MXPA00012443A

MXPA00012443A - Derivados de epotilona y su sintesis y uso.

Info

Publication number: MXPA00012443A
Application number: MXPA00012443A
Authority: MX
Inventors: Antony Bigot
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1998-06-22
Filing date: 1999-06-21
Publication date: 2004-12-03
Also published as: SK19712000A3; AU757854B2; CA2334342C; KR100864742B1; PL345327A1; US6380394B1; WO1999067252A2; ATE343573T1; NO20006378D0; DE69933767D1; SK285647B6; IL139784A0; AU4774899A; IL182744A; EP1089998B1; JP2002518504A; ES2273502T3; IL139784A; CZ20004769A3; JP4681732B2

Abstract

La invencion se refiere a un analogo de representado por la formula I: (ver formula) en donde: (i)R2 esta ausente o es oxigeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b"puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condicion de que si R2 es oxigeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 esta ausente, entonces "b" y "c" estan ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b", y "c" estan ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo inferior; -CH=CH2; -C=-CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 atomos de carbono); y -CH2-S-(alquilo de 1 a 6 atomos de carbono); R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrogeno, metilo, o un grupo protector; y R1 es como se define en la memoria descriptiva, o una sal de un compuesto de la formula I, en donde este presente un grupo formador de sal. Un aspecto adicional de la invencion se refiere a la sintesis de la epotilona E. Estos compuestos tienen, entre otras cosas, una actividad inhibidora de la despolimerizacion de microtubulos, y son, por ejemplo, utiles contra enfermedades proliferativas.

Description

DERIVADOS DE EPOTILONA Y Sü SINTESIS Y USO Compendio de la Invención La presente invención se refiere a análogos de epotilona que tienen modificaciones de la cadena lateral, y a métodos para producir estos compuestos, a su uso en terapia de enfermedades o para la fabricación de preparaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades, así como a intermediarios novedosos utilizados en la síntesis de estos análogos, y en nuevos métodos de síntesis.

Derechos del Gobierno Esta invención se hizo con el apoyo del gobierno bajo la Concesión CA 46446 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la invención.

Antecedentes de la Invención Las epotilonas (1-5) son sustancias naturales que exhiben citotoxicidad, inclusive contra las células tumorales resistentes al Paclitaxel, mediante la promoción de la polimerización de las subunidades de a- y ß-tubulina, y la estabilización de los ensambles de microtúbulos resultantes. Las epotilonas desplazan al Paclitaxel (el principio activo del TAXOLR) de su sitio de enlace de microtúbulos, y se reporta e sen más potentes que el Paclitaxei con respecto a la stabilización de ios microcúbulos . 1 : R = = H, R1 = Me; epo ilona A 4 : R = H: epotilona C 2 : R = = H, R1 = Me; epotilona B 5: R = Me : epotilona D 3 : R = = H, R1 = CH2OH: epotilona E Lo que se necesita son análogos de epotilona A y B que exhiban propiedades farmacológicas superiores, especialmente una o más de las siguientes propiedades: un mejor índice terapéutico (por ejemplo, un mayor rango de dosis citotóxicas contra, por ejemplo, enfermedades proliferativas sin toxicidad para las células normales) , mejores propiedades farmacocinéticas , mejores propiedades farmacodinámicas , mejor solubilidad en agua, mejor eficiencia contra los tipos de tumores que son o llegan a ser resistentes al tratamiento con una o más quimioterapias diferentes, mejores propiedades para facilitar la fabricación de las formulaciones, por ejemplo mejor solubilidad en solventes polares, especialmente aquéllos que comprenden agua, mejor estabilidad, fabricación conveniente J de Ies compuestos como tales, .ejor inhibición de la proliferación al nivel celular, altos niveles de efectos estabilizantes de microtúbulos , y/o perfiles farmacológicos específicos .

Descripción Detallada de la Invención; La presente invención se refiere a nuevos compuestos que sorprendentemente tienen una o más de las ventajas anteriormente mencionadas. Un aspecto principal de la invención se refiere a un compuesto análogo de epotilona representado por la fórmula I: en donde : el enlace ondulado indica que el enlace "a" está presente en la forma cis o en la forma trans; (i) R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes,, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: o en un aspecto más amplio de la invención, de las fórmulas: en donde R y R' son alquilo inferior, especialmente metilo, o en un aspecto más amplio de la invención, además R' es hidroximetilo o fluorometilo, y R es hidrógeno o metilo; (ii) y si R3 es alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; ó -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3, y los otros símbolos, excepto Rlt tienen los significados dados anteriormente, Ri también puede ser un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: o si R3 tiene uno de los significados dados en la definición de R3 anterior en (ii) diferente de metilo, Ri también puede ser un radical de la fórmula: (iii) y si R3 es hidrógeno, alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; ó -CH2-S-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3, y R2 es oxígeno, "b" y "c" son cada uno un solo enlace, y "c" es un solo enlace, entonces Ri también puede ser un radical de la fórmula parcial : (iv) y si R3 es alquilo inferior, diferente de metilo, especialmente etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; o de preferencia es -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2- OH; -CH2-0- (alquilo de l a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3 ,- ó -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3; y los otros símbolos, excepto Rif tienen los significados dados anteriormente en (i) , . Rx también puede ser una fracción de la fórmula: o una sal de un compuesto de la fórmula I , en donde está presente un grupo formador de sal .

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de síntesis de un compuesto de la fórmula: (en donde Q es hidrógeno o de preferencia metilo) , y/o un método de síntesis de un compuesto de la fórmula: Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, "os siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El término "inferior" significa que el radical respectivo de preferencia tiene hasta e incluyendo 7, más preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono. Alquilo inferior puede ser lineal o ramificado una o más veces, y tiene de preferencia hasta e incluyendo 7, más preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono. De preferencia, alquilo inferior es metilo, etilo, prcpilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, o además pentilo normal o hexilo normal. Un grupo protector de preferencia es un grupo protector convencional. Si se van a proteger o se necesitan proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino, o mercapto, en un compuesto de la fórmula I, debido a que no deban tomar parte en la reacción, éstos son los grupos tales como se utilizan usualmente en la síntesis de compuestos de péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares. Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores, y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones , oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, para la remoción, normalmente mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o también mediante actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, cuáles grupos protectores son adecuados son las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. La protección de estos grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" , Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides" ; volumen 3 (editores: E. Gross y J. eienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoderj der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica) , Houben Weyl, 4a. edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate" (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores especialmente preferidos son los grupos protectores de hidroxilo, tales como terbutildimetilsililo o tritilo. R4 y R5 son de preferencia hidrógeno. El enlace ondulado que empieza desde el átomo de carbono que lleva R3, significa que el enlace "a" está presente en la forma trans, o de preferencia en la forma cis. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico, o sulfámico, ?·: por' ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- ó etan-sulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-l, 2 -disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 , 5-naftalendisulfónico, ácido 2-, 3-, ó 4-metilbencensulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil-, ó N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos . Para uso terapéutico, solamente se emplean sales farmacéuticamente aceptables, o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas) , y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre, y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar corno intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, según sea apropiado y' conveniente. El término "aproximadamente" en relación con los valores numéricos, por ejemplo "un exceso molar de aproximadamente dos veces", o similar, de preferencia pretende significar que el valor numérico dado puede desviarse del número dado por asta ± 10 por ciento, más preferiblemente por hasta ± 3 por ciento; más preferiblemente, el valor numérico es exactamente como se da. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de la fórmula I como se describen en (iv) anterior , están excluidos del alcance de la invención. También, se prefiere un grupo de compuestos de. la fórmula I sin un compuesto de la fórmula I en donde R, sea una fracción de cualquiera de las fórmulas: (teniendo los símbolos restantes los significados definidos para un compuesto de la fórmula I) . Se prefiere especialmente un compuesto libre de la fórmula I, o una sal del mismo.

Bioactividad: Los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente un cáncer, como cánceres del pulmón, especialmente carcinoma de pulmón de células pulmonares no pequeñas, de la próstata, del intestino, por ejemplo cánceres colorrectales , tumores epidermoides, tales como tumores de la cabeza y/o del cuello, o cáncer del pecho, u otros cánceres como cánceres de la vejiga, páncreas o cerebro, o melanoma, incluyendo especialmente el tratamiento de cánceres que son resistentes a múltiples fármacos (por ejemplo, debido a la expresión de p-glicoproteína = P-gp) , y/o refractarios al tratamiento con Paclitaxel (por ejemplo, en la forma de TAXOL) .

Evaluación Biológica; La capacidad de los compuestos de la presente invención para bloquear la despolimerización de los microtúbulos se puede demostrar mediante el siguiente ensayo: Se realizan ensayos de microtúbulos siguiendo los procedimientos de la literatura, y se evalúan los compuestos sintetizados para determinar su capacidad para formar y estabilizar microtúbulos. También se realizan estudios de citotoxicidad. Se prueban los compuestos de la fórmula I para determinar su acción sobre el ensamble de tubulina, utilizando tubulina purificada con un ensayo desarrollado para amplificar las diferencias entre los compuestos más activos que el Taxol . Se encuentra que los compuestos de la fórmula I tienen un alto nivel de actividad citotóxica y de polimerización de tubulina, comparándose con las Epotilonas A y B. (Lin y colaboradores. Cáncer Chemother. Pharmacol . 38, 136-140 (1996); Rogan y colaboradores, Science 244, 994-996 (1984) .

Ensayo Colorimétrico de Filtración Se coloca proteína de microtúbulo (0.25 mililitros de un miligramo/mililitro) en un tubo de ensayo, y se agregan 2.5 microlitros del compuesto de prueba. La muestra se mezcla y se incuba a 37°C durante 30 minutos. La muestra (150 microlitros) se transfiere a una cavidad de una daca de filtración hidrofílica illipore Multiscreen Durapore con un tamaño de poros de 0.22 mieras de 96 pozos que previamente se ha lavado con 200 microlitros de regulador MEM al vacío. Luego se lava el pozo con 200 microlitros del regulador MEM. Para teñir la proteína atrapada sobre la placa, se agregan 50 microlitros de solución negra de amido [negro-azul de naftol al 0.1 por ciento (Sigma) /metanol al 45 por ciento/ácido acético al 10 por ciento] al filtro durante 2 minutos; luego se reaplican al vacío. Se agregan dos adiciones de 200 microlitros de solución de desteñido de negro de amido (metanol al 90 por ciento/ácido acético al 2 por ciento) para remover el tinte no enlazado. La señal se cuantifica mediante el método de Schaffner y Weissmann y colaboradores, Anal. Biochem. 56:502-514, 1973, como sigue: se agregan 200 microlitros de solución de elución (NaOH 25 mM -EDTA 0.05 mM - etanol al 50 por ciento) al pozo, y la solución se mezcla con una pipeta después de 5 minutos . En seguida de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, se transfieren 150 microlitros de la solución de elución al pozo de una placa de 96 pozos, y se mide la absorbancia en un Lector de Microplacas Molecular Devices. Los experimentos de citotoxicidad con las líneas celulares 1A9, 1A9PTX10 (mutante de a-tubulina) , y 1A9PTX22 (mutante de ct-tubulina) , pueden revelar la actividad citotoxica de los compuestos de la fórmula I. Como las epotilonas 1 y 2 que se presentan naturalmente, los compuestos de la fórmula I muestran una actividad significativa contra las líneas celulares que expresan a-tubulina alteradas 1A9PTX10 y 1A9PTX22. Para los compuestos de la fórmula I, los valores IC50 preferidos (concentración en donde se encuentra la inhibición de crecimiento media-máxima de las células tumorales en comparación con un control sin inhibidor de la fórmula agregado) pueden estar en la escala de 1 a 1000 nM, de preferencia de 1 a 200 nM. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el crecimiento tumoral se puede demostrar mediante los siguientes ensayos con las siguientes y líneas celulares: Ensayo Colorimétrico de Citotoxicidad para Rastrear el Fármaco Contra el Cáncer El ensayo colorimétrico de citotoxicidad utilizado se adapta de Skehan y colaboradores (Journal of National Cáncer Inst 82:1107-1112, 19901). El procedimiento proporciona un método rápido, sensible, y económico para medir el contenido de proteína celular de cultivos adherentes y en suspensión en placas de microtitulación de 96 pozos. El método es adecuado para el rastreo del descubrimiento de fármacos contra el cáncer in vi tro orientado a las enfermedades del National Cáncer Institute . En particular, se tiñen cultivos fijados con ácido tricloroacético durante 30 minutos, con sulforroda ina B (SRB) al 0.4 por ciento (peso/volumen) disuelta en ácido acético al 1 por ciento. Se remueve el tinte no enlazado mediante cuatro lavados con ácido acético al 1 por ciento, y el tinte enlazado con proteína se extrae con base tris no regulada 10 mM [tris (hidroximetil) aminometano] para la determinación de la densidad óptica en un lector de placa de microtitulación de 96 pozos interconectado con computadora. Los resultados del ensayo de SRB son lineales con el número de células y con los valores para la proteína celular medida tanto mediante el ensayo Lowry como Bradford en densidades desde una subconfluencia escasa hasta una supraconEluencia en múltiples capas. La proporción de la señal al ruido a 564 nanómetros es de aproximadamente 1.5 con 1,000 células por pozo. El ensayo de SRB proporciona un punto calorimétrico final que es no destructivo, indefinidamente estable, y visible a simple vista. Proporciona una medida sensible de la citotoxicidad inducida por el fármaco. La SRB fluoresce fuertemente con la excitación de láser a 488 nanómetros, y se puede medir cuantitativamente al nivel de las células individuales mediante citometría de fluorescencia estática (Skehan y colaboradores {Journal of National Cáncer Inst 82 :1107-1112, 19901) ) . De una manera alternativa, se puede demostrar la eficiencia de los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la despolimerizacion de microtubulos como sigue: Se hacen soluciones de suministro de los compuestos de prueba en sulfóxido de dimetilo, y se almacenan a -20 °C. Se obtiene la proteína de microtubulos a partir de cerebro de cerdo mediante dos ciclos de despolimerización/polimerización dependiente de la temperatura, como se describe (ver Weingarten y colaboradores, Biochemistry 1974 : 13:5529-37). Las soluciones de suministro de trabajo de la proteína de microtúbulo (que significa la tubulina más las proteínas asociadas con microtúbulos) se almacenan a -70 "C. Se mide el grado de la polimerización de la proteína de microtúbulos inducida por un compuesto de prueba esencialmente como se conoce de la literatura (ver Lin y colaboradores, Cáncer Chem. Pharm. 1996 ; 38:136-140). En resumen, se mezclan previamente 5 microlitros de solución de suministro del compuesto de prueba en 20 veces la concentración final deseada con 45 microlitros de agua a temperatura ambiente, y luego la mezcla se coloca sobre hielo.

Se descongela rápidamente una alícuota de la solución de suministro de trabajo de proteína de microtúbulos de cerebro de cerdo, y luego se diluye hasta 2 miligramos/mililitro con 2.x regulador MEM -2-*6 helado (200 mililitros de MES, EGTA 2 mM, MgCl2 2 mM, pH de 6.7) (MES = ácido 2 -morfolinoetansulfónic'o, EGTA = ácido etilenglicol-bis- (2 (2-aminoetil) -tetra-acético) . Luego se inicia la reacción de polimerización mediante la adición, cada vez, de 50 microlitros de proteína de microtúbulos diluida al compuesto de prueba, seguida por incubación de la muestra en un baño de agua a temperatura ambiente. Entonces las mezclas de reacción se colocan en una microcentrífuga Eppendorf, y se incuban durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Luego las muestras se centrifugan durante 20 minutos a 14,000 rpm a temperatura ambiente para separar la proteína de microtúbulos polimerizada de la no polimerizada. Como una medida indirecta de la polimerización de tubulina, se determina la concentración de proteína del sobrenadante (que contiene el resto de la proteína de microtúbulos soluble no polimerizada) de acuerdo con el método de Lowry (DC Assay Kit, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) , y se determina la densidad óptica (OD) de la reacción de color a 750 nanómetros con un espectrómetro (SpectraMax 340, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Las diferencias en las densidad ópticas entre las muestras tratadas con un compuesto de prueba y los controles tratados con vehículo se comparan con aquéllas de las incubaciones de prueba que contienen epotilona B 25 µ? (controles positivos) . El grado de polimerización que se induce mediante un compuesto de prueba se expresa relativamente para los controles positivos (100 por ciento) . Mediante una comparación de varias concentraciones, se puede determinar la EC50 (concentración en donde se encuentra el 50 por ciento de la máxima polimerización) . Para los compuestos de la fórmula I, la EC50 está de preferencia en la escala de 1 a 200, de preferencia de 1 a 50 µ?. La inducción de polimerización de tubulina del compuesto de prueba de la fórmula I en la concentración de 5 µ? como un porcentaje en comparación con la epotilona B 25 µ?, de preferencia está en la escala del 50 al 100 por ciento, especialmente del 80 al 100 por ciento. También se puede demostrar la eficiencia contra células tumorales de la siguiente manera: Se preparan soluciones de suministro del compuesto de prueba de la fórmula I (10 mM) en sulfóxido de dimetilo, y se almacenan a -20°C. Las células de carcinoma epidermoide humanas KB-31 (resistente a múltiples fármacos, que sobreexpresa P-gp 170) y KB-8511 son del Dr. M. Baker, Ros ell Park Memorial Institute (Buffalo, NY, EUA) (para una descripción ver también Akiyama y colaboradores, Somat . Cell. Mol. Genetics ü, 117-126 (1985) y Fojo A. y colaboradores. Cáncer Res. ¿, 3002-3007 (1985) - KB-31 y KB-8511 son ambos derivados de la línea celular KB (American Type Culture Collection) , y son células de carcinoma epidermoide humanas. Las células KB-31 se pueden cultivar en monocapas utilizando suero de becerro (M.A. Bioproducts) , L-glutamina (Flow) , penicilina (50 unidades/mililitro) , y estreptomicina (50 microgramos/mililitro) (Flow) luego se cultivan con una velocidad duplicadora de aproximadamente 22 horas, y la eficiencia relativa de su recubrimiento queda en aproximadamente el 60 por ciento. KB-8511 es una variante derivada de la línea celular KB-31, que se ha obtenido mediante ciclos de tratamiento con colchicina, y muestra una resistencia relativa de aproximadamente 40 veces contra colchicina, en comparación con las células KB-31) . Las células se incuban a 37°C en una incubadora con C02 al 5 por ciento por volumen/volumen, y con una humedad atmosférica relativa del 80 por ciento en un medio EM alfa que contiene ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos (Gibco BRL) , complementado con 10 unidades internacionales de penicilina, 10 microgramos/mililitro de estreptomicina, y suero fetal de becerro al 5 por ciento) . Las células se extienden en una cantidad de 1.5 x 103 células/pozo en placas de microtitulación de 96 cavidades, y se incuban durante la noche. Se agregan diluciones en serie de los compuestos de prueba en un medio de cultivo en el día 1. Luego se incuban las placas durante un período adicional de 4 días, después de lo cual las células se fijan utilizando glutaraldehído al 3.3 por ciento por volumen/volumen lavado con agua, y finalmente se tiñen con azul de metileno al 0.05 por ciento en peso/volumen. Después de lavar nuevamente, se eluye el teñido con HCl al 3 por ciento, y se mide la densidad óptica a 665 nanómetros con un SpectraMax 340 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Los valores IC50 se determinan ajustando matemáticamente los datos a las curvas utilizando el programa SoftPro2.0 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) , y la fórmula: [(OD tratada) - (OD inicial)]/[(OD control)- (OD inicial)]x 100 La IC50 se define como la concentración de un compuesto de prueba al final del período de incubación que conduce al 50 por ciento del número de células en comparación con los controles sin compuesto de prueba (concentración en la inhibición media-máxima del crecimiento celular) . Los compuestos de la fórmula I de preferencia muestran aquí una IC50 en la escala de 0.1 x 109 a 500 x 10~9M, de preferencia entre 0.1 y 60 nM. También se puede hacer una prueba comparable con otras líneas celulares tumorales, tales como A459 (pulmón ATCC CCL 185); NCIH460 (pulmón), Coló 205 (colon; ATCC No. CCL 222) (HCT-15 (colon; ATCC CCL 225 - ATCC = American Type Culture Collection (Rockville, MD, EUA) ) , HCT-116 (colon), Dul45 (próstata; ATCC No. HTB 81; ver también Cáncer Res. 27, 4049-58

[1978] ) , PC-3M (próstata - derivado insensible a hormonas obtenido del Dr. I.J. Fidler (MD Anderson Cáncer Center, Houston, TX, EUA) y derivado a partir de PC-3 que es una línea celular disponible en ATCC (ATCC CRL 1435)), MCF-7 (pecho; ATCC HTB 22), ó MCF-7/ADR (pecho, resistente a múltiples fármacos; para la descripción ver Blobe G.C. y colaboradores, J. Biol . Chem. (1983), 658-664; la línea celular :%s · altamente resistente (de 360 a 2,400 veces) a la doxorrubicina y a los alcaloides Vinca, comparándose con las células DR-7 de "tipo silvestre")), en donde se obtienen resultados similares a aquéllos con las células KB-31 y KB-8511. Los compuestos de la fórmula I de preferencia muestran aquí una IC50 en la escala de 0.1 x 10"9 a 500 x 10"9M, de preferencia entre 0.1 y 60 n . Basándose en estas propiedades, los compuestos de la fórmula I (significando también sus sales) son apropiados para el tratamiento de enfermedades proliferativas , tales como especialmente enfermedades tumorales, incluyendo también metástasis cuando estén presentes, por ejemplo de tumores sólidos, tales como tumor de pulmón, tumor del pecho, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, melanoma, tumor cerebral, tumor de páncreas, tumor de cabeza y cuello, cáncer de ve iga, neuroblastoma , tumor faríngeo, o también de enfermedades proliferativas de los glóbulos sanguíneos, tales como leucemia; o además para el tratamiento de otras enfermedades que respondan al tratamiento con inhibidores de despolimerización de microtúbulos , tales como psoriasis. Los compuestos de la fórmula I, o sus sales, también son apropiados para cubrir implantes médicos (útiles en profilaxis de restenosis) (ver la Publicación Internacional Número WO 99/16416, prioridad del '29 de septiembre de 1997) . La actividad en vivo de un compuesto de la invención se puede demostrar con el siguiente modelo animal: Se mantienen ratones BALB/c nu/nu (sin pelo) hembras o machos bajo condiciones estériles (de 10 a 12 ratones por jaula tipo III) con acceso libre a alimento y agua. Los ratones pesan entre 20 y 25 gramos en el momento de la implantación del tumor. Los tumores se establecen mediante inyección subcutánea de células (mínimo 2 x 106 células en 100 microlitros de PBS o medio) en los ratones portadores (4 a 8 ratones por línea celular) . Los tumores resultantes se pasan en serie por un mínimo de tres trasplantes consecutivos antes del inicio del tratamiento. Se implantan fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos) subcutáneamente en el flanco izquierdo de los animales, con una aguja trocar calibre 13, mientras se exponen los ratones a anestesia con Forene (Abbott, Suiza) . El crecimiento del tumor y los pesos corporales se monitorean una o dos veces a la semana. Todos los tratamientos se administran intravenosamente (i.v.), y se inician cuando se alcanza un volumen de tumor promedio de aproximadamente 100 a 250 milímetros cúbicos, dependiendo del tipo de tumor. Los volúmenes de los tumores se determinan utilizando la fórmula (L x D p) /6 (Cáncer Chemother. Pharmacol. 24:148-154,

[1989]). Los tratamientos con las epotilonas de la fórmula I varían la dosis y la frecuencia de administración. Se administran agentes comparadores de acuerdo con los regímenes de tratamiento óptimos previamente determinados. En adición =¦-. a presentar cambios en los volúmenes de los tumores durante el curso del tratamiento, la actividad antitumoral se expresa como T/C% (incremento promedio de los volúmenes de los tumores de los animales tratados dividido entre el incremento promedio de los volúmenes de los tumores de los animales de control, multiplicado por 100) . La regresión del tumor (%) representa el volumen de tumor promedio más pequeño, comparándose con el volumen de tumor promedio al principio del tratamiento, de acuerdó con la fórmula: Regresión (%) = (1 - Vfinal/Vinicial) x 100 (Vfinai = volumen del tumor promedio final, ViniCial = volumen del tumor promedio al inicio del tratamiento) . Con este modelo, se puede probar el efecto inhibidor de un compuesto de la invención sobre el crecimiento, por ejemplo, de tumores derivados a partir de las siguientes líneas celulares : Línea celular de adenocarcinoma colorrectal humana HCT-15 (ATCC CCL 225) es de la American Type Culture Collection (Rockville, MD, EUA) , y las células se cultivan in vitro como es recomendado por el proveedor. HCT-15 es una línea celular de tipo epitelial (Cáncer Res. 39: 1020-25

[1979]) que es resistente a múltiples fármacos en virtud de la sobreexpresión de P-glicoproteína (P-gp, gpl70, MDR-1; Anticancer Res. 11: 1309-12

[1991]; J. Biol . Chem. : 18031-40

[1989]; Int. J. Cáncer 1991; 4-9_: 696-703

[1991]), y los mecanismos de resistencia dependientes de glutationa (Int. J. Cáncer 1991; 49: 688-95

[1991]). La línea celular Coló 205 es también una línea de células de carcinoma de colon humana (ATCC No. CCL 222; ver también Cáncer Res. 38, 1345-55

[1978]), que se aisló a partir del fluido ascítico de un paciente, exhibe morfología de tipo epitelial, y se considera en general como sensible a los fármacos. Se utiliza una línea celular de cáncer de próstata independiente de androgenos humana para establecer los modelos subcutáneos y ortotópicos en ratones . El carcinoma de próstata metastásico humano PC-3M se obtiene del Dr. I.J. Fidler (MD Anderson Cáncer Center, Houston, TX, EUA) , y se cultiva en un medio F12K de Ham complementado con FBS al 7 por ciento por volumen/volumen. La línea celular PC-3M es el resultado del aislamiento a partir de metástasis de hígado producidas en ratones sin pelo subsecuentemente a la inyección intrasplénica de células PC-3 [ATCC CRL 1435; American Type Culture Collection (Rockville, MD, EUA)], y se pueden cultivar en MEM de Eagle complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, piruvato de sodio, aminoácidos no esenciales, L-glutamina, una solución de vitamina doble (Gibco Laboratories, Long Island, N.Y.), y penicilina-estreptomicina (Flow Laboratories, Rockville, Md.). La línea celular PC-3M es insensible a las hormonas (es decir, crece en ausencia de androgenos) . La línea celular PC-3 es negativa para el receptor de andrógeno, debido a que presumiblemente es la línea celular derivada de PC-3M. PC-3 es una línea celular disponible en ATCC (ATCC CRL 1435) , y corresponde a un adenocarcinoma prostético grado IV aislado a partir de un hombre caucásico de 62 años de edad; las células exhiben baja actividad de fosfatasa acida y de testosterona-5-a-reductas . Las células son casi triploides con un número modal de 62 cromosomas . No se pueden detectar cromosomas Y normales mediante análisis de banda-Q. El adenocarcinoma de pulmón humano A549 (ATCC CCL 185; aislado como un cultivo de explante a partir de tejido de carcinoma de pulmón de un hombre caucásico de 58 años de edad) muestra morfología epitelial, y puede sintetizar lecitina con un alto porcentaje de ácidos grasos insaturados, utilizando la ruta de citidina-difosfocolina; en todas las metafases se encuentra un cromosoma marcador subtelocéntrico que involucra al cromosoma 6 y al brazo largo del cromosoma 1. El carcinoma de pecho humano ZR-75-1 (ATCC CRL 1500; aislado a partir de una efusión acítica maligna de una mujer caucásica de 63 años de edad con carcinoma ductal infiltrante) , es de origen epitelial mamario; las células poseen receptores para estrógeno y otras hormonas esteroides, y tienen un número de cromosomas hipertriploide. La línea celular de carcinoma epidérmico (boca) humana KB-8511 (una línea celular que sobreexpresa P-gp derivada a partir de la línea celular de carcinoma epidermoide (boca) (KB-31) se obtiene del Dr. R.M. Baker, Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, N.Y., EUA) (para la descripción ver Akiyama y colaboradores, Somat . Cell. Mol. Genetics ü, 117-126 (1985), y Fojo A., y colaboradores, Cáncer Res. 45_, 3002-3007 (1985)), y se cultiva como se describió anteriormente (Meyer, T. y colaboradores, Int. J. Cáncer 12, 851-856 (1989)). Las células KB-8511, como las KB-31, se derivan a partir de la línea celular KB (ATCC) , y son células de carcinoma epidérmico humanas; las células KB-31 se pueden cultivar en una monocapa utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) con suero fetal de becerro al 10 por ciento (M.A. Bioproducts) , L-glutamina (Flow) , penicilina (50 unidades/mililitro) , y estreptomicina (50 miligramos/mililitro (Flow) ) ; luego se cultivan con un tiempo de duplicación de 22 horas, y su eficiencia de recubrimiento relativa es de aproximadamente el 60 por ciento. La KB-8511 es una línea celular derivada a partir de la línea celular KB-31 mediante la utilización de ciclos de tratamiento con colchicina; muestra una resistencia relativa de aproximadamente 40 veces contra la colchicina, al compararse con las células KB-31; se puede cultivar bajo las mismas condiciones que la KB-31. { liM ilidad: La solubilidad en agua se determina como sigue, por ejemplo: los compuestos de la fórmula I, o sus sales, se agitan con agua a temperatura ambiente, hasta que ya no se disuelva más compuesto (aproximadamente i hora) . Las solubilidades encontradas de preferencia son entre el 0.01 y el 1 por ciento en peso. Dentro de los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o especialmente con definiciones caracterizadas como preferidas. La invención de preferencia se refiere a un compuesto de la fórmula I en donde : R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -OCH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; - CH2 -O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde R y R' son alquilo inferior, especialmente metilo; o una sal del mismo, en donde están presentes grupos formadores de sal. La invención también se refiere de preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde : R2 está ausente o es oxigene; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que-consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno ; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde R' es hidroximetilo o fluorome ilo, y R es hidrógeno o metilo; o una sal del mismo, en donde esté presente un grupo formador de sal. La invención también se refiere de preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde: R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces wb" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: o una sal del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sal. La invención también se refiere de preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde : R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces ub" y "c" están ausentes, y Ma" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, diferente de metilo, especialmente etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2 -0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3r R÷ y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Rj. es un radical de la fórmula: o una sal del mismo, si están presentes uno o más grupos formadores de sal . La invención de preferencia también se refiere a un compuesto de la fórmula I en donde: R2 es oxígeno, "b" y "c" son cada uno un solo enlace, y "a" es un solo enlace, R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- {alquilo de 1 a 6 átomos ¦ de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CK2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3, R4 y Rs se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en las siguientes estructuras: o una sal del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sal . La invención también se refiere de preferencia a un compuesto de la fórmula I en donde : R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y wc" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, diferente de metilo, especialmente etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -OCH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical de la fórmula o una sal de un compuesto de la fórmula I, en donde presente un grupo formador de sal .

