MXPA01007850A

MXPA01007850A - Composiciones para tratar respuesta inflamatoria.

Info

Publication number: MXPA01007850A
Application number: MXPA01007850A
Authority: MX
Inventors: Joel M Linden
Original assignee: Univ Virginia
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2002-08-20
Also published as: CN1357002A; SK284877B6; IL144188A; NO321216B1; AU2005201255B2; NO20013507L; PL199953B1; NZ513096A; CA2361614A1; HUP0200224A3; AR029332A1; MY129445A; DE60009665T2; NO20013507D0; EE200100397A; EP1150991A2; WO2000044763A2; HK1047288A1; DE60009665D1; AU778870B2

Abstract

Se proporcionan compuestos y metodos para tratar condiciones inflamatorias con antagonistas de receptor de adenosina A 2a de la formula (I).

Description

COMPOSICIONES PARA TRATAR RESPUESTA INFLAMATORIA yfws Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones 5 para prevenir la lesión del tejido, es decir, debido a actividad inflamatoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se hizo con la ayuda de la provisión de fondos del Gobierno de E.U. (NIH Grant ROL HL37942). El Gobierno de 10 E.U. tiene ciertos derechos en esta invención. La respuesta inflamatoria sirve al propósito de eliminar agentes dañinos del cuerpo. Existe un amplio rango de ataques patogénicos que pueden iniciar una respuesta inflamatoria que incluyen infección, alérgenos, estímulos autoinmunes, respuesta inmune a tejido 15 transplantado, químicos nocivos, y toxinas, isquemia/reperfusión, hipoxia, trauma térmico y mecánico. La inflamación normalmente es un acción muy localizada que sirve a la expulsión, atenuación por dilución, y aislamiento del agente dañino y tejido lesionado. La respuesta del cuerpo se vuelve un agente de enfermedad cuando resulta en daño inapropiado a los tejidos 20 huésped en el proceso de eliminar el agente objetivo, o responder a un ataque traumático. Como ejemplos, la inflamación es un componente de patogénesis en varias lesiones y enfermedades vasculares. Los ejemplos incluyen: lesión por isquemia/reperfusión (N G Frangogiannis eí al., en 25 Myocardial Ischemia Mechanisms, Reperfusion , Protection . M. Karmazyn, ed. , Birkhuser Verlag (1996) en 236-284; H.S. Sharma ef a/., Med. of Inflamm. 6 175 (1987)), ateroesclerosis (R. Ross, Nature. 362, 801 (1993)), aneurismas aórticas inflamatorias (N . Girardi er al., Ann. Thor. Surq. 64, 251 (1997); D. l. Walker et al., Brit. J. Sura. 59. 609 (1972); R. L. Pennell er al., J. Vasc Surg. 2, 859 (1 985)), y restenosis después de angioplastia de balón (ver, R. Ross arriba citado). Las células incluidas con inflamación incluyen leucocitos (es decir, las células del sistema inmune, neutrofilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos, basofilos, macrófagos, células dendríticas, y células de hayuco), el endotelio vascular, células del músculo liso vascular, fibroblastos y miocitos. La liberación de citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis de tumor-alfa (TNFa) por leucocitos es un medio mediante el cual el sistema inmune combate las invasiones patogénicas, incluyendo infecciones. TNFa estimula la expresión y activación de factores de adherencia en leucocitos y células endoteliales, neutrófilos primos para una respuesta inflamatoria aumentada a estímulos secundarios y aumenta la actividad oxidativa de neutrofilo adherente. Ver, Sharma ef al., citado arriba. Además, los macrofágos/células déntricas actúan como células accesorias que procesan el antígeno para la presentación a linfocitos. Los linfocitos, a su vez, se estimulan para actuar como células citotóxicas pro-inflamatorias. Generalmente, las citoquinas estimulan los neutrofilos para mejoras la actividad inflamatoria oxidativa (por ejemplo, superóxido y productos secundarios) y no oxidativa (por ejemplo, mieloperoxidasa y otras enzimas). Las sobre-liberación de citoquinas e inapropiada puede S fe..»tMfÍfr Mi. ..,,¿.3, ,... .rí .i L producir efectos patogénicos exagerados cotraproductivos a través de la liberación de productos no oxidativos y oxidativos que dañan el tejido (K. G. Tracey ef al., J. Exp. Med. 167, 1 21 1 (1988); y D.N. Mánnel ef al., Rev. fnlteqt. Dts.. (suppl. 5), S602-606 (1 987)). Por ejemplo, TNFa puede inducir neutrofilos para adherirse a la pared del vaso sanguíneo y después migrar a través del vaso al sitio de lesión y liberar sus productos inflamatorios no oxidativos y oxidativos. Aunque los monocitos recolectan lentamente un foci, dadas condiciones favorables, los monocitos se desarrollan en células accesorias residentes a largo plazo y macrófagos. En la estimulación con un activador de inflamación, los monocitos/macrófagos también producen y secretan un conjunto de citoquinas (incluyendo TNFa), complemento, lípidos, especies de oxígeno reactivas, proteasas y factores de crecimiento que remodelan el tejido y regulan las funciones del tejido circuncandente. Por ejemplo, se ha mostrado que las citoquinas inflamatorias son patogénicas en: artritis (C. A. Dinarello. Semin, Immunol. 4, 133 (1992); isquemia (A. Seekamp ef al., Agents-Actions-Supp, 41 , 137 (1993); choque séptico (D.N . Mánnel ef al., Rev. Infect. Dis. , 9, (suppl. 5), S602- 606 (1 987)); asma (N, M, Cembrzynska ef al., Am. Rev. Respir Dis.. 147 , 291 (1 993); rechazo de transplantes de órganos (D. K. Imagawa ef al., Transplantation, 51 , 57 (1 991 ); esclerosis múltiple (H . P. Hartung, Ann . Neurol 33. 591 (1 993)); SIDA (T Mantsuyama et al , AI DS . 5. 1405 (1991 )); y en ojos quemados por álcali (F. Miyamoto et al. , Ophtalmic Res. 30, 168 ( 1 997)) Además, la formación de superóxido en leucoctos se ha implicado para promover la replicación del virus de inmu nodeficiencia Í&t? MÚÉ * ?í JiMfaáa.a.,.. . . .. . *J?M (S. Legrand-Poels ef al., AIDS. Res. Hum. Retrovirus. 6 , Se sabe bien que la adenosina y algunos análogos de adenosina que activan de manera no selectiva los subtipos del receptor de 5 adenosina reducen la producción de neutrofilos de productos oxidativos inflamatorios (B. N. Cronstein ef al., Ann. N.Y. Acad. Sci. , 451 , 291 (1985); P.A. Roberts ef al. , Biochem. J.. 227, 669 (1985); D.J. Schrier ef al., jL Immunol, 137, 3284 (1986); B. N. Cronstein ef al., Clinical Immunol and Immunopath, 42. 76 (1 987); M.A. lannone ef al., en Topics and Perspective 10 in Adenosine Research, E. Gerlach ef al., eds. Springer-Verlag, Berlín, p. 286 (1987); S.T. McGarrity ef al., J. Leukocvte Biol. 44. 41 1421 (1 988); J. De La Harpe et al., J. Immunol, 143, 596 (1989); S.T. McGarrity ef al., jL Immunol. 142. 1 986 (1 989); y C. P. Nelson ef al., Br. J. Pharmacol. 97. 882 (1989)). Por ejemplo, se ha mostrado que la adenosina inhibe la 15 liberación de superóxido de neutrófilos estimulados por quimioatrayentes tales como la imitación sintética de péptidos bacteriales, f-met-leu-phe (fMLP), y el componente complemento C5a (B. N. Cronstein ef al., J^. Immunol. , 1 35, 1 366 (1 985)). La adenosina puede reducir el crecimiento oxidativo grandemente aumentado de PMN (neutrófilo) cargado primero 20 con TNFa y estimulado después por un segundo estimulo tal como f-met- leu-phe (G.W. Sulhvan et al, Clin . Res. 41 . 1 72A (1 993)). Adicionalmente , se ha reportado que la adenosina puede reducir la velocidad de replicación de VIH en una línea de célula T (S. Sipka ef al. , Acgta. Biochim Biopys Hung 23, 75 (1 988)). Sin embargo, no existe evidencia 25 de que la adenosina m vivo tenga actividad anti-mflamatopa (G S. i^&Át y .-±ZéyS?i.ykÉír-t,il 1 70A (1993); y B. N. Cronstein ef al., Clin. Se ha sugerido que existe más de un subtipo de receptor de adenosina en neutrófilos que puede tener efectos opuestos en la liberación de superóxido (B. N. Cronstein et al., J. Clin. Invest. 85, 1 150 (1990)). La existencia del receptor A2A en neutrófilos se demostró originalmente por Van Calker ef al., (D. Van Calker ef al., Eur. J. Pharmacology . 206. 285 (1991 )). Ha habido desarrollo progresivo de los compuestos que son más y más potentes y/o selectivos como agonistas de receptores de adenosina A2A (AR) en base a análisis de unión de radioligante y respuestas fisiológicas. Inicialmente, los compuestos con poco o nada de selectividad para receptores de A2A se desarrollaron, tal como adenosina por sí misma o 5'-carboxamidas de adenosina, tal como 5'-N- etilcarboxamidoadenosina (ÑECA) (B. N. Cronstein ef al., J. Immunol. 135. 1366 (1 985)). Después, se mostró que la adición de los substituyentes de 2-alquilamino incrementó la potencia y selectividad, por ejemplo, CV1 808 y CGS21680 (M.F. Jarvis ef al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 251 . 888 (1989)).

