovafloxacino por adición de ácidos a agua, a una temperatura preferida de aproximadamente 5°C a aproximadamente 40°C; a una temperatura particularmente preferida de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C; y a una temperatura especialmente preferida de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. Esta invención proporciona otros procedimientos para preparar las varillas de seis caras a partir de las agujas, pasando por las láminas, añadiendo operaciones de calentamiento y enfriamiento a los procedimientos que se han descrito inmediatamente antes. Más específicamente, los procedimientos comprenden, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar el zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución acuosa a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, a una primera temperatura de al menos aproximadamente 70°C; y enfriar dicha solución a una segunda temperatura inferior a aproximadamente 70°C. Un pH preferido se sitúa de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 7. Esta invención proporciona aún otros procedimientos para preparar las varillas de seis lados a partir de las agujas, pasando por las láminas y las varillas de cuatro lados, que comprenden preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar el zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución acuosa a un pH de aproximadamente pH 9 a aproximadamente pH 12, a una primera temperatura de al menos aproximadamente 70°C; y enfriar dicha solución a una segunda temperatura inferior a aproximadamente 70°C. Después de dicho enfriamiento, y antes de que transcurra dicho período de tiempo para generar las varillas de seis lados antes mencionadas (por ejemplo de aproximadamente 2 días a aproximadamente 5 días), los cristales se convierten de láminas en las nuevas varillas de cuatro lados (por ejemplo de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 36 horas). Un pH preferido es aproximadamente pH 9,5. Esta invención proporciona también la conversión en láminas de cualquiera de las preparaciones de varillas de seis lados proporcionadas en esta memoria descriptiva, calentando a una temperatura de al menos aproximadamente 70°C las soluciones que comprenden las láminas. Se ha descrito un gusto o regusto incluso menos amargo para preparaciones de cristales de esta invención ajustadas a un pH final de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, y con preferencia aproximadamente pH 7. Por tanto, se prefiere que las preparaciones de cristales resultantes comprendan la operación adicional de, cuando sea necesario, ajustar el pH a un valor de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, y con preferencia aproximadamente pH 7. En un quinto aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un nuevo cristal zwitteriónico de trovafloxacino de las formas de varilla de cuatro lados o de seis lados, o bien de la forma de lámina, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables. En una realización particularmente preferida, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para la administración por vía oral. En una realización especialmente preferida, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas para la administración por vía oral. En otra realización especialmente preferida de este quinto aspecto, esta invención proporciona suspensiones para la administración por vía oral que comprenden una cantidad eficaz como antibacteriano de un nuevo cristal zwitteriónico de trovafloxacino de la forma de lámina, o de la forma de varilla de cuatro lados o de la forma de varilla de seis lados, y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde farmacéuticamente aceptable significa que el soporte, diluyente, vehículo, excipientes, y/o sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación, y no deben ser nocivos para el receptor de la misma, siempre que, cuando dicha suspensión comprenda dicha forma de varilla de cuatro lados o dicha forma de varilla de seis lados, dicha suspensión comprenda una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla. Las suspensiones incluyen adicionalmente, de manera opcional, uno o más agentes suspensionantes, uno o más agentes anti-apelmazantes, uno o más conservantes, uno o más agentes tamponadores, uno o más agentes edulcorantes, y uno o más agentes saborizantes. Una suspensión preferida comprende zwitterión de trovafloxacino de la forma de varilla de seis lados, un agente suspensionante, un agente anti-apelmazante, una combinación de conservantes, y una combinación de agentes tamponadores, y tiene un pH de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8. Otra suspensión preferida comprende zwitterión de trovafloxacíno de la forma de varilla de seis lados, un agente suspensionante, un agente anti-apelmazante, una combinación de conservantes, una combinación de agentes tamponadores, un agente edulcorante, y un agente saborizante, y tiene un pH de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8. Una suspensión particularmente preferida comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de zwitterión de trovafloxacino de la forma de varilla de seis lados, de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso de goma de xantano, de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2,0% en peso de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml de metilparabeno, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,3 mg/ml de propilparabeno, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml de butilparabeno, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM de una combinación de fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso de sacarosa, y de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso de sabor a fresa, y tiene un pH de aproximadamente pH 6,7 a aproximadamente pH 7,3. Una suspensión especialmente preferida comprende de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml de zwitterión de trovafloxacino de la forma de varilla de seis lados, de aproximadamente 0,20% en peso a aproximadamente 0,30% en peso de goma de xantano, de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 0,20% en peso de dióxido de silicio coloidal, de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml de metilparabeno, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,3 mg/ml de propilparabeno, de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml de butilparabeno, de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM de una combinación de fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso de sacarosa, y de aproximadamente 0,03% en peso a aproximadamente 0,6% en peso de sabor a fresa, y tiene un pH de aproximadamente 7. También se proporcionan suspensiones acuosas que comprenden un cristal tal como se ha definido en dicho primer aspecto y una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de seis lados de dicho cristal, y aquellas suspensiones acuosas que comprenden un cristal tal como se ha definido en dicho segundo aspecto y una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de cuatro lados de dicho cristal. En un sexto aspecto, esta invención proporciona métodos para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz como antibacteriano de un nuevo zwitterión cristalino de trovafloxacino de una forma de lámina, o de una forma de varilla de cuatro lados, o de una forma de varilla de seis lados, en donde el tratamiento incluye, entre otros, el tratamiento preventivo (por ejemplo profiláctico), el tratamiento paliativo, y el tratamiento curativo. Todos los documentos citados en la presente memoria, incluyendo los que anteceden, quedan incorporados en la presente por referencia, en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique otra cosa, a lo largo de este documento: % es tanto por ciento, °C es grados Celsius, d es día o días, g es gramo o gramos, h es hora u horas, kg es kilogramo o kilogramos, I es litro o litros, mg es miligramo o miligramos, min es minuto o minutos, ml es mililitro o mililitros, mM es milimolar (concentración), N es normal (concentración), NaHCO3 es bicarbonato sódico, NaOH es hidróxido sódico, t.a. es temperatura ambiente, y r.p.m. es revoluciones por minuto. Tal como se ha discutido antes, esta memoria descriptiva proporciona varios nuevos procedimientos para preparar los nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino, y el empleo de los mismos en composiciones farmacéuticas en suspensión líquida para el tratamiento de infecciones bacterianas. La mayoría de estos procedimientos comienzan por la operación de añadir una sal de trovafloxacino por adición de ácidos a agua, con agitación, si es necesario, para mantener la homogeneidad. En los procedimientos de esta invención puede emplearse cualquier sal por adición de ácidos adecuada. Los aníones adecuados de tales sales por adición de ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácido sulfámico, sulfónico, por ejemplo bencenosulfónico (besilato), p-toluenosulfónico (tosilato), metanosulfónico (mesilato) y trifluorometanosulfónico (trifluoromesilato); y ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ascórbico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glucónico, maleico, málico, propiónico, succínico, y tartárico. Un anión preferido es mesilato. A continuación se mide el pH de la solución acuosa que comprende el zwitterión de trovafloxacino de la forma acicular, y se ajusta a un pH que depende del procedimiento particular que se esté empleando. Por ejemplo, cuando se preparan las varillas de seis lados directamente desde las agujas, se ajusta el pH a un valor de al menos aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, con preferencia de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, y con mucha preferencia a aproximadamente pH 7. Sin embargo, ajustar el pH a un valor entre pH 4 y pH 5, y preferentemente pH 4,3, acelera, por ejemplo en días frente a semanas, la conversión de las agujas en las varillas. Cuando se emplea un pH bajo semejante para este aceleramiento, la solución resultante es ajustada después, una vez que se ha completado la conversión, a un valor de pH de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, y con preferencia aproximadamente pH 7. Además, cuando se preparan las varillas de seis lados a partir de las agujas, pasando por las láminas y las varillas de cuatro lados, en este orden, se ajusta el pH a un valor de aproximadamente pH 9 a aproximadamente pH 12, y con preferencia aproximadamente pH 9,5. Los especialistas en la técnica comprenderán, a partir de esta memoria descriptiva, cómo ajustar el pH de la solución acuosa que comprende el zwitterión de trovafloxacino para formar las formas cristalinas deseadas en cualquier situación dada. Cuando el procedimiento empleado es el procedimiento para preparar las varillas de seis lados a partir de las agujas, pasando por las láminas y las varillas de cuatro lados, la base preferida para ajustar el pH a un valor de aproximadamente pH 9 a aproximadamente pH 12, es NaOH. Una concentración preferida de tal NaOH se sitúa de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%. Una concentración particularmente preferida de tal NaOH es aproximadamente 10%. Como apreciarán los especialistas en la técnica, en los procedimientos de la presente invención, o para ajustar el pH de cualquier suspensión de esta invención, puede emplearse cualquier material adecuado capaz de efectuar un cambio de pH, por ejemplo puede emplearse cualquier ácido o base adecuados, para ajustar el pH de la solución acuosa de zwitterión de trovafloxacino, así como para cualquier otra operación dentro de cualquiera de los nuevos procedimientos de esta invención que requiera un ajuste de pH, incluyendo además la neutralización, por ejemplo con NaHCO3, de un Comprimido, para crear zwitterión de trovafloxacino. