CZ20002137A3

CZ20002137A3 - Látky otevírající draslíkové kanály

Info

Publication number: CZ20002137A3
Application number: CZ20002137A
Authority: CZ
Inventors: William A. Carroll; Mark W. Holladay; James P. Sullivan; Irene Drizin; Henry Q. Zhang
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-12-16
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Sloučeniny mající vzorec I napomáhají otevření draslíkových kanálů účinné při prevenci proti onemocnění nebo pro zlepšení onemocnění. Také jsou zde uvedeny přípravky otevírající draslíkové kanály a způsoby otevírání draslíkových kanálů u savců.

Description

LÁTKY OTEVÍRAJÍCÍ DRASLÍKOVÉ KANÁLY

Oblast techniky

Nové sloučeniny dihydropyridinu a jejich deriváty mohou otevírat draslíkové kanály a jsou tak účinné při léčení různých nemocí.

Dosavadní stav techniky

Draslíkové kanály hrají významnou roli při regulování dráždivosti buněčných membrán. Pokud jsou draslíkové kanály otevřeny, vyskytují se napříč buněčnou membránou změny v elektrickém potenciálu a mají tak za následek polarizovanější stav. Mnoho nemocí nebo stavů může být léčeno pomocí terapeutických agens, které jsou schopny otevírat tyto draslíkové kanály. K nahlédnutí K. Lawon, Pharmacol. Ther., v. 70, 39-63; (1996) D.R.Gehlert et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., v. 18, 1093 - 1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28, 95 - 127 (1993); J.E.Freedman et al., The Neuroscientist, v. 145 - 152 (1996). Takové stavy nebo nemoci zahrnují astma, epilepsie, hypertenze, impotence, migréna, bolesti, inkontinence moče, mrtvice, Raynaudovův syndrom, stravovací potíže, funkční poruchy střev a neurodegenerace.

Látky otevírající draslíkové kanály také působí jako relaxans hladkého svalu. Poněvadž inkontinence moče může vznikat ze spontánních neřízených kontrakcí hladkého svalu močového měchýře, poskytuje schopnost látek otevírajících draslíkové kanály, aby hyperpolarizovaly buňky močového měchýře a relaxovaly hladký sval močového měchýře, způsob zlepšení nebo prevence inkontinence moče.

Patentové přihlášky WO 9408966 a EP 0539154 Al publikují skupinu sloučenin akridindionu a chinolonu, které jsou patentovány, účinných při léčení inkontinence moče. Tyto sloučeniny náleží do chemické skupiny dihydropyridinů. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou chemicky odlišné od těch, které jsou publikované v patentových přihláškách WO 94/08966 a EP 0539154 A1, poněvadž mají alespoň jednu skupinu sulfonylu připojenou v poloze 3 dihydropyridinové kruhu.

Dihydropyridiny různých chemických struktur mohou být různým způsobem biologicky aktivní. Například patentová přihláška US 4,879,384 publikuje skupinu thiacykloalkeno[3,2-b]pyridinů, které spadají do skupiny dihydropyridinů a patří mezi

• · * - *· · ¹¹ ·» · ·, -s . · < - « * <. '> * t · , « « “ « '· * ·» · antagonisty kalciového kanálu. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou chemicky odlišné od těch, které jsou publikované v patentové přihlášce 4,879,384, poněvadž nemají deriváty karboxylové kyseliny připojené v poloze 3 dihydropyridinového kruhu.

