[go: up one dir, main page]

WO2011116491A1 - 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体 - Google Patents

制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体 Download PDF

Info

Publication number
WO2011116491A1
WO2011116491A1 PCT/CN2010/000347 CN2010000347W WO2011116491A1 WO 2011116491 A1 WO2011116491 A1 WO 2011116491A1 CN 2010000347 W CN2010000347 W CN 2010000347W WO 2011116491 A1 WO2011116491 A1 WO 2011116491A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
acid
reaction
ester
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2010/000347
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
罗宣德
刘玉忠
叶光
张铭锡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd
Original Assignee
BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd filed Critical BEIJING MEDIKING BIOPHARM Co Ltd
Priority to DE112010005112T priority Critical patent/DE112010005112T5/de
Priority to PCT/CN2010/000347 priority patent/WO2011116491A1/zh
Priority to CN2010800095410A priority patent/CN102333775A/zh
Publication of WO2011116491A1 publication Critical patent/WO2011116491A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Definitions

  • This invention relates to a novel process for the preparation of decanoic acid esters of diphenylglycolic acid and salts thereof, and to novel intermediates for use in the process.
  • This method is characterized by the removal of cbz by hydrogenation with Pd-C to achieve the purpose of dethiolation, and the acid chloride used for esterification is prepared by using PC1 5 .
  • the disadvantage is that the reagents used (PC1 5 , pyridine) cause serious pollution to the environment, and the Alpha chlorine is hydrolyzed into a hydroxyl group in the process, which is extremely inconvenient to operate, high in cost, and difficult to purify the product.
  • Xu Rongsen et al. (CN 101003535A, 2007-07-25) discloses an improved method with a high yield and a total yield of about 60%.
  • This method starts from a top product, is esterified with a-hydroxy-CC-phenylphenylacetate, and is deaminated with ethyl chlororuthenate and HBr/HAc to obtain a deuterated ester of diphenylglycolic acid.
  • the reaction conditions of the method are too severe, it is difficult to control the tropine ester to be not destroyed, and the intermediate bromide is still subjected to the hydrolysis step to obtain the product, which is complicated in operation and difficult to control, and is not suitable for industrial production.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel method for preparing a diphenylglycolic acid deuterated ester of the following formula (1) and a salt thereof.
  • the method has the characteristics of mild reaction condition, simple operation, short reaction time, high yield, less environmental pollution, easy control of finished product quality, and is suitable for industrial production.
  • a second object of the present invention is to provide a novel intermediate for the preparation of the diphenylglycolic acid deuterated ester of the formula (1) and a salt thereof, and a process for the preparation of the intermediate.
