MXPA99005660A - Nuevas preparaciones medicamentosas acuosas para la produccion de aerosoles libres de gas propulsor - Google Patents

Abstract

El presente invento se refiere a preparaciones medicamentosas en forma de soluciones acuosas para la producción de aerosoles libres de gas propulsor.

Description

Nuevas preparaciones medicamentosas acuosas para la producción de aerosoles libres de gas propulsor DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a preparaciones medicamentosas en forma de soluciones acuosas para la producción de aerosoles libres de gas propulsor, para inhalación. La aplicación de aerosoles de dosificación ha sido en los últimos 20 años el componente fijo en la terapia de las enfermedades pulmonares obstructivas, especialmente del asma. Habitualmente, se empleaban como gases propulsores hidrocarburos fluoroel'-orados . Después de que se hubo reconocido el potencial perjudicial de estos gases propulsores para el ozono, se emprendieron numerosos esfuerzos para desarrollar alternativas de ellos. Como una alternativa, se ofrece el desarrollo de vaporizadores, en los que, a elevada presión, se pulverizan soluciones acuosas de principios farmacológicamente activos, de tal modo que se forman nieblas de partículas inhalables. La ventaja de estos vaporizadores es que se puede prescindir totalmente del empleo de gases propulsores. REF.: 30528 Tales vaporizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT 091/14468, a cuyo contenido se hace con ello referencia. En los vaporizadores allí descritos, a través de pequeñas boquillas se pulverizan soluciones de volúmenes definidos, que contienen principios activos, utilizando elevadas presiones, de modo que se forman aerosoles inhalables con un tamaño medio de partícula entre 3 y 10 micrómetros. Una forma de realización más desarrollada de los vaporizadores citados anteriormente se describe en el documento PCT/EP96/04351. El vaporizador ® representado en la Figura 6 lleva la marca Respimat . Habitualmente, los principios medicamentosos destinados para la inhalación están disueltos en una solución, acuosa o etanólica, siendo también adecuadas mezclas de disolventes a base de agua y etanol, según las propiedades disolventes de los principios activos. Otros componentes del disolvente son, junto al agua y/o etanol, eventualmente otros cosolventes e, igualmente, la preparación medicamentosa puede contener sustancias saboreantes y otros coadyuvantes farmacológicos. Ejemplos de cosolventes son los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - especialmente alcohol iso-propílico, glicoles - especialmente propilenglicol, polietálenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de ácido graso-polioxietileno. Los cosolventes son adecuados para incrementar la solubilidad de los coadyuvantes y eventualmente de los principios activos. La porción de principio medicamentoso disuelto en la preparación medicamentosa acabada está comprendida entre el 0,001 y 30% - preferentemente entre el 0,05 y 3%, especialmente de 0,01 a 2% (peso/volumen) . La concentración máxima del principio medicamentoso depende de la solubilidad en el disolvente y de la dosificación requerida para alcanzar la actividad terapéutica deseada . En las nuevas preparaciones pueden utilizarse como principios medicamentosos todas las sustancias adecuadas para la administración por inhalación y que son solubles en los disolventes anteriormente indicados. De especial interés son los principios medicamentosos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Por lo tanto, se trata especialmente de betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos, antihistamínicos y de esteroides, así como de combinaciones de principios activos a base de aquellos.

En ensayos en serie se encontró ahora que los vaporizadores descritos al comienzo pueden presentar anomalías de pulverización, en el caso de utilizar soluciones acuosas de medicamentos (habitualmente se emplea como disolvente agua bidestilada o desmineralizada (intercambiador de iones) ) . Estas anomalías de pulverización se presentan como una modificación del cuadro de pulverización del aerosol, con la consecuencia de que, en el caso extremo, debido a la modificada distribución media del tamaño de las partículas (modificación de la porción de aerosol accesible al pulmón) , no puede garantizarse ya una dosificación exacta de la dosis individual que se ha de aplicar al paciente. Estas anomalías de pulverización se presentan, especialmente, cuando el vaporizador se hace funcionar a intervalos, por ejemplo con períodos de reposo de aproximadamente 3 y más días entre los f ncionamientos individuales. Posiblemente, estas anomalías, que en el caso extremo pueden conducir hasta el fallo del aparato, son atribuibles a deposiciones microscópicas en la zona de la salida de la boquilla. Sorprendentemente, se descuhrió que estas anomalías de pulverización no aparecen ya, cuando las preparaciones medicamentosas acuosas que se han de pulverizar contienen una cantidad eficaz, definida, de un formador de complejos, especialmente de ÉDTA (ácido etilendiaminotetraacético) o, respectivamente, de sus sales. Las preparaciones medicamentosas acuosas conformes al invento contienen como disolvente agua, y eventualmente, para incrementar la solubilidad, puede añadirse etanol hasta el 70% (v/v> , preferentemente entre el 30 y 60% (v/v) . Pueden añadirse otros coadyuvantes farmacológicos, tales como por ejemplo conservantes, especialmente cloruro de benzalcanio .. La cantidad preferida de conservante, especialmente de cloruro de benzalconio, esta comprendida entre 8 y 12 mg/100 mi de solución. Formadores de complejos adecuados son aquellos farmacológicamente tolerables, especialmente los que ya se admiten legalmente como medicamento Especialmente adecuados son EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido cítrico y ácido ascórbico, así como también sus sales. Especialmente preferida es la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético. La cantidad de formadores de complejos se elige de modo que se añada una cantidad eficaz de formadores de complejos, de manera que no aparezcan ya anomalías de pulverización.