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas tales como hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos y bicarbonatos, fosfatos, y bases orgánicas tales como citrato, tri-alquil(C?^)-aminas, piridina y morfolina. Por ejemplo, para elevar el pH pueden emplearse citrato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, fosfato calcico o sulfato magnésico, mientras que para disminuir el pH pueden emplearse ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Además, en los procedimientos de la presente invención se puede emplear cualquier manera adecuada de determinar el pH, incluyendo, por ejemplo, sumergir tiras de ensayo de pH en las soluciones de los procedimientos, o bien emplear un pHmetro adecuado. Además del procedimiento de esta invención para preparar las varillas de seis lados directamente a partir de las agujas, esta invención proporciona también procedimientos para preparar las varillas de seis lados a partir de las agujas, pero pasando a través de una conversión en láminas, antes de en las varillas de seis lados. Las láminas son preparadas a partir de las agujas calentando la preparación de agujas. Más específicamente, la precipitación antes mencionada del zwitterión a partir de la sal en la solución acuosa antes mencionada, que comprende el zwitterión de trovafloxacino de la forma acicular, se lleva a cabo a una temperatura de al menos aproximadamente 70°C. A continuación se enfría la solución calentada, hasta una temperatura inferior a aproximadamente 70°C, y preferentemente hasta t.a. El enfriamiento de la solución que comprende las láminas permite la conversión de estas láminas a las varillas de seis lados. En contraste con las agujas y las varillas, las láminas de esta invención no necesitan que se las mantenga hidratadas para conservar su estructura cristalina, es decir, se pueden aislar las láminas mientras que las agujas y las varillas se convierten en otras estructuras cristalinas al deshidratarse. Como entenderán los especialistas en la técnica a la luz de la presente memoria descriptiva, los datos de rayos X de las "formas no aislables", es decir las formas de varilla de cuatro lados y de seis lados, pueden ser obtenidos realizando una exploración rápida sobre una torta filtrada húmeda. Más aún, los especialistas en la técnica comprenderán también cómo determinar en qué punto la torta filtrada húmeda (o la pasta filtrada) comienza a convertirse en otra forma, de manera que se pueda obtener un difractograma de rayos X antes de dicha conversión. Por ejemplo, dicho punto de conversión puede ser determinado empleando microscopía de luz polarizada. Los puntos de conversión antes mencionados de las formas de varillas de cuatro lados y de seis lados de esta invención son determinados fácilmente a partir de una suspensión acuosa dentro de la cual estén contenidas, ya que el agua no se evapora sustancialmente durante un período de tiempo adecuado para tal determinación. Más aún, los especialistas en la técnica apreciarán a partir de la presente memoria descriptiva la cantidad de agua adecuada para mantener, o bien una forma de varilla de cuatro lados, o bien una forma de varilla de seis lados de esta invención, en cualquier situación dada, durante cualquier período de tiempo dado. Por ejemplo, los especialistas en la técnica comprenderán que sería contraproducente permitir que la zona superficial del cristal se secase en un grado apreciable. El calor puede ser aplicado a la solución acuosa de cualquier manera adecuada y, tal como se describe en los Ejemplos que se facilitan a continuación, generalmente resulta conveniente el empleo de una manta calefactora. De manera similar, en los procedimientos de esta invención se puede emplear cualquier método de enfriamiento, por ejemplo el reposo a t.a., un baño de hielo, un cuarto frío, o simplemente retirar la fuente de calor. Los especialistas eñ la técnica comprenderán a partir de la presente memoria descriptiva que los puntos de conversión para cualquier procedimiento dado de esta invención que comprenda una operación de enfriamiento pueden ser manipulados en cierto grado por el ritmo de enfriamiento seleccionado. Por ejemplo, se puede enfriar la reacción a lo largo de un período de tiempo adecuadamente prolongado, por ejemplo aproximadamente 30 minutos, o bien se puede enfriar a lo largo de un período de tiempo adecuadamente breve, por ejemplo algunos minutos, y mantenerla después durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo aproximadamente 24 horas, para conseguir el grado de conversión deseado. Tal como se ha discutido antes, los especialistas en la técnica pueden observar el progreso y grado de conversión para cualquier procedimiento dado de esta invención empleando, por ejemplo, microscopía de luz polarizada convencional. Los especialistas en la técnica apreciarán a partir de esta memoria descriptiva que los períodos de tiempo descritos para cualquier operación de cualquier procedimiento o procedimientos dados de esta invención dependen en parte, por ejemplo, de parámetros tales como, por ejemplo, pH, temperatura y concentración, y similares, y por tanto serán capaces de seleccionar, basándose en la presente memoria descriptiva, parámetros adecuados (tales como los citados) para conseguir cualquier resultado deseado. Se considera que tales modificaciones están dentro del alcance de la presente invención y, de acuerdo con ello, se estima que se sitúan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En las suspensiones de ésta invención puede emplearse cualquiera de los nuevos cristales zwitteriónicos de trovafloxacino de esta invención. Los nuevos cristales pueden ser administrados también en cualquier otra forma de dosificación adecuada (por ejemplo comprimidos, soluciones para inyección), y los especialistas en la técnica comprenderán cómo preparar cualquier forma de dosificación adecuada, basándose en la práctica farmacéutica habitual, y a la luz de la presente memoria descriptiva. Sin embargo, tal como se ha discutido antes, esta invención está dirigida principalmente a proporcionar composiciones farmacéuticas en suspensión líquida para la administración por vía oral. Se prefiere que las suspensiones de esta invención comprendan la forma de varilla de seis lados porque la forma de varilla de seis lados es la más estable de las formas discutidas en la presente memoria, en un ambiente acuoso y aproximadamente a t.a., es decir, todas las demás formas se convierten en las varillas de seis lados en medio acuoso a t.a. Además, se prefiere también que el pH de la suspensión se sitúe de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, con mayor preferencia de aproximadamente pH 6,7 a aproximadamente pH 7,3, y con mucha preferencia aproximadamente pH 7. Más aún, se prefiere también que el soporte, vehículo o diluyente de la suspensión, farmacéuticamente aceptable, sea agua. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier cantidad adecuada de cualquiera de las nuevas formas zwitteriónicas, y los especialistas en la técnica comprenderán cómo ajustar tal cantidad para cualquier situación dada, por ejemplo el régimen de dosificación, o el paciente. Por ejemplo, los especialistas en la técnica comprenderán cuánto zwitterión será adecuado para cualquier paciente dado, dependiendo, por ejemplo, del tipo o tipos de bacterias con las cuales está infectado el paciente, el volumen de suspensión conveniente para ser administrado por vía oral (por ejemplo de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 20 ml), y la potencia del zwitterión. Una cantidad preferida de zwitterión de esta invención se sitúa de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml. Una cantidad más preferida de zwitterión de esta invención se sitúa de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. Tal como apreciarán los especialistas en la técnica, y está ejemplificado por la práctica farmacéutica habitual, por ejemplo la técnica de la formulación, pueden añadirse a las suspensiones de esta invención cualesquiera componentes adicionales adecuados, según se desee en cualquier situación dada. Tal como se describirá con mayor detalle más adelante, los componentes adicionales preferidos incluyen agentes suspensionantes, agentes anti-apelmazantes, conservantes, agentes tamponadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes para ajuste del pH, y agentes colorantes tales como, por ejemplo, tintes vegetales, o pigmentos, por ejemplo TiO2, generalmente en combinación con plastificantes no iónicos tales como polisorbato 60, polisorbato 80, polivinilpirrolidona, y propilenglicol. Como apreciarán los especialistas en la técnica, las cantidades de estos agentes que se empleen efectivamente en cualquier suspensión particular dependen en gran parte del agente exacto seleccionado y de los demás componentes de la suspensión dada. Basándose en esta memoria descriptiva, los especialistas en la técnica comprenderán qué agente o agentes deben seleccionar y qué cantidad o cantidades de estos agentes deben ser incluidas en cualquier suspensión dada. Las suspensiones de esta invención pueden incluir adicionalmente uno o más agentes suspensionantes (también denominados en la técnica "agentes de viscosidad" o "agentes espesantes") en cualquier concentración adecuada. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier agente suspensionante adecuado, o combinación adecuada de agentes suspensionantes. Los agentes suspensionantes adecuados incluyen, por ejemplo, gomas de hidrocoloide, por ejemplo goma de xantano, goma guar, goma de algarroba, goma tragacanto, y similares. Los agentes suspensionantes adecuados adicionales incluyen agentes sintéticos tales como, por ejemplo, estearato de aluminio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Un agente suspensionante preferido es la goma de xantano. Una cantidad preferida se sitúa de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso, basado en el peso total de la suspensión. Una cantidad más preferida se sitúa de aproximadamente 0,20% en peso a aproximadamente 0,30% en peso. Los especialistas en la técnica comprenderán que resulta ventajoso incluir un agente anti-apelmazante en suspensiones que contengan un agente suspensionante. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier agente anti-apelmazante adecuado, o combinación adecuada de agentes anti-apelmazantes. Un agente anti-apelmazante preferido es dióxido de silicio coloidal. Los especialistas en la técnica comprenderán cómo seleccionar una cantidad de dióxido de silicio coloidal adecuada para cualquier suspensión dada, es decir, una cantidad tal que en condiciones normales de transporte y almacenamiento no se forme una torta firme, difícil de resuspender (sin ir más allá de la agitación física suave), pero no una cantidad que provoque la gelificación. Una cantidad preferida de agente anti-apelmazante se sitúa de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 2,0% en peso, basada en el peso total de la suspensión. Una cantidad más preferida de agente anti-apelmazante se sitúa de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 0,20% en peso. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier conservante adecuado, o combinación adecuada de conservantes. Al igual que ocurre con los demás componentes adicionales de las suspensiones de esta invención, los especialistas en la técnica apreciarán que la cantidad de conservante empleada en cualquier suspensión particular es función, en gran parte, del conservante exacto empleado, del pH de la suspensión, y de los demás componentes que constituyen la suspensión dada. Los conservantes adecuados para su inclusión en las suspensiones de esta invención incluyen, por ejemplo, parabenos, alcohol bencílico, benzoato sódico, fenol, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, ácido benzoico, bisulfito sódico, y propionato sódico. Son conservantes preferidos los parabenos. Por ejemplo, una cantidad preferida de metilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml, basada en el peso de la suspensión, de propilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,3 mg/ml, basada en el peso de las suspensión, y de butilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, basada en el peso de las suspensión. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier agente tamponador adecuado, o combinación adecuada de agentes tamponadores. Los agentes tamponadores adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato sódico dibásico anhidro, fosfato sódico monobásico monohidrato, y combinaciones de los mismos. Los agentes tamponadores preferidos incluyen una combinación de fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato. Una cantidad preferida de agente o agentes tamponadores se sitúa de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM, de manera tal que el pH de la suspensión, dados todos los componentes de la suspensión, tenga un valor de pH de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, con preferencia de aproximadamente pH 6,7 a aproximadamente pH 7,3, y con mucha preferencia aproximadamente pH 7. Una cantidad más preferida se sitúa de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM. En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier agente edulcorante adecuado, o combinación adecuada de los mismos. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, por ejemplo, sacarosa, fructosa, glucosa, sorbitol, y agentes edulcorantes artificiales, por ejemplo aspartamo, sacarina y xilitol. Un agente edulcorante preferido es la sacarosa. Una cantidad preferida de agente edulcorante se sitúa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso, basada en el peso total de la suspensión. Una cantidad más preferida de agente edulcorante se sitúa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso, En las suspensiones de esta invención puede emplearse cualquier agente saborizante adecuado, o combinación adecuada de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados incluyen, por ejemplo, aceites de sabor sintéticos y aromas saborizantes y/o aceites naturales, extractos de hojas de plantas, flores, frutos, etc., y combinaciones de los mismos. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de canela, aceite de gualteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucaliptus, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas, y aceite de cassia. Agentes saborizantes adecuados adicionales incluyen, por ejemplo, vainilla, aceite de cítrico (por ejemplo, de limón, naranja, pomelo, lima, toronja), ácido cítrico, mentol, glicina, naranja en polvo, nata, chocolate, moka, menta verde, y cola. Las esencias saborizantes adecuadas incluyen, por ejemplo, manzana, albaricoque, plátano, cereza, melocotón, pera, pina, ciruela, frambuesa y fresa. En las suspensiones de esta invención puede emplearse también cualquier agente saborizante de goma de mascar, adecuado. Un agente saborizante preferido es el sabor a fresa. Una cantidad preferida de agente saborizante se sitúa de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso, basada en el peso total de la suspensión. Una cantidad más preferida de agente saborizante se sitúa de aproximadamente 0,30% en peso a aproximadamente 0,60% en peso, Las suspensiones preferidas de esta invención comprenden además uno o más agentes suspensionantes, uno o más agentes anti-apelmazantes, uno o más conservantes, uno o más agentes tamponadores, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, Son particularmente preferidas suspensiones que comprenden goma de xantano, dióxido de silicio coloidal, una combinación de metil-, propil- y butilparabeno, una combinación de fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato, y sacarosa y sabor a fresa. Tal como se ha discutido antes, las formulaciones en suspensión de esta invención se preparan empleando la práctica de formulación farmacéutica habitual. Además, la actividad, los métodos para ensayar las actividades, las dosificaciones, las formas de dosificación, los métodos de administración y la información de base referentes al trovafloxacino, se encuentran expuestos en las patentes concedidas y solicitudes internacionales pendientes, antes mencionadas, así como en el PDR para los Comprimidos y el mesilato de alatrofloxacino (profármaco) para la administración intravenosa. En general, las suspensiones para administración por vía oral preferidas de esta invención contendrán, para pacientes no pediátricos, el equivalente de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg de cristal zwitteriónico de trovafloxacino, y para pacientes pediátricos de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 mg por kg de peso, en cada caso en un volumen adecuado. La administración por vía oral de las formulaciones de esta invención se consigue de acuerdo con el modo normal de administración, bebiendo la suspensión. De manera alternativa, se puede mezclar la suspensión con alimentos y bebidas, cuando sea apropiado. Más aún, cualquier otro método adecuado de administración por vía oral es considerado parte de esta invención. Tal como se ha discutido antes, las patentes concedidas, las solicitudes internacionales pendientes, y la bibliografía científica y médica relevante, por ejemplo el PDR, todas las cuales quedan incorporadas en la presente memoria en su totalidad, junto con la práctica y procedimientos farmacéuticos habituales, a la luz de la presente memoria descriptiva, pueden ser empleados por los especialistas en la técnica para preparar las diferentes formas cristalinas del zwitterión de trovafloxacino y las composiciones farmacéuticas (en particular las suspensiones líquidas) que comprenden el zwitterión, así como para tratar mamíferos mediante la administración a tales mamíferos de cantidades de zwitterión eficaces como antibacterianos. Los mamíferos preferidos incluyen seres humanos y animales de compañía. Son mamíferos particularmente preferidos los seres humanos. Los siguientes Ejemplos son facilitados exclusivamente con fines ilustratívos, y no limitan la invención, la cual está definida por las reivindicaciones adjuntas. Se entenderá también que otros cambios y modificaciones que puedan efectuarse son también parte de esta invención y, por tanto, caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de agujas Se dispuso agua estéril (2,64 kg) en un matraz de fondo redondo de 22 I, se añadió, con agitación, una sal de mesilato de trovafloxacino (123,2 g), y se protegió de la luz el matraz. Se agitó la solución durante 10 minutos. Se ajustó el pH a pH 7,3 añadiendo NaOH al 10% (aproximadamente 91 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, y después añadiendo NaOH al 1% (aproximadamente 48 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, hasta que el pH fue 7,3. Se agitó durante 20 minutos la solución (protegida de la luz), y se mantuvo el pH a pH 7,3, formando una suspensión húmeda que comprendía los cristales zwitteriónicos de la forma acicular que proporcionaron el patrón característico de difracción de polvo por rayos X que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 2 Preparación de varillas de seis lados directamente a partir de agujas Se prepararon agujas de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1. A continuación se dejaron reposar las agujas a t.a. durante aproximadamente 6 semanas. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las varillas de seis lados que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 3 Preparación de láminas directamente a partir de agujas Se dispuso agua estéril (2,64 kg) en un matraz de fondo redondo de 22 I, se añadió, con agitación, una sal de mesilato de trovafloxacino (123,2 g), y se protegió de la luz el matraz. Se agitó la solución durante 10 minutos. Se ajustó el pH a pH 7,3 añadiendo NaOH al 10% (aproximadamente 91 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, y después añadiendo NaOH al 1% (aproximadamente 48 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, hasta que el pH fue 7,3, calentando por encima de 70 C. Se agitó durante 20 minutos la solución (protegida de la luz), y se mantuvo el pH a pH 7,3. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las láminas, que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 4 Preparación de varillas de seis lados a partir de láminas Se prepararon láminas de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 3. Se dejó enfriar la solución acuosa. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las varillas de seis lados que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 5 Preparación de varillas de cuatro lados a partir de agujas, pasando por láminas Se dispuso agua estéril (2,64 kg) en un matraz de fondo redondo de 22 I, se añadió, con agitación, una sal de mesilato de trovafloxacino (123,2 g), y se protegió de la luz el matraz. Se agitó la solución durante 10 minutos. Se ajustó el pH a pH superior a 9,5 añadiendo NaOH al 10% (aproximadamente 91 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, y después añadiendo NaOH al 1% (aproximadamente 55 g, peso/peso) en el transcurso de 1 a 2 minutos, hasta que el pH se situó por encima de 9,5, calentando por encima de 70 C. Se enfrió la solución hasta t.a., y se dejó reposar a t.a. durante aproximadamente 24 horas. Los cristales resultantes proporcionaron los parámetros cristalinos característicos de las varillas de seis lados, que se han facilitado antes.