  • the method of the invention comprises the following steps:
  • R represents dC 4 alkyl, halo d-C 4 alkyl or phenyl
  • Hal represents hydrogen, chlorine or bromine
  • the benzoate of the formula (4) is prepared according to the method described by R. Banholzer et al. (Arzneim. - Forsch, 36 (II), 8, 1161-1166, 1986); Further reacting with chlorophthalic acid ester at 0-100 ° C to obtain an intermediate of formula (5), separating the intermediate and then performing hydrolysis or alcoholysis reaction, or directly purifying the intermediate, directly proceeding to the next step
  • the hydrolysis or alcoholysis reaction gives the diphenyl alcohol acetate deuterated ester of the formula (1); then, the compound of the formula (1) is optionally reacted with an acid to obtain a salt thereof.
  • the reaction process is as follows:
  • the transesterification of the oxime of the formula (2) and the diphenyl hydroxyacetimidazole of the formula (3) for the transesterification of the benzoic acid ester of the formula (4) in a common inert solvent preferably an inert solvent From acetone, mercaptoethyl ketone, butanone, tetrahydrofuran, dichloroethane, benzene, toluene, dinonylbenzene, and mixtures thereof. More preferred inert solvents are acetone, butanone, tetrahydrofuran, benzene, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is from room temperature to 11 CTC, preferably from room temperature to 80 °C, more preferably from room temperature to 60 °C.
  • the reaction is from 30 minutes to 10 hours, preferably from 2 to 6 hours.
  • the reaction of the compound of the formula (4) with chlorodecanoate to prepare a compound of the formula (5) is also carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of chloroform, dichloro-decane, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, diphenylbenzene, and mixtures thereof.
  • the preferred solvents are chloroform, dichlorodecane, 1,2-dichloroethane and mixtures thereof.
  • reaction temperature is 0-110 ° C, and the preferred reaction temperature is room temperature to 60 ° C.
  • Reaction time is 4 to 20 hours, preferably 10 to 15 hours.
  • the chlorophthalic acid ester used in the reaction is selected from the group consisting of: benzyl chlorate, ethyl chlorohydrazide, 1-chloroethyl chloroantimonate, 1-bromoethyl chloroantimonate, propyl chloroformate, chloroformic acid 1 -chloropropyl ester, 1-bromopropyl chloroantimonate, butyl chloroantimonate, 1-chlorobutyl chlorate, 1-bromobutyl chlorate, 2, 2, 2-trichloroethane Esters and mixtures thereof.
  • the chlorophthalic acid ester is used in the reaction in an amount of usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents to the compound of the formula (4).
  • the above reaction produces an alkoxy or substituted alkoxycarbonyl deuterated intermediate of the formula (5), which is directly subjected to hydrolysis or alcoholysis without isolation to obtain a formula (1). ) compound.
