MXPA01003698A - Caperuza de cierre y recipiente en forma de cartucho de dos camaras para almacenar por separado una o varias sustancias activas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a dispositivo a base de una caperuza de cierre (3) y un recipiente (2) en forma de un cartucho para el almacenamiento por separado de una sustancia activa y de un líquido farmacológicamente, teniendo compatible, teniendo la caperuza de cierre (3) una tubuladura (7) que durante el empuje y desplazamiento de la caperuza de cierre (3) sobre el cuello del recipiente (2) desaloja a una parte del contenido del recipiente, en esta tubuladura (7) estáformado un tubo de guía (16) para conducir un capilar o una cánula (15) a través de la caperuza de cierre (3), que conduce hasta una cámara (17), que estáfirmemente unida con la tubuladura (7), o estáintegrada en ella, y contiene por lo menos un orificio,caracterizado porque la cámara (17) estáfirmemente cerrada por un pistón móvil (21) y el tubo de guía (16) conduce hasta el pistón (21).

Description

CAPERUZA DE CIERRE Y RECIPIENTE EN FORMA DE CARTUCHO DE DOS CÁMARAS PARA ALMACENAR POR SEPARADO UNA O VARIAS SUSTANCIAS ACTIVAS La presente erdón se refiere a un dispositivo que consta de una caperuza de cierre y de un recipiente en forma de cartucho de dos cámaras, en el que se pueden almacenar por separado una o varias sustancias activas y un disolvente hasta la utilización del dispositivo en un nebulizador, así como un concentrado de sustancias activas, exento de gas propulsor, en el que las sustancias activas se presentan muy concentradas para la finalidad de almacenamiento. El cartucho conforme al invento sirve especialmente como recipiente para formulaciones medicamentosas destinadas a utilizarse en nebulizadores para la producción de aerosoles destinados a su aplicación por inhalación o por vía nasal, especialmente a su utilización en nebulizadores sin gas propulsor. En la Solicitud de Patente Internacional WO 91 /1 468 por "dispositivo y métodos de atomización" así como también en la WO 97/1 2687, allí en las figuras 6a y 6b y la correspondiente descripción, se describe un dispositivo para la administración sin gas propulsor de una cantidad dosificada de un medicamento líquido destinado a su aplicación por inhalación. En uno de tales nebulizadores, una solución medicamentosa se transforma mediante alta presión en un aerosol capaz de pasar por los pulmones, y se proyecta o atomiza. Para tales finalidades de aplicación puede ser necesario envasar las soluciones que contienen sustancias activas en recipientes, de manera tal que se incluyan en ellas solamente pequeños restos de aire y gas. Recipientes apropiados para ello se divulgan por ejemplo en la Solicitud de Patente Internacional PGT/EP95/031 83, a la que se hace referencia expresamente para el presente invento. Los recipientes allí descritos son apropiados sobre todo para los medicamentos que son estables en almacenamiento durante un prolongado período de tiempo en forma de una solución acuosa o etanólica. Con el fin de aumentar la capacidad para almacenamiento en forma de solución de sustancias activas, que ya se descomponen después de unos pocos meses, el documento de patente alemana DE 1 96 1 5 422 divulga un cartucho, que tiene dos cámaras para la conservación por separado del disolvente y de una sustancia activa en forma de polvo o comprimida como tableta. El cartucho está REF: 128401 producción del aerosol (un inhaladoffPSS cámara, que contiene la sustancia activa, es atravesada por punción con una cánula que hay en el inhalador, entrando en contacto la sustancia activa con en él. Aún cuando este cartucho presenta muchas ventajas para el almacenamiento de formulaciones destinadas a inhalación en los mec?cio rados recipientes, a veces ia cánula del inhalador conforme a las especificac" $íes se puede obstruir, cuando ha pasado por la punción a través de la cámara, que eontiene la sustancia activa. Por esta razón, no se pueden almacenar en la mencionada cámara tampoco suspensiones medicamentosas de ningún tipo. Adicionalmente, no siempre se puede garantizar que las sustancias activas formuladas como materiales sólidos se disuelvan con suficiente rapidez en el disolvente, de modo que la deseada concentración de sustancia activa se consigue sólo con retraso en el tiempo. Con ello se puede dificultar un empleo sin problemas del inhalador cargado con el cartucho. La presente invención resuelve los problemas del tipo antes descrito y conocido por el estado de la técnica, proporcionándose un nuevo cartucho (envase) de dos o más cámaras, en el que se pueden conservar por separado unos de otros dos o más constituyentes de la formulación para inhalación. Especialmente, lahvención concierne a un dispositivo que consta de una caperuza de cierre y de un recipiente, que se puede emplear como cartucho (envase) para nebulizadores. En el cartucho se pueden almacenar por separado por lo menos una sustancia activa y un disolvente de una formulación terapéutica destinada a su aplicación por inhalación o por vía nasal, hasta tanto que el cartucho sea incorporado en el nebulizador de acuerdo con las especificaciones. Como nebulizadores son apropiados especialmente los atomizadores a alta presión y especialmente los atomizadores a alta presión de los documentos WO 91 /1 4468 y WO 97/1 2687, allí las figuras 6a y 6b y la correspondiente descripción. En tal caso, el cartucho está estructurado de manera tal que los constituyentes almacenados por separado pueden ser mezclados entre sí durante la introducción del cartucho en el inhalador, sin provocar ninguna obstrucción de la cánula, por lo que en el transcurso de un período de tiempo cortísimo, preferiblemente en el transcurso de unos pocos minutos, y eventualmente en el transcurso de unos pocos segundos, se forma la formulación medicamentosa presta para su empleo. En el contexto del presente invento carece de importancia que la formulación medicamentosa a aplicar consista en una solución "*& - 3 o en una suspensión; es decisivo que en el caso de la formulación a aplicar se trate de una formulación líquida, que pi Marser transfo*rrr &áf mediante un nebulizador del tipo antes descrito en un aerosol para la aplicación por inhalación o por vía nasal. respecto a las formulaciones en suspensión. Dentro del marco de esta memoria descriptiva, los términos "nebulizadores" , "atomizadores", "inhaladores" y "atomizadores a alta presión" se utilizan equivalentemente unas junto a otras como sinónimos, a menos que se caractericen de una manera suplementaria.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente nven?ón está constituido similarmente al del invento del documento DE 196 1 5 422 ya mencionado, al que se hace referencia por la presente expresamente en su totalidad. Como en el DE 1 96 1 5 422, el cartucho conforme al invento posee por lo menos dos posibilidades para la conservación de formulaciones o constituyentes de formulaciones: el recipiente del cartucho y otra cámara más, que preferiblemente está estructurada en la caperuza de cierre del cartucho. Algunos constituyentes de la formulación a aplicar son almacenados en la mencionada cámara hasta su utilización, y los restantes constituyentes, entre ellos la mayor parte del componente líquido, lo son en el recipiente. Este componente líquido contiene el agente disolvente o suspendedor previsto para la aplicación, o la mayor parte de éste, preferiblemente un disolvente, y eventualmente otros componentes acerca de los que se tratará más adelante de modo especial. Por el concepto de "la mayor parte de éste" se entiende la parte de la formulación a aplicar, que no está ya presente en la cámara junto con las sustancias activas. En lo sucesivo no se establecerá diferencia estrictamente entre un disolvente y una mezcla de disolventes, es decir que el concepto de disolvente incluye consigo una mezcla de disolventes, a menos que se caracterice de otro modo. A la inversa, una mezcla de disolventes consta sin embargo siempre de por lo menos dos componentes líquidos, diferentes químicamente. En la cámara mencionada se pueden almacenar sustancias activas de modo farmacéuticamente estable durante un prolongado período de tiempo de por ejemplo varios meses o eventualmente años; especialmente sustancias activas, que en soluciones etanólicas no pueden almacenarse de modo farmacéuticamente estable a lo largo del mencionado período de tiempo. La cámara está estructurada preferiblemente en la caperuza de cierre, pero se puede encontrar en otro sitio del cartucho, p.ej. en el interior del recipiente. Por razones de claridad, en el curso ulterior de esta memoria descriptiva, el término de "cámara" se utiliza tanto para una cámara como también para varias cámaras con igual estructura y en contigüidad inmediata entre ellas, a menos que se caracterice de otro modo. La cámara presenta por lo menos un orificio, pero preferiblemente dos orificios. La caperuza de cierre está constituida de manera tal que el contenido de la cámara puede ser transferido por una acción externa a través de un primer orificio, que se constituye en cualquier caso, al interior del recipiente, incluso cuando la caperuza de cierre está cerrando firmemente al recipiente. Este orificio se denomina en lo sucesivo abreviadamente orificio interno. Junto a éste, la cámara puede presentar opcionalmente otro orificio. A través de este orificio se puede producir en el estado cerrado del cartucho una comunicación entre la cámara y el entorno exterior, de manera tal que p.ej. se pueda transportar a través de él un objeto, tal como p.ej. un pistón, un tapón, una cánula, un capilar o una espiga, desde el exterior de la cámara hacia su interior. Este orificio es denominado a continuación orificio externo. Se hará mención expresamente a que los conceptos "orificio interno" y "orificio externo" sirven exclusivamente para la diferenciación conceptual y no permiten sacar ninguna conclusión inmediata sobre la situación o la orientación recíproca de estos orificios. Eventualmente, el orificio interno puede tomar a su cargo también la función del orificio externo. En una forma preferida de realización, la cámara se distingue por el hecho de que por lo menos uno-de los orificios, (o, en variantes que tienen sólo un orificio, ese mismo), está cerrado con un pistón que es móvil y lo cierra estancamente, el cual, para abrir la cámara, puede ser movido por medio de una cánula externa o una espiga externa hacia dentro o fuera de esta cámara. El orificio interno de la cámara puede ser cerrado o bien por un tapón móvil, por una membrana atravesable, fácilmente rompible o por otro elemento de estanqueización movible. El orificio externo estructurado opcionalmente es cerrado por un pistón, que está dimensionado de manera tal que por un lado cierra estancamente a la cámara, pero por otro lado, mediando aplicación de una fuerza, puede ser movido al interior de la cámara. En algunas formas de realización, este pistón puede ser interiormente hueco y presen tar un orificio. En tales variantes, el pistón puede llenar toda la cámara de modo exactamente ajustado y en su interior se encuentran entonces las sustancias activas. Eventualmente, el pistón está dispuesto de manera tal que simultáneamente cierra de manera estanca al orificio externo y al orificio interno y ya no se necesita de ningún otro elemento de estanqueización para almacenar las sustancias activas de modo estanco dentro del espacio hueco del pistón. Si el cartucho es introducido en el inhalador, una cánula o espiga estructura-da junto al inhalador atraviesa a la caperuza de cierre y abre con ello directa o indirectamente el elemento de estanqueización del orificio interno. Esto se puede conseguir p.ej. mediante el recurso de que la cánula rompe, atraviesa, abre o mueve hacia fuera al elemento de estanqueización, preferiblemente partiendo de un sitio situado fuera de la cámara. Eventualmente, la cánula puede abrir al elemento de estanqueización, pero también desde un sitio situado dentro de la cámara. El elemento de estanqueización puede ser p.ej. una lámina selladora. Alternativamente, la cánula puede comprimir al pistón hacia dentro de la cámara encajando el cartucho en el inhalador, de manera tal que con ello es abierto el orificio interno, p.ej. al ser el elemento de estanqueización o bien roto, desgarrado o abierto directamente por el pistón, o al abrirse por causa de la sobrepresión que se constituye en la cámara. El pistón, en tal caso, o bien es desplazado totalmente por la cánula a través de la cámara, hasta que caiga a través del orificio interno dentro del recipiente, o permanece en la cámara de tal manera que no perturbe al efectuar la extracción de líquido a través de la cánula. En lugar del pistón que cierra al orificio externo, se puede(n) usar también uno o varios otros elemento(s) equivalente(s) para resolver - el problema que constituye el fundamento de este elemento. Entre éstos, se cuentan tapones, bolas, púas, plaquitas o juntas de estanqueidad de diferentes tipos, tales como p.ej. láminas selladoras, cierres de sujeción por pinzamiento, encaje o rosca, y otros similares. Él dispositivo conforme al invento se puede utilizar como cartucho para inhaladores, tanto para monopreparados como también para preparados combinados. En el caso de monopreparados, la sustancia activa es conservada preferiblemente en una formulación estable dentro de la cámara, y los demás constituyentes del preparado medicamentoso a aplicar, entre ellos la mayor parte del componente líquido, dentro del recipiente. En el caso de preparados combinados, los constituyentes activos pueden ser conservados como formulación estable o bien en una única cámara o en cámaras diferentes. Si las sustancias activas utilizadas poseen estabilidades en almacenamiento manifiestamente diferentes, la sustancia activa más sensible, tal como antes se describe, puede ser conservada dentro de la cámara. La otra sustancia activa, más estable, puede ser almacenada juntamente con el agente disolvente o suspendedor que se encuentra dentro del recipiente. Esto presupone naturalmente que esta última sea estable en el disolvente durante el período de almacenamiento pretendido de varios meses o años. Por el recurso de que se pueden conservar sustancias sensibles en una formulación distinta de la que se ha de aplicar, hasta que el cartucho sea introducido en el inhalador, el período de tiempo de almacenamiento del preparado medicamentoso se puede prolongar esencialmente. Una sustancia activa puede ser conservada dentro de la cámara como un polvo, un granulado, en forma de una tableta, o como una solución o suspensión. Por lo general, para el almacenamiento de la o las sustanc?a(s) en la cámara se prefieren formulaciones galénicas que, después de su reunión con el disolvente, favorecen una disolución sencilla y rápida de la sustancia activa en el disolvente. Son preferidos para ello los concentrados de la sustancia activa, que constituyen otro aspecto del presente invento. El concentrado de sustancias activas conforme al invento contiene una o varias sustancias activas, que son aplicables por inhalación y se pueden emplear preferiblemente para la terapia por inhalación. Por lo tanto el invento concierne también a la utilización de tal concentrado de sustancias activas en la terapia por inhalación. El concentrado de sustancias activas conforme al invento se puede transformar por- dilución con un líquido farmacológicamente compatible, que eventualmente contiene sustancias coadyuvantes o aditivas, en un preparado medicamentoso (una formulación de aerosol), que se transforma con ayuda de un nebulizador en un aerosol ¡nhalable. Este agente diluyente, en el caso de utilizarse el cartucho conforme al invento, se encuentra preferiblemente en el recipiente (2). En tal caso el preparado medicamentoso a aplicar, junto con el concentrado de sustancias activas, determina la composición exacta del agente diluyente. El concentrado de sustancias activas conforme al invento se refiere a soluciones o suspensiones, en las que las sustancias activas se presentan en estado muy concentrado disueltas o suspendidas.' en un líquido farmacológicamen- te apropiado, y que se distinguen porque en elis ias sustancias activas se pueden almacenar durante un período de tiempo de varios meses, eventualmente hasta de varios años, sin que se perjudique la calidad farmacéutica. Por el concepto de "concentrado de sustancias activas" se entiende una solución o suspensión de una o varias sustancia(s) activa(s), que se presenta(n) como una solución o suspensión en estado muy concentrado en un líquido farmacológicamente compatible. Se prefieren las suspensiones, puesto que éstas se manifiestan como especialmente estables en almacenamiento. Por "en estado muy concentrado" se entiende una concentración de las sustancias activas, que usualmente es demasiado alta, para poder emplear la correspondiente solución o suspensión sin dilución de un modo terapéuticamente tolerable para finalidades de inhalación. En el concentrado de sustancias activas la concentración de la(s) sustancia(s) activa(s) puede superar a la concentración del preparado medicamentoso a aplicar en un múltiplo desde 1 0 veces hasta 500 veces, prefepblemente un múltiplo desde 100 veces hasta 400 veces y de modo especialmente preferido un múltiplo desde 250-350 veces. Conforme al invento, la concentración de sustancia(s) activa(s) en el concentrado de sustancias activas para suspensiones está situada entre 10 mg/ml y 1 .000 mg/ml, preferiblemente entre 75 mg/ml y 1 .000 mg/ml, de modo especialmente preferido entre 75 mg/ml y 500 mg/ml, de modo particularmente preferido entre 100 mg/ml y 400 mg/ml, y de modo muy especialmente preferido entre 250 mg/ml y 350 mg/ml. En el caso de soluciones el margen de concentraciones está situado preferiblemente entre 1 0 mg/ml y 500 mg/ml, de modo especialmente preferido entre 75 mg/ml y 500 mg/ml, de modo particularmente preferido entre 75 mg/ml y 200 mg/ml, y de modo muy especialmente preferido entre 75 mg/ml y 1 50 mg/ml. Así p.ej. ei formoterol, en una forma de realización de la formulación conforme al invento, se puede presentar en una concentración entre 1 0 mg/ml y 500 mg/ml, preferiblemente entre 75 mg/ml y 500 mg/ml, de modo especialmente preferido entre 100 mg/ml y 400 mg/ml, y de modo muy especialmente preferido entre 250 mg/ml y 350 mg/ml. Con la finalidad de efectuar la inhalación esta formulación debe de ser diluida luego a una concentración de aproximadamente 0,9 mg/ml hasta 1 ,5 mg/ml. Los datos de concentraciones se refieren a mg de base libre de formoterol por ml de concentrado de sustancias activas.