Los derivados de adenosina 2-alcoxi substituidas tales como WRC-0090 son aún más potentes y selectivos como agonistas en el receptor A2A de la arteria coronaria (M. Ueeda ef al. , J. Med. Chem. 34, 1 334 (1 991 )). Los derivados de adenosina 2-alquilhidrazino, por ejemplo, SHA 21 1 (también llamado WRC-0474) también se han evaluado como agonistas en el receptor A2A de la arteria coronaria (K. Nnya ef al , J Med Chem 35 , 4557 (1992)) Existe un reporte de la combinación de análogos de «BiCjr adenosina relativamente no específicos, R-fenilisopropiladenosina (R-PIA) y 2-cloroadenosina (Cl-Ado) con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) que da como resultado una disminución de la actividad oxidativa del neutrófilo 5 (M. A. lannone ef al., Topics and Perspectives in Adenosine Research, E. Garlach ef al., eds. Springer-Verlag, Berlín, pp. 286-298 (1987)). Sin embargo, los análogos de R-PIA y Cl-Ado son actualmente activadores más potentes para causar efectos secundarios debido a la activación de los receptores Ai en músculo cardiaco y otros tejidos que causan efectos 10 tales como "bloqueo del corazón". R.A. Olsson ef al, . (Pat. de E.U . No. 5,278, 150) describe los agonistas de receptor A2 de adenosina selectivos de la fórmula: en donde Rib es ribosilo, RT puede ser H y R2 puede ser cicloalquilo. Los compuestos se describen por ser útiles para tratar la hipertensión, ateroesclerosis y como vasodilatadores. 20 Olsson ef al., (Pat. de E. U. No. 5, 140,01 5) describe ciertos agonistas de receptor A2 de adenosina de la fórmula: 25 ai lfÉü# - * tejabais,. ,?..^t»llat,. _ rH¡*ylb £& j ?bAi en donde C(X)BR2 puede ser CH2OH y RT puede ser alquilo o alcoxialquilo. Los compuestos se describen por ser útiles como vasodilatadores o un antihipertensor. Linden ef al., (Pat. de E.U. No. 5,877, 180) se basa en el descubrimiento de que ciertas enfermedades inflamatorias tal como artritis y asma, pueden tratarse eficazmente por la administración de compuestos que son agonistas selectivos de receptores de adenosina A2A, preferentemente en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo IV. Una modalidad de la invención de Linden et al, proporciona un método para tratar enfermedades inflamatorias al administrar una cantidad eficaz de un receptor de adenosina A2A de la siguiente fórmula: en donde R y X son como se describe en la patente. En una modalidad preferida, la invención de Linden et al incluye la administración de un inhibidor de fosfodiesterasa (P DE) Tipo IV lüiiAa.,lrfh-»-* . » -i n -ihititt f en combinación con el agonista de receptor de adenosina A2A. El Inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) Tipo IV incluye 4-(polialcoxifenil)-2-pirrolidonas ópticamente activas o racémicas de la siguiente fórmula: en donde R', R18, R19 y X son como se describe y expone en la Pat. de E.U. No. 4, 193,926. Rolipram es un ejemplo de un inhibidor PDE Tipo IV adecuado incluido dentro de la fórmula anterior. G. Cristalli (Pat. de E.U. No. 5,593,975) describe derivados de 2-ariletinilm 2-cicloalquiletilnil o 2-hidroxialquiletinil, en donde el residuo de ribosida se substituye por carboxi amino, o carboxi amino substituido (R3HNC(O)-). Derivados de 2-alquilnilpurina se han descrito en Miyasaka ef al. (Pat. de E.U. No. 4,956,345), en donde el grupo 2-alquinilo se substituye con (C3-C?6)alquilo. Los compuestos '975 se describe por ser vasodilatadores y por inhibir la agregación de plastocistos, y de esta manera ser útiles como agentes anti-isquémicos, anti-ateroesclerosis y anti-hipertensores. Sin embargo, existe una necesidad continua de agonistas de receptor de adenosina A2 selectivo útiles para las aplicaciones terapéuticos, que tiene efectos secundarios reducidos.

IÉÉ, ? ÁíM , BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos y métodos de su uso para el tratamiento de actividad inflamatoria en tejido mamífero. La actividad del tejido inflamatoria puede deberse a agentes patológicos puede deberse a trauma térmico, químico o físico, o el trauma de procedimientos médicos, tales como transplante de órgano, tejido o célula, angioplastia (PCTA), inflamación después de la isquemia/reperfusión, o injerto. Los compuestos presentes comprenden una nueva clase de derivados de 2-alquiniladenosina, substituidos en la posición de etino por residuos de cicloalquilo substituido. Preferentemente, el residuo de ribosida se substituye en la posición 5' ("X") por un residuo N-alquil-(o cicloalquil)carboxiamino ("aminocarbonilo"). De esta manera, la presente invención proporciona un método para inhibir la respuesta inflamatoria en un mamífero, tal como un sujeto humano, y proteger el tejido sujeto a la respuesta, al administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención . Los compuestos de la invención tiene la siguiente fórmula general (I): en donde (a) cada R es individualmente hidrógeno , d -C6 alquilo , C3-C7 ilo o fenil(C?-C3)-alquilo; X es -CH2OH, -CO2R2, -OC(O)R2, -CH2OC(O)R2 o C(O)NR3R4; (c) cada uno de R2, R3 y R4 es individualmente, H, C?-6-alquilo; C?-6-alquilo substituido con 1 -3 C1 -6-alcoxi, C3.7 cicloalquilo, C1 -6-alquitio, halógeno, hidroxi, amino, momno(C?-6-alquil)amino, di(C?-6-alquil)amino, o Cß-io-arilo, en donde el arilo puede substituirse con 1 -3 halógeno, C?-6- alquilo, hidroxi, amino, mono(C?-6-alquil)amino, o di(C?-6-alquil)amino; C6- 10-arilo, o C6-?o-arilo substituido con 1 -3 halógeno, hidroxi, amino, monoíd. 6-alquil)amino, di(C?-6-alquil)amino) o C1 -6-alquilo; (d) R1 es (X-(Z)-)n[(C3-C?0)cicloalquil]-(Z')- en donde Z y Z' son individualmente (C?-C6)alquilo, opcionalmente interrumpido por 1 -3 S o noperóxido O, o se encuentra ausente, y n es 1 -3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en terapia médica, preferentemente para utilizarse en el tratamiento o protección del tejido de inflamación tal como una respuesta inflamatoria, así como también el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una respuesta inflamatoria debido a una condición patológica o síntoma en un mamífero, tal como un humano, que se asocia con la inflamación. Aunque ciertos agonistas de receptor de adenosina A2A se han reportado como vasodilatadores, y de esta manera ser útiles para tratar directamente la hipertensión, trombo, ateroesclerosis y lo similar, la actividad protectora del tejido de los compuestos de la fórmula (I) no se sugiere por la técnica anterior. La invención también incluye el uso de una combinación de estos compuestos con inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV para reducciones sinergísticas en la respuesta inflamatoria de células inmunes. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente, en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE9 Tipo IV. Preferentemente, la composición se presenta como una forma de dosis única. Adicionalmente, la invención proporciona un método terapéutico para prevenir o tratar una condición patológica o síntoma en un mamífero, tal como un humano, en donde la actividad de los receptores de adenosina A2A se implica y el agonismo de dicha actividad se desea, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal terapia, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se cree que la activación de receptores de adenosina A2A inhibe la inflamación la efectuar neutrófilos, células de hayuco, monocitos/macrófagos, células T y/o eosinófilos. La inhibición de estas células inflamatorias da como resultado la protección del tejido después de los ataques del tejido. Entre las respuestas inflamatorias que pueden tratarse (incluyendo tratarse profilácticamente) con un compuesto de la fórmula I, opcionalmente con un inhibidor PDE Tipo IV, se encuentra la inflamación Ait-ja A tA? y?Ji, J-*«~. debido a (a) estimulación autoinmune (enfermedades autoinmunes), tales como lupus eritematoso, esclerosis múltiple, infertilidad de endometriosis, diabetes mellitus tipo I que incluye la destrucción de las isletas pancreáticas que conduce a la diabetes y las consecuencias inflamatorias de diabetes, incluyen ulceras en la pierna, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino inflamatoria, osteoporosis y artritis reumatoide; (b) enfermedades alérgicas tales como asma, fiebre del heno, rinitis, conjuntivitis vernal y otras condiciones mediadas por eosinófilo; (c) enfermedades de la piel tales como soriasis, dermatitis de contacto, eccema, ulceras de la piel infecciosas, heridas abiertas, celulitis; (d) enfermedades infecciosas incluyendo sepsis, ataque séptico, encefalitis, artritis infecciosa, ataque endotóxico, ataque negativo de gramo, reacción Jarisch-Herxheimer, herpes, ataque tóxico, malaria cerebral, meningitis bacterial, síndrome de angustia respiratorio agudo (ARDS), enfermedad de limo, infección de VIH, (replicación de VIH aumentada por TNFa, inhibición de TNFa de la actividad inhibidora de transcriptasa inversa); (e) enfermedades de desgaste; caquexia secundaria al cáncer y VIH; (f) transplante de órgano, tejido o célula (por ejemplo, médula ósea, córnea, riñon , pulmón, hígado, corazón , piel, isletas pancreáticas), incluyendo el rechazo del transplante y tejido contra la enfermedad huésped, (g) efectos adversos de ia terapia de medicamento, incluyen efectos adversos del tratamiento con anfotericina B, efectos adversos de la terapia inmunosupresora, por ejemplo, tratamiento con interleukin-2, efectos adversos del tratamiento con OKT3, efectos adversos del tratamiento con GM-CSF, efectos adversos del tratamiento con ciclosporina, y efectos adversos del tratamiento con aminoglicósido, estomatitis y mucositidos debido a la inmunosupresión. (h) condiciones cardiovasculares que incluyen enfermedades circulatorias inducidas o exasperadas por una respuesta inflamatoria, tal como isquemia, ateroesclerosis, enfermedad vascular periférica, restenosis después de la angioplastia, aneurismo aóritoc inflamatorio, vasculitis, ataque, daño del cordón espinal, falla del corazón congestiva, ataque hemorrágico, lesión de isquemia/reperfusión, vasoespamo después de la hemorragia subaracnoide, vasoespamo después del accidente cerebrovascular, pleuritis, pericarditis, y las complicaciones cardiovasculares de diabetes; (i) diálisis, incluyendo pericarditis, debido a la diálisis peritoneal; (j) gota; y (k) trauma químico o térmico debido a quemaduras, ácido, álcali o lo similar. De particular interés y eficacia es el uso de los presentes compuestos para tratar las respuestas inflamatorias debida a un transplante de órgano, tejido o célula, es decir, el transplante de tejido alogenéico o xenogenéico en u n receptor mamífero, , enfermedades oinmunes y condiciones inflamatorias debido a las patologías circulatorias y el tratamiento de las misma, incluyendo angioplastia, colocación de micr?-andamio, colocación de derivación o injerto. De manera inesperada, se encontró que la administración de uno o más compuestos de la fórmula (I) fue eficaz después del inicio de la respuesta inflamatoria, por ejemplo, después de que el sujeto se aflige con la patología o trama que inicia la respuesta inflamatoria. La invención también incluye un método para medir la respuesta, o unir un compuesto de la fórmula I en o a sitios del receptor de adenosina A2A designados que comprenden dichos receptores, in vivo o in vitro, con una cantidad de un compuesto de la fórmula I eficaz para unir a dichos receptores. El tejido o células que comprenden sitios de receptor unidos de ligando pueden utilizarse para medir la selectividad de los compuestos de prueba para subtipos de receptor específicos, la cantidad de compuesto bioactivo en la sangre u otros fluidos fisiológicos, o puede utilizarse como una herramienta para identificar los agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con la activación del sitio del receptor, al contactar dichos agentes con dichos complejos de ligando-receptor, y medir el grado de desplazamiento del ligando y/o unión del agente, o la respuesta celular a dicho agente (por ejemplo, acumulación de cAMP) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes definiciones se utilizan, al menos que se describa de otra manera Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, aralquilo, alquilarilo, etc. , denotan tanto grupos alquilo ramificados como rectos; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" comprende solamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" refiriéndose específicamente. Arilo incluye un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente nueve a diez átomos de anillo, en los cuales un anillo es aromático. Heteroarilo comprende un radical unido a través de un carbono de anilla de un anillo aromático monocítico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consisten de carbono y uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado del grupo que consiste de oxígeno no peróxido, azufre, y N(X) en donde X se encuentra ausente o es H, O, (C1-C )alquilo, fenilo o bencilo, así como también un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo derivados del mismo, particularmente un derivado de benz o un derivado al fusionar un diradical de propileno, trimetileno o tetrametileno al mismo. Se apreciará por aquellos expertos en la materia que los compuestos de la fórmula (I) tienen más de un centro quiral y pueden aislarse en formas racémicas y ópticamente activas. Preferentemente, el residuo de ribosida de la fórmula (I) se deriva de D-ribosa, es decir los grupos 3',4'-hidroxilo son alfa al anillo de azúcar y los grupos 2' y 5' son beta (3R, 4S, 2R, 5S). Cuando los dos grupos en el grupo ciclohexilo se encuentran en la posición 4, son preferentemente trans. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención comprende cualquier forma racémica , ópticamente -J.ai j i ¿..AS.I:. ..:. ,rt., tí? Mi?iáukÁ, activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, siendo bien conocido en la materia como preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalizaci?n, o técnicas enzimáticas, por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos, síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionara quiral), y como determinar la actividad del agonista de adenosina utilizando las pruebas descritas en la presente, o utilizando otras pruebas similares que se conocen bien en la materia. Los valores preferidos y específicos listados abajo para radicales, substituyentes, y rangos son para ilustración solamente; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y substituyentes. Específicamente, (d-CßJalquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o hexilo. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" comprende bicicloalquilo (norbonilo, 2.2.2-biciclooctilo, etc.) y tricicloalquilo (adamantilo, etc), que comprende opcioanlmente 1 -2 N, O o S. Cicloalquilo también comprende (cicloalquil)alquilo. De esta manera, (C3-C6)cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; (Ca-CeJcicloalquiloíd-CeJalquilo puede ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo; 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, o 2-ciclohexiletilo. (C?-C6)alcoxi puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi, o hexiloxi; (C2-Cß)alquenilo puede ser vinilo, alilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2- ... . ^^^^»r?tli^tois u»^My.t^^¡»m^tíÁréííá. tenilo, 3-butenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1 -pentenilo, 1 - hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; (C2-C6)alquinilo puede ser etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3- hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; (C^CeJalcanoilo puede ser acetilo, propanoilo o butanoilo; halo(C?-C6)alquilo puede ser yodometilo, brometilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, o pentafluoroetilo; hidroxi(C?-C6)alquilo puede ser hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2- hidroxopropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1 - hidroxipentilo, 5-hidropentilo, 1 -hidroxiexilo, o 6-hidroxiexilo; (Cr C6)alcoxicarbonilo (CO2R2) puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, o hexiloxicarbonilo; (C?-C6)alquiltio puede ser metilito, etiltio, propiltio, isopropiltilo, butiltio, isobutiltio, pentiltio, o hexiltio; (C2-C6)alcanoiloxi puede ser acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi, isobutanoiloxi, pentanoiloxi, o hexanoiloxi; arilo puede ser fenilo, indenilo, o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, piraxolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, puridilo (o su óxido N), tientilo, pirimidinilo (o su óxido N), indolilo, isoquinolilo (o su óxido N) o quinolilo (o su óxido N). Un valor específico para R es amino, monometilamino o ciclopropilamino. Un valor específico para R1 es carboxi , o (Ci - C4)alcoxicarbonilo-ciclohexilo(C1-C4)alqu?lo , • ** Un valor específico para R2 es H o (C?-C )alquilo, es decir, metilo o etilo. Un valor específico para R3 es H, metilo o fenilo. Un valor específico para R4 es H, metilo o fenilo. Un valor específico para Z es -CH2-, o -CH2-CH2-. Un valor específico para X es CO2R2, (C2-C5)alcanoilmetilo o amido. Un valor específico para n es 1 . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde cada R es H, X es etilaminocarbonilo y R1 es 4-carboxiciclohexilmetilo (DWH-146a), R1 es 4-metoxicarbonilciclohexilmetilo (DWH-146e) o R1 es 4-acetoximetilciclohexilmetilo (JMR-193). Se representa abajao (DWH-146 (ácido) y metiléster (e)) y JMR-1 93. >:.»^4**¿> i k Ú La síntesis de metil 4[3-(6-amino-9(5-[(etilamino)carbonil]-3,4- dihídroxitetrahidro-Z-furanil-9 - -2-purinil)-2-propinil]-1 - ciciohexanocarboxilato (DWH-146e) se llevó a cabo por el acomplamiento transversal de un derivado de yodo-adenosina (N-etil-1 '-deoxi-1 '-(amino-2- yodo-9H-purin-9-il)-ß-D-ribofuranuoramida) con metil 4-(2-propinil)-1 - ciclohexanocarboxilato por la utilización de un catalizador Pd 1 1. La síntesis del derivado de yodo-adenosina se llevó a cabo de guanosina. La guanosina se trata primero con anhídrido acético, que acétala los hidroxilos de azúcar, seguida por la clorinación de la posición 6 con cloruro de amonio tetrametiloo y fosforoxiclorururo. La yodinación de la posición 2 se llevó a cabo a través de una reacción Sandmeyer modificada, seguida por el desplazamiento del 6-CI y acetatos de azúcar con amonio. Los hidroxilos 2' y 3' se protegieron como la acetonida y el hidroxilo 5' se yodizó al ácido con permanganato de potasio. La desprotección de la acetonida 2' y 3' , la esterificación Fisher del ácido 5' con etanol y la conversión del éster de etilo resultante en amida de etilo con etilamina dio N-etil-1 '-deoxi-1 '-(amino-2-yodo-9H-purin-9-il)- ß-D- ribofuranuoramida. *., Í .t. mM.s¿.,,..y .JÍüAyM i t yi .i,.¡ El acetileno (metil 4-(2-propinil)-1 -ciciohexanocarboxilato) se sintetizó iniciando de frans-1 , 4-ciclohexanodimetanol. Inicialmente trans- diol se monotosiló seguido por el desplazamiento del tosilato con un anión de acetileno. El hidroxilo de la especie de acetileno de hidroxilo resultante se oxidó al ácido a través del reactivo Jones seguido por la metilación con (trimetilsililo)diazometano para dar metil 4-(2-propinil)-1 - ciclohexanocarboxilato. La reacción de acoplamiento transversal se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones previamente reportadas. A una solución de ?/, ?/-dimetilf ormamida (0.5 mL, acetonitrilo (1 mL), trietilamina (0.25 mL), y ?/-etil-1 '-deoxi-1 '-(amino-2-yodo-9H-purin-9-il)-ß-D-ribofuranuroamida (25 g, 0.06 mmol) se agregó cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (1 mg, 2 % mol) y cobre(l)yoduro (0.06 mg, 5% de mol). A la mezcla resultante se agregó metil 4-(2-propinil)-1 -ciclohexanocarboxilato (54 mg, 0.3 mmol) y la reacción se agitó bajo atmósfera de N2 por 16 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo resultante se cromatografió instantáneamente en 20% de metanol en cloroformo (Rf = 0.45) para dar 19 mg (sólido blanquecino, mp 125°C (descompuesto)) de metil 4[3-(6-amino-9(5- [(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-Z-furanilo)-9H-2-purinilo)-2- propinilo]-1 -ciclohexanocarboxilato (DWH-146e). DWH-146e y JMR193 son substancialmente más potentes como inhibidores en los sistemas de modelo inflamatorios que el compuesto de referencia, CGS21680 (2-[p-(carboxietil)-fenil-etilamino]5'-N- etilcarboxamidoadenosina). Por ejemplo, DWH-146es es aproximadamente 80 veces más potente en los receptores A2A y 40 veces más selectivo para .-Aífeal¿i¿^B-^j.feí£¿; receptores A2A sobre A3 que CGS21680. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, malato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-ketoglutarato, y a-glicerofosfato. Las sales orgánicas adecuadas también puede formarse, incluyendo sales de hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse utilizando procedimientos estándar bien conocidos en la materia, por ejemplo al reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que proporciona un anión fisiológicamente aceptable. Las sales de metal álcali (por ejempio, sodio, potasio o litio) o metal de tierra alcalina (por ejemplo, calcio) de ácido carboxílico también pueden hacerse. Los compuestos de la fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas adaptadas a la vía elegida de administración, es decir, oralmente o parenteralmente, por vía intravenosa , intramuscular, local o subcutánea. De esta manera, la presente invención puede administrarse sistémicamente, por ejemplo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable Pueden comprenderse en cápsulas de gelatina con cubierta suave o dura, pueden comprenderse en tabletas , o pueden de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en la forma de tabletas ingestibles, tabletas bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarables, obleas, y lo similar. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos 0.1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede ser convenientemente entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60% del peso de una forma de dosis única dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que un nivel de dosis eficaz se obtendrá. Las tabletas, pastillas, pildoras, cápsulas y lo similar también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y lo similar; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un endulzante tal como sucrosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un saborizante tal como menta, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza pueden agregarse. Cuando la forma de dosis única es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un glicol de polietileno. Varios otros materiales puede estar presentes como revestimiento o para de otra manera modificar la forma física de la forma de dosis única sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas pueden revestirse con gelatina, cera , laca o azúcar y lo similar. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como un endulzante, metilo y propilbarabenos como conservadores, y tinte y saborizante tal como sabor de naranja o cereza. Por supuesto, cualquier material utilizado para preparar cualquier forma de dosis única debe ser farmacéuticamente aceptable y substancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones de liberación sostenida y dispositivos. El compuesto activo puede también administrarse intravenosamente o intraperitonealmente por infusión o inyección . Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclarse con un agente tensioactivo no tóxico. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, glicoles de polietileno líquidos, triacetina, y mezclas de los mismo y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas de dosis farmacéuticas adecuadas para la inyección o infusión pueden incluir dispersiones o soluciones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que se adapta a la preparación extratemporanea de dispersiones o soluciones infusibles o inyectables, opcionalmente encapsuladas en liposomas En todos los casos, la forma de dosis última puede ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento El vehículo o portador l íquido puede ser un medio de dispersión líquido o solvente que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol , Üt'fa*. •»*-*., .AÉgk.. y no líquido, y lo similar), aceites vegetales, esteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismo puede traerse aproximadamente por varios agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, trimerosal, y lo similar. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, reguladores o cloruro de sodio.

La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede traerse aproximadamente por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción , por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las soluciones inyectables estériles se preparan al incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios otros ingredientes enumerados arriba, como se requiere, seguido por la esterilización del filtro, los métodos preferidos de preparación son técnicas de liofilización y secado al vacío, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente filtradas, estériles. Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable , que puede ser un sólido o un l íquido.