  • the hydrolysis reaction is a conventional acid hydrolysis reaction, and the acid used is a usual organic or inorganic acid, preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glacial acetic acid and a mixture thereof. More preferred are concentrated hydrochloric acid, aqueous acetic acid and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is 10-10 (TC, preferably room temperature to 7 (TC; the reaction time is 5-20 hours, preferably 8-12 hours).
  • the alcoholysis reaction is a conventional alcoholysis reaction condition.
  • Preferred solvents are decyl alcohol, ethanol, or mixtures thereof or mixtures thereof with water.
  • the reaction temperature is from 10 to 85 ° C, preferably from room temperature to 60 ° C; and the reaction time is from 0.5 to 8 hours, preferably from 1 to 4 hours.
  • Salts of the compounds of formula (1) include pharmaceutically acceptable salts with organic or inorganic acids.
  • the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid and the like.
  • the organic acid include acetic acid, citric acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid and the like.
  • the method of the present invention disclosed above has mild reaction conditions, short reaction time, short reaction process, high operation rate, high yield, and easy purification of the finished product.
  • the desulfurization reaction is extremely mild, the yield is high, the cost is low, and the environment is non-polluting, which is very suitable for industrialized large-scale production.
  • Another aspect of the invention also provides a novel intermediate of the following formula (5)
  • R represents a dC alkyl group, a halogenated d_C 4 alkyl group or a phenyl group
  • Ha l represents hydrogen, chlorine or bromine.
  • a particularly preferred compound of the formula (5) is a compound wherein R represents a methyl group and Ha l represents hydrogen or chlorine.
  • the glycyl imidazole 38. 9 g (0.24 mol) was dissolved in 130 ml of dichloromethane, and the phenylglycolic acid was added in portions, 54. 8 g (0.24 mol), at 15-20. C was stirred and mixed, and after precipitation, the reaction was continued for 2-5 hours. Filtration, washing with dichloromethane (30 ml X 2 ), drying to give diphenylcarbamic acid imide 52 g (94.5%), mp 38-139 ° C (dec), recrystallized from acetone, mp 47-148 ° C.
  • the pharmaceutically acceptable product of formula (2) 14. lg (0.1 mol) was dissolved in acetone 60 ml, and diphenyl hydroxyacetimidazole (compound of formula 3) 27. 8 g (0.1 mol) was added in portions, as described above. In the solution. After the product was precipitated, the mixture was refluxed for 5 h, cooled to 0 ° C, filtered, washed with acetone, and then dried to give the title compound (3) of benzene benzoate (31.73 g) (yield 90.0%).
  • the intermediate 11.9 kg, concentrated hydrochloric acid 100 kg, and acetic acid acetic acid 62.4 kg were put into a 300 L reaction kettle, stirred, heated at 95-100 ° C for 14 h, and the reaction solution was concentrated to dryness; chloroform 88.6 kg, water was added to the residue. 47.6 kg.
