MXPA00010790A

MXPA00010790A - Compuestos de dihidropiridina de ciclopentanona utiles como abridores de canales de potasio.

Info

Publication number: MXPA00010790A
Application number: MXPA00010790A
Authority: MX
Inventors: L Moore Jimmie
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1999-03-04
Filing date: 2000-03-06
Publication date: 2002-06-04
Also published as: US6518279B2; NO20005570L; JP2003517454A; IL139140A0; CN1318053A; BR0005189A; BG104999A; AU3616800A; PL343883A1; HUP0102895A2; HUP0102895A3; AR028987A1; EP1075466A1; TR200003202T1; CO5150208A1; WO2000051986A1; US20020007065A1; SK18152000A3; CA2330541A1; NO20005570D0

Abstract

Los compuestos de la formula (I) son utiles en el tratamiento de enfermedades que se evitan mediante o que se mejoran con abridores de canales de potasio. Tambien se describen las composiciones abridoras de canales de potasio y un metodo para abrir canales de potasio en un mamifero.

Description

COMPUESTOS DE DIHIDROPIRIDINA DE CICLOPENTANONA ÚTILES COMO ABRIDORES DE CANALES DE POTASIO Campo Técnico Novedosos compuestos de dihidropiridina soluble en agua y sus derivados pueden abrir los canales de potasio, y son útiles para tratar una diversidad de condiciones médicas.

Antecedentes de la Invención Los canales de potasio juegan un papel importante en la regulación de la excitabilidad de la membrana celular. Cuando se abren los canales de potasio, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular, y dan como resultado un estado más polarizado. Se pueden tratar muchas enfermedades con agentes terapéuticos que abran los canales de potasio. Ver K. Lawson, Pharmacol. Ther.. v. 70, páginas 39-63 (1996) ; D.R. Gehiert y colaboradores, Prog. Neur -Psychopharmacol & Biol. Psychiat .. v. 18, páginas 1093-1102 (1994) ; M. Gopalakrishnan y colaboradores, Drug Development Research. v. 28, páginas 95-127 (1993); J.E. Freedman y colaboradores, The Neuroscientist , v.2, páginas 145-152 (1996) . Esas enfermedades incluyen asma, epilepsia, hipertensión, impotencia, migraña, dolor, incontinencia urinaria, apoplejía, Síndrome de Raynaud, desórdenes alime ticios, desórdenes funcionales del intestino, y ~> neurodegeneración . Los abridores de canales de potasio también actúan como relajantes de músculos suaves. Debido a que la incontinencia urinaria puede ser el resultado de 5 contracciones espontáneas, no controladas del músculo suave de la vejiga, la habilidad de los abridores de canales de potasio para hiperpolarizar las células de la vejiga y relajar el músculo suave de la vejiga, proporciona un método para aliviar o evitar la incontinencia urinaria. 10 La DE 2003148 describe compuestos de acridinodiona y quinolona de los que se reivindica que poseen acción espa molítica sobre el músculo suave del tracto gastrointestinal, el tracto urogenital y el sistema respiratorio. Los compuestos descritos en la DE 2003148 15 también reivindican que tienen propiedades antihipertensoras . Estos compuestos pertenecen a la clase química general más grande de las dihidropiridinas. Los ejemplos descritos en la DE 2003148 poseen todos un anillo de ciciohexanona fusionado al núcleo de dihidropiridina, y como resultado tienen la 20 inconveniencia de poseer muy baja solubilidad en agua. Esta baja solubilidad limita la utilidad de estos agentes como productos farmacéuticos. La baja solubilidad en agua puede dar como resultado patrones erráticos de absorción cuando los fármateos se administran oralmente. Esto puede dar como 25 resultado una amplia variabilidad en la absorción del fármaco de paciente a paciente, y potencialmente efectos secundarios tóxicos. Los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de los ejemplos descritos en la DE 2003:.48, puesto que éstos deben tener un anillo de ciclopentanona fusionado al anillo de dihidropiridina, una característica estructural que confiere a los compuestos de la presente invención la propiedad sorprendente e inesperada de solubilidad al agua muy superior, en promedio de 55 veces mayor solubilidad en agua que los análogos comparables de la DE 2003148. La WO 9408966, la EP 0539153 Al y la EP 0539154 Al describen compuestos de acridinodiona y quinolona que se reivindican como útiles en el tratamiento de incontinencia urineLria. Estos compuestos pertenecen a la clase química general más grande de las dihidropiridinas. Los ejemplos descritos en la WO 9408966, la EP 0539153 Al y la EP 0539154 Al poseen todos un anillo de ciciohexanona fusionado al núcleo de dihidropiridina, y como resultado tienen la inconveniencia de poseer muy baja solubilidad en agua. Esta baja solubilidad limita la utilidad de estos agentes como productos farmacéuticos. La baja solubilidad en agua puede dar como resultado patrones erráticos de absorción cuando los fármacos se administran oralmente. Esto puede dar como resultado una amplia variabilidad en la absorción del fármaco de petciente a paciente, y potencialmente efectos secundarios tóxicos. Los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de aquellos de la WO 9408966, la EP 0539153 Al y la EP 0539154 Al, puesto que éstos deben tener un anillo de ciclopentanona fusionado al anillo de dihidropiridina, una característica estructural que confiere a los compuestos de la presente invención la propiedad sorprendente e inesperada de solubilidad al agua muy superior, en promedio de 55 veces mayor solubilidad en agua que los análogos comparables de las invenciones anteriores. Las dihidropiridinas de diferente estructura quími.ca pueden poseer una diversidad de actividades biológicas. Dimmock y colaboradores (Eur. J. Med. Chem . 1988, 23 , 111-117) describen una N-metildihidropiridina que contiene dos anillos de ciclopentanona fusionados al núcleo de di.hidropiridina. La única actividad biológica indicada fue que ésta era inactiva contra la leucemia linfocítica P388 de murino. Los compuestos de la presente invención son distintos de este compuesto puesto que éstos deben ser insustituidos en el nitrógeno de dihidropiridina. La EP 622366 Al describe dihidropiridinas sustituidas con quinolinas como agentes cardiovasculares. La EP 299727 describe 4-aril- (5 , 6-biciclo) -2-(imidazol-1-ilalcoximetil) -dihidropiridinas como antagonistas del factor de activación de plaquetas (PAF) . La WO 9012015-A describe dihidropiridinas de las que se reivindica que son antagonistas de PAF. La EP 173943-A describe dihidropiridinas que son modificadores de las enzimas envueltas en el metabolismo del ácido araquidónico. La EP 186027-A describe dihidropiridinas que tienen propiedades vasodilatoras. Todas estas patentes describen dihidropiridinas que genéricamente reivindican una ciclopentanona fusionada en un lado de la dihidropiridina con esteres carboxílicos en el otro lado. De esta manera, los compuestos de la presente invención son químicamente distintos de la técnica anterior, son solubles en agua, hiperpolarizan las membranas celulares, abren los canales de potasio, relajan las células de músculos suaves, inhiben las contracciones de la vejiga, y son útile,s para tratar enfermedades que se pueden mejorar por medio de abrir los canales de potasio.

Compendio de la Invención En su modalidad principal, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula I: I, O una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde una línea rota representa la presencia de un doble enlace opcional; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, heteroarilo, nitro, y -C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, e hidroxi; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo; y A y R3 tomados juntos con el anillo al cual éstos están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, el anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros puede contener 1 ó 2 enlaces dobles; y se puede sustituir con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alqui ilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. Otra modalidad de la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad de 1 invención se relaciona con un método para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndroire de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales del intestino, neurodegeneración y apoplejía, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula I: I, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde una línea rota representa la presencia de un doble enlace opcional; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alqui Lo, ciano, haloalquilo, heteroarilo, nitro, y -C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alqui Lo, haloalquilo, e hidroxi; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo; y A y R3 tomados juntos con el anillo al cual éstos están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, el anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros puede contener 1 ó 2 enlaces dobles; y se puede sustituir con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, oxo, y -NRR5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo.