EJEMPLO 6 Preparación de varillas de seis lados a partir de varillas de cuatro lados Se prepararon varillas de cuatro lados de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5, y después se dejó reposar la solución a t.a. durante días adicionales. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las varillas de seis lados que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 7 Preparación de láminas a partir de varillas de seis lados Se realizó por triplicado el experimento, es decir, se prepararon las varillas de seis lados de una manera análoga a la descrita en los Ejemplos 2, 4 y 6. A continuación se calentó a aproximadamente 70°C cada una de las preparaciones de varillas. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las láminas que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 8 Preparación de una suspensión gue comprende varillas de seis lados Se prepararon agujas de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1. Se añadió agua estéril (5,75 kg) a un matraz de fondo redondo de 12 I, y se calentó a una temperatura de aproximadamente 67°C a aproximadamente 70°C. Se añadieron al matraz metilparabeno (10,0 g), propilparabeno (2,0 g) y butilparabeno (1 ,0 g). Se agitó la solución hasta que se hubieron disuelto los parabenos, y después se enfrió a t.a. Se añadieron a continuación fosfato sódico dibásico anhidro (28,2 g) y fosfato sódico monobásico monohidrato (14,0 g), seguidos de sacarosa (2,0 kg), con agitación hasta que se hubo disuelto la sacarosa. Se mantuvo a pH 7,3 el pH de la solución de excipientes resultante. A continuación se mezcló la solución de excipientes añadiéndola a la solución que contenía las agujas. Se añadió sabor a fresa (60,0 g, densidad 0,9354 g/ml). Se agitó la formulación en suspensión resultante, y se mantuvo el pH de la formulación en solución a pH 7,3. Se mantuvieron las agujas a t.a., y se convirtieron en las varillas de seis lados en aproximadamente 6 semanas. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las varillas de seis lados que se ha facilitado antes.