  • the mixture was alkalized with aqueous sodium hydroxide solution with thorough stirring, stirred for 30 minutes, and allowed to stand for stratification.
  • the lower layer was washed with 30 kg of water, and concentrated to dryness to obtain diphenyl glycolic acid to remove the ester (1) 6.25 kg, yield 50%.
  • the content of HPLC was determined to be 99.2%;
  • benzoic acid tropine ester (compound of formula 4) 35. lg (0. lmol) is dissolved in 350 ml of 1,2-dichloroethane, and benzyl chloride chlorate (25.65 g (0.15 mol) is added under (TC) The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, until the reaction was completed by TLC, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude product of N-(benzyloxycarbonyl) dehydrazide intermediate.
  • Example 2b (1) The decanoic acid ester of diphenylglycolate obtained in Example 2b (1) is treated with a solution of hydrogen chloride or a solution of guanidinium chloride to obtain a hydrochloride salt of decanoic acid (formula 1).
  • the filtrate is stirred and cooled to precipitate solid. It is cooled to room temperature at about 20 °C for 4h, then reduced to 5 °C, suction filtered, with 0-5 °C. After washing with ethanol, after drying, it was dried at 50 ° C to obtain 42.6 kg of diphenyl glycolic acid dehydrobenzoate hydrochloride, and the yield was 80%.
  • diphenyl glycolate (4) 35. lg (0. lmol) is dissolved in 400 ml of 1,2-dichloroethane, and chloric acid-2, 2, 2-3 is added at 0 °C. Chloroethyl ester 27.5 ml (about 42.4 g, 0.2 mol, 2 eq.).
  • Ethanol was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 80 ml of tert-butyl oxime ether, filtered to remove insolubles, and the solvent was evaporated to give diphenylglycolic acid.
  • the ester was 38.38 g, and the yield was 89%.
  • the solution was treated with a hydrochloric acid/ethanol solution to obtain a diphenyl glycolic acid dehydrobenzoate ester.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体 技术领域
本发明涉及制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新方法， 还涉及该方 法中所用的新的中间体。
背景技术
有关二苯乙醇酸去曱托品酯合成已有文献 4艮道。 V. H. Batholde等人 ( Arzneim. - Forsch, 17, 719-726, 1967 )报道了以托品为起始原料， 经 cbz 保护， 再与 ct-氯 -二苯乙酰氯在吡啶存在下酯化， 得到 α-氯-二苯乙酸 -cbz N-去曱托品酯； 然后将氯水解成羟基后， 再用 10W /C氢化脱保护 基，得到二苯乙醇酸去甲托品酯。这一方法的特点是用 Pd-C氢化除去 cbz 来达到去曱基的目的， 而酯化所用酰氯要用 PC15来制得。 其缺点在于所用 试剂 （PC15， 吡啶）对环境带来严重的污染， 而且工艺中还要把 Alpha氯 水解成为羟基， 操作极不方便， 成本高， 产品纯化困难。
近来， 许荣森等人 (CN 101003535A, 2007-07-25 )公开了一种改良 方法， 其收率较高， 总收率在 60%左右。 该方法从托品开始， 用 a-羟基- CC-苯基苯乙酸曱酯进行酯化， 用氯曱酸乙酯和 HBr/HAc脱曱基， 得到二 苯乙醇酸去曱托品酯。 但该方法的反应条件太剧烈， 难以控制托品酯不被 破坏， 且中间体溴化物还要通过水解步骤才能得到产物， 操作复杂且难于 控制， 不适于工业化生产。
因此， 本领域需要一种制备二苯乙醇酸去曱托品酯和其盐的新方法， 该方法操作简便， 收率高， 对环境污染少， 而且成品质量易控， 适合于工 业化大生产。
发明内容
本发明目的之一是提供一种制备下式（ 1 )的二苯乙醇酸去曱托品酯和 其盐的新方法，
Figure imgf000003_0001
该方法具有反应条件温和， 操作简便， 反应时间短， 收率高， 环境污 染少， 成品质量易控， 适合于工业化生产的特点。
本发明的目的之二是提供一种制备式（ 1 )的二苯乙醇酸去曱托品酯和 其盐的新的中间体和该中间体的制备方法。
本发明的详细描述
本发明方法包括以下步骤：
(A)用下式（2) 的托品
Figure imgf000003_0002
与下式（3) 的二苯羟乙酰咪唑于溶剂中反应
Figure imgf000003_0003
得到下式 （4) 的二苯乙醇酸托品酉:
Figure imgf000004_0001