Como sustanc?a(s) activa(s) se pueden utilizar todas las sustancias que son apropiadas para la aplicación por inhalación y que son solubles o se pueden suspender en el agente disolvente o suspendedor preestablecido. En los casos de las sustancias activas preferidas se trata especialmente de agentes betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos, antagonistas de leucotrienos y especialmente de esteroides, así como de combinaciones de sustancias activas. En particular se mencionarán como ejemplos: Bromuro de tiotropio, bromuro de 3-[(hidroxi-di-2-tienil-acetil)oxi]-8,8-dimetil-8-azonia-b?ciclo[3.2.1 ]oct-6-eno.

Como betamiméticos: bambuterol bitolterol carbuterol formoterol clenbuterol fenoterol hexoprenalina procaterol ibuterol pirbuterol salmeterol tulobuterol reproterol salbutamol sulfonterol terbutalina 1 -(2-f luoro-4-hidroxi-f enil)-2-[4-( 1 -bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, er?tro-5'-hidroxi-8'-( 1 -hidroxi-2-isopropilamino-butil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-fenil)-2-(terc.-butil-amino)etanol, 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluoro-fen¡l)-2-(terc.-butilamino)etanol.

Como anticolinérgicos: bromuro de ipratropio bromuro de oxitropio cloruro de tropio metobromuro de éster N-/?-fluoroetil-nortropínico de ácido benzílico.

Como antialérgicos: cromoglicato de disodio nedocromil epinastina.

Como esteroides: flunisolida dexametasona-21 -isonicotinato seratrodast micofenolato-mof etilo pranlukast zileuton butixocort budesonida deflazacort fluticasona promedrol mometasona furoato tipredano beclometasona (o el 1 7,21 -dipropionato) beclometasona, Douglas icometasona-enbutato ciclometasona cloprednol fluocortina-butilo halometasona deflazacort alclometasona ciclometasona alisactida prednicarbato hidrocortisona-butiratopropionato tixocortol-pivalato alclometasona-dipropionato lotrisona canesteno-HC deprodona fluticasona-propionato metilprednisolona-aceponato halopredon-acetato mometasona mometasona-furoato hidrocortisona-aceponato mometasona ulobetasol-propionato aminoglutetimida triamcinolona hidrocortisona meprednisona fluorometolona dexametasona betametasona medrisona fluclorolona-acetonida fluocinolona-acetonida parametasona-acetato deprodona-propionato aristocort-diacetato fluocinonida mazipredona difluprednato betametasona-valerato dexametasona-isonicotinato beclometasona-dipropionato fluocortolona-capronato formocortal triamcinolona-hexacetonida cloprednol formebolona clobetasona endrisona flunisolida halcinonida fluazacort clobetasol hidrocortisona- 1 7-butirato diflorasona fluocortina amcinonida betametasona-dipropionato cortivazol betametasonadamantoato fluodexano trilostan budesonida clobetasona demetex triamcinolona-benetonida 9.aifa.-cloro-6.alfa.-fluoro- 1 1 .beta.1 7. alfa, -dihidroxi- 1 6. alfa. -metil-3-oxo- 1 ,4-androstadieno-1 7. beta. -éster metílico de ácido carboxílico-1 7-propionato.