?AAt Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alumina y lo similar. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes, o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las cuales los compuestos presentes pueden disolverse o dispersarse en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de agentes tensioactivos no iónicos. Los adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales pueden agregarse para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse de cojinetes absorbentes, utilizados para impregnar los vendajes y otros recubrimientos, o rociarse sobre el área afectada utilizando rociadores de aerosol o de tipo bomba. Los espesadores tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácido graso y esteres, alcoholes grasoso, celulosas modificadas o materiales minerales modificados también pueden emplearse con vehículos líquidos para formar pastas rociables, geles, pomada, jabones y lo similar, para su aplicación de manera directa a la piel del usuario. Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden utilizarse para suministrar los compuestos de la fórmula I a la piel se describen en Jacquet ef al., (Pat. de E.U. No 4,608,392), Geria (Pat. de E.U . No. 4,992,478); Smith ef al. , (Pat. de E. U No 4,559, 1 57) y Wortzman (Pat. de E.U. No. 4,820,508). Las dosis útiles de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse al comparar sus actividad in vitro, y actividad m vitro en ^M^ y- modelos animales. Los métodos de la extrapolación de dosis efectivas en ratones, y otros animales, a humanos se conocen en la amteria; por ejemplo, ver Pat. de E.U. No. 4,938,949. Las dosis útiles de inhibidores PDE Tipo IV se conocen en la materia. Por ejemplo, ver Pat. de E.U. No. 5,877, 1 80, Col. 12. Generalmente, la concentración de(los) compuesto(s) de la fórmula (I) en una composición líquida, tal como una loción, será desde aproximadamente 0.1 -25% en peso, preferentemente desde aproximadamente 0.5-1 0% en peso. La concentración en una composición sólida o semi-sólida tal como un gel o un polvo será de aproximadamente 0.1 -5% en peso, preferentemente aproximadamente 0.5-2.5% en peso. La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para utilizarse en el tratamiento variará no solamente con la sal particular seleccionada sino que también con la vía de administración , la naturaleza de la condición que se trata y la edad y condición del paciente y estará por último en la discreción del medico o doctor que atiende. En general, sin embargo, una dosis adecuada se encontrará en el rango de desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 00 µg/kg, por ejemplo, desde aproximadamente 1 0 a aproximadamente 75 µg/kg de peso corporal por día, tal como 3 a aproximadamente 50 µg por kilogramo de peso corporal del receptor por día, preferentemente en el rango de 6 a 90 µg/kg/día, más preferentemente en el rango de 1 5 a 60 µg/kg/día. El compuesto se administra convencionalmente en forma de dosis única , por ejemplo, que contiene 5 a 1 000 µg , convenientemente 1 0 i.? .i.^ u^?Íl^Jü.JttÍ?M. 500 µg de ingrediente activo por forma de dosis única. Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para lograr concentraciones de plasma máximas del compuesto activo de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 nM, preferentemente, aproximadamente 0.2 a 10 nM, más preferentemente, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 nM. Esto puede lograrse, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución de 0.05 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en salina, o administrarse oralmente como un bolus que contiene aproximadamente 1 -100 µg del ingrediente activo. Los niveles sanguíneos deseables pueden mantenerse por infusión continua para proporcionar aproximadamente 0.01 -5.0 µg/kg/hr o por infusiones intermitentes que contienen aproximadamente 0.4-1 5 µg/kg del (los) ingrediente(s) activo(s). La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día . La sub-dosis por sí misma puede dividirse además, por ejemplo, en un número de administración flojamente espaciadas discretas; tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o por la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo. Por ejemplo, es deseable administrar las presentes composiciones intravenosamente por un periodo de tiempo extendido después del ataque que da origen a la inflamación. La habilidad para un compuesto dado de la ¡nvención para actuar como un agonista receptor de adenosina A2A (o antagonista) puede tdA.MÍ-Aá, si .....--^.«¿üafc^i - determinarse utilizando modelos farmacológicos que se conocen bien en la materia, o utilizando pruebas descritas abajo. La invención se describirá además con referencia a los siguientes ejemplos detallados, que se dan para ilustración de la invención, y no se proponen para limitar la misma. Ejemplo 1 . Trans-(1 -[4-hidroximetil)ciclohexil]metil)-4- metilbencenozulfonato (5.2). Hidruro de sodio (1 .68 g, 70 mmol) se agrega a una solución de 10 g (70 mmol) de [4- (hidroximetil)ciclohexil)metan-1 -ol (5.1 ) en 700 mL de tetrahidrofurano y se agita por 1 hora, se agrega entonces cloruro de p-toluenosulfonilo (1 3.3 gh, 70 mmol) y la mezcla de reacción se refluye por 5 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió lentamente con agua hasta que no hay más hidruro reactivo. Una vez que el hidruro se enfría, la mezcla de reacción se diluye con éter (700 mL) y extrae 2 veces con 10% de carbonato de potasio acuoso (700 mL). Los orgánicos se secaron utilizando sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyéndose con acetona-diclorometano (5:95) para dar 5.2 (35%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.35 Hz, 2H), 3.39 (d , J = 6.35 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1 .75 (m, 4H), 1 .59 (m, 1 H), 1 .37 (m, 1 H), 0.9 (m, 4H). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 145.3, 1 33.4, 1 30.3, 1 30.3, 128.3, 1 28.3, 75.8, 68.5, 40.6, 37.8, 28.9, 28.9, 28.9 , 28.9, 22.1 . Ejemplo 2. (4-prop-2-inilciclohexil)metan-1 -ol (5.3) El complejo de etilenodiamma acetiluro de litio (90%) (6.4 g , 70 mmol), se 5.2 (3 g, 1 0 mmol) en 40 mL de dimetiisulfóxido. La mezcla de reacción se deja agitar por 5 días y después se enfría lentamente a 0°C con agua. Esta mezcla se diluye con éter (300 mL) y extrae 3 veces con cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL). Los orgánicos se secan con sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyéndose con hexanos de acetato de etilo (20:80) para 5.3 (85%). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.41 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.07 (dd , J - 2.5. 6.5 Hz, 2H), 1 .96-1 .75 (m, 5H), 1 .41 (m, 2H), 0.95 (m, 4H). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 83.8. 69.6, 68.9, 40.7, 37.7, 32.3, 32.3, 29.6, 29.6, 26.5. Ejemplo 3. ácido 4-prop-2-inilciclohexanocarboxílico (5.4). Una solución de trióxido de sodio (1 .1 g, 1 1 mmol) en 1 .5 M de ácido sulfúrico (40 mL, 27 mmol) se mantivo a 0°C mientras que 5.3 (0.46 g, 3 mmol) en 80 mL de acetona se agregó por 2 horas. La reacción se agita entonces por 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con éter (200 mL) y se extrae 2 veces con agua. Los orgánicos se secan con sulfato de sodio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyéndose con acetona-diclorometano (70: 30) para dar 5.4 (75%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.24 (d , J = 3.66, 1 2.1 Hz, 1 H), 2.1 0 (dd , J = 2.7, 6.5 Hz, 2H), 2.04-1 .89 (m, 5H), 1 .76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 1 .43 (dq , J = 3.28, 1 3.1 Hz, 2H), 1 .03 (dq, J = 3.28, 1 3.1 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 1 83.2 , 83.2 , 69.9 , 43.4 , 36.7, 31 .8, 28.9, 26.3. Ejemplo 4. Metil 4-prop-2-inilciclohexanocarboxilato (5.5).

Solución de (Trimetilsilil)diazometano (2.0 M) en hexanos (1 mL, 2 mmol) se agregó a una solución de 5.4 (0.34 g, 2 mmol) en 15 mL de metanokdiclorometano (3:7). Los solventes se removieron bajo presión reducida dando como resultado 100% de conversión de material inicial para producir. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.24 (dt, J = 3.66, 12.1 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 2.7, 6.5 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 1.54, 6.54 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.43 (dq, J = 3.28, 13.1 Hz, 2H), 1.03 (dq, J = 3.28, 13.1 Hz, 2H). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 176.8, 83.3, 69.8, 51.9, 43.4, 36.7, 31.9, 29.2, 26.3. Ejemplo 5. [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(2-amino-6-oxihiropurin-9-il)oxolan-2-il]metil acetato (6.2). Una suspensión de 113 g (0.4 mol) de guanosina seca (6.1), anhídrido acético (240 mL, 2.5 mol), piridina seca (120 mL) y DMF seco (320 mL) se calentó por 3.75 horas a 75°C sin permitir que la temperatura exceda 80°C. La solución transparente se transfirió entonces a un matraz Erlenmyer de 3 L y se llenó con 2-propanol. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente se inició la cristalización y se dejó proceder a 4°C durante la noche. El filtrado de sólido blanco se filtró, enjuagó con 2-propanol y recristalizó de 2-propanol para dar 6.2 (96%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1H, H-8), 6.17 (d, J = 5.41 Hz, 1H, H-1'), 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1H, H-2'), 5.56 (t, J = 5.0, H-3'), 4.41 (m, 3H, H-4',5"), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d 171.0, 170.3, 1702, 157.7, 154.8, 152.4, 136.7, 117.7, 85.5, 80.4, 73.0, 71.3, 64.0, 31.3, 21.2, 21.0. Ejemplo 6. [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(2-amino-6- U i» a-'- * -AOULJ?,. cloropurin-9-il)oxolan-2-il]metil acetato (6.3). A un matraz de 1 000 mL se agregaron 80 g (0.1 95 mol) [(2R, 3R, 4R, 5R)-3-4-diacetiloxi-5-(2-amino-6-oxohiropurina-9-il)oxolan-2-il]metil acetato (6.2), cloruro de tetrametilamonio (44 g, 0.4 mol), acetonitrilo anhidro (400 mL) y N,N-dimetilamina (25 mL). El matraz se colocó en un baño de sal de hielo y enfrió a 2°C. A esta solución se agregó gota a gota POCI3 (107 mL, 1 .15 mol) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 5°C (45 minutos). El matraz se removió entonces del baño de hielo, ajustó con un condensador, colocó en un baño de aceite y se dejó refluir por 10 minutos mientras la solución cambió a una color rojo/café. El solvente se removió entonces bajo presión reducida para producir un residuo aceitoso que se transfirió a un vaso de precipitación que contiene 1000 g de hielo y 400 mL de CHCI3 y se dejó agitar por 1 .5 horas para descomponer cualquier POCI3 restante. La fase orgánica se removió entonces y la fase acuosa se extrajo con 3 x 50 mL de CHCI3 y se agrupó con la fase orgánica. El orgánico agrupado se extrajo de nuevo entonces con 50 mL de agua seguido por agitación con 200 mL de NaHCO3 saturado. El orgánico se extrajo entonces con NaHCO3 hasta que el extracto acuoso fue neutral (2X). El orgánico se extrajo finalmente con salmuera y se secó sobre MgSO4 por 16 horas. A la solución se agregaron 800 mL de 2-propanol después de lo cual la solución se concentró bajo presión reducida. Al sólido aceitoso se agregaron 200 mL de 2-propanol y la solución se refrigeró durante la noche. El producto cristalino se filtró, enjuagó y dejó secar durante la noche para dar 6.3 (77%) 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 1 H, H-8), 7.00 (s, 2H, NH2), 6.06 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, H-1 '), 5.83 (t, -i^a.tfe^jrfMAtfeiMifc^M??A<fa»tejaM> .. ....... naeryi, -.,¿v£¿- m. .ailsfa&iáStt .