Para el formador de complejos EÉ>fÁ-Ña, la cantidad eficaz se encuentra entre 10 y 1000 mg/100 rol de solución, especialmente entre 10 y 100 mg/100 mi de solución, ?l intervalo preferido de la cantidad de fonaador de complejo está comprendida entre 25 y 75 mg/100 mi de solución, especialmente entre 25 y 50 mg/100 mi de solución» En principio, los compuestos que se citan a continuación pueden xrtili-zarse como principio activo o combinación de principios activos en la preparación medicamentosa acuosa conforme al invento. En casos aislados, para mejorar la solubilidad puede ser necesario emplear un mayor contenido en etanol o, también, un inductor de disolución. Bromuro de tiotropío^ 3- £ (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi] -8, 8-dimetilo, bromuro de ^ azoniafc-ícíclol3, 2,1] oct-6-eno Como beta iméticos : bambuteroi bitolterol carbuterol formoterol clenbutersi fenoterol hexsprenalina prscatersl ibuterol pirbuterol salmeterol tulobtrterol reproterol saI u amal siit f nteral fcexbji tal±na 1- (2-fluoro-4-f?idroxífenií ) -2- [4- (1-bencímidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol , eritro-5 ' -hidrox -8 ' - ( l-hidroxi-2-isopropilaminobutil) - 2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-ter-butil-amino) etanol, 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil ) -2- (ter-butilamino) etanol . Como anticolinérgicos : bromuro de ipratropio bromuro de oxitropio cloruro de trospio etabromuro de éster de ácido bencil-N-ß-fluoroetiInortrópico Como esteroides: budesonida - * beclometasona (y, respectivamente, el 17,21-dipropionato) 21-isonicotinato de dexametasona flunisolida Como antialérgicos: cromoglicato disódico nedocromil epinastina Ejemplos de esteroides que puede utilizarse como principio activo en la preparación medicamentosa conforme al invento, son: Seratrodasto Micofenolato mofetil Pranlucasto Zileutona Butixocort Budenosida Deflazacort Fluticasona Promedrol Furoato de mometasona Tipredano Beclometasona, Douglas Icometasona embutato Ciciómetasona Cloprednol Fluocortin butilo Halómetasona Deflazacort Alelómetasona Ciclómetasona Alisactida Prednicarbato Butirato-propionato de Hidrocortisona Pivalato de tixocortol Dipropionato de aclometasona Lotrisona Canesten-HC Deprodona Propionato de fluticasona Aceponato de metil Acetato de halopredona Prednisolona Mometasona Furoato de mometasona Aceponato de hidrocortisona Mometasona Propionato de ulobetasol Aminoglutetímida Triamcinolona Hidrocortisona Meprednisona Fluorornetolona Dexametasona Betametasona Medrisona Acetcr.ida de fluclorolona Ácetonida de fluocinolona Acetato de para etasona Propionato de deprodona Diacetato de aristocort Fluocinonida Mazipredona Difluprednato Valerato de betametasona Issnicotinato de Dipropionato de Dexametasona beclometasona Capronato de flucortolona Formocortal Hexacetonida de Cloprednol Triamcinolona Formebolona Clobetasona Endrisona Flunisolida Halcinonida Fluazacort Clobetasol 17-butirato de hidrocortisona Diflorasona Fluocortin Amcinonida Dipropionato de betametasona Cortivazol Adamantoato de betametasona Fluodexan Trilostano Budesonida Clobetasona Demetex Benetonida de trimacinolona 17-propionato del éster metílico del ácido 9. alfa. -cloro-6. lfa . -fluoro-11.beta .17. alfa . -dihidroxi-16.alfa.-metil^3=oxo^l, 4-androstadieno=17. beta.-carboxílico . Otros principios activos particularmente adecuados para la producción de preparaciones medicamentosas acuosas para la administración por vía inhalativa son: ß-simpatico-mimétieos; por ejemplo fenoterol, salbutamol, formoterol, terbutalina; anticolinérgicos; por ejemplo ipatropio, oxitropio, tiotropio; esteroides; por ejemplo dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida; péptidos; por ejemplo insulina; analgésicos; por ejemplo fentanilo. Se entiende por sé mismo que, en caso necesario, se emplean las formas salinas farmacológicamente tolerables, que se disuelvan en los disolventes conformes al invento. En lo que sigue, a través de ejemplos, se explica más detalladamente la ventaja de la preparación medicamentosa conforme al invento. Como Solución de principio medicamentoso se utilizó solución de bromuro de ipratropio (c = 333 mg/100 mi) con el valor de pH 3,4 y el conservante cloruro de benzalconio (c = 10 mg/100 mi) . Las soluciones ensayadas, o bien no contenían EDTA o bien contenían EDTA en la concentración c = 0,1 mg, 1 mg, 50 mg y 75 mg/100 mi, como sal disódica. Para el ensayo se emplearon en cada caso aparatos Respi at nuevos (datos técnicos: volumen de la preparación medicamentosa administrada, aproximadamente 15 µl, presión, aproximadamente 300 bares, 2 chorros impulsados a partir de dos aberturas de boquilla de tamaño 5 x 8 µm) . El modo de efectuar la impulsión se fijó para el ensayo de tal manera que los aparatos funcionaban 5 veces, luego reposaban 3 días y, a continuación, funcionaban nuevamente 5 veces, y continuaron funcionando con este ritmo de intervalos. En cada serie de medidas se ensayaron 15 aparatos, los resultados y, respectivamente, anomalías de pulverización, se recopilan en la Tabla 1.