Las sustancias salbutamol, tiotropio y/o formoterol y sus sales, especialmente formoterol, se formulan en el concentrado preferiblemente como suspensiones. Por el concepto de "líquido farmacológicamente apropiado" se entiende en el sentido del presente invento un agente disolvente o suspendedor, que no es ningún gas propulsor licuado. Son preferidos los líquidos polares, y especialmente preferidos los líquidos próticos. Ejemplos de agentes disolventes o suspendedores polares para el concentrado de sustancias activas son p.ej. dimetil-sulfóxido o compuestos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo agua o alcoholes - especialmente etanol, alcohol isopropílico, glicoles - especialmente propilen-glicol, polietilen-glicol, polipropilen-glicol, éteres de glicoles, glicerol, poli(oxietilen)-alcoholes y poli(oxietilen) esteres de ácidos grasos, etc. Ejemplos de líquidos próticos, que en el contexto del invento son los agentes disolventes o suspendedores preferidos en más alto grado, son agua, soluciones acuosas de sales con una o varias sal(es) farmacológicamente compatible(s), etanol o una mezcla de ellos. En el caso de mezclas acuosas de etanol, la relación en volumen de etanol a agua o a la solución acuosa está situada entre 5 :95 y 99: 1 , preferiblemente entre 40:60 y 96:4, de modo especialmente preferido entre 75:25 y 96:4. Una relación especialmente preferida está situada entre 40:60 y 60:40. Sales especialmente bien apropiadas para una solución de sal como agente disolvente o suspendedor o como constituyente de éste son aquéllas que después de la aplicación no desarrollan ningún efecto farmacológico o desarrollan uno despreciablemente pequeño. Las soluciones de sales se emplean preferiblemente en el caso de concentrados para suspensión. Mediante la adición de una sal se reduce claramente la capacidad del agua para disolver a la(s) sustanciáis) activa(s), de manera que se consigue un efecto estabilizador de las partículas suspendidas. Eventualmente se pueden emplear soluciones saturadas de s tes. La cantidad de sal depende en tal caso de la composición exacta del agente disolvente o suspendedor y de su capacidad para disolver a la sustancia activa. P.ej. en una de las suspensiones acuosas de formoterol en el sentido del concentrado de sustancias activas conforme al invento el formoterol debería presentarse disuelto en menos de 0,5%, preferiblemente en menos de 0, 1 % , refiriéndose los datos a la cantidad total (en peso) de formoterol . Sin embargo, si la cantidad disuelta está situada por encima de los valores indicados, puede ser disminuida por debajo de estos valores por adición de una sal. Por regla general, la solubilidad puede ser disminuida por adición de una sal a la mitad, en algunos casos a una quinta parte o todavía a valores más bajos. Son preferidas las soluciones de sales con un contenido de sales de hasta 50% en peso, de modo especialmente preferido hasta de 20% en peso. Como sales se pueden utilizar sales tanto inorgánicas como también orgánicas. Son preferidas sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y sales halogenadas de metales alcalinos o de amonio. Es especialmente preferido el cloruro de sodio. Como sales orgánicas se adecúan por ejemplo las sales de sodio, potasio o amonio de los siguientes ácidos: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico. Al agente disolvente o suspendedor se le pueden añadir co-disolventes. Los co-disolventes son apropiados para aumentar la solubilidad de sustancias coadyuvan-tes y eventualmente de la(s) sustanc?a(s) activas. Co-disolventes preferidos son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - especialmente alcohol isopropílico, glicoles -especialmente propilen-glicol, polietilen-glicol, polipropilen-glicol, éteres de glicoles, glicerol, poli(oxietilen)-alcoholes y poli(oxietilen)-ésteres de ácidos grasos, siempre y cuando que éstos no sean ya el agente disolvente o suspendedor. Al concentrado de sustancias activas conforme al invento se le pueden añadir también otras sustancias coadyuvantes y aditivas. Por el concepto de "sustancias coadyuvantes y aditivas" se entiende en este contexto cualquier sustancia farmacológicamente compatible y terapéuticamente conveniente, que no sea ninguna sustancia activa, pero que juntamente con la(s) sustanc?a(s) act?va(s) se pueda formular en el agente disolvente o suspendedor farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas del concentrado de sustancias activas o del preparado medicamentoso apropiado para la aplicación por inhalación, obtenible por dilución. Preferiblemente, estas sustancias no desarrollan ningún efecto farmacológico, o ningún efecto farmacológico digno de mención en el contexto de la terapia pretendida o por lo menos ningún efecto farmacológico indeseado. Entre las sustancias coadyuvantes y aditivas se cuentan p.ej. sustancias tensioactivas para la estabilización de suspensiones, otros tipos de estabilizadores, compuestos formadores de complejos y/o sustancias conservantes, que prolongan la duración en utilización de la formulación medicamentosa acabada, sustancias saboreantes, vitaminas, antioxidantes y/o las demás sustancias aditivas que son conocidas por el estado de la técnica. Como sustancias tensioactivas, el concentrado de sustancias activas puede contener por ejemplo lecitina de soja, ácido oleico, esteres de sorbitán, tales como tpoleato de sorbitán u otras sustancias activas superficialmente (tensioactivas) conocidas del estado de la técnica. Se ha demostrado que la adición de un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente en combinación con un compuesto formador de complejos, conduce a un mejoramiento de la estabilidad (estabilidad en almacenamiento) de algunos medicamentos, que contienen etanol como disolvente, especialmente medicamentos que contienen esteroides. Esto es válido en particular para preparados medicamentosos que contienen como sustancia activa formoterol, flunisolida o bien su hidrato o hemihidrato, o budesonida. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos a este respecto son: ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos preferidos a este respecto son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Los ácidos preferidos son ácido clorhídrico y/o ácido fumárico. La concentración del ácido se escoge de manera tal que el valor el concentrado de sustancias activas presente un valor del pH de 2,0 a 7,0, preferiblemente entre 4,0 y 6,0 y de modo muy especialmente preferido entre 4,5 y 5,5. Como compuestos formadores de complejos, que se pueden utilizar a solas o en combinación con un ácido, se mencionan a modo de ejemplo EDTA (ácido etilen-diamina-tetraacético, o una sal de éste, tal como por ejemplo la sal de disodio), ácido cítrico, ácido nitrilo-triacético y sus sales. El preferido compuesto formador de complejos es EDTA. Se pueden emplear sustancias conservantes a fin de proteger al concentrado respecto de la contaminación con gérmenes patógenos. Como sustancias conservantes se adecúan las sustancias conocidas por el estado de la técnica, especialmente cloruro de benzalconio o bien ácido benzoico o benzoatos tales como benzoato de sodio. Como antioxidantes se adecúan los antioxidantes farmacológicamente compatibles conocidos, especialmente vitaminas o provitaminas tal como se presentan en el organismo humano, por ejemplo ácido ascórbico o vitamina E. Si la(s) sustancia(s) activa(s) se presentan en el concentrado de sustancias activas conforme al invento en forma de suspensión, las partículas se formulan preferiblemente en un tamaño de partículas hasta de 20 µm, preferiblemente hasta de 1 0 µm y de modo especialmente preferido hasta de 5 µm. Los preferidos concentrados de sustancias activas contienen solamente una u dos sustancia(s) activa(s), son especialmente preferidos los concentrados con una sustancia activa. Las suspensiones son las más preferidas como concentrado de sustancias activas. El concentrado de sustancias activas conforme al invento tiene la ventaja de que una sustancia activa puede formularse de manera tal que permanezca estable durante un prolongado período de tiempo. En tal caso no es necesario que el concentrado, aparte de la concentración de sustancias activas corresponda en su composición al preparado medicamentoso acabado. Por ejemplo, el concentrado puede desviarse en su valor del pH considerablemente del valor del pH del preparado medicamentoso a aplicar, si con ello se hace posible una solución o suspensión más estable de una sustancia activa. El concentrado de sustancias activas conforme al invento no es apropiado como tal usualmente de modo directo para la utilización en medicina, especialmente para la aplicación por inhalación. Tal como ya se ha señalado, una utilización del concentrado de sustancia activa consiste en transformarlo en un preparado medicamentoso (formulación de aerosol). En tal caso, se entiende por el concepto "preparado medicamentoso" una formulación de un medicamento, que es apropiada para la aplicación por inhalación y en la cual un medicamento o una mezcla de medicamentos se puede(n) aplicar en la concentración necesaria y/o recomendada.

