MXPA01010224A - Derivados anticonvulsivos utiles para reducir los niveles de glucosa en sangre. - Google Patents

Abstract

El uso de derivados anticonvulsivos de la formula 1 para reducir los niveles de glucosa en sangre, en donde X es CH o hidrogeno, R, es hidrogeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de formula ll, en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrogeno o alquilo y se unen para formar un anillo de cictopentilo o ciclohexilo.

Description

DERIVAD^ AN?CONVÜL§fVOS ÚTILES PARA REDUCIR LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I: son compuestos antiepilépticos novedosos estructuralmente que son anticonvulsivos sumamente efectivos en pruebas animales (Maryanoff, B.E. Nortey, S.O.Gardocki, J.F.,Shank, R.P. y Dogson S.P.J Med. Chem 30 880-887,1987; Maryanoff, B.E., Contanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J.,Ortegón, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3,2653-2656, 1993. Uno de estos compuestos, están incluidos en la Patente de EUA: No. 4,513,006. Uno de estos compuestos sulfamato de 2,3,4,5-bis-0-(1metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, se ha demostrado que en pruebas clínicas de epilepsia humanos es efectivos para terapia auxiliar y como morvoterapia para el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y de ataques generalizados secundariamente. (E. FAUGTH, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM, et. al. Epilepsia 36(S4)33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y á^ü*****^^^^^ ?iftjHiÉÍIMÉi- -if-M G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33,1995) , y actualmente se comercializa tratamiento de la epilepsia con ataque parcial simple y complejo con o sin ataques secundarios generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos, y las aplicaciones para la aprobación de normas están • '5 pendientes actualmente en diversos países adicionales en todo el mundo. Los compuestos de la fórmula I, se encontró que poseen una actividad anticonvulsiva en el ataque de electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones. (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F. VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B. SCHUPSKY, J.J, RAFFA, R.B, DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., y MARYANOFF, 10 B.E., Epilepsia 35 450-460,1994). Los estudios subsecuentes revelaron que los ~ compuestos de la formula I también fueron efectivos sumamente en la prueba MES en ratas. Muy recientemente, se encontró que el topiramato efectivamente bloqueaba los ataques en diversos modelos de roedores de ataques de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, TKANDA, A. ISHIL, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. 15 YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol 254 83-89, 1994), y en un modelo de animal de epilepsia suscitada (A. Wauquier y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 73- 77,1996). • Los estudios clínicos sobre topiramato han revelado anteriormente propiedades farmacológicas no reconocidas que sugieren que el topiramato será 20 efectivo en la reducción de la glucosa en la sangre en animales, que incluye pero no se limita a humanos. |._^^_.._.^.. f_^^ BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, se ha encontrado que los compuestos de la siguiente fórmula I: en donde X es O o CH2 y R., R2, R3, R4 Y R5, y que son como se definieron anteriormente en la presente son útiles en el mantenimiento de pérdida de peso 10 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS • Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y 20 R2, R3, 4, y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, y, cuando X es CH2) R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser de un grupo del metilendioxi de la siguiente fórmula ( II): | g gg f^^ f*?r *- Rß \ < /° R? en donde Rß y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente de 1 a 4 carbones, tales como metilo, etilo e isopropilo El alquilo en toda esta especificación, incluye el alquilo de cadena recta y ramificada.. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, Rs, Rß y R7 son de aproximadamente de 1 a 3 carbones e incluye metil, etil, isopropil y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo benceno fusionado al anillo que contiene X de 6 miembros, es decir, R y R5 se definen por el grupo alcatrienilo =C=CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde X es oxígeno ambos, R y R3 4 y s juntos son grupos del metilendioxi de la fórmula (II), en donde Rß y R7 son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo de espiroclopentilo o ciciohexilo, en particular en donde R6 y R7 son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde ambos R2 y R3 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos: a) la reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con clorosulfamato de la fórmula CIS02NH2 o CISO2NHR1 en presencia de una base tal como alfa-butóxido de potasio, hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente fórmula (lll): b) reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con sulfurilo cloruro de la fórmula SO2CI2 en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40°C a 25°C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH20S02CL El clorosulfato de la fórmula RCH2OSO2C1 se puede hacer reaccionar entonces con una amina de la fórmula R1NH2 a una temperatura de aproximadamente 40°C a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de la reacción para b) también se describen por T. Tsuchiya et.al. en Letters No. 36 p.3365 a 3368 (1978). c) La reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida de metal tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetronilo rinde un azido sulfato de la fórmula RCH2OSO2N3 como lo describió M. Hedayatullah (I) en Tet Lett. P. 2455-2458 (1975). El azido sulfato se reduce entonces a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H2 0 calentando con metal cobre en un solvente tal como metanol. Los materiales de partida de la fórmula RCH2OH se pueden obtener comercialmente o como se conocen en la técnica. Por ejemplo, los materiales de _^fe^.t..^<__^a ^.... .,!fefe_^_..- . , ..__j_._ua_.Aa. , V, ... A¿_1 ___B_ÍA__ ____j_t.il . partida de la fórmula RCH2OH en -Jo?de ambos R2 y R3 y R4 y R5 so» i tfíteé# V son de la fórmula (II) se pueden obtener mediante el método de R.F. Brady en la Investigación del Carbohidrato. Vol. 14, p.35 a 40 (1970) o mediante la reacción del éter enólico de trimetilsililo de una cetona de R6COR7 o aldehido con fructuosa '5 a una temperatura de aproximadamente 15°C, en un solvente tal como hatocarburo, por ejemplo cloruro de metileno en presencia de un ácido práctico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis, como cloruro de zinc. La reacción de éter enólico de trimetilsililo se describe por G.L. Larson en el J. Org. Chem.Vol. 38 No. 22 , p 3935 (1973). 10 Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas RCOOH ^ y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo la reacción con hidratos de aluminio y litio, el borohidruros de sodio o complejo de borano-THF en un solvente inerte como diglima, THF o tolueno a temperatura de aproximadamente 0o a 100°C, por . 15 ejemplo, como se describió en H.O. House in "Modern Synthetic Reactions "2 Ed., páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de fórmula I: también pueden elaborarse por el procedimiento descrito en 5,387,700, que se incorpora a la presente por referencia. 20 Los compuestos de fórmula I incluyen los diferentes isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diferentes uniones de alfa y beta, es decir, arriba y abajo del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 en el anillo de seis miembros. De preferencia, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) se une en el mismo lado del anillo de seis miembros.