En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es -C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, e hidroxi; y R3 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es -C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alqui Lo, haloalquilo, e hidroxi; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es -C(0)R2, eji donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alqui Lo, haloalquilo, e hidroxi; y R3 se selecciona, a partir del grupo que consiste de haloalquilo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es -C(0)R2, en donde R2 es hidroxi; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, en donde se prefiere el alquilo inferior. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es heteroarilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I en donde, A es tetrazol; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno., alquilo, y haloalquilo. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula II: o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde una línea rota representa la presencia de un doble enlace opcional; m es un entero 1-2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; B , y C se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula III: III, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m es un entero 1-2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; B y C se seleccionan independientemente a partiT del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NRR5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula IV: IV. o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m es un entero 1-2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo -y heteroarilo; B y C se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalcuenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NRR5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula V: v, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m es un entero 1-2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; B y C se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5, en donde R4 "y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En una modalidad más preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V, en donde m es 1; B es hidrógeno; C es hidrógeno; y R1 es arilo, en donde un arilo preferido es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonil ", alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloa..quiloxi, heteroarilo, hidroxi, metilendioxi, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, tioureileno, ureileno, y C(0)NR80R81, en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo. Los sustituyentes de fenilo más preferidos se seleccionan a partir de ciano, halógeno y nitro. En otra modalidad más preferida de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula V en donde m es 1; B es hidrógeno; C es hidrógeno; y R1 es heteroarilo, los heteroarilos más preferidos incluyen, pero no están limitados a, benzoxadiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzot.iofeno, benzofurano, furano, y tiofeno. Un heteroarilo más preferido es 2, 1, 3-benzoxadiazol . En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención tienen la fórmula VI: VI, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m es un entero 1-2; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de arilo y heteroarilo; B y C se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi-, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, • hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. En una modalidad más preferida ' de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI, en donde m es 2; B es hidrógeno; C es hidrógeno; y R1 es arilo, en donde un arilo preferido es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alqueniío, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo-, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalquilo, ' ariloxi, carboxi,. ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalquiloxi, heteroarilo, hidroxi, metilendioxi, mercapto, nitro, sulfamilo, sulfo, sulfonato, tioureileno, ureileno, y C(O)NR80R81, en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo. Los sustituyentes de fenilo más preferidos se seleccionan a partir de ciano, halógeno y nitro. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-VI, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se relaciona con un método para tratar una enfermedad en un mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I-VI, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, la presente invención se relaciona con un método para tratar para tratar asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor,. desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales del intestino, neurodegeneración "y apoplejía, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I-VI o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Definición de Términos Como se usan a lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término 'alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, y que contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono formado mediante la remoción de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de * alquenilo" incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexen:.lo, 2-heptenilo, 2-metil-l-heptenilo, 3-decenilo y similares . El término 'alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, proporxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y similares. El término 'alcoxialcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, metoximetoxi, y similares. El término 'alcoxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alqui Lo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están liiritados a tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, y similares. El término 'alcoxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, y similares. El término 'alquilo", como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2,3-di etilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares.

El término 'alquilcarbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a acetilo, 1-oxopropilo, 2, 2-dimetil-l-oxopropilo, 1-cxobutilo, 1-oxopentilo, y similares. El término 'alquilcarboniloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no están limitados a acetiloxi, etilcarboniloxi, tert.-butilcarboniloxi, y similares. El término 'alquilsulfinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfinilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no están limitados a metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares. El término 'alquilsulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares. El término 'alquiltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo tio, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no están limitados a metiltiq^ etiltio, tert-butiltio, hexiltio, y similares. El término 'alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1-butinilo, y similares. El término 'amino", como se usa en la presente, se refiere a -NH2-. El término 'aminocarbonilo", como se usa en la presente^ se refiere a un grupo -C(0)NH2. El término 'alquilamino", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo amino, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero no están limita.dos a metilamino, etilamino, propilamino, tert-butilamino, y similares.

El término 'dialquilamino", como se usa en la presente, se refiere a dos grupos alquilo independientes, como se define en la presente, anexos a la fracción molecular madre a través de un grupo amino, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero no están limitados a dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, butilmetilamino, etilhexilamino, y similares. El término 'arilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico, o un sistema de anillo fusionado carbocíclico bicíclico, que tiene uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen azulenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de esta invención se pueden sustituir con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, arilo, azido, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, formilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, heteroarilo, hidroxi, metilendioxi, mercapto, nitro, sulfa ilo, sulfo, sulfonato, tioureileno, ureileno, -NR80R81 (en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formiLo), y -C(0)NR82R83 (en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilaíquilo) . El término 'arilalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-fenilpentiloxi, y similares. El término 'arilalcoxicarbonilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetoxicarbonilo, y similares. El término 'arilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alqui-.o, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero ?O están limitados a bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-naft-2-ileti-.o, y similares. El término 'ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. El término 'azido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -N3. El término 'carbonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(0)-. El término 'carboxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C02H. El término 'carboxialquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no están limitados a 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, y similares. El término 'grupo carboxi-protector", como se usa en la presente, se refiere a un grupo éster que protege el ácido carboxílico, que se emplea para bloquear o proteger la funcionalidad del ácido carboxílico, mientras se realizan las reacciones que envuelven otros sitios funcionales del compuesto. Los grupos carboxi-protectores se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), que está incorporado a la presente como referencia.

En adición, se puede usar un grupo protector como un profármaco, por medio de lo cual el grupo carboxi-protector se puede disociar rápidamente en vivo, por ejemplo, mediante hidrólisis enzimática, para liberar la madre biológicamente activa. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una discusión detallada del concepto de profármaco en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volumen 14 de la A. C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), que está incorporado a la presente como referencia. Esos grupos carboxi-protectores son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, habiendo sido usados extensamente en la protección de grupos carboxilo en los campos de penicilina y cefalosporina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,840,.556 y 3,719,667, cuyas descripciones están incorporadas a la presente como referencia. Los ejemplos de esteres útiles co o profármacos para compuestos que contienen grupos carboxilo se pueden encontrar en las páginas 14-21 de 'Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E.B. Roche, Pergamon Press, Nueva York (1987), que está incorporado a la presente como referencia. Los grupos carboxi-protectores representativos son alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o butilo terciario y similares) ; bencilo (fenilmetilo) y derivados de bencilo sustituidos de los mismos, esos sustituyentes se seleccionan a partir de grupos alcoxi, alquilo, halógeno, y nitro, y similares. El término 'ciano", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término 'cianoalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no están limitados a cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, y similares. El término 'cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloliexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y similares.' Eli término 'cicloalquilalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopientilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo, y similares. El término 'etilendioxi", como se usa en la presente, s'e refiere a un grupo -0(CH2)20-, en donde los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos al mismo átomo de carbono, o los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos a doe á'zomos de carbono adyacentes. El término 'formilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(0)H. El término 'halo" o 'halógeno", como se usa en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I ó -F. El término 'haloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a cuando menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquenilo incluyen, pero no están limitados a 4-clorobuten-l-ilo, 4, 4, 4-trifluorobuten-1-ilo, y similares . El término 'haloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a cuando menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilq^ penta luoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y similares. E;i término 'haloalcoxi", como se usa en la presente, se refiere a cuando menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a 2-cloroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, trifluorometilo, y similares. El término 'heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por medio de cualquier anillo de 5 ó 6 miembros, que contenga 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles, y el anillo de 6 miembros tiene de 0 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen, pero no están limitados "a azetidina, aziridina, diazepina, 1, 3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomoi'folina, tiomorfolinsulfona, tiopirano, triaziná", triazol, tritiano, y similares. Los sistemas de. anillo bicíclico se ejemplifican por medio de cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anillo monocíclico como se define en la presente. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, por ' ejemplo, benzimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1, 3-benzodioxol, cinolina, indazol J indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetra idroquinolina, y tiopiranopiridina. Los grupos heteroarilo de esta invención se pueden sustituir con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alqui Lcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonils, alquiLtio, alquinilo, arilo, azido, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, etilendioxi, formilo, halógeno, haloalquilo, haloaLcoxi, heteroarilo, hidroxi, metilendioxi, mercapto, nitro, oxo, sulfamilo, sulfo, sulfonato, tioureileno, ureileno, NR80R81 (en donde R80 y R81 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, alqui Lcarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo), y C(0)NR82R83 (en donde R82 y R83 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo) . El término 'hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término 'hidroxialquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidroxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alquenilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquenilo incluyen, pero no están limitados a 4-hidroxibuten-l-ilo, 5-hidroxipenten-l-ilo, y similares . El término 'hidroxialquilo", como se usa en la presente, se re::iere a un grupo hidroxi, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo alqui o, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo, y similares. El término 'alcoxi inferior", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo inferior, como se define en la presente, anexo a la fracción molecular madre a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi inferior incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, . butoxi, tert-butoxi, y similares. El término 'alquilo inferior", como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejempLos representativos de alquilo inferior incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-tutilo, iso-butilo, tert-butilo, y similares. El término 'mamífero", como se usa en la presente, tiene su significado ordinario e incluye seres humanos. El término 'mercapto", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término 'metilendioxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo -OCH0-, en donde los átomos de oxígeno del grupo metilendioxi están unidos a dos átomos de carbono adyacentes. El término 'nitro", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término Oxo", como se usa en la presente, se refiere a una fracción =0. El término 'oxi", como se usa en la presente, se refiere a una fracción -0-. El término 'sulfamilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S02NR9R95, en donde R94 y R95 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alqui Lo, arilo, y arilalquilo, como se definen en la presente. El término 'sulfinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(O)-. El término 'sulfo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S03H. El término 'sulfonato", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(0)20R96, en donde R96 se selecciona a partir de alquilo, arilo, y arilalquilo, como se define en la presente. El término 'sulfonilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo -S02-. El término 'tio", como se usa en la presente, se refiere a una fracción -S-. El término ' tioureileno" , como se usa en la presente, se refiere a -NR97C (S)NR98R99, en donde R97, R98, y R99 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo, como se definen en la presente. El término 'ureileno", como se usa en la presente, se refiere a -NR97C (0)NR98R99, en donde R97, R98, y R99 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, como se definen en la presente.

Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen, 8- (3-Bromo-4-fluorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e]piridin-l, 7-diona, 8- (3-Cianofenil) -2,3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e]piri-din-1 , 7-diona, 8- (4-Cloro-3-nitrofenil) -2,3,4,5,6,8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona, 8- (3-Nitrofenil) -2,3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piri-din-1 , 7-diona, 8- (3-Cloro-4-fluorofenil) -2,3,4,5,6,8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona, 8- (3, 4-Diclorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridih-1, 7-diona, 8- (2,1, 3-Benzoxadiol-5-il) -2,3,4,5, 6, 8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona, y 8- (3-Yodo-4-fluorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodiciclo-penta [b, e| piridin-1, 7-diona, y 9- (3-bromo-4-fluorofenil) -5, 6, 7, 9-tetrahidro-lH-ciclopenta [b] quinolin-1, 8 (4H) -diona, Acido 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -2-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7-tetra-hidro--lH-ciclopenta [b]piridin-3-carboxílico, y sales,. esteres, amidas, o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos y métodos que ilustran un elemento por medio del cual se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención se pueden preparar por medio de una diversidad de rutas sintéticas1. En los Esquemas 1-9 se muestran los procedimientos representativos. Para los Esquemas 1-9, R1 se selecciona a partir de arilo y heteroarilo; A se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, heteroarilo, nitro, y C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir de alquilo, haloalquilo, e hidroxi; R3 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo; A y R3 tomados juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, pueden formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener 1 o dos enlaces, y se puede sustituir con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan a partir de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquiloJ alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5, en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno seleccionado y alquilo inferior; y una línea rota puede representar un enlace doble opcional.

Esquema 1 Como se muestra en el Esquema 1, las dihidropiridinas de la fórmula (vii), en donde R1, R3, y A, se definen en la fórmulra I, se pueden preparar mediante uno de tres métodos generales. De conformidad con la Trayectoria A, se puede hacer reaccionar la 1, 3-ciclopentanediona (i) con un aldehido (ii) y un componente de enamina (iii) apropiado con calentamiento en un solvente prótico tal como el etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo. Se podría requerir un período subsecuente de calentamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, con el objetivo de activar la reacción hasta su completación. De conformidad con la Trayectoria B, se puede hacer reaccionar la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) con tfh aldehido (ii) y un componente de carbonilo (v) apropiado, usando las mismas condiciones de reacción que para la Trayectoria A. De conformidad con la Trayectoria C, se puede hace reaccionar la 1, 3-ciclopentanediona (i) junto con una fuente de amoníaco, tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, usando las mismas condiciones que para la Trayectoria A, con un componente de enona (vi) que se ha preparado a partir de un aldehido (ii) y un componente de carboni Lo (v) . De manera alternativa en la Trayectoria C, se puede sustituir la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) por la 1,2-ciclopentanediona (i) y la fuente de amoníaco, usando las mismas condiciones de reacción que se describieron para la Trayectoria A.

Esquema 2 Como se muestra en el Esquema 2, las dihidropiridinas de la fórmula (viii), en donde R1 se define como en la fórmula I, se puede preparar por medio de hacer reaccionar 2 equivalentes de 1, 3-ciclopentanediona (i) con un aldehido (ii) y una fuente de amoníaco tal como amoníaco en etanol, acetato de amoníaco, o hidróxido de amonio con calentamiento en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo. Se pudiera requerir un período subsecuente de calentamiento con un ácido, tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, con el objetivo de activar la reacción hasta la completación. De manera alternativa, se puede hacer reaccionar 1, 3-ciclopentanediona (i) con un aldehido (ii) y 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) calentando en los mismos solventes anteriores. Se pudiera requerir un período subsecuente de calentamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido toluensulfónico, con el objetivo de activar la reacción hasta la completación.

Esquema 3 Como se muestra en el Esquema 3, las dihidropiridinas de la fórmula (x) , en donde R1, R3, y A, son como se definen en la fórmula I, se pueden preparar mediante uno de dos métodos generales. De conformidad con la Trayectoria A, se puede hacer reaccionar la 1, 3-ciclopentendiona (ix) con un aldehido (ii) y un componente de carbonilo (v) apropiado, junto con una fuente de amoníaco tal como amoníaco en etanol, acetato de amoníaco, o hidróxido de amonio con calentamiento en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo. Se pudiera requerir un período subsecuente de calentamiento con un ácido, tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, con el objetivo de activar la reacción hasta la completación. De manera alternativa, se puede sustituir una enamina (iii) apropiada por el componente de carbonilo (v) y la fuente de amoníaco, usando las mismas condiciones de reacción. De conformidad con la Trayectoria B, se puede hace reaccionar la 1, 3-ciclopentenediona (ix) junto con una fuente de amoníaco, tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, usando las mismas condiciones que para la Trayectoria A, con un componente de enona (vi) que se ha preparado a partir de un aldehido (ii) y un componente de carbonilo (v) .

Esquema 4 Como se muestra en el Esquema 4, las dihidropiridinas de la fórmula general (xii), en donde R1 se define en la fórmula I, se pueden preparar por medio de hacer reaccionar la 1, 3-ciclopentenediona (ix) con un aldehpido (ii) y la 3-amino-2-ciclohexen-l-ona (xi) con calentamiento en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo.

Esquema 5 (xiii) ( v) Como se muestra en el Esquema 5, las dihidropiridinas de la fórmula (xvii), en donde R1 y A se definen como en la fórmula I, se pueden preparar mediante uno de los dos métodos generales. De conformidad con la Trayectoria A, la 1,3-ciclo— pentanediona o la 1, 3-ciclopentenediona, que se describen mediante (xiii), junto con una fuente de amoníaco' tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, se pueden calentar en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo con un componente de enona (xiv) que se ha preparado a partir de aldehido (ii) y un componente de carbonilo (xv) . Se puede aislar un hemiaminal intermedio (xvi) o la dihidropiridina deseada (xvii) . En el caso en donde se aisla el hemiaminal (xvi), este se puede convertir en la dihidropiridina (xvii) por medio de calentarlo con un ácido tari como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón con el objetivo de activar la reacción hasta la completación. Esta reacción de deshidratación también se puede conseguir con P0C13 en piridina. De manera alternativa, se puede sustituir la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) por 1,3-ciclopentanediona (xiii) , en donde está ausente el enlace doble, y el amoníaco en la Trayectoria A. De conformidad con la Trayectoria B, se pueden calentar la 1, 3-ciclo-pentanediona o la 1, -ciclopentenediona (xiii) junto con una fuente de amoníaco tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo con un componente de carbonilo (xv) . Cualquier hemiaminal intermedio (xvi) que se haya obtenido mediante esta ruta, se puede convertir a la dihidropiridina (xvii) como se explicó anteriormente.

Esquema 6 A (xiii) iii) Como se muestra en el Esquema 6, las dihidropiridinas de la fórmula (xxi) , en donde R1, R3 son como se definen en la fórmula I y R se selecciona a partir de alquilo, arilalquilo, cianoalquilo, y un grupo protector carboxi, se pueden preparar mediante uno de tres métodos generales. De conformidad con la Trayectoria A, se pueden hacer reaccionar la 1, 3-ciclopentane-diona o la 1, 3-ciclopentenediona (xiii) con un aldehido (ii) y un componente de enamina (xviii) apropiado, con calentamiento en un solvente prótico tal como etanol, metanol, isopropanol, etcétera, o dimetilformamida (DMF), o acetonitrilo. Se pudiera requerir un período subsecuente de calentamiento con un ácido tal como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, con el objetivo de activar la reacción hasta la completación. De acuerdo con la Trayectoria B, se puede hacer reaccionar la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) con un aldehido (ii) y un componente de carbonilo apropiado (xix) , usando las mismas condiciones de reacción que para la Trayectoria A. De conformidad con la Trayectoria C, se pueden hacer reaccionar la 1, 3-ciclo-pentanediona o la 1, 3-ciclopen-tenediona (xiii) junto con una fuente de amoníaco tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, usando las mismas condiciones de reacción que para la Trayectoria A con un componente de enona (xx) que se ha preparado a partir de aldehido (ii) y un componente de carbonilo (xix) . De manera alternativa en la Trayectoria C, se puede sustituir la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) por la 1,3- ciclopentanediona (xiii) , en donde está ausente el enlace doble, y la fuente de amoníaco usando las mismas condiciones de reacción.

Esquema 7 (xxi) (xxii) (xxiii) En el Esquema 7, las dihidropiridinas (xxiii) se pueden preparar a partir de esteres carboxílicos (xxi), en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula I y R se selecciona a partir de alquilo, arilalquilo, cianoalquilo, y un grupo protector carboxi. Los esteres se pueden disociar en ácidos carboxílicos (xxii) usando una variedad de condiciones que dependen de la naturaleza del grupo R. En los casos en donde R sea un grupo alquilo, este proceso se puede lograr de la mejor manera con tricloruro de boro (BC13) en un solvente tal como diclorometano o cloroformo. Para los casos en donde R es cianoetilo, esta disociación se consigue mediante el tratamiento con base tal como carbonato de potasio en un solvente. Otros tipos de esteres se pueden remover mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como tratamiento con ácido o hidrogenólisis. El grupo de ácido carboxíLico de (xxii) también se puede remover mediante descarboxilación, para dar las dihidropiridinas (xxiii) . Las condiciones típicas incluyen calentamiento en un solvente tal como etanol o tolueno en la ausencia o la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.