El preparado medicamentoso es preferiblemente de tal tipo que puede ser aplicado por inhalación mediante un nebulizador apropiado. Una medida apropiada para la transformación del concentrado de sustancia activa en un preparado medicamentoso aplicable, lo constituye la dilución del concentrado de sustancia activa conforme al invento mediante un agente disolvente o suspendedor farmacológicamente apropiado. Con el fin de obtener el preparado medicamentoso a aplicar, el concentrado de sustancias activas es diluido hasta tanto que resulte el preparado medicamentoso inhalable. El preparado medicamentoso a aplicar determina junto con el concentrado de sustancias activas en la cámara ( 1 7) la composición exacta del agente diluyente en el recipiente (2). Ejemplos de formulaciones, que son apropiadas para la aplicación, se divulgan en el documento WO 97/01 329, al que se hace expresa referencia en el presente documento en su contenido. Si tales formulaciones deben de aplicarse en el contexto del presente invento, el concentrado de sustancias activas existente en la cámara (1 7) y el agente diluyente existente en el recipiente (2) han de escogerse de manera tal que, cuando estén mezclados uno con otro, formen una formulación según o análoga a las del documento WO 97/01 329. En una de tales formulaciones aplicables la proporción del medicamento disuelto en el preparado medicamentoso acabado está situada en general entre 0,001 y 5 % - preferiblemente entre 0,05 y 3% , especialmente entre 0,01 y 2% , estando referidos los datos al % en peso. En el caso de soluciones como preparado medicamentoso acabado, la concentración máxima del medicamento es dependiente de la solubilidad en el disolvente y de la dosificación necesaria para conseguir el deseado efecto terapéutico. Como agentes disolventes o suspendedores para el preparado medicamento-so acabado, es decir apropiado para la aplicación por inhalación o por vía nasal en el sentido del presente invento se pretenden, entre otras, soluciones acuosas o soluciones acuosas de sales, que pueden contener etanol. Son preferidas las soluciones con por lo menos 30% (v/v) de etanol, y especialmente preferidas las que tienen por lo menos 50% (v/v) de etanol. Son especialmente preferidas las soluciones con un contenido de etanol de maɧ d i95 % (v/v). La indicación de la concentración se efectúa en tanto por ciento en volumen (v/v), siendo el resto agua o la solución acuosa de sal. Es muy especialmente pref (jdcr"-un etanol, que ya contiene pequeñas cantidades de agua - por ejemplo 96% de etanol y 4% de agua (v/v) - de modo que ya no sea higroscópico y se evapore como azeótropo. El preparado medicamentoso a aplicar, junto con el concentrado de sustancias activas existente en la cámara ( 1 7), determina la composición exacta del agente diluyente existente en el recipiente (2). La formulación medicamentosa apta para su empleo se acaba preferiblemente tan solo con la introducción del cartucho en el inhalador, puesto que tan sólo con ello se mezclan los constituyentes existentes en la cámara ( 1 7) con los existentes en el recipiente (2). En este punto hay que señalar que los componentes o sustancias constituyentes individuales del agente diluyente se definen de manera tal como se indica en conexión con el concentrado de sustancias activas, siempre y cuando que estos componentes o sustancias constituyentes se hubieran descrito allí o si no se hubiera caracterizado de otro modo. Los agentes disolventes o suspendedores preferidos con el fin de realizar la dilución son líquidos exentos de gases propulsores, preferiblemente líquidos polares, de modo especialmente preferido próticos. Agentes diluyentes especialmente preferidos son agua, soluciones acuosas de sales con una o varias sal(es) farmacológicamente compatible(s), etanol o una mezcla de ellos, son especialmente preferidas las mezclas de agua y etanol. En el caso de mezclas acuosas de etanol, la relación en volumen de etanol a agua o a la solución acosa de sal está situada de manera tal que el preparado medicamentoso apto para inhalación sea una formulación con por lo menos 30% (v/v) de etanol, de modo especialmente preferido con por lo menos 50% (v/v). Son especialmente preferidos los preparados medicamentosos con un contenido de etanol de más de 95 % (v/v) . La indicación de la concentración se efectúa en tanto por ciento en volumen (v/v), siendo el resto agua o la solución acuosa de sal. Es muy especialmen-te preferido un etanol, que ya contiene pequeñas cantidades de agua - por ejemplo 96% (v/v) de etanol - de modo que ya no sea higroscópico y se evapore como azeótropo. No es evidente ni necesario que el agente diluyente sea idéntico al agente disolvente o suspendedor del concentrado de sustancia activa. Eventualmente, este "A " último puede tener también solamente un componente o unos pocos componentes del agente diluyente. En este lugar, se mencionará expresamente el hecho de que los co-disolventes y/o las sustancias coadyuvantes o aditivas o sustancias activas que ya se han mencionado en conexión con el concentrado de sustancia activa conforme al invento, se pueden presentar también o sólo en estado disuelto o suspendido en el agente diluyente. Formas preferidas de realización del agente diluyente contienen agentes conservantes y/o compuestos formadores de compiejos. Eventualmente, en ei agente diluyente puede estar presente una sustancia tamponadora, tal como p.ej. fosfato de trisodio, hidrógeno-fosfato de disodio, dihidrógeno-fosfato de sodio, Na-EDTA, EDTA, mezclas de ellas, entre otras sustancias conocidas por el estado de la técnica. Se prefieren dihidrógeno-fosfato de sodio, hidrógeno-fosfato de disodio, hidrógeno-fosfato de tpsodio, dihidrógeno-fosfato de potasio, hidrógeno-fosfato de potasio, hidrógeno-fosfato de tripotasio y mezclas de ellos. Las sustancias tamponadoras son ventajosas especialmente cuando el concentrado de sustancia activa almacenable conforme al invento presenta un valor del pH que se diferencia claramente del deseado para la aplicación, p.ej. cuando esto aumenta la estabilidad de la sustancia activa durante el almacenamiento. En este caso, la sustancia tamponadora se presenta en el agente diluyente en una concentración tal que después de haber mezclado el concentrado de sustancia activa con el agente diluyente se presenta una formulación de aerosol apta para la aplicación con el deseado valor del pH, preferiblemente entre 2,0 y 7,0, de modo especialmente preferido entre 4,0 y 6,0 y de modo muy especialmente preferido entre 4,5 y 5,5. En una forma preferida de realización, el preparado medicamentoso contiene un compuesto formador de compiejos, que se escoge preferiblemente entre un compuesto formador de complejos mencionado en conexión con el concentrado de sustancia activa. La cantidad del compuesto formador de complejos es hasta de 100 mg/ 100 ml, preferiblemente hasta de 50 mg/100 ml. El compuesto formador de complejos preferido es EDTA. Un preparado medicamentoso preferido contiene por ejemplo en el preparado medicamentoso a aplicar 1 ,667% de flunisolida, 0,01 mg / 1 00 ml de EDTA y etanol (al 96% v/v) como disolvente. Mediante adición de un acido (ácido clorhídrico) se ajusta un pH entre 3,0 y 4,0, preferiblemente de 4,0. Si el agente diluyente contiene una o varias sustancia(s) activa(s), este agente diluyente puede contener para la estabilización un ácido orgánico o inorgánico, preferiblemente en combinación con un compuesto formador de complejos, especialmente en el caso de medicamentos que contienen esteroides. Esto es válido en particular para preparados medicamentosos que contienen como sustancia activa formoterol, flunisolida o bien su hidrato o hemihidrato, o budesonida. Como ya se ha mencionado, el preparado medicamentoso a aplicar, junto con el concentrado de sustancias activas, determina la composición exacta del agente diluyente. Los preparados medicamentosos preferidos contienen una o dos sustancia(s) activa(s), son especialmente preferidos los preparados medicamentosos con una sustancia activa. Ni el concentrado de sustancias activas almacenabie conforme al invento ni el preparado medicamentoso a aplica obtenido por dilución contiene un agente propulsor. Preferiblemente, ia mezcladura tiene lugar a la temperatura del medio ambiente y a la presión normal. Una ventaja del concentrado de sustancia activa conforme al invento consiste en que por dilución se puede transformar en el transcurso de un período de tiempo muy corto, por ejemplo en el transcurso de unos pocos minutos o eventualmente en el transcurso de unos pocos segundos, en una formulación terapéuticamente activa y/o apropiada para la utilización en un nebulizador. En tal caso, la mezcladura puede ser llevada a cabo también por pacientes, que por regla general no poseen ningún conocimiento farmacéutico. Alternativamente a la distribución hasta ahora descrita de los constituyentes individuales de la formulación a aplicar con la finalidad de efectuar la inhalación, también se puede almacenar en el recipiente (2) ia sustancia activa, preferiblemente en forma de una solución o suspensión apta almacenabie, que no necesariamente corresponde al preparado medicamentoso a aplicar. La concentración de las sustancias activas corresponde en este caso ya a la concentración preparado medicamentoso a aplicar (más/menos 1 0 % en peso). La cámara ( 1 7) contiene entonces las otras sustancias coadyuvantes u aditivas, preferiblemente las antes mencionadas, a fin de producir el preparado medicamentoso a aplicar Éstas se pueden presentar entonces como polvos, tabletas, suspensiones o soluciones. Por ejemplo una sustancia activa se puede conservar a un valor del pH, que sea más ácido o más básico que el del preparado medicamentoso a aplicar. En este caso la cámara ( 17) contiene por ejemplo sustancias tamponadoras, preferiblemente las antes descritas. Al introducir y encajar el cartucho en el inhalador se produce entonces el valor del pH deseado para la aplicación mediante mezcladura de las sustancias constituyentes existentes en la cámara ( 1 7) con la formulación existente en el recipiente (2). Por ejemplo, una formulación líquida con bromuro de tiotropio como sustancia activa se puede almacenar dentro del recipiente (2) a un valor del pH que sea menor o igual que 3,0. En la cámara ( 17) se encuentran entonces sustancias tamponadoras, tales como p.ej. las antes mencionadas, por ejemplo los di- y mono-hidrógeno-fosfatos de sodio y potasio antes mencionados, en una cantidad que garantiza que al mezclar estas sustancias tamponadoras con la formulación de tiotropio se ajuste un valor del pH de 3,0 a 7,0, preferiblemente de 3,0 a 4,0. Estos datos constituyen únicamente una selección de las posibilidades de formulación para el bromuro de tiotropio y no son necesariamente idénticos para otras de las mencionadas sustancias activas. También, se puede almacenar la sustancia activa en el recipiente (2) en forma de una suspensión y un disolvente farmacológicamente compatible en la cámara ( 1 7), de modo que ai mezclar resulte una formulación en solución. El volumen preferido de las formulaciones dentro de la cámara (1 7) y del recipiente (2) es preestablecido decisivamente por los volúmenes de la cámara ( 1 7) y del recipiente (2). Con el fin de efectuar el almacenamiento en el cartucho antes mencionado en formas preferidas de realización la cantidad del concentrado de sustancias activas almacenabie, conforme al invento, se escoge de manera tal que corresponda a un volumen de 0,001 a aproximadamente 0,05 ml, preferiblemente de 0,001 a 0,02 ml. Los ejemplos antes mencionados ponen de manifiesto que en el presente cartucho de dos cámaras se pueden almacenar por separado de modo diverso los componentes de una formulación de sustancia activa a aplicar, hasta la introducción del cartucho en el inhalador conforme a las especificaciones. En tal caso no es necesario que los componentes así almacenados sean de por sí aptos para la aplicación. Solamente es esencial que los componentes así almacenados sean mezclados entre sí al introducirse el cartucho en el inhalador conforme a las especificaciones, de manera tal que en tal caso resulte la deseada formulación a aplicar. . „¿ 9 - BREVE DESCRIPCIÓN DE Seguidamente se explica el invento con mayor detalle ayudándose de ejemplos concretos de realización. La Figura 1 muestra una sece jl¡paxial a lo largo del eje longitudinal del cartucho ( 1 ) conforme al invento, que consta de un recipiente (2) para el disolvente y de una caperuza de cierre (3), en la que se exponen en lo esencial solamente las características de cierre. Las otras características de la caperuza de cierre (3) se describen con mayor detalle en las subsiguientes Figuras 3 a 1 1 . La Figura 2 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) con una técnica alternativa de cierre, exponiéndose detalladamente, de modo análogo a la Figura 1 , sólo las características de cierre. El recipiente (2) está solamente insinuado. La Figura 3 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) con una cámara ( 1 7), un pistón (21 ) y un tubo de guía ( 1 6), en sección axial. Las Figuras 4a hasta 4g muestran diferentes formas de realización del pistón (21 ), en sección axial. La Figura 5 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) con un pistón hueco (21 ) en sección axial. La Figura 6 muestra otra forma de realización de la caperuza de cierre (3) con un pistón hueco (21 ) en sección axial. La Figura 7 muestra otra forma de realización de la caperuza de cierre (3) con un pistón hueco (21 ) en sección axial. La Figura 8 muestra otra forma de realización de la caperuza de cierre (3) con un pistón hueco (21 ) en sección axial. La Figura 9 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) con un pistón (21 ), un tubo de guía (1 6) y una cámara ( 17), en la que están estructurados dos compartimientos, en sección axial. La Figura 1 0 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) sin carril de guía exactamente ajustado para la cánula ( 1 5), en sección axial. La Figura 1 1 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) en la cual la cámara ( 1 7) tiene solamente un orificio, que está cerrado con un pistón (21 ). La Figura 1 2 muestra una forma de realización con una cámara rompible ( 1 7) en la tubuladura (7).

