MXPA01000717A - Procedimiento para la preparacion de la sal potasica del lititript - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparar de sal potásica dihidrato delácido 2[[4-(2-clorofenil)-2-tiazolil]carbamoil]indol-1-acético, caracterizado porque se trata elácido 2[[4-(2-clorofenil)-2-tiazolil]carbamoil]indol-1-acético o susésteres alquílicos con de 1 a 4átomos de carbono con carbonato de potasio en un sistema solvente bifásico que estáconstituido por una mezcla de agua y de un solvente orgánico poco miscible en agua, eventualmente la recristalización en agua del solvato intermediario precipitado y la sal potásica dihidrato asíobtenida.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA SAL POTÁSICA DEL LINTITRIPT La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sal potásica del 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato así como las sales y los solvatos preparados por este procedimiento. El ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] -indol-1-acético, representado por la fórmula (A) es un poderoso antagonista de los receptores A de la colecistocinina (CCKA-antagonista) descrito por primera vez en la Patente Europea EP-A-O 420 040 y también conocido bajo su denominación común internacional "Lintitript " . El lintitript se ha estudiado bajo la forma de ácido libre pero, para la preparación de composiciones farmacéuticas sobre todo para uso parenteral, el uso de su sal potásica se ha considerado como ventajosa (WO 97/17064) . En la Patente Europea EP-A-O 420040, el lintitript se prepara mediante la reacción de 2-carboxi-indol-l-ilacetato de metilo con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol y mediante la saponificación del 2 [ [ 4 - ( 2 - c 1 o r o f e n i 1 ) - 2 -tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo con el hidróxido de sodio y la neutralización con ácido clorhídrico. El lintitript así obtenido tiene sin embargo, el inconveniente de absorber el ácido clorhídrico, llevándose a cabo dicha absorción en cantidades no estequiométricas . Los ensayos de salificación del ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético con un hidróxido alcalino, efectuados en diferentes solventes, especialmente en acetona o etanol, conducen a las sales alcalinas ya sea anhidros, ya sea solvatadas, con un contenido muy variable en solvente, agua o solvente orgánica. Esta falta de reproducibilidad de la composición de las sales no es aceptable para los productos farmacéuticos. Además, el uso de hidróxidos alcalinos, bases bastante fuertes, tienen como consecuencia la unión de más de un protón en la molécula (A) anteriormente en la presente y conduce a la formación de mezclas de sales complejas y, una vez más, poco reproducibles. Se ha encontrado ahora que si se trata el ácido 2 [ [4-(2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético o sus esteres alquílicos en de 1 a 4 átomos de carbono con carbonato de potasio en un solvente constituido por una mezcla de agua y de un solvente poco miscible en agua, la sal potásica del lintritipt se puede aislar en estado puro y bajo una forma cristalina muy determinada por simple filtración.

Se ha encontrado por fin que la sal de potasio del lintritipt se puede preparar con rendimientos excelentes mediante la saponificación en el sitio, con carbonato de potasio, de un 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono en la mezcla y el rendimiento de la reacción del 1-carboxi-indoli-l-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol , sin aislar el éster intermediario . De este modo, según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sal potásica del lintritipt, caracterizado porque se trata el ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético o sus esteres alquílicos con de 1 a 4 átomos de carbono con carbonato de potasio en un sistema solvente bifásico constituido por una mezcla de agua y un solvente orgánico poco miscible en agua, eventualmente se recristaliza en el agua, eventualmente se recristaliza en el agua el solvato intermediario precipitado y se aisla la sal de potasio del lintitript así obtenido. Según un aspecto preferido, el procedimiento descrito anteriormente en la presente se lleva a cabo a partir de un 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia de éster metílico.