Proto jsou sloučeniny předloženého vynálezu chemicky odlišné od dosavadních stavů techniky a to hyperpolarizací buněčných membrán, otevíráním draslíkových kanálů, relaxováním buněk hladkého svalu, inhibováním kontrakcí močového měchýře a jsou účinné při léčení nemocí, které mohou být zlepšeny pomocí otevření draslíkových kanálů.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučeniny mající vzorec (I)

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo prekurzory, kde substituent R¹ je alkyl;

substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heteroarylu; aryl nebo heteroaryl mohou být volitelně substituovány; index nje 0-2;

substituent A je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu a -X-R ;

substituent R³ je alkyl nebo halogenalkyl;

substituent Xje -C(O)- nebo -S(O)_P-, kde index p je 1 - 2;

substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu nebo halogenalkylu; nebo substituenty R^! a R⁵ dohromady s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 5členný, 6-členný nebo 7-členný kruh, který obsahuje atom síry, s 1 - 2 dvojnými vazbami a 0 - 2 oxo substituenty; nebo substituenty A a R⁴ spojeny dohromady formují s kruhem, ke kterému jsou připojeny, kruh vybraný ze skupiny sestávající se z 5-členného, 6- členného nebo 7- členného • · · · • · · · * · · karbocyklického kruhu s 1- 2 dvojnými vazbami a 0 - 1 oxo substituenty a z 5-členného, 6členného nebo 7- členného kruhu, který obsahuje atom síry, s 1- 2 dvojnými vazbami a 0 - 2 oxo substituenty, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R¹ a R⁵ nebo A a R⁴formuje kruh.

Podrobný popis vynálezu

V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny mající vzorec (I)

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo její prekurzory, kde substituent R¹ je alkyl;

substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heteroarylu; aryl nebo heteroaryl mohou být volitelně substituovány; index n je O - 2;

substituent R³ je alkyl nebo halogenalkyl;

substituent X je -C(0)- nebo -S(O)p-, kde index p je 1 - 2;

substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu nebo halogenalkylu; nebo substituenty R¹ a R⁵ dohromady s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 5členný, 6-členný nebo 7-členný kruh, který obsahuje atom síry, s 1 - 2 dvojnými vazbami a O - 2 oxo substituenty; nebo substituenty A a R⁴ spojeny dohromady formují s kruhem, ke kterému jsou připojeny, kruh vybraný ze skupiny sestávající se z 5-členného, 6- členného nebo 7- členného karbocyklického kruhu s 1- 2 dvojnými vazbami a O - 1 oxo substituenty a z 5-členného, 6Členného nebo 7- členného kruhu, který obsahuje atom síry, s 1- 2 dvojnými vazbami a O - 2 • · · · • · · · • · oxo substituenty, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R¹ a R⁵ nebo A a R⁴formuje kruh.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny vzorce (II)

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo prekurzory léčiv, substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heteroarylu; aryl nebo heteroaryl mohou být volitelně substituovány; index n je 1 nebo 2;

substituent Xje vybrán ze skupiny sestávající se z -CH2-, -C(0)-, -S(0)- nebo -S(0)₂-; a n' a n jsou nezávisle 1-3.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny mající vzorec (I) a (II).

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsoby léčení zahrnující aplikování účinného množství sloučenin majících vzorce (I) a (II).

Vysvětlení odborných termínů

Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu alkylu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu karbonylu (-C(O)-). Příklady alkanoylu zahrnují acetyl, propionyl, apod.

Termín „alkanoyloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu alkanoylu připojenou na výchozí molekulu přes atom kyslíku.

• · » · » ·

Termín „nižší alkyl“ nebo „alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvené nebo nerozvětvené řetězce radikálů alkylu majících 1 až 10 atomů uhlíku včetně, ale není to nikterak limitováno, methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu, iso-butylu, sec-butylu, t-butylu, n-pentylu, 1-methylbutylu, 2,2-dimethylbutylu, 2-methylpentylu, 2,2dimethylpropylu, n-hexylu, apod.

Termín „alkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní skupinu získanou z uhlovodíku obsahujícího alespoň jednu uhlík-uhlík dvojnou vazbu odstraněním jediného atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují například vinyl(ethenyl), allyl(propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl, apod.

Termín „alkylen“označuje divalentní skupinu získanou z přímého nebo nepřímého řetězce nasyceného uhlovodíku odstraněním dvou atomů vodíku. Příklady alkylenové skupiny zahrnují např. methylen, 1,2-ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen, apod.