EJEMPLO 9 Preparación de una suspensión gue comprende varillas de seis lados Se preparó una suspensión de aproximadamente 100 mg/ml de una sal de mesilato de trovafloxacino en agua, a t.a., mezclando el mesilato de trovafloxacino y agua. Agitando a aproximadamente 220 r.p.m., se ajustó el pH de la suspensión a un pH de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 4,6 añadiendo NaOH al 10% (92 mg por cada ml de la suspensión) en el transcurso de aproximadamente 20 minutos, y se incrementó adecuadamente la agitación, para asegurar un pH uniforme dentro de la suspensión. Después de haber agitado durante 1 hora, se dejó reposar la suspensión, sin agitar, durante 24 horas. Durante este período de tiempo, en la masa húmeda, las agujas se convirtieron en las varillas de seis caras. La conversión completa fue verificada mediante difracción de polvo por rayos X, y mediante microscopía. Los cristales resultantes proporcionaron el patrón de difracción de polvo por rayos X característico de las varillas de seis lados que se ha facilitado antes. Después de la conversión de forma cristalina, se ajustó el pH de la suspensión a pH 7,3 con NaOH al 1%. Se preparó una solución de excipientes de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8. Se diluyó la suspensión con la solución de excipientes (1 :9, suspensión:solución de excipientes) para conseguir una suspensión de 10 mg/ml de las varillas de seis lados.