Esquema 8 Como se muestra en el Esquema 8, los hemiaminales de la fórmula (xxv) , en donde R1 se define en la fórmula I y R se selecciona a partir de alquilo, arilalquilo, cianoalquilo, y un grupo protector carboxi, se pueden preparar mediante uno de los métodos generales. De conformidad con la Trayectoria A, se pueden calentar la 1, 3-ciclopentanediona o la 1,3-ciclopentene-diona (xiii) y un aldehido (ii) junto con una fuente de amoníaco tal como amoníaco en etanol, acetato de amonio, o hidróxido de amonio, en un solvente prótico tal como etanoL, metanol, isopropanol, etcétera, o en dimetilformamida (DMF) , o acetonitrilo con un componente de ß-quetoéster (xxiv) . De acuerdo con la Trayectoria B, se puede sustituir la 3-amino-2-ciclopenten-l-ona (iv) por la 1, 3-ciclopentanediona (xiii), en donde está ausente un enlace doble, y la fuente de amoníaco de la Trayectoria A. Se puede aislar un hemiaminal intermedio (xxv) de la dihidropiridina deseada (xxvi) . En el caso en donde se aisla el hemiaminal (xxv) , esta se puede convertir en la dihidropiridina (xxvi) mediante el calentamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido toluensulfónico, bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón, con el objetivo de activar la reacción hasta la completación. Esta reacción de deshidratación también se puede conseguir con P0C13 en piridma. Los esteres carboxílicos se pueden disociar en ácidos carboxílicos (xxvii) usando una variedad de condiciones que dependen de la naturaleza del grupo R. En los casos en donde R sea un grupo alquilo, este proceso se puede conseguir de la mejor manera con tricloruro de boro (BC13) en un solvente tal como diclorometano o cloroformo. Para los casos en donde R es cianoetilo, esta disociación se consigue mediante el tratamiento con base tal como carbonato de potasio en un solvente. Otros tipos de esteres se pueden remover mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como tratamiento con ácido o hidrogenólisis. El 10 grupo de ácido carboxílico de (xxii) también se puede remover mediinte descarboxilación, para dar las dihidropiridinas (xxi:.i) . Las condiciones típicas incluyen calentamiento en un solvente tal como etanol o tolueno en la ausencia o la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido 15 sulfúrico o ácido toluensulfónico bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.

Esquema 9 25 Como se muestra en el Esquema 9, en donde R1 y R3 son como se definen en la fórmula I, los Ejemplos de la prese.nte invención que poseen un centro de quiralidad y que por lo tanto existen de forma racémica, se pueden separar en enantiómeros individuales mediante el método que se muestra en el Esquema 9. El ácido carboxílico racémico (xxi) se puede convertir en un cloruro ácido intermedio usando tionücloruro, oxalilcloruro o reactivos similares. El cloruro ácido generalmente no se aisla sino que se trata directamente con ácido mandélico (R) o (S) , para producir una mezcla de esteres de ácido mandélico diastereoméricos (xxiv) y (xxx) . Estos esteres diastereomé-ricos (xxiv) y (xxx) se pueden separar usando cromatografía de columna sobre: gel de sílice. Los esteres de ácido mandélico (xxiv) y (xxx) que se separaron de manera individual, se pueden . A disociar en ácidos carboxílicos enantioméricamente puros (xxxiii) y (xxxi) respectivamente, mediante tratamiento con BC13, en un solvente tal como diclorometano o cloroformo. De manera alternativa, los esteres de ácido mandélico (xxiv) y (xxx) se pueden convertir primero en los esteres de metilo correspondientes mediante el tratamiento con metóxido de sodio en me anol, antes de la disociación en ácido carboxílico como se describió anteriormente. Los métodos alternativos para separar los ácidos carboxílicos (xxiv) y (xxx) en enantiómeros únicos incluyen la reacción del ácido carboxílico racémico (xxi) con a-metilbencilamina o fenilglicinol y la separación de las sales diastereoméricas mediante cristalización. También se puede remover el grupo de ácido carboxílico de los enantiómeros únicos (xxxiii) y (xxxi) mediante descarboxilación para dar las dihidropiridinas quirales (xxxiv) y (xxxii), respectivamente. Las condicione típicas incluyen el calentamiento en un solvente tal como etanol o tolueno en la ausencia o la presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácidp toluensulfónico bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno o argón. Los compuestos racémicos de la presente , invención también se pueden separar en enantiómeros individuales mediante cromatografía quiral.

Abreviaciones Se usan las siguientes abreviaciones: K2C03 para carbonato de potasio, LiAlH4 para hidruro de aluminio de litio, A1H3 para hidrato de aluminio, BH3 para borano, BH3 DMS para complejo de dimetilsulfuro de borano, DMF para dimetilformamida, DMSO para dimetiisulfóxido, Et3N para trietllamina, Et30 para éter de dietilo, EtOAc para acetato de etilo EtOH para etanol, KotBu para ter-butóxido de potasio, LDA para diisopropilamida de litio, MeOH para metanol, NaOMe paira metóx:.do de sodio, NaOH para hidróxido de sodio, HCl para ácido clorhídrico, H2/Pd para hidrógeno y un catalizador dé paladio, iPrOH para alcohol isopropílico y THF para tetrahidrofurano, cat. TFA para ácido trifluoroacético catalítico, PPh3/CCl4 para fosfina de trifenilo/tetracloruro de carbono, y n-BuLi para n-butilitio Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor por referencia a los siguiente ejemplos, los cuales se presentan como una ilustración de, y no una limitación, sobre el alcance de la invención. Además, todas las citas en la presente se incorporan como referencia.

Ejemplo 1 8- (3-Bromo-4-fluorofenil) -2, 3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-l, 7-diona Se calentó una solución de 3-aminociclopen-2-en-l-ona (97 miligramos, 1.0 mmol), 1, 3-ciclopentanediona (98 miligramos, 1.0 mmol) y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (203 miligramos, 0.99 mmol) en alcohol etílico (4 mililitros) a 80°C durante 3 días en un tubo sellado. Se enfrió la reacción, se evaporó el solvente y se sometió a cromatografía el destello crudo (alcohol metílico al 5 por ciento/cloruro de metileno) , para proporcionar 133 miligramos de un hemiaminal intermedio. Se trató este intermedio con 1.0 M HCl/éter de dietilo (1 mililitro) en alcohol etílico, con calentamiento al reflujo durante toda la noche. Se enfrió la reacción, se evaporó el solvente, se trituró el sólido con acetato de etilo caliente-, que se recolectó, se lavó con acetato de etilo y se secó para proporcionar 96 miligramos del compuesto del título como un sólido bronceado. XH NMR (DMSO-de) d 2.32 (m, 4H) , 2.55-2.80 (m, 4H) , 4.51 (s, ÍH) , 7.21 (m, 2H) , 7.44 (dd, ÍH) , 10.63 (s, ÍH) ; MS (AFCI-) m/z 360 (M-H)"; Análisis calculado para C?7H?3BrFN02 : C, 56.37; H, 3.61; N, 3.86. Encontrado: C, 56.80; H, 3.89; N, 3.53.

Ejemplo 2 8- (3-Cianofenil) -2,3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona Se procesó el 3-cianobenzaldehído (0.131 gramos, 1.00 mmol) como en el Ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía de destello (alcohol metílico al 5 por ciento/ cloruro de metileno) proporcionó 0.136 gramos del compuesto del título como un sólido gris. H NMR (DMSO-de) d 2.32 (t, 4H) , 2.68 (m, 4H) , 4.58 (s, ÍH) , 7.43 (t, ÍH) , 7.55 (m, 3H) , 10.61 (s, ÍH) ; MS (A?CI+) m/z 291 (M+H) +, MS (APCI-) m/z 289 (M-H) "; Análisis calculado para C?8H?4 2?2#0.6 H20: C, 71.80; H, 5.09; N, 9.30. Encontrado: C, 71.48; H, 5.22; N, 8.90.

Ejemplo 3 8- i 3-Cloro-3-nitrofenil) -2, 3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e]piridin-l, 7-diona Se procesó el 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (0.186 gramos, 1.00 mmol) como en el Ejemplo 1. Se recolectó el producto, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 0.110 gramos del compuesto del título como un sólido gris. tE NMR (DMSO-de) d 2.32 (t, 4H) , 2.68 (m, 4H) , 4.62 (s, ÍH) , 7.52 (d, ÍH), 7.62 (d, 2H) , 7.80 (s, ÍH) , 10.68 (s, ÍH) ; MS (AFCI+) m/z 345 (M+H)\ MS (APCI-) m/z 343 (M-H)"; Análisis calculado para C?7H?3ClN2?4«0.2 H20: C, 58.61,- H, 3.88; N, 8.04. Encontrado: C, 58.57; H, 4.24; N, 7.66.

Ejemplo 4 8- (3-Nitrofenil) -2,3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona Se procesó el 3-nitrobenzaldehído (0.151 gramos, 1.00 mmol) como en el Ejemplo 1. Se recolectó el sólido, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 0.120 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo. XH NMR (DMSO-de) d 2.32 (t, 4H) , 2.70 (m, 4H) , 4.67 (s, ÍH) , 7.54 (t, ÍH) , 7.65 (d, ÍH) 8.01 (m, 2H) , 10.68 (s, ÍH) ; MS (APCI+) m/z 311 (M+H)+, MS (APCI-) m/z 309 (M-H)"; Análisis calculado para C?7H?4ClN204 : C, 65.80; H, 4.55; N, 9.03. Encontrado: C, 65.56; H, 4.55; N, 8.95.