«fcM j tj, j J = 6.16 Hz, 1 H, H-2'), 5.67 (m, 1 H, H-3'), 4.29 (m, 3H, H-4',5'), 2.07 (s, 3H, Ac), 1 .99 (s, 3H, Ac), 1 .98 (s, 3H, Ac). 13C NMR (300 MHz, CD3OD) d 171 .0, 170.4, 1 70.2, 160.8, 1 54.6, 150.8, 142.2, 1 24.5, 85.8, 80.6, 72.8, 71 .2, 63.9, 21 .4, 21 .3, 21 .1 . Ejemplo 7. [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(6-cloro-2- yodopurin-9-il)oxolan-2-il)]metil acetato (6.4). Nitrito de isoamilo (5 mL, 37 mmol) se agregó a una mezcla de 5.1 2 g (12 mmol) [(2R, 3R, 4R, 5R)- 3-,4-diacetiloxi-5-(2-amino-6-cloropurin-9-il)oxolan-2-il]metil acetato (6.3), l2 (3.04 g, 12 mmol), CH2I2 (10 mL, 124 mmol) y Cul (2.4 G, 12.6 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 45 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esta solución se agregaron 100 ml de Na2S2O3 sat. con coloro rojizo removido debido al yodo. El acuoso se extrajo 3X con cloroformo, que se agrupó, secó sobre MgSO y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó entonces obre una columna de gel de sílice utilizando CHCI3-MeOH (98:2) para recolectar [(2R,3R,4R,5R)-3,4-diacetiloxi-5-(6-cloro-2-yodopurin-9- il)oxolan-2-il)]metil acetato (6.4) (80% cristalizado de EtOH). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.20 (s, 1 H, H-8), 6. 1 7 (d , J = 5.41 Hz, 1 H, H-1 '), 5.75 (t, J = 5.39 Hz, 1 H, H-2'), 5.56 (t, J = 5.40 Hz, 1 H , H-3'), 4.38 (m , 3H, H-4',5'), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.1 1 (s, 3H , Ac), 2. 10 (s, 3H, Ac). Ejemplo 8. (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-5- (hidroximetil)oxolano-3,4-diol (6.5). A un matraz que contiene 6.0 g (1 1 . 1 mmol) de [(2R,3R,4R, 5R)-3,4-diacetiloxi-5-(6-cloro-2-yodopurin-9-il)oxolan- 2-il)]metil acetato (6.4) se ag regaron 1 00 ml de N H3 líquido para producir un aceite café. El producto se cristalizó de isopropanol caliente para dar 6.5 (80%), m.p. 143-145°C, r.f. = 0.6 en 20% de MeOH/CHCI3. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 8.24 (s, 1 H), 7.68 (s, 2H), 5.75 (d, J = 6.16, 1 H), 5.42 (d, J = 5.40 Hz, 1 H), 5.16 (d, J = 4.62 Hz, 1 H), 4.99 (t, J = 5.39 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 4.81 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 3.37 Hz, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 3.54 (m, 2H). Ejemplo 9. [(1 R, 2R, 4R, 5R)-4-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-7- 7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metano-1 -ol (6.6). A una solución de 2.04 g (5.08 mmol) de (4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-yodopurin- 6-il)-5-(hidroximetil)oxolano-3,4-diol (6.6) en 100 mL de acetona se agregaron 9.6 g de ácido p-toluenosulfónico y 5 ml de dimetoxipropano. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora tiempo en el cual 15 g de NaHCO3 y después se agitaron por un 3 horas más, el residuo se filtró y enjuagó 2X con EtOAc. El filtrado se concentró entonces bajo presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con MeOH-CHCI3 (1 :99) para dar 6.6 (72%) como un sólido, m.p. 185-1 87°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (s, 1 H, H-8), 7.69 (s, 2H), NH2), 6.00 (d, J = 2.70 Hz, 1 H, H-1 '), 5.21 (m, 1 H, H-2'), 5.07 (bs, 1 H, OH), 4.88 (m, 1 H, H-3'), 4.1 3 (m, 1 H, H-4'), 3.47 (m, 2H, H-5'), 1 .49 y 1 .28 (s, 3H, C(CH3)2). Ejemplo 10. (2S,1 R,4R,5R)-4-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-7,7- dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-ácido carboxílico (6.7). A una solución agitada de 1 .6 g (3.7 mmol) de [(1 R, 2R, 4R, 5R)-4-(6-amino-2- yodopurin-9-il)-7-7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]metano-1 -ol (6.6) en 200 mL de H2O se agregaron 0.60 g de KOH y, gota a gota, una solución de 1 .70 g (1 0.8 mml) de KMnO4 en 50 mL de H2O. La mezcla se reservó en la oscuridad a una temperatura ambiente por 225 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 5-10°C y decolorizó por una solución de 4 mL de 30% de H2O2 en 16 mL de agua, mientras que la temperatura se mantuvo bajo 10°C utilizando un baño de sal de hielo. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 10 mL y después se acidificó a pH 4 con 2N HCl. El precipitado resultante se filtró y enjuagó con éter para producir 6.7 (70%) después de secar como un sólido blanco, m.p. 187- 190°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.11 (s, 1H, H-8), 7.62 (s, 2H, NH2) 7.46 (s, 1H, COOH), 6.22 (s, 1H, H-1'), 5.42 (d, J = 5.71 Hz, 1H, H-2'), 5.34 (d, J = 6.16 Hz, 1H, H-3'), 4.63 (s, 1H, H-4'), 1.46 y 1.30 (s, 3H, C(CH3)2). Ejemplo 11. (2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-3,4- dihidroxioxolano-2-ácido carboxílico (6.8). Una solución de 1.72 g (3.85 mmol) de (2S,1R,4R,5R)-4-(6-amino-2-yodopurin-9-il)-7,7-dimetil-3,6,8- trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-ácido carboxílico (6.7) en 80 mL de 50% de HCOOH se agitó a 80°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, disolvió en H2O y la solución se evaporó de nuevo. Este proceso se repitió hasta que no hubo olor de ácido fórmico en el residuo. La recristalización de agua produjo 1.33 g (85%) de 6.8 como un sólido blanco, m.p. 221-223°C, dec. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (s, 1H, H-8), 768 (s, 2H), NH2) 5.90 (d, J = 655 Hz, 1H, H-1'), 4.42 (m, 1H, H-2'), 4.35 (d, J = 2.31 Hz, 1H, H-4'), 4.22 (m, 1H, H-3'). Ejemplo 12. [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodpurin-9-il)-3,4- dihidroxioxolan-2-il]-N-etilcarboximida (6.9) A una solución agitada y enfriada (5°C) de 1 .29 g (3.1 7 mmol) de (2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2- yodopurin-9-il)-3,4-dihidroxioxolano-2-ácido carboxílico (6.8) en 150 mL de etanol absoluto se agregaron gota a gota 1 .1 5 ml de SOCI2 frío. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se trajo a pH 8 con NaHCO3 saturado. La mezcla se filtró, y después el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir un sólido blanco que se secó y después se redisolvió en 20 mL de etilamina seca a -20°C por 3 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etanol y el producto precipitado se filtró y enjuagó con éter seco para dar 530 mg (72%) de 6.9 como un sólido puro, m.p. 232-234°C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s, 1 H, H-8), 8.12 (t, 1 H, H-2'), 4.25 (d, J = 1 .92 Hz, 1 H, H-4'), 4.1 3 (m, 1 H, H-3'), 3.28 (m, 2H, CH2CH3), 1 .00 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3). Ejemplo 13. Metil-4-(3-{9-[(4S,5S,2R,3R)-5-(N-etilcarbamoil)- 3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il)}prop-2- inil)ciclohexanocarboxilato (DWH-146e) A una solución desgasada de 25 mg (0.063 mmol) de [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodpurin-9-il)-3,4- dihidroxioxolan-2-il]-N-etilcarboximida (6.9), 16.9 mg (0.094 mmol) (5.5), y 0.75 mg de Cul en 5 mL de cada uno de trietil amina (TEA) y acetonitrilo se agregaron 1 5 mg de Pd(PPh3)4. La solución se agitó por 24 horas a 70°C después del cual la solución se filtró a través de celita y cromatografió en gel de sílice con MeOH-CHCI3 (5 95) para dar DWH-146e (24%). Ejemplo 14. (4-prop-2-inilciclohexil)metil acetato (5.6) Anh ídrido acético (0 92 mL, 8 25 mmol) y pipdina (2 mL, 2 5 mmol) se agregaron a una solución de 5.3 (250 mg, 1 .65 mmol) en 25 mL de éter. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 24 horas. El agua se agregó a la reacción y el orgánico se extrajo además con 10% de NaHCO3. La capa orgánica se secó con MgSO4 y evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice con EtOAc-Hexanos (5:95) para producir 5.6 (47%). Ejemplo 15. [4-(3-{9-(4S,5S,2R,3R)-5-(N-etilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}prop-2-inil)ciclohexil]metil acetato (JMR193). A una solución desgasada de 125 mg (0.29 mmol) de [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodpurin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-N-etilcarboximida (6.9), 1 50 mg (0.77 mmol) (5.6), y 1 .0 mg de Cul en 1 .3 mL de TEA y 4 mL de DMF se agregaron a 25 mg de Pd(PPh3) . La solución se agitó por 72 horas a 60°C después de lo cual la solución se filtró a través de celita y cromatografió en gel de sílice con MeOH-CHCI3 (5:95) para dar JMR1 93 (10%). Ejemplo 16. [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-{3-[4- (hidroximetil)-ciclohexil]prop-2-inil}purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-?f-etilcarboxamida. A. (4-prop-2-inilciclohexil)metan-1 -ol. Un complejo de etilenodiamina acetiluro de litio (90%) (6.4 g, 70 mmol) se agregó muy lentamente a una solución de fra/7s-[4-(hidroximetil)ciclohexil)metil 4-metilbenceno-sulfonato (3 g, 10 mmol) en 40 mL de dimetiisulfóxido. La mezcla de reacción se dejó agitar por 5 días y después se enfrió lentamente a 0°C con agua. Esta mezcla se diluyó con éter (300 mL) enjuagó 3 veces con cloruro de amonio acuoso saturado (200 mL). Los ¡.e ^i t orgánicos se secaron con sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendose con acetato de etilo-hexanos (20:80) para cubrir el producto (85%). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) d d 3.41 (d , J = 6.5 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 2.5, 6.5 Hz, 2H), 1 .96-1 .75 (m. 5H), 1 .41 (m, 2H), .095 (m, 4). 13C NMR (300 MHz, CDCI3) d d 83.8, 69.6, 68.9, 40.7, 37.7, 32.3, 32.3, 29.6, 29.6, 26.5. B.[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-{3-[4-(hidroximetil)- ciclohexil]prop-2-inil}purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-? - etilcarboxamida. Pd(PPh3), 1 0 mg, se agregó a una solución desgasada de 28 mg (0.0065 mmol) de [(2S,3S,4R,5R)-5-(6-amino-2-yodopurin-9-il)- 3,4-dihidroxioxolan-2-il]-N-etilcarboxamida 30 mg (0.20 mmol) de (4-prop- 2-inilciclohexil)metan-1 -ol, y 1 .0 mg de Cul en 1 mL de trietilamina (TEA), 1 mL de DMF, y 1 mL de acetonitrilo. La solución se agitó por 60 horas a temperatura ambiente después de lo cual la solución se filtró a través de celita y cromatografió en gel de sílice con MeOH-CHCI3 (7:93) para dar 5 mg (17%) JMR2037. El compuesto principal se probó utilizando los análisis de unión descritos en la presente y se encontró que se une a receptores A2A humanos recombinantes, Ki de 694 + 69 nM. Ejemplo 17. Estudios de Unión de Radioligando. La unión a receptores A2A se evaluó con el radioligando 125I-ZM241385. La Figura 2B representa la competición por agonistas selectivos para unirse a receptores de adenosina A2A humanos recombinantes. DWH-146e es altamente selectivo para el subtipo A2A (hA2A) humano, recombtnante. La selectividad para el receptor A3 (no mostrado) es menos impresiva , pero aproximadamente 50 veces. DWH-146e es aproximadamente 5 y 50 veces más potente que WRC0470 y CGS21680, respectivamente (Fig. 1 ). Un descubrimiento interesante e inesperado es que el éster, DWH 146e también es aproximadamente 50 veces más potente que el ácido, DWH- 146a (Fig. 1 ). Ejemplo 17 A. Efecto de DWH-146e y JMR193 en Actividad Oxidativa de Neutrófilo A. Materiales f-met-leu-phe (fMLP), luminil, dismutasa de superóxido, citocromo C, fibrinogen, deaminasa de adenosina, y tripan azul se obtuvieron de Sigma Chemical. Ficoll-hypaque se compró de ICN (Aurora, OH), y Cardinal Scientific (Santa Fe, NM) y (Accurate Chemicals and Scientific (Westerbury, NY). Endotoxin (lipopolisacárido; E. coli (K235) fue de Lista de Biológicos (Campbell, CA). La solución de sal equilibrada de Hanks (HBSS), y equipo de análisis de lisato de amebocito limulus fueron de Bio ittaker (Walkersville, MD). La albúmina de suero humana (HSA) fue de Cutter Biological (Elkhart, IN). El factor de necrosis de tumo humano-alfa se suministró por Dianippon Pharmaceutical Co. Ltd. (Osaka , Japón). ZM241 385 (4-(2-[7-amino-2-(2-fur?l)-[1 ,2,4]-triazolo[2,3- a][1 , 3, 5]triazin-5-il amino]etil)fenol) fue un injerto de Simón Poucher, Zeneca Pharmaceuticals, Cheshire, RU. Soluciones madres (1 mM y 1 0 M en DMSO se hicieron y almacenaron a -20°C. B. Preparación de neutrófilo humano Los neutrófilos preparados (-98% de neutrófilos y >95% viables por exclusión de azul de tppano) que contiene < 1 de plastocito por 5 neutrófilos y <50 pg/ml de endotoxina (análisis de lisato de amebocito limulus) se obtuvieron de sangre venosa heparinizada normal (1 0 U/ml) por un procedimiento de separación de Ficoll-hypaque de una sola etapa (A. Ferrante ef al., J . Immunol. Meth. 36. 