Tabla 1 • Ejemplos de formulación (para fenoterol y bromuro de ipratropio) Análogamente a los ejemplos anteriores, se prepararon las siguientes soluciones.

* En forma de sal disódica. Para los principios activos, en función de la dosis por impulsos y de sú solubilidad, cabe pensar én un intervalo de concentraciones de 10 mg hasta 20.000 mg/100 mi. Las dosificaciones indicadas se calculan sobre la base de una dosificación individual terapéuticamente eficaz de aproximadamente 12 microlitros por impulso. En el caso de un volumen modificado de la dosificación individual, pueden modificarse las concentraciones del principio activo de las preparaciones medicamentosas. Para el formador de complejos (por ejemplo EDTA=diNa) , el intervalo de concentraciones está comprendido entre 10 y 1000 mg/100 mi (igualmente en función del valor del pH de la solución) . El intervalo preferido se encuentra entre 25 mg y 100 mg/100 mi. La cantidad de cloruro de benzalconio debería encontrarse en el intervalo de 8 a 12 mg/100 mi.

Las soluciones se ajustaron a un pH de 3,2 y, respectivamente 3,4, con HC1 0,1 N y, respectivamente 1 N. Todos los datos de la concentración se refieren a 100 mi de solución acabada de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como porpiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Uso de preparaciones medicamentosas acuosas para producir aerosoles libres de gas propulsor para la inhalación, caracterizado porque la preparación medicamentosa contiene un formador de complejos.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sustancia activa se selecciona del grupo de betamiméticos, anticolinérgicos, antialérgicos y/o antihistamínicos.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la sustancia activa se selecciona del grupo de fenotrol, bromuro de ipatropio, berotec, atrovent, berodual, salbutamol, combivent, salbutamol, Ba 679 Br, BEA 2108 Br. Oxivent.

4. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el formado de complejos es ácido nitrilotriacético, ácido cítrico, ácido ascórbico o sus sales.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, caracterizado porque el formado de complejos es EDTA o sus sales.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la concentración del formador de complejo se encuentra entre 25 y 75 mg.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la preparación medicamentosa contiene hasta 70% de etanol.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1a 7, caracterizado porque contiene la sustancia activa en una concentración de 0.001 a 2g/100 mi. de solución.