Ejemplo 5 8- (3-Cloro-3-fluorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e]piridin-l, 7-diona Se procesó el 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (0.158 gramos, 1.00 mmol) como en el Ejemplo 1. Se recolectó el sólido, se lavó con cloruro de metileno y se secó para proporcionar 0.113 gramos del compuesto del título como un sólido rosa. lE NMR (DMSO-d6) d 2.32 (t, 4H) , 2.67 ( , 4H) , 4.51 (s, ÍH) , 7.16 (m, ÍH), 7.25 (t, ÍH) 7.32 (d, ÍH) , 10.61 (s, ÍH) ; MS (APCI+) m/z 318 (M+H)+, MS (APCI-) m/z 316 (M-H)"; Análisis calculado para C?7H?3ClFNO2»0.25 CH2C12.

Ejemplo 6 8- ( 3, 4-Diclorofenil) -2, 3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona Se procesó el 3, 4-diclorobenzaldehído (0.175 gramos, 1.00 mmol) como en el Ejemplo 1. Se recolectó el sólido, se lavó con alcohol etílico y se secó para proporcionar 0.164 gramos del compuesto del título como un sólido rosa. XH NMR (DMSO-de) d 2.32 (t, 4H) , 2.67 (m, 4H) , 4.52 (s, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) 7.49 (d, ÍH) , 10.64 (s, ÍH) ; MS (APCI+) m/z 334 (M+H)\ MS (APCI-) m/z 332 (M-H)"; Análisis calculado para C?7H13Cl2NO2#0.25 CH2C12: C, 58.29 H, 3.83; N, 3.94. Encontrado: C, 58.14; H, 4.18; N, 3.92.

Ejemplo 7 8- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-5-il) -2, 3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b,e]piridin-l, 7-diona Se procesó el 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-aldehído (0.296 gramos, 2.00 mmol), que se preparó de conformidad con el método de Gaseo (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31 , 3) , como en el Ejemplo 1. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice (etanol al 10 por ciento/cloruro de metileno) para proporcionar 0.10 gramos del compuesto del título. Punto de Fusión 272-273°C; H NMR (DMSO-de) d 2.34 (t, 4H) , 2.53-2.81 (m, 4H) , 4.68 (s, ÍH) , 7.63 (d, 2H), 7.92 (d, ÍH) 10.71 (s, ÍH) ; MS (ESI) m/z 308 (M+H)+; Análisis calculado para C?7H?3N3O3#0.75H2O: C, 63.64 H, 4.55; N, 13.09. Encontrado: C, 63.76; H, 4.36; N, 12.74.

Ejemplo 8 8- (3-Yodo-4-fluorofenil) -2, 3,4,6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona Se trató el ácido 3-amino-4-fluorobenzóico (15 gramos, 97 mmol) en THF a 0°C con 1.0 M BH3 • THF (50 mililLtros) con agitación durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregaron 130 mililitros adicionales de 1.0 M BH3 • THF con agitación durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción mediante la adición de metanol, se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, se evaporó el solvente, y se dividió el producto entre bicarbonato de sodio acuoso/cloruro de metileno. Se secó la capa orgánica (sulfato de sodio), se filtró, y se evaporó el solvente. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:1), para proporcionar 7.0 gramos del compuesto del título. XH NMR (CDC13) d 4.58 (s, 2H) , 6.67 (br m, ÍH) , 6.81 (d, ÍH) , 6.95 (t, ÍH) .

Ejemplo 8B Alcohol 4-Fluoro-3-yodobencilico Se trató lentamente el producto del Ejemplo 8A (7.0 gramos, 50 mmol) en agua (100 mililitros) a 0°C con ácido sulfúrico concentrado (30 mililitros) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 10°C, después se trató con coteo con una solución acuosa de nitrito de sodio (3.45 gramos, 50 mmol) . Después se agregó esta solución a una solución de yoduro de potasio (8.13 gramos, 50 mmol) en agua (15 mililitros), se calentó a 60°C durante 2 horas, se enfrió, y se extrajo con cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con hidróxido de sodio al 10 por ciento, 1 M tiosulfato de sodio,, ácido clorhídrico al 10 por ciento, bicarbonato de sodio acuoso, se secó (sulfato de sodio) , se filtró, y se evaporó el solvente. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 7:3), para proporcionar 6.4 gramos del compuesto del título. H NMR (CDC13) d 1-69 (t, ÍH), 4.66 (d, 2H) , 7.05 (t, ÍH) , 7.60 (d, ÍH), 7.78 (dd, ÍH) .

Ejemplo 8C 4-Fluoro-3-yodobenzaldehido Se trató el producto del Ejemplo 8B (6.4 gramos, 26 mmol) en cloroformo (300 mililitros) con dióxido de manganeso (4.5 gramos, 50 mmol) y se agitó durante toda la noche. Se agregó dióxido de manganeso adicional (2.25 gramos) a la mezcla de reacción y se agitó durante toda la noche. Se filtró la lechada y se evaporó el solvente. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de destello sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1:4) para proporcionar 1.9 gramos del compuesto del título. H NMR (CDCI3) d 7.23 (t, ÍH) , 7.89 (m, ÍH) , 8.32 (dd, ÍH) , 9.91 (s, ÍH) .

Ejemplo 8D 8- (3-Yodo-4-fluorofenil) -2,3,4,6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona Se procesó el 4-fluoro-3-yodobenzaldehído (0.50 gramos, 2.0 mmol) como en el Ejemplo 1, para proporcionar 0.30 gramos del compuesto del título. XH NMR (DMSO-de) d 2.82 (t, 4H) , 2.55-2.79 (m, 4H) , 4.48 (s, ÍH) , 7.1 (t, ÍH) , 7.16 (m, ÍH) 7.58 (dd, ÍH) ; MS (ESI) m/z 410 (M+H)+; Análisis calculado para C17H13FIN02: C, 49.89 H, 3.20; N, 3.42. Encontrado: C, 49.62; H, 3.36; N, 3.28.

Ejemplo 9 9- (3--Bromo-4-fluorofenil) -5, 6, 7, 9-tetrahidro-lH-ciclopenta [b]„ quinolina-1, 8 (4H) -diona Se agitó de manera magnética una solución de 4-ciclopenten-1, 3-diona (1.14 gramos, 10.2 mmol), 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (2.05 gramos, 10.1 mmol), y 3-amino-2-ciclo-hexenona (1.14 gramos, 10.2 mmol) en etanol absouto (50 mililitros) y se calentó al reflujo durante 36 horas. La mezcla se filtró al vacío y se lavó el sólido con acetato de etilo-hexano. Se concentró el filtrado y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (100 gramos), usando EtOAc-hexano (75:25), después EtOAc, finalmente EtOAc-EtOH (95:5). El producto se obtuvo como un sólido cristalino tostado (720 miligramos, 1.92 mmol). Punto de Fusión > 260. XH NMR (DMSO-de) d 1.79 (m, ÍH) , 1.90 (m, ÍH) , 2.20 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 4.86 (s, ÍH) 7.15 (m, 4H) , 7.38 (dd, ÍH, J=6.8, 2.0 Hz) , 9.52 (s, ÍH) ; MS (APCI+) m/z 390 (M+18)+; Análisis calculado para C?8H?3BrFN0 : C, 57.77 H, 3.50; N, 3.74. Encontrado: C, 57.62; H, 3.56; N, 3.58.

Ejemplo 10 Acido 4- (3-bromo-4-fluorofenil) 2-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-ciclopenta [b]piridin-3-carboxílico Ejemplo 10A metil-4- (3-bromo-4-fluorofenil) -2-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-ciclopenta [b]piridin-3-carboxilato Se calentaron el 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (3.045 gramos, 15 mmol), acetoacetato de metilo (2.09 gramos, 18 mmcl), y el 3-aminociclopent-2-enona (1.45 gramos, 15 mmol) a 65°C en alcohol metílico durante 5 días. Se permitió que la reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se recolectó el precipitado blanco, se lavó con alcohol metílico y se secó para proporcionar 2.29 gramos del compuesto del título. La cromatografía de destello (alcohol metílico al 5 por ciento/cloruro de metileno) del filtrado proporcionó 1.46 gramos adicionales del compuesto del título. H NMR (300 MHz, CDC13) d 2.45 (2, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 4.90 (s, ÍH) , 6.33 (s, ÍH) , 6.98 (t, ÍH) 7.23 (m, ÍH) , 7.37 (d, ÍH) ; MS (APCI+) m/z 380 (M+H)+; Análisis calculado para C?7H?5BrFN03: C, 53.70 H, 3.98; N, 3.68.

Encontrado: C, 53.57; H, 3.91; N, 3.48.

Ejemplo 10B Acido 4- (3-bromo-4-fluorofenil) 2-metil-5-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-ciclopenta [b]piridin-3-carboxílico Se trató una suspensión del producto del Ejemplo 10A (1.90 gramos, 5.0 mmol) en cloruro de metileno (10 mililitros) a 5°C bajo nitrógeno, con ÍM tricloruro de boro en cloruro de metileno (40 mililitros), se agitó durante toda la noche, se enfrió en agua helada (100 mililitros) y acetato de etilo (30 mililitros), y se escurrió el agua. Se filtró la suspensión del producto en acetato de etilo, se lavó la torta del filtro con acetato de etilo y se secó para proporcionar 1.26 gramos del compuesto del título como un sólido anaranjado-rosa. Punto de Fusión 211-214°C; XH NMR (DMSO-de) d 2.24 (t, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.55 (t, 2H) , 4.68 (s, ÍH), 7.17 (m, ÍH) 7.23 (t, ÍH) , 7.38 (d, ÍH) , 9.72 (s, ÍH) , 11.87 (s, ÍH) ; MS (APCI-) m/z 364 (M-H)"; Análisis calculado para C?6H?3BrFN03 0.25 H20: C, 51.84 H, 3.67; N, 3.78. Encontrado: C, 51.62; H, 3.90; N, 3.62.