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN La Figura 1 muestra una sección axial a lo largo del eje longitudinal del cartucho ( 1 ) conforme al invento, que consta de un recipiente (2) para el disolvente y de una caperuza de cierre (3). En el dibujo se recogen solamente las características de la caperuza de cierre (3), que son necesarias para cerrar el recipiente (2). Acerca de las otras características de la caperuza de cierre (3) se entrará en más detalles tan sólo en las subsiguientes figuras. El recipiente (2) conforme ab¡r>/eracn consta de una "envoltura" (4) y de una bolsa interna (5) fácilmente deformable. La bolsa interna (5) reviste a la pared interna de la envoltura (4), pero excepto en una región junto al cuello del recipiente (2) y el vastago (6), no está firmemente unida con la envoltura (4). La ventaja de la bolsa interna deformabie, así fijada, se encuentra en el hecho de que desde ella se puede sacar un líquido a través de una cánula, sin que en su interior se constituya una depresión, que se oponga a una extracción adicional o sin que la bolsa interna se desmorone desventajosamente durante la extracción del líquido. En lo que sigue, especialmente en las siguientes reivindicaciones de patente, ya no se diferencia con más detalle entre "recipiente (2)", "envoltura (4)" y "bolsa interna (5)", sino que se utiliza exclusivamente el concepto de "recipiente (2)" . La caperuza de cierre (3) tiene una disposición - aquí en forma de una tubuladura (7) sumergida - a través de la cual, durante el proceso de cierre, se desaloja del recipiente (2) una parte de su contenido. Preferiblemente la tubuladura (7) es tal que - cuando la caperuza de cierre (3) cierra firmemente al cuello del recipiente (2) - no toca a la envoltura interna del cuello del recipiente (2) o solamente la toca de modo tal que en el estado cerrado del cartucho exista una rendija entre la envoltura interna del recipiente (2) y la tubuladura (7), que permite que durante el proceso de cierre pueda salir gas o líquido desde el interior del recipiente (2) a lo largo de la tubuladura. Alternativamente, la tubuladura (7) puede tener en su superficie también una o varias entalladuras que discurran verticalmente por toda la longitud de la tubuladura (7) (cosa que no se representa), a través de las cuales pueda salir gas o líquido desde el interior del recipiente (2). En este caso, el diámetro exterior de la tubuladura (7) puede corresponderse con el diámetro interior del cuello del recipiente. En el estado cerrado, la caperuza (3) cierra estancamente al recipiente (2), por lo que ya no puede salir ya nada de gas ni de líquido desde el interior del recipiente (2). Una protuberancia (8) circundante, situada interiormente junto al borde inferior de la cabeza de la caperuza de cierre (3), encaja en la posición de cierre por debajo de un anillo (9) cilindrico circundante situado por el lado exterior del cuello del recipiente. En la posición de cierre, el espacio intermedio entre la parte plana de la caperuza de cierre (3) y el borde superior del cuello del recipiente, que eventualmente está provisto de un nervio circundante ( 10) para obtener una mejor estanqueización, es rellenado por un anillo de estanqueidad ( 1 1 ) y con ello se estanqueiza el espacio interior del recipiente (2). El diámetro interior del anillo de estanqueidad ( 1 1 ) se escoge convenientemente de manera tal que se apoye apretadamente en la tubuladura (7). A través de uno (o varios) orificio(s) de ventilación ( 1 2), existentes en la cabeza de la caperuza de cierre (3), puede salir el medio (gas, aire o líquido) que ha sido desalojado por el proceso de cierre desde el interior del recipiente (2). El (o los) orificio(s) de ventilación ( 1 2) puede(n) encontrarse también en otros sitios del cartucho, por ejemplo lateralmente en la parte cilindrica de la caperuza. La Figura 2 muestra una forma de realización en sección transversal axial, en la que la caperuza de cierre (3) es cerrada mediante un manguito (1 3) de aluminio, que está engastado. En el dibujo se representan de nuevo solamente las características de la caperuza de cierre (3), que son necesarias para cerrar el recipiente (2). Todas las otras características de la caperuza de cierre (3) se explican con mayor detalle en las siguientes Figuras. El recipiente (2) está solamente insinuado. El manguito ( 1 3) está estructurado de tal modo que presenta un orificio central ( 14) para conducir a su través la cánula ( 1 5). La prolongación del orificio ( 1 4) como tubo de guía ( 16) para la cánula ( 1 5) a través de la caperuza de cierre (3) está solamente insinuada. El orificio ( 1 4) puede estar cerrado mediante un diafragma como cierre de garantía de originalidad o como protección con respecto del polvo y otras impurezas. Esta técnica de cierre es conocida por ejemplo en el caso de ampollas para inyección. Tal cierre de garantía de originalidad puede ser formado también en una caperuza de cierre según la Figura 1 . En las siguientes Figuras 3 a 1 1 se representan en sección axial diferentes formas de realización de la caperuza de cierre (3). La cámara ( 1 7) está representada como parte integrante de la tubuladura (7). El recipiente (2) no está representado. Todas las figuras muestran la caperuza de cierre con un sistema de cierre tal como se ha representado en la Figura 1 . Formas análogas de realización pueden tener también un sistema de cierre según ia Figura 2, pero éstas no se representan. La Figura 3 muestra una forma de realización de una caperuza de cierre (3) en sección axial. El elemento fundamental de la caperuza de cierre (3) es una cámara ( 1 7), que delimita con la base de la tubuladura (7) y que contiene la(s) sustancia(s) constituyente(s) (22) antes descrita(s), en cuyo(s) caso(s) puede tratarse p.ej. de una o varias sustancia(s) activa(s), sustancias coadyuvantes, sustancias aditivas, que se pueden presentar p.ej. como un concentrado para disolución o suspensión, como un polvo, granulado u otra de las formas antes descritas. Preferiblemente, la cámara contiene el concentrado de sustancias activas que antes se describe. La cámara ( 1 7) presenta dos orificios, ( 1 8) y ( 1 9). A través del orificio ( 1 8) un objeto puede ser introducido desde el exterior en la cámara ( 1 7), y a través del orificio ( 1 9) el contenido de la cámara ( 1 7) puede ser vaciado dentro del recipiente (2). El orificio ( 1 9) está cerrado mediante un elemento de separación (20), que se extiende sobre y más allá de éste y está unido firmemente con la tubuladura (7). El orificio ( 1 8) está cerrado mediante un pistón (21 ). Desde el lado de cabeza de la caperuza de cierre (3) , se conduce un tubo de guía (16) para un capilar o una cánula (1 5) para la extracción de líquido hasta llegar al pistón (21 ). En el tubo de guía se puede haber estructurado un diafragma o una junta de estanqueidad de anillo tórico (23). La posición del elemento de separación (20) o del pistón (21 ) puede variar en amplias zonas del espacio interior de la tubuladura (7), pero preferiblemente, dependiendo de la cantidad de sustancia(s) constituyente(s) (22), se dispone de manera tal que el espacio interior formado por el elemento de separación (20), o por el elemento de separación (20) y el pistón (21 ), abarque la menor cantidad posible de volumen de gas (aire), y preferiblemente no abarque ningún volumen de gas. El elemento de separación (20) puede ser por ejemplo una lámina desgarrable por presión o fácilmente rompible por punción mediante un objeto agudo o afilado. Son preferidas las láminas selladoras estancas frente a la difusión y adosadamente soldadas. Tales láminas-selladoras pueden contener p.ej. una capa de aluminio. En una forma de realización, el elemento de separación (20) puede presentar sitios debilitados junto a su unión con la pared lateral de la tubuladura (7), de manera tal que se rompa en estos sitios debilitados cuando se ejerza sobre él una presión o una fuerza. Alternativamente a una lámina selladora, el orificio ( 1 9) puede ser cerrado también por un tapón o pistón (que no se representa). El pistón (21 ) está hecho a base de un material que es tan duro que una cánula redondeada no puede pinchar a su través, o es tan ¡nelástico que el pistón no permanece adherido a la cánula, cuando esta cánula comprime firmemente sobre él.