(B)将式（4)化合物与氯曱酸酯反应， 得到下式（5) 的中间体，
Figure imgf000004_0002
式中 R代表 d-C4烷基， 卤代 d- C4烷基或苯基； Hal代表氢， 氯或溴； 任选地分离式（5) 中间体， 然后进行水解或醇解反应， 得到式（1)的二 苯醇乙酸去曱托品酯； 和任选地将式（1 )化合物与酸反应， 制得式（1) 化合物的盐。
按照本发明， 先才艮据 R. Banholzer等人 (Arzneim. -Forsch, 36 (II), 8, 1161-1166, 1986)描述的方法制备式 （4 ) 的二苯乙醇酸托品酯； 然后 再将其与氯曱酸酯在 0- 100°C下反应， 得到式 （5) 的中间体， 分离该中 间体然后进行水解或醇解反应， 也可不分离纯化该中间体， 直接进行下一 步的水解或醇解反应， 得到式 （1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯； 然后， 任 选地将式（1 )化合物与一种酸反应， 得到其盐。 其反应过程如下：
Figure imgf000005_0001
(1) 式（ 2 )的托品和式（ 3 )的二苯羟乙酰咪唑进行酯交换制备式（ 4 )的 二苯乙醇酸托品酯的反应在常见的惰性溶剂， 优选的惰性溶剂选自丙酮、 曱基乙基酮、 丁酮、 四氢呋喃、 二氯乙烷、 苯、 曱苯、 二曱苯和它们的混 合物。 更优选的惰性溶剂是丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 苯和它们的混合物。 反应温度为室温至 11CTC, 优选为室温至 80°C, 更优选为室温至 60°C。 反 应为 30分钟至 10小时， 优选为 2至 6小时。
式（ 4 )的二苯乙醇酸托品酯与氯曱酸酯反应制备式（ 5 )化合物的反 应同样在惰性溶剂中进行。 所述的惰性溶剂选自： 氯仿、 二氯.曱烷、 1， 2 -二氯乙烷、 苯、 曱苯、二曱苯和它们的混合物。 其中优选的溶剂为氯仿、 二氯曱烷、 1, 2 -二氯乙烷和它们的混合物。
反应的温度为 0-110°C, 优选的反应温度为室温至 60°C。 反应时间为 4至 20小时， 优选为 10- 15小时。
反应中所用的氯曱酸酯选自： 氯曱酸苄酯、 氯曱酸乙酯、 氯曱酸 1 - 氯乙酯、 氯曱酸 1-溴乙酯、 氯曱酸丙酯、 氯甲酸 1-氯丙酯、 氯曱酸 1-溴 丙酯、 氯曱酸丁酯、 氯曱酸 1-氯丁酯、 氯曱酸 1-溴丁酯、 氯曱酸 2， 2 , 2-三氯乙酯和它们的混合物。 优选氯曱酸苄酯、 氯曱酸乙酯、 氯曱酸 1- 氯乙酯、 氯曱酸丙酯、 氯曱酸丁酯、 氯曱酸 1-氯丙酯和它们的混合物。
反应中氯曱酸酯的用量通常为式（4 )化合物的 1-10当量， 优选 1 - 5 当量。
在本发明的一个优选实例中， 上述反应制得式 （5 ) 的烃氧或 代烃 氧基羰基去曱托品中间体， 不经分离， 直接进行水解或醇解反应， 制得式 ( 1 )化合物。
水解反应为常规的酸水解反应， 所用的酸为常用的有机或无机酸， 优 选盐酸， 硫酸， 醋酸， 冰醋酸和它们的混合物。 更优选浓盐酸， 水醋酸和 它们的混合物。 反应的温度为 10-10(TC， 优选室温至 7(TC ; 反应的时间 为 5- 20小时， 优选 8- 12小时。
醇解反应为常规的醇解反应条件。 优选的溶剂是曱醇、 乙醇、 或它们 的混合物或它们与水的混合物。 反应温度为 10-85 °C , 优选室温至 60°C ; 反应的时间为 0. 5-8小时， 优选 1-4小时。
式（1 )化合物的盐包括与有机酸或无机酸形成的可药用的盐。 无机 酸的实例包括盐酸， 硫酸， 氢溴酸， 氢碘酸， 磷酸等。 有机酸的实例包括 乙酸， 枸掾酸， 拧檬酸， 酒石酸， 抗坏血酸等。
以上所公开的本发明方法， 反应条件温和， 反应时间短， 反应过程短， 操作筒便， 收率高， 成品易纯化。 特别是脱曱基反应， 条件极为温和， 收 率高， 成本低， 对环境的无污染， 非常适用于工业化大生产。
本发明的另一方面还提供了下式（5 ) 的新的中间体
Figure imgf000007_0001
( 5 )
式中 R代表 d-C烷基， 卤代 d_C4烷基或苯基， Ha l代表氢， 氯或溴。 在本发明式（ 5 )化合物中， 特别优选的式（ 5 )化合物是其中 R代表甲基， Ha l代表氢或氯的化合物。
具体实施方式
以下的具体实施例是对本发明的进一步解释， 而不是对本发明范围 的限制。
实施例 1
二苯乙醇酸托品酯 （式 4化合物） 的制备：
a)二苯羟乙酰咪唑（式 3化合物） 的制备
将羟乙酰咪唑 38. 9g ( 0. 24mol )溶于二氯甲烷 130ml 中， 分批加入二 苯乙醇酸 54. 8g ( 0. 24mol )，在 15-20。 C搅拌混合， 析出结晶后， 继续 反应 2-5h。 过滤， 用二氯曱烷洗涤（ 30mlX2 ) ， 干燥得二苯羟乙酰咪唑 52g ( 94. 5% ) ， mpl 38-139° C ( dec ) , 经丙酮重结晶后 mpl47-148° C。
b)二苯乙醇酸托品酯 （式 4化合物） 的制备
将式（ 2 )的托品 14. lg ( 0. Imol )溶于丙酮 60ml中， 在回流下， 将二 苯羟乙酰咪唑（式 3化合物） 27. 8g ( 0. Imol ) ， 分批加入上述的溶液中。 产物沉淀析出后， 继续回流 5h后， 冷却到 0° C 过滤， 用丙酮洗涤， 产 物干燥得到式（ 4 ) 的二苯乙醇酸托品酯 31. 73g , (收率 90. 0% ) 。
实施例 2 二苯乙醇酸去曱托品酯 （式 1化合物） 的制备：
a)将二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物） 512g ( 1.46mol ) ， 溶于二氯 乙烷 5L中，在室温下，搅拌滴加氯曱酸乙酯 1.4L( 0.8kg, 7.3mol, 5eq. )， 加毕， 回流搅拌 4h， 浓缩， 得白色固体的 N- (乙氧羰基)去曱托品（式 5 化合物）粗品， 定量收率 （100%) ， 重结晶得纯品 （mp.137- 138°C ) 。
Η-匪 R (ARX-400, CDC13, δ (ppm): 7.33-7.41 (m, 10H), 5.25-5.28 (t， 1H) , 4.24 (S, 1H) , 4.08—4.12 (m, 4H)， 2.13-2.15 (d, 2H) , 1.68-1.71 (d, 2H)， 1.61-1.63(t, 2H) , 1.23-1.26 (m, 5H) ]。
将上述纯品 lOg ( 0.024mol ) ,加浓盐酸 75ml, 冰醋酸 50ml， 在 95-100 °C下， 搅拌反应 1 Oh, 浓缩， 余物加氯仿 50ml， 曱醇 30ml和水 40ml , 搅 拌下用浓 NaOH反应把 PH值调到 14。 然后搅拌 0.5h， 过滤， 滤液分层， 有机层用水 40ml洗涤， 浓缩得余物。 加乙腈 15ml搅拌 0.5h后， 过滤， 用乙腈洗，干燥得白色固体，二苯乙醇酸去甲托品酯（ 1)6.18g,收率 75%， mp 177- 178°C。