EJEMPLO 10 Preparación de una suspensión gue comprende varillas de seis lados Se preparó una suspensión de aproximadamente 100 mg/ml de una sal de mesilato de trovafloxacino en agua, a t.a., mezclando el mesilato de trovafloxacino (1 ,245 g) y agua (7,862 g). Agitando a aproximadamente 220 r.p.m., se ajustó el pH de la suspensión a un pH de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 4,6 añadiendo NaOH al 10% (0,9111 g) en el transcurso de aproximadamente 20 minutos, y se incrementó adecuadamente la agitación, para asegurar un pH uniforme dentro de la suspensión. Después de haber agitado durante 1 hora, se dejó reposar la suspensión, sin agitar, durante 24 horas (momento en el cual se había producido la conversión completa). Después se diluyó la suspensión a 35 mg/ml mediante la adición de agua (18,726 g). Se ajustó el pH a un valor de aproximadamente pH 6,8 a aproximadamente pH 7,2 con aproximadamente 0,480 g de NaOH al 1 %. Se preparó una solución de excipientes añadiendo metilparabeno (0,100 g), propilparabeno (0,020 g) y butilparabeno (0,010 g) a agua (57,606 g), y agitando mientras se calentaba a una temperatura de aproximadamente 67 C a aproximadamente 73°C. Se continuó la agitación durante 1 hora. Se enfrió la solución a una temperatura de aproximadamente 34°C a aproximadamente 40°C. Se añadieron a la solución goma de xantano (0,271 g), fosfato sódico monobásico monohidrato (0,100 g), fosfato sódico dibásico anhidro (0,350 g), sacarosa (20,000 g) y dióxido de silicio coloidal (0,108 g), y se agitó la solución hasta que se hubieron disuelto estos componentes. Se combinaron la suspensión y la solución de excipientes. Se añadió, con agitación, sabor a fresa (0,600 g). Se ajustó el pH a un valor de aproximadamente pH 6,7 a aproximadamente pH 7,3 con NaOH al 1% o con HCl al 1%.