Termín „alkenylen“ označuje divalentní skupinu získanou z přímého nebo nepřímého řetězce uhlovodíku obsahujícího alespoň jednu uhlík-uhlík dvojnou vazbu. Příklady alkenylenu zahrnují -CIT CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCH₂-, apod.

Termín „alkylsulfinyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou skupinu alkylu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu sulfinylu (-S(O)). Příklady alkylsulfinylu zahrnují methylsulfinyl, ethylsulfínyl, isopropylsulfinyl, apod.

Termín „alkylsulfonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou skupinu alkylu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu sulfonylu (-S(O)₂). Příklady alkylsulfonylu zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, apod.

Termín „alkynylen“, jak je používán zde, se vztahuje na divalentní skupinu získanou odstraněním dvou atomů vodíku z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce acyklického uhlovodíku obsahujícího uhlík-uhlík trojnou vazbu. Příklady alkynylenu zahrnují -GC-, -C = C-CH₂-, -QC-CH(CHj)-, apod.

Termín „alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R⁴¹O-, kde substituent R⁴¹ je skupina výše definovaného nižšího alkylu. Příklady alkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethoxy skupinu, tert-butoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na alkoxy skupinu připojenou na skupiny výchozí molekuly přes alkoxylovou skupinu. Příklady alkoxyalkoxy skupiny zahrnují ethoxymethoxy skupinu, propoxymethoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výše definovanou skupinu alkylu. Příklady alkoxyalkylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl, apod.

Termín „alkoxykarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu karbonylu. Příklady alkoxykarbonylu zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, apod.

Termín „alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na monovalentní rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu o dvou nebo více atomech uhlíku získanou z alespoň jednoho alkynu.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklický nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém mající jeden nebo více aromatických kruhů. Příklady arylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, naftyridinyl, indanyl, indenyl, apod. Arylové skupiny předloženého vynálezu mohou být případně substituovány 15 substituenty nezávisle vybranými z alkanoylu, alkenylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkoxykarbonylu, alkynylu, arylu, azido skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, nitro skupiny, thioalkoxy skupiny, -C(O)NR⁶R⁷ (kde substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle atom vodíku, alkyl nebo aryl), thioureido, ureido a S(O)pNR⁶R⁷ Navíc, skupiny substituovaného arylu zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl

Termín „arylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou skupinu arylu připojenou na radikál nižšího alkylu, např. benzyl, apod.

Termín „azido“, jak je používán zde, se vztahuje na -N3.

Termín „karboxy“, jak je používán zde, se vztahuje na -CO2H.

Termín „kyano“, jak je používán zde, se vztahuje na -CN.

Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alifatický kruhový systém mající 3-10 atomů uhlíku a 1 - 3 kruhy včetně, ale není to nikterak limitováno, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbomylu, adamantylu, apod. Skupiny cykloalkylu mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu.

Termín „cykloalkylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na skupinu cykloalkylu připojenou na radikál nižšího alkylu včetně, ale není to nikterak limitováno, cyklohexylmethylu.

Termín „halogen“ nebo „halo“, jak je používán zde, se vztahuje na I, Br, Cl nebo F.

• · · · « · « • t · · « · « * · • * · ··· · « ·« ···· ···«

Termín „halogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál výše definovaného nižšího alkylu nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, např. chlormethyl, fluorethyl, 1chlor-2-fluorpropyl, 2,3-dichlorpropyl nebo trifluorethyl, apod.

Termín „halogenalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál výše definovaného nižšího alkoxylu nesoucí alespoň jeden halogenový substituent, např. chlormethoxy, fluorethoxy, l-chlor-2-fluorpropoxy, 2,3-dichlorpropoxy nebo trifluorethoxy, apod.