De una manera más preferible, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula la: en donde, independientemente unas de otras, las fracciones R son hidrógeno o metilo, o una sal de los mismos. De una manera más preferible, la invención también se refiere a un compuesto de la fórmula Ib: en donde, independientemente unas de otras, las fracciones R son hidrógeno o metilo, o una sai de los mismos. La invención se refiere también más específicamente a un compuesto de la fórmula Ic: en donde R* es metilo. La invención se refiere también más específicamente a un compuesto de la fórmula Id: en donde A es etilo, fluorometilo , metoxilo, tiometilo, o etenilo (-CH=CH2), y D es hidrógeno, flúor, hidroxilo, o metilo, especialmente hidrógeno. La invención también se refiere de una manera más específica a un compuesto de la fórmula le: en donde A es etilo, fluorometilo, metoxilo, tiometilo, o etenilo (-CH=CH2), y D es hidrógeno, flúor, hidroxilo, o metilo. La invención se refiere más específicamente a los compuestos de la fórmula I dados en los ejemplos, o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sal . De una manera más preferible, la invención se refiere a un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en el compuesto D (Ejemplo 1) , el compuesto del Ejemplo 2A) , el compuesto del Ejemplo 2C, el compuesto 18b (ver el Ejemplo 4), el compuesto 19b (ver el Ejemplo 4), el compuesto 46 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 50 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 52 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 53 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 58 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 59 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 66 (ver el Ejemplo 4), el compuesto 67 (ver el Ejemplo 4) , y el compuesto 68 (ver el Ejemplo 4) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si están presentes uno o más grupos formadores de sal.

Los compuestos de la invención se pueden sintetizar utilizando métodos análogos a los métodos que son conocidos en la materia, de preferencia mediante un método caracterizado por : a) hacer reaccionar un yoduro de la fórmula II: en donde R2, R3, R4, Rs/ a, b, y c y el enlace ondulado, tienen los significados dados en la fórmula I, con un compuesto de estaño de la fórmula III: en donde Ri tiene los significados dados en la fórmula I, y R es alquilo inferior, especialmente metilo o butilo normal, o b) hacer reaccionar un compuesto de estaño de la fórmula IV: en donde R2, R3, R , R5, a, b( y c, y el enlace ondulado, tienen los significados dados en la fórmula I, con un yoduro de la fórmula V: Ri-I (V) en donde Ri tiene los significados dados en la fórmula I ,- y si se desea, un compuesto resultante de la fórmula I se convierte en un compuesto diferente de la fórmula I , un compuesto libre resultante de la fórmula I se convierte en una sal de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal resultante de un compuesto de la fórmula I se convierte en un compuesto libre de la fórmula I o en una sal diferente de un compuesto de la fórmula I, y/o una mezcla estereoisomérica de los compuestos de la fórmula I se separa en los isómeros correspondientes.

Descri ción D ta lada de las Condicionéis del Proceso Preferidas; En todos los materiales de partida, cuando se requiera, los grupos funcionales que no participarán en la reacción, se protegen mediante grupos protectores, especialmente grupos protectores convencionales. Los grupos protectores, su introducción y su disociación, se conocen en la materia, por ejemplo, se describen en las referencias estándares mencionadas anteriormente.

Reacción a) : La reacción (acoplamiento de Stille (de preferencia mejorado) ) de preferencia tiene lugar bajo condiciones convencionales; de una manera más preferible, la reacción tiene lugar: (i) en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperatura elevada, especialmente de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 100 °C, de preferencia con un exceso del compuesto de estaño de la fórmula III, de preferencia en un exceso molar de 1.1 a 3, por ejemplo de 1.5 a 2 veces; y una cantidad catalítica, de preferencia de aproximadamente el 1 al 30 por ciento, de preferencia del 5 al 10 por ciento de Pd(PPh3)4; ó (ii) en un solvente apropiado, por ejemplo dimetilformamida (DMF) , a temperaturas de 10°C a 40°C, especialmente a 25 °C, de preferencia con un exceso del compuesto de estaño de la fórmula III, de preferencia en un exceso molar de 1.1 a 3, por ejemplo de 1.5 a 2.3 veces; en la presencia de una cantidad catalítica, de preferencia del 10 al 50 por ciento, especialmente del 20 al 30 por ciento de Pd(MeCN)2Cl2. Las condiciones alternativas para este acoplamiento también comprenden el uso de los siguientes reactivos y/o condiciones : (iii) carboxilato de 2-tiofeno cuproso, N-metil-2-pirrolidina . (iv) PdCl2 (MeCN) 2 (cat.), DMF, 50 - 150°C (con o sin la adición de una base terciaria) . (v) Pd(PPh3)4/ (cat.) , DMF, 50-150°C (con o sin la adición de una base terciaria.

Reacción b) : La reacción (acoplamiento de Stille mejorado) de preferencia tiene lugar bajo condiciones convencionales; de una manera más preferible, la reacción tiene lugar en un solvente apropiado, especialmente DMF, a temperaturas de 50°C a 100°C, de preferencia de 80°C a 85°C, de preferencia con un exceso del yoduro de la fórmula V, en la presencia de una cantidad catalítica de AsPh3, de preferencia aproximadamente 0.4 equivalentes, Cul, de preferencia aproximadamente 0.1 equivalentes, y PdCl2 (MeCN) 2 , de preferencia 0.2 equivalentes. Se prefieren especialmente las condiciones de reacción mencionadas en los ejemplos.

Conversiones de los compuestos/sales i Los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en compuestos diferentes de la fórmula I mediante métodos convencionales o novedosos. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en donde R2 esté ausente, b y c estén ausentes, y a sea un doble enlace, y las otras fracciones sean como se describen para los compuestos de la fórmula I, se puede convertir en el epóxido correspondiente en donde R2 es 0, y b y c están presentes, mientras que a es un solo enlace. De preferencia, la epoxidación tiene lugar en la presencia de (+) dietil -D- tartrato ((+)-DET) (de preferencia aproximadamente 0.5 equivalentes), Ti(i-PrO)4 (de preferencia aproximadamente 0.5 equivalentes), hidroperóxido de terbutilo (de preferencia aproximadamente 2.2 equivalentes) , y tamiz molecular, especialmente tamices moleculares de 4 Á, en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y opcionalmente un alcano, tal como decano, a bajas temperaturas, de preferencia de -78°C a 0°C, especialmente a aproximadamente -40°C; o en la presencia de peróxido de hidrógeno (de preferencia aproximadamente 30 equivalentes) , acetonitrilo (de preferencia aproximadamente 60 equivalentes) , una base, especialmente KHC03 (de preferencia aproximadamente 10 equivalentes) en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, de preferencia metanol, a temperaturas preferidas entre 10 °C y 40 °C, por ejemplo a aproximadamente 25°C. Un compuesto de la fórmula I en donde R3 es hidroximetilo, se puede convertir en un compuesto de la fórmula I en donde R3 es fluorometilo, por ejemplo mediante su tratamiento con DAST (de preferencia de 1.05 a 1.4 equivalentes) en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, a bajas temperaturas, de preferencia de -95°C a 0°C, especialmente a aproximadamente -78°C. DAST es trifluoruro de dietilamino-azuf e . Un compuesto de la fórmula I en donde R3 es yodometilo, se puede convertir en un compuesto de la fórmula I en donde R3 es metilo, por ejemplo mediante su tratamiento con cianoborohidruro (de preferencia aproximadamente 10 equivalentes) en HMPA (triamida hexametilfosfórica) a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40°C a 45°C. Se pueden hacer otras conversiones de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo, aquéllos dados en la Solicitud del TCP Número WO 98/25929, la cual se incorpora a la presente como referencia. Se pueden preparar sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal de una manera conocida por sí misma. De esta manera se pueden obtener sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I mediante su tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado . Las sales normalmente se pueden convertir a los compuestos libres, por ejemplo mediante su tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, ' o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Entonces, si se desea, los compuestos libres resultantes se pueden convertir en sales diferentes como se describe para la formación de sales a partir de los compuestos libres. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo las mezclas de diaestereómeros , se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación adecuados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución con solvente, y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de partida, o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros # se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.

Materiales de Partida: Los materiales de partida y los intermediarios se conocen en la técnica, están comercialmente disponibles, y/o se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la materia' o en analogía con los mismos. Los compuestos de la fórmula II y de la fórmula III, por ejemplo, se pueden sintetizar como" se describe en la Solicitud del TCP Número WO 98/25929, la cual se incorpora a la presente como referencia, o como se describe o en analogía a los métodos de los ejemplos. Los compuestos de la fórmula IV son accesibles mediante la reacción de los compuestos respectivos de la fórmula II, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II con (R)6Sn2, en donde R es alquilo inferior, especialmente metilo o butilo normal, en la presencia de una base de nitrógeno apropiada, por ejemplo base de Hünig, y en la presencia de una cantidad catalítica (de preferencia 0.1 equivalentes) de Pd(PP 3)4 en un solvente apropiado, por ejemplo tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30 °C a 90°C, especialmente de 80°C a 85°C. Los yoduros de la fórmula V son conocidos, y se pueden obtener de acuerdo con los procedimientos de la literatura, o son están comercialmente disponibles. Por ejemplo, la 2-yodo-6-metilpiridina se puede obtener de acuerdo con Klei, E. ; Teuben, J.H. J. Organomet . Chem. 1981, 214, 53-64; 2-yodo-5-metilpiridina de acuerdo con Talik, T.; Talik, Z. Rocz. Chem. 1968, 42, 2061-76; y 2-yodo- -metilpiridina de acuerdo con Talik, T.; Talik, Z. Rocz. Chem. 1968, 42, 2061-76, Yamamoto, Y.; Yanagi, A. Heterocycles 1981, 16, 1161-4 ó Katritzky, A.R. ; E eiss, N.F.; Nie, P.-L. JCS, Perkin Trans I 1979, 433-5. Los compuestos sustituidos por hidroximetilo correspondientes de la fórmula V están disponibles, por ejemplo, mediante la oxidación de los grupos metilo de los yoduros mencionados anteriormente con Se02 y la reducción subsecuente (por ejemplo, con NaBH4 ó DIBALK) del aldehido, o mediante oxidación del grupo metilo para formar el ácido (por ejemplo con Mn04) , y la reducción subsecuente del éster, por ejemplo con DIBAL. De preferencia, los materiales de partida y los intermediarios nuevos o también conocidos, se pueden preparar de acuerdo con, o en analogía a, los métodos descritos en los ejemplos, en donde las cantidades, las temperaturas, y similares, de las reacción respectivas, se pueden modificar, por ejemplo variando el rango de + 99 por ciento, de preferencia + 25 por ciento, y se pueden utilizar otros solventes y reactivos apropiados. La invención también .se refiere a todos los nuevos intermediarios, especialmente aquéllos mencionados en los ejemplos . La invención también se refiere a un método de síntesis de un compuesto de la fórmula VI: caracterizado porque un compuesto de la fórmula VII: en donde R3 es alquilo inferior, especialmente metilo o butilo normal, se acopla con un yoduro de la fórmula VIII: (comercialmente disponible, por ejemplo en TCI, EUA) , especialmente bajo condiciones de acoplamiento de Stille y análogas/modificadas; especialmente en un solvente apropiado, especialmente en una dialquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, de preferencia dimetilformamida o dimetilacetamida; el compuesto de la fórmula. VIII de preferencia está en un ligero exceso molar sobre el compuesto de la fórmula VII, por ejemplo en un exceso de 1.1 a 5 veces, especialmente de 1.5 a 2.5 veces, por ejemplo en un exceso de 2.1 veces; en la presencia de cantidades catalíticas de AsPh3 (especialmente aproximadamente 0.4 equivalentes), PdCl2(MeCN)2 (especialmente aproximadamente 0.2 equivalentes), y Cul (especialmente aproximadamente 0.1 equivalentes); a temperaturas elevadas, por ejemplo en la escala de 50 °C a 90 °C, de preferencia de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 85 = C. Para condiciones de reacción adicionales, ver la descripción detallada bajo la variante del proceso (a) ("Reacción a)") anterior para la síntesis de un compuesto de la fórmula I. Las condiciones de reacción se pueden optimizar para los sustratos particulares de acuerdo con los conocimientos tecnológicos que tengan las personas expertas en la materia. La invención también se refiere al método invertido, en donde, en lugar del compuesto de la fórmula VII, se utiliza un análogo, en donde, en lugar de la fracción de Sn(R)3, está presente un yodo, y en lugar del compuesto de la fórmula VIII, se utiliza un análogo que tenga la fracción Sn(R)3 en lugar del yodo. Luego las condiciones de reacción son análogas a las del método a) presentadas anteriormente para la síntesis de un compuesto de la fórmula I . . La invención también se refiere a un método de síntesis para epotilonas E, y especialmente F, de la fórmula IX: en donde Q es hidrógeno (epotilona E) o metilo (epotilona F) , que se caracteriza porque se epoxida un compue en la presenc a e un per xido, asta e compuesto de la fórmula IX, de preferencia utilizando condiciones de reacción convencionales para la epoxidación, más preferiblemente mediante epoxidación en la presencia de H202, una base, especialmente KHC03, acetonitrilo, y un solvente apropiado, especialmente un alcohol, por ejemplo metanol, a temperaturas de preferencia en la escala de 0°C a 50°C, especialmente de aproximadamente 25 °C (formación in si tu si se utiliza ácido metilperoxicarboximídico) ; o en la presencia de (+) -dietil-D-tartrato e isopropóxido de titanio, y luego hidroperóxido de t-butilo en un solvente apropiado, por ejemplo cloruro de metileno, y opcionalmente decano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -78°C a 0°C, especialmente a aproximadamente -40°C. Estas reacciones, entre otras cosas, tienen la ventaja de proporcionar los productos finales en un alto rendimiento, y con una buena pureza isomérica.

Preparaciones Farmacéuticas: La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de una formulación farmacéutica para utilizarse contra una enfermedad proliferativa como se define anteriormente; o a una formulación farmacéutica para el tratamiento de esa enfermedad proliferativa, que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la fórmula I se denominan ingrediente activo posteriormente en la presente . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un ingrediente activo como se define anteriormente, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente como se define anteriormente, y para la preparación de preparaciones farmacéuticas para este tratamiento . La invención también se refiere a una composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa como se define anteriormente en la presente, la cual comprende una cantidad de un ingrediente activo, que es efectiva para el tratamiento de esta enfermedad proliferativa, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las . composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal, u oral, o de preferencia parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a un animal de sangre caliente (humano o animal) , que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad, y de la condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración; de preferencia, la dosis es una de las dosis preferidas definidas más adelante, acomodándose apropiadamente cuando se pretenda el tratamiento pediátrico . Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 95 por ciento, especialmente (por ejemplo, en el caso de las diluciones para infusión que están listas para usarse) del 0.00001 al 0.02 por ciento, o (por ejemplo, en el caso de concentrados para infusión) de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo (peso por peso, en cada caso) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas, o cápsulas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezcla, granulación, o confitería. De preferencia se utilizan soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y especialmente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, siendo posible, por ejemplo en el caso de las composiciones liofilizadas , que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol, para que se produzcan estas soluciones o suspensiones antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por s£ misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización . Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa , dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, los aceites vegetales, sintéticos, o semisintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Se pueden mencionar como tales especialmente los ásteres del ácido graso líquidos que contengan como el componente ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, especialmente de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico, o ácido linoleico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, beta-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un alcohol mono- ó polihidroxílico, por ejemplo mono-, di-, ó tri-hidroxílico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, o pentanol, o sus isómeros, pero especialmente glicol y glicerol . Las composiciones para inyección o infusión se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos, y al sellado de los recipientes. Se prefiere una formulación para infusión que comprenda un ingrediente activo y un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. El solvente orgánico farmacéuticamente aceptable utilizado en una formulación de acuerdo con la invención, se puede elegir a partir de cualquiera de estos solventes orgánicos conocidos en la materia. De preferencia, el solvente se selecciona a partir de alcohol, por ejemplo etanol absoluto o mezclas de etanol/agua, más preferiblemente etanol al 70 por ciento, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polipropilenglicol, o N-metilpirrolidona, más preferiblemente polipropilenglicol, o etanol al 70 por ciento, o polietilenglicol 300. El ingrediente activo de preferencia puede estar presente en la formulación en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 miligramos/mililitro, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/mililitro, y todavía muy preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 miligramos/mililitro (especialmente en los concentrados para infusión) . El ingrediente activo se puede utilizar como las sustancias puras, o como una mezcla con otro ingrediente activo. Cuando se utiliza en su forma pura, es preferible emplear una concentración del ingrediente activo de 0.01 a 100, más preferiblemente de 0.05 a 50, todavía más preferiblemente de 1 a 10 miligramos/mililitro (este número hace referencia especialmente a un concentrado para infusión que, antes del tratamiento, se diluya de acuerdo con lo mismo, ver más adelante) .

Estas formulaciones convenientemente se almacenan en frascos o ampolletas. Normalmente, los frascos o ampolletas se hacen de vidrio, por ejemplo silicato de boro o vidrio de sosa-cal. Los frascos o ampolletas pueden ser de cualquier volumen convencional en este campo, de preferencia son de un tamaño suficiente para acomodar de 0.5 a 5 mililitros de la formulación. La formulación es estable durante períodos de almacenamiento de hasta 12 a 24 meses a temperaturas de cuando menos 2°C a 8°C. Las formulaciones se deben diluir en un medio acuoso adecuado para administración intravenosa antes de que se pueda administrar a un paciente la formulación del ingrediente activo . La solución para infusión de preferencia debe tener la misma o esencialmente la misma presión osmótica que el fluido corporal. De acuerdo con lo anterior, el medio acuoso de preferencia contiene un agente isotónico que tenga el efecto de hacer que la presión osmótica de la solución para infusión sea igual o esencialmente igual a la del fluido corporal . El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquiera de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo manitol, dextrosa, glucosa, y cloruro de sodio. De preferencia, el agente isotónico es glucosa o cloruro de sodio. Los agentes isotónicos se pueden utilizar en cantidades que impartan a la solución para infusión la misma o esencialmente la misma presión osmótica que la del fluido corporal. Las cantidades precisas necesarias se pueden determinar mediante experimentación de rutina, y dependerán de la composición de la solución para infusión y de la naturaleza del agente isotónico. La selección de un agente isotónico particular se hace considerando las propiedades del agente activo. La concentración del agente isotónico en el medio acuoso dependerá de la naturaleza del agente isotónico particular utilizado. Cuando se utilice glucosa, de preferencia se utiliza en una concentración del 1 al 5 por ciento en peso/volumen, más particularmente del 5 por ciento en peso/volumen. Cuando el agente isotónico es cloruro de sodio, de preferencia se emplea en cantidades de hasta el 1 por ciento en peso/volumen, en particular del 0.9 por ciento en peso/volumen . La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad del medio acuoso empleada como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada del ingrediente activo en la solución para infusión. De preferencia, la solución para infusión se hace mezclando un frasco o ampolleta del concentrado para infusión anteriormente mencionado, con un medio acuoso, llevando el volumen hasta entre 20 mililitros y 200 mililitros, de preferencia entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 mililitros, con el medio acuoso .

Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones para administrarse intravenosamente. Los excipientes incluyen antioxidantes. Las soluciones para infusión se pueden preparar mezclando una ampolleta o frasco de la formulación con el medio acuoso, por ejemplo una solución de glucosa al 5 por ciento en peso/volumen en agua para inyección, o especialmente una solución de cloruro de sodio al 0.9 por ciento en un recipiente adecuado, por ejemplo una bolsa o frasco de infusión. La solución para infusión, una vez formada, de preferencia se utiliza inmediatamente o dentro de un corto tiempo de haberse formado, por ejemplo dentro de 6 horas. Los recipientes para contener las soluciones para infusión se pueden elegir a partir de cualquier recipiente convencional que no sea reactivo con la solución para infusión. Son adecuados los recipientes de vidrio hechos de los tipos de vidrio anteriormente mencionados, aunque se puede preferir utilizar recipientes de plástico, por ejemplo bolsas para infusión de plástico. La invención también se refiere a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que necesite dicho tratamiento, especialmente de tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, al animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, en una cantidad que sea suficiente para este tratamiento, especialmente efectiva contra la enfermedad proliferativa . Las formas de dosificación convenientemente se pueden administrar intravenosamente en una dosificación de 0.01 miligramos hasta 100 miligramos/metro cuadrado de ingrediente activo, de preferencia de 0.1 a 20 miligramos/metro cuadrado de ingrediente activo. La dosificación exacta requerida, y la duración de la administración, dependerán de la seriedad de la condición, de la condición del paciente, y de la velocidad de la administración. La dosis se puede administrar diariamente, o de preferencia con intervalos de algunos días o semanas, por ejemplo semanalmente , o cada tres semanas. Debido a que la dosis se puede administrar intravenosamente, la dosis recibida y la concentración en sangre se pueden determinar precisamente con base en las técnicas conocidas in vivo e in vitro. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener combinando el ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de los excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otras sustancias farmacéuticamente activas, por ejemplo con otros quimioterapéuticos , tales como citcstácicos clásicos. En el caso de combinaciones con otros quimioterapéuticos, se prepara una combinación fija de dos o más componentes, o dos o más formulaciones independientes (por ejemplo, en un estuche de partes) como se describió anteriormente, o los otros quimioterapéuticos se utilizan en formulaciones convencionales que se comercien y sean conocidas para la persona experta en la materia, y el compuesto de la presente invención y cualquier otro quimioterapéutico se administran a un intervalo que permita tener un efecto común adicional o de preferencia sinérgico para el tratamiento del tumor . Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención sin pretender limitar el alcance de la invención.

A una solución de B (20 miligramos, 0.035 milimoles) en dimetilformamida desgasificada (= DMF; 350 microlitros, 0.1 M) , se le agrega C (17 miligramos, 0.077 milimoles, 2.1 equivalentes), seguido por AsPh3 (4 miligramos, 0.4 equivalentes), PdCl2 (MeCN) 2 (2 miligramos, 0.2 equivalentes), y Cul (1 miligramo, 0.1 equivalentes), y la pasta resultante se coloca en un baño de aceite a 80-85 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se enfría entonces a temperatura ambiente, y se remueve la DMF mediante destilación. El residuo se recupera en acetato de etilo, se filtra a través de un tapón de sílice pequeño, y se eluye con hexano/acetato de etilo (1/1, volumen/volumen) . Entonces la solución se concentra al vacío, y se purifica mediante TLC de preparación (hexano/acetato de etilo, 1/2), para dar el compuesto D: MS (electrorrociado) : esperada: (M+H) + = 502, encontrada: 502. ^-RMN (600 MHz , CDC13) : 8.37 (s, 1H, piridina H) ; 7.50 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H, piridina H) ; 7.19 (d, 1 = 7.5 Hz, piridina H) , 6.59 (s, 1H, = CH piridina) .

Materiales de Partida: Esquema 1A: 7002 A una solución de 7002 (ver el Esquema 11 más adelante) (55 miligramos, 0.1 milimoles) en tolueno (1 mililitro, 0.1 M) , se le agrega base de Hünig (4 microlitros, 0.2 equivalentes), así como Pd(PPh3)4 (12 miligramos, 0.1 equivalentes), y (Me6)Sn2 (91 microlitros, 5 equivalentes) . Luego esta solución se calienta a 80-85 °C durante 15 minutos, y entonces se enfría a temperatura ambiente. La solución amarilla se filtra entonces a través de un pequeño tapón de sílice, y se eluye con hexano/acetato de etilo (1/1, volumen/volumen) . Luego la solución se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación (hexano/dietiléter, l/l hasta hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar B (20.2 miligramos, 34.4 por ciento) como un sólido ceroso. Los datos para B : HRMS (FAB Cs) : Esperado: M+Cs = 703/705/707.1276, encontrado: 703/705/707.1402. 1H-RMN (600 MHz, CDC13) : 5.88 (t, JH-SÜ = 40.6 Hz, 1H, =CH-SnMe3) y 0.18 (t, JH-Sn = 40.6 Hz, 9H, SnMe3) .

Ejemplo 2; En analogía con el ejemplo 1, se preparan los siguientes ejemplos: Compuesto Ri Datos Físicos Material de Partida Ejemplo 2 A) Rendimiento = 40%; S (FAB) B más Esperado (M + Cs) ; 620.1988, encontrado; 620.2010; H-RMN (500 MHz , CDC13) : 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H, piridina H) ; 7.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H, piridina H) ; 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H) ; 7.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H, piridina H) ; 6.65 (s, 1H, =CH piridina) . Ejemplo 2 B) Rendimiento = 14%; MS (FAB) : esperado (M + Cs) ; 634.2145; encontrado; 634.2122; :H-RMN (500 MHz, CDC13) : 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H, piridina H) ; 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H, piridina H) ; 7.13 (dd, J = 4.4, 7.4 Hz, 1H, piridina H) ; 6.64 (s, 1H, =CH, piridina) . Ejemplo 2 C) Rendimiento: 20%; MS (FAB) = 4.8 Hz, 1H, piridina H) ; 7.11 (s, 1H, piridina H) ; 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H, piridina H) ; 6.59 (s, 1H, =CH piridina) . Ejemplo 3; síntesis total ds epotiiona E y. análogos modificados de cadena lateral relacionados. por medio de una estrategia basada en acoplamiento de Stille. La primera síntesis total de la epotiiona E (3) se realiza mediante una estrategia en la que el paso clave es un acoplamiento de Stille (Stille y colaboradores, Angew. Chem. Int. Engl . 1986, 25, 508-524; Fari a y colaboradores, J. Org. eact. 1997, 50, 1-65) entre yoduro de vinilo 7 y la fracción de tiazol (8h, Esquema 2a) . El fragmento 7 del núcleo de macrolactona, que se prepara por medio de metátesis de olefina con cierre de anillo (RCM) , se utiliza subsecuentemente para proporcionar un acceso conveniente y flexible a una variedad de análogos de epotiiona modificados de cadena lateral (9) para la evaluación biológica (Esquema 2b) . La reacción RCM utilizada para tener acceso al 7 también proporciona la trans-macrolactona (11, esquema 2b), la cual sirve como una plantilla alternativa para el proceso de acoplamiento de Stille, y proporciona un conjunto adicional de análogos 10.

Esquema 2 : a) Análisis retrosintético y estrategia para la síntesis total de la epotilona E b) Análogos de la cadena lateral de la epotilona C (9) y su trans- isómero ?12,13 (10) .

La síntesis química de los yoduros de vinilo 7 y 11 requeridos, se delinea en la Solicitud del TC? Número WO 98/25929. Los componentes de. acoplamiento de estanano utilizados en la reacción de Stille se muestran en el Esquema 3. 8b: X = SMe, R = Me 8h: X = OH, R = n-butilo 8d: X = OEt, R = n-butilo 8j: X = F, R = n-butilo 8p: X = OMe, R = Me Acoplamiento de Stille: Proceso A: 2.0 equivalentes del 8, 5 a 10 por ciento molar de tolueno, 90-100°C, 15-40 minutos, 39-88 por ciento B: 2.0-2.2 equivalentes del 8, 20-30 por ciento molar de Pd (MeCN) 2C12, DMF, 25°C, 12-33 horas, 49-94 por ciento.

Los componentes de acoplamiento 8b, 8d, 8h y 8j , y los estáñanos adicionales 8p-r, se preparan a partir del 2,4-dibromotiazol (20) fácilmente accesible, por medio de los monobromuros 21, como se ilustra en los Esquemas 4 y 5. Es Preparación de A) estáñanos 8b, 8d, y 8p. Reactivos y condiciones: (b) 3.0 equivalentes de NaSMe, EtOH, 25 °C, 2 horas, 92 por ciento; (d) 13 equivalentes de NaOH, EtOH, 25°C, 30 horas, 91 por ciento; (e) 13 equivalentes de NaOH, MeOH, 25 °C, 16 horas, 82 por ciento; (f) 5-10 equivalentes de Me3SnSnMe3, 5-10 por ciento molar de Pd(PPh3)4, tolueno, 80-100°C, 0.5-3 horas, 81-100 por ciento; (g) 1.1 equivalentes de n-BuLi, 1.2 equivalentes de n-Bu3SnCl, de -78 °C a 25 °C, 30 minutos, 98 por ciento. Esquema NaBH4 Preparación de estáñanos 8h, 8j y 8q-s. Reactivos y condiciones: (a) 1.05 equivalentes de n-Bu3SnCH=CH2 , tolueno, 100 °C, 21 horas, 83 por ciento; (b) 1.1-1.2 equivalentes de n-BuLi, 1.2-1.25 equivalentes de n-Bu3SnCl, de -78°C a 25°C, 1 hora, 28-85 por ciento; (c) H2, 0.15 equivalentes de Pt02, EtOH, 25°C, 4 horas; 84 por ciento; (d) 1.2 equivalentes de n-BuLi, 2.0 equivalentes de DMF, de -78°C a 25°C, 2 horas; (e) 1.9 equivalentes de NaBH4, MeOH, 25°C, 30 minutos, 63 por ciento para dos pasos; (f) 1.3 equivalentes de TBSC1 , 2.0 equivalentes de imidazol, CH2CI2, 25 °C, 0.5 horas, 96 por ciento; (h) 1.2 equivalentes de TBAF, 25°C, 20 minutos, 95 por ciento; (j) 1.1 equivalentes de DAST, CH2C12, de -78°C a 25°C, 10 minutos, 57 por ciento. DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre . El sulfuro 21b se obtiene en un rendimiento del 92 por ciento, reemplazando el sustituyente del 2 -bromo del 20, con la fracción de tiometilo, utilizando tiometóxido de sodio (EtOH, 25 °C) . Los etoxi- y metoxi-tiazoles 21d y 21p, se preparan tratando el dibromuro 20 con NaOH en etanol y metanol, respectivamente. Los bromuros (21b, 21d, y 21p) se transforman entonces hasta los trimetilestananos deseados (8b, ) con hexametildiestaño bajo condiciones catalizadas por paladio [Pd(PPh3)4, tolueno, 80-100°C], mientras que se obtiene tri-n-butilestanano 8d a partir del etoxibromuro 2Id mediante intercambio de metal de halógeno (n-BuLi, Et20, -78°C) y el atrape subsecuente con cloruro de tri -n-butilestaño en un rendimiento del 98 por ciento. La síntesis de estáñanos (8h, 8j , 8q-r) también se logra a partir del precursor común 20 (Esquema 5) . Por consiguiente, la alquenilación catalizada por paladio [n-Bu3SnCH=CH2, Pd(PPh3)4, tolueno, 100°C] de 2 , 4 -dibromotiazol 20, proporciona el monobromuro 21q, que sufre intercambio de metal de halógeno (n-BuLi, Et20, -78°C) , y el apagamiento subsecuente con cloruro de tri-n-butilestaño, para proporcionar el estanano deseado 8q. La reducción del intermediario de bromuro de vinilo 21q (H2, Pt02, EtOH, 25°C) proporciona acceso al etiltiazol 2Ir, el cual se convierte en el estanano 8r de una manera idéntica a la descrita para el 8q. La síntesis de los estáñanos 8h y 8j se logra por medio del hidroximetiltiazol 21h clave. Como se muestra en el Esquema 5, este alcohol se obtiene él mismo a partir del dibromuro 20 en un proceso de dos pasos que involucra litiación (n-BuLi, Et20, -78°C) , y el apagamiento subsecuente con dimetilformamida, para dar el aldehido intermediario 22, el cual luego se reduce (NaBH4, MeOH, 25 °C) para proporcionar el alcohol deseado 21h en un rendimiento global del 63 por ciento. La conversión del 21h en el estanano 8h requiere de una secuencia de tres pasos que involucra la protección del grupo hidroxilo (TBSCl, imidazol, CH2Cl2, 96 por ciento), estanilación (i. n-BuLi, Et20, -78°C; ii. n-Bu3SnCl, 85%), y la desprotección subsecuente (TBAF, THF, 25°C, 95%) . La fluoración del estanano resultante 8h (DAST, CH2C12, -78 °C) proporciona un acceso directo al estanano 8j en un rendimiento del 57 por ciento. Con los componentes necesarios a la mano, se investigan los acoplamientos de Stille críticos. Son adecuados dos conjuntos alternativos de condiciones de reacción (Esquema 3) . El procedimiento A involucra calentar una solución en tolueno del yoduro de vinilo deseado (7 u 11) con el estanano apropiado 8, en la presencia de cantidades catalíticas de Pd(PPh3)4 a 80-100°C, durante entre 15 y 40 minutos. Este protocolo se utiliza para acoplar los estáñanos 8b y 8h. Los estáñanos restantes, 8d, y 8j , se acoplan utilizando un método alternativo más ligero, el procedimiento B, en donde una mezcla de yoduro de vinilo (7 u 11) y estanano 8 en dimetilformamida, se trata con PdCl2(MeCN)2 a 25 °C. El acoplamiento del yoduro de vinilo 7 y el estanano 8h proporciona la macrolactona 18h, que sirve como la precursora para la epotilona natural E (3) (Esquema 6a) .