Determinación de la Actividad de Abertura del Canal de Potasio Ensayos de Hiperpolarización de la Membrana Se evaluaron los compuestos para la actividad de la abertura del canal de potasio usando células de vejiga urinaria de conejillos de Indias (GPB, por sus siglas en inglés) cultivadas primarias. Para la preparación de las células de músculo liso urinarias, se removieron las vejigas urinarias de conejillos de Indias machos (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) que pesaban de 300-400 gramos y se colocaron en solución de Krebss libre de Ca2+ enfriada con hielo (Composición, mM: KCl, 2.7; KH2?04, 1.5; NaCl, 75; Na2HP04, 9.6; Na2HP04 • 7H20, 8; MgS04, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Se aislaron las células mediante disociación enzimática, como se describió anteriormente con modificaciones menores (Klockner, U. e Isenberg, G., Pflugers Arch. (1985), 405, 329-339), que se incorpora a la presente como referencia. Se cortó la vejiga en secciones pequeñas y se incubó en 5 mililitros de la solución de Krebs que contenía 1 miligramo/mililitro de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0.2 miligramos/mililitro de pronasa (Calbíochem, La Jolla, CA) con agitación continua en un incubador de células durante 30 minutos. Después se sometió la mezcla a centrifugación a 1300 x g durante 5 minutos, y se volvió a suspender la pelotilla en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para remover la enzima residual. Se volvió a suspender la pelotilla en 5 mililitros de medio de cultivo (composición: medio de Eagle modificado de Dulbecco, complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento, 100 unidades/mililitro penicilina, 100 unidades/mililitro estreptomicina 7 0.25 miligramos/mililitro anfotericina B) y se disoció adicionalmente mediante el pipeteo de la suspensión a través de una pipeta de Pasteur pulida con flama y pasándola a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX) . Se ajustó la densidad de las células a 100,000 células/mililitro por medio de volver a suspenderlas en medio de cultivo. Se chapearon las células en placas de 96 cavidades negras con fondo transparente (Packard) para estudios potenciales de membrana a un densidad de 20,000 célula.s/cavidad y se mantuvieron en un incubador de células con aire al 90 por ciento: C02 al 10 por ciento hasta el confluente. Se confirmó que las células fueran del tipo de músculo liso mediante el manchado citoesquelético usando una actina monoclonal de ratón anti humana-a-músculo liso (Biomeda, Foster City, CA) .

Se midió la actividad funcional de los canales de potasio por medio de evaluar los cambios en el potencial de la membrana, usando el DiBAC(4)3 de tinta de bis-oxonol (Sondas Moleculares) en un sistema de ensayo cinético basado en célula de 96 cavidades, Lector de Placa de Imaginería Fluorescente (FLIPR, por sus siglas en inglés) (K.S. Schroeder y colaboradores, J. Biomed. Screen., volumen 1 págs, 75-81 (1996)), que se incorpora a la presente como referencia. El DiEAC(4)3 es una sonda potenciométrica aniónica que divide entre las células y la solución extracelular, de una manera dependiente del potencial de la membrana. Con el potencial de membrana en aumento (por ejemplo, despolarización de K+) , la sonda divide adicionalmente dentro de la célula; esto se mide como un incremento en 1 fluorescencia debido a la interacción de la tinta con los lípidos y proteínas intracelulares. Por el contrario, la disminución del potencial de la membrana (hiperpolarización mediante los abridores del canal de potasio) evoca un decremento en la fluorescencia. Se enjuagaron dos veces las células de vejiga urinarias de los conejillos de Indias confluentes que se cultivaron en las placas negras de 96 cavidades de fondo transparente con 200 mililitros de regulador del pH de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KCl, 2; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glucosa, 5; pH 7.4 a 25°C) , que contenía 5 µM DiBAC(4)3 y se incubaron con 180 mililitros del regulador de pH en un incubador de células durante 30 minutos a 37°C para asegurarse de la distribución de la tinta a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de línea base durante 5 minutos, se agregaron la referencia o compuestos de prueba, que se prepararon a 10 veces la concentración en el regulador de pH de ensayo, directamente a las cavidades. Se monitorearon los cambios en la fluorescencia durante 5 minutos adiciónales. Se corri?rieron las respuestas de hiperpolarización por cualquier ruido de fondo y se normalizaron a la respuesta que se observó con 10 µM del compuesto de referencia P1075 (asignado como 100 por ciento) , un abridor potente de los canales KATP del músculo liso (Quast y colaboradores, Mol . Pharmacol . , volumen 43, págs. 474-481 (1993)) que se incorpora a la presente como referencia. De manera rutinaria, se evaluaron cinco concentraciones del P1075 o compuestos de prueba (soluciones de registro o medio registro) y se marcaron los valores de hiperpolarización de estado estable máximos (expresados- como el % con relación a P1075) , como una función de la concentración. Los ve.lores de EC50 (concentración que produce 50 por ciento de la respuesta máxima para la muestra de prueba) se calcularon mediante el análisis de regresión no lineal, usando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se reportó la respuesta máxima de cada compuesto (que se expresó como el % con relación a P1075) . Se prepararon las soluciones base de los compuestos en DMSO al 100 por ciento y se realizaron disoluciones adicionales en el regulador de pH de ensayo y se agregaron en una placa de 96 cavidades.

Tabla 1 Hiperpolarización de Membrana (MHP) en Células de Vejiga de Conejillos de Indias (GPB) Modelos Funcionales In Vitro Se evaluaron los compuestos por la actividad funcional de abertura del canal de potasio usando tiras de tejido que se obtuvieron a partir de vejigas de cerdos Landrace . Se obtuvieron vejigas de cerdos Landrace a partir de cerdos Landrace hembra de 9-30 kilogramos. Se sometieron a eutanasia los cerdos Landrace con una inyección intraperitoneal de solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling, MA. Se removió la vejiga completa y se colocó de inmediato en una solución de bicarbonato de Krebs Ringer (composición, mM: NaCl, 120; NaHC03, 20; dextrosa, 11; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgS04, 1.5; KH2P04, 1.2; K2EDTA, 0.01, equilibrado con C02 al 5 por ciento/02 al 95 por ciento, pH 7.4 a 37°C) . Se incluyó propanolol (0.004 mM) en todos los ensayos para bloquear los ß-adrenoreceptores. Se descartaron las porciones trigonales y abovedadas. Se prepararon tiras de 3-5 milímetros de anchura y 20 milímetros de longitud a partir de tejido restante que se cortó de una manera circular. Se removió la capa mucosa. Se fijó un extremo a una varilla de vidrio fija y el otro a un transductor Grass FT03 a una precarga basal de 1.0 gramo. Se incluyeron dos electrodos de platino paralelos en la varilla de vidrio fija para proporcionar la estimulación de campo de 0.05 Hz, 0.5 milisegundos a 20 voltios. Esta estimulación de baja frecuencia produjo una respuesta de crispamiento espasmódico de 100-500 centigramos. Se permitió que se equilibraran los tejidos durante cuando menos 60 minutos y se cebaron con 80 mM KCl. Se generó una curva de respuesta de concentración de control (acumulativa) para cada tejido, usando el abridor de canal de potasio P1075 como el agonista de control. El P1075 eliminó por completo el crispamiento espasmódico estimulado, de una manera dependiente de la dosis sobre un rango de concentración de 10"9 a 10~5 M disuelto en DMSO, usando incrementos de 1/2 registro. Después de un período de enjuague de 60 minutos, se generó una curva de respuesta de corce tración (acumulativa) para el agonista de prueba, de la misma manera que la que se usó para el agonista de control P1075. Se reportó la eficacia máxima de cada uno de los compuestos (que se expresaron como el % con relación al P1075) . Se calculó la cantidad de agente necesario para provocar el 50 por ciento de la respuesta máxima del agente (ED5o) usando 'AILFET" (DeLean y colaboradores, Am. J. Physiol., 235, E97 (19801), que se incorpora a la presente como referencia, y las potencias agonistas se expresaron como pD2 (el logaritmo negativo) . Las potencias agonistas también se expresaron como un índice relativo al P1075. El índice se calculó mediante la división de ED5o para P1075 entre ED5o para el agonista de prueba en un tejido dado. Se usó cada tejido solamente para un agonista de prueba, y los índices que se obtuvieron a partir de cada tejido se promediaron para proporcionar un índice promedio de potencia. En la Tabla 2 se muestran estos datos.

Tabla 2 Actividad Funcional de Abertura del Canal de Potasio en Tiras de Vejiga Aisladas Como se muestra por los datos en las Tablas 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga.

Datos In Vivo La utilidad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la incontinencia urinaria se puede ilustrar por la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir las concentraciones de la vejiga in-vivo. El siguiente método puede ser ilustrativo de la eficacia de la vejiga in-vivo de los compuestos de la invención. De manera, importante, diferentes compuestos que se conocen por las publicaciones, carecen de solubilidad suficiente en el vehículo de dosificación que se usa para la administración intravenosa.