El material preferido es un elastómero, un material plástico blando y/o materiales sintéticos tales como polietileno, una silicona o un EPDM (copolímero de etileno, propileno y compuesto diénico). La forma del pistón (21 ) puede ser p.ej. de tipo cilindrico. En cualquier caso, es tal que cierra estancamente al orificio, para el que está previsto. De modo preferido, el pistón (21 ) tiene una longitud que es mayor que el diámetro, p.ej. en un factor comprendido entre 1 ,2 y 2,0, preferiblemente en el factor de 1 ,5. Con ello el pistón (21 ), cuando se mueve, es guiado a lo largo de su superficie de envoltura y se impide su colocación oblicua. En las Figuras 4a hasta 4g se representan otras formas de realización del pistón (21 ), en las cuales están formados uno o varios punzón(es) o filo(s) de cuchilla (Figuras 4a y 4b), en los que una de las caras está biselada (Figura 4c) o el pistón (21 ) termina en punta (Figura 4d). Los punzones o filos de cuchilla estructurados pueden ser de pequeño diámetro (desde micrómetros (µm) hasta milímetros (mm)) y a lo sumo tienen una longitud tal que ellos, en la posición de partida del pistón (21 ), es decir antes de que el pistón (21 ) sea movido a través de la cánula ( 1 5), lleguen hasta el elemento de separación (20) o hasta poco antes de éste. Otra forma preferida de realización del pistón (21 ) se representa en la Figura 4e. El pistón presenta un rebajo (28) en forma de un espacio hueco, que está abierto hacia un lado. La abertura del rebajo (28) apunta hacia la cabeza de la caperuza de cierre (3), es decir en dirección al capilar o a la cánula ( 1 5\. El diámetro interno de la abertura o del rebajo (28) es mayor que el diámetro externo de la cánula ( 1 5). En la sección transversal, el pistón (21 ) tiene la forma de una U con aristas estructuradas eventualmente en forma angulosa. El fondo del rebajo (28) forma el sitio del pistón (21 ) al que puede aplicarse la cánula ( 1 5), con el fin de comprimir al pistón (21 ) dentro o a través de ia cámara ( 1 7). La ventaja de esta estructuración y disposición consiste en que el pistón (21 ), debido a la presión de la cánula ( 1 5) sobre el fondo del rebajo (28), puede estrecharse ligeramente en el extremo opuesto, es decir en el lado del pistón (21 ) que cierra directamente al orificio ( 1 8). Es decir que mediante la presión de la cánula ( 1 5) la forma del pistón (21 ) en sección transversal se convierte de la forma en U aproximadamente en la de una V. Con ello se consigue un paso simplificado del pistón (21 ) a través del orificio ( 1 8). Otra ventaja más de esta modificación de forma del pistón (21 ), causada por la presión de ia cánula ( 1 5), consiste en disminuir la presión del pistón (21 ) sobre las paredes que lo sostienen, de modo tal que incluso un pistón (21 ) asentado firmemente pueda ser soltado y movido por la cánula ( 1 5) sin ladearse. Esta forma de realización es especialmente ventajosa cuando el pistón (21 ), tal como se representa p.ej. en la Figura 3, cierra a la cámara ( 1 7) desde dentro contra el orificio ( 1 8). En la Figura 4f se representa un pistón (21 ) con un espacio hueco (24), que llena de modo exactamente ajustado, o casi exactamente ajustado, toda la cámara ( 1 7) por la longitud y la anchura. Por exactamente ajustado se entiende en este contexto que el pistón (21 ) tiene las mismas dimensiones externas que el interior de la cámara ( 1 7) o eventualmente es más ancho en hasta un 5 % que la cámara ( 1 7). Por casi exactamente ajustado se entiende que el pistón (21 ) es ligeramente menor en su diámetro y/o longitud que el interior de la cámara ( 1 7). Preferiblemente, el pistón (21 ) está estructurado como pistón exactamente ajustado. Tai variante puede ser ventajosa al llenar la caperuza de cierre (3), pero también al conducir el pistón a través de la cámara ( 1 7) por medio de la cánula ( 1 5) . El pistón (21 ) puede estar empotrado en tal caso dentro de la cámara, de manera tal que el orificio del espacio hueco (24) sea cerrado por el elemento de separación (20) (Figura 5), o que ei orificio del espacio hueco (24) sea cerrado estancamente por la pared lateral de la cámara (1 7) (Figura 6). La variante 4g muestra otra forma de realización de un pistón (21 ) del tipo representado en la Figura 4f en sección axial, siendo subdividido el espacio hueco (24) por una pared separadora en dos cámaras para la conservación por separado de diferentes sustancias constituyentes existentes en la cámara ( 1 7). También en este caso el elemento de separación (20) estanqueiza al pistón en dirección a su lado abierto. El orificio del pistón (21 ) según las Figuras 4f y 4g puede extenderse o bien por toda la anchura (como se representa) o por el contrario sólo a lo largo de una parte de ésta (lo que no se representa). Con el fin de impedir un ladeo del pistón (21 ), junto a este pistón y/o a la pared lateral de la cámara ( 1 7) pueden estar formadas unas disposiciones de guía, p.ej . carriles de guía o nervios de guía (no representados). Con el fin de mejorar el deslizamiento del pistón (21 ) a través del orificio (18) y de la cámara ( 1 7), este pistón (21 ), o la pared de la cámara ( 1 7), se puede revestir con un agente lubricante compatible farmacológicamente. Tales agentes lubricantes son conocidos por el estado de la técnica y abarcan por ejemplo esteres de sorbitán, p.ej. trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina y otros ácidos grasos, alcoholes grasos, esteres de ácidos grasos y otras sustancias similares.

El tubo de guía ( 1 6) para cánulas o capilares puede estar estructurado de manera tal que cierre herméticamente a un capilar exactamente ajustado ( 1 5) de una manera estanca en dirección a la tubuladura (7), cuando sea encajado dentro de la tubuladura (7). Eventualmente, el tubo de guía ( 1 6) se va estrechando al aumentar su distancia desde la cabeza de la caperuza de cierre (3). De modo alternativo o complementario a ello, en el tubo de guía ( 1 6) se puede colocar, en un lugar cualquiera, un diafragma atravesable por punción o una junta de estanqueidad de anillo tonco elástico (23) . Por razones de sencillez, en el curso ulterior de esta memoria descriptiva el término "diafragma (23)" se utiliza de modo que represente a ambos elementos, es decir un diafragma atravesable por punción y una junta elástica de estanqueidad de anillo tórico (23). Como ya lo expresa su nombre, la misión del tubo de guía ( 1 6) es la de guiar a la cánula o al capilar ( 1 5) sin complicaciones por un camino preestablecido a través de la caperuza de cierre (3). Junto al lado que está abierto en dirección ai extremo de cabeza, el tubo de guía ( 1 6) puede tener un cierre de garantía de originalidad o una protección con respecto a impurezas. Eventualmente, estas misiones pueden ser también tomadas a cargo del diafragma (23) . En una forma preferida de realización, ia cámara (1 7) tiene a lo largo de todo el eje longitudinal un diámetro interior constante. Los orificios ( 1 8) y ( 1 9) se encuentran perpendicularmente al eje longitudinal junto al lado superior o al lado inferior de la cámara ( 1 7). Ambos orificios se extienden por todo ei diámetro de la cámara ( 1 7). El pistón (21 ) puede tener un diámetro externo ligeramente mayor que el diámetro interno de la cámara ( 17), especialmente cuando se encuentra en posición de cierre dentro de la cámara ( 17) (Figura 3). Con ello se consigue un mejor cierre del orificio ( 1 8). Adicionalmente, esto tiene la ventaja de que el pistón (21 ) vacía completamente a la cámara (17), cuando es empujado y desplazado a través de ésta.

Tal como ya se ha descrito, en las Figuras 5 y 6 se representan formas de realización con un pistón hueco (21 ), en las cuales la(s) sustancia(s) constituyente(s) (22) es (son) almacenada(s) en el espacio hueco (24) del pistón, en lugar de serlo directamente dentro de la cámara (17). En tales formas de realización, la cánula ( 1 5) empuja al pistón (21 ) totalmente a través de la cámara (1 7) hasta que el pistón caiga dentro del recipiente (2) y el contenido (22) del pistón (21 ) sea disuelto o suspendido por el disolvente que hay en el recipiente (2). Tal variante puede estar estructurada también de manera tal que el pistón no pueda ser empujado totalmente a través de la cámara ( 1 7), sino solamente hasta que la sustancia activa (22) pueda derramarse dentro del recipiente (2) (cosa que no se representa). En este caso, junto a la pared exterior del pistón (21 ) y/o junto a la pared interior de la cámara ( 1 7) están colocados unos carriles de guía y/o topes de detención, los cuales impiden que el pistón sea comprimido totalmente a través de la cámara ( 1 7) (cosa que no se representa). En este caso, también la pared lateral de la cámara ( 1 7) puede tener un orificio, que es cerrado estancamente por el pistón (21 ) durante tanto tiempo hasta que este pistón (21 ) sea movido hacia fuera por la cánula ( 1 5). En este caso, el orificio está estructurado de manera tal que a su través se puede sacar mediante la cánula (1 5) la formulación de aerosol acabada. El pistón (21 ), la cámara (1 7), la cánula (1 5) y/o los carriles de guía y/o topes de detención se estructuran en tal caso de manera tal que el pistón (21 ) no pueda bloquear a la cánula ( 1 5), después de que hubiera sido desplazado por ella hasta su posición extrema. Eventualmente, la cánula (1 5) produce sólo el movimiento inicial del pistón (21 ) a través de la cámara ( 1 7) y a continuación el pistón (21 ) desciende p.ej. por causa de la fuerza de la gravedad o por causa de otro mecanismo adicional, hasta el tope de detención de la posición final. Con ello se impide que el pistón (21 ) bloquee a la cánula (1 5). En la Figura 7 se representa otra variante con un pistón hueco (21 ), que llena completamente a la cámara (1 7). El pistón (21 ) está encajado con su orificio sobre un resalto (27) a modo de tapón, que está formado en la tubuladura (7), cuyo resalto simultáneamente retiene al pistón (21 ) dentro de la cámara (1 7) y cierra estancamente al orificio del pistón (21 ). En esta variante, el orificio del pistón (21 ) está estructurado de manera tal que esté abierta sólo una parte de la pared lateral. El tubo de guía ( 1 6) conduce hasta una parte cerrada de la pared lateral del pistón (21 ), de manera tal que la cánula (15) se puede colocar en este sitio, a firr de soltar al pistón (21 ) fuera de su anclaje con el resalto (27) y empujarlo dentro del recipiente (2). El pistón (21 ) puede tener también varios orificios, que están cerrados por varios resaltos (27) a modo de tapones existentes en la tubuladura (7) (Figura 8). En tales variantes, el orificio interno ( 1 9) no precisa ser cerrado necesariamente por un elemento de separación (20), pero esto podría hacerse así (cosa que no se representa). La Figura 9 muestra una forma de realización de la caperuza de cierre (3) similar a la representada en la Figura 3, en la que la cámara ( 1 7) está subdividida por un elemento de separación (25p dos compartimientos. El elemento de separación (25 ) puede abrirse o retirarse con facilidad de modo similar a como se hace con el elemento de separación (20). Los compa'nfrníentos sirven para recibir por separado dos o más sustancias activas o sustancias aditivas. Análogamente pueden estar estructurados también más de dos compartimientos (cosa que no se representa). En una forma de realización, en la que la cámara ( 1 7) tiene por lo menos dos compartimientos, en uno de los compartimientos, p.ej. el compartimiento que no es cerrado por el elemento de separación (20) (es decir el compartimiento superior), se puede almacenar un disolvente farmacológicamente compatible con muy buena capacidad para disolver a la sustancia activa. Tal disolvente puede ser p.ej. del tipo antes definido u otro disolvente conocido por el estado de la técnica, p.ej. etanol puro. En tal forma de realización, el pistón (21 ) puede estar provisto de uno o vanos punzones o filos de cuchilla. En un mecanismo de dos etapas, el pistón (21 ) es primeramente comprimido dentro de la cámara hasta que se abra solamente el elemento de separación (25) y el disolvente circule desde el compartimiento superior al compartimiento inferior y disuelva o suspenda a la sustancia activa (22) que se encuentre allí. En una segunda etapa, el pistón (21 ) puede ser movido adicionalmente, de manera tal que se abra el elemento de separación (20) y ia sustancia activa disuelta o suspendida se derrame dentro del recipiente (2). También en este caso, en lugar del pistón (21 ) puede estar formada una membrana atravesable por punción. Las dimensiones del tubo de guía ( 1 6) y del compartimiento superior son en este caso tales que la cánula ( 15) pueda precisamente atravesar por punción o romper al elemento de separación (25), de manera tal que el disolvente circule dentro del compartimiento inferior y disuelva o suspenda a la sustancia activa. El elemento de separación (20) está entonces constituido, o unido con la tubuladura, de manera tal que mediante el disolvente se pueda suprimir la comunicación del elemento de separación (20) con la tubuladura (7), de modo que la solución o suspensión de sustancia activa que acaba de describirse se pueda derramar totalmente dentro del recipiente (2). Las variantes que se han descrito en último término son ventajosas en el caso de que la sustancia activa existente en la cámara ( 1 7) sea un material sólido, que no se disuelva ni suspenda con suficiente rapidez en el disolvente que está previsto para la formulación farmacéutica. Alternativamente, la mezcladura a fondo del disolvente existente en el compartimiento superior con la(s) sustanc?a(s) const?tuyente(s) (22) ex?stente(s) en el compartimiento inferior puede llevarse a cabo también inmediatamente antes de introducir el cartucho en el inhalador, p.ej. al comprimir el usuario a la caperuza de cierre (3) contra el recipiente (2) y llevar a cabo con ello la primera etapa del mecanismo a través de un sistema mecánico apropiado a este respecto. Tal mecanismo puede estar estructurado independientemente del número de los compartimientos que haya en la cámara ( 1 7), es decir que eventualmente en la cámara ( 1 7) se forme solamente un único compartimiento. La Figura 10 muestra una forma de realización análoga a la de la Figura 3, en la que junto a la caperuza de cierre (3), en lugar del tubo de guía ( 1 6) exactamente ajustado para el capilar ( 1 5), está estructurado un tubo de guía (26) más ancho. En esta forma de realización, el pistón (21 ), en el lado orientado hacia la cabeza de la caperuza de cierre (3), es sostenido mediante un diafragma atravesable por punción o una junta elástica de estanqueidad de anillo tórico (23). También en este caso, el tubo de guía (26) puede estar cerrado por un cierre de garantía de originalidad o por una protección frente a la impurificación en su extremo abierto junto a la cabeza de la caperuza de cierre. En otras formas de realización no se forma ningún tubo de guía ( 1 6) ni respectivamente ningún tubo (26). En estos casos, en el lado superior de la caperuza de cierre (3) se integra un diafragma o una junta de estanqueidad de anillo tórico elástico (23), por debajo del (de la) que se encuentra inmediatamente el pistón (21 ) o la cámara ( 1 7). Tal forma de realización no está representada en el dibujo, pero se asemeja muy grandemente a la forma de realización representada en la Figura 10.