Esquema 6a: 3 Preparación del epóxido 3. Reactivos y condiciones: (a) 30 equivalentes de H202, 60 equivalentes de CH3CN, 10 equivalentes de KHC03, MeOH, 25°C, 6 horas, 66 por ciento (basándose en una conversión del 50 por ciento) . La síntesis total se realiza mediante epoxidacion con ácido metilperoxicarboximídico generado in situ (H202, KHC03, MeOH, 25°C; Chaudhuri y colaboradores , J. J . Org. Chem. 1982, 47, 5196-5198), proporcionando la epotilona E (3) (66 por ciento, basándose en una conversión del 50 por ciento) , la cual exhibe características físicas idénticas ("? RMN, [a]D) a las publicadas en este campo. Luego se extiende el planteamiento de acoplamiento de Stille para proporcionar un fácil acceso a una variedad de análogos modificados en la cadena lateral de epotilona B (2), tanto en C-26 como en la cadena lateral. El análisis retrosintético de los análogos de epotilona que poseen estas modificaciones dobles se muestra en el Esquema 6b, y requiere de la preparación del fragmento nuclear de yoduro de vinilo crucial 24. Se piensa que para esta tarea, es más adecuada una estrategia de macrolactonización similar a la utilizada en nuestra síntesis de epotilona B y de una variedad de análogos de epotilona.

Esquema 6b: manipulaciones del Ilustración de un análisis retrosintético de análogos de epotilona que poseen fracciones C26 y de cadena lateral modificadas. La síntesis empieza a partir del yoduro de vinilo 13 (Esquema 7) utilizado en la preparación de epotilona E y análogos relacionados (Esquema 3) .

Esquema 7 Síntesis estereoselectxva del aldehido 35. Reactivos y condiciones: (a) 1.7 equivalentes de TBSCI, 2.8 equivalentes de imidazol, D F, 0 a 25°C, 7 horas, 84 por ciento; (b) i. 1.0 ¦> s por ciento molar de 0s04, 1.1 equivalentes de NMO, THF: t- BuOH:H20 (5:5:1), O a 25°C, 13 horas, 89 por ciento; ii. 6.0 equivalentes de NaI04, MeOH:H20 (2:1), 0°C, 30 minutos, 92 por ciento; (c) 2.4 equivalentes del 27, benceno, reflujo, 1.2 horas, 98 por ciento; (d) 3.0 equivalentes de DIBAL, THF, -78 °C, 2.5 horas, 100 por ciento; (e) 1.4 equivalentes de TrCl , 1.7 equivalentes de 4-DMAP, DMF, 80eC, 21 horas, 95 por ciento; (f) 1.4 equivalentes de 9-BBN, THF, 0°C, 9 horas; luego NaOH acuoso 3 N y H202 al 30 por ciento, 0°C, 1 hora, 95 por ciento; (g) 2.6 equivalentes de I2, 5.0 equivalentes de imidazol, 2.5 equivalentes de Ph3P, Et20:MeCN (3:1), 0°C, 45 minutos, 97 por ciento; (h) 1.3 equivalentes de la hidrazona de propionaldehído SMAP, 1.4 equivalentes de LDA, THF, 0°C, 16 horas; luego -100'C y se agrega 1.0 equivalente del 32 en THF, -100°C a -20°C, 20 horas, 71 por ciento; (i) 2.5 equivalentes de MMPP, MeOH: regulador de fosfato pH de 7 (1:1) , 0°C, 3.5 horas, 89 por ciento; (j) 3.0 equivalentes de DIBAL, tolueno, -78°C, 1 hora, 88 por ciento. 9-BBN = 9-borabiciclo [3.3.1] nonano; DIBAL = hidruro de di-isobutilaluminio; 4-DMAP = 4-dimetilaminopiridina; LDA = di-isopropilamida de litio; NMO = N-óxido de 4-metilmorfolina; SAMP = (S) - ( - ) -l-amino-2-(metoximetil ) pirrolidina; MMPP = ácido monoperoxiftálico, sal de magnesio. La protección del grupo hidroxilo alílico (TBSCI, imidazol, DMF, 0 a 25°C) proporciona el sililéter 25 (84 por ciento) , el cual se transforma en el aldehido 26 mediante una secuencia de dihidroxilación-disociación de glicol de dos pasos (0s04, NMO, THF/t-BuOH/H20, 0 a 25°C; luego NaI04, MeOH/H20, 0°C, 82 por ciento para los dos pasos) . Una reacción de Wittig estereocontrolada con el iluro estabilizado 27 (benceno, reflujo; Marshall y colaboradores, J. Org. Chem. 1986, 51, 1735-1741; Bestmann y. colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1965, 4, 645-660.) proporciona el éster 28 como un solo isómero geométrico en un rendimiento del 98 por ciento. La reducción del último compuesto (DIBAL, THF, -78 °C) proporciona el alcohol 29, que se protege como el derivado de trifenilmetilo (tritilo) 30 (TrCl, 4-DMAP, DMF, 70°C, 95 por ciento) . Entonces se logra la elaboración de la olefina terminal mediante hidroboración selectiva-oxidación, para dar el alcohol 31 (9-BBN, THF, 0°C; luego NaOH, H202 , 0°C) , el cual se transforma adicionalmente en el di-yoduro 32 (I2, imidazol, Ph3P, 0°C) en un rendimiento global del 92 por ciento. La introducción del estereocentro C8 se logra entonces utilizando un protocolo de alquilación de Ender (hidrazona de propionaldehído de SMAP, LDA, THF, 0°C; luego -100 °C y se agrega el 32 en THF; Enders y colaboradores, Asymmetric Synthesis 1984; Morrison, J.D., Editor; Academic Press, Orlando, Volumen 3, páginas 275-339; agradecemos al Profesor Enders por un presente generoso de SAMP) , dando como resultado la formación de la hidrazona de SAMP 33 en un rendimiento del 71 por ciento. La conversión al nitrilo 34 (MMPP, MeOH/regulador de fosfato, pH de 7, 0°Cr 89 por ciento) , y la siguiente reducción (DIBAL, tolueno, -78°C) proporcionan el aldehido 35 deseado en un rendimiento del 88 por ciento. La transformación del aldehido 35 en el núcleo macrocíclico de epotilona deseado 24, se resume en el Esquema 8.

Esquema 8 ¡ e NaCiO, 41: X = H -42: X = OH 43 g. macrolactonización R'O de Yamaguchi 44: R * Tr. R1 = TBS 24: R = R' = H Síntesis estereoselectiva del yoduro de vinilo 24: reactivos y condiciones: (a) 1.45 equivalentes de LDA, THF, -78°C, luego 1.4 equivalentes de 36 en THF, -78°C, 1.5 horas, luego -40 °C, 0.5 horas; luego 1.0 equivalente de 35 en THF a -78 °C (rendimiento combinado del 66 por ciento, proporción aproximada de 1.5:1 del 37:38); (b) 3.2 equivalentes de TBSOTf , 4.3 equivalentes de 2 , 6-lutidina, CH2C12, -20°C a 0°C, 2.5 horas, 90 por ciento; (c) HF-pir. en piridina, THF, 0°C, 3 horas, 84 por ciento; (d) 2.0 equivalentes de (CoCl)2, 4.0 equivalentes de DMSO, 6.0 equivalentes de Et3N, CH2C12, -78 °C a 0°C, 1.5 horas, 98 por ciento; (e) 5.0 equivalentes de NaC102, 75 equivalentes de 2-metil-2-buteno, 2.5 equivalentes de NaH2P04, t-BuOH:H20 (4.5:1), 25°C, 40 minutos, 100 por ciento; (f) 6.0 equivalentes de TBAF, THF, 0 a 25 °C, 19 horas, 95 por ciento; (g) 6.0 equivalentes de Et3N, 2.4 equivalentes de cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoílo, THF, 0°C, 1.5 horas; luego se agrega a una solución de 2.2 equivalentes de 4-DMAP en tolueno (0.005 M basándose en el 43), 75 °C, 2.5 horas, 84 por ciento; (h) 25 por ciento por volumen/volumen de HF-pir en THF, 0 a 25°C, 15 horas, 86 por ciento. TBAF = fluoruro de tetra-N-butilamonio . La reacción con aldol de la cetona 36, previamente utilizada en nuestra síntesis de epotilona B y análogos relacionados (LDA, THF, -78°C a -40°C) y el aldehido 35, proporciona los alcoholes 37 y 38 en un rendimiento global del 66 por ciento, con una selectividad modesta para el diaestereoisómero 6R,7S deseado (37). La separación y la sililación (TBSOTf, 2 , 6 -lutidina, CH2C12, de -20°C a 0°C) del producto de aldol correcto 37, proporciona . el tris-sililéter 39 en un rendimiento del 90 por ciento. La remoción selectiva del grupo protector de sililéter primario (HF-pir. en piridina/THF, 0°C) proporciona el alcohol 40 (84 por ciento), el cual se oxida hasta el ácido 42 por medio del aldehido 41 mediante un procedimiento de dos pasos [S ern; luego NaC102, 2-metil-2-buteno, NaH2P04, t-BuOH/H20, 25°C, 98 por ciento para los dos pasos] . La remoción del grupo protector de silicio C15 (TBAF, THF, 0 a 25°C) proporciona el hidroxiácido 43 (95 por ciento), y establece la cimentación para el proceso de macrolactonización. Este paso clave se logra bajo condiciones de Yamaguchi (cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoílo, Et3N, THF; luego se agrega a una solución de 4-DMAP en tolueno, 0.005 M, 75 °C; Inanaga y colaboradores, Bull . Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989; Milzer y colaboradores, Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou y colaboradores, Chem. Eur. J. 1996, 2, 847-868), para dar el núcleo de epotilona protegido 44 en un rendimiento del 94 por ciento. La desprotección global (HF-pir., THF, 0 a 25°C, 86 por ciento) termina la síntesis del intermediario de yoduro de vinilo clave 24. Con el intermediario 24 en la mano, luego se emplea el protocolo de acoplamiento de Stille para unir la fracción heterocíclica deseada. Se piensa originalmente que el procedimiento ligero B, que emplea PdCl2(MeCN)2 es el proceso más práctico y eficiente, y se utiliza en la preparación de las hidroxiepotilonas C26 45-48 (Esquema 9) a partir del yoduro de vinilo 24 y los estáñanos apropiados 8 (ver los Esquemas 4 y 5) .

Esquema 9 : 45: X = CH2F 54: X = CH-F 46: X = OMe 55: X = OMe 47: X = Et 56: X = El 48: X = CH2OH 49: X = CH=CH, 50: X = CH-F 58: X = CH2F 51 : X = OMe 59: X s OMe 52: X = Et 53: X = CH=CH, Síntesis de análogos de epotilona 54-56 y 58, 59, y desoxiepotilonas 45-49 y 50-53. Reactivos y condiciones: (a) Procedimiento A: 1.7 equivalentes de 8, 13 por ciento molar de Pd(PPh3)4, tolueno, 100°C, 2 horas, 15 por ciento; procedimiento B: 1.5 a 2.0 equivalentes de 8, 10 a 20 por ciento molar de Pd ( eCN) 2C12 , DMF, 25 °C, 15 a 33 horas, 41 a 56 por ciento; (b) 1.05 a 1.4 equivalentes de DAST, CH2C12, -78°C, 10 minutos, 26 a 58 por ciento; (c) 0.5 equivalentes de (+ ) -DET, 0.5 equivalentes de Ti ( i -Pro) 4, 2.2 equivalentes de t-BuOOH, -40 "C, CH2C12, tamices moleculares de 4Á, 1 a 2 horas, 52 a 89 por ciento. DET = tartrato de dietilo. Desafortunadamente, estas condiciones no son adecuadas para el acoplamiento de 24 y el vinil-estanano 8q (ver el Esquema 5) . Si se recurre al procedimiento alternativo A, se proporciona acceso a la epotilona 49 deseada, aunque en un pobre rendimiento. La presencia de la funcionalidad de hidroxilo C26 proporciona un asidero conveniente para una elaboración adicional de los productos de epotilona. Por ejemplo, los alcoholes C26 45-47 y 49 se tratan con DAST (CH2C12, -78°C) para proporcionar los análogos de epotilona fluorados 50-53 en rendimientos moderados, como se muestra en el Esquema 9. De una manera alternativa, la epoxidacion asimétrica de los sustratos 45 y 46 bajo condiciones de Katsuki-Sharpless [( +)-DET, Ti(i-Pro) 4, t-BuOOH, tamices moleculares de 4Á, CH2C12, -40°C; Katsuki, T.; Sharpless, K.B. J. Am. Chem. Soc . 1980, 102, 5976-5978] proporciona las epotilonas 54 y 55, respectivamente. El tratamiento subsecuente con DAST (CH2C12, -78 °C) proporciona análogos adicionales 58 y 59, nuevamente en un rendimiento moderado. En relación con esto, se prevé un planteamiento más eficiente para los epóxidos, tales como 54 y 55, en donde se logra la epoxidación asimétrica del yoduro de vinilo 24, para dar un intermediario común, el cual entonces sirve como un sustrato para el acoplamiento de Stille. A pesar de las reservas iniciales con respecto a la compatibilidad de la funcional de epóxido con las condiciones de Stille, el epóxido 57 requerido para este planteamiento se prepara a partir de la olefina 24 en un rendimiento del 81 por ciento, como se describe para la síntesis de 45 y 46. Para nuestra agradable sorpresa, la aplicación del procedimiento de acoplamiento convencional B, utilizando el estanano 8r, da como resultado una preparación con éxito del análogo de epotilona 56 (rendimiento del 73 por ciento, basándose en una conversión del 70 por ciento) . El éxito de la estrategia de acoplamiento de Stille en sustratos que poseen una fracción de epóxido, indica que se puede tener acceso a las epotilonas 66-68 a partir de un intermediario común 65, como se ilustra en el Esquema 10.

Esquema 10: 57 60: R = R' = T S b. S¡0, 61 : = TMS. R1 = H c. TPAP. NMO Síntesis de las epotilonas C26 -sustituidas 66-63. Reactivos y condiciones: (a) 15 equivalentes de Et3N, 8.0 equivalentes de TMSCl , DMF, 25°C, 12 horas; (b) gel de sílice, CH2C12, 25°C, 12 horas, 98 por ciento para los dos pasos; (c) 3.0 equivalentes de NMO, 10 por ciento molar de TPAP, CH:C12, 25 C, 40 minutos, 90 por ciento; (d) 5.7 equivalentes de una mezcla de Ph3P*CH3Br" con NaNH2) , TKF, -=;C, 65 por ciento; (e) 25 equivalentes de H2NNH2, 16 equivalentes de H202, EtOH, 0°C, 3 horas; (f) HF-pir. piridina en THF, 0 a 25°C, 2 horas, 75 por ciento para los dos pasos; (g) 1.7 a 2.3 equivalentes del 8, 0.2 a 0.3 por ciento molar de Pd (MeCN) 2C12 , DMF, 25 °C, 15 a 23 horas, 52 a 79 por ciento. TPAP = perrutenato de tetrapropilamonio . La preparación del templado deseado (65) se logra mediante una secuencia de cinco pasos, que empieza con la protección global del triol 57 (TMSCl, Et3N, DMF, 25 °C) . La desprotección selectiva, utilizando gel de sílice (CH2C12, 25°C, 98 por ciento para los dos pasos), revela la funcionalidad de hidroxilo primario C26, que luego se oxida (TPAP, NMO, tamices moleculares de 4 A, CH2C12, 25°C) , para proporcionar el aldehido 62 en un rendimiento del 90 por ciento. La metilenación utilizando bromuro de metiltrifenilfosfonio (mezcla de "iluro instantáneo" de Schlosser, THF, -5°C; Schlosser, M. ; Schaub, B. Chimia, 1982, 36, 3965) proporciona la olefina 63 (65 por ciento), la cual sufre reducción con di-imida generada in si tu (H2 H2, H202, EtOH, 0°C) , para dar el intermediario 64. La desprotección de los sililéteres restantes (HF-piridina (= pir.). en piridina/THF, 0°C) proporciona el yoduro de vinilo deseado 65 en un rendimiento del 75 por ciento para los dos pasos. El procedimiento de acoplamiento de Stille B descrito anteriormente se utiliza entonces para tener acceso a las epotilcnas 66-68 en rendimientos moderados (Esquema 10) . La química descrita en este ejemplo se apoya en un planteamiento de acoplamiento de Stille para construir una serie de análogos de epotilona con diversidad en la cadena lateral, o tanto en la cadena lateral como en el sitio C25, a partir de un intermediario macrocíclico común. Ejemplo 4: Fórmulas de los compuestos de acuerdo con l invención; Tabla: Fórmulas de los compuestos de acuerdo con la invención: 55: X = OMe 19 (Fórmula: ver en la inscripción 18) 55: X = OMe 20 (Fórmula: ver en la inscripción 18) 56 : X = CH2CH3 21 F O OH 0 58 : X = CH2F 22 (Fórmula: ver en la inscripción 21) 59: X = OMe 23 0 OH 0 66: X = CH2F 24 (Fórmula: ver en la inscripción 23) 67: X = OMe 25 (Fórmula: ver en la inscripción 23) 68 : X = CH2CH3 26 epotilona A Ejemplo 5; Resultados Biológicos De acuerdo con los métodos descritos anteriormente (la inhibición de la despolimerización de tubulina mediante un compuesto de la fórmula I, se mide utilizando microtúbulos de cerebro de cerdo, comparando con la epotilona B 25 µ ; los ensayos celulares son análogos a los descritos anteriormente para las células KB-31) , se obtienen los resultados dados en la siguiente tabla para los compuestos mencionados de la fórmula I : a) Inducción de polimerización de tubulina en una concentración de 5 µ? del compuesto de prueba contra la epotilona B a 25 µ (en porcentaje) . b) epidermoide c) epidermoide (sobreexpresión de P-gp) d) pulmón e) colon.

Compuesto DU145f PC-3Mf MCF-75 MC -7/ADRh IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] D (Ej.l) 0.252 0.361 0.114 0.853 Ejemplo 2B 0.320 0-.498 0.144 0.31 :) próstata g) pecho n) pecho (resistente a múltiples fármacos) .

Ejemplo 6: Compuestos adicionales de la fórmula I En analogía con los métodos descritos anteriormente y más adelante, se preparan los compuestos que caen bajo la fórmula I, que tienen las siguientes fórmulas: ?? Ejemplo 6 (xi) O OH O Ejemplo fi; Formulación farmacéutic i El análogo de epotilona D (Ejemplo 1) , o el análogo de epotilona del Ejemplo 2C (15 miligramos) , se disuelve en propilenglicol al 98-100 por ciento (1.0 mililitro). La solución se filtra estéril a través de un filtro con un tamaño de poros de 0.22 mieras, y se carga en ampolletas de 1 mililitro. Las ampolletas llenadas se utilizan para almacenamiento y embarque. Antes de la administración intravenosa, se agrega el contenido de una ampolleta a 250-1000 mililitros de una solución de glucosa al 5 por ciento en agua para inyección.

Sjemplo 7; Vso d= est anos adicionales para sintetizar análogos de epotilona modificados en la cadena lateral, como se ilustra en los Esquemas 11 y 12. 95 un grupo r, de preferencia Ruta general para la síntesis de diferentes análogos de epotilona B modificados en la cadena lateral que tienen modificaciones de piridina e imidazol . a: como se describió anteriormente (ver Nicolaou y colaboradores, Tetrahedron 54, 7127-7166 (1998)); b, d, e: condiciones como se describieron anteriormente (ver anteriormente o Nicolaou y colaboradores, Tetrahedron 54, 7127-7166); c: NaBH3CN, HMPA, 40-45°C.

Los grupos protectores son aquéllos conocidos en la técnica, especialmente aquéllos descritos en las referencias convencionales mencionadas anteriormente en la presente, así como los métodos para su introducción y remoción mencionados en las referencias convencionales. De preferencia, en 7006, R* es H o metilo. En 7004, R es de preferencia metilo. El uso del procedimiento de acoplamiento de Stille para preparación un número de análogos de epotilona modificados en la cadena lateral a partir de los precursores comunes 57, y 8h, 8x, 8y, y 8z, se describe en los Esquemas 11 y 12. La síntesis de yoduro de vinilo 7002 se logra a partir del compuesto C26-hidroxilo previamente reportado, e involucra la conversión de 57 al di-yoduro 7001, y la reducción subsecuente utilizando NaBH3CN: el di-yoduro 7001 (un equivalente; a partir del 57) y cianoborohidruro de sodio (10 equivalentes) se disuelven en HMPA anhidra (0.2 M) , y la mezcla resultante se calienta a 45-50°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua, y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , y se pasan a través de un tapón corto de gel de sílice para remover las trazas de HMPA (eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos) . En seguida de la evaporación de los solventes, el residuo se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos) , para proporcionar el yoduro de vinilo puro 7002 (84 por ciento) . El acoplamiento con la cadena lateral de epotilona E se logra, y el acoplamiento de un número de piridinas e imidazoles se realiza, mediante el acoplamiento de numerosas cadenas laterales alternativas, con los estáñanos aromáticos, como se muestra en los Esquemas 11 y 12, utilizando los métodos convencionales ilustrados en la presente.

RjSnSnR,, Pd(O) ¿ nBuLi. RjSnCI Ilustración de algunos análogos de epotilona modificados en la cadena lateral utilizando los arilestananos indicados (ArSnR3) , a partir de la metátesis o el planteamiento de macrolactonización, en donde R es butilo normal o metilo. Los estáñanos se sintetizan utilizando condiciones convencionales conocidas en la técnica. X es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH:C1; -CH:-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3; y R es metilo o butilo normal.