109 (1980)). C. Liberación de especies de oxígeno reactiva inflamatoria de guimiluminescencia de neutrófulos humanos estimulados y cargados La quimiluminescencia aumentada por luminol, una medición de actividad oxidativa de neutrófilo, depende tanto de la producción de superóxido como la movilización de mieloperoxidasa de enzima de granulo lisosomal. La luz se emitió de especies de oxígeno de alta energía inestables generadas por neutrófilos activados. Los neutrófilos purificados (5-1 0 x 105/ml) se incubaron en solución de sal equilibrada de Hanks que contiene 0.1 % de albúmina de suero humana (1 ml) con o sin DWH-146a, DWH-146e, CGS21680 o JMR193 con o sin rolipram y con o sin factor de necrosis de tumor-alfa (1 U/ml) por 30 minutos a 37°C en un baño de agua de agitación. Después, la quimiluminescencia estimulada (1 mcM) de f-met-leu-phe aumentada del luminol (1 x10~4 M) se leyó con un Fotómetro Chronolog® (Crono-log Corp. , Havertown, PA) a 37°C por 2-4 minutos. La quimiluminescencia se reporta como la luz máxima relativa emitida (= altura de la curva) comparada con las muestras con factor de necrosis de tumor-alfa y sin DWG, JMR o rolipram. D. Resultados Como se muestra en la Fig. 2, JMR193 y DWH-146 ambos reducen la actividad oxidativa de neutrófilo humano estimulada de f-met-leu-phe del factor de necrosis de tumor-alfa-cargado según se midió por * k~& yÁtÉteiá ¡ "< 40 quimiluminescencia aumentada por luminol más eficazmente que el agonista de receptor A2A de adenosina CGS21680. El eje horizontal da la concentración de CGS21680, DWH-146a , DWH-146e o JMR1 93 (log nM). El eje vertical da la actividad de neutrófilo humano máxima resultante 5 como cantidad relativa de liberación estimulada de especies de oxígeno reactivas como se mide con quimiluminescencia aumentada por luminol en comparación con las muestras de control que no se cargan con factor de necrosis de tumor-alfa. Promedios SEM (n=4-5 experimentos separados). Los datos abajo del eje horizontal en la Fig. 2 da la EC5o para 10 reducir la actividad de neutrófilo humano (en base a los datos en la Fig. 2). Promedios SEM (n=4-5 experimentos separados). *p < 0.05 redujo IC50 en comparación con CGS21680. JMR1 93 y DWH-146e redujeron el crecimiento oxidativo de neutrófilo estimulado con ECso's menores a 1 nM (0.8 y 0.3 nM, 15 respectivamente). En contraste, los agonistas de receptor de adenosina A2A libres de ácido DWH-146a y CGS21680 no fueron tan eficaces para inhibir el crecimiento oxidativo (53 y 9 nM, respectivamente; Fig. 2). La inhibición de DWH-146e del crecimiento oxidativo de neutrófilo estimulado se antagonizó por el antagonista AR A2A selectivo ZM241385. 20 Como se muestra en la Figura 3, JMR1 93 (1 nM) con rolipram (100 nM) redujo sinerg ísticamente la liberación estimulada de especies de oxígeno reactivo. Los neutrófilos humanos se cargaron con factor de necrosis de tumo-alfa (1 U/ml) y estimularon con f-met-leu-phe (1 µM). El eje vertical da la inhibición en por ciento de la actividad oxidativa como se 25 mide por quimiluminescencia aumentada por luminol Promedios SEM (n=4 experimentos separados. *p<0.05 sinergia entre JMR193 y rolipram en comparación con la actividad del aditivo. Como se muestra en la Figura 4, el antagonista de receptor de adenosina A2A altamente selectivo ZM241385 (1 00 nM) (ZM) contrarestó la actividad oxidativa de neutrófilo humano por JMR193 (1 0 nM) como se mide por quimiluminescencia aumentada por luminol. Promedios SEM de 4 experimentos separados. *p = .0004 ZM241385 contrarestó la actividad oxídativa inhibida de JMR1 93. E. Neutrófilo humano fcAMPl v adherencia de neutrófilo a una superficie biológica. Una placa de cultivo de tejido de 24 cavidades se revistió con fibrinogen humano (5 mg/ml en 1 .5% de bicarbonato de sodio; 0.5 ml/cavidad; Sigma Chemical) durante la noche a 37°C en 5% de CO2. Los neutrófilos (3-4 x 106/0.5 ml de muestra) se incubaron dentro de una cavidad de la placa revestida por 45 minutos en 0.5 ml de HBSS que contiene 0.1 % de HSA y ADA (1 U/ml) en la presencia o ausencia de TNFa humano recombinante (10 U/ml), DWH-146e (3-300 nM), rolipram (300 nM), y/o ZM241 385 (100 nM). Después de la incubación , 0.5 ml de HCl (0 2 N) se agregó a las cavidades e incubó por 45 minutos más a temperatura ambiente para extraer cAMP. Las muestras se centrifugaron entonces en una microfuga por 2 minutos para remover los residuos celulares La mitad de ml de muestras se congelaron para análisis de cAMP (B, Broker et al., Science, 1 94, 270 (1 976)). Las cavidades se enjuagaron dos veces con salina normal y la monocapa restante se digirió con 0 2 ml de 0 2 N NaOH que contiene S DS por 2 horas a temperatura ambiente Las w ^í luestras de proteína se congelaron entonces (-70°C) para un análisis de proteína posterior para determinar la adherencia de PMN relativa (K. P. Stowell ef al., Anal. Biochem. 85. 572 (1 978)). Resultados DWH-146e (30-300 nM) solo y sinergísticamente con roliprma (300 nm) incremento el contenido de cAMP de neutrófilo humano y con rolipram redujo sinergísticamente la adherencia de neutrófilo a una superficie revestida de fibrinogen (Fig. 5). Los efectos de DWH-146e (300 nM) + rolipram (300 nM) o adherencia y producción de cAMP de neutrófulo se contrarestó por el antagonista del receptor de adenosina A2A selectivo, ZM241 385 (ZM; 100 nM). Promedio SEM de 5 experimentos separados. *p<0.005 neutrófilo incrementado [cAMP] en comparación sin DWH-146e; **p<0.05 de adherencia de neutrófilo reducida en comparación sin DWH- 146e. F. Actividad oxidativa de neutrófilo humano adherente Métodos. Utilizando los métodos de la Sección E, los neutrófilos (2 x 106/ml) de separación de Ficoll-Hypaque se incubaron 1 5 minutos 37°C en 0.45 ml de solución de sal equilibrada de Hanks que contiene 0. 1 % de albúmina de suero humana y deaminasa de adenosina (1 U/ml), rolipram (300 nM), y DWH-146e (3-300 nM). Después de la incubación , el citocromo C (1 20 µM) y catalasa (0.062 mg/ml) se agregaron en la presencia y ausencia de factor de necrosis de tumo humano recombinante-alfa (1 U/ml) y 200 µl alícuotas de suspensión celular se transfirieron inmediatamente a cavidades duplicas de una placa de cultivo de tejido de fondo plano de 96 cavidades que se ha cubierto durante la noche con fibrinogen humano. La densidad óptica de las muestras se lee en 550 nm contra las muestras de dismutasa de superóxido igualada (200 U/m) G. Resultados Como se muestra en la Figura 6, la inhibición la liberación de superóxido de neutrófilo humano adherente del factor de necrosis de tumor-alfa (TNF) en una superficie cubierta con fibrinogen se llevó a cabo por rolipram (300 nM) y DWH-146e. DWH-146e redujo el crecimiento oxidativo de los neutrófilos de adhesión, y redujo sinergísticamente el crecimiento oxidativo en la presencia de rolipram, que por si mismo no afecta la actividad oxidativa del neutrófilo. El eje horizontal da la concentración de DWH-146e en nM y el eje vertical da la cantidad de superóxido liberado por los neutrófilos como se mide por la reducción de citocromo c. Hubo sinergia marcada con DWH-146e y el inhibidor PDE tipo IV, rolipra, para reducir la actividad oxidativa de neutrófilo humano adherente etimulado por el factor de necrosis de tumor-alfa. Promedios SEM de replicados de 4-5 experimentos separados. *p < 0.05 liberación de superóxido reducida en comparación sin DWH-146e; **p<0.05 liberación de superóxido reducida en comparación con rolipram y sin DWH-146e. Ejemplo 18. Tratamiento de Lesión de Isquemia/Reperfusión (l/R) en Riñon con DWH-146e. Para determinar en todo caso que la activación del receptor de adenosina de A2A inducido de DWH-146e reduce la creatinina de plasma a 24 y 28 horas siguientes a la lesión de l/R en ratas, los ríñones de rata se sometieron a 45 minutos de isquemia y 24 o 48 horas de reperfusión El DWH-146e (0.004 µg/kg/min) o vehículo se administró continuamente por medio de una minibomba comenzando 5 horas antes de la l/R. Como se muestra en la Figura 7, el DWH-146e reduce significativamente la creatinina de plasma en 7/7 ratas (P <0.05) y en 6/6 ratas tratadas con DWH-146e (P <0.001 ), a 24 y 48 horas, respectivamente. Para determinar en todo caso el efecto de DWH-146e en la reducción de la creatinina de plasma en las ratas sometidas a la l/R es A2A-recepetor mediado, los ríñones de rata se sometieron a 45 minutos de isquemia seguido por 48 horas de reperfusión. El DWH-146e (0.004 µg/kg/min) se administró continuamente por medio de una minibomba comenzando 5 horas antes de isquemia. Como se muestra en la Figura 8, la mejoría en la función renal se invirtió por el ZM-241385 antagonista de A2A (0.003 µg/kg/min-velocidad de suministro equimolar comparada con DWH-146e) (*P <0.001 para el Vehículo contra DWH; **P <0.05 DWH contra DWH/ZM. N = 5 para el Vehículo, DW; N = 6 para DWH/ZM. ANOVA seguido por la correción de Bonferroni). El DWH-146e, en concentraciones que no tienen efectos hemodinámicos, previene el edema renal, la necrosis y la reunión de célula roja en la médula interna La protección contra el daño renal proporcionado por el DWH- 146e (0.01 µg/kg/min s.c. por 48 horas) se correlacionó con una inhibición dramática de la adherencia de neutrófilo al endotelio vascular Se cree que la inhibición por el DWH-146e de la interacción entre los neutrófilos y el endotelio vascular es responsable, al menos en parte , para la protección contra el daño renal Para determinar en todo caso que la activación A2A-AR reduce los neutrófilos en la médula externa de las ratas sometidas a la l/R, utilizando Neurolucida®, el riñon se observó bajo 100 x magneto y se extrajo el riñon entero. Los PMNs se contaron al observar las secciones del riñon bajo 250 x magneto. Las secciones del riñon se cubrieron con estructuras ópticas observados bajo el microscopio y todos los PMNs se contaron dentro de cada estructura. Este sistema previene el conteo de los PMNs más de una vez. Como se muestra en la Figura 9, la densidad de los neutrófilos fue de 15.65/mm2 para el vehículo y de 3.02/mm2 para el tratamiento de DWH-146e. Ejemplo 19. Efecto de DWH-146e en la Lesión de Reperfusión de Pulmón. A. Métodos. Se utilizó un modelo de pulmón de conejo ventilado, prefusionado de sangre total, aislado. Los conejos donadores se sometieron a la recolección de pulmón después de la inyección de PGEi arterial pulmonar y la floración de solución de conservación de Euro-Collins, y los pulmones se conservaron por 18 horas a 4°C. Los pulmones del Grupo I (n=9) sirvieron como sujetos de control. Los pulmones del Grupo II (n=9) se reperfusionaron con sangre total que primero pasó a través de un filtro de consumación de leucocito. En el grupo lll (n=9), el DWH-146e se agregó al reperfusato de sangre (25 µg/kg) inmediatamente después de la reperfusión y se administró a lo largo del período de reperfusión (1 µg/kg/min). Todos los pulmones se reperfusionaron por 30 minutos, y se registraron la presión de arteria pulmonar (PAP), la resistencia vascular pulmonar (PVR), el cumplimiento de la vía aérea periférica (CPL) y la oxigenación arterial. La actividad de mieioperoxidasa (MPO) se registró para cuantificar la separación de neutrófilo, y las proporciones en peso húmedas/secas se midieron para demostrar el edema pulmonar. 