En la(s) forma(s) de realización hasta ahora descrita(s) de las Figuras 3 a 1 0, la cámara ( 1 7), el orificio ( 1 8), el orificio ( 1 9) y el pistón (21 ) se dimensionan de manera tal que el pistón (21 ) cierra firmemente al orificio ( 1 8), pero mediante compresión del capilar ( 1 5) puede ser empujado totalmente a través de la cámara ( 1 7) y del orificio ( 19). En el caso de las formas de realización de las Figuras 3 hasta 6 y 9 y 10, el elemento de separación (20) se abre por el movimiento del pistón (21 ) dentro de la cámara ( 1 7) por causa de la fuerza ejercida por el capilar o la cánula (15), rompiéndose p.ej. como consecuencia del aumento de presión en el interior de la cámara ( 1 7) y/o siendo abierto por punción por uno o varios punzón(es) o filo(s) de cuchilla que se estructura(n) junto al pistón (21 ). Mediante ia apertura del elemento de separación (20), el contenido de la cámara (1 7) se derrama dentro del recipiente (2) con el disolvente. La estructura y la disposición de los elementos que participan en este proceso son tales que la cánula (1 5) no entra en contacto con el contenido de la cámara, tanto antes como también después de que se mezclase (o se hubiera mezclado) con el contenido del recipiente (2). Con ello se impide un taponamiento de la cánula (1 5). Otra forma de realización está representada en la Figura 1 1 , y concierne a una caperuza de cierre (3) en la que la tubuladura (7) es ampliamente hueca en su interior y forma con ello la cámara (17). El tubo de guía (16) conduce desde la cabeza de la caperuza de cierre (3) a través de la cámara ( 1 7) hasta el pistón (21 ), que es sostenido por la pared lateral infepor de la cámara ( 1 7), y cierra estancamente a la cámara (17) y al tubo de guía ( 1 6). El pistón (21 ) cierra simultáneamente al tubo de guía (1 6) frente a la cámara (1 7). En el tubo de guía se encuentra un diafragma (23). El pistón (21 ) está estructurado de manera tal que puede ser comprimido mediante la cánula o el capilar ( 1 5) hacia dentro del recipiente (2). Eventualmente, la cámara ( 1 7) puede ser dividida por paredes separadoras (no representadas), que están estructuradas paralelamente al eje longitudinal de la tubuladura, en diferentes compartimientos, todos los cuales son sellados (cerrados herméticamente) por el pistón (21 ) (cosa que no se representa). En la Figura 1 2 se representa una caperuza de cierre con una tubuladura (7), en la que está formado un tubo de guía ( 1 6) con un diafragma (23) atravesable por punción. El tubo de guía (16) se extiende hasta la base de la tubuladura (7), de donde cuelga la cámara (17) a través de sitios (29) de rotura preestablecida. En esta forma de realización, el orificio ( 1 9) está situado paralelamente al eje longitudinal de la tubuladura (7) y es cerrado estancamente por medio del elemento de separación (20). El elemento de separación (20) se extiende a través del orificio ( 1 9) y está unido en el sitio (30) firmemente con la tubuladura (7). Si un capilar (1 5) atraviesa el diafragma (23) y comprime sobre la cámara ( 1 7), primeramente se rompen los sitios (29) de rotura preestablecida. Mediante el propio peso de la cámara ( 1 7) o la presión adicional ejercida mediante la cánula ( 1 5), el elemento de separación (20) se romperá y abrirá entonces a través del orificio ( 1 9), de tal manera que este elemento de separación (20) seguirá permaneciendo unido con la tubuladura (7), pero la cámara ( 17) propiamente dicha caerá dentro del recipiente (2). Eventualmente, los sitios (29) de rotura preestablecida pueden estar estructurados como una lámina o tira adhesiva fácilmente rompible, que una a la cámara (17) con la tubuladura (7) en el lado situado frente al elemento de separación (20). Alternativamente, la cámara ( 1 7) puede ser unida con la tubuladura (7) exclusivamente a través del elemento de separación (20). En este caso faltan los sitios (29) de rotura preestablecida. Caso de que una sustancia activa deba de ser aplicada en forma de una solución y sea conservada en forma de suspensiones en ia cámara ( 1 7), se prefieren las formas de realización conformes a las Figuras 3, 4, 9 y 10, especialmente aquéllas en las cuales el elemento de separación (20) está estructurado en forma de una lámina selladora con una capa de aluminio. Estas formas de realización tienen la ventaja de que mediante compresión del pistón (21 ) dentro de la cámara ( 1 7) se constituye una sobrepresión, que conduce a que el elemento de separación (20) se rompa y la suspensión salga a presión de la cámara (1 7) y se disuelva rápidamente en el disolvente que hay en el recipiente (2). El recipiente y la caperuza de cierre se fabrican en general a base de un material sintético deformabie. Las paredes del recipiente se fabrican de manera tal que al sacar el líquido desde éste cedan o se desmoronen suficientemente. El elemento de separación (20) consta en general de una delgada lámina de material sintético. Preferiblemente, el elemento de separación (20) contiene una delgada lámina de aluminio. El cartucho conforme al invento, con formulaciones medicamentosas para un aparato de inhalación, debe presentar una larga capacidad de almacenamiento. Para ello es necesario que el disolvente no se pueda difundir, antes del uso, desde el recipiente (2) hacia dentro de la cámara ( 1 7), que contiene la sustancia activa. Junto con un suficiente espesor de pared de la cámara, puede disponerse adicionalmente un revestimiento de aluminio sobre las superficies externas o las superficies internas de la cámara (1 7). El cartucho está- dimensionado preferiblemente de manera tal que se puede introducir en inhaladores, tales como p.ej. los divulgados al comienzo de esta memoria. La capacidad o cabida preferida del recipiente (2) es de aproximadamente 5 ml, y la de la cámara (1 7) puede ser de 0,001 ml hasta de 0,5 ml, preferiblemente de 0,001 ml hasta de 0,2 ml, de modo especialmente preferido de 0,001 ml hasta de 0,05 ml y de modo muy especialmente preferido de 0,001 ml hasta de 0,03 ml.

Para la fabricación de tales recipientes, así como también de la caperuza de cierre, están a disposición de un profesional experto en la materia materiales sintéticos apropiados - por ejemplo de poliestireno (PS), policarbonato (PC), po metacplato de metilo) (PMMA), copolímeros de acrilonitrilo, butadieno y estireno (ABS), pol?(tereftalato de etileno) (PET) y otros. Hay que resaltar que la introducción del cartucho con la cámara (1 7) en el inhalador exige de los pacientes en lo esencial las mismas manipulaciones que la introducción de un cartucho habitual.

Ejemplos de la formulación conforme a la invención A continuación se exponen a modo de ejemplo formulaciones individuales con datos de concentraciones o cantidades. Los ejemplos constituyen sin embargo solamente una selección entre las posibles combinaciones de formulaciones antes mencionadas.