Protocolos Sintéticos Generalidades: Todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera de argón con solventes secos recién destilados bajo condiciones anhidras, a menos que se informe de otra manera. El tetrahidrofurano (THF) y el dietiléter (éter) se destilan a partir de benzofenona de sodio, y el diclorometano (CH2C12) , el benceno (PhH) , y el tolueno a partir de hidruro de calcio. Los solventes anhidros también se obtienen pasándolos a través de columnas de alúmina activada comercialmente disponibles. Los rendimientos se refieren a los materiales cromatográficamente y espectroscopicamente (1H RMN) homogéneos, a menos que se informe de otra manera. Todas las soluciones utilizadas en los procedimientos de trabajo están saturadas, a menos que se observe otra manera. Todos los reactivos se adquieren en la calidad comercial más alta, y se utilizan sin mayor purificación, a menos que se informe de otra manera. Todas las reacciones se supervisan mediante cromatografía de capa delgada realizada sobre placas de gel de sílice E. Merck de 0.25 milímetros (60F-254) utilizando luz ultravioleta como agente de visualización, y ácido fosfomolíbdico etanólico al 7 por ciento, o solución de p-anisaldehído y calor como agentes de revelado. Se utiliza gel de sílice E. Merck (60, tamaño de partículas de 0.040 a 0.063 milímetros) para la cromatografía en columna por evaporación. Se realizan separaciones en cromatografía de capa delgada de preparación sobre placas de gel de sílice E. Merck de 0.25, 0.50, ó 1 milímetro (60F-254) . Los espectros de resonancia magnética nuclear se registran en instrumentos Bruker DRX-600, AMX-500, AMX-400, ó AC-250, y se calibran utilizando el solvente no deuterado residual como una referencia interna. Se utilizan las siguientes abreviaturas para explicar las multiplicidades: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; banda, varias señales traslapadas; b, amplia. Los espectros infrarrojos se registran en un espectrómetro Perkin Elmer 1600 serie FT-IR. Las rotaciones ópticas se registran en un polarímetro Perkin Elmer 241. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se registran en un espectrómetro de masas VG ZAB-ZSE bajo condiciones de bombardeo rápido de átomos (FAB) . cis-macrolactona-diol 7 como se ilustra en el Esquema 3. A una solución del yoduro 16 (305 miligramos, 0.491 milimoles) en tetrahidrofurano (8.2 mililitros, 0.06 M) a 25°C, se le agrega HF-pir. (2.7 mililitros), y la solución resultante se agita a la misma temperatura durante 27 horas. Luego la reacción se apaga mediante la adición cuidadosa a una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (100 mililitros) y EtOAc (100 mililitros) , y la mezcla de dos fases resultante se agita a 25 :C durante 2 horas. Luego se separan los extractos, y la capa orgánica se lava con NaHCC>3 acuoso saturado (100 mililitros) y salmuera (100 mililitros) , y luego se seca (MgS04) . La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 20-50 por ciento en hexanos) proporciona el diol 7 (208 miligramos, 84 por ciento) . Rf = 0.21 (gel de sílice, EtOAc al 25 por ciento en hexanos); [a]22D -53.1 (c 1.37, CKC13) ; IR (película delgada) vraax 3499 (br) , 2930, 1732, 1688, 1469, 1379.1259. 1 149, 1093. 1048, 1006, 732 cm 1; ? NMR (500 MHz. CDCI3) ¿6.43 (s. 1 H, ICH=C(CH3)). 5.44 (ddd, J = 10.5. 10.5, 4.5 Hz, 1 H, CH=CHCH2), 5.34 (dd, J = 9.5. 2.0 Hz, 1 H, CHOCO), 5.32 (ddd. J = 10.5, 10.5, 5.5 Hz, 1 H, C«=CHCH2), 4.07 (ddd, J = 11 .0, 6.0, 3.0 Hz. 1 H. (CH3)2CCH(OH)), 3.73 (ddd, J= 2.5, 2.5, 2.5 Hz, 1 H, CHOH(CHCH3)), 3.10 (qd, J = 7.0, 2.5 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)), 2.84 (d, J = 2.5 Hz, 1 H, CH(CH3)CHO/^CH(CH3)). 2.66 (ddd, J = 15.0, 9.5. 9.5 Hz, 1 H, sCHCHzCHO), 2.51 (dd, J = 15.5, 1 1 .0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.42 (dd, J = 15.5, 3.0 Hz. 1 H, CH2COO), 2.35 (d. J = 6.0 Hz. 1 H. (CH3)2CHOH), 2.21 -2.12 (m, 2 H). 2.05-1.97 (m, 1 H), 1.88 (s. 3 H. 1CH=CCH3), 1.76-1.70 (m, 1 H), 1.70-1 .62 (m. 1 H). 1.32 (s. 3 ?, C(CH3)2). 1.18 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, ??£?(0=?)). 1 .10 (s, 3 H, C(CH3}2). 1.35-1.05 (m, 3 H). 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H. CH3CHCH2); HRMS (FAB, calculado para C22H3s I05 (M + Cs") 639.0584, encontrado 639.0557. trans -xnacrolactona-diol 11 como se ilustra en el Esquema 3 . Una solución del yoduro 17 (194 miligramos, 0.313 milimoles) en tetrahidrofurano (5.2 mililitros, 0.06 M) se trata con HF-pir (1.7 mililitros) de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del diol 7, para proporcionar, después de la cromatogra ía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 20-50 por ciento en hexanos) , el diol 11 (134 miligramos, 85 por ciento). R:- = 0.16 (gel de sílice, EtOAc al 25 por ciento en hexanos)-; [a] Z2Z -20.0 (c 1.15, CHCl3) ; IR (película) vmax 3478, 2930, 1732, 1693 cm'1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿ 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, ICH=CCH3), 5.35 (ddd, J = 14.5, 7.0, 7.0 Hz, 1 H. CH=CHCH2), 5.24 (ddd, J = 14.5, 7.0, 7.0 Hz, 1 H, CH=CHCH2), 5.17 (dd. J = 6.5, 3.5 Hz. 1 H, CHOCO), 4.41 (dd, J= 8.0, 3.5 Hz.1 H, (CH3)2CCH(OTBS)), 3.85 (bs. 1 H, CHOH(CHCH3)). 3.38 (bs, 1 H. CHOH(CHCH3)). 3.18 (qd, J = 7.0, 6.5 Hz. 1 H, CH:.CH(C=0)), 2.68-2.34 (m. 4 H), 2.44 (s. 3 H, CH3Ar), 2.19-2.1 1 (m, 1 H), 1 .96 (s. 3 H, CH:,C=CH).1.99- 1 .93 (m, 1 H), 1 .67-1.52 (m. 2 H), 1.48-1.42 (m. 1 H), 1 .31-0.99 (m.2 H), 1.22 (d, J= 7.0 Hz. 3 H, CH3CH(C=0)), 1 .14 (s, 3 H, C(CH3)2), 1 .09 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3 H. CH3CHCH2), 0.84 (s, 9 H. SiC(CH3)3(CH3)2).0.08 (s, 3 H, SiC(CH3)3 (CH3)2) , -0.01 ( s , 3 H , SiC(CH3) 3 (CH3)2) ; HRMS (FAB), calculado para C22H35IOs (M + Cs") 639.0584, encontrado 635.0506. 2 - tiometil-4 -bromotiazol 21b como se ilustra Esquema 4. El 2 , 4 -dibromotiazol 20 (82 miligramos milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en etanc: mililitros, 0.15 M) , y se trata con tiometéxido de sea miligramos, 1.02 milimoles, 3.0 equivalentes) . La mez reacción se agita a 25°C durante 2 horas, después i tiempo se establece la terminación de la reacción medi NMR. La mezcla se vierte en agua (5 mililitros) , y se con éter (2x 5 mililitros) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan (MgS04) , los solventes se evaporan, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 5 por ciento en hexanos) para proporcionar el 2-tiometil-4-bromotiazol 21b (77 miligramos, 92 por ciento) . Rf = 0.58 (gel de sílice, EtOAc al 10 por ciento en hexanos) ;IR (película) vmax 3118, 2926, 1459, 1430, 1388, 1242, 1040, 966, 876, 818 cm"1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 57.07 (s, 1 H, ArH) , 2.69 (s, 3H, SCH3) ; GC/MS (El), calculado para C4H4BrNS2 (M+) 209/211, encontrado 209/211. 2-etoxi-4-bromotiazol 2Id como se ilustra en el Esquema 4. A una solución de 2 , 4-dibromotiazol 20 (58 miligramos, 0.239 milimoles, 1.0 equivalente) en EtOH (2.4 mililitros, 0.1 M) , se le agrega NaOH (122 miligramos, 3.05 milimoles, 12.8 equivalentes), y la solución resultante se agita a 25 °C, hasta que la TLC indica la desaparición del dibromuro (aproximadamente 30 horas) . Luego la solución amarilla resultante se divide entre éter (10 mililitros) y HC1 acuoso saturado (10 mililitros), y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con éter (10 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (20 mililitros) , se secan (MgS04) , y se concentran cuidadosamente bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos) proporciona el 2-etoxi-4-bromotiazol 21d como un aceite volátil (45 miligramos, 91 por ciento). Rf = 0.58 (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos) ; IR (película) vmax 3125, 2983, 2936, 2740, 1514, 1480, 1392, 1360, 1277, 1234, 1080, 1018, 897, 823 cm"1; LH RMN (500 MHZ, CDC13) 56.57 (s, 1 H, ArH) , 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2 H, CH3CH2) , 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CH2) GC/MS (El), calculado para C4H4BrNSO (M+) 193/195, encontrado 193/195. 2-metoxi-4-bromotiazol 21p como se ilustra en el Esquema 4. A una solución de 2 , 4 -dibromotiazol 20 (253 miligramos, 1.04 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH (10.5 mililitros, 0.1 ) , se le agrega NaOH (555 miligramos, 13.9 milimoles, 13.3 equivalentes), y la solución resultante se agita a 25°C, hasta que la TLC indica la desaparición del dibromuro (aproximadamente 16 horas) . Luego la solución amarilla resultante se divide entre éter (10 mililitros) , y NHC1 acuoso saturado (10 mililitros), y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con éter (10 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , y se concentran cuidadosamente bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 10 por ciento en hexanos) proporciona el 2-metoxi-4-bromotiazol 21p como un aceite volátil (138 miligramos, 82 por ciento) . Rf = 0.56 (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos) ; IR (película) vmax 3125, 2952, 2752, 1524, 1520, 1481, 1417, 1277, 1238, 1081, 982, 884, 819 cm"1; XH RMN (500 MHz, CDC13) 66.58 (s, 1 H, ArH) , 4.09 (q, 3 H, CH3) ; GC/ S (El), calculado para C5H6BrNSO (M+) 207/209, encontrado 207/209. 2-hidroximetil-4-bromotiazol 21h como se ilustra en el Esquema 4. A una solución del 2 , 4 -dibromotiazol 20 (50 miligramos, 0.206 milimoles, 1.0 equivalente) en éter anhidro (2.0 mililitros, 0.1 M) a -78°C, se le agrega N-BuLi (154 microlitros, 1.6 M en hexanos, (0.247 milimoles, 1.2 equivalentes) , y la solución resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego se agrega DMF (32 microlitros, 0.412 milimoles, 2.0 equivalentes) a -78°C, y después de agitarse a -78°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta lentamente hasta 25 °C durante un período de 2 horas. Se agrega hexano (2.0 mililitros), y la mezcla resultante se pasa a través de una torta de gel de sílice corta eluyéndose con EtOAc al 30 por ciento en hexanos. Los solventes se evaporan para dar el aldehido crudo 22 (50 miligramos) , el cual se utiliza directamente en el siguiente paso. A una solución del aldehido 22 (50 miligramos) en metanol (2.0 mililitros) a 25 °C, se le agrega borohidruro de sodio (15 miligramos, 0.397 milimoles, 1.9 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregan EtOAc (1.0 mililitro) y hexano (2.0 mililitros) , y la mezcla se pasa a través de una torta de gel de sílice corta eluyéndose con EtOAc . Luego se evaporan los solventes, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 20-50 por ciento en hexanos) para proporcionar el 2-hidroximetil-4-bromotiazol 21h (25 miligramos, 63 por ciento en dos pasos) . Rf' = 0.16 (gel de sílice, EtOAc al 18 por ciento en hexanos); IR (película) vmax 3288, 2922, 2855, 1486, 1447, 1345, 1250, 1183, 1085, 1059, 967, 893 cm"1; XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.20 (s, 1 H, ArH) , 4.93 (s, 2 H, CH2) ; HRMS (FAB) , calculado para C4H4BrNOS (M + H+) 193.9275, encontrado 193.9283. 2- (terbutildimetilsililoximetil) -4-bromotiazol 21s como se ilustra en el Esquema 5. A una solución del alcohol 21h (59 miligramos, 0.304 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (1.0 mililitro, 0.3 ) , se le agrega imidazol (62 miligramos, 0.608 milimoles, 2.0 equivalentes), seguido por terbutildimetilclorosilano (69 miligramos, 0.456 milimoles, 1.3 equivalentes) a 25°C. Después de 30 minutos a 25°C, la mezcla de reacción se apaga con metanol (100 mililitros) , y luego se pasa a través de gel de sílice eluyendo con CH2C12. La evaporación de los solventes da el sililéter 21s deseado (90 miligramos 96 por ciento) . Rf = 60 (gel de sílice, EtOAc al 10 por ciento en hexanos); IR (película) vmax2943, 2858, 1489, 1465, 1355, 1254, 1193, 1108, 887, 841, 780 cm"1; XH RMN (500 MHz, CDCI3) d7.16 (s, 1 H, ArH) , 4.93 (s, 2H, CH2) , 0.94 (s, 9 H , SiC(CH3) 3 (CH3) 2) , 0.12 (s, 6 H, SiC (CH3 ) 3 (CH3) 2 ) ; HRMS (FAB) , calculado para Ci0H18BrNOSSi (M + H+) 308.0140, encontrado 308.0151. 2-vinil-4-bromotiazol 21q como se ilustra en el Esquema 5. A una solución del 2,4-dibromotiazol 20 (437 miligramos, 1.80 milimoles, 1.0 equivalente) en tolueno, se le agrega tri-n-butil (vinil ) estaño (552 microlitros, 1.89 milimoles, 1.05 equivalentes), seguido por Pd(PPh3)4 (208 miligramos, 0.180 milimoles, 0.1 equivalentes), y la mezcla resultante se calienta a 100 CC. Después de 21 horas, la mezcla se enfría y se purifica directamente mediante cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 0-9 por ciento en hexanos) , para proporcionar el 2-vinil-4-bromotiazol 21q como un aceite (285 miligramos, 83 por ciento) . Rf = 0.50 (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos) ,- IR (película) vmax3121, 1470, 1259, 1226, 1124, 1082, 975, 926, 887, 833 cm"1; ¾ RMN (500 MHz, CDC13) 67.13 (s, 1H, ArH) , 6.86 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1 H, CH=CH2) , 6.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H, CHCH2) , 5.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CHCH2) ; GC/MS (El), calculado para C5H4BrNS (M+) 189/191, encontrado 189/191. 2-etil-4-bromotiazol 21r como se ilustra en el Esquema 5. Una solución del 2-vinil-4-bromotiazol 21q (279 miligramos, 1.47 milimoles, 1.0 equivalente) en etanol (15 mililitros, 0.1 M) , se agrega a Pt02 (50 miligramos, 0.220 milimoles, 0.15 equivalentes), y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 25 DC durante 4 horas. La filtración subsecuente a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con EtOAc, y la concentración cuidadosa bajo presión reducida, proporciona el 2-etil-4-bromotiazol 21r (238 miligramos, 84 por ciento) . Rf (gel de sílice, CH2C12) ; IR (película) vmax 3122, 2974, 2932, 1483, 1456, 1245, 1181, 1090, 1040, 956, 884, 831 cm"1; ¾ RM (500 MHz, CDCl3) 67.08 (s, 1 H, ArH) , 3.03 (q, J = 7.5 Hz , 2 H, CH2CH3) , 1.37 (t, J = 7.5 Hz , 2 H, CH2CH3) ; GC/MS (El), calculado para C5H6BrNS (M+) 191/193, encontrado 191/193. 2- tiometil-4-trimetilestaniltiazol 8b como se ilustra en el Esquema 3. A una solución del bromotiazol 21b (51 miligramos, 0.24 milimoles, 1.0 equivalente) en tolueno desgasificado (4.9 mililitros, 0.1 M) , se le agrega hexametildiestaño (498 microlitros, 2.4 milimoles, 10 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (14 miligramos, 0.012 milimoles, 0.05 equivalentes), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a 25°'C, y proporciona, después de la cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, Et3N al 5 por ciento en hexanos) , el estanano 8b (71 miligramos, 100 por ciento). Rf- (gel de sílice; previamente tratado con Et3N, EtOAc al 10 por ciento) ; IR (película) vmax 2981, 2924, 1382, 1030, 772 cm"1; ¾ RMN (500 MHz, CDC13) 67.25 (s, 1 H, ArH) , 2.70 (s, 3 H, SCH3) , 0.32 (s, 9 H, Sn(CH3)3); HRMS (FAB) , calculado para C7H13NS2Sn (M + H+) 295.9588, encontrado 295.9576. 2-metoxi-4-trimetilestaniltiazol 8p como se ilustra en el Esquema 4. A una solución del bromotiazol 21p (147 miligramos, 0.758 milimoles, 1.0 equivalente) en tolueno desgasificado (7.6 mililitros, 0.1 M) , se le agrega hexametildiestaño (785 microlitros, 3.79 milimoles, 5.0 equivalentes) y Pd(PPh3)4 (88 miligramos, 0.076 milimoles, 0.1 equivalentes) , y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 30 minutos de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del estanano 8b, para proporcionar, después de la cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, Et3N al 5 por ciento en hexanos) , el estanano 8p (170 miligramos, 81 por ciento) . Rf (gel de sílice, previamente tratado con Et3N, éter al 17 por ciento en hexanos) ; IR (película) vmax 2985, 2948, 2915, 1512, 1414, 1259, 1234, 1219, 1087, 988 cm"1; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 56.72 (s, 1 H, ArH), 4.07 (s, 3 H, 0CH3) , 0.32 (s, 9H, Sn(CH3)3); HRMS (FAB), calculado para C7Hi3NOSSn (M + H+) 279.9818, encontrado 279.9810. 2- (terbutildiaietilsililoximetil) -4-tri-n-butilestaniltiazol 8s, como se ilustra en el Esquema 5. A una solución del bromotiazol 21s (20 miligramos, 0.065 milimoles, 1.0 equivalente) en éter (1.0 mililitro, 0.07 M) a -78°C, se le agrega n-BuLi (49 microlitros, 1.6 M en hexanos, 0.078 milimoles, 1.2 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a -78°C durante 10 minutos. Luego se agrega cloruro de tri-n-butilestaño (23 microlitros, 0.078 milimoles, 1.2 equivalentes) , la solución se agita a-78eC durante 10 minutos, y luego se calienta lentamente a 25 °C durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con hexano (2.0 mililitros) , y se pasa a través de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20 por ciento en hexanos. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice; previamente tratado con Et3N, éter al 5 por ciento en hexanos) proporciona el estanano 8s deseado (35 miligramos, 85 por ciento) . RF (gel de sílice, EtOAc al 5 por ciento en hexanos); IR (película) vmax 2955, 2928, 2856, 1464, 1353, 1255, 1185, 1103, 1081, 1006, 841 cm'1; ? RMN (500 MHz, C6D6) 57.08 (s, 1 H, ArH) , 4.98 (s, 2 H, CH2) , 1.75-1.57 (m, 6H, CH3CH2) , 1.44-1.31 (m, 6H, CH3CH2CH2) , 1.26-1.09 (m, 6H, CH3CH2CH2CH2) , 0.94 (s, 9H, SiC (CH3) 3 (CH3) 2) , 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 9H, CH3) , -0.02 (s, 6H, SiC (CH3) 3) (CH3) 2) ; HR S (FAB) , calculado para C22H45NOSSiSn (?+?G) 520.2093, encontrado 520.2074. 2-hidroximetil-4- tri-n-butilestaniltiazol 8 como se ilustra en el Esquema 5. A una solución del sililéter 8s (20 miligramos, 0.039 milimoles, 1.0 equivalente) en THF (1.0 mililitro, 0.04 M) , se le agrega TBAF (46 microlitros, 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.046 milimoles, 1.2 equivalentes), y la mezcla de reacción se agita a 25eC durante 20 minutos. Se agrega hexano (2.0 mililitros), y la mezcla se pasa a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc. La evaporación de los solventes da el alcohol 8h deseado (15 miligramos, 95 por ciento). Rf = 0.09 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos) ; IR (película) vmax 3209, 2956, 2923, 2855, 1461, 1342, 1253, 1174, 1064, 962 era"1; XH R N (500 MHz, CDCl3) 67.30 (m, 1H, ArH) , 4.99 (s, 2H, CH2) , 3.64 (bs, 1H, OH), 1.62-1.45 (m, 6H, CH3CH2) , 1.38-1.27 (m, 6H, CH3CH2CH2) , 1.19-1.02 (m, 6H, CH3CH2CH2CH2) , 0.88 (t, J = 7.0 Hz , 9H, CH3) ; HRMS (FAB) , calculado para ClsH31NOSSn (M+H+) 406.1228, encontrado 406.1237. 2-fluorometil-4-tri-n-butilestaniltiazol 8j como se ilustra en el Esquema 5. A una solución del alcohol 8h (90 miligramos, 0.223 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (2.2 mililitros, 0.1 M) a -78°C, se le agrega DAST (32 microlitros, 0.242 milimoles, 1.1 equivalentes), y la solución se agita' a esta temperatura durante 10 minutos. Después de apagar con NaHC03 acuoso saturado (2 mililitros) , la mezcla se deja calentar a 25°C, y luego se divide entre CH2Ci2 (15 mililitros) y NaHC03 acuoso saturado (15 mililitros) . Las capas se separan, y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (2 x 15 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se. lavan con salmuera (40 mililitros) , se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice; previamente tratado con Et3N, éter al 17 por ciento en hexanos) proporciona el estanano 8j (52 miligramos, 57 por ciento) . Rf = 0.59 (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos); IR (película) vmax 2956, 2925, 2870, 2863, 1464, 1376, 1358, 1184, 1084, 1023, 874, 807 cm"1; ? RMN (500 MHz , CDCl3) 67.41 (s, 1H, ArH) , 5.69 (d, J = 47.5 Hz , 2H, CH2F) , 1.58-1.52 (m, 6H, (CH3CH2(CH2)2)3Sn) , 1.36-1.29 (ra, 6H, CH3CH2CH2CH2) 3Sn) , 1.14-1.07 (m, 6H, (CH3CH2CH2CH2) 3Sn) , 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 9H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn) ; HRMS (FAB) , calculado para C16H30FNSSn (M+H+) 408.1183, encontrado 408.1169. 2-etoxi-4-tri-n-butilestaniltiazol 8d como se ilustra en el Esquema 4. Una solución de bromotiazol 2Id (82 miligramos, 0.394 milimoles, 1.0 equivalente) en éter (3.9 mililitros, 0.1 M) se trata con n-BuLi (289 microlitros , 1.5 M en hexanos, 0.433 milimoles, 1.1 equivalentes) y cloruro de tri-n-butilestaño (128 microlitros, 0.473 milimoles, 1.2 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del estanano 8s, para producir, después de la cromatografía en columna (gel' de sílice; previamente tratado con Et3N, hexanos) , el estanano 8d (161 miligramos, 98 por ciento) . IR (película) v-ax 2956, 2927, 2870, 2851, 1504, 1472, 1258, 1257, 1232, 1211, 1082, 1023, 960, 894, 372 cm"1; lH RMN (500 MHz , CDC13) d 6.65 (s, 1 H, ArH) , 4.43 (q. J = 7.0 Hz, 2 H. CH3CH20), 1.61-1.53 (m, 6 H, (CH3CH2(CH2)2)3Sn). 1.43 (t. J = 7.0 Hz. 3 H, CWJCHJ), 1.37-1.30 (m, 6 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn), 1.08-1.04 (m, 6 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn). 0.89 (t, J = 7.5 Hz. 9 H. (CH3CH2CH2CH2)3Sn); HRMS (FAB). calculado para C17H33NOSSn (M+íO 418.1380, encontrado 418.1396. 2 -vinil-4- tri-n-butilestaniltiazol 8q como se ilustra en el Esquema 5 . Una solución del bromotiazol 21q (191 miligramos, 1.00 milimol, 1.0 equivalente) en éter (14.0 mililitros, 0.07 M) , se trata con N-EuLi (804 microlitros, 1.5 en hexanos, 1.20 milimoles, 1.2 equivalentes) y cloruro de tri-n-butilestaño (341 microlitros, 1.26 milimoles, 1.25 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del estanano 8s, para producir, después de la cromatografía en columna (gel de sílice; previamente tratado con Et3N, hexanos) , el estanano 8q (112 miligramos, 28 por ciento). Rf = 0.63 (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos); IR (película) vmax 2956, 2925, 2870. 2850. 1459. 1377, 1205. 1080, 981 , 913, 868 cm'1; ? NMR (500 MHz. CDCI3) 57.21 (S. 1 H. ArH). 7.02 (dd, J - 17.5, 11.0 Hz, 1 H, CH=CH2), 6.00 (d, J = 17.5 Hz, 1 H, CHCW2), 5.52 (d. J = 1 1.0 Hz. 1 H, CH=CH), 1.61-1 .53 (m. 6 H. (CH3CH2(CH2)2)3Sn). 1.37- 1.27 (m.6 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn), 1.13-1.10 (m.6 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 9 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn); HR S (FAB) , calculado para C17H31NSSn (?+? 402.1279, encontrado 402.1290. 2 -etil-4- tri-n-butilestaniltiazol 8r como se ilustra en el Esquema 5. Una solución del bromotiazol 21r (238 miligramos, 1.24 milimoles, 1.0 equivalente) en éter (12.0 mililitros, 0.1 M) a -78°C, se trata con N-BuLi (909 microlitros, 1.5 M en hexanos, 1.36 milimoles, 1.1 equivalentes) y cloruro de tri-n-butilestaño (403 microlitros, 1.49 milimoles, 1.2 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del estanano 8s, para producir, después de la cromatografía en columna (gel de sílice; previamente tratado con Et5N, hexanos), el estanano 8r (357 miligramos, 72 por ciento). Rf = 0.64 (gel de sílice, CH2C12) ; IR (película) vmax 2956, 2925, 2S70, 2852.1464, 1 376, 1292, 1174.1072, 1033, 953, 875 cm" 1 ; ? N R (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (s, 1 H, ArH), 3.10 (q. J = 7.6 Hz.2 H. CH3CH2Ar).1.60-1.50 (m, 6 H, (CH5CH2(CH2)2):.Sn).1.39 (t. J= 7.6 Hz, 3 H, CW3CH2Ar), 1.36-1.30 (m.6 H. (CH3CH2CH2CH2)3Sn), 1.13-1.08 (m, 6 H, (CH3CH2CH2CH2)3Sn), 0.88 (t. J = 7.3 Hz.9 H.

(CH3CHaCH2CHa) 3Sn) ; HRMS (FAB), calculado para CnHjjNSSn (M+H*) 404.1434 ,· encontrado 404.1416. cis-macrolactona 18h como se ilustra en el Esquema 3. Una solución de yoduro de vinilo 7 (10.0 miligramos, 0.020 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8h (16.0 miligramos, 0.040 milimoles, 2.0 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (2.1 miligramos, 0.002 milimoles, 0.1 ' equivalentes) en tolueno desgasificado (200 microlitros, 0.1 M) , se calienta a 100°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vierte en NaHC03- NaCl acuoso saturado (5 mililitros) , y se extrae con EtOAc (2 x 5 mililitros) . Después de secar las fracciones orgánicas combinadas (Na2S04) , la evaporación de los solventes y la purificación mediante cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 500 mililitros, EtOAc al 50 por ciento en héxanos) , se obtiene la macrolactona 18h (7.5 miligramos, 76 por ciento) . Rf = 0.29 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) ; [cc]22D -44.2 (c 0.60. CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3387 (br), 2925. 2859. 1730. 1688, 1508, 1461. 1256. 1 183. 1 150. 1061 , 980. 755 cm 1; ? NMR (500 MHz. CDCI3) ¿7.12 (s. 1 H, ArH), 6.61 (s, 1 H. CW=C(CH3)). 5.45 (ddd, J = 10.5. 10.5. 4.5 Hz. 1 H, CW=CHCH2), 5.38 (ddd, J = 10.5, 10.5, 5.0 Hz, 1 H, CH=CHCH2), 5.31 (d. J = 8.5 Hz, 1 H. CHOCO). 4.92 (d. J = 4.0 Hz, 2 H, CH2OH), 4.23 (ddd. J= 1 1.5. 5.5, 2.5 Hz. 1 H, (CH3)2CCH(OH)). 3.75-3.71 (m, 1 H, CHOH(CHCH3)), 3.32 (d, J = 5.5 Hz. 1 H, C(CH3)2CHOH). 3.25 (t. J = 4.0 Hz. 1 H, CH2OH), 3.13 (qd, J = 7.0. 2.0 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)). 3.03 (d. J = 2.0 Hz, 1 H, CH3CHCH(OH)CHCH3), 2.68 (ddd, J = 15.0, 9.5, 9.5 Hz, 1 H, =CHCH2CHO), 2.50 (dd, J = 15.0, 1 1.5 Hz, 1 H. CH2COO), 2.35 (dd. J = 15.0, 2.5 Hz, 1 H, CH2COO), 2.31 -2.24 (m, 1 H, =CHCH2CHO), 2.24-2.16 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H.

CH=CCH3), 2.06-1.98 (m, 1 H). 1.82-1.73 (m. 1 H). 1.72-1.62 (m, 1 H). 1.39-1.17 (m, 3 H). 1.33 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.19 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CH3CH(C=0)), 1.08 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.00 (d. J = 7.0 Hz. 3 H. CH3CHCH2); HRMS (FAB), calculado para C26H35 06S (M+Cs ) 626.1552, encontrado 626.1530.

Epolitona E (3) como se ilustra en los Esquemas 2 y 3. A una solución de la lactona 18h (10.0 miligramos, 0.020 milimoles, 1.0 equivalente) en metanol (600 microlitros, 0.03 M) , se le agrega acetonitrilo (32 microlitros, 0.606 milimoles, 30 equivalentes), KHC03 (10 miligramos, 0.102 milimoles, 5 equivalentes), y peróxido de hidrógeno (27 microlitros, al 35 por ciento en peso/peso en agua, 0.303 milimoles, 15 equivalentes) , y la mezcla de reacción se agita a 25°C durante 3 horas. Luego se agregan acetonitrilo adicional (32 microlitros, 0.606 milimoles, 30 equivalentes), KHC03 (10 miligramos, 0.102 milimoles, 5 equivalentes), y peróxido de hidrógeno (27 microlitros, al 35 por ciento en peso/peso en agua, 0.303 milimoles, 15 equivalentes), y se continúa la agitación durante 3 horas adicionales. Entonces la mezcla de reacción se pasa directamente a través de un tapón corto de gel de sílice, eluyendo con éter, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. La cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) proporciona el material de partida 18h sin reaccionar (5.0 miligramos, 50 por ciento), y la epotilona E (3) (3.4 miligramos, 33 por ciento). Rf = 0.56 (gel de sílice, EtOAc al 66 por ciento en hexanos); [ ]22D = -27.5 (c 0.20, CHCl3) ; IR (película) vraax 3413, 2928, 2867, 1731, 1689, 1462, 1375, 1257, 1152, 1061, 978, 756 cm·'; ? NMR (600 MHz, CDCI3) ¿7.13 (s, 1 H, ArH). 6.61 (s. 1 H, CH=CCH3).5.46 (dd, J= 8.1 .2.4 Hz.1 H, CHOCO), 4.94 (d, J = 5.2 Hz. 2 H, CHjOH), 4.16-4.12 (m. 1 H, (CH:.)2CCW(OH)), 3.82-3.78 (m, 1 H. CHOH(CHCH3)). 3.66 (bs.1 H. OH), 3.23 (qd. J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H. CH3C/-/(C=0)), 3.04 (ddd, J = 8.1. 4.5. 4.5 Hz. 1 H, CH2CH(0)CHCH2), 2.91 (ddd. J= 7.3. 4.5.4.1 Hz. 1 H. CHjCHfOJCHCHz), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 1 H, CH2OAV), 2.55 (dd. J = 14.7, 10.4 Hz, 1 H. CH2COO). 2.48 (bs, 1 H, OH), 2.45 (dd, J = 14.7. 3.2 Hz. 1 H, CH2COO), 2.14-2.07 (m.1 H, CH2CH(0)CHCH2). 2.1 1 (s.3 H. CH=CCH3), 1 .91 (ddd. J = 15.1 . 8.1.8.1 Hz, 1 H, CH2CH(0)CHCH2), 1.78-1 .66 (m.2 H, CH2CH(0)CHCH2), 1 .52-1 .38 (m, 5 H), 1 .36 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.18 (d. 3 H, J = 6.8 Hz, CH3CH(C=0)). 1 .10 (s, 3 H. C(CH3)2), 1 .01 (d. J = 7.0 Hz. 3 H. CHJCHCHÍ); HRMS (FAB).calculado para C2SH39 N07S (M+H+) 510.2525, encontrado 510.2539. cis-macrolactona 18b como se ilustra en el Esquema 3 .

Una solución del yoduro de vinilo 7 (9.2 miligramos, 0.018 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8b (10.7 miligramos, 0.036 milimoles, 2.0 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (2.1 miligramos, 0.0018 milimoles, 0.1 equivalentes) en tolueno desgasificado (180 microlitros, 0.1 M) se calienta a 100 °C durante 40 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la lactona 18h, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, éter al 75 por ciento en hexanos) , la macrolactcna 18b (4.1 miligramos, 44 por ciento) . f = 0.50 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos); [a] 22D -38.6 (c 0.21, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3444, 2925, 1732, 1682, 1259, 1037, 756 cm"1;:-.1^- NMR (500 MHz, CDCI3) 56.99 (s, 1 H, CW=C(CH3)), 6.52 (bs. 1 H. ArH). 5.45 (ddd. J = 10.5. 10.5. 4.0 Hz, 2 H, CH=CHCH2), 5.39 (ddd, J= 10.5. 10.5, 4.0 Hz, 1 H. C«=CHCH2), 5.29 (d. J = 8.0 Hz, 1 H. CHOCO). 4.20 (ddd, J = 11.0, 5.5. 2.5 Hz. 1 H. (CH3)2CCH(OH)), 3.75-3.73 (m, 1 H. CH0H(CHCH3)), 3.13 (qd. J = 6.5, 2.0 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)). 2.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H. CHOH(CHCH3)), 2.93 (d, J= 5.5 Hz, 1 H, (CH3)2CCH(0H)), 2.71 (ddd. J = 15.0. 10.0. 10.0 Hz. 1 H. CH=CHCH2), 2.70 (s. 3 H, SCH3). 2.51 (dd. J = 15.5. 11.5 Hz. 1 H, CH2COO). 2.30 (dd, J = 15.0. 2.5 Hz. 1 H. CH2COO). 2.28-2.16 (m, 2 H). 2.13 (d. J = 1.0 Hz. 3 H. CH=CCH3), 2.06-1.98 (m, 1 H). 1.79-1.60 (m, 2 H). 1.40-1.06 (m. 3 H). 1.33 (s. 3 H. C(CH3)2). 1.19 (d. J = 7.0 Hz. 3 H. CH3CH(C=0)), 1.09 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.00 (d, = 7.0 Hz. 3 H, CH3CHCH2) ; HRMS (FAB) , calculado para C26H39NOsS2 (M+Cs*) 642,1324, encontrado 642 . 1345 . trans-macrolactona 19b como se ilustra en el Esquema 3 . Una solución del yoduro de vinilo 11 ( 6.9 miligramos, 0.014 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8b (8.2 miligramos, 0.028 milimoles, 2.0 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (1.6 miligramos, 0.0014 milimoles, 0.1 equivalentes) en tolueno desgasificado (140 microlitros, 0.1 M) , se calienta a 100°C durante 40 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la lactona 18h, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, éter al 75 por ciento en hexanos) , la macrolactona 19b (5.0 miligramos, 72 por ciento). Rf = 0.47 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos); [a] 22D -32.9 (c 0.35, CHC13 ) ; IR (película) v-,ajc 3488, 2928, 1728, 1692, 1259, 1036, 800, 757 era'1; XH RMN (500 Hz, CDC ) ¿7.00 (s, 1 H. ArH), 6.48 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.53 (ddd, J= 15.0.7.5, 7.5 Hz.1 H. CH=CHCH2). 5.40 (d. J = 8.0 Hz.1 H. CHOCO). 5.39 (ddd, J= 15.0, 7.5, 7.5 Hz.1 H. Ctf=CHCH2), 4.12 (ddd. J = 1 1.0. 2.5. 2.5 Hz.1 H. (CH3)2CCHOH), 3.77-3.74 (m, 1 H. CHOH(CHCH3)), 3.24 (m. 1 H. CH=CHCH2), 3.07 (m, 1 H. CH3CH(C=0)), 2.70 (s.3 H, SCH3), 2.61 (d, J = 3.5 Hz.1 H. CHOHÍCHCHa)), 2.59-2.44 (m. 5 H).2.19-2.12 (m. 1 H). 2.13 (s, 3 H, CH=CCH3). 2.02-1.94 (mt 1 H), 1.70-1.55 (m, 2 H), 1 .48-1.41 (m, 1 H), 1 .29 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.18 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CA¾CH(C=0)), 1.08 (s. 3 H, C(CH3)2), 0.99 (d. J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CHCH2) ; HRMS (FAB) , calculado para (M + Cs+) 642.1324, encontrado 642.1298. cis-macrolactona 18d como se ilustra en el Esquema 3 . Una solución del yoduro de vinilo 7 (14 miligramos, 0.028 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8d (14 miligramos, 0.055 milimoles, 2.0 equivalentes), y PdCl2 (MeCN) 2 (2.0 miligramos, 0.008 milimoles, 0.3 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (280 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25 °C durante 20 horas. Luego la mezcla resultante se concentra bajo presión reducida, se filtra a través de sílice, eluyendo con EtOAc, y se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, éter al 50 por ciento en hexanos) , para proporcionar la macrolactona 18d (12.5 miligramos, 89 por ciento) . Rf = 0.30 (gel de sílice, éter al 66 por ciento en hexanos) ; [a] 2D-70.2 (C 0.63 , CHC13) ; IR (película delgada) vmax3501 (br). 2934. 1732. 1688, 1526, 1472, 1386, 1232, 1 150, 1091 , 1007 at?1; ? NMR (500 MHz. CDCI3) ¿6.47 (s.1 H, ArH). 6.33 (s. 1 H. CH=C(CH3)), 5.43 (ddd, J= 10.5, 10.5, 3.5 Hz.1 H, Ctt=CHCH2).5.37 (ddd, J= 10.5, 10.5, 4.5 Hz, 1 H, C«=CHCH2).5.26 (dd. J= 9.5. 1 .5 Hz.1 H. CHOCO), 4.44 (q, J= 7.0 Hz. 2 H, CH3CH20), 4.18 (ddd, J = 1 1 .0, 5.5, 2.5 Hz.1 H. (CH3)2CCH(OH)).3.73 (m. 1 H, CHOH(CHCH3)). 3.12 (qd, J= 7.0. 2.0 Hz.1 H.