5 B. Resultados. La oxigenación arterial en el grupo II y el grupo lll fue significativamente mayor a aquella del grupo I después de 30 minutos de reperfusión (514.27 + 35.80 y 461 .12 + 43.77 contra 91 .41 + 20.58 mm de Hg, p<0.001 . Como se muestra en la Figura 10, los pulmones del grupo lll exhibieron un envolvimiento progesivo en pO2 a lo 10 largo de la reperfusión. La consumación de leucocito en lo pulmones del grupo II mejoró la oxigenación arterial en la reperfusión temprana. *p=0.004 (grupo II contra grupos I y lll); **p<0.001 (grupos II y lll contra grupo I). Como se muestra en la Figura 1 1 , el PVR principal en el grupo 15 II se redujo significativamente cuando se comparó a los pulmones controlados (*p=0.001 ). El PVR de los pulmones del grupo lll fue significativamente menor a aquellos pulmones que se sometieron a la reperfusión con la sangre consumida de leucocito (**p<0.001 contra los grupos I y II). La resistencia vascular pulmonar se redujo 0 significativamente en el grupo lll (22,783 + 357 dinas s cm"5) comparada tanto al grupo II como al grupo I (31 ,057 + 1 743 y 36,91 1 + 2173 dinas s cm"5, p<0.001 . El cumplimiento de la vía aérea periférica se mejoró en los grupos II y lll cuando se comparó al grupo I (1.68 + 0.08 y 1 .68 + 0.05 contra 1 .36 + 0. 1 3, p=0.03). La permeabilidad microvascular 5 en el grupo lll se redujo a 106.82 + 17.09 comparada con 165.70 + 21 .83 ng de tejido Evans-tinte azul gm en el grupo I (p=0.05). Como se muestra en la Figura 12, la actividad de mieloperoxidasa en el grupo lli fue significativamente menor que en el grupo I (*p=0.03). MPO=mieloperoxidasa. La actividad de mieloperoxidasa del grupo lll fue de 39.88 + 4.87 comparada con 88.70 + 18.69 ?OD/gm/min en el grupo I (p=0.03), y la actividad de mieloperoxidasa del grupo II fue de 56.06 + 7.46. C. Conclusiones. El DWH-146e redujo la separación de neutrófilo de pulmón y la función de injerto pulmonar mejorada dramáticamente. Los neutrófilos son componentes importantes de la cascada inflamatoria de la lesión de reperfusión y su fuente puede incluir tanto la sangre circulante como el injerto de pulmón por sí mismo. La activación de adenosina-A2A selectiva interrumpe la respuesta inflamatoria mediada de neutrófilo y reduce lesión de reperfusión de pulmón siguiente al transplante. Bajo microscopía de luz, los pulmones de control en el grupo I mostraron severa infiltración de leucocito y formación de edema en los espacios alveolares después de 1 8 horas de almacenamiento isquémico y 30 minutos de reperfusión. En el grupo II, los pulmones que se sometieron a la reperfusión con sangre consumida de leucocito y en los pulmones del grupo lll (que recibieron el DWH-146e durante la reperfusión), esta infiltración fue mucho menos. Ejemplo 20. Efecto de DWH-146e en la Formación Neoíntima después de la Lesión Arterial. La activación de leucocito con liberación de citoquinas a &torias ocurre después de la intervención de coronaria percutánea y puede jugar un papel en la restenosis. En el ratón, la formación neoíntima sólida en la presencia de un refuerzo endotelial intacto ocurre después de la ligación de la arteria carótida común. Utilizando este modelo, los ratones C57/BL6 se aleatorizaron al mismo tiempo de la ligación de carótida en un 7 día de infusión mediante una bomba osmótica de DWH-146e, (n=7), o vehículo (n=8). Después de 14 días de ligación de carótida, la histomorfometría demostró una reducción significativa en el área neoíntima (0.005 + 0.004 mm2 contra 0.021 + 0.014 mm2, p=0.02) y neoíntima en la proporción del área media (0.13 + 0.07 contra 0.64 + 0.44, p=0.01 ) en los animales tratados comparados a los controles. El área media fue similar en los dos grupos (0.034 + 0.007 mm2 contra 0.036 + 0.009 mm2, p=0.81 ). Este beneficio en el crecimiento neoíntimo limitante persistió en 28 días. La Figura 13 reduce el efecto de DWH-146e para inhibir el crecimiento neoíntimo en el ratón de modelo LCCA. Estos experimentos demostraron que, en un modelo de ligación de arteria carótida común de ratón, ia estimulación de A2A prolongada (7 d ías) por DWH-146e da como resultado una reducción significativa en ia formación neoíntima por al menos 21 días, posiblemente a través de su efecto en la activación y función de leucocito. Ejemplo 21 . Inhibición de Liberación de Endotoxina-Monocito de Humano estimulado TNFa. A. Materiales. Ficoll-hypaque se adquirió de ICN (Aurora, OH) y Cardinal ia.X- r.l -.ílríKá r íy ...»L!aj.»iJL.á .., L. .i.> L,,.JJaJH-.J» LÍlA.Í.1 Scientific (Santa Fe, NM), y Achúrate Chemicals and Scientific (Westbury, NY). La endotoxina (lipololisacárido; E. coli 01 1 1 B4) fue de List Biologicals (Campbell, CA). La solución de sal balanceada de Hanks (HBSS), y el equipo de ensayo de lisato de amebocito de límulo fueron de BioWittaker (Walkersville, MD). La albúmina de suero humano (HSA) fue de Cutter Biological (Elkhart, IN). ZM241385 (4-(2-[7-amino-2-(2-furil)[1 ,2,4]-triazolo[2,3-a][1 ,3,5]triazin-5-il amino]etil)fenol) fue un regalo de Simón Poucher, Zeneca Pharmaceuticals, Cheshire, UK. Las soluciones concentradas (1 mM y 10 mM en DMSO) se elaboraron y almacenaron a -20°C. B. Producción de TNFa por los monocitos adherentes de humano purificados Métodos: Una monocapa rica de monocito (>65% de monocitos) se preparó al incubar 1 ml de fracción de leucocito mononuclear (5 x 105/ml) de una separación Ficoll-Hypaque (A. Ferrante ef al. , J . Immunol. Meth. , 36. 109 (1980)) en cavidades de una placa de cultivo de tejido de 24 cavidades (1 hr; 37°C; 5% CO2). Los leucocitos no adherentes se eliminaron mediante lavada y medio de cultivo (1 ml de solución de sal balanceada de Hanks, que contienen 0.1 % de albúmina de suero humano, deaminasa de adenosina [5 U/ml] y 1 % de suero autologo inactivado de calor) agregados a las cavidades que contienen las células mononucleares adherentes. Como se establece, se agregaron los siguientes: (1 ) endotoxina (100 ng/ml) y el ZM241 385 (100 nM) antagonista selectivo de A2A AR y, (2) JMR 1 93 (1 -1 000 nM) combatientes selectivos de receptor de adenosma A2A- DWH 146e (1 -1000 nM) y CGS21 680 (10-1000 t*A.A,.A.Lte-t.»A-.lf..?^lfiáen : ebiKeteß&lÉsil?lm nM). Las muestras se incubaron así por 4 horas (37°C; 5% de CO2) y los supernatátiles se colectaron. Ningunas células suspendidas se eliminaron por centrifugación y las muestras de célula libre se congelaron (-70°C). El TNFa se ensayo en los supernatátiles de célula libre (n=6) mediante un equipo ELISA (Coulter/lmmunotech, Miami, FL). C. Resultados Como se muestra en la Figura 1 0, 14, los combatientes de receptor de adenosina A2A redujeron la producción de monocito adherentes estimulado de endotoxina de TNFa. El ZM241 385 (100 nM) de antagonista selectivo de A2A AR provocó la hostilidad de los efectos de JMR193 y la producción de TNFa (Figura 15). De esta manera, el DWH146e y el JMR193 redujeron la producción de TNFa estimulada de endotoxina de LPS por los monocitos de humano mediante un mecanismo que es independiente en ia unión del combatiente a los receptores de adenosina A2A. Ejemplo 22. Actividad de DWH-146e en el Modelo de Peritonitis de Murina. Los experimentos preliminares con la peritonitis experimental han incluido la inyección de zimosan (Zim) como un estímulo potente de inflamación (Y. Zhang et al., Eur. J. Pharmacol. , 313, 237 (1 996)). Como se muestra en la Figura 16, siguiente a la inyección de zimosan, la concentración de leucocito principal según se determina en un hemocitometro neubauer fue de 7,325 + 1 ,893/mm3. La inyección intraperitoneal de DWH-146e en una dosis de 2 5 µg/kg una hora antes del zimosan inhibió el desarrollo de peritonitis con una concentración de b ü*efaA.,t ->. JtA^A. leucocito de + SEM principal de 2,01 2 + 374/mm3 6 horas después (p <0.05). De esta manera, estos estudios demostraron que el A2A AR es instrumental en la mediación de PMN transversal en el peritoneo siguiente al cambio de zimosan. Ejemplo 23. Cardioprotección Mediada por el Efecto Antiinflamatorio de JMR193. Los compuestos de la invención se probaron al inducir la fracturación miocardial, una forma de lesión cardiaca que ocurre siguiente a los períodos transitorios, repetitivos de flujo sanguíneo de coronaria interrumpido, mediante la oclusión repetida del suministro sanguíneo de una coronaria. A. Efectos de cuatro ciclos de oclusión-reperfusión La arteria descendiente anterior izquierda (LAD) de un grupo de perros se aisló y se rodeó de un dispositivo para excluir la luz de los ojos de cordón metálico para extraer tumores. El suministro sanguíneo de la arteria LAD de perros se ocluyó 4 veces, por 5 minutos. Siguiente a cada oclusión de flujo sanguíneo se almacenó por diez minutos. Un grupo de seis perros se vertieron con una solución que contienen el compuesto de acetato (JMR193), preparado en el Ejemplo 1 5 (JMR1 93), (0.01 µg/kg/min) después de cada período de oclusión. Un segundo grupo de seis perros se vertieron con una solución que contiene el vehículo (dispositivo). Después del último ciclo de oclusión-reperfusión la función cardiaca de los animales se monitoreo por 3 horas. Los resultados se ilustran en las Figuras 1 7 y 1 8. La Figura 1 7 muestra la respuesta de espesamiento ventpcular izquierdo sistólico (LV) en 6 perros de control. El espesamiento cardíaco se redujo por aproximadamente 50% 3 horas después de la última oclusión. La Figura 18 muestra la respuesta de espesamiento (LV) en los 6 perros que recibieron una infusión i. v. del compuesto de prueba, JMR193 (0.01 µg/kg/min), comenzando durante el período de línea de base y continuando a lo largo del experimento. La función cardiaca, con la infusión de JMR1 93, regreso a casi normal tan pronto como 90 min de la post reperfusión. B. Efecto de diez ciclos de oclusión-reperfusión Dos grupos adicionales de perros se sometieron a diez (diferente a 4) ciclos de oclusión-reperfusión , en donde cada oclusión fue de 5 minutos, dispersados por 5 minutos de reperfusión. En este ejemplo, dos de los animales se vertieron con una solución que contienen el compuesto de acetato (JMR193), preparada en el Ejemplo 15, (0.01 µg/kg/min) después de cada período de oclusión. Otros tres animales se vertieron con una solución que contienen el vehículo (dispositivo). Después del último ciclo de oclusi?n-reperfusión la función cardiaca de los animales se monitoreo por 3 horas. Los resultados se ilustran en las Figura 1 9 y 20. La Figura 1 9 muestra la respuesta de espesamiento ventricular izquierdo sistólico en los 3 perros de control. Esto fue un ataque cardiaco más severo, que en el Ejemplo 23a, y como un resultado del espesamiento de LV fue completamente ausente cercano después de la reperfusión y permaneció acinético por 3 horas La Figura 20 muestra el espesamiento de LV en los 2 perros que recibieron una infusión / v del compuesto de prueba , J MR1 93 (0.01 µg/kg/min) comenzando durante el período de línea de base y continuando a lo largo del experimento. Comparado con el grupo de control, los perros que recibieron la infusión de JMR1 93 mostraron una mejoría marcada y significativa en la función cardiaca inmediatamente después de la reperfusión que persistió por 3 horas. C. Efecto del compuesto de acetato JMR1 93 en la incorporación de neutrófilos durante la oclusión-reperfusión. Algunos animales se administraron de neutrófilos radiomarcados. (Los neutrófilos se aislaron de la sangre de perro, se incubaron con un compuesto que contienen 99mtc, y se reinyectaron en los perros). Los neutrófilos marcados de 99m?c se administraron intravenosamente como un marcador para determinar el nivel de inflamación en la zona de reperfusión, siguiente a los cuatro ciclos de reperfusión isquémica. La inflamación de los ciclos de oclusión- reperfusión originaron la adherencia de los neutrófilos radioactivos y se cuantificó con una cámara gama. La adherencia de neutrófilo se inhibió por el JMR1 93. Los resultados se ilustran en la Figura 21 en donde la localización de los neutrofilos marcados de 99mtc en los perros tratados con vehículo solo (barras sólidas) es mayor a los perros tratados de JMR1 93 (barras descortezadas). De esta manera, la reducción de los neutróflilos radiomarcados en la zona isquémica central originada por la infusión de JMR1 93 ilustra la reducción de la (*) inflamación cardiaca . Los estudios descritos en los Ejemplos 23A y 23B indican que la inflamación cardiaca juega un papel de lesión significativa en originar la fracturación miocardial. Además, la administración de un combatiente de receptor A2A de adenosina tal como, por ejemplo, JMR-193 ya sea que previene la fracturación medía (Figuras 17 y 1 8) o atenúa significativamente la disfunción miocardial acompañándose de fracturación severa (Figuras 19 y 20). Todas las solicitudes, patentes, y documentos de patente se incorporan por referencia en la presente, sin embargo se incorporan individualmente para referencia. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas preferidas y específicas. Sin embargo, debería entenderse que cualquiera de las variaciones y modificaciones deben elaborarse mientras permanecen dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I): en donde (a) cada R es individualmente hidrógeno, d-Ce alquilo, C3-C7 cicloalquilo, fenilo o fenil(d-C3)-alquilo; (b) X es -CH2OH, -CO2R2, -OC(O)R2, -CH2OC(O)R2 o > 3 r-> 4. C(O)NR°R,¡ ,2 (c) cada uno de R , Rd y R* es individualmente, H, Ci.e-alquilo; Ci.e-alquilo substituido con 1 -3 d-e-alcoxi, C3. cicloalquilo, d-6-alquitio, halógeno, hidroxi, amino, momno(C1 -6-alquil)amino, d?(d.6-alquil)amino, o C6-?o-arilo, en donde el arilo puede substituirse con 1 -3 halógeno, C?-6- alquilo, hidroxi, amino, mono(d-6-alquil)amino, o d?(d-6-alquil)amino; C6- ?o-arilo, o C6-?o-arilo substituido con 1 -3 halógeno, hidroxi , amino, mono(C?- 6-alquil)amino, di(d-6-alquil)amino) o C?-6-alquilo, (d) Z y Z' son individualmente (d-C6)alqu?lo, opcionalmente interrumpido por 1 -3 S o no peróxido O, o se encuentra ausente, y n es 1 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque 5'-X es -CH2OH o -C(O)NR3R4. 3 El compuesto según la reivindicación 2 , ca racterizado porque 5'-X es -C(O)NR3R4 4. Un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es H y R4 es (C1-C )alquilo. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado cada R es H o (C?-C )alquilo. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque Z' es -CH2- o -CH2-CH2-. 7. Un compuesto según la reivindicación 6, caracterizado porque Z es -CH2- o -CH2-CH2-. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque C3-C10 cicloalquilo es ciciohexilo o ciclopentilo. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque X es (C?-C4)alcoxicarbonilo, C(O)NR3R4 o acetoximetilo. 10. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque X-Z es HO2C-Z-. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque X-Z y Z' son trans o C3-C10 cicloalquilo. 1 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R es H, 5'-X es etilaminocarbonilo, y (X-Z)n[(C3-C?o)-cicloalquil]-Z'-C=C- es 2-(4-metoxicarbonil-ciclohexilmetil)etinilo o 2-(4-carbox¡-ciclohexilmetil)etinilo). 1 3. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R es H, 5'-X es etilaminocarbonilo, y (X-Z)n[(C3-C10)-cicloalquil]-Z'-C=C- es 2-(4-acetoximetil-ciclohexilmetil)etinilo. 14. [4-(3-{9-(2R,3R,4S, 5S)-5-(N-etilcarbamoi!)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}prop-2-inil)ciclohexil]metil acetato o í.-iJ.ÍHit,gHii-. .teta . , út?&ii una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 5. [(2R,3R,4S,5S)-5-(6-amino-2-{3-{4-(hidroximetil)ciclohexil]prop-1 -inil}purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-?/-etilcarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 16. Metil 4-(3-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(N-etilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il)}prop-1 -inil)ciclohexano carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 7. 4-(3-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(N-etilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il)}prop-1 -inil)ciclohexano ácido carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un compuesto según la reivindicación 1 , para utilizarse en terapia médica . 1 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 7, caracerizado porque la terapia médica es la inhibición de una respuesta inflamatoria. 20. Un compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque 5'-X es -CH2OH o -C(O)NR3R4. 21 . El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque 5'-X es -C(O)NR3R4 22. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque R3 es H y R4 es (d-C )alquilo. 23. El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado cada R es H o (C?-C4)alqu?lo. 24 El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque Z' es -CH2- o -CH2-CH2- . ItiMAriaa.», - 25. El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque Z es -CH2- o -CH2-CH2-. 26. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque C3-C10 cicloalquilo comprende ciciohexilo o ciclopentilo. 27. El compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque X es (C?-C4)alcoxicarbonilo, o acetoximetilo. 28. El compuesto según la reivindicación 26, caracterizado porque X-Z es HO2C-Z-. 29. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque X-Z y Z' son trans o C3-C10 cicloalquilo. 30. El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque R es H, X es etilaminocarbonilo, y (X-Z)n[(C3-C10)-cicloalquil]-Z'- C=C- es 2-(4-metoxicarbonil-ciclohexilmetil)etinilo o 2-(4-carboxi- ciclohexilmetil)etinilo). 31 . El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque R es H, X es etilaminocarbonilo, y (X-Z)n[(C3-C?o)-cicloalquil]-Z'- CsC- es 2-(4-acetoximetil-ciclohexilmetil)etinilo. 32. El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque es [4-(3-{9-(2R,3R,4S,5S)-5-(N-etilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2- il]-6-aminopurin-2-il}prop-2-inil)ciclohexil]metil acetato. 33. El compuesto según la reivindicación 1 8, caracterizado porque es [(2R,3R,4S , 5S)-5-(6-amino-2-{3-[4-(hidroximetil)ciclohexil]prop- 1 -inil}purin-9-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]-?/-eti Ica rboxa mida. 34 El compuesto según la reivindicación 1 8 , caracterizado porque es metil 4-(3-{9-[(2R, 3R,4S , 5S)-5-(N-et?lcarbamo?l)-3 ,4- dihidroxioxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il)}prop-1 -inil)ciclohexano carboxilato. * &'r 35. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque es 4-(3-{9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(N-etilcarbamoil)-3,4-dihidroxioxolan-2- |g^-6-aminopurin-2-il)}prop-1 -inil)ciclohexano ácido carboxílico. porque la terapia médica comprende además el uso de un inhibidor de fosfodiesterasa Tipo IV. 37. El compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque el inhibidor es rolipram. 38. El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a isquemia. 39. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a aterosclerosis. 40. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una enfermedad autoinmune. 41 . El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a lesión por isquemia/re perfusión . 42. El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria es en el corazón, riñon o pulmón. 43 El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a ataque, lesión cerebral de tejido o lesión del cordón espinal. 44 El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe al transplante de órgano, tejido o célula. 45. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a infección. 46. El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una enfermedad de la piel. 47. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a angioplastia, colocación de micro-andamio, colocación de desviación o injerto. 48. El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una enfermedad alérgica. 49. El compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una enfermedad de desgaste. 50. El compuesto según la reivindicación 19, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una terapia inmunosupresora. 51 . Ei compuesto según la reivindicación 1 9, caracterizado porque la respuesta inflamatoria se debe a una síntoma o condición patológica en un mamífero, en donde la actividad de los receptores de adenosina A2A se implica y el agonismo de tal actividad se desea. 52. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 -1 7 para preparar un medicamento útil para tratar una respuesta inflamatoria. 53. El uso según la reivindicación 52, caracterizado porque el medicamento comprende un inhibidor de fosfodiesterasa Tipo IV 54. El uso según la reivindicación 53, caracterizado porque el inhibidor de fosfodiesterasa es ro pra m 55. El uso según la reivindicación 53, caracterizado porque t.d)AL**Éáé.- *• * yte»."-.. el medicamento comprende un vehículo líquido. 56. El uso según la reivindicación 53, caracterizado porque el medicamento se adapta para administración parenteral. ..I AAJÍL » i?ÍMmyíZ. Aüiyyí, N Se proporcionan compuestos y métodos para tratar condiciones inflamatorias con antagonistas de receptor de adenosina A 2a de la fórmula (I) .