En un análisis retrospectivo de los estudios de etiqueta abierta a largo plazo sobre epilepsia en 1319 pacientes, tratados con una dosis diaria promedio de 622 mg/día, para una duración promedio de 689 días, se encontró que 14 sujetos tuvieron sobrepeso (definido como peso>100 kg) y con niveles • elevados de glucosa en la sangre (>115 ng/dl). Estos pacientes tuvieron una reducción de 5.8% en la glucosa en la sangre durante el periodo de tratamiento con topiramato. Para reducir los niveles de glucosa en la sangre de los mamíferos, un compuesto de la fórmula I puede emplearse a una dosis diaria en el rango de 10 aproximadamente 100 mg a 400 mg, normalmente en dos dosis diarias divididas, ^ para un adulto. Una dosis de la unidad contendría aproximadamente 15 a 200 mg del ingrediente activo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más componentes de sulfamatos de la fórmula (I) están íntimamente , 15 mezclados según las técnicas farmacéuticas convencionales que puede tener una variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseadas para la administración, por ejemplo, oral, por supositorio, o forma inyectada. Preparando • las composiciones en dosis orales cualquiera de los medios de farmacéuticos usuales pueden emplearse. Así, para las preparaciones liquidas orales, como por 20 ejemplo, las suspensiones, elixires y soluciones, portadores compatibles que incluyen, aditivos almidones, glicol, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y para las preparaciones sólidas orales como, por ejemplo, los polvos, cápsulas y tabletas, portadores compatibles y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulados, lubricantes, t ?fto^ j??** *^^ aglutinantes, agentes desintegfawtf & y # sabor. Por su fácil administración, las' •_ tabletas y cápsulas representan la dosificación oral más ventajosa en las dosis unitarias, que en el caso los portadores farmacéuticos sólidos son evidentemente empleados. Si se desea, las taWetas pueden ser de cubiertas de azúcar o las "5 cubiertas por una capa entérica por técnicas normales. Los supositorios pueden ser preparados, en su caso con mantecas de cacao en su caso como portador. Para la administración en forma inyectable, el portador contendrá normalmente agua estéril aunque hay otros ingredientes por ejemplo, pueden ser incluidas con el propósito para la ayuda a la solubilidad o la conservación. Las soluciones 10 inyectables pueden prepararse en su caso con agentes estabilizantes. Topiramato es comúnmente utilizado para la administración oral en tabletas redondas de 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Estas tabletas contienen los siguientes ingredientes activos: hidruro de lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, sodio, almidón glicolato, magnesio, estearato, agua purificada, - 15 carnauba, hidróxido de propileno, metilcelulosa, dióxido de titanio, glicol, oxido sintético de hierro y polisorbato 80. Los componentes farmacéuticos contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvo inyectable, cucharada de té, supositorio y su presentación de cerca de 25 a 200 mg, de ingrediente activo. . „___to_¿i___i_M»-__._ .._ . jJtm?J? u^^tt í?^-ß^^???tu

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula I: en donde: X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R_, 4 y 5 son hidrogenados independientemente alquilo y cuando X es CH2, R4 y 5 pueden ser acompañados para formar un anillo de benceno y, ciando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser del grupo del dióxido de metileno en la siguiente formula (II): R6 ^ ^ — C en donde: Rß y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno o alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciciohexilo, para preparar un medicamento para reducir los niveles de glucosa sanguínea en mamíferos.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es topiramato. t. _ * . * aa£g¿_aÉ__fe_' ^?^ t^^^^ ^a&^^^x^^ ^?ui^ Á J___i-Í__- 3 - El uso de confc midad con la reivindicación 1, en donde el medicamento provee de alrededor dé 100 a 400 mg de dicho compuesto de la fórmula (I) al mamífero por día. ..&f-A.yftJ- ___j...}_fr