Termín „heteroaryl“, jak je používán zde, se vztahuje na 5-členný, 6-členný nebo 7členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku a síry. 5-Členný kruh má dvě dvojné vazby a 6-členný a 7členný kruh má tři dvojné vazby. Termín „heteroaryl“ také zahrnuje bicyklické, tricyklické a tetracyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heteroarylových kruhů je kondenzován najeden nebo dva kruhy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z arylového kruhu, cyklohexanového kruhu, cyklohexenového kruhu, cyklopentanového kruhu, cyklopentenového kruhu ajiných monocyklických heterocyklických kruhů, takových jako indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofiiryl, benzothienyl, apod. Heteroarylové skupiny předloženého vynálezu mohou být případně substituovány 1-4 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z alkanoylu, alkenylu, alkoxy skupiny, alkylu, alkyl sul finylu, alkylsulfonylu, alkoxykarbonylu, alkynylu, arylu, azido skupiny, karboxy skupiny, kyano skupiny, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, heteroarylu, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, nitro skupiny, thioalkoxy skupiny, -C(O)NR⁶R⁷(kde substituenty R⁶ a R⁷ jsou nezávisle atom vodíku, alkyl nebo aryl), thioureido skupiny, ureido skupiny a -S(O)_PNR⁶R⁷. Příklady heteroarylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, indolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, benzofuryl, benzothienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, fůryl, thienyl, benzoxadiazol a benzothiadiazol.

Termíny „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklický“ nebo „heterocykl“, jak je používán zde, se vztahuje na jakýkoliv 3-členný nebo 4-členný kruh obsahující heteroatom vybraný ze skupiny sestávající se z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-členný, 6-členný nebo 7členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku; jeden atom dusíku a jeden atom síry; nebo jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku. 5-Členný kruh má 0 - 2 dvojné vazby a 6členný a 7-členný kruh má 0 - 3 dvojné vazby. „Heteroaryl“, jak je definován výše, spadá pod „heterocykl“. Heteroatomy dusíku mohou být případně kvatemizovány. Termín ••F· * v ,·*,*,'*,·· ' *** ,

I · - « · '· • · * « · ♦ «« < )r « „heterocyklický“ také zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován na cyklohexanový kruh nebo jiný heterocyklický kruh atp. Heterocykly zahrnují: azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, apod.

Heterocykly mohou být nesubstituované nebo monosubstituované, disubstituované nebo trisubstituované substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny,halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino (R*N= kde substituent R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogenalkylu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -COOH, -SO3H a nižšího alkylu. Navíc heterocykly obsahující atom dusíku mohou být N-chráněné.

Termín „hydroxy“, jak je používán zde, se vztahuje na -OH.

Termín „hydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál výše definovaného nižšího alkylu nesoucí alespoň jeden hydroxy substituent, např. hydroxymethyl, hydroxyethyl, l-hydroxy-2-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, apod.

Termín „nitro“, jak je používán zde, se vztahuje na -NO2.

Termín „thioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R70S-, kde substituent R je nižší alkyl.

Příklady thioalkoxy skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylthio skupinu, ethylthio skupinu, apod.

Termín „thioureido“, jak je používán zde, se vztahuje na -NH-SC-NH2.

Termín „ureido“, jak je používán zde, se vztahuje na -NH-CO-NH2.

Termín „farmaceuticky přijatelné prekurzory léčiv“, jak je používán zde, se vztahuje na ty prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i forem zwitterionu sloučenin předloženého vynálezu, tam kde jsou možné. Prekurzoiy léčiv předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v T.Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.

• *

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou existovat jako sterioizomery, kde jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto sloučeniny jsou označeny symboly „R“ a „S“ podle toho, jakou mají konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předložený vynález předpokládá různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi enantiomerů nebo diastereomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemické směsi následované štěpením v enantiomery, techniky dobře známé odborné veřejnosti. Tyto způsoby štěpení v enantiomery jsou takové jako například: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou skupinu, separací výsledné směsi diastereomerů rekrystalizaci nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné skupiny nebo (2) přímá separace směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují, ale není to nikterak limitováno:

1,1-dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-fenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-(3-kyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-chlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6, 7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrofenyl)2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3 -fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7, 8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3-kyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinoIin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinoIin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrofenyl)thieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

« <1

1,1 -dioxid 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

4-(3-kyanofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4(3 -nitrofenyl)-5 (1 H)-chinolinon;

4.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4[4-(trifluormethyl)fenyl]-5(lH)-chinolinon;

4-(3,4-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3(methylsulfonyl)-5( 1 H)-chinolinon;

4.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(3-brom-4-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3 -(methyl sulfonyl)- 5 (1 H)-chinolinon;

4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3 -(methylsulfonyl)-5( lH)-chinolinon;

4-(3,4,5-trifluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3 -(methy lsulfonyl)-5 (1 H)-chinolinon;

1,1-dioxid 9-(3-kyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfeny 1)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu,

1,1-dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(4-fluor-3-trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(4-methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-onu;

1,1-dioxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-onu;

l-[8-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-l,l-dioxido2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon;

-[8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido-2Hthiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon;

1,1,9,9-tetraoxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5Hbisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridin;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-fenyl-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3 -nitrofenyl)-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-kyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)onu;

1,1-dioxid 10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8, 1 0-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-chlorfeny 1-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[4-(trifluormethyl)fenyl]-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-[4-fluor-3 -(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu ;

1,1 -dioxid 9-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9hexahydrothieno[3,2b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno

[3,2-b]chinolin-8(2H)onu;

1,1-dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu ;

1,1 -dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

4-(3-kyanofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)5(lH)-chinolinon;

4.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrofenyl)5(lH)chinolinon;

4.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]5(lH)-chinolinon;

4-(3,4-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(3-brom-4-fIuorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(4-chIor-3 -fluorfeny 1)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3 -(methyl sulfonyl)- 5 (lH)-chinolinon;

4-(3,4,5-trifluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

1,1-dioxid 9-(3-kyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)onu;

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

9-(4-fluor-3-trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7(4H)-onu;

1.1- dioxid8-(3 -brom-4-fluorfeny 1)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7(4H)-onu;

l-[8-(3,4-dichlorfenyI)-3,4,5, 8-tetrahydro-6-methyl-l,l-dioxido-2Hthiopyrano [3,2-b]pyridin-7-yl] ethanon;

l-[8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-l,l-dioxido-2Hthiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl)ethanon;

1,1,9,9-tetraoxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10hexahydro-2H, 5H-bisthiopyrano[3,2-b: 2',3 '-ejpyridinu;

1.1- dioxid 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3íe]pyridinu;

1,1-dioxid 8-(3-kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3 -brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1,9,9-tetraoxid 10-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro2H,5H-dithiopyrano[3,2-b: 2í,3 í-e]pyridinu;

1,1 -dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(3-nitrofenyl)cyklopenta[b]thiopyrano [2,3 -e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 8-(4-fluor-3-trifluorniethylfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(3-nitrofenyl)-7Hcyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,9,9-tetraoxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3 -nitrofenyl)-2H, 5H16 dithiopyrano[3,2b: 2í,3 í-e]pyridinu;

1,1-dioxid 8-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 8-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1-dioxid 8-(2-kyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 8-(3-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5,6,8hexahy drodithieno [3,2b; 2í, 3 í-e]pyridinu;

1,1 -dioxid 8-(4-brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 8-(5-brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyklopenta [b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-76-onu,

1,1-dioxid 8-(3,4-dibromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 2,3,4,5,6, 8-hexahydro-8-(3-nitrofenyl)dithieno [3,2-b; 2 í, 3 í-e]pyridinu

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3íe]pyridinu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3,4-chlorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b: 2í,3 í-e]pyridinu;

1,1 -dioxid 8-(4-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 8-(3,4-difluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-chlor-3 -fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno [2,3 -ejpyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydroíhieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3íe]pyridinu;

1,1-dioxid (+) (9R)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1 -dioxid (-) (9S)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid (-)(8S)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