b)二苯乙醇酸托品酯（4) 51.2g (0.146mol )， 溶于 1， 2-二氯乙烷
500ml中， 搅拌下， 加入氯曱酸乙酯 140ml ( 159.6g, 1.47mol ) , 加完回 流反应 24小时； 浓缩除去溶剂并重结晶， 得到 Ν-乙氧羰基去曱托品酯中 间体。
[Ή-NMR (ARX-400, CDC13, δ (ppm): 7.32- 7.42 (m， 10H)， 5.26-5.28 (t， lH)， 4.24 (S, 1H), 4.08-4.13 (m, 4H) , 2.13-2.16 (d, 2H) , 1.67-1.70 (d, 2H) , 1.60-1.62 (t, 2H) , 1.20-1.25 (m, 5H) ]。
向上述中间体中加入浓盐酸 450ml、 冰醋酸 300ml, 搅拌下于 95-100 °C反应 15小时， 浓缩， 向残余物中加入氯仿 400ml、 水 200ml， 搅拌下用 氢氧化钠溶液碱化， 分出有机层， 200ml水洗， 浓缩至干得白色固体二苯 乙醇酸去曱托品酯 （式 1化合物） 30.0g， 收率 61%。 MS: [M+1] +338.1. c)将二苯乙醇酸托品酯（化合物 4) 10.2 kg、 1， 2 -二氯乙烷 120kg 投入 300L反应釜中， 搅拌， 加入氯曱酸乙酯 31.8 kg， 加毕加热回流反应 24h, 反应完成后， 浓缩至干， 得 N-乙氧羰基去曱托品酯中间体 11.9 kg。
将该中间体 11.9 kg、 浓盐酸 100 kg、 水醋酸 62.4 kg投入 300L反应 釜中， 搅拌， 加热于 95- 100°C反应 14h, 浓缩反应液至干； 向残余物中加 入氯仿 88.6 kg、 水 47.6 kg。 充分搅拌下用氢氧化钠水溶液碱化， 搅拌 30分钟， 静置分层， 下层用 30kg水洗， 浓缩至干得二苯乙醇酸去曱托品 酯 （1 ) 6.25 kg, 收率 50 %。 HPLC测定含量 99.2%;
MS: [M+U+338.10 ['H-NMR (ARX-400, CDC13, δ (ppm)： 9.56(S, 2H), 7.31-7.39 (m, 10H), 5.24-5.26 (t, 1H), 3.83 (S, 2H) , 2.58-2.64 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, 4H) , 1.19-1.27 (m, 2H) ] 。
d)二苯乙醇酸托品酯（式 4化合物） 35. lg ( 0. lmol )溶于 1, 2 -二 氯乙烷 350ml中， 在（TC下加入氯曱酸苄酯 25.65g ( 0.15mol, 1.5eq. ) 。 将反应混合物在室温下搅拌过夜， 直到 TLC检测反应完成， 减压除去溶剂 得 N- (苄氧羰基）去曱托品中间体粗品。 加曱醇 150ml， 在室温下搅拌 2h， 直到 TLC检测反应完成， 蒸除甲醇， 残余物用叔丁基曱醚 80ml溶解， 过 滤， 除去不溶物， 蒸除溶剂得二苯乙醇酸去甲托品酯 38.81g, 收率 90 %。 实施例 3
二苯乙醇酸去曱托品酯 （式 1化合物）盐酸盐的制备：
a)将实施例 2b中所得二苯乙醇酸去曱托品酯（ 1 )用氯化氢乙醇或氯 化氢曱醇溶液处理， 得到二苯乙醇酸去曱托品酯 （式 1化合物）盐酸盐。
b)二苯乙醇酸托品酯（ 4 )35. lg( 0. lmol )溶于 1， 2 -二氯乙烷 350ml 中， 加入氯曱酸 -1-氯乙酯 54.0ml (约 71.5g， 0.5mol, 5. Oeq. ) ； 将反 应混合物升温回流反应 5h, 浓缩除去溶剂得 N-(l-氯乙氧羰基去曱托品酯 中间体， 重结晶得純品。
['H-NMR, (ARX-400, CDC13, δ (ppm)： 7.26-7.42 (m, 10H), 6.56-6.59 (t, 1H), 5.27-5.29 (t, 1H), 4.13-4.22 (m, 3H) , 2.17-2.18(m, 2H), 1.75-2.18 (m, 2H) , 1.75-1.79 (m, 5H) , 1.709-1.714 (m, 2H)， 1.91-1.24 (m， 2H) ]。
向上述中间体加曱醇 150ml, 在室温下搅拌 2h, 蒸除曱醇， 残余物用 乙醚 80ml 溶解， 过滤， 除去不溶物， 蒸除溶剂得二苯乙醇酸去曱托品酯 盐酸盐 28.0g， 收率 75.0 %， HPLC测定， 含量 99.6%。
[Ή-NMR (ARX-400, CDC13, δ (p m)： 9.56 (S, 2H) , 7.31-7.39 (m, 1 OH)
5.24-5.26 (t, 1H), 3.84-4.30 (1H), 3.83 (S, 2H) , 2.58-2.64 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, 4H) , 1.19-1.27 (m， 2H) ]。
c)将二苯乙醇酸托品酯 50kg， 1, 2-二氯乙烷 313kg, 投于 500L反应 釜中投入搅拌溶解， 加入氯曱酸- 1-氯乙酯 40.8kg， 控温 75°C左右搅拌反 应 6h, 反应完成后， 浓缩， 析出结晶， 加入曱醇 142kg， 于 25°C搅拌反应 lh, 加入氯化氢曱醇溶液（25%) 20.8kg， 搅拌 lh, 浓缩至干， 剩余物（固 体）加入无水乙醇 130kg， 搅拌加热回流溶解， 滤除不溶物， 滤液搅拌降 温析出固体， 降至室温 20°C左右搅拌 4h, 再降至 5°C, 抽滤， 用 0-5°C的 乙醇洗， 抽尽后， 于 50°C干燥， 得二苯乙醇酸去曱托品酯盐酸盐 42.6kg， 收率 80%。
d)二笨乙醇酸托品酯（ 4 ) 35. lg ( 0. lmol )溶于 1， 2-二氯乙烷 400ml 中， 在 0°C下加入氯曱酸 -2， 2， 2-三氯乙酯 27.5ml (约 42.4g， 0.2mol, 2eq. ) 。 将反应混合物在室温下搅拌过夜， 直到反应完成， 除去溶剂得 N-2， 2, 2-三氯乙氧羰基去曱托品酯中间体； 加曱醇 200ml, 在室温下搅拌 2h, 蒸除曱醇， 残余物用乙醚 100ml溶解， 过滤， 除去不溶物， 蒸除溶剂 得二苯乙醇酸去曱托品酯盐酸盐 （1 ) 31.7g， 收率 85%。
e) 将式（4) 的二苯乙醇酸托品酯 35. lg ( 0. lmol )溶于 1， 2 -二氯 乙烷 350ml中，在 (TC下加入氯曱酸 1-氯丙酯 32.8ml(约 0.15mol,l.5eq. )。 将反应混合物在室温下搅拌过夜， 直到 TLC检测反应完成， 减压除去溶剂 得 N-(l-氯丙氧羰基）去曱托品中间体粗品。 加乙醇 150ml在室温下搅拌 2h, 到 TLC检测反应完成， 减压蒸除乙醇， 余物用叔丁基曱醚 80ml溶解， 过滤，除去不溶物，蒸除溶剂得二苯乙醇酸去曱托品酯 38.38 g,收率 89%。 用盐酸 /乙醇溶液处理得二苯乙醇酸去曱托品酯益酸盐。