Ejemplo 1 5 mg de formoterol (tamaño de partículas: 5 µm) se dosifican como suspensión con 0,015 ml de agua dentro de la cámara ( 1 7) . Mediante ácido fumárico se ajusta un valor del pH de 5,0. La concentración del formoterol es de 333 mg/ml.

En el recipiente (2) se disponen previamente 4,5 ml de una solución de agua y etanol 1 : 1 (v/v). La solución contiene 0,45 mg de cloruro de benzalconio y 2,25 mg de Na-EDTA, y es ajustada con HCl a un valor del pH de 5,0. Después de haber mezclado, la concentración de formoterol en la formulación a aplicar es de aproximadamente 1 , 1 mg/ml.

Ejemplo 2 5 mg de formoterol (tamaño de partículas: 5 µm) se dosifican en la cámara ( 1 7) como una suspensión con 0,01 5 ml de una solución acuosa al 20% en peso de NaCl. Mediante HCl se ajusta un valor del pH de 5,0. En el recipiente (2) se disponen previamente 4,5 ml de una solución de agua y etanol 1 : 1 (v/v). La solución contiene 0,45 mg de cloruro de benzalconio y 2,25 mg de Na-EDTA y ajusta con HCl a un valor del pH de 5,0. Análogamente se ponen a punto cartuchos con formoterol como sustancia activa, en los cuales el contenido de formoterol está situado preferiblemente entre 1 00 y 400 mg/ml, de modo especialmente preferido entre 250 y 350 mg/ml.

Ejemplo 3 Dentro del recipiente (2) en 4,5 ml de agua como disolvente se formulan 0, 1 % en peso de bromuro de tiotropio, 0,01 % en peso de cloruro de benzalconio y 0,05 % en peso de EDTA. Con ácido clorhídrico se ajusta un valor del pH de 3,0. En la cámara (1 7) se encuentran una tableta con un peso de 10 mg, que consta de 0,5 mg de la sustancia tamponadora Na2HPÜ4 x 2H2O y 9,5 mg de NaCl. Al introducir el cartucho en el inhalador, la sustancia tamponadora que hay en la cámara ( 17) se mezcla con la solución que hay en el recipiente (2) y con ello se ajusta un valor del pH de 3,5. Análogamente, se ponen a disposición cartuchos con bromuro de tiotropio como sustancia activa, en los cuales el contenido de bromuro de tiotropio está situado preferiblemente entre 0,002 y 0,4% en peso, de modo especialmente preferido entre 0,0005 y 0,2% en peso. El valor del pH de la solución que hay en el recipiente (2), antes de mezclarla con el tampón que hay en la cámara ( 1 7), está situado en estos casos preferiblemente por debajo de 4,0, de modo especialmente preferido entre 2,0 y 3,0 y de modo muy preferido entre 2,5 y 3,0.

Claims (29)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1 . Dispositivo a base de una caperuza de cierre (3) y un recipiente (2) en forma de un cartucho para el almacenamiento por separado de una sustancia activa y de un líquido farmacológicamente compatible, teniendo la caperuza de cierre (3) una tubuladura (7), que durante el empuje y desplazamiento de la caperuza de cierre (3) sobre el cuello del recipiente (2) desaloja a una parte del contenido del recipiente, en esta tubuladura (7) está formado un tubo de guía (1 6) para conducir un capilar o una cánula (1 5) a través de la caperuza de cierre (3), que conduce hasta una cámara (1 7), que está firmemente unida con la tubuladura (7), o está integrada en ella, y contiene por lo menos un orificio, caracterizado porque la cámara ( 1 7) está firmemente cerrada por un pistón móvil (21 ) y el tubo de guía (1 6) conduce hasta el pistón (21 ).
2. 2. Dispositivo según ia reivindicación 1 , caracterizado porque en la caperuza de cierre se encuentra un diafragma atravesable (23) entre el pistón (21 ) y el entorno exterior.
3. 3. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque en el tubo de guía (1 6) está formado un diafragma atravesable o una junta elástica de estanqueidad de anillo tórico (23).
4. 4. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cámara contiene otro orificio, que está herméticamente cerrado por un elemento de separación (20) atravesable, rompible o móvil.
5. 5. Dispositivo según la reivindicación 4, caracterizado porque el elemento de separación (20) está estructurado como una lámina selladora.
6. 6. Caperuza de cierre según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la cámara (1 7) contiene dos o más compartimientos, los cuales están dispuestos unos sobre otros y en cada caso están cerrados estancamente entre sí por un elemento de separación (25) atravesable, rompible o móvil.
7. 7. Caperuza de cierre según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el pistón (21 ) tiene la forma de un cilindro con una relación de longitud a diámetro de 1 ,2 a 2,0.
8. 8. Caperuza de cierre según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el lado del pistón (21 ) que se encuentra orientado hacia la cámara (1 7), está biselado, termina en punta, y/o en el lado que se encuentra orientado hacia la cámara ( 1 7), el pistón tiene uno o varios punzón(es) o uno o varios filo(s) de cuchilla.
9. 9. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cámara (1 7) es llenada con un pistón exactamente ajustado (21 ), que contiene un espacio hueco (24), que tiene en un lado un orificio.
10. 10. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el orificio del espacio hueco (24) está sellado por el elemento de separación (20) o por la pared lateral de la cámara (1 7).
11. 1 1 . Dispositivo según la reivindicación 10, caracterizado porque el espacio hueco (24) está dividido por paredes separadoras en dos o más compartimientos estancamente separados unos de otros y porque cada compartimiento está sellado por el elemento de separación (20) o por la pared lateral de la cámara (1 7).
12. 1 2. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado porque en el pistón (21 ) está estructurado un rebajo (28), que con su abertura está orientado hacia la cabeza de la caperuza de cierre (3).
13. 1 3. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 1 2, caracterizado porque el pistón (21 ) y/o la pared de la cámara ( 1 7) están revestidos con un agente lubricante farmacológicamente compatible, preferiblemente ácido oleico, lecitina o un éster de sorbitán, tal como p.ej. trioleato de sorbitán.
14. 14. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 , 2, 3, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 1 2 0 1 3, caracterizado porque la cámara (1 7) contiene sólo un orificio (1 9) en el extremo inferior de la tubuladura (7), el cual está cerrado estancamente por un pistón (21 ), y porque el tubo de guía (1 6) para capilares o cánulas conduce a través de la cámara (17) hasta el pistón (21 ).
15. 1 5. Dispositivo según la reivindicación 14, caracterizado porque la cámara está dividida en varios compartimientos, de manera tal que todos los compartimientos son sellados por el pistón (21 ).
16. 1 6. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 9, 10, 1 1 , 1 2, 1 3, 140 1 5, caracterizado porque el pistón (21 ) con el espacio hueco (24) está fijado sobre uno o varios orificios del pistón (21 ) mediante uno o varios resalto(s) (27) a modo de tapón(es), estructurado(s) en la tubuladura (7).
17. 1 7. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 1 6, caracterizado porque el pistón (21 ) es hasta 5 % más ancho que el orificio, al que cierra.
18. 1 8. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 1 7, caracterizado porque la cámara (17) contiene un concentrado medicamentoso, preferiblemente una suspensión o solución, de modo especialmente preferido una suspensión, en un líquido farmacológicamente compatible, exento de agente propulsor, preferiblemente agua, una solución acuosa con una sal farmacológicamente compatible, etanol o una mezcla de ellos, con una o varias sustancia(s) activa(s), siendo apropiada(s) la(s) sustancia(s) activa(s) especialmente para la terapia por inhalación.
19. 1 9. Dispositivo según la reivindicación 1 8, caracterizado porque la(s) sustancia(s) activa(s) se selecciona(n) entre el grupo formado por los betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos, antagonistas de leucotrienos y/o esteroides.
20. 20. Dispositivo según la reivindicación 1 8 ó 1 9, caracterizado porque la(s) sustancia(s) activa(s) es (son) formoterol, tiotropio y/o salbutamol y/o una sal de ellas.
21. 21 . Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 8 a 20, caracterizado porque la concentración de las sustancias activas está situada entre 75 mg/ml y 1 .000 mg/ml, de modo particularmente preferido entre 75 mg/ml y 500 mg/ml, de modo muy especialmente preferido entre 100 mg/ml y 400 mg/ml.
22. 22. Dispositivo según la reivindicación 20 ó 21 , caracterizado porque la cámara (1 7) contiene una suspensión de formoterol en una concentración comprendida entre 75 mg/ml y 500 mg/ml, preferiblemente entre 100 y 400 mg/ml, de modo especialmente preferido entre 250 y 350 mg/ml.
23. 23. Dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el concentrado de sustancias activas existente en la cámara (1 7) contiene un ácido, un agente conservante y/o un compuesto formador de complejos.
24. 24. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el recipiente (2) contiene un líquido farmacológicamente compatible, exento de agente propulsor, preferiblemente agua, una solución acuosa de una sal, etanol o una mezcla de ellos, que eventualmente contiene un ácido, un compuesto formador de complejos, un agente conservante, un agente tensioactivo y/o una sustancia tamponadora.
25. 25. Dispositivo según la reivindicación 24, caracterizado porque el agente disolvente o suspendedor contiene uno o varios medicamento(s), que se selecciona(n) preferiblemente entre el grupo* dte los betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos, antagonistas de leucotrienos y/o esteroides.
26. 26. Dispositivo según una de las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizado porque la cámara (17) contiene una sustancia tamponadora, preferiblemente 5 dihidrógeno-fosfato de sodio o potasio y/o hidrógeno-fosfato de disodio o dipotasio y/o mezclas de ellos.
27. 27. Dispositivo según una de las reivindicaciones 18 a 26, caracterizado porque el recipiente contiene una solución de bromuro de tiotropio con una proporción comprendida entre 0,002 y 0,4 % en peso, preferiblemente entre 0,0005 10 y 0,2 % en peso, de modo especialmente preferido de 0,1 % en peso, que tiene un valor del pH de 2,0 hasta 4,0, preferiblemente de 2,0 hasta 3,0 y de modo especialmente preferido de 2,8.
28. 28. Dispositivo según una de las precedentes reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque la caperuza de cierre (3) forma, conjuntamente con un recipiente 1 5 (2), un cartucho para un atomizador.
29. 29. Utilización de un dispositivo según una de las reivindicaciones 1 a 28 como envase para formulaciones medicamentosas líquidas en inhaladores para la producción de aerosoles apropiados para la terapia medicinal, especialmente para la terapia por inhalación.