(+) (8R)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta [b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 9-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1-dioxid 9-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta [b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

(+)9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

(-)9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid (+) 10-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid (-) 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxi d (-)(9 S)-9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid (+)(9R)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,91,1 -dioxid hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

(-) (9S)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1 -dioxid (+)(9R)-9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid (-) (9S)-9-(4-chlor-3-nitrofeny 1)-3,4,5,6,7,9hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 1 l-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,7,8,9,11oktahydrothiepino[3,2-b]chinolin-10(6H)-onu; a

10-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-oktahydro-9H-cyklopenta [b]thiepino[2,3-e]pyridin-9-onu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo prekurzory léčiv.

Příprava sloučenin předloženého vynálezu

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe srozuměny ve spojitosti s následujícími schématy syntéz a způsobů, jenž ilustrují prostředky, kterými lze připravit sloučeniny předloženého vynálezu.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být připraveny různými syntetickými způsoby. Reprezentativní postupy jsou uvedeny ve schématech 1-2.

Schéma 1

(Q)n
	2 R	, _f ^A	—. ^rVSyt^a
* r⁵^o	CHO
(i)	(ii)	(iii)	I

Jak je uvedeno ve schéma 1, dihydropyridiny vzorce (I) se připraví zahřátím ketonu (i) s aldehydem (ii) a enaminem (iii) v protickém rozpouštědle, takovém jako ethylalkohol.

• 9 • 9

V případě, kde substituenty R¹ a R⁵ formují 5-členný kruh, může být potřeba k získání produktu ještě další krok, ve kterém se směs zahřívá.

Jak je uvedeno ve schéma 2, pro ty příklady, kde substituent Xje S(O)_P, přičemž index p je 2, R^1=xR³ a R⁴=R⁵, dihydropyridiny vzorce (I) se připraví zahřátím 2 ekvivalentů ketonu (i) s 1 ekvivalentem aldehydu (ii) a koncentrovaným hydroxidem amonným v protickém rozpouštědle, takovém jako ethylalkohol.

Následující způsoby jsou zamýšleny jako ilustrace a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích. Dále jsou všechny citace doplněny jako odkaz.

Schéma 3

Sloučeniny v příkladech předloženého vynálezu, které mají chirální centrum a tím pádem se vyskytují v racemické formě, byly separovány na jednotlivé enantiomery způsoby uvedenými ve schéma 3. Racemické sloučeniny obecného vzorce (I) se nechají reagovat • » s tert-butoxidem draselným (1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu a následně s chlormravenčanem

8-fenylmenthylnatým k získání směsi diastereomemích 8-fenylmenthylkarbamátů (i) a (ii). Diastereomery (i) a (ii) se separují na sloupci silikagelu a 8-fenylmentholová část se odstraní reakcí s methoxidem sodným v methanolu k získání uvedených jednoduchých enantiomerů.

Vedle použití způsobu ilustrovaného ve schéma 3, byly také separovány chirální chromatografií jednotlivé enantiomery sloučenin předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1,1-dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu Připraví se roztok 3-nitrobenzaldehydu (151 mg, 1,00 mmol), tetrahydrothiopyran-3onu-l,l-dioxidu (148 mg, 1,00 mmol) podle způsobu popsaného v J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1453 a 3-amino-2-cyklohexen-l-on (111 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (7 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a chladí. Pevná látka, která precipituje se promyje ethanolem, suší a trituruje horkým methanolem k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 375 (M+H)⁺, ³H NMR (DMSO-d_ó) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 9,48 (br s, 1H), Analyticky vypočteno pro C, 57,74; H, 4,85; N, 7,48. Zjištěno: C, 57,41; H, 4,75; N, 7,39.

Příklad 2

1,1-dioxid 10-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 398 (M+H)⁺, 400 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci₈H₁₇C1₂NO₃S: C, 54,28; H, 4,30; N, 3,52. Zjištěno: C, 54,13; H, 4,18; N, 3,46.