Claims

1、 一种制备下式（ 1 ) 的二 乙醇酸去曱托品酯或其盐的方法:
Figure imgf000011_0001
(1 )
该方法包括：
(A)用下式（2) 的托
Figure imgf000011_0002
(2)
与下式 （3) 的二苯羟乙酰咪唑于惰性溶剂中反应
Figure imgf000011_0003
( 3)
得到下式（4) 的二苯乙醇酸托品西 I
Figure imgf000011_0004
(4) ；
(B) 式（4)化合物与氯曱酸酯在惰性溶剂中反应， 得到下式（5) 的中
Figure imgf000012_0001
式中 R代表 d-C4烷基， 代 d-C4烷基或苄基； Ha l代表氢， 氯或溴； 分离式 （5 ) 的中间体然后进行水解或醇解反应， 或者不分离式 （5 ) 的中 间体直接进行水解或醇解反应， 得到式（1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯； 和 任选地将式（ 1 )化合物与酸反应， 制得式（ 1 )化合物的盐。
2、 权利要求 1 所述的方法， 其中 （B ) 步骤中所用的氯曱酸酯选自氯 曱酸苄酯、 氯曱酸乙酯、 氯曱酸 1-氯乙酯、 氯曱酸 1-溴乙酯、 氯曱酸丙酯、 氯曱酸 1-氯丙酯、 氯甲酸 1-溴丙酯、 氯曱酸丁酯、 氯曱酸 1-氯丁酯、 氯曱 酸 1-溴丁酯、 氯曱酸 2 , 2 , 2-三氯乙酯和它们的混合物。
3、 权利要求 2所述的方法， 其中所述的氯曱酸酯选自： 氯曱酸苄酯、 氯曱酸乙酯、 氯曱酸 1-氯乙酯、 氯曱酸丙酯、 氯曱酸丁酯、 氯甲酸 1-氯丙 酯和它们的混合物。
4、 权利要求 1 所述的方法， 其中 （B ) 步骤中所用的惰性溶剂选自： 氯仿、 二氯曱烷、 1， 2 -二氯乙烷、 苯、 曱苯、 二曱苯和它们的混合物。
5、 权利要求 1 所述的方法， 其中步骤（B )得到的式（5 ) 中间体不 分离纯化， 直接进行醇解反应， 得到式（1 ) 的二苯醇乙酸去曱托品酯。
6、 权利要求 1-5任一项所述的方法， 其中所述醇解化反应在乙醇， 曱 醇或它们的混合物中， 并任选在 HCl /HAc存在下进行。
7、 权利要求 1-5 任一项所述的方法， 其中所述的步骤（B ) 的反应在 室温至 60°C的温度下进行。
8、 权利要求 1-5 任一项所述的方法， 其中所述式（1 )化合物的盐是 其盐酸盐。
9、 下式 （5) 的化合物:
Figure imgf000013_0001
(5)
式中 R代表（^-(：4烷基， 代 - C4烷基或苯基， Hal代表氢， 氯或溴。
10、 权利要求 9的化合物， 其中 R代表甲基， Hal代表氢或氯。
11、 用权利要求 1-8 任一项所述的方法制备的二苯乙醇酸去甲托品酯 或其盐。
PCT/CN2010/000347 2010-03-22 2010-03-22 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体 Ceased WO2011116491A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE112010005112T DE112010005112T5 (de) 2010-03-22 2010-03-22 Verfahren zur Herstellung von Nortropylbenzilat und dessen Salzen sowie dabei verwendeten Zwischenprodukten
PCT/CN2010/000347 WO2011116491A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体
CN2010800095410A CN102333775A (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2010/000347 WO2011116491A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011116491A1 true WO2011116491A1 (zh) 2011-09-29