CH3CH(C=0)), 2.98 (d. 1 .5 Hz, 1 H. OH), 2.95 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, OH), 2.69 (ddd. J = 15.0. 10.0, 10.0 Hz, 1 H, CH=CHCW2CHO), 2.49 (dd. J = 15.5. 1 1 .5 Hz, 1 H, CH2COO). 2.36 (dd. J= 15.5. 2.5 Hz, 1 H, CH2COO). 2.23-2.16 (m. 3 H). 2.1 1 (s. 3 H. CH=C(CH3)). 2.04-1.98 (m. 1 H). 1.77-1.71 (m. 1 H), 1.70-1.61 (m. 1 H). 1.42 (t. J = 7.0 Hz. 3 H. CH3CH20), 1.38-1.16 (m. 2 H), 1.31 (s. 3 H. C(CH3)2), 1 .17 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CH(C=0)). 1 .08 (s. 3 H. C(CH3)2), 0.99 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CH3CHCH2); HRMS (FAB), calculado para C27H4iN06S (M + Cs*) 640.1709, encontrado 640.1732. trans-macrolactona 19d como se ilustra en el Esquema 3 . Una solución del yoduro de vinilo 11 (14 miligramos, 0.028 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8d (23 miligramos, 0.055 milimoles, 2.0 equivalentes), y PdCl2 (MeCN) 2 (2.0 miligramos, 0.008 milimoles, 0.3 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (280 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25°C durante 20 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona de 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) , la macrolactona 19d (12 miligramos, 86 por ciento). Rf = 0.27 (gel de sílice, éter al 66 por ciento en hexanos); [a] 2 D -28.0 (c 0.48, CHC13); IR (película delgada) v.-ax 3495 (br) , 2930, 1732, 1690, 1526, 1472, 1233, 1017, 976 cm '? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.50 (s, 1 H. ArH). 6.30 (s, 1 H, CH=C(CH3)), 5.57-5.51 (m, 1 H, CH=CHCH2), 5.42-5.36 (m, 1 H, CW=CHCH2), 5.37 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1 H, CHOCO). 4.46 (q, J= 7.0 Hz, 2 H. CH3CH20). 4.10 (ddd. J= 10.5, 3.5. 3.0 Hz. 1 H, (CH3)2CCW(0H)), 3.76-3.73 (m, 1 H, CWOH(CHCH3)), 3.23 (qd, J= 7.0. 4.5 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 3.07 (d. J= 3.5 Hz, 1 H. OH), 2.57-2.38 (m. 3 H). 2.56 (dd. J= 15.5. 10.5 Hz, 1 H. CH2COO), 2.47 (dd, J= 15.5, 2.5 Hz, 1 H, CH2COO), 2.18-2.16 (m. 1 H), 2.13 (s. 3 H, CH=C(CH3)), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.70-1.55 (m, 2 H), 1.48-1.41 (m. 1 H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz. 3 H, CH3CH20). 1.29 (s, 3 H. C(CH3)2), 1.27-1.16 (m. 1 H). 1.18 (d. J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CH(C=0)). 1 .08 (s, 3 H, C(CH3)2), 0.98 (d, J= 7.0 Hz, 3 H, CH3CHCH2); HRMS (FAB), calculado para C27H41N06S (M + Cs*) 640.1709, encontrado 640.1731. trans-macrolactona 19h como se ilustra en el Esquema 3 . Una solución del yoduro de vinilo 11 (5.1 miligramos, 0.010 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8h (8.0 miligramos, 0.020 milimoles, 2.0 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (1.1 miligramos, 0.001 milimoles, 0.1 equivalentes) en tolueno desgasificado (100 microlitros, 0.1 M) , se calienta a 100 = C durante 20 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18h, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) , la macrolactona 19h (4.3 miligramos, 88 por ciento). Rf = 0.20 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos); [a] 22D -31.5 (c 0.60, CKC13); IR (película delgada) v,-ax 3410 (br) , 2930, 1726, 1692, 1463, 1374, 1255, .- 1180.1064.973 cm \ ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿7.13 (s, 1 H, ArH).6.60 (s, 1 H. CH=C(CH,)).5.48 (ddd. J = 15.0.7.5.7.5 Hz.1 H. CH=CHCH2), 5.40 (dd. = 5.5.5.5 Hz.1 H. CHOCO) , 5.35 (ddd. J = 15.0.7.5.7.5 Hz.1 H. CH=CHCH-), 4.91 (d. J = 7.0 Hz.2 H. CHOH), 4.23 (ddd. J = 9.5, 3.5, 3.0 Hz.1 H, (CH3)2CCW(OH)), 3.74 (ddd. J = 7.0, 5.0, 2.5 Hz.1 H, CWOH(CHCH3)), 3.34 (t. J = 7.0 Hz, 1 H, CH2OH).3.26 (qd. J = 7.0.7.0 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)), 3.05 (d. J = 3.5 Hz, 1 H. C(CH3)2CHOH), , 3.00 (d, J = 5.0 Hz, 1 H, CH CHCH(OH)CHCH3), 2.56 (dd. J = 15.5.9.5 Hz, 1 H, CH2COO), 2.47 (dd. J = 15.5, 3.0 Hz, 1 H, CH,COO), 2.58-2.45 (m.1 H, =CHCH2CH).2.24-2.16 (m, 1 H, =CHCH2CH).2.08 (s.3 H. CH=CCH3), 1.98-1.90 (m, 1 H).1.63-1.56 (m.2 H).1.54-1.46 (m, 1 H).1.41 -1.30 (m, 1 H).1.27 (s.3 H. C(CH3)2).1.20 (d. J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CH(C=0)).1.07 (s, 3 H, C(CH3)a), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH3CHCH2) ; KR S (FAB) , calculado para C26H39N06S (M + Cs+) 626.1552, encontrado 626.1536. cis-macrolactona 18j como se ilustra en el Esquema 3.

Una solución del yoduro de vinilo 7 (12.5 miligramos, 0.025 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8j (20 miligramos, 0.049 milimoles, 2.0 equivalentes), y PdCl2 ( eCN) 2 (1.5 miligramos, 0.006 milimoles, 0.2 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (250 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25°C durante 20 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, éter al 67 por ciento en hexanos) , la macrolactona 18j (9 miligramos, 74 por ciento). Rf = 0.32 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) ; [a] 22D-65.3 (cO .45 , CHC13 ),- IR (película delgada) v,ax3406 (br) , 2924, 2852 , 1732, 1682 , 1455 , 1 -66 , 1263 , 1192 , 1145.1096.1043. S83.881 cm"'; ? NMR (50C MHz. CDC!3) ¿7.21 (s.1 H. ArH).6.62 (s, 1 H. CH=C(CH3)).5.60 (d. J= 47.0 Hz.2 H. CH2F), 5.45 (ddd. J= 10.5, 10.5, 4.0 Hz.1 H. C«=CHCH2).5.38 (ddd. J= 10.0, 10.0.5.0 Hz, 1 H. CH=CHCH ), 5.31 (dd, J= 10.0, 1.5 Hz.1 H. CHOCO).4.19 (ddd.1 H. J= 11.0.5.0.2.5 Hz.1 H, (CH3)2CCH(OH)), 3.73 (m, 1 H, CHOH(CHCH3)).3.13 (qd, J= 7.0.2.0 Hz.1 H. CH3CH(C=0)).2.97 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, OH), 2.93 (d, J = 5.5 Hz, 1 H. OH).2.71 (ddd. J= 15.0.10.0.10.0 Hz, 1 H. CH=CHCH2CHO), 2.51 (dd. J= 15.5.11.5 Hz.1 H. CH2COO).2.39 (dd, J= 15.5,2.0 Hz, 1 H. CH2COO), 2.29-2.22 (m, 1 H), 2.22-2.16 (m, 1 H).2.11 (d. J= 1.0 Hz, 3 H, CH=C(CH3)). 2.06-1.99 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m.1 H).1.69-1.62 (m, 1 H), 1.38-1.16 (m.3 H), 1.32 (s.3 H, C(CH3)2), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3 H. CH3CH(C=0)).1.08 (s, 3 H, C(CH3)2).1.00 (d, J= 7.0 Hz. 3 H, CH3CHCH2) ; HRMS (FAB) , calculado para C2 3FN05S (M + Cs*) 628.1509 , encontrado 628.1530. trans-macrolactona 19j como se ilustra en el Esquema 3. Una solución del yoduro de vinilo 11 !15 miligramos, 0.030 milimoles, 1.0 equivalente), el estananc 3j (27 miligramos, 0.066 milimoles, 2.2 equivalentes), y ?dCl2 (MeCN) 2 (1-5 miligramos, 0.006 milimoles, 0.2 equivalentes) en dime ilformamida desgasificada (300 microlitros, 0.1 ) , se agita a 25°C durante 20 horas, de acuerde ccr. el procedimiento descrito para la síntesis de la macrciactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 25C -iiímetrcs , EtOAc al 50 por ciento en hexanos) , la macrolactcna 13j (11 miligramos, 75 por ciento) . Rf = 0.17" (gel de sílice, éter al 33 por ciento en exancs) ; [a]2;D -37.1 (c 0.55, CHC13); (película delgada) \·--·· 3508 (br) , 2934, 1730, 1690, 1505, 1461, 142S, 1 365. 1251 , 1 1 96, 1 150, 1041 . 977 cm'1; ? N R (500 MHz, CDCI3) ¿ 7.22 (s, 1 H. ArH), 6.58 (s. 1 H. CH=C(CH3)). 5.61 (d. J= 47.0 Hz. 2 H, CH2F), 5.55-5.50 (m, 1 H. CH=CHCH2), 5.41 -5.35 (m, 2 H, CH=CHCH2 y CHOCO), 4.15 (ddd, J- 10.0, 3.5, 3.0 Hz, 1 H, (CH3);CCH(OH)). 3.75-3.73 (m, 1 H, Cf OH(CHCH3)). 3.24 (qd. J = 7.0, 4.5 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)). 3.05 {d,J = 4.0 Hz, 1 H, OH). 2.62 (d. J = 4.0 Hz. 1 H, OH), 2.56 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1 H. CH2COO), 2.49 (dd, J= 15.5, 2.5 Hz, 1 H. CH?COO). 2.49-2.44 (m. 2 H). 2.20-2.13 (m, 1 H). 2.10 (S. 3 H, CH=C(CH3)), 2.01 -1 .93 (m. 1 H), 1 .67-1 .56 (m, 2 H), 1 .49-1 .43 (m. 1 H). 1 .31 -1 .17 (m. 2 H). 1 .28 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.18 (d. J= 6.5 Hz, 3 H, CH3CH(C=0)). 1 .07 (s. 3 H. C(CH3)2), 0.98 (d, J = 7.0 Hz. 3 H. CH3CHCH2); HRMS (FAB), calculado para C26H33FNO5S (M + Cs*) 528.1509, encontrado 628.1487.

Sililéter 25 como se ilustra en el Esquema 7 . A una solución del alcohol 13 (12. 96 gramos, 54.4 milimoles , 1.0 equivalente), en dimetilformamida (180 mililitros, 0.3 M) a 0=C, se le agrega imidazol (10.2 gramos, 150.0 milimoles, 2.8 equivalentes), seguido por terbutildimetilclorosilano (13.5 gramos, 89.8 milimoles, 1.7 equivalentes). Después de calentar a 25 :C durante 7 horas, se remueve el solvente bajo presión reducida, y el aceite resultante se divide entre éter (200 mililitros) , y NH4C1 acuoso saturado (200 mililitros) . La capa acuosa se extrae con éter (200 mililitros) , y ios extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (550 mililitros), se secan ( gS04) , y se concentran bajo presión reducida. La crcmacograf ía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc ai 0-5 por ciento en hexanos) proporciona el sililéter 25 como un aceite (16.03 gramos, 84 por ciento) . R£ = 0.48 (hexanos); [a]::~. -17.5 (c 1.65, CHC13) ; IR (película delgada) ??? 2954, 2928.2857, 1472, 1361.1278, 1252, 1082.914, 836, 776, 677 cm"1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.15 (s, 1 H. CffcCCH3), 5.74-5.66 (m, 1 H, CH=CH2), 5.03 (bm, 1 H, CH=CH2), 5.01 (s.1 H, 1.77 (s.3 H. CH=CCH3), 0.88 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.04 (s, 3 H, Si(CH3)2). -0.01 (s.3 H, Si(CH3)2); Aldehido 26 como se ilustra en el Esquema 7. A una solución de la olefina 25 (16.0 gramos, 45.3 milimoles, 1.0 equivalente) en una mezcla de tetrahidrofurano (206 mililitros) , t-BuOH (206 mililitros) , y H20 (41 mililitros) , a 0:C, se le agrega N-óxido de -metilmorfolina (NMO) (5.84 gramos, 49.8 milimoles, 1.1 equivalentes), seguido por Os04 (5.2 mililitros, 2.5 por ciento en peso/volumen en t-BuOH, 0.453 milimoles, 0.01 equivalentes) . La mezcla se agita vigorosamente durante 13 horas a 25 "C, y luego se apaga con a:5C3 acuoso saturado (125 mililitros) . La solución resultante se agita durante 2 horas, y luego se divide entre EtOAc (150 mililitros) y agua (150 mililitros) . La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 200 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan ( gS04) , se filtran, y los solventes se remueven bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 50-90 por ciento en hexanos) proporciona el material de partida sin reaccionar (1.0 gramo, 6 por ciento) , y los dioles deseados, como una mezcla de aproximadamente 1:1 de diaestereoisómeros (15.5 gramos, 89 por ciento) . Rf = 0.44 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) ; IR (película delgada) 3387, 2952, 2928, 1252, 1080, 837, 777 cm"1; ¾ RMN (500 MHz, CDC13) d 6.28 y 6.26 (singuletes, 1 H total, CH=CCH3) , 4.47-4.42 (m, 1H, CHOSi) , 3.86-3.76 (m, 1 H, CHOH) , 3.61-3.55 y 3.49-3.39 (m, 2 H total, CH2OH) , 3.33 y 3.15 (2 dobletes, J = 2.0 y 3.5 Hz, 1 H total, CHOH), 2.46 y 2.45 (tripletes, J = 5.5 y 5.5 Hz, CH2OH) , 1.78 y 1.76 (singuletes, 3 H total), 1.63-1.60 y 1.58-1.53 (m, 2 H total, CH2) , 0.88 y 0.87 (singletes, 9 H total, SiC(CH3)3), 0.08 y 0.07 (singuletes, 3 H total, Si(CH3)2) , 0.01 y 0.00 (singuletes, 3 H total, Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para Ci3H27l03Si (M + Na+) 409.0672 encontrado 409.0662. Los dioles (obtenidos como se describió anteriormente) (23.3 gramos, 60.2 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelven en una mezcla de MeOH (400 mililitros) y agua (200 mililitros) , y la solución se enfría a 0°C. Luego se agrega en porciones NaI04 (77.2 gramos, 361.1 milimoles, 6.0 equivalentes) durante 5 minutos, y la pasta resultante se agita vigorosamente durante 30 minutos a 25 °C. Después de que termina la reacción, la mezcla se divide entre CH2C12 (500 mililitros) y agua (500 mililitros), y la -fase orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con CH2C12 (500 mililitros), y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 litro) , se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17-50 por ciento en hexanos) proporciona el aldehido 26 como un aceite (19.6 gramos, 92 por ciento). R£ = 0.35 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos); ? ] 22? - 34.1 (c 2.8, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 2954, 2928, 2885, 2856, 1728, 1471, 1279, 1254, 1091, 838, 777, 677 cm"1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) 59.73 (dd, J= 2.5. 2.5 Hz. 1 H, CHO), 6.34 (s. 1 H. C fcCCH3). 4.70 (dd. J= 8.0. 4.0 Hz, 1 H. CHOSi). 2.68 (ddd. J= 16.0, 8.3, 2.5 Hz, 1 H, (CHO)CH2). 2.44 (ddd. J = 16.0. 4.0, 2.5 Hz. 1 H. (CHO)CH2). 1.80 (s. 3 H. CH=CCH3), 0.85 (s. 9 H. SiC(CH3)3). 0.05 (s. 3 H. Si(CH3)2), 0.01 (s, 3 H, Si(CH3)2): HRMS (FAB), calculado para C12H23l02Si (M + Na*) 377.0410 encontrado 377.0402.

Metiléster 28 como se ilustra en el Esquema 7 . Una mezcla del aldehido 26 (19.6 gramos, 55.2 milimoles, 1.0 equivalente), y el iluro 27 estabilizado { 50.2 ' gramos , 134.0 milimoles, 2.4 equivalentes) [preparado a partir de 4-bromo-l-buteno mediante: (i) formación de sal de fosfonio; (ii) formación del anión con KHMDS; y (iii) apagado con MeOC(O)Cl)] (ver Marshall, J.A. y colaboradores, J. Org. Chem. 51, 1735-1741 (1986) y Bestmann, H.J., Angew. Chem. Int. Ed . Engl . 1965, 645-60) en benceno (550 mililitros, 0.1 ) , se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después de enfriar a 25" C, la mezcla se filtra, y se remueve el solvente bajo presión reducida. La cromatograf ía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 9-17 por ciento en hexanos) proporciona el metiléster 28 (24.5 gramos, 98 por ciento) . Rf =0.37 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos) ; [a] 22D -7.25 (c, 16, CKC1;) ; IR (película delgada) vmax 3078, 2952, 2920, 2856, 1720, 1462, 1434, 1276, 1253, 1208. 1084. 836, 776, 672 cm"1; ? NMR (600 MHz, CDCI3) ¿6.81 (dd, J= 7.4, 7.4 Hz. 1 H, CH=CCOOCH3). 6.22 (s. 1 H. Ctf=CCH3), 5.83-5.75 (m, 1 H. CH=CH2), 4.99-4.98 (m. 1 H. CH=CH2), 4.96 (m, 1 H. CH=CH2), 4.22 (dd. J = 7.5. 5.1 Hz. 1 H. CHOSi). 3.72 (s. 3 H. COOCH3). 3.05 (d, J= 6.0 Hz. 2 H. CH2C(C02Me)), 2.40 (ddd. J = 15.0, 7.5, 7.5 Hz, 1 H. CH2CHOS¡), 2.33 (ddd, J= 15.0, 7.5, 5.1 Hz, 1 H, CH2CHOS¡), 1.77 (s, 3 H, CH=CCH3), 0.85 (s, 9 H, SiC(CH3)3). 0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2), -0.02 (s, 3 H, Si(CH3)?); HRMS (FAB) , calculado para C18H31I03Si (M + Cs~) , 533.0142 encontrado 583.0159.

Alcohol alílico 29 como se ilustra en el Esquema 7.

El metiléster 28 (24.5 gramos, 54.3 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en tetrahidrofurano (280 mililitros) , y la solución se enfría a -78°C. Se agrega por goteo DIBAL (173.0 mililitros, 1M en CH2C12, 163.0 milimoles, 3.0 equivalentes) a -78°C durante 50 minutos, y la mezcla de reacción se agita durante 80 minutos adicionales. La mezcla de reacción se apaga con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (150 mililitros) , y la mezcla resultante se deja calentar a 25=C durante 16 horas. La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con éter (3x 250 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (650 mililitros) , se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17-50 por ciento en hexanos) proporciona el alcohol 29 (22.9 gramos, 100 por ciento). Rf = 0.11 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos); [a] 22D -7.25 (c 1.6, CHC13) ; IR (película delgada) i'™, 3346, 3078, 2954, 2928.2857.1637.1471.1361.1276.1252, 1078.1005.836.775. 674.558 cm' :; ? NMR (500 MHz. CDCI3) ¿6.16 (s, 1 H. C«=CCH3).5.81-5.73 (m, 1 H. CH=CH2).5.45 (dd. J = 6.5.6.5 Hz, 1 H. CH=CCH2OH), 5.03 (m, 2 H. CH=CH2).4.16 (dd. J = 6.5.6.5 Hz.1 H. CHOSi), 4.02 (d. J = 4.5 Hz.2 H. CH2OH), 2.85 (dd, J = 15.0.5.1 Hz.1 H.CH;CH=CH-), 2.84 (dd, J = 15.0.5.0 Hz. 1 H, CH?CH=CH2), 2.27 (ddd. J = 15.0.6.5.5.5 Hz. 1 H. CH:CHOSi), 2.25 (ddd. J = 15.0, 6.5.6.5 Hz, 1 H, CH,CHOSi).1.78 (s.3 H. CH=CCH3).0.88 (s.9 H, S¡C(CH3)3).0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2), -0.02 (s.3 H. Si(CH:.):): HRMS (FAB) , calculado para C17H3iI02Si (M + Cs+) , 555.0192 encontrado 555.0177.

Trifenilmetiléter 30 como se ilustra en el Esquema 7.

El alcohol 29 (23.5 gramos, 55.7 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en dimetilformamida (300 mililitros, 0.15 M) , y se agregan 4-D AP (11.3 gramos, 92.5 milimoles, 1.7 equivalentes), y cloruro de tritilo (22.1 gramos, 79.3 milimoles, 1.4 equivalentes) . La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 21 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se remueve el solvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación para proporcionar el éter 30 requerido como un aceite (35.3 gramos, 95 por ciento) . Rf = 0.88 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos) [a] 22D -0.74 (c 0.3, CHC13) ,· IR (película delgada) Vmax 3058 , 2927, 2854, 1488, 1470, 1448, 1250, 1082, 836. 702. 632 cm'1; ? NMR (600 Hz, CDCI3) J7.45-7.43 (m, 5 H, Ph), 7.32-7.21 (m, 10 H, Ph). 6.19 (s. 1 H, CW=CCH3), 5.61 (m, 2 H, CW=CH2, CH=CW2), 4.87 (m, 2 H. CH=CH2, CH(C)CH2OTr), 4.19 (dd. J= 6.8. 6.8 Hz. 1 H. CHOSi), 3.46 (s. 2 H, CH2OTr), 2.78 (dd, J = 15.4. 6.7 Hz. 1 H. C^CH=CH2). 2.73 (dd, J= 15.4, 6.3 Hz, 1 H, CHfeCHsCHa), 2.33 (ddd. J = 14.5. 6.8. 6.8 Hz. 1 H, C^CHOSi), 2.31 (ddd, J= 14.5, 6.8, 6.8 Hz. 1 H, C/½CHOS¡), 1.80 (S, 3 H, CH=CCH3). 0.87 (s, 9 H. SiC(CH3)3), 0.04 (s. 3 H. Si(CH3)2). 0.00 (S. 3 H. Si(CH3)2) ; HRMS (FAB), calculado para C36H45IO2SÍ ( + Cs+) , 797.1288 encontrado 797.1309.

Alcohol 31 como se ilustra en el Esquema 7. La olefina 30 (35.3 gramos, 53.1 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en tetrahidrofurano (53 mililitros, 1.0 M) , y la solución se enfría a 0°C. Se agrega por goteo 9-BBN (149 mililitros, 0.5 M en tetrahidrofurano, 74.5 milimoles, 1.4 equivalentes) durante 1.5 horas, y la mezcla resultante se agita durante 9 horas a 0°C. Se agrega NaOH acuoso (106 mililitros de una solución 3N, 319.0 milimoles, 6.0 equivalentes), seguido por H202 acuoso (32 mililitros, al 30 pro ciento en peso/peso en agua, 319. 0 milimoles, 6.0 equivalentes) . La agitación se continúa durante l hora a 0 ° C , después de cuyo tiempo, la mezcla de reacción se diluye con éter ( 500 mililitros) y agua (500 mililitros) . La capa orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con éter (2x 500 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 litro) , se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 9-50 por ciento en hexanos) proporciona el alcohol primario 31 (34.6 gramos, 95 por ciento). Rf = 0.54 (gel de sílice, éter al 60 por ciento en hexanos); [a] 22D -3.5 (c 0.2, CHCI3) ; IR (película delgada) vmax 3380, 3058, 3032, 2926. 2855. 1489, 1449, 1278, 1251 , 1078, 835, 706, 632 cm'1; ? N R (500 MHz, CDCI3) ¿7.47-7.45 (m, 5 H. Ph). 7.32-7.22 (m, 10 H, Ph). 6.22 (s. 1 H, C«=CCH3), 5.58 (dd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 1 H, C=CAVCH2), 4.22 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 1 H, CHOSi), 3.52 (bm, 2 H, Ctf2OH), 3.50 (s.2 H, CH2OTr), 2.33 (dd, J = 14.5, 6.8, 6.8 Hz, 1 H, CH2CH0Si), 2.28 (ddd, J = 14.5, 6.8, 6.8 Hz, 1 H, CHjCHOSi), 2.14 (m, 2 H, CH2CH2CH2OH), 1 .82 (s. 3 H, CH=CCH3), 1.46 (m, 2 H. CH2CH2OH), 0.90 (s, 9 H, S¡C(CH3)3), 0.06 (s, 3 H, Si(CH,)2), 0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2) HRMS (FAB) , calculado para C36H47IO3S1 (M + Cs*) , 815 . 1394 encontrado 815-..143.0.

Yoduro 32 como se ilustra en el Esquema 7 . Una solución del alcohol 31 (34.6 gramos, 50.73 milimoles, 1.0 equivalente) en una mezcla de éter (380 mililitros) y MeCN (127 mililitros), se enfría a 0°C. Luego se agregan imidazol (17.3 gramos, 253.7 milimoles, 5.0 equivalentes) y PPh3 (33.3 gramos, 126.8 milimoles, 2.5 equivalentes), y la mezcla se agita hasta que se hayan disuelto todos los sólidos. Se agrega yodo (33.5 gramos, 131.9 milimoles, 2.6 equivalentes), y .la mezcla se agita durante 45 minutos a 0°C. La reacción se apaga mediante la adición de Na2S203 acuoso saturado (150 mililitros), y se separan las capas. Luego se extrae la fase acuosa con éter (2x 250 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (750 mililitros) , se secan ( gS0 ) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatogra ía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 5-9 por ciento en hexanos) proporciona el yoduro 32 (39.2 gramos, 97 por ciento) .

Rf =0.88 (gel de sílice, éter al 60 por ciento en hexanos); [a]22D -2.9 (c 2.6, CHC13) ; IR (película delgada) vraax 3057, 3057, 2926, 2855, 1 81 , 1448, 1251, 1083, 939, 836, 774, 706, 632 cm"1; *H NMR (500 MHz, CDCI3) 7.49-7.45 (m. 5 H, Ph), 7.33-7.23 (m, 10 H, Ph). 6.23 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.67 (dd, J= 7.2, 7.1 Hz. 1 H, CH2C=Ctf). 4.22 (dd. J= 6.8, 6.8 Hz, 1 H. CHOSi). 3.51 (s. 2 H. CHrOTr). 3.07 (dd. J= 7.1. 7.0 Hz. 2 H. CH2I). 2.34 (ddd, J= 14.5, 6.8, 6.8 Hz. 1 H. C/½CHOS¡), 2.25 (ddd. J= 1 .5. 6.8. 6.8 Hz, C^CHOSi), 2.13 (m. 2 H, CH2CH2CH2I), 1.84 (s. 3 H, CH=CCH3), 1.75 (m, 2 H, CH2CH2CH2I). 0.90 (s. 9 H. SiC(CH3)3). 0.07 (s , 3 H, Si(CH3)2), 0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2) ; HRMS (FÁB) , calculado para C36H46 I2O2S Í (M + Cs+) , 925.0411 encontrado 925.0450.

Hidrazona 33 como se ilustra en el Esquema 7 . Se agrega di-isopropilamina (5.0 mililitros, 35.28 milimoles, 1.4 equivalentes) a una solución de n-BuLi (22.0 mililitros, 1.6 M en hexanos, 35.28 milimoles, 1.4 equivalentes) en 32 mililitros de tetrahidrofurano a 0°C, y se agita durante 1 hora. La hidrazona de propionaldehído .SMAP (5:6 gramos, 32.76 milimoles, i.3 equivalentes) en tetrahidrofurano (16 mililitros) se agrega a esta solución recién preparada de LDA, a 0°C. Después de agitar a esa temperatura durante 16 horas, la solución amarilla resultante se enfría a -100°C, y se agrega por goteo una solución del yoduro 32 (20.0 gramos, 25.23 milimoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (32 mililitros) durante un período de 2 horas. La mezcla se dejan calentar a -20 °C durante 20 horas, y luego se vierte en NH4C1 acuoso saturado (50 mililitros) , y se extrae con éter (3x 100 mililitros) . El extracto orgánico combinado se seca (MgS0) , se filtra, y se evapora. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice (éter al 5-50 por ciento en hexanos) proporciona la hidrazona 33 (15.0 gramos, 71 por ciento) como un aceite amarillo. f = 0.63 (gel de sílice, éter al 40 por ciento en hexanos); [a]22D -.22.7 (c 0.2, CHC13) ; ' IR (película delgada) vmax 3057, 2927, 2854, 1489, 1448, 1251, 1078, 940, 836, 775.706, 668, 632 cm"1; ? NMR (500 MHz. CDCI3) 57.46-7.44 (m, 5 H, Ph), 7.31 -7.21 (m, 10 H, Ph), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H, N=CH), 6.21 (s. 1 H, Ctf=CCH3), 5.50 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz. 1 H, CH2C=CH), 4.20 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1 H, CHOSi), 3.54 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1 H, Ctf2OCH3), 3.45 (s. 2 H, CH2OTr), 3.41 (dd, J = 9.5, 7.0 Hz, 1 H, CH2OCH3), 3.37 (s, 3 H, CH2OCtf3), 3.32-3.30 (m. 2 H, CH2N), 2.60-2.55 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 3 H). 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.98-1 .73 (m, 5 H), 1.82 (S, 3 H, CH=CCH3), 1.38-1.21 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CHCH3). 0.89 (s, 9 H, SiC(CH3)3). 0.06 (s, 3 H, Si(CH3)2). 0.01 (s, 3 H. Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C45H63lN203Si (M + Cs+) , 967.2707 encontrado 967.2740.