Příklad 3

1,1 -dioxid 10-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mmol)) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 382 (M+H)⁺, 384 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-de) 1,75 (m, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, ÍH), 7,15 (ddd, ÍH), 7,26 (m, 3H), 9,38 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci₈H₁₇C1FNO₃S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Zjištěno: C, 56,64; H, 4,43; N, 3,57.

Příklad 4

1,1 -dioxid 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (203 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 426 (M+H)⁺, 428 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-de) 1,75 (m, ÍH), 1,90 (m, ÍH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, ÍH), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, ÍH), 9,35 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29, Zjištěno: C, 50,69; H, 3,99; N, 3,16.

Příklad 5

1,1-dioxid 10-(3-kyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)onu

3-Kyanobenzaldehyd (131 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 355 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) 1,75 (m, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, ÍH), 7,45 (t, ÍH),

7,52 (s, ÍH), 7,54 (dt, ÍH), 7,60 (dt, ÍH), 9,40 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci₉H₁₈N₂O₃S: C, 64,39; H, 5,12; N, 7,90. Zjištěno: C, 64,18; H, 5,15; N, 7,83.

Příklad 6

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9-(5H)-onu • · < < I <» ., » · « ··*·'* + · • « · ♦ r. ♦

3-Trifluormethylbenzaldehyd (134 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 398 (M+H)⁺; *H NMR (DMSOdó) 1,74 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,11 (s, IH), 7,48 (br s, 4H), 9,40 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C19H18F3NO3S: C, 57,42; H, 4,57; N, 3,52. Zjištěno: C, 57,12; H, 4,67; N, 3,39.

Příklad 7

1,1 -dioxid 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)onu

3,4-Difluorbenzaldehyd (110L, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 366 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, IH), 7,02 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,26 (dt, IH), 9,37 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C18H17F2NO3S: C, 59,17; H, 4,69; N, 3,83. Zjištěno: C, 58,91; H, 4,70; N, 3,69.

Příklad 8

10-(3-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu 3-Brombenzaldehyd (117 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 408 (M+H)⁺, 410 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, IH), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 9,40 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro CisHisBrNOsS: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Zjištěno: C, 52,91; H, 4,53; N, 3,37.

Příklad 9

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

3,4,5-Trifluorbenzaldehyd ( 160 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 384 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,02 (s, IH), 7,00 (m, 2H), 9,41 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C18H16F3NO3S: C, 56,39; H, 4,21; N, 3,65. Zjištěno: C, 56,26; H, 4,27; N, 3,55.

• ·

Příklad 10

1,1-dioxid 10-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2b]chinolin-9(5H)-onu

3-Fluor-5-trifluormethylbenzaldehyd (192 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 416 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C19H17F4NO3S: C, 54,94; H, 4,12; N, 3,37. Zjištěno: C, 54,84; H, 4,20; N, 3,26.

Příklad IX

1,1 -dioxid 10-(3 -fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu 3-Fluorbenzaldehyd (106 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 348 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-dé) 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,25 (dt, 1H), 9,35 (br s,lH); Analyticky vypočteno pro CieHisFNCbS: C, 62,23; H, 5,22; N, 4,03. Zjištěno: C, 61,95; H, 5,03; N, 3,89.

Příklad 12

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-fenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu

Benzaldehyd (102 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 330 (M+H)⁺; *HNMR (DMSO-dó) 1,73 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 9,28 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C18H19NO3S: C, 65,63; H, 5,81; N, 4,25. Zjištěno: C, 65,57; H, 5,99; N, 4,12.

Příklad 13

1,1 -dioxid 10-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2b]chinolin-9(5H)-onu

4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd ( 194 mg, 1,01 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 416 (M+H)⁺; ’Η NMR (DMSO-dé) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,22 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, IH), 7,38 (dd, IH), 7,50 (m, 2H), 9,42 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C19H17F4NO3S: C, 54,93; H, 4,12; N, 3,37. Zjištěno: C, 54,77; H, 4,16; N, 3,26.