Family

ID=44672421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2010/000347 Ceased WO2011116491A1 (zh) 2010-03-22 2010-03-22 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN102333775A (zh)
DE (1) DE112010005112T5 (zh)
WO (1) WO2011116491A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718760A (zh) * 2012-06-01 2012-10-10 寿光富康制药有限公司 一种曲司氯铵合成工艺
CN102964345A (zh) * 2012-12-06 2013-03-13 四川理工学院 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
CN101643472A (zh) * 2008-08-07 2010-02-10 北京迈劲医药科技有限公司 2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2487340A1 (fr) * 1980-07-24 1982-01-29 Poudres & Explosifs Ste Nale Nouveau procede de dealkylation des amines tertiaires par emploi de chloroformiates a-chlores
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
US6567791B2 (en) * 1998-11-03 2003-05-20 Nextcard, Inc. Method and apparatus for a verifiable on line rejection of an application for credit
CN101003535A (zh) 2006-01-17 2007-07-25 上海绿健医药技术有限公司 α－羟基－α－苯基苯乙酸 8－氮杂双环[3.2.1]－3－庚酯及中间体化合物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
CN101643472A (zh) * 2008-08-07 2010-02-10 北京迈劲医药科技有限公司 2-羟基-2,2-二苯基乙酸-3α-(8-氮杂双环[3,2,1]-3-辛酯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. B. KOSMACHEV ET AL.: "Synthesis and study of the selectivity of the M-choline eceptor blocking activity of norglipin", KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL, vol. 32, no. 6, 1998, pages 15 - 17 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718760A (zh) * 2012-06-01 2012-10-10 寿光富康制药有限公司 一种曲司氯铵合成工艺
CN102718760B (zh) * 2012-06-01 2014-07-02 寿光富康制药有限公司 一种曲司氯铵合成工艺
CN102964345A (zh) * 2012-12-06 2013-03-13 四川理工学院 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE112010005112T5 (de) 2012-12-06
CN102333775A (zh) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4048119B2 (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
WO2010140168A1 (en) Improved process for preparing temozolomide
EP2471795B1 (en) Method for preparing prasugrel
JP4330836B2 (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
CN113121416A (zh) 一种雷芬那辛的制备方法
JPWO2001023345A1 (ja) ピペラジン誘導体の製造方法
JP3440129B2 (ja) グルタミン誘導体の製造法
WO2011116491A1 (zh) 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体
KR101427221B1 (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
CA2420847C (en) Process for producing erythromycin derivative
JPWO2002018403A1 (ja) エリスロマイシン誘導体の製造方法
WO2008096373A2 (en) Process for synthesizing highly pure nateglinide polymorphs
EP0481118A1 (en) A method for producing butyl 3&#39;-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法
KR20030050412A (ko) 레바미피드의 제조방법
CN113620869B (zh) 一种贝曲西班的制备方法
JP3907787B2 (ja) 安息香酸誘導体の製造方法
CN115477607B (zh) 一种光稳定剂中间体及其制备方法
JP2016511761A (ja) ４−ピペリジン−４−イル−ベンゼン−１，３−ジオール及びその塩の合成方法、並びに新規化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート
JPH0446175A (ja) ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法
CA2778807A1 (en) Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone
CA2487672C (en) Industrial process for preparing tropenol
JP2005068066A (ja) ２，６−ジイソプロピルアニリンの精製方法
CN116836141A (zh) 新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法
CN101687859A (zh) 阿呋唑嗪及其盐的制备工艺

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080009541.0

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10848153

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2907/DELNP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 112010005112

Country of ref document: DE

Ref document number: 1120100051127

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10848153

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1