Nitrilo 34 como se ilustra en el Esquema 7. Se agregan en porciones sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico (MMPP-6H20, 80 por ciento, 52.4 gramos, 84.8 milimoles, 2.5 equivalentes) durante 10 minutos, a una solución rápidamente agitada de la hidrazona 33 (28.3 gramos, 33.9 milimoles, 1.0 equivalente) en una mezcla de MeOH (283 mililitros) , tetrahidrofurano (100 mililitros) , y regulador de fosfato con un pH de 7 (283 mililitros), a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 1.5 horas, y luego se agrega más tetrahidrofurano (120 mililitros) en dos porciones durante 30 minutos, para ayudar a disolver el material de partida. Después de agitar durante 1.5 horas adicionales, la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de NaHC03 (750 mililitros) , y el producto se extrae con éter (750 mililitros) , y luego EtOAc (2 x 750 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1 litro), se secan ( gS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 9-20 por ciento en hexanos) , proporciona el nitrilo 34 como un aceite incoloro (21.8 gramos, 89 por ciento). Rf = 0.44 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos); [a]22D + 2.9 (c 1.2, CHC13); IR (película delgada) vma> 3057, 2928, 2855, 2238, 1490, 1448, 1252, 1081, 836, 775, 707, 632 cm'1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) d7.47-7.45 (m, 5 H, Ph), 7.33-7.23 (m, 10 H, Ph), 6.22 (s, 1 H, C/- =CCH3), 5.56 (dd, J= 6.8, 6.8 Hz, 1 H, CH2C=CH), 4.21 (dd, J= 6.8, 6.8 Hz, 1 H, CHOSi), 3.49 (s, 2 H, CH2OTr), 2.48 (m, 1 H, CH(CH3)), 2.29 (ddd, J = 14.5, 6.8, 6.8 Hz, 1 H. CH2CHOSi), 2.24 (ddd. J= 14.5. 6.8, 6.8 Hz. 1 H. Ctf2CHOSi), 2.07 (m. 2 H. CH2(C)CH2OTr)). 1.82 (s, 3 H. CH=CCH3). 1.58-1.23 (m. 4 H). 1.24 (d. J = 7.0 Hz. 3 H. CHCH3). 0.90 (s. 9 H. S¡C(CH3)3). 0.07 (s, 3 H. Si(CH3)2), 0.0 (s. 3 H. Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C39H5oI 02Si (M + Cs+) , 852.1710 encontrado 852.1738.

Aldehido 35 como se ilustra en el Esquema 7 . El nitrilo 34 (7.01 gramos, 9.74 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en tolueno (195 mililitros, 0.05 M) , y se enfría a-78°C. Se agrega por goteo DIBAL (29.2 mililitros, 1.0 M en tolueno, 29.2 milimoles, 3.0 equivalentes) a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78 °C hasta terminar, y se verifica mediante TLC (1 hora) . Se agregan en secuencia metanol (10 mililitros), y HCl (10 mililitros, 1.0 N en agua), y la mezcla resultante se lleva hasta 0°C durante 1 hora. Se agregan éter (250. mililitros) y agua (250 mililitros) , y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con éter (2 x 250 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (500 mililitros) , se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17-33 por ciento en hexanos) , proporciona el aldehido 35 como un aceite (6.18 gramos, 88 por ciento). Rf = 0.51 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos) ; [a] 22D +2.0 (c 0.3, CHC13) ; IR . (película delgada) 3057, 2927, 2855, 1726, 1490, 1448, 1251, 1081, 836, 775, 707, 632 cm"1; ? NMR (500 MHz, CDCÍ3) ¿9.51 (d, J= 1.9 Hz, 1 H, CHO). 7.46-7.45 (m, 5 H, Ph), 7.32-7.22 (m, 10 H, Ph), 6.20 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.54 (dd, J = 7.0. 7.0 Hz. 1 H. CH2C=CH), 4.20 (dd. J= 6.5. 6.0 Hz, 1 H, CHOSi), 3.47 (s. 2 H, CH2OTr), 2.34-2.20 (m. 3 H, CW2CHOS¡ y CH(CH3)), 2.04 (m, 2 H, CH2(C)CH2OTr), 1.82 (s. 3 H, CH=CC^), 1.66 (m, 1 H), 1 .30-1.19 (m, 3 H), 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CHCH3). 0.89 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.06 (s, 3 H, Si(CH3)2], 0.00 (s, 3 H, Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C39H51I03Si (M + Cs+) , 855.1707 encontrado 855. 1672 . tris- (sililéteres) 37 y 38 como se ilustran en el Esquema 8. Una solución de la cetona 36 ver KTicolaou, K.C. y colaboradores, J. Am. Chem. Soc . 112., 7974-91 (1997)) (1.20 gramos, 2.99 milimoles, 1.4 equivalentes) en tetrahidrofurano (4.3 mililitros), se agrega por goteo durante 5 minutos, a una solución recién preparada de LDA [di-isopr-opilamina (424 microlitros, 3.03 milimoles, 1.45 equivalentes) , y se agrega a n-BuLi (2.00 mililitros, 1.52 M en hexanos, 3.04 milimoles, 1.45 equivalentes) a 0°C, y después de 5 minutos, se agrega tetrahidrofurano (4.3 mililitros)] a -78 °C. Después de agitar durante 1.5 horas a -78°C, la solución se deja calentar a -40°C durante un período de 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se enfría a -78 °C, y se agrega por goteo una solución del aldehido (1.51 gramos, 2.09 milimoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (12.5 mililitros) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agita durante 1 hora a -78°C, y luego se apaga mediante la adición por goteo de AcOK acuoso saturado (3.1 mililitros de una solución 1 en tetrahidrofurano, 3.10 milimoles, 1.5 equivalentes) . La mezcla se calienta entonces a 25°C, y se divide entre éter (25 mililitros) , y NH4C1 acuoso saturado (25 mililitros) . La fase acuosa se extrae con éter (3x 25 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 4-20 por ciento en hexanos) proporciona la cetona sin reaccionar (502 miligramos, 42 por ciento) , el producto de aldol 38 indeseado (705 miligramos, 27 por ciento) , y una mezcla del producto de aldol 37 deseado, y el aldehido 35 sin reaccionar [1.136 gramos (proporción de aproximadamente 9:1 del 37:35 mediante XH NMR) ] (es decir, rendimiento del 39 por ciento del 37) . Esta mezcla se utiliza directamente en el siguiente paso. 37.: (mayor) (obtenido como un aceité incoloro a partir de una mezcla que contiene el 35, mediante cromatografía en columna por evaporación con gel de sílice (EtOAc al 10-17 por ciento en hexanos)) . Rf = 0.22 (gel de sílice, éter al 10 por ciento en hexanos) ; [a]22D -20.0 (c 0.3, CHC13) ; IR (película delgada) 3486, 2954.2928, 2856, 1682.1472, 1448, 1253, 1090.994.836.775.706. 668.632 cm :; ? NMR (600 MHz. CDCI3) ¿7.45-7.43 (m.5 H, Ph).7.30-7.19 (m, 10 H, Ph). 6.19 (s.1 H, CH=CCH3), 5.51 (dd. J = 7.0, 6.9 Hz , 1 H, C=CHCH2).4.18 (dd, J = 6.3, 6.2 Hz, 1 H. CHOSi), 3.8.8 (dd. J = 7.5, 2.6 Hz, 1 H, CHOSi), 3.65 (m, 1 H , CH20Si), 3.59 (m, 1 H. CHjOSi), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.43 (d, J = 11.2 Hz. 1 H, CH2OTr).3.27 (m, 1 H, CH3CH(C=0)), 3.22 (d. = 9.3 Hz, 1 H, CttO ), 2.32-2.18 (m, 2 H, C=CHCH2CHOSi) 2.00 (m, 2 H, CH2(C)CHzOTr), 1.80 (s, 3 H. CH=C(C/^)), 1.66 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H). 1.27 (m, 1 H. CH(CH3), 1.19 (s. 3 H, C(CH3)2), 1 .07 (s. 3 H. C(CH3).). 0.99 (d. J = 6.8 Hz, 3 H, CH(CH3)), 0.89 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.87 (s, 9 H, S¡C(CH3)3), 0.86 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.71 (d, J = 6.7 Hz. 3 H, CH(CH3)), 0.10 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.07 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.04 (s, 3 H, S¡(CH3)2), 0.03 (s, 6 H, Si(CH3)2), -0.01 (s, 3 H, Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C6oH97l06SÍ3 ( + Cs+) , 1257.4692 encontrado 1257.4639. 38: (menor) aceite incoloro; Rf = 0.38 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos) ; [<x]22D -11.9 (c 2.9, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3501. 2954, 2930, 2856. 1682. 1469, 1254. 1088, 836, 776, 705, 670 cm"1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿7.46-7.44 (m, 5 H, Ph), 7.31 -7.21 (m, 10 H, Ph), 6.21 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.52 (dd. J = 7.0. 6.9Hz , 1 H, C=CHCH2), 4.20 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 1 H, CHOSi), 3.88 (dd. J = 7.5. 2.5 Hz. 1 H. CHOSi), 3.67 (m, 1 H, CH2OSi), 3.60 (m, 1 H, CH2OS¡), 3.46 (s, 2 H, CH2OTr), 3.30-3.21 (m, 2 H, CHOH, CH3CH(C=0)), 2.30-2.25 (m, 2 H, C=CHCH2CHOSi), 2.05-1 .93 (m, 2 H, CH2C(CH2OTr)=CH), 1.81 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 1.63 (m. 1 H. CW(CH3). 1.45 (m. 2 H). 1 .24 (m, 2 H). (s, 3 H, C(CH3)2), 1.05 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH(CH3)), 0.92 (s, 18 H, S¡C(CH3)3), 0.89 (s, 9 H, SiC(CH3)3), 0.88 ( d oscurecido . 3 H, CH(CH3)). 0.88 (S. 18 H, SiC(CH3)3), 0.11 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.07 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.06 (s, 3 H, Si(CH3)2). 0.04 (s, 6 H. Si(CH3)2), 0.01 (s, 3 H, S¡(CH3)2); HRMS (FAB), calculado para (M + Cs+) , 1257.4692 encontrado 1257.4749. tetra- (sililéter) 39 como se ilustra en el Esquema 8 .

El alcohol 37 (1.136 gramos de una mezcla de 9:1 con el aldehido 35, 0.933 milimoles, 1.0 equivalente) se disuelve en CH2C12 (5.0 mililitros), enfriado a -20 °C, y se trata con 2,6- lutidina (470 microlitros, 4.04 milimoles, 4.3 equivalentes), y trifluorometansulfonato de terbutildimetilsililo (695 microlitros, 3.03 milimoles, 3.2 equivalentes). Luego la mezcla se agita durante 2.05 horas con un calentamiento lento a 0°C. Entonces la reacción se apaga con NaHC03 acuoso saturado (25 mililitros) , y la fase acuosa se extrae con éter (3 x 25 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (250 mililitros) , se secan ( gS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 4-9 por ciento en hexanos) proporciona el tetra- (sililéter) 39 como un aceite incoloro (1.04 gramos, 90 por ciento). Rf = 0.91 (gel de sílice, éter al 20 por ciento en hexanos); [a] 22D -16.8 (c 0.7, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3058, 2951, 2856, 1693, 1471, 1253, 1079, 1004, 836. 706 cm' ; ? NMR (600 MHz, CDCI3) ¿7.46-7.43 (m, 5 H, Ph), 7.29-7.19 (m, 10 H. Ph). 6.19 (s. 1 H. C«=CCH3). 5.49 (dd. J= 7.0. 7.0 Hz , 1 H, C=CA7CH2), 4.18 (dd, J= 6.3, 6.1 Hz. 1 H. CHOSi). 3.85 (dd. J = 7.6. 2.5 Hz. 1 H. CHOSi), 3.70 (dd. J = 6.7. 2.0 Hz, 1 H, CHOSi). 3.67 (ddd. J = 9.6. 4.8, 4.8 Hz, 1 H, CH2OS¡), 3.59 (ddd, J = 9.7, 7.9. 7.9 Hz, 1 H, CH2OS¡). 3.45 (d. J =1 1 .2 Hz. 1 H, CH2OTr), 3.42 (d, J =11 .2 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.08 (qd. J = 6.8, 6.8 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)). 2.27 (ddd. J - 14.4, 7.2, 7.2 Hz, 1 H. C=CHCH2CHOSi). 2.23 (ddd, J = 14.5, 6.2, 6.2 Hz, 1 H, C^HC^CHOSi), 1 .97 (m, 2 H, CW2C(CH2OTr)=CH), 1.79 (s.3 H, CH=C(CH3)), 1.57 (m. 1 H). 1 .46 (m, 1 H), 1.25 (m, 3 H), 1.17 (s.3 H. C(CH3)2), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3 H. CH(CH3)), 0.95 (s, 3 H, C(CH3)2). 0.87 (s, 18 H, S¡C(CH3)3), 0.86 (s.18 H, SiC(CH3)3), 0.09- -0.03 (m, 24 H, Si(CH3)2); HRMS (FAB). calculado para C66HiiiI06SÍ4 (M + Cs+) , 1371.5557 encontrado 1371.5523.

Alcohol 40 como se ilustra en el Esquema 8. ? una solución del tetra-sililéter 39 (180 miligramos, 0.145 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros) a 0°C, se le agrega HF-pir. en una mezcla de piridina/tetrahidrofurano (preparada a partir de una solución de suministro que contiene 420 microlitros de HF-piridina, 1.14 mililitros de piridina, y 2.00 mililitros de tetrahidrofurano) (1.5 mililitros), y la solución resultante se agita durante 2 horas a 0°C. Luego se agrega más HF-pir. en una mezcla de piridina/tetrahidrofurano (0.5 mililitros), y se continúa la agitación durante 1 hora adicional a 0°C. La reacción se apaga mediante la adición cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado, y el producto se extrae con EtOAc (3x 25 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan entonces (MgS0) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía por evaporación (gel de sílice, éter al 30 por ciento en hexanos) proporciona el alcohol 40 como un aceite amarillo pálido (137 miligramos, 84 por ciento). Rf = 0.36 (gel de sílice, éter al 40 por ciento en hexanos); [a]22D-26.0 (c 0.3, CHClj) ; IR (película delgada) ?-«? 3422, 2928, 2855, 1690, 1490, 1471 , 1448. 1360, 1252. 1086. 1004. 986. 836, 774. 706 cm '; ? N R (600 MHz, CDCI3) d 7.44-7.42 (m. 5 H, Ph).7.29-7.20 (m. 10 H. Ph), 6.1 9 (s, 1 H, CH=CCH3). 5.49 (dd. J = 7.1, 7.1 Hz. 1 H, C=CHCH2). 4.17 (dd. J = 6.2. 6.0 Hz.1 H. CHOSi), 4.03 (dd, J = 6.6. 3.7 Hz. 1 CHOSi), 3.73 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1 H. CHOSi), 3.65 m, 2 H , CH2OH), 3.45 (d, J=11 .7 Hz, 1 H, CHjOTr), 3.42 (d. J =1 1 .7 Hz.1 H, CH2OTr).3.06 (qd. J = 6.9. 6.9 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)), 2.28 (ddd. J= 14.7, 7.3, 7.3 Hz. 1 H, C=CHCH2CHOSi), 2.22 (ddd. J = 1 .7, 6.3, 6.3 Hz. 1 H, C=CHCH2CHOSi). 1.98 (m. 2 H, CH2C(CH2OTr)=CH), 1.79 (s. 3 H. CH=C(CAf})). 1.56 (m, 2 H). 1.24 (m, 3 H), 1.18 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.03 (d, J = 6.9 Hz. 3 H, CH(C/¾)), 0.97 (s, 3 H, C(CH3)2), 0.87 (3 ringletes, 27 H, SiC(CH3)3). 0.81 (d. J= 6.7 Hz. 3 H, CH(CH3)), 0.10 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.04 (s, 9 H, Si(CH3)2), 0.03 (s, 3 H, Si(CH3)2). 0.00 (s, 3 H, Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para CSOHSTIOÍSÍS (M + Cs+) , 1257.4692 encontrado 1257.4780.

Aldehido 41 como se ilustra en el Esquema 8. A una solución de cloruro de oxalilo (150 microlitros , 1.72 milimoles, 2.0 equivalentes) en CH2C12 (10 mililitros) a -78°C, se le agrega por goteo sulfóxido de dimetilo (247 microlitros, 3.48 milimoles, 4.0 equivalentes). Después de agitar durante 10 minutos a -78°C, se agrega por goteo una solución al alcohol 40 (960 miligramos, 0.853 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (10 mililitros) . La solución resultante se agita a -78°C durante 1 hora, y luego se agrega Et3N (714 microlitros, 5.12 milimoles, 6.0 equivalentes), y la mezcla de reacción se deja calentar hasta 25 °C durante 30 minutos. Se agrega agua (30 mililitros) , y el producto se extrae con éter (3 x 40 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO«) , y luego se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17-50 por ciento en hexanos) proporciona el aldehido 41 como un aceite incoloro (943 miligramos, 98 por ciento). f = 0.74 (gel de sílice, éter al 40 por ciento en hexanos) ; [a] Z2D -10.8 (c 0.1,- CHC13) ; IR (película delgada) 2928, 2855, 1728. 1690. 1471. 1448. 1260. 1252, 1085, 987, 836, 774, 706 cm"1; '? NMR (600 MHz, CDCI3) ¿9.74 (dd, J= 2.4, 1.5 Hz, 1 H. CHO), 7.44-7.42 (m, 5 H, Ph), 7.29-7.20 (m, 10 H, Ph), 6.19 (s, 1 H, CH=CCH3). 5.49 (dd, J= 7.0, 6.8 Hz, 1 H, C=CWCH2), 4.44 (dd. J= 6.3. 5.0 Hz. 1 H. CHOSi). 4.18 (dd. J= 6.9. 6.4 Hz. 1 H. CHOSi). 3.70 (dd. J= 7.2. 1.8 Hz, 1 H, CHOSi), 3.45 (d, J= 11.4 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.42 (d, J= 11.4 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.05 (qd. J= 7.0, 7.0 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)), 2.49 (ddd, J = 17.0, 4.5. 1.4 Hz. CH2CHO), 2.38 (ddd, J = 17.0, 5.4, 2.8 Hz, 1 H, CANCHO), 2.27 (ddd, J= 14.0, 7.1. 7.1 Hz. 1 H, C=CHCf 2CHOSi), 2.23 (ddd, J = 14.5, 6.5, 6.5 Hz, 1 H, C=CHC/-¼CHOSi). 1.98 (m, 2 H, CH¡C(C 2OJr)=C ), 1.79 (s, 3 H, CH=C(C/¾)), 1.27 (m, 4 H), 1.19 (s, 3 H, C(CH3)2), I .12 (m, 1 H), 1.00 (d. J= 6.8 Hz, 3 H, CH(C^)), 0.98 (s, 3 H, C(CH3)2), 0.87 (s. 27 H, Si(CH3)3), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3 H, CH(Cf¼)), 0.07 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.04 (s. 3 H, Si(CH3)2), 0.03 (s, 3 H. Si(CH3)2), 0.03 (s. 3 H, Si(CH3)2), 0.02 (s. 3 H, Si(CH3)2), 0.00 (s. 3 H. Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C60H95IO6SÍ3 (M + Cs+) , 1255.4536 encontrado 1255.4561.

Acido carboxílico 42 como se ilustra en el Esquema 8.

A una solución del aldehido 41 (943 miligramos, 0.839 milimoles, 1.0 equivalente) en t-BuOH (38.5 mililitros), y H20 (8.4 mililitros), se le agrega 2 -metil-2-buteno (31.5 mililitros, 2 M en tetrahidrofurano, 63.0 milimoles, 75 equivalentes) y NaH2P04 (250 miligramos, 2.08 milimoles, 2.5 equivalentes), seguido por NaCl02 (380 miligramos, 4.20 milimoles, 5.0 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a 25°C durante 40 minutos. Luego se remueven los volátiles bajo presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc (40 mililitros) y salmuera (40 mililitros) ,' y se separan las capas.

Entonces se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , y luego se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 60 por ciento en hexanos) proporciona el ácido carboxílico 42 como un aceite (956 miligramos, 100 por ciento) . Rf =0.47 (gel de sílice, éter al 40 por ciento en hexanos) ; ta] 22D -19.6 (c 0.2, CHC13) ; IR (película delgada) i'm,x 3389. 2930, 2856, 1711, 1469, 1254, 1085, 988, 835, 775, 705 can"1; *H NMR 600 MHZ, CDCb) ¿7.44-7.43 (m, 5 H, Ph), 7.29-7.20 (m, 10 H, Ph), 6.19 (s. 1 H, CH=CCH3), 5.49 (dd, J = 7.3, 7.1 Hz , 1 H, C=CHCH2), 4.34 (dd. J = 6.4, 3.3 Hz, 1 H, CHOSi), 4.18 (dd, J = 6.2. 6.2 Hz. 1 H, CHOSi), 3.72 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz. 1 H, CHOSi). 3.45 (d, J= 11.4 Hz. 1 H, CH2OTr). 3.41 (d, J= 11.4 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.07 (qd, J= 7.0. 7.0 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)), 2.46 (dd. J = 16.3, 3.1 Hz, 1 H, C¾C02H), 2.32-2.18 (m, 3 H, CHzCOaH : y C=CHCH2CHOSi). 1.97 (m, 2 H, CH2C(CH2OTr)=CH), 1 .80 (s, 3 H, CH=C(C^)), 1.31 -1.19 (m, 5 H), 1.19 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH(C¾)). 0.99 (s. 3 H. C(CH3)2). 0.87 (S, 27 H. Si(CH3)3). 0.80 (d, J= 6.8 Hz, 3 H, CH(C^)), O.07. (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.04 (s, 3 H, S¡(CH3)2), 0.04 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.03 (s, 3 H, Si(CH3)2). 0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2) , 0.00 (s, 3 H, Si(CH3)2) ; HRMS (FAB) , calculado para C6oH95I07SÍ3 (M + Cs+) , 1271.4485 encontrado 1271.4550.

Hidroxiácido 43 como se ilustra en el Esquema 8. Una solución del ácido carboxílico 42 (956 miligramos, 0.839 milimoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (17 mililitros) a 0°C, se trata con TBAF (5.0 mililitros, 1.0 M en tetrahidrofurano, 5.00 milimoles, 6.0 equivalentes), y la mezcla se deja calentar a 25°C durante 19 horas. Luego la reacción se apaga mediante la adición de NHC1 acuoso saturado ( 40 mililitros) , y se extrae el producto con EtOAc (3x 40 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, MeOH al 5 por ciento en CH2C12) proporciona el hidroxiácido 43 como un aceite amarillo (817 miligramos, 95 por ciento) . Rf =0.27 (gel de sílice, MeOH al 5 por ciento en CH2C12) ; [a] 22D -11.4 (c 0.2, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3364, 3057, 2938, 2856, 1712, 1694, 1469, 1254, 1086, 1053, 988, 836, 776, 734, 705 cm"'; ? N R (600 MHz, CDCI3) J7.43-7.42 (m, 5 H, Ph), 7.30-7.21 (m, 10 H, Ph), 6.32 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.46 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz , 1 H, C=CtíCH2), 4.35 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1 H, CHOH), 4.21 (dd, J = 6.4, 6.3 Hz, 1 H. CHOSi), 3.73 (dd, J = 7.3. 1.2 Hz, 1 H, CHOSi), 3.52 (d. J = 12.1 Hz, 1 H, CH2OTr). 3.48 (d, J= 12.1 Hz. 1 H. CH2OTr), 3.06 (m, 2 H, CH3CH(C=0) y OH), 2.45 (dd, J = 16.4, 3.0 Hz. 1 H, CHpCQíH).2.35 (m, 2 H, C=CHC/- 2CHOH), 2.29 (dd, J = 16.4, 6.5 Hz. 1 H. CH2C02H). 2.07-1 .94 (m. 2 H, CH2C(CH2OTr)=CH), 1 .85 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 1 .71 (m, 1 H). 1.39 (m, 1 H, CH(CH3)), 1.27 (m, 3 H), 1.18 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.02 ( d oscurecido. 3 H. CH(CH3)), 1 .02 (s. 3 H, C(CH3)2), 0.87 (s, 18 H, Si(CH3)3), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3 H, CH(CH3)), 0.09 (s, 3 H, Si(CH3)2), 0.07 (s. 3 H, S¡(CH3)2), 0.04 (s, 3 H. Si(CH3)2), 0.02 (s, 3 H, Si(CH3)2); HRMS (FAB) , calculado para C54H81I07Si2 (M + Cs+) , 1157.3620 encontrado 1157.3669.

Macrolactona 44 como se ilustra en el Esquema 8 : A ¦una solución del hidroxiácido 43 (1.06 gramos, 1.04 milimoles, 1. 0 equivalente) en tetrahidrofurano (15 mililitros, 0.07 M) , se le agrega Et3N (870 microlitros, 0.24 milimoles, 0.6 equivalentes), y cloruro de 2 , 4 , 6-t riclorobenzoílo (390 microlitros, 2.50 milimoles, 2.4 equivalentes) . La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 1.5 horas, y luego se agrega lentamente durante un período de 2 horas por medio de una bomba de jeringa, a una solución de 4-D AP (280 miligramos, 2.29 milimoles, 2.2 equivalentes) en tolueno (208 mililitros, 0.005 basándose en el 43) a 75°C. La mezcla se agita a esa temperatura durante 0.5 horas adicionales, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se filtra a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con éter al 50 por ciento en hexanos. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 17 por ciento en hexanos) proporciona 1 macrolactona 44 como una espuma incolora (877 miligramos, 84 por ciento). Rf=0.19 (éter al 10 por ciento en hexanos); [a] 2 D -7.4 (c 0.2, CHCI3) ; IR (película delgada) vmax2929, 2855, 1742, 1695, 1468, 1381 . 1253, 1 156, 1065, 985, 834. 774, 733, 706 cm'1; 1H N R (600 MHz. CDCI3) S 7.44-7.42 (m, 5 H, Ph). 7.29-7.20 (m, 10 H, Ph). 6.39 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.51 (dd. J = 9.5. 6.8 Hz , 1 H, C=CHCH2). 5.07 (d. J= 9.3 Hz. 1 H. CHOCO), 4.02 (d. J= 9.2 Hz. 1 H, CHOSi), 3.82 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, CHOSi), 3.46 (d, J =1 1 .5 Hz, 1 H, CH2OTr), 3.42 (d. J = 1 1 .5 Hz, 1 H, CH2OTr), 2.95 (dq, J = 8.7, 7.0 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 2.72 (m. 2 H. C=CHCH2CHO y ") CH2COO), 2.54 (dd, J = 16.2. 9.7 Hz. 1 H. CH2COO), 2.29 (m, 1 H, C=CHCH2CHO), 2.12 (dd. J = 14.3, 5.1 Hz, 1 H, CH2C(CH2OTr)=CH), 1 .9B (m. 1.44-1.23 (m, 5 H), 1 .18 (s, 3 H, C(CH3)2), I .10 (s, 3 H. C(CH3)2), 1.07 (d, J = 6.8 Hz. 3 H, CH(CH3)), 0.92 ((s, 9 H, Si(CH3)3), 0.82 (d. J = 6.9 Hz. 3 H, CH(CH3)), 0.72 (s, 9 H. Si(CH3)3), 0.08 (s, 3 H. Si(CH3)2), 0.05 (s, 3 H. Si(CH3)2). O.05 (s, 3 H, Si(CH3)2), -0.32 (s, 3 H, Si(CH3)2); HR S (FAB), calculado para CsH79l06SÍ2 ( + Cs+) , 1139.3514 encontrado 1139.3459.

Triol 24 como se ilustra en el Esquema 8. A una solución de la macrolactona 44 (608 miligramos, 0.604 milimoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (45 mililitros) a 0°C, se le agrega HF-pir. (15 mililitros) . La mezcla resultante se deja calentar hasta 25°C durante 15 horas, y luego se enfría a 0°C, y se apaga mediante la adición cuidadosa de NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros) . Luego se extrae el producto con EtOAc (3x 50 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , y luego se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 60 por ciento en hexanos) proporciona el triol 24 como una espuma incolora (280 miligramos, 86 por ciento). Rf = 0.32 (gel de sílice, EtOAc al 60 por ciento en hexanos); [a] 22D -32.1 (c 0.2, CHC13) ; IR (película delgada) vraeuc 3413, 2923, 2857, 1731, 1686, 1461 , 1379. 1259, 1 1 8. 1046. 737 cm"1; ? N R (600 MHz. CDCI5) <F6.43 (s. 1 H, CH=CCH3). 5.38 (dd, J = 9.7. 5.4 Hz. 1 H, C=CHCH2), 5.29 (dd, J = 8.8. 1.9 Hz. 1 H. CHOCO). 4.08 (m, 1 H. C/-/OH). 4.06 (d. J = 13.0 Hz. 1 H. CH2OH).4. O0 (d, J= 13.0 Hz. 1 H, CH2OH). 3.69 (dd, J = 3.5. 3.4 Hz. 1 H. CHOH), 3.12 (qd, J = 6.S.3.1 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)). 2.76 (bs, 1 H, OH), 2.67 (ddd, J = 15.0, 9.7, 9.7 Hz. 1 H. C=CHCtf?CHO), 2.45 (dd, J = 1 5.4, 10.6 Hz, 1 H, CH2COO), 2.38 (bs, 1 H. OH), 2.33 (dd, J = 15.4, 3.0 Hz, 1 H. CH2COO), 2.21 (m. 2 H. 1.87 (s. 3 H, CH=C(CH3». 1.71 (m. 1 H), 1.66 (m. 1 H), 1.32 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.29-1.24 (m, 3 H). 1 .17 (d, J = 6.9 Hz, 3 H, CH(CH3)), 1.08 (s. 3 H, C(CH3)Z), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(C^)); HRMS (FAB) , calculado para C23H37I06 (M + Cs+) , 669.0689 encontrado 669.0711.