La reacción a partir del ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético o de sus esteres alquílicos con de 1 a 4 átomos de carbono, se lleva a cabo mezclando el producto en el solvente poco miscible al agua, añadiendo carbonato de potasio en el agua y calentando la mezcla durante de 1 a 30 horas. Después del enfriamiento, la sal de potasio de lintitript precipitado se puede aislar según las técnicas usuales y eventualmente recristalizadas para obtener un producto excepcionalmente puro. El procedimiento de la presente invención, empleado sobre el lintitript libre o sobre uno de sus esteres alquílicos con de 1 a 4 átomos de carbono aislados o en la mezcla proveniente de la reacción del 1-carboxi-indolil-l-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol, lleva en general a una sal hidratada en la cual el agua de cristalización está bien determinada. La sal de potasio de hecho se obtiene bajo la forma de dihidrato. La sal anhidra se puede obtener mediante la deshidratación del hidratado. El lintritipt potásico dihidratado constituye un aspecto posterior de la presente invención. Como los solventes poco miscibles en agua, se pueden utilizar solventes que dan el agua un sistema bifásico; por ejemplo, éteres, alcoholes superiores, ventajosamente un butanol o una alcanona con de 4 a 6 átomos de carbono, tal como la metiletilcetona o metilisobutilcetona. Entre los butanoles, el 2 -butanol y el isobutanol son los solventes particularmente ventajosos . Cuando se utiliza el butanol normal como solvente poco miscible en agua, puede pasar de un solvato del lintitript potásico con el butanol utilizado y eventualmente con el agua precipitada del medio de reacción. Este solvato se puede aislar y transformar en el lintitript potásico dihidratado en estado puro. Cuando, como butanol, se utiliza el butanol normal, se obtiene el 2 [ [4 - ( 2 - clorofenil ) - 2 -tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato potásico monohidrato mono-p-butanolato que se precipita y que de preferencia es aislado para permitir su recristalización en el agua y la obtención de 2 [ [4- ( 2 -clorofenil ) -2-tiazolil] carbamoil] indol - 1 -acetato potásico deshidratado muy puro. El 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato potásico monohidrato mono-n-butanolato de fórmula (I) en el cual Bu es n-butilo, representa un objeto posterior de la presente invención. En cambio, cuando se utiliza el 2-butanol o el isobutanol, no se obtiene solvato intermediario sino directamente el lintitript potásico de dihidratado, que puede de cualquier manera recristalizarse en el agua si se desea obtener un producto particularmente puro. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales alcalinas del lintitript, caracterizado en que se trata un 2-carboxi-indol-1-ilacetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono de fórmula (II) (ID en la cual Alk representa un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol de fórmula (III) , (III) se saponifica en el sitio el 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono así obtenido con el carbonato de potasio en un sistema solvente bifásico constituido por una mezcla de agua y un solvente orgánico poco miscible en agua, eventualmente o recristalizado en el agua del solvato intermediario se precipita y se aisla la sal de potasio del lintitript así obtenido. La reacción entre el 2-carboxi-indol-l-ilacetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono y el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol se conduce activando el ácido, por ejemplo, con la ayuda de cloruro de tionilo en presencia de piridina o de dimetilformamida, y efectuando el acoplamiento con la amina en presencia de un agente de acoplamiento tal como el 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y de una base fuerte, por ejemplo, la trietilamina, en un solvente oportuno. La composición así obtenida se aisla según las técnicas habituales, o se somete directamente a la reacción de saponificación, esta opción es preferible desde el punto de vista práctico y económico. Como solvente de acoplamiento se puede utilizar el tetrahidrofurano, el cloruro de metileno, el diclorometano. La preparación del 2-carboxi-indol-l-ilacetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono de fórmula (II) se describe en la EP-A-O 420 040. La preparación de 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol de fórmula (III) igualmente se describe en la EP-A-O 420 040, así como en la EP-A-0-192 998. También cuando la saponificación se efectúa sobre un 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono presente en la mezcla proveniente de la reacción del l-carboxi-indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol , de manera ventajosa se utiliza la metilisobutilcetona o un butanol como solvente poco miscible en agua . El lintitrip potásico dihidrato, que se obtiene con los rendimientos elevados con una fórmula cristalina densa, muy filtrable, y fácilmente utilizable para la preparación de formas farmacéuticas también para la administración oral como para la administración parenteral, presenta máxima absorción con características infrarrojas, especialmente a 3635 cm"1, 1660 cm"1, 1595 cm"1, 1550 cm"1, 1285 cm"1 y 745 cm"1. El lintitrip potásico dihidratado tiene las máximas características de absorción en infrarrojo anteriormente en la presente constituye un ejemplo preferencial de la presente invención. El lintitrip potásico dihidratado igualmente ha sido caracterizado mediante difractometría de rayos X de monocristal con un difractómetro Rigaku AFC6S, grafito-monocromador, fuente Cu-ka. Los datos cristalográficos, especialmente las distancias interplanos (a, b, c) los ángulos (a , ß , ?) y el volumen de cada célula unitaria son los siguientes: a = 10.453 (2) Á b = 13.171 (2) Á c = 8.253 (1) Á c. = 107.89 (1) ß = 100.96 (1) ? = 89.74 (2) vol = 2631.44 Á3 Z = 8 Los ejemplos que siguen ilustran la invención. EJEMPLO 1 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2 - tiazolil] carbamoil] indol- 1-acetato potásico dihidrato Se calienta en reflujo durante 3 horas 9.3 gramos (21.9 mmoles) de 2 [ [4- (2 -clorof enil ) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo y 9.3 gramos (67.4 mmoles) de K2C03 en 60 mililitros de isobutanol y 40 mililitros de agua. Después del enfriamiento, se filtra el precipitado y se enjuaga con isobutanol y agua. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 263-266°C (dec.) EJEMPLO 2 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol- 1 -acetato potásico dihidrato Se calienta en reflujo durante 15 horas una mezcla de 170 gramos de 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo en un litro de metiletilcetona con 500 mililitros de agua y 2.8 equivalentes de K2C03. Después del enfriamiento, se filtra el precipitado y se enjuaga en la metiletilcetona. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 263-266°C (dec.) EJEMPLO 3 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol- 1-acetato potásico dihidrato Se calienta en reflujo durante 3 horas 13.9 gramos (32 .7 mmoles) de 2 [ [4- (2 -clorof enil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo con 15 K2C03 en 50 mililitros de metilisobutilcetona y 50 mililitros de agua.