Příklad 14

1,1-dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrofenyl)2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 389 (M+H)⁺; *Η NMR (DMSOdé) 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,22 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,09 (s, IH), 7,35 (d, IH), 7,43 (dd, IH), 7,72 (d, IH), 9,42 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro Ci₉H2oN20₅S*0,25H₂0: C, 58,07; H, 5,25; N, 7,12. Zjištěno: C, 58,21; H, 5,36; N, 6,95.

Příklad 15

1,1-dioxid 10-(4-chlor-3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 382 (M+H)⁺, 384 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dé) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, IH), 7,07 (m, 2H), 7,42 (t, IH), 9,37 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro

Ci₈Hi₇C1FNO₃S: C, 56,62; H, 4,49; N, 3,67. Zjištěno: C, 56,36; H, 4,53; N; 3,59.

Příklad 16

10-(3-chlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu

3-Chlorbenzaldehyd (113 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 364 (M+H)⁺, 366 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dé) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 5,02 (s, ιι) I ι ιι AU 11.» χιιWBWBWMBBWIWr

ΙΗ), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 9,35 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro CisHigClNCbS: C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Zjištěno: C, 59,16; H, 5,13; N, 3,71.

Příklad 17

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10- [4 - (tri fluormethylfenyl] -2H-thiopyrano[3,2-b] chinolin9(5H)-onu

4-Trifluoimethylbenzaldehyd (137 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 398 (M+H)⁺; *H NMR (DMSOde) 1,75 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 9,37 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci9Hi₈F3NO₃S: C, 57,42; H, 4,56; N, 3,52. Zjištěno: C, 57,28; H, 4,58; N, 3,32.

Příklad 18

1,1-dioxid 10-(4-bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)onu

4-Brombenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 408 (M+H)⁺, 410 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 9,32 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro CigHigBrNOjS: C, 52,95; H, 4,44; N, 3,43. Zjištěno: C, 52,76; H, 4,34; N, 3,40.

Příklad 19

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9(5H)-onu

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 409 (M+H)⁺, 411 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci₈H,7C1N₂O₅S: C, 52,88; H, 4,19; N, 6,85. Zjištěno: C, 52,59; H, 4,11; N, 6,72.

Příklad 20

4-(3,4-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon

Roztok methansulfonylacetonu (135 mg, 1,00 mmol), 3,4-dichlorbenzaldehydu (175 mg, 1,00 mmol) a 3-amino-2-cyklohexen-l-onu (111 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (7 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a zchladí se. Precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem, suší a trituruje methanolem k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 386 (M+H)⁺, 388 (M+H)⁺; ^JH NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,94 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d, 1H),

9,48 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C17H17CI2NO3S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Zjištěno: C, 52,91; H, 4,31; N, 3,55.

Příklad 21

4-(3-kyanofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon

3-Kyanobenzaldehyd (131 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 343 (M+H)⁺; ^lH NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,99 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,63 (dt, 1H), 9,48 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C18H18N2O3S: C, 63,14; H, 5,30; N, 8,18. Zjištěno: C, 63,15; H, 5,35; N, 8,11.

Příklad 22

4-(3,4,5-trifluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon

3,4,5-Trifluormethylbenzaldehyd (160 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 370 (M-H)', 406 (M+Cl)'; 'H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 9,51 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C17H16F3NO3S: C, 54,98; H, 4,34; N, 3,77. Zjištěno: C, 55,14; H, 4,16; N, 3,76.

Příklad 23

4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(methylsulfonyl)-5(lH)chinolinon * *

4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 377 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) 1,73 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,00 (s, IH), 7,39 (d, IH), 7,43 (dd, IH), 7,75 (d, IH), 9,48 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C18H20N2O5S: C, 57,43; H, 5,36; N, 7,44. Zjištěno: C, 57,41; H, 5,28; N, 7,48.

Příklad 24

4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 397 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,22 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 5,02 (s, IH), 7,50 (dd, IH), 7,67 (d, IH), 7,76 (d, IH