Protocolo de eficacia de la vejiga in-vivo (modelo de contracciones isovolumétricas) Se anestesiaron ratas CD machos (400-450 gramos) con uretapo (0.6 gramos/kilogramo ip + 0.6 gramos/kilogramo sc) . Se canula.ron la arteria y la vena femorales izquierdas con tubuladura de polietileno (PE-50) para la medición de la presión arterial y la administración del compuesto de prueba, respectivamente. .Se insertó un tercer catéter de polietileno (PE-60) de 3-4 milímetros dentro del ápex del domo de la vejiga y se aseguró usando una sutura de cordón de bolsa de seda de 5- 0. Se vació la vejiga por medio de este catéter y adicionalmente por medio de aplicar una ligera presión manual sobre el abdomen inferior. Se conectó el catéter urinario usando un conector de tubo en Y tanto al transductor, como a la bomba de la jeringa. Después se ligó la uretra usando una sutura de seda de 4-0 y se llenó lentamente la vejiga usando una infusión constante de solución salina a la temperatura ambiente a la velocidad de 0.1 mililitros/minuto, hasta que se hicieron evidentes las contracciones rítmicas espontáneas (1.0- 1.3). Después de que las contracciones se estabilizaron a ún patrón consistente, se monitorearon la presión de la vejiga y la presión arterial durante 20 minutos antes y después de una dosis del vehículo (partes iguales de solución base de ß- ciclcdextrina (100 gramos ß-ciclodextrina disueltos en 200 mililitros) y agua estéril) solo. Después se administraron tres dosis de un compuesto de prueba intravenoso (iv) de manera acumulativa a intervalos de 20 minutos. Se calentó cada solución de dosificación (1 mililitro/kilogramo) a la temperatura corporal, antes de dosificar, y se infundió durante 3 minutos para minimizar los artefactos de dosificación sobre el rastro de presión de la vejiga. Se promediaron los datos durante los últimos 10 minutos de cada período y se presentaron como el cambio en porcentaje a partir del control. Se determinaron la presión arterial media y el área bajo la curva de las contracciones de la vejiga, a partir de las formas de onda respectivas, usando un sistema de adquisición de datos computarizado de Modular Instruments, Inc. y se promediaron durante los últimos diez minutos de cada período de veinte minutos. Se calcularon las dosis requeridas para reducir la presión arterial media en un 15 por ciento (MAP ED15%) y reducir el área bajo la curva de las contracciones de la vejiga en un 30 por ciento (AUC ED30%) con relación al control, usando una hoja extendida Excel a la medida. El Ejemplo 3 de la presente invención (Tabla 3, Figura 1), se dosificó a 0.01, 0.1 y 1 µmol/kilogramo. Se determinó que la AUC ED30 para el Ejemplo 3 fue de 0.1 µmol/ kilogramo. Como una comparación, en el Ejemplo A (Tabla 3, Figura 1), el compuesto análogo del Ejemplo 3 no fue suficientemente soluble en el vehículo de dosificación, como para construir la misma relación de dosis-respuesta y el cálculo de una AUC ED30.

Tabla 3 Inhibición de Contracciones de la Vejiga In-Vivo (* denota la incapacidad para procurar los datos debido a la insolubilidad del compuesto en el medio de ensayo) Los datos en la Tabla 3 ilustran la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir las contracciones de la vejiga in-vivo en el vehículo de dosificación que se usa para la administración intravenosa.

Demostración de las Propiedades de Solubilidad Acuosa de los Compuestos de la Invención Se determinaron las solubilidades acuosas por medio de a<jitar 60 horas a la temperatura ambiente en 50mM de reguladores del pH de NaH2P04 a pH's de 6.5 y 7.4. Los ensayos se realizaron usando HPLC de fase inversa. Las solubilidades se expresan en nanomoles por mililitro en la Tabla 4.

Tabla 4 Solubilidad Acuosa Los datos en la Tabla 4 ilustran que los compuestos representativos de la presente invención que poseen dos anillos carbocíclicos de cinco miembros que se fusionaron con el núcleo de dihidropiridina, Ejemplos 1-4 (Tabla 4, Figura 1), muestran una solubilidad al agua mucho mayor que los compuestos análogos que tienen dos anillos de seis miembros que se fusionan con el núcleo de dihidropiridina, Ejemplos A-D (Tabla 4, Figura 1) . Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son 'R" o 'S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos 'R" y *S" que se usan en la presente, son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. En particular, la estereoquímica en la posición 8 y el punto de unión de R1, como se muestra en las fórmulas I y II, pueden sej: independientemente ya sea (R) o (S) , a menos que se note específicamente de otra manera. La presente invención, contempla diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen de manera especifica dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastómeros, y mezclas de enantiómeros y diastorneros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera sintética a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguida por la resolución bien conocida por aquelLos de experiencia ordinaria en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una .mezcla de enantlómeros a una separación auxiliar quiral de la mezcla resultante de los diastómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar ó (2) separación directa de la mezcla de los enantiómeros ópticos sobre columnas cromatográficas quirales. El término 'portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un material de encaps alamiento no tóxico, sólido inerte, semisólido, o rellenador líquido, diluyente de formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como celulosa de carboximetilo de sodio, celuLosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como glicol de propileno; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; • agentes reguladores del pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladores del pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, prese vativos y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio de la persona que los formu La. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención que se formulan junto con uno o más portadores farrracéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral ? para la administración rectal. Se incluyen además dentro del alcance de la presente inveición las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de las fórmulas I-II que se preparan y se formulan en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración oral en forméi sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos 'de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un rocío oral o nasal. El término 'de manera parenteral", como se usa en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para ] a inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o ?o acuosciS, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles ' para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (glicol de propileno, glicol de polietileno, glicerol, y similares) , mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se debe mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de sobrenadantes. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservadores, agentes humidificadores, agentes emulsificantes, y agentéis dispersadores. Se puede asegurar la prevención de la acción de microorganismos mediante diferentes agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También sería deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede provocar mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objetivo de prolongar el efecto de un fármaco, usualmente es deseable retardar la. absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intr.amuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, depende del tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco que se administra de manera parenteral, se consigue por medio de disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, éteres de sorbitol de polioxietileno y de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, se pueden incorporar los compuestos de la presente invención dentro de sistemas de liberación lenta o de envío-objetivo tales como matrices de polímero, liposomas, y microesferas. Estos se pueden esterilizar, por ejemplo, por medio de filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de su uso. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más excipientes como se notó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis pueden comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para hacer tabletas y otros ayudantes para hacer tabletas tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes reguladores del pH. Estos pueden contener de manera opcional agentes opacadores y pueden ser también de una composición tal, que liberen el (los) ingrediente (s) activo (s) solamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de incrustación que se pueden usar, incluyen sustcincias y ceras poliméricas. Las formas de* depósito inyectables se fabrican por medio de formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.