Después del enfriamiento, se filtra el precipitado y se enjuaga con isobutanol y agua. Se obtiene el compuesto del título. EJEMPLO 4 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol- 1-acetato potásico monohidrato mono-n-butanolato Se disuelve 204.5 (0.50 mmoles) de 2 [[4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo en 500 mililitros de 1-butanol y se añade una solución de 208 gramos (1.5 mol) de carbonato alcalino en 700 mililitros de agua. La suspensión se desnata hasta 93 °C de temperatura de masa, luego se calienta en reflujo durante dos horas. Se filtra el precipitado y se lava con 400 mililitros de butanol, luego con 900 mililitros de agua. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 250-260°C (dec.) EJEMPLO 5 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol- 1-acetato potásico dihidrato Se calientan 100 gramos del compuesto del ejemplo 1 en 500 mililitros de agua. Se deja enfriar la solución y se filtra el precipitado formado. Se obtienen 85.58 gramos del compuesto del título. P.f. 263-266°C (dec.) EJEMPLO 6 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol- 1 -acetato potásico dihidrato Se recristalizan 9 gramos del compuesto del ejemplo 2 en 60 mililitros de 1-butanol a 18 por ciento de agua. Se recristaliza enseguida el precipitado formado, sin secador intermediario, en 90 mililitros de agua, sin desnatar. Se obtiene el compuesto del título bajo la forma particularmente pura, a 99.95 por ciento. EJEMPLO 7 2 [ [4- (2 -clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol - 1-acetato potásico dihidrato Se calienta en reflujo durante 3 horas 9.3 gramos (21.9 mmoles) de 2 [ [4- ( 2 -clorof enil ) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo y 9.3 gramos (67.4 mmoles) de K2C03 en 60 mililitros de 2-butanol y 40 mililitros de agua. Después del enfriamiento, se filtra el precipitado y se enjuaga con butanol y con agua. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 263-266°C (dec.)

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de sal potásica dihidrato del ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético, caracterizado porque se trata el ácido 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético o sus esteres alquílicos de 1 a 4 átomos de carbono con carbonato de potasio en un sistema solvente bifásico constituido por una mezcla de agua y de un solvente orgánico poco miscible en agua, eventualmente se recristaliza en agua el solvato intermediario precipitado y se aisla la sal potásica dihidrato así obtenida.
2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, la reacción se lleva a cabo a partir de un 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono.
3. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque, como el 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono se utiliza el 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de metilo.
4. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el solvente poco miscible en agua se elige entre esteres, butanoles y alcanonas con de 4 a 6 átomos de carbono .
5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque, como solvente poco miscible en agua, se utiliza la metilisobutilcetona o la metiletilcetona.
6. 6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque, como solvente poco miscible en agua, se utiliza un butanol.
7. 7. Procedimiento para la preparación de sal potásica de ácido 2 [ [4- (2-clorof enil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acético, caracterizado porque se trata un 2-carboxi-indol-l-ilacetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono de fórmula (II) en la cual Alk representa un grupo alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, con el 2-amino-4- (2-clorofenil) tiazol de fórmula (III) , se saponifica en el sitio el 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] indol-1-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono con el carbonato de potasio en el sistema solvente bifásico constituido por una mezcla de agua y de un solvente orgánico poco miscible en agua, eventualmente se recristaliza en agua el solvato intermediario precipitado y se aisla la sal de potasio dihidrato así obtenido.
8. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque, como 2-carboxi-indolil-l-acetato de alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono de inicio, se utiliza el 2-carboxi-indolil-l-acetato de metilo.
9. 9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque, como solvente poco miscible en agua, se utiliza la metilisobutilcetona, la metiletilcetona o un butanol .
10. 10. El 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] -indol-1-acetato potásico dihidrato.
11. 11. El 2 [ [4- (2-clorofenil) -2-tiazolil] carbamoil] -indol -1-acetato potásico monohidrato mono-n-butanolato .