EJEMPLO 11 Preparación de una suspensión gue comprende agujas a partir de un Comprimido Se añadió un Comprimido (100 mg) a agua (10 ml) en un frasco, y se dejó desintegrar durante 5 minutos. A continuación se añadió, con agitación, solución de bicarbonato sódico (10 ml; preparada añadiendo bicarbonato sódico (2,5 g) a agua (800 ml), y diluyendo a 1 I con agua). La suspensión resultante contenía 10 mg/ml de agujas.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un cristal zwitteriónico de trovafloxacino de Fórmula que tiene una forma de varilla de seis lados, y que presenta el siguiente patrón característico de difracción de torta húmeda por rayos X:

2.- Un cristal de trovafloxacino que tiene una forma de varilla de cuatro lados, y que presenta los siguientes parámetros cristalinos característicos por rayos X: fórmula - C20H?5N4?3F3 (zwitterión), C20Hi4N4?3F3"Na+ 4,75 H20 (512,9); dimensiones de la celda - a = 11 ,202 (2) A, b = 15,2630 (1) Á, c = 15,8910 (1) A, a = 103,24 (1)°, ß = 110,02 (1 )°, ? = 108,71 (1)°, V = 2235,8 (4) A3; y grupo espacial - P1 barra.

3.- Un cristal zwitteriónico de trovafloxacino de Fórmula que tiene una forma de lámina, y que presenta el siguiente patrón característico de difracción de polvo por rayos X

4.- Un procedimiento para preparar el cristal definido en la reivindicación 1, que comprende, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar dicho zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10; y mantener dicha solución a temperatura ambiente durante un período de tiempo.

5.- El procedimiento definido en la reivindicación 4, en el cual dicha sal de trovafloxacino por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino.

6.- El procedimiento definido en la reivindicación 4, en el cual dicho pH se sitúa de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8, y dicho período de tiempo es al menos aproximadamente 1 semana.

7.- El procedimiento definido en la reivindicación 4, en el cual dicho pH se sitúa de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 4,6, y dicho período de tiempo es inferior a aproximadamente 24 horas.

8.- Un procedimiento para preparar el cristal definido en la reivindicación 2, que comprende, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar dicho zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución a un pH de aproximadamente pH 9 a aproximadamente pH 12, a una primera temperatura de al menos aproximadamente 70°C; y enfriar dicha solución a una segunda temperatura inferior a aproximadamente 70°C.

9.- El procedimiento definido en la reivindicación 8, en el cual dicha sal por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es ajustado con NaOH; dicha primera temperatura es aproximadamente 70°C, y dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente.

10.- El procedimiento definido en la reivindicación 8, que comprende adicionalmente, después de dicho enfriamiento, mantener dicha solución durante un período de tiempo.

11.- El procedimiento definido en la reivindicación 10, en el cual dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente y dicho período de tiempo se sitúa de aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas.

12.- El procedimiento definido en la reivindicación 10, en el cual dicha sal por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es ajustado con NaOH; dicha primera temperatura es aproximadamente 70°C, y dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente.

13.- El procedimiento definido en la reivindicación 12, en el cual dicho período de tiempo se sitúa de aproximadamente 12 a aproximadamente 36 horas.

14.- Un procedimiento para preparar el cristal definido en la reivindicación 1, que comprende, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar dicho zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución a un pH de aproximadamente pH 9 a aproximadamente pH 12, a una primera temperatura de al menos aproximadamente 70°C; enfriar dicha solución a una segunda temperatura inferior a aproximadamente 70°C, y mantener dicha solución durante un período de tiempo superior a aproximadamente 48 horas.

15.- El procedimiento definido en la reivindicación 14, en el cual dicha sal por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es ajustado con NaOH; dicha primera temperatura es aproximadamente 70°C, y dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente.

16.- El procedimiento definido en la reivindicación 14, en el cual dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente, y dicho período de tiempo es aproximadamente 5 días.

17.- El procedimiento definido en la reivindicación 16, en el cual dicha sal por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es ajustado con NaOH; y dicha primera temperatura es aproximadamente 70°C.

18.- Un procedimiento para preparar el cristal definido en la reivindicación 3, que comprende, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; y precipitar dicho zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución acuosa a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, a una temperatura de al menos aproximadamente 70°C.

19.- El procedimiento definido en la reivindicación 18, en el cual dicha sal de trovafloxacino por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es aproximadamente 7, y dicha temperatura es aproximadamente 70°C.

20.- Un procedimiento para preparar el cristal definido en la reivindicación 1 , que comprende, en secuencia, las operaciones de: preparar una solución acuosa de una sal de trovafloxacino por adición de ácidos; precipitar dicho zwitterión a partir de dicha sal ajustando el pH de dicha solución acuosa a un pH de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 10, a una primera temperatura de al menos aproximadamente 70°C; y enfriar dicha solución a una segunda temperatura inferior a aproximadamente 70°C.