Dependiendo de la proporción del fármaco con el polímero y la naturaleza del polímero particular que se emplea, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos .de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan por medio de entrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por medio de incorporar agentes esterilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de conformidad con la técnica conocida, usando agentes dispersores o humidificadores adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéri , en un diluye?nte o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como una solución en 1, 3-butanediol. Ente los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear, están el agua, la solución de Ringer, U.S.P. y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se emplean • aceites estériles, fijos como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan aceites grasos tal como el ácido oléico, en la preparación de los inyectables. Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o: a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) fijadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acaci.a; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humidificadores tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de benton.ita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos-, sulfato de laurilo de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas o pildoras, la « forma de dosificación puede comprender también agentes reguladores del pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas duras o suaves, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como glicoles de polietileno de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y granulos, se pueden preparar csn recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacadores y también pueden ser de una composición en la que liberen el (los) ingrediente (s)J activo (s) solamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de incrustación que se pueden usar, incluyen sustancias y ceras poliméricas. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que se pueden preparar por medio de mezclar los compuestos de esta invención có"n excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol de polietileno, o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a la temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación líquidas , para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol de 1, 3-butilen , dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, de maní, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles de polietileno y esteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos . Además de los diluyentes inertes, las composiciones oralee pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humidificadores, agentes de emulsificación y de suspensión, y agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. Las formas de dosis para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptables y cualesquier conservadores o reguladores del pH necesarios, según se requiera. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para ojos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, como estando dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, glicoles de polietileno, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarbonos . Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de que proporcionan la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosis se pueden hacer por medio de disolver o dispensar el compuesto en el medio aprop.Lado. Los mejoradores de la absorción también se pueden usar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea por medio de proporcionar una membrana controladora de velocidad o por medio de dispersar el compuesto en una matriz o gel de polímero. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi- laminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en la forma de liposomas pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos que se usan de manera separada o juntos. Los métodos para formar los liposomas se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed. Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976), pág. 33 et seq. El término 'catión farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a un ion inorgánico u orgánico cargado positivamente que se considera generalmente adecuado para el consumo humano. Los ejemplos de los cationes farmacéuticamente aceptables son hidrógeno, metal alcalino (litio, sodio y potasio), magnesio, calcio, ferroso, férrico, amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolamonio, y colina. Los cationes se pueden intercambiar mediante métodos bien conocidos en la técnica, tal como el intercambio de iones. Los términos 'sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables", como se usan en la presente, se refieren a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, iones hermafroditas, esteres y amidas de compuestos de la fórmula I los cuales sean, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con Los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas, y similares excesivas, y que sean conmensuradas con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y que sean efectivas para el uso para el que se presentan. El término 'sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a sales que son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge y colaboradores describen con detalles sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) . Los ejemplos de sales de adición de aminoácidos no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino que se forma con ácidos inorg nicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos que se usan en la técnica, tal como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, alcanfor, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluensulfonato, alcanforsulfonato, metansulfonato, 2- hidroxietansulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato, sulfato de laurilo, y similares, sales de metal tales como sales de sodio, potasio, magnesio o de ca Icio, o sales de amino tales como sales de amonio, de triet Llamina, y similares, todas las cuales se pueden preparar de conformidad con los métodos convencionales. El término 'éster farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención, los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto paterno de una sal del mismo. Los ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención, incluyen esteres de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y esteres de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, aunque se prefieren los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los esteres de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. El término 'amida farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención que se derivan a partir de amoníaco, aminas de alquilo primarias de 1 a 6 átomos de carbono y aminas de dialquilo secundarias de 1 a 6 átomos de carbono. En el caso cíe las aminas secundarias, la amina también puede estar en la formai de un heterociclo de 5- o 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno. Las amidas que se derivan a partir de amoníaco, se prefieren las amidas primarias de alquilo de 1 a 3 átomcs de carbono y las amidas secundarias de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono. Las amidas de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de conformidad con métodos convencionales. Se pretende que las amidas de la presente invención incluyen aminoácidos y derivados de péptido de los compuestos de la fórmula I también. El término 'profármaco farmacéuticamente aceptable" "O 'profármaco", como se usa en la presente, representa .aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que sean, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas, y similares excesivas, y que sean conmensuradas con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y que sean efectivas para el uso para el que se presentan. Los profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo en el compuesto paterno de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. En T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible CarrLers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), las cuales se incorporan a la presente como referencia, se proporciona una discusión profunda. El término 'grupo de éster profármaco", como se usa en la presente, se refiere a cualesquiera de varios grupos formadores de esteres que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas. Los ejemplos de grupos de esteres profármacos incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros grupos conocidos en la técnica. Otros ejemplos de los grupos de esteres profármacos se pueden encon:rar en el libro 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems", por HLguchi y Stella, que se citaron anteriormente. Las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquier conservadores, reguladores del pH o propulsores que se necesiten. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar a modo de obtener una cantidad del compuesto activo, el cual es efectivo para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que se está tratando y las condiciones e historia médica previa del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores de lo que se requiere para conseguir el efecto terapéutico deseado, y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. La presente invención contempla los metabolitos farmacéuticamente activos que se forman mediante la biotransformación in vivo de los compuestos de las fórmulas I-VI. EL término metabolito farmacéuticamente activo, como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que se forma mediante la biotransformación in vivo de los compuestos de las fórmulas I-VI . La presente invención contempla los compuestos de las fórmulas I-VI y los metabolitos de los mismos. En Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, séptima edición, la cual se incorpora a la presente como referencia, se proporciona una discusión profunda sobre la biotransformación. Los compuestos de la invención, que incluyen pero no se limitan a aquellos que se especifican en los ejemplos, poseen actividad abridora de canal de potasio en los mamíferos (especialmente seres humanos) . Como abridores de canal de potasio, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades tales como el asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia", migraiña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes intestinales funcionales, neurc>degeneración y ataque apoplético. La capacidad de los compuestos de la invención para tratar el asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes intestinales funcionales, neurodegeneración y ataque apoplético, se puede demostrar de acuerdo con los métodos que se describen (D.E. Nurse y colaboradores Br. J. Urol., v. 68 págs. 27-31 (1991); B.B. Howe y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 págs. 884-89*0 (1995? ; K. Lawson, Pharmacol. Ther., v. 70 págs. 39-63 (1996); D.R. Gehiert, y colaboradores, Neuro-Psychopharmacol & Biol .

Psych:,at., v. 18 págs. 1093-1102 (1994); M. Gopalakrisham y colaboradores, Drug Development Research, v. 28 págs. 95-127 (1993); J.E. Freedman y colaboradores, The Neuroscientist, v. 2 págs. 145-152 (1996); D. Spanswick y colaboradores, Nature, v. 390 págs. 521-25 (4 de diciembre de 1997). Las composiciones líquidas de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención del asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes intestinales funcionales, neurodegeneración y ataque apoplético. Cuando se usa en los tratamientos anteriores o en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, er donde existan estas formas, en forma de sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, se puede administrar el compuesto como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase 'cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, a una proporción de benef cio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, lo decidirá el médico que atiende, dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel específico terapéuticamente efectivo para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el desorden que se está tratando y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico que se está empleando; la composición específica que se está empleando, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico que se está empleando; la duración del tratamiento; los fármacos que se usan en combinación o junto con el compuesto específico que se está empleando; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la experiencia de la técnica iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores que los que se requieren para conseguir el efecto terapéutico deseado y disminuir gradualmente la dosificación hasta que se consiga el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención que se administran a un ser humano o a animales inferiores, puede fluctuar desde aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 10 miligramos/kilogramo/día. Para los propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el rango de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 5 miligramos/kilogramo/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para propósitos de administración; en consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener cantidades tales o submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula I

I, o una sal, éster, amida o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde una línea quebrada representa la presencia de un enlace doble opcional; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de árilo y heteroalquilo; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, heteroalquilo, nitro, y -C(0)R2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, e hidroxi; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo; y A y R3 tomados juntos con el anillo al cual están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 5- ó 6- miembros, el anillo carbocíclico de 5- ó 6- miembros puede contener 1 6 2 enlaces dobles y se puede sustituir con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5 en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. 5 2. Un compuesto de conformidad' con la reivindicación 1, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 es hidrógeno.

3. Un compuesto de conformidad con la 10 reiv.Lndicación 1, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo.

4. Un compuesto de conformidad con fa 15 reivindicación 1, en donde A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano, nitro, y haloalquilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo.

5. Un compuesto de conformidad con la 20 reivindicación 1, en donde A es -C(0)R2; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, e hidroxi, y R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es -C(0)R2; en donde R2 se 25 selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, ^^^M^tílÜM haloalquilo, e hidroxi, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R2 es hidroxi.

8. Un compuesto de conformidad con la reiv.Lndicación 7 que es ácido 4- (3-bromo-4-fluorofenil) -2- metil-5-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-ciclopenta [b]piridin-3-car- boxí ico

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es -C(0)R2; en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo^, haloalquilo, e hidroxi, y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de haloalquilo.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es heteroarilo; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es tetrazol; y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y haloalquilo.

12. Un compuesto de conformidad con a reivindicación 1, que tiene la fórmula II: II, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m es un entero 1-2; y B y C se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi^ alcoxialquilo, alquilo, alquinilo, arilalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, oxo, y -NR4R5 en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene la fórmula III: HI, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene la fórmula IV:

IV, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene la fórmula V:

V, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde, R1 es arilo; m es 1;

B es hidrógeno; y C es hidrógeno. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde, R1 es fenilo; m es 1; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, que se selecciona a partir del grupo qu_e consiste de 8- (3-Bromo-4-fluorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodi?iclopenta [b, e]piridin-l, 7-diona, - (3-Cianofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b,e] piri-din-1, 7-diona, 8- (4-Cloro-3-nitrofenil) -2,3,4,5,6,8- hexahidrodiciclopenta [b,e| piridin-1, 7-diona, 8- (3-Nitrofenil) -2,3,4,5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b, e] piri-din-1, 7-diona, 8- (3-Cloro-4-fluorofenil) -2,3,4,5,6,8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona, 8- (3, 4-Diclorofenil) -2, 3, 4, 5, 6, 8- hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona, y 8- (3-Yodo-4-fluorofenil) -2,3,4,5,6,8- hexahidrodiciclopenta [b, e] piridin-1, 7-diona.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde, R1 es heteroarilo; m es 1; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoxadiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzofurano, furano, y tiofeno; m es 1; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde, R1 es 2, 1, 3-benzoxadiazol; m es 1; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, que es 8- (2, 1, 3-benzoxadiazol-5-il) - 2, 3, 4, 5, 6, 8-hexahidrodiciclopenta [b,e] piridin-1, 7-diona.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene la fórmula VI: VI, o una sal, éster, amida, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23 en donde, m es 2; R1 es arilo; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

25. Un compuesto de conformidad con reivindicación 23 en donde, m es 2; R1 es fenilo; B es hidrógeno; y C es hidrógeno.

26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, que es 9- (3-Bromo-4- fluorofenil) -5, 6, 7, 9-tetrahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina-1, 8 (4H) -diona

27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un *"«>• 'te 97 portador farmacéuticamente aceptable.

28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 12, en combinación con un 5 portador farmacéuticamente aceptable.

29. Un método para tratar una enfermedad en un mamífero anfitrión en necesidad de este tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 10

30. Un método para tratar una enfermedad en un mamífero anfitrión en necesidad de este tratamiento, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 12.

31. El método de conformidad con la reivin- 15 dicación 29, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desordenéis alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales del intestino, neurodegeneración y apoplejía. 20

32. El método de conformidad con la reivindicación 30, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, impotencia, migraña, dolor, desórdenes alimenticios, incontinencia urinaria, desórdenes funcionales 25 del intestino, neurodegeneración y apoplejía.