Macrolactona 45 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del yoduro de vinilo 24 (55 miligramos, 0.103 milimoles, 1. 0 equivalente), el éstanano 8j (84 miligramos, 0.207 milimoles, 2. 0 equivalentes), y PdCl2(MeCN)2 (4 miligramos, 0.015 milimoles, 0.15 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (1 mililitro, 0.1 M) , se agita a 25 °C durante 33 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , el yoduro de vinilo 24 de partida (21 miligramos, 39 por ciento), y la macrolactona 45 (30 miligramos, 56 por ciento). Rf = 0.48 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a] 22E -48.3 (c 0.2, CHC13) IR (película delgada) vmax 3372, 2S24, 2860, 1731, 1682, 1454, 1384, 1252, 1 148, 1040, 979, 735 cm'1; *H NMR (6O0 MHz, CDCI3) ¿7.21 (S, 1 H. ArH), 6.61 (s. 1 H. CH=CCH3), 5.58 (d, J = 47.0 Hz, 2 H, CH2F). 5.45 (dd, J= 9.8, 5.3 Hz, 1 H. C=CWCH2), 5.26 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1 H, CHOCO), 4.23 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1 H, CWOH), 4.08 (d. J = 13.1 Hz. 1 H, C ¾OH), 4.01 (d, J = 13.1 Hz, 1 H, CH2OH), 3.70 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz. 1 H, CHO ), 3.16 (qd. J = 6.8, 2.6 Hz. 1 H, CH3CW(C=0)). 2.94 (bs, 1 H. OH), 2.69 (ddd, J = 15.2. 9.6. 9.6 Hz. 1 H, C=CHCtf2CHO), 2.46 (dd, J= 1 4.8, 10.9 Hz, 1 H, CHjCOO), 2.36-2.24 (m, 2 H, Ctf2C(CH2OH)=CH), 2.30 (dd, J = 14.8, 2.6 Hz, 1 H. CHjCOO), 2.09 (s, 3 H. CH=C(CH3)), 2.07 (m, 1 H, C=CHCH2CH0), 1.77-1 .58 (m. 5 H).

I .33 (s. 3 H, C(CH3)2). 1 .17 (d, J = 6.9 Hz. 3 H. CH(CH3)). 1 .06 (s.3 H. C(CH3)j). 1 .00 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)); HRMS (FAB) , calculado para C22H40F O6S ( + Cs+) , 658.1615 encontrado 658.1644.

Hacrolactona 46 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del yoduro de vinilo 24 (32 miligramos, 0.060 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8p (28 miligramos, 0.101 milimoles, 1.7 equivalentes), y PdCl2 (MeCN) 2 (1.7 miligramos, 0.07 milimoles, 0.1 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (650 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25eC durante 20 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , el yoduro de vinilo 24 de partida (6 miligramos, 19 por ciento) , y la macrolactona 46 (17 miligramos, 54 por ciento). Rf = 0.37 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a] 22D -48.7 (c 0.15, CHCI3) ; IR (película delgada) vmax 3402, 2931, 2874, 1731, 1686, 1533, 1458, 1420, 1383.1242, 1150, 1048.1007, 979 cm-1; 1H NMR (500 Hz, CDCI3) ¿6.50 (s.1 H. ArH).6.36 (s, 1 H. CH=CCH3).5.45 (dd, J= 10.0, 5.0 Hz, 1 H, C=CHCHZ), 5.23 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1 H, CHOCO).4.24 (bd. J= 11.0 Hz.1 H, CHOH). 4.11-3.68 (m, 1 H. CH2OH), 4.07 (s.3 H, OCH3).4.01 (d. J = 13.0 Hz, 1 H, CH2OH), 3.71 (dd..7=4.0, 2.5 Hz.1 H, CHOH), 3.30 (bs.1 H. OH).3.16 (qd, J = 7.0.2.5 Hz.1 H, CH3CW(C=0)).3.00 (bs.1 H. OH), 2.68 (ddd, J= 15.0.10.0, 9.5 Hz, 1 H, C=CHCW2CHO), 2.46 (dd, J = 15.0, 11.0 Hz.1 H. CH2COO).2.30-2.20 (m.2 H. CH2C(CH2OH)=CH), 2.29 (dd. J = 15.0, 3.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.11-2.04 (m, 1 H, C=CHC/½CH0), 2.11 (s, 3 H. CH=C(CH3)), 1.83-1.61 (m, 4 H).1.41-1.25 (m.1 H), 1.33 (s, 3 H, C(CH3)2).1.18 (d. J = 7.0 Hz.3 H, CH(CH3)), 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)); HRMS (FAB), calculado para C27H41NO7S (M + Cs+) , 656.1658 encontrado 656.1675.

Macrolactona 47 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución de yoduro de vinilo 24 (41 miligramos, 0.076 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8r (61 miligramos, 0.151 milimoles, 2.0 equivalentes) y PdCl2 (MeCN) 2 (4 miligramos, 0.015 milimoles, 0.2 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (760 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25 CC durante 21 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona I8d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , el yoduro de vinilo 24 de partida (6 miligramos, 15 por ciento) , y la macrolactona 47 (20.5 miligramos, 51 por ciento). R£ = 0.41 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a] 22D -86.0 (c 0.25, CHCI3); IR (película delgada) 3387, 2968, 2936, 2874, 1733, 1685, 1458, 1381, 1253.1149, 1050, 1003, 912 cm*1; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 6.97 (s.1 H, ArH).6.63 (s.1 H. CH=CCH3), 5.43 (dd. J= 9.0, 5.5 Hz, 1 H. C=CHCH2), 5.25 (dd,J=8.5, 2.0 Hz, 1 H. CHOCO), 4.32 (ddd, J= 11.0, 5.5, 2.5 Hz.1 H, CWOH), 4.12-4.07 (m.2 H.CH2OH y OH), 4.02 (d. J= 11.0 Hz.1 H, CH2OH), 3.69 (dd, J=2.0.2.0 Hz.1 H. CHOH).3.16 (qd. J = 7.0, 2.5 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)), 3.08 (bs, 1 H, OH), 2.98 (q. J= 7.0 Hz, 2 H. C/- 2CH3).2.61 (ddd, J= 15.0.9.0.9.0 Hz.1 H, C=CHCH2CHO).2.46 (dd. J= 14.5, 11.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.38 (dd. J= 15.0, 4.0 Hz, 1 H, CH2C(CH2OH)=CH), 2.31-2.25 (m, 1 H, CH2C(CH2OH)=CH), 2.23 (dd, J= 14.5.2.5 H" , 1 H. CH2COO), 2.17-2.07 (m.1 H, C=CHCH2CHO). 2.04 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 1.97 (bs. 1 H, OH), 1 .78-1.61 (m, 3 H), 1.38- 1.23 (m, 2 H), 1 .37 (q, J = 7.0 Hz. 3 H. CH2CH3), 1.35 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.18 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CH(C«3)), 1.05 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.01 (d. J = 7.0 Hz, 3 H. CH(C ¾)); HRMS (FAB). calculado para C28H43 06S (M + Na+) , 544 . 2709 encontrado 544 . 2724 .

Macrolactona 48 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del yoduro de vinilo 24 (26 miligramos, 0.048 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8h (29 miligramos, 0.072 milimoles, 1.5 equivalentes), y PdCl2 (MeCN) 2 (1-5 miligramos, 0.006 milimoles, 0.1 equivalente), en dimetilformamida desgasificada (480 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25 °C durante 15 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc) , el yoduro de vinilo de partida 24 (10.5 miligramos, 40 por ciento), y la macrolactona 48 (10.5 miligramos, 41 por ciento). Rf=0.27 (gel de sílice, EtOAc) ; [a] 22D-43.0 (c 0.14 , CHC13 ) ; IR (película delgada) vma3C3388 , 2924 , 2851 , 1732 , 1682 , 1462 , 1384 , 1251, 1185. 1 150. 1067 cm"1; NMR (500 MHz, CDCI2) ¿7.13 (s, 1 H, ArH). 6.63 (s, 1 H. CH=CCH3). 5.45 (dd, J = 9.0. 6.0 Hz. 1 H. C=CHC ¡), 5.27 (bd. J = 7.0 Hz. 1 H, CHOCO), 4.29 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1 H. CWOH), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 1 H, CHzOH). 4.00 (d, J = 13.0 Hz, 1 H. CHaOH), 3.68 (dd. J = 4.0. 2.5 Hz, 1 H, CHOH), 3.15 (qd, J = 6.5. 2.5 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 2.99 (bs.1 H, OH). 2.65 (ddd. J = 15.0, 9.0, 9.0 Hz, 1 H, C=CHCH2CHO), 2.46 (dd, J = 14.5.11.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.39-2.33 (m, 1 H, CH2C(CH2OH)=CH). 2.26 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz. 1 H, CH2COO), 2.26-2.20 (m, 1 H, CH2C(CH2OH)=CH), 2.14-2.10 (m, 1 H, C=CHCW2CHO). 2.07 (s. 3 H. CH=C(C/½)), 1.99-1.61 (m, 4 H). 1.42-1 .24 (m. 2 H), 1.33 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH )), 1.04 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)); HRMS (FAB) , calculado para C27H41NO7S (M + Cs+) , 656.1658 encontrado 656.1677.

Macrolactona 49 como se ilustra en el Esquema 9 . Una solución del yoduro de vinilo 24 (37 miligramos, 0.069 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8q (47 miligramos, 0.117 milimoles, 1.7 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (10 miligramos, 0.009 milimoles, 0.13 equivalentes), en tolueno desgasificado (780 microlitros, 0.1 M) , se calienta a 100°C durante 2 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18h, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , la macrolactona 49 (5.5 miligramos, 15 por ciento). Rf = 0.35 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a]22D 48.1 (c 0.27, CHCI3) ; IR (película delgada) vmax 3403, 2930, 2873, 1732, 1686, 1462, 1381, 1291, 1266, 1250, 1149, 1004, 980, 937 cm"1; ? N R (500 Hz, CDCI3) 57.04 (s, 1 H, ArH), 6.85 (dd. J= 17.5. 1 1 .0 Hz, 1 H, CH=CH2), 6.61 (S, 1 H, CH=CCH3), 6.05 (d. J = 17.5 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.56 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.45 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1 H, C=CHCH2), 5.26 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz, 1 H, CHOCO). 4.29 (ddd. J = 1 .0, 6.0, 2.5 Hz, 1 H, C t??), 4.09 (dd, J = 13.0. 6.5 Hz, 1 H, CH2OH), 4.02 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1 H, CW2OH).3.71 (ddd, J = 4.5. 2.5. 2.5 Hz. 1 H. CHOH). 3.54 (d. J = 6.0 Hz. 1 H. OH). 3.17 (qd, J = 7.5. 2.0 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)). 3.02 (d. J = 2.0 Hz. 1 H. OH). 2.68 (ddd. J= 15.0. 1 O .0. 9.0 Hz. 1 H. C=CHCH2CHO). 2.45 (dd. J = 1 .5. 1 1 .0 Hz. 1 H, 3 H. CH2COO), 2.37-2.31 (m, 1 H. CH2C(CH2OH)=CH), 2.30-2.24 (m. 1 H. CH2C(CH2OH)=CH). 2.28 (dd. J = 15.0. 3.5 Hz. 1 H. CH2COO). 2.14-2.07 (m. 1 H. C=CHCH2CHO). 2.09 (d, J= 1 .0 Hz, 1 H, CH=C(CH3)). 1.79- 1.60 (m. 4 H). 1 .39-1.25 (m. 2 H), 1.35 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.18 (d. J= 7.0 Hz. 3 H. CH(CH,)). 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2). 1 .02 (d. J HRMS (FAB). calculado para C^H^NOgS (M + Cs+) , 652.1709 encontrado 652.1693.

Fluoruro 50 como se ilustra en el Esquema 9: Una solución del triol 45 (3.6 miligramos, 0.007 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (0.1 mililitros, 0.07 M) a -78 °C, se trata con DAST (11 microlitros de una solución 0.7 M en CH2C12, 0.008 milimoles, 1.1 equivalentes), y la mezcla se agita a -78 °C durante 10 minutos. Luego la reacción se apaga mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (500 microlitros) , y la mezcla se deja calentar a 25 °C. Entonces el producto se divide entre NaHC03 acuoso saturado (5 mililitros) , y CH2C12 (5 mililitros) , y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con CH2C12 (2x 5 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , y luego se concentran bajo presión reducida. La cromatografía de capa delgada de preparación (placa de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 40 por ciento en hexanos) proporciona el fluoruro 50 (2.1 miligramos, 58 por ciento) .' Rf=0.39 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) ; [a] 2 D-34 .4 (cO .09 , CHC13) ; IR (película delgada) v„ax3413 2919. 2849. 1725, 1684, 1465, 1381. 1290, 1250, 1150, 1041 , 979, 872 cm'1; 'H NMR (600 MHz, CDCI3) d 7.22 (s, 1 H, ArH), 6.62 (s, 1 H, CW=CCH3). 5.60 (d. J = 47.0 Hz.2 H, ArCH2F). 5.56-5.52 (m. 1 H. C=CA H2). 5.27 (dd, J= 9.5, 2.0 Hz. 1 H, CHOCO). 4.79 (dd. J = 82.2, 10.8 Hz. 1 H, CH=CCH2F), 4.71 (dd, J= 81.8. 10.8 Hz, 1 H, CH=CCH2F), 4.24 (dd. J = 10.9, 2.6 Hz, 1 H, CWOH), 3.70 (dd. J= 4.3, 2.5 Hz. 1 H, CWOH), 3.15 (qd, J= 6.8, 2.5 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)), 3.00-2.85 (m. 1 H. OH).2.71 (m. 1 H. C=CHCtf2CHO).2.46 (dd, J = 14.9. 11.0 Hz. 1 H, CH2COO), 2.38-2.29 (m, 2 H, CA½C(CH2OH)=CH), 2.30 (dd, J= 14.9, 2.8 Hz. 1 H. CH2COO), 2.15-2.09 (m. 1 H, C^HC^CHO), 2.1 1 (d, J = 1.0 Hz, CH=C(CH3)), 1.80-1.50 (m. 4 H), 1.37-1.29 (m.2 H), 1 .33 (s, 3 H. C(CH3)2), 1.18 (d. = 6.8 Hz. 3 H. CH(CH3)). 1.06 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.01 (d, J= 7.1 Hz, 3 H, CH(CH3)); HR S (FAB), calculado para C27H39F2N05S (M + Cs+) , 528.2595 encontrado 528.2610.

Fluoruro 51 como se ilustra en el Esquema . Una solución del triol 46 ( 8.2 miligramos, 0.016 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (200 microlitros, 0.08 M) a -78°C, se trata con DAST (0.025 mililitros, 0.019 milimoles, 1.2 equivalentes) , y la mezcla resultante se agita a -78°C durante 10 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del fluoruro 50, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 30 por ciento en hexanos), el fluoruro 51 (3.5 miligramos, 43 por ciento). Rf = 0.57 (gel de sílice, EtOAc al 60 por ciento en hexanos);. í<x] 22D-41.7 (c 0.11, CHC13) ; IR (película delgada) vmax ? NMR (400 MHz, CDCI3) ¿6.51 (s. 1 H, ArH), 6.37 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.55-5.51 (m, 1 H, C=C«CH2), 5.22 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1 H, CHOCO), 4.81 (dd, J= 74.0, 11.0 Hz. 1 H. CH=CCH2F), 4.71 (dd, J = 73.0, 11.0 Hz, 1 H, CH=CC^F), 4.26 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1 H, CrtOH). 4.09 (s, 3 H, CH30), 3.71 (dd, J = 4.5. 2.0 Hz. 1 H, CWOH). 3.17 (qd. J= 7.0. 2.5 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)). 3.01-2.95 (m, 1 H, OH), 2.76-2.68 (m. 1 H. C=CHCH2CHO), 2.47 (dd, J= 14.5, 11.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.37-2.27 (m, 2 H, Ctf2C(CH2OH)=CH), 2.29 (dd. J = 14.5, 2.5 Hz. 1 H, CH2COO). 2.17-2.11 (m. 1 H, C=CHCH2CHO), 2.14 (s, 3 H. CH=C(CH3)), 1.80-1.50 (m. 4 H). 1.40-1.22 (m. 2 H), 1.34 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.19 (d, Js 7.0 Hz. 3 H. CH(CW3)), 1.08 (s, 3 H. C(CH3)2). 1.03 (d, J= 7.0 Hz. 3 H, CHÍCH)); HRMS (FAB). calculado para C27H4oFN06S (M + H*) , 526.2639 encontrado 526.2625.

Fluoruro 52 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del triol 47 812.5 miligramos, 0.024 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (500 microlitros, 0.05 M) a -78°C, se trata con DAST (250 microlitros, 0.1 M en CH2C12, 0.025 milimoles, 1.05 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a -78"C durante 10 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del fluoruro 50, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 60 por ciento en hexanos) , el fluoruro 52 (5.1 miligramos, 41 por ciento). Rf =0.19 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos); fa] 22D -68.6 (c 0.22, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3504.2969,2935,2877, 1736, 1687, 1461 , 1369, 1290, 1250, 1148, 1068, 1044, 1008.976 cm"'; ? NMR (500 MHz, CDCI3) Í6.98 (s, 1 H, ArH), 6.60 (s, 1 H, CW=CCH3).5.56-5.52 (m, 1 H. C=CHCH2), 5.23 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1 H. CHOCO), 4.80 (dd. J= 73.0.10.5 Hz, 1 H, CH=CCH2F), 4.71 (dd, J= 72.5, 10.5 Hz, 1 H, C CCHzF), 4.33 (ddd, J= 11.0, 5.5, 2.5 Hz, 1 H. CWOH), 3.71 (ddd. J= 5.0.2.5.2.0 Hz, 1 H, CWOH).371 (d, J= 6.0 Hz.1 H, CHOH), 3.17 (qd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1 H, CH3C«(C=0)).3.07 (m, 1 H, OH).4.51 (q, J= 7.5 Hz, 2 H, CHzCHs).2.70 (ddd, J= 15.0, 10.0.2.0 Hz, 1 H, C=CHCH2CHO), 2.45 (dd, J= 14.5, 11.0 Hz.1 H, CH2COO), 2.39-2.28 (m, 2 H, CH2C(CH2OH)=CH).2.26 (dd. J= 14.5, 2.5 Hz.1 H, CH2COO).2.17-2.10 (m, 1 H, C=CHCH2CHO), 2.08 (d, J = 1.5 Hz, 3 H, CH=C(C Y3)), 1.80-1.67 (m, 3 H), 1.39 (t, J= 7.5 Hz, 3 H. CH2Ctf3).1.39-1.24 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H. C(CH3)2).1.19 (d. J = 7.0 Hz.3 H. CH(C¾)).1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.03 (d, J= 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)); H MS (FAB). calculado para C2eH42FN05S (M + Cs+) , S56.1822 encontrado 656.1843.

Fluoruro 53 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del triol 49 (6.0 miligramos, 0.0151 tnilimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (1.5 mililitros, 0.01 M) a -78eC, se trata con DAST (0.20 mililitros, 0.08 M en CH2Cl2, 0.016 milimoles, 1.1 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a -78 °C durante 10 minutos, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del fluoruro 50, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 50 por ciento en hexanos), el fluoruro 53 (3.0 miligramos, 50 por ciento). Rf = 0.50 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento en hexanos); [a] 2 D -12.4 (c 0.2, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 408.2926, 2851.1732.1682.1462, 1384, 1292, 1250.1150, 1068, 974 cm"\ ? N R (600 MHz, CDCI3) £7.04 (s. 1 H, ArH), 6.86 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1 H, CH=CH2). 6.59 (s, 1 H, CH=CCH3), 6.05 (d, J= 17.5 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.55 (d, J= 1 1.0 Hz, 1 H, CH=Chk) 5.57-5.51 (m, 1 H, C=CWCH2), 5.25 (d, J = 10.0 Hz. 1 H, CHOCO). 4.79 (dd. J = 83.8. 10.7 Hz, 1 H. CH=CCH2F). 4.71 (dd, J= 83.6. 10.7 Hz, 1 H, CH=CCW2F), 4.28 (dd. J = 10.6, 1.6 Hz, 1 H, CHOH). 3.70 (m. 1 H, CWOH), 3.33-3.25 (m. 1 H, CHOH). 3.16 (qd, J = 7.0. 2.1 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)), 2.98 (m, 1 H. OH). 2.75-2.66 (m. 1 H. C=CHC½CHO), 2.46 (dd. J= 14.6, 1 1.0 Hz. 1 H, CH2COO), 2.37-2.27 (m, 2 H, CH2C(CH2OH)=CH), 2.28 (dd, J= 14.6, 2.6 Hz, 1 H, CH2COO). 2.15-2.08 (m. 1 H, C=CHCA¼CHO), 2.11 (s, 3 H. CH=C(CA¾)), 1.80-1.64 (m. 3 H). 1.43-1 .27 (m. 2 H), 1 .34 (s. 3 H, C(CH3)2). 1.18 (d. J = 6.8 Hz, 3 H. CH(CA¼)), 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.03 (d, J= 7.0 Hz. 3 H, CH(CH3)); HRMS (FAB) , calculado para C28H40FNO5S (M + H+) , 522.2689 encontrado 522.2704.

Epóxido 54 como se ilustra en el Esquema 9. A una solución del alcohol alílico 45 (25.4 miligramos, 0.049 milimoles, 1.0 equivalente) , · y tamices moleculares de 4 Á en CH2C12 (0.50 mililitros) a -40°C, se agrega por goteo ( + )-dietil-D-tartrato (41 microlitros, 0.59 M en CH2C12, 0.024milimoles# 0.5 equivalentes), seguido por isopropóxido de titanio (55 microlitros, 0.35 M en CH2C12, 0.019 milimoles, 0.4 equivalentes) . Después de 1 hora a esa temperatura, se agrega hidroperóxido de -butilo (22 microlitros de una solución 5 en decano, 0.110 milimoles, 2.2 equivalentes) , y la mezcla de reacción se agita a -30eC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra luego a través de Celite en Na2S04 acuoso saturado (10 mililitros), eluyendo con EtOAc (10 mililitros).

Entonces la mezcla bifásica resultante se agita durante 1 hora, y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con EtOAc (3x 10 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) proporciona el epóxido 54 (13.5 miligramos, 52 por ciento). f = 0.23 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a]22D -55.4 (c 0.06, CHCl3) ; IR (película delgada) vmax 3425. 2929. 2862, 1732, 1688. 1456, 1367, 1292, 1258. 1 195, 1 149, 1040. 980 cm 1; 'H NMR (600 MHz. CDCI3) J7.22 (s. 1 H, ArH), 6.62 (s. 1 H, Crt=CCH3), 5.59 (d. J = 47.0 Hz, 2 H, ArCH2F), 5.46 (dd. J = 6.7, 3.4 Hz, 1 H, CHOCO), 4.14-4.09 (m, 1 H, CWOH), 3.89 (d, J = 6.4 Hz, 1 H. OH). 3.76 (bs. 1 H, CHOH), 3.72 (d. J = 12.1 Hz. 1 H. CH2OH), 3.56 (dd. J= 12.1 , 7.5 Hz, 1 H, CA¼OH), 3.33 (qd, J= 6.8, 5.3 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 3.16 (dd, J = 6.3, 6.1 Hz, 1 H, C(0)CWDH2CHO), 2.55 (dd, J = 14.1 , 1 0.2 Hz, 1 H, CH2COO), 2.50 (bs. 1 H. OH). 2.41 (dd, J= 14.1 . 3.1 Hz. 1 H. CH2COO). 2.1 1 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 2.10-1.97 (m, 2 H, C(0)CHCH_CHO). 1.91 -1 .81 (m, 2 H, CH2C(CH2CH)), 1.74-1.60 (m, 3 H), 1.50-1.30 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.18 (d, J= 6.8 Hz. 3 H. CH(CW3)), 1.06 (s, 3 H. C(CH3)2), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, C(CH3)2); HRMS (FAB), calculado para C27H4oF 07S (M + H+) , 542.2588 encontrado 542.2575.

Epóxido 55 como se ilustra en el Esquema 9. A una solución del alcohol alílico 46 (22 miligramos, -0.042 milimoles, 0.1 equivalente), y tamices moleculares de 4 Á en CH2C12 (420 microlitros) a -40°C, se agrega por goteo .(+)-dietil-D-tartrato (4 microlitros, 0.021 milimoles, 0.5 1S8 equivalentes) , seguido por isopropóxido de titanio ( 5 microlitros, 0.016 milimoles, 0.4 equivalentes), y después de 1 hora a esta temperatura, se agrega hidroperóxido de t- butilo (18 microlitros de una solución 5 M en decano, 0. 092 milimoles, 2.2 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del epóxido 54, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , el epóxido 55 (16 miligramos, 70 por ciento) . Rf = 0.25 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a] 22D -44.8 (c 1.4, CHC13); IR (película delgada) vmax 3435, 2959, 2935, 2877, 1732, 1689, 1534, 1459. 1421 , 1371 , 1338, 1241 , 1174, 1039, 980 cm'VH NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.51 (s, 1 H, ArH), 6.35 (s, 1 H. CH=CCH3). 5.40 (dd. J= 7.0, 3.0 Hz. 1 H, CHOCO), 4.1 1 (ddd. J= 10.0. 6.5, 3.0 Hz. 1 H, CWOH), 4.07 (s, 3 H, CH30). 3.88 (d. J = 6.0 Hz, 1 H. OH), 3.77-3.74 (m.1 H. CHOH), 3.73 (dd, J= 12.5, 4.0 Hz, 1 H. CHjOH). 3.57 (dd. J = 12.5, 8.0 Hz.1 H. CH^OH), 3.32 (qd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 3.16 (dd, J = 7.0. 5.5 Hz. 1 H. C(0)CHCH2CHO). 2.54 (dd. J= 14.5. 10.0 Hz. 1 H. CH2CO0). 2.50 (bs, 1 H, OH). 2.40 (dd, J= 14.5, 3.5 Hz, 1 H, CH2COO), 2.13 (s, 3 H, CH=C(CA¼)), 2.12-2.05 (m. 1 H, C(0)CHCH2CHO), 2.03-1.95 (m, 2 H), 1.90-1 .82 (m, 1 H. Cf½C(CH2OH)), I .75-1.60 (m.2 H), 1.50-1 .20 (m.3 H). 1.35 (s. 3 H. C(CH3)2), 1 .16 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(Ctf3)), 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 0.99 (d, J= 7.0 Hz, 3 H); HRMS (FAB), calculado para C27Hi 08S (M + Cs+) , 672.1607 encontrado 672.1584.

Fluoruro 58 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del triol 54 (5.0 miligramos, 0.009 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (1 mililitro, 0.01 M) a -78°C, se trata con DAST (0.25 mililitros de una solución 0.1 M en CH2C12, 0.025 milimoles, 1.05 equivalentes), de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del fluoruro 50, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 60 por ciento en hexanos) , el fluoruro 58 (2.0 miligramos, 41 por ciento) . Rf = 0.22 (gel de sílice, EtOAc al 50 por ciento al hexanos) ; IR (película delgada) vmax 3402, 2954, 2923, 2853, 1732, 1688, 1462, 1378, 1262, 1 185, 1 149, 1082, 1031 , 980 cm'1; 1H N R (500 MHz, CDCI3) ¿7.23 (s, 1 H, ArH), 6.63 (s, 1 H. CH=CCH3), 5.60 (d, J = 47 Hz, 2 H, ArCH2F), 5.47 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1 H, CHOCO), 4.39 (dd, J= 97.0, 10.5 Hz, 1 H, C(0)CH2F), 4.30 (dd, J= 97.0, 10.5 Hz, 1 H, C(0)CH2F), 4.13 (ddd, = 9.5, 6.5, 3.0 Hz, 1 H. CWH), 3.75 (dd, J= 5.0, 5.0 Hz, 1 H, CHOH), 3.74 (d, J =7.0 Hz, 1 H, OH). 3.31 (qd. J= 7.0, 6.0 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)). 3.02 (dd, = 6.0, 6.0 Hz, 1 H, CH(0)CH2CHO), 2.56 (dd, J= 14.0, 10.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.46 (brs, 1 H, OH), 2.42 (dd. J= 14.0, 4.0 Hz. 1 H. C/½COO), 2.13 (s, 3 H. CH=C(CH3)), 2.10-1.97 (m, 3 H). 1.95- 1.87 (m, 1 H). 1.90-1 .82 (m, 1 H), 1.75-1.63 (m, 2 H), 1.50-1.20 (m, 2 H), 1 .36 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.16 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CH(CH3)), 1.08 (s. 3 H, C(CH3)2), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, C(CH3)2);MS (electrorrociado) , calculado para C27H39F2NO6S ( + H+) 544, encontrado 544.

Fluoruro 59 como se ilustra en el Esquema 9 . Una solución del triol 55 (15 miligramos, 0.028 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2C12 (280 microlitros, 0.1 M) a -78 °C, se trata con DAST (5 microlitros, 0.038 milimoles, 1.4 equivalentes) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del fluoruro 50, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc al 50 por ciento en hexanos) , el fluoruro 59 (4.0 miligramos, 26 por ciento) . Rf = 0.42 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) ; [a]22D -29.4 (c 0.33, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3492, 2960, 2928, 2874, 2865, 1738, 1732, 1693, 1682, 1537, 1462, 1455.1422.1384, 1241,1144, 980 cm' ; ? NMR (500 MHz, CDCI3) 56.52 (s.1 H. ArH), 6.35 (s, 1 H, C/-fc=CCH3), 5.41 (dd, J= 7.0, 3.5 Hz, 1 H, CHOCO), 4.40 (dd, J= 111.5, 10.5 Hz, 1 H, CH2F).4.30 (dd. J= 111.5, 10.5 Hz, 1 H,CH2F), 4.14 (ddd, J= 10.0, 7.0,3.5 Hz, 1 H, CHOH), 4.08 (s, 3 H. CH30), 3.80 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, OH).3.78 (dd, J= 3.5, 3.5 Hz.1 H. CHOH), 3.31 (qd. J= 7.0, 5.0 Hz, 1 H, CH3CH(C=0)), 3.01 (dd, J= 7.0, 5.5 Hz, 1 H, C(0)CWCH;CHO), 2.55 (dd, J= 14.5, 10.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.53 (bs, 1 H, OH), 2.40 (dd. J= 14.5, 3.5 Hz.1 H, CH2COO).2.14 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 2.12-2.15-1.90 (m.3 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.55-1.24 (m, 5 H).1.36 (s, 3 H, C(CH3)2).1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3 H, CH(CH3)).1.09 (s, 3 H, C(CH3)a).1.00 (d. J= 7.0 Hz.3 H, C(CH3)2); HRMS (FAB), calculado para C27H40FNO7S (M + Cs+) , 674.1564 encontrado 674.1594.

Epóxido 57 como se muestra en el Esquema 10. A una solución del alcohol alílico 24 (81 miligramos, 0.151 milimoles, 1.0 equivalente) , y tamices moleculares de 4 Á en CH2C12 (1.25 mililitros) a -40°C, se agrega por goteo ( + ) -dietil-D-tartrato (13 mi crol i tros, 0.076 milimoles, 0.5 equivalentes) , seguido por isopropóxido de titanio (1-8 microlitros, 0.060 milimoles, 0.4 equivalentes), y después de 1 hora a esta temperatura, se agrega hidroperóxido de t-butilo (66 microlitros de una solución 5M en decano, 0.330 milimoles, 2.2 equivalentes), y la reacción se conduce de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del epóxido 54, para producir, después de la cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) , el epóxido 57 (74 miligramos, 89 por ciento). Rf = 0.34 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos); [a] 22D -32.5 (c 0.3, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3455, 2959. 2931. 2877. 1733. 1689. 1465, 1377. 1289. 1257, 1147. 1040. 979. 912 cm"1; 1H NMR (600 MHz, CDCI3) ¿6.46 (s, 1 H, C«=CCH3), 5.48 (dd, J = 4.9, 4.7 Hz, 1 H, CHOCO), 4.00 (bm, 1 H. CHO ), 3.75 (dd, J = 5.6, 3.4 Hz. 1 H, CHOH), 3.71 (d, J = 12.5 Hz, 1 H, CHjOH), 3.64 (bs, 1 H, OH), 3.56 (d, J= 12.5 Hz, 1 H, CH2OH), 3.32 (qd, J= 6.7, 6.7 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)), 3.09 (dd, J = 6.3. 6.2 Hz. 1 H. C(0)CHCH2CHO), 2.52 (dd. J= 14.3. 9.8 Hz, 1 H, CH2COO), 2.43 (dd, J = 14.3, 3.4 Hz, 1 H, CH2COO), 2.28 (bs. 1 H, OH), 1.95 (m, 2 H, C(0)CHCH2CHO), 1.86 (s, 3 H, CH=C(CHa)), 1.79 (m, 1 H, CH2C(CH2OH)), 1.67 (m, 1 H), 1.61 (m. 1 H), 1.46 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.24 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3 H, CH(C/¾)), 1.06 (s, 3 H, C(CH3)2), 0.98 (d, J= 7.0 Hz, 3 H, C(CH3)2); HRMS (FAB), calculado para C23H37IO, (M + Na+) , 575.1483 encontrado 575.1462.

Epóxido 56 como se ilustra en el Esquema 9. Una solución del yoduro de vinilo 57 (20 miligramos, 0.036 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8r (29 miligramos, 0.072 milimoles, 1.5 equivalentes), y PdCl2 ( eCN) 2 (2.0 miligramos, 0.004 milimoles, 0.1 equivalentes) , en dimetilfcr-mamida desgasificada (360 microlitros, 0.1 M) , sé agita a 25°C durante 20 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la lactona I8d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación) placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc) , el yoduro de vinilo de partida 57 (6 miligramos, 30 por ciento) , y la macrolactona 56 (10 miligramos, 51 por ciento). Rf=0.23 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) ; [a] 22D-60.0 (c 0.14, CHC13) ; IR(película delgada) ^3414, 2969, 2933, 2872, 1736, 1687,1458, 1373, 1293, 1258, 1 150, 980, 914 cm'1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.99 (s, 1 H, ArH), 6.61 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.43 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1 H. CHOCO), 4.20 (ddd, J= 9.5. 6.5, 3.0 Hz, 1 H, CHOH), 4.04 (d, J= 6.5 Hz, 1 H, OH), 3.77 (dd, J = 4.0, 4.0 Hz, 1 H, CWOH), 3.74 (dd. J = 12.5, 4.0 Hz, 1 H. CH¡OH), 3.57 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1 H, CH2OH), 3.32 (qd, J = 7.0, 4.5 Hz. 1 H, CH3CH(C=0)), 3.16 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz. 1 H, C(0)CWCH2CHO). 3.01 (q, J= 7.5 Hz. 2 H. CH2CH3). 2.56 (brs. 1 H, OH), 2.54 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1 H, CHjCOO), 2.38 (dd. J = 14.0.3.0 Hz. 1 H. CH2COO). 2.14 (ddd. J = 15.0. 4.5, 3.0 Hz, 1 H, C(0)CHCH2CHO) 2.1 1 (s.3 H. CH=C(CH3)), 2.02-1 .96 (m, 1 H, C(0)CHCH2CHO). 1.93-1.84 (m. 1 H). 1.74-1.71 (m. 1 H), 1.55-1.25 (m. 5 H). 1.40 (t, J = 8.0 Hz. 3 H. CH3CH2). 1.37 (s, 3 H, C(CH3)2). 1.17 (d, J = 7.0 Hz. 3 H. CH(C^)), 1.08 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3 H C(CH3)2) ; HRMS (FAB) , calculado para C2.H43NO7S (M + Na+) , 560.2658 encontrado 560.2640. bis-sililéter 61 como se ilustra en el Esquema 10. A una solución del triol 57 (83 miligramos, 0.150 milimoles, 1.0 equivalente) en dimetilformamida (1.5 mililitros, 0.1 M) , se agrega Et3N (315 microlitros, 2.26 milimoles, 15 equivalentes), seguido por TMSCl (152 microlitros, 1.20 milimoles, 8 equivalentes) , y la mezcla se agita a 25 °C durante 12 horas. Luego la mezcla se concentra bajo presión reducida, y el aceite resultante se divide entre éter (10 mililitros) y agua (10 5 mililitros) , y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con éter (3x 10 mililitros) , y los extractos combinados se secan ( gS04) , se concentran bajo presión reducida, y luego se filtran a través de un tapón corto de gel de sílice. El filtrado resultante se concentra, se disuelve en CH2C12 (5 0 mililitros) , y se agrega gel de sílice (1 gramo) . La pasta resultante se agita a 25 °C durante 12 horas, se filtra, se concentra, y finalmente se pasa a través de un tapón corto de gel de sílice para proporcionar el bis-sililéter 61 como una espuma (103 miligramos, 98 por ciento). Rf = 0.48 (gel 5 de sílice, Et20 al 60 por ciento en hexanos) ; [a] 22D -19.1 (c 0.23, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3408, 2956, 1746. 1698. 1454, 1383, 1250, 1 156. 1113. 1060, 1021. 985. 898. 841. 752 cm1; ? N R (500 MHz. CDCI3) «56.44 (s, 1 H. ArH). 5.37 (dd, J = 9.0 Hz, 1 H, CHOCO). 4.01 (dd. J = 10.5. 2.5 Hz. 1 H. CHO ). 3.86 (d. J = 10.0 Hz, 1 H. CHOSi). 3.79 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz. 1 o H. CAV2OH), 3.49 (ddd. J = 12.5. 10.5. 8.5 Hz. 1 H. CH20H), 3.39 (m, 1 H. OH).3.09 (dd. J = 10.5. 3.5 Hz. 1 H, C (0)CH2CO), 2.97 (qd. J = 6.5, 4.0 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)).2.74 (dd, J = 16.5. 10.5 Hz. 1 H. CH2COO), 2.67 (dd, J = 16.0. 2.5 Hz. 1 H, CH2COO), 2.18-2.15 (m. 1 H. CH(0)CH2CHO), 1 .95-1.82 (m.2 H). 1.82 (s.3 H. CH3C=C). 1.68-1.40 (m, 4 H).1.24 (m, 2 H). 1.1 8 (s.3 H, C(CH3)2). 1.1 1 (s.3 H. C(CH3)2). 1.06 (d. J = 6.5 Hz.3 H. CH(CH3)). 0.95 (d. J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)). 0.14 (s.9 H. (CH3)3S¡).0.06 (s.9 H, (CH3)3Si); HRMS 5 (FAB) , calculado para C29H53IO7SÍ2 (M + Cs+) , 829.1429 encontrado 829.1459.

Aldehido 62 como se ilustra en el Esquema 10. A una suspensión del alcohol 61 (20 miligramos, 0.029 milimoles, 1.0 equivalente), y tamices moleculares de 4 Á en CH2C12 (0.25 mililitros), se agrega NMO (10 miligramos, 0.085 milimoles, 3.0 equivalentes), seguido por TPAP (1 miligramo, 0.003 milimoles, 0.1 equivalentes). La pasta resultante se agita a 25 °C durante 40 minutos, y luego se filtra a través de un tapón corto de sílice para proporcionar el aldehido 62 (18 miligramos, 90 por ciento). Rf = 0.66 (gel de sílice, Et20 al 60 por ciento en hexanos) ; IR (película delgada) vmax 2956, 2913, 2851 , 1732, 1698, 1454, 1383, 1250, 1156. 11 13, 1021 , 987, 895, 841 , 750 at '; ? NMR (600 MHz. CDCI3) ¿8.84 (s, 1 H. CH=0), 6.51 (s, 1 H, ArH), 5.46 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1 H. CHOCO), 3.81 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, CHOSi), 3.32 (dd, = 8.5, 4.2 Hz, 1 H.

CHOSi), 3.04 (qd, J = 7.1 , 7.1 Hz, 1 H CH3CH(C=0)), 2.65 (dd, J = 15.6, 8.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.59 (dd. J = 1 5.6. 4.1 Hz, 1 H, CH2COO). 2.21 (ddd. J= 15.2, 3.8, 3.8 Hz. 1 H. CH(0)CH2CHO), 2.06-1.97 (m, 2 H), 1.87 (s, 3 H, CH3C=CH), 1.87-1 .80 (m, 1 H), 1.62-1.56 (m, 1 H). 1.51-1.41 (m. 2 H). 1.27-1 .21 ( m oscurecido , 2 H). 1.15 (s. 3H. C(CH3)2), 1.08 (s, 3H. C(CH3)2). 1.08 (d, J = 6.2 Hz. 3 H. CHfCHa)), 0.96 (d. J = 6.9 Hz, 3 H, CHíCHa)). 0.13 (s. 9 H, (CH3)3Si), 0.05 (s, 9 H, (CH3)3Si); HRMS (FAB) , calculado para C29H51I07Si2 (M + Cs+) , 827.1272 encontrado 827.1304.

Olefina 53 como se ilustra en el Esquema 10. Se agrega en porciones bromuro de metiltrifenilfosfonio (104 miligramos de una mezcla con amida de sodio (Aldrich) , 0.250 milimoles, 9.7 equivalentes) en tetrahidrofurano (2.0 mililitros), a una solución del aldehido 62 (18.0 miligramos, 0.026 milimoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) a -5°C, hasta que se establece la terminación de la reacción mediante TLC. Se agrega NH4C1 acuoso saturado (1 mililitro) , y el producto se extrae con éter (3x 2 mililitros) , se seca ( gS0 ) , y luego se concentra bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 15 por ciento en hexanos) proporciona la olefi- na 63 (11.7 miligramos, 65 por ciento). Rf=0.50 (gel de sílice, Et20 al 20 por ciento en hexanos) ; [a] 22D-17.9 (c 0.2, CHC13) ,· IR (película delgada) vmax2954, 2923, 1747, 1698, 1456, 1382,1250, 1 156, 1 113, 1021 , 986 , 889, 841 , 750 cm'1; '? N R (500 MHz, CDCI3) ¿6.44 (s. 1 H. ArH), 6.00 (dd, J = 17.0. 10.0 Hz, 1 H, CH=CH2), 5.36 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1 H, CHOCO), 5.29 (dd. J = 17.5. 1.5 Hz, 1 H, CW2=CH), 5.14 (dd, J = 10.5. 1.5 Hz, 1 H, CH2=CH), 4.12 (dd, J = 9.0. 5.0 Hz. 1 H. CHOSi), 3.85 (d. J = 9.5 Hz. 1 H, CHOSi). 3.04 (qd. J = 9.0, 7.0 Hz. 1 H, CH3CW(C=0)), 2.85 (dd. J = 9.5, 4.0 Hz. 1 H, CH(0)CCH=CH2), 2.73 (dd. J = 16.0.10.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.65 (dd. J = 16.0. 2.5 Hz. 1 H, CH2COO), 2.12 (ddd, = 15.0. 4.0, 2.0 Hz, 1 H. CH2CH(0), 1.93-1 .78 (3 H. m). 1 .84 (s, 3 H, CH=CCW3), 1 .65-1.20 (m. 5 H), 1.19 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.11 (s, 3 H. C(CH3)2), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3 H, CH(CH3)), 0.95 (d, J= 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)). 0.14 (s. 9 H. (CH3)3S¡), 0.07 (9 H, s, (CH3)3S¡), HRMS (FAB), calculado para C3oH53l06SÍ2 (M + Cs+) , 825.1480 encontrado 825.1450.

Macrolactona 65 como se ilustra en el Esquema 10. Una solución de la olefina 63 (15 miligramos, 0.022 milimoles, 1.0 equivalente) en EtOH (1.0 mililitro), se trata con hidrazina (17 microlitros, 0.500 milimoles, 25.0 equivalentes) y H202 (25 microlitros, al 30 por ciento en peso/peso en agua, 0.370 milimoles, 16.0 equivalentes), y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 3 horas. Luego la mezcla se divide entre éter (4 mililitros) y agua (2 mililitros), y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con éter (3x 4 mililitros) , y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) , y se concentran bajo presión reducida, para dar una espuma (15.0 miligramos), la cual se disuelve en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), y se trata con HF-pir. en piridina/tetrahidrofurano (600 mililitros) , y la mezcla se agita a 0°C durante 2 horas. Luego la mezcla de reacción se apaga con NHC03 acuoso saturado (5 mililitros) , y se extrae con EtOAc (3 3 mililitros) . Los extractos orgánicos combinados se secan MgS04) , y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía en columna por evaporación (gel de sílice, éter al 80 por ciento en hexanos) proporciona la macrolactona 65 (9.4 miligramos, 75 por ciento) . Rf = 0.06 (gel de sílice, Et20 al 60 por ciento en hexanos); [a] 22D -19.3 (c 0.33, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3416, 2954, 2926, 2872, 1734, 1689, 1456, 1384, 1287, 1256, 1149, 1084, 978, 892 cm" 1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.46 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.48 (dd. J = 5.0, 5.0 Hz, 1 H. CHOCO) , 4.03 (brm, 1 H, CWOH), 3.76 (brm, 2 H, CHOH and OH) , 3.34 (qd. J = 6.5, 6.5 Hz. 1 H. CH3CH(C=0)), 2.73 (dd. J = 6.5, 6.5 Hz, 1 H, CH(0)CCH2CH3), 2.54 (dd. J = 14.5, 10.0 Hz, 1 H, CH2COO), 2.44 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1 H, CH2COO). 2.29 (brs, 1 H, OH). 1.96-1.85 (m, 2H), 1.89 (s.3 H, CH3C=CH), 1.70-1 .40 (m, 5 H), 1.31 -1 .24 (m, 4 H), 1.35 (s, 3 H. C(CH3)2), 1. 9 (d, J = 6.5 Hz.3 H, CH(CA½)). 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2). 0.99 (d, J = 7.0 Hz. 3 H, CH(CH3)), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3CH2) ; HRMS (FAB) , calculado para C24H39l06 (M + Cs+) , 683.0846 encontrado 683.0870.

Macrolactona 66 como se ilustra en el Esquema 10. Una solución del yoduro de vinilo 65 (9.4 miligramos, 0.017 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8j (10 miligramos, 0.036 milimoles, 2.1 equivalentes), y PdCl2( eCN)2 (1.0 miligramo, 0.004 milimoles, 0.2 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (250 microlitros, 0.07 M) , se agita a 25 °C durante 15 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc) , la macrolactona 66 (4.6 miligramos, 52 por ciento). Rf = 0.40 (gel de sílice, EtOAc al 80 por ciento en hexanos) ; [a] 22D -30.0 (c 0.17, CHC13); IR (película delgada) vmax 3432, 2967, 2933, 2872, 1736, 1689, 1458, 1384, 1256, 1151, 1067, 1038, 979, 905, 733 cm"1; 'H NMR (500 MHz, CDCI3) ¿7.23 (s, 1 H, ArH), 6.62 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.59 (d, J= 47.1 Hz, 2 H. CH2F), 5.46 (dd. J = 6.3.3.7 Hz, 1 H, CHOCO), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H. CHOH), 3.98 (brs, 1 H, OH), 3.77 (brs.1 H, C )H), 3.35 (qd, J= 6.6,. 4.8 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)), 2.82.(dd, J = 6.1 .6.1 Hz. 1 H. CH(0)CCH2CH3), 2.56 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1 H. CH2COO), 2.48 (brs, 1 H, OH), 2.41 (dd, J= 14.0, 3.0 Hz. 1 H, CH2COO), 2.13 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 2.04 (ddd, J = 15.1, 5.9, 4.0 Hz, 1 H, Ctt?CH(0)CHCH2), 2.00-1.94 (m, 1 H. CH2CH(0)CHCH2), 1.78-1.24 (m, 7 H), 1.36 (s, 3 H, C(CH3)2), 1,17 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)), 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)); HRMS (FAB), calculado para C28H42FN06S (M + Cs'), 672.1771 encontrado 672.1793.

Macrolactona 67 como se ilustra en el Esquema 10. Una solución del yoduro de vinilo 65 (11 miligramos, 0.020 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8p (14 miligramos, 0.034 milimoles, 1.7 equivalentes), y PdGl2(MeCN)2 (1.0 miligramo, 0.004 milimoles, 0.2 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (250 microlitros, 0.08 M) se agita a 25 eC durante 20 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc) , la macrolactona 67 (8.5 miligramos, 79 por ciento). Rf = 0.68 (gel de sílice, Et20) ; [a] 22D -44.7 (c 0.08 CHC13) ; IR (película delgada) 3442, 2964, 2934, 1732, 1683, 1536, 1461, 1422, 1384, 1241, 1150, 1070, 979, 906, 732 cm"1; ? NMR (500 MHz, CDCI3) ¿6.52 (s, 1 H, ArH), 6.36 (s, 1 H, CH=CCH3), 5.41 (dd, J = 7.0, 3.3 Hz, 1 H, CHOCO), 4.15 (ddd, J= 10.3, 7.0, 3.7 Hz, 1 H, CWOH), 4.08 (s, 3 H, OCH3), 3.99 (brd. J= 6.3 Hz, 1 H, OH), 3.77 (brm, 1 H, CHOH), 3.34 (qd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1 H, CHsCH^O)), 2.81 (dd, J= 6.6, 5.9 Hz, 1 H, CH(0)CCHzCH3), 2.55 (dd, J = 14.2, 10.1 Hz. 1 H, CHjCOO), 2.52 (brs, 1 H, OH), 2.39 (dd, J= 14.0, 2.9 Hz, 1 H, CH2COO), 2.14 (s, 3 H, CH=C(CH3)), 2.05 (ddd, J= 15.1 , 5.5, 4.0 Hz, 1 H, CH2CH(0)CHCH2), 1.98-1.92 (m, 1 H, CH2CH(0)CHCH2), 1 .80-1.70 (m, 2 H). 1.58-1.39 (m, 5 H), 1.30-1.24 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)), 1.08 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 3 H, CH(CH3)), 0.91 (t. J = 7.4 Hz, 3 H, CH3CH2) ; HR S (FAB) , calculado para C28H43 O7S (M + Cs+) , 670.1815 encontrado 670.1837.

Macrolactona 68 como se ilustra en el Esquema 10. Una solución del yoduro de vinilo 65 (5.8 miligramos, 0.011 milimoles, 1.0 equivalente), el estanano 8r (10 miligramos, 0.025 milimoles, 2.3 equivalentes), y PdCl2(MeCN)2 (1.0 miligramo, 0.004 milimoles, 0.3 equivalentes) en dimetilformamida desgasificada (100 microlitros, 0.1 M) , se agita a 25eC durante 23 horas, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de la macrolactona 18d, para producir, después de la cromatografía de capa delgada de preparación (placas de gel de sílice de 250 milímetros, EtOAc) , la macrolactona 68 (3.7 miligramos, 65 por ciento). Rf = 0.45 (gel de sílice, Et20) ; [a] 22D -33.3 (c 0.09, CHC13) ; IR (película delgada) vmax 3406, 2954, 2924. 2872, 1736. 1692. 1454, 1384, 1254, 1150. 1071 , 979 cm"'; ? N R (500 MHz. CDCI3) ¿6.99 (s.1 H. ArH), 6.60 (s.1 H, Ctt=CCH3), 5.42 (dd, J= 7.9. 3.1 Hz.1 H. CHOCO), 4.33 (brs, 1 H. CWOH), 4.24 (brd. J = 9.6 Hz, 1 H, OH), 3.76 (brm, 1 H, CHOH), 3.32 (qd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1 H. CH3CH(C=0)). 3.01 (q. J = 7.6 Hz, 2 H, ArCH2CH3), 2.82 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz.1 H. C - (0)CH2), 2.60 (brs, 1 H, OH), 2.54 (dd. J = 13.6. 10.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.35 (dd, J = 14.0. 2.9 Hz.1 H. CH2COO). 2.10-2.05 (m oscurecido. 1 H, CH2CH(0)). 2.09 (s, 3 H. CH=C(CW3)), 1.96-1.90 (m, 1 H, CH2CH(0)CHCH2). 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1 .25 (m, 7 H), 1.38 (s, 3 H. C(CH3)2), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3 H CH(CH3)), 1.07 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.00 (d. J = 7.0 Hz.3 H CH(C ¾)), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H, CH3CH2), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3 H, CH3CH2) HRMS (FAB) , calculado para C29H45 06S (M + Cs+), 668.2022 encontrado 668.2042.

Ensayos de polimerización de Tubulina y de citotoxicidad La polimerización de tubulina se determina mediante el método colorimétrico de filtración, desarrollado por Bollag y colaboradores, Cáncer Res. 1995, 55, 2325-2333. Se incuba tubulina purificada (1 miligramo/mililitro a 37°C durante 30 minutos, en la presencia de cada compuesto (20 mM) en regulador MEM [(ácido 2 - (N-morfolino) etansulfónico 100 mM, pH de 6.75, bis (ß-aminoetiléter) de etilenglicol 1 mM, ácido ?,?,?',?'-tetra-acético, y MgCl2 1 mM] ; luego la mezcla se filtra para remover la tubulina no polimerizada mediante la utilización de una placa de filtración hidrofílica Millipore Multiscreen Durapore de 96 pozos, con un tamaño de poros de 0.22 mieras; la tubulina polimerizada recolectada se tiñe con solución negra de amido, y se cuantifica midiendo la absorbancia de la solución teñida en un Lector de Microplacas Molecular Devices. El crecimiento de todas las líneas celulares se evalúa mediante la cuantificación de la proteína en placas de 96 pozos como se describió anteriormente. Brevemente, se siembran 500 células en cada pozo de las placas, y se incuban con las diferentes concentraciones de las epotilonas a 37°C, en una atmósfera humidificada de C02 al 5 por ciento durante 4 días. Después de la fijación celular con ácido tricloroacético al 50 por ciento, se mide la densidad óptica correspondiente a la cantidad de proteínas en una solución de NaOH 25 mM (metanol al 50 por ciento: agua al 50 por ciento), en una longitud de onda de 564 nanómetros . La IC50 se define como la dosis de fármaco requerida para inhibir el crecimiento celular por el 50 por ciento . El Esquema 11 se muestra utilizando las condiciones descritas en Nicolaou y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 7974-7991, y las indicadas en la descripción del Esquema 11 anterior.

Yoduro de vinilo 7002 como se ilustra en el Esquema 11. Se disuelven en di-yoduro 7001 (un equivalente; a partir del 57) , y cianoborohidruro de sodio (10 equivalentes) en HMPA anhidra (0.2 M) , y la mezcla resultante se calienta a 45-50°C durante 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega agua, y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se secan (Na2S04) , y se pasan a través de un tapón corto de gel de sílice para remover las trazas de HMPA (eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos) . En seguida de la evaporación de los solventes, el residuo se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (eluyendo con acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos) , para proporcionar el yoduro de vinilo puro 7002 (84 por ciento) .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto representado por ia fórmula en donde : el enlace ondulado indica que el enlace "a" está presente en la forma cis o en la forma trans; (i) R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausence o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es ojcígeno, entonces »b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces *b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2( "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a parcial del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilc normal; -CH=CH2; -CsCH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-OH; -CH2-0- (alquile de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3; R4 y Rs se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Rx es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde R y R' son alquilo inferior, o R' es hidroximetilo o f luorometilo, y R es hidrógeno o metilo; (ii) y si R3 es alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilc, butilo normal, isobutiLo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; ó -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3, y los otros símbolos, excepto Rlf tienen los significados dados anteriormente , Ri también puede ser un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: o si R3 tiene uno de los significados dados en la definición de R3 anterior en (ii) diferente de metilo, Ri también puede ser un radical de la fórmula : (iii) y si R3 es hidrógeno, alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -OCH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; ó -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3, y R2 es oxígeno, wb" y "c" son cada uno un solo enlace, y "c" es un solo enlace, entonces Ri también puede ser un radical de la fórmula parcial: (iv) y si R3 es alquilo inferior, diferente de metilo, especialmente etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; o de preferencia es -CH=CH2; -OCH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; ó -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3; y los otros símbolos, excepto Ri, tienen los significados dados anteriormente en (i) , Ri también puede ser una fracción de la fórmula: o una sal de un compuesto de la fórmula I, en donde está presente un grupo formador de sal . 2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: (i) R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-S-CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde R y R' son alquilo inferior, especialmente metilo; o una sal del mismo, en donde estén presentes grupos formado es de sal . 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes ; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilc normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F -CH2Cl; -CH2-OH; -C¾-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3; R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: en donde R' es hidroximetilo o fluorometilo, y R es hidrógeno o metilo; o una sal del mismo, en donde esté presente un grupo formador de sal . 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es .oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y wa" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de I a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -C¾-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a partir de las siguientes estructuras: o una sal del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos formadores de sal . 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, diferente de metilo, especialmente etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2Cl; -CH2-0K; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CK2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical de la fórmula: o una sal del mismo, si están presentes uno o más grupos formadores de sal. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 es oxígeno, "b" y "c" son cada uno un solo enlace, y "a" es un solo enlace, R3 es un radical seleccionado a partiar del grupo que consiste en alquilo inferior, especialmente metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isofcutilo, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CHj-OH; -CH2-0- (alquilo de I a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (aL quilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente -CH2-S-CH3, R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical seleccionado a parti-r del grupo que consiste en las siguientes estructuras: o una sal del mismo, en donde estén presentes uno o más grupos f ormadores de sal . 7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces "b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces "b" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, diferente de metilo, de preferencia etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, ó hexilo normal; -CH=CH2; -G=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), especialmente -CH2-0-CH3; y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , especialmente. -CH2-S-CH3, R4 y Rs se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector, de preferencia hidrógeno; y Ri es un radical de la fórmula: 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la fórmula la: en donde, independientemente unas de otras, las fracciones R son hidrógeno o metilo, o una sal de los mismos. en donde, independientemente unas de otras, las fracciones R son hidrógeno o metilo, o una sal ele los mismos. Un compuesto de la fórmula en donde R* es metilo, o una sal del mismo. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, fórmula Id: en donde A es etilo, fluoromet ilo, metoxilo, tiometilo, o etenilo (-CH=CH2), y D es hidrógeno, flúor, hidroxilo, o metilo. 12. Un compuesto de la fórmula le : metoxilo, tiometilo, o etenilo (-CH=CH2), y D es hidrógeno, flúor, hidroxilo, o metilo. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en. los compuestos de las siguientes fórmulas: (b) i86 ?? i88 ?? ?? o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde esté presente un grupo formador de sal. 14. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad proliferativa . 16. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. 17. Un método de tratamiento de un animal de sangre caliente que sufra de una enfermedad prolifera iva, y que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, a este animal de sangre caliente, en una cantidad que sea suficiente para este tratamiento. 18. Una composición farmacéutica que sea adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, la cual comprende una cantidad de un ingrediente activo de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que es efectiva para el tratamiento de esa enfermedad proliferativa, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 19. Un método para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, el cual comprende: a) acoplar un yoduro de la fórmula II: donde 2, R3, R4 , R$, S, b, y c y el enlace ondulado, tienen los significados dados en la fórmula I, en la reivindi. cación 1, con un compuesto de estaño de la fórmula III: R!-Sn(R)3 (III) en donde Ri tiene los significados dados en la fórmula I, y R es alquilo inferior, especialmente metilo o butilo normal, o b) acoplar un compuesto de estaño de la fórmula IV: en donde R2, R3, R , Rs, a, b, y e, y el enlace ondulado, tienen los significados dados en la fórmula I, con un yoduro de la fórmula V: Ri-I (V) en donde Ri tiene los significados dados en la fórmula I, en la reivindicación 1; y si se desea, un compuesto resultante de la fórmula I se convierte en un compuesto diferente de la fórmula !, un compuesto libre resultante de la fórmula I se convierte en una sal de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal resultante de un compuesto de la fórmula I se convierte en un compuesto libre de la fórmula I o en una sal diferente de un compuesto de la fórmula I, y/o una mezcla estereoisomérica de los compuestos de la fórmula I se separa en los isómeros correspondientes. 20. Un método de síntesis de un compuesto de la fórmula VI : caracterizado porque un compuesto de la fórmula VII: en donde R3 es alquilo inferior, especialmente metilo o butilo normal, se acopla con un yoduro de la fórmula VIII: 21. Un método de síntesis para epotilonas E ó F de la fórmula IX: en donde Q es hidrógeno o metilo, caracterizado porque se epoxida un compuesto de la fórmula X: en donde Q es hidrógeno o metilo, en la presencia de un epóxido, para obtener el compuesto de la fórmula IX. RESUMEN La invención se refiere a un análogo de epotilona representado por la fórmula I: en donde : (i) R2 está ausente o es oxígeno; "a" puede ser un solo enlace o un doble enlace; "b" puede estar ausente o puede ser un solo enlace; y "c" puede estar ausente o puede ser un solo enlace, con la condición de que si R2 es oxígeno, entonces «b" y "c" son ambos un solo enlace, y "a" es un solo enlace; si R2 está ausente, entonces Mb" y "c" están ausentes, y "a" es un doble enlace; y si "a" es un doble enlace, entonces R2, "b" , y "c" están ausentes; R3 es un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior; -CH=CH2; -C=CH; -CH2F; -CH2C1; -CH2-OH; -CH2-0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y -CH2-S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R4 y Rs se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, metilo, o un grupo protector; y Ri es como se define en la memoria descriptiva, o una sal de un compuesto de la fórmula I, en donde esté presente un grupo formador de sal . Un aspecto adicional de la invención se refiere a la síntesis de la epotilona E. Estos compuestos tienen, entre otras cosas, una actividad inhibidora de la despolimerización de microtubulos, y son, por ejemplo, útiles contra enfermedades proliferativas .