21.- El procedimiento definido en la reivindicación 20, en el cual dicha sal de trovafloxacino por adición de ácidos es mesilato de trovafloxacino, dicho pH es aproximadamente 7, dicha primera temperatura es aproximadamente 70°C; y dicha segunda temperatura es la temperatura ambiente.

22.- Una composición farmacéutica que comprende el cristal definido en la reivindicación 1 , y un vehículo, díluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

23.- Una composición farmacéutica para administración por vía oral, tal como se ha definido en la reivindicación 22.

24.- Una suspensión tal como se ha definido en la reivindicación 23, siempre que dicha suspensión comprenda una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de seis lados.

25.- Una composición farmacéutica que comprende el cristal definido en la reivindicación 2, y un vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

26.- Una composición farmacéutica para administración por via oral, tal como se ha definido en la reivindicación 25.

27.- Una suspensión tal como se ha definido en la reivindicación 26, siempre que dicha suspensión comprenda una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de cuatro lados. 28.- Una composición farmacéutica que comprende el cristal definido en la reivindicación 3, y un vehículo, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. 29.- Una composición farmacéutica para administración por vía oral, tal como se ha definido en la reivindicación

28. 30.- Una suspensión tal como se ha definido en la reivindicación

29. 31.- Un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento, de un cristal tal como se ha definido en la reivindicación 1. 32.- El método definido en la reivindicación 31, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 33.- Un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento, de un cristal tal como se ha definido en la reivindicación 2. 34.- El método definido en la reivindicación 33, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 35. Un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento, de un cristal tal como se ha definido en la reivindicación 3. 36. El método definido en la reivindicación 35, en el cual dicho mamífero es un ser humano. 37. La suspensión definida en la reivindicación 24, en la cual el pH se sitúa de aproximadamente pH 6 a aproximadamente pH 8. 38. La suspensión definida en la reivindicación 37, en la cual la cantidad de dicho cristal se sitúa de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml. 39. La suspensión definida en la reivindicación 37, que comprende adicionalmente un agente suspensionante, un agente anti-apelmazante, uno o más conservantes, y uno o más agentes tamponadores. 40. La suspensión definida en la reivindicación 39, que comprende adicionalmente un agente edulcorante. 41.- La suspensión definida en la reivindicación 40, que comprende adicionalmente un agente saborizante. 42.- La suspensión definida en la reivindicación 41 , en la cual dicho agente suspensionante es goma de xantano, dicho agente anti-apelmazante es dióxido de silicio coloidal, dichos conservantes consisten en metilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, dichos agentes tamponadores consisten en fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato, dicho agente edulcorante es sacarosa, y dicho agente saborizante es sabor a fresa. 43.- La suspensión definida en la reivindicación 42, en la cual la cantidad de dicho cristal se sitúa de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, la cantidad de dicha goma de xantano se sitúa de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso, la cantidad de dicho dióxido de silicio coloidal se sitúa de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 2,0% en peso, la cantidad de dicho metilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 3,0 mg/ml, la cantidad de dicho propilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,3 mg/ml, la cantidad de dicho butilparabeno se sitúa de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml, la cantidad de cada uno de dichos fosfato sódico dibásico anhidro y fosfato sódico monobásico monohidrato se sitúa de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM, la cantidad de dicha sacarosa se sitúa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso, y la cantidad de dicho sabor a fresa se sitúa de aproximadamente 0,01% en peso a aproximadamente 1 ,0% en peso, en donde el % en peso está basado en el peso total de dicha suspensión. 44. La suspensión definida en la reivindicación 43, en la cual dicha cantidad de dicho cristal se sitúa de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, dicha cantidad de dicha goma de xantano se sitúa de aproximadamente 0,20% en peso a aproximadamente 0,30% en peso, dicha cantidad de dicho dióxido de silicio coloidal se sitúa de aproximadamente 0,05% en peso a aproximadamente 0,20% en peso, dicha cantidad de cada uno de dicho fosfato sódico dibásico anhidro y dicho fosfato sódico monobásico monohidrato se sitúa de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM, dicha cantidad de dicha sacarosa se sitúa de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso, y dicha cantidad de dicho sabor a fresa se sitúa de aproximadamente 0,30% en peso a aproximadamente 0,60% en peso. 45.- La suspensión definida en la reivindicación 44, en la cual dicha cantidad de dicho cristal es aproximadamente 10 mg/ml, dicha cantidad de dicha goma de xantano es aproximadamente 0,25% en peso, dicha cantidad de dicho dióxido de silicio coloidal es aproximadamente 0,10% en peso, dicha cantidad de dicho metilparabeno es aproximadamente 1 ,0 mg/ml, dicha cantidad de dicho propilparabeno es aproximadamente 0,2 mg/ml, dicha cantidad de dicho butilparabeno es aproximadamente 0,10 mg/ml, dicha cantidad de cada uno de dicho fosfato sódico dibásico anhidro y dicho fosfato sódico monobásico monohidrato es aproximadamente 30 mM, dicha cantidad de dicha sacarosa es aproximadamente 20% en peso, y dicha cantidad de dicho sabor a fresa es aproximadamente 0,60% en peso. 46.- Una suspensión acuosa que comprende un cristal tal como se ha definido en la reivindicación 1 y una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de seis lados. 47.- Una suspensión acuosa que comprende un cristal tal como se ha definido en la reivindicación 2 y una cantidad de agua suficiente para mantener dicha forma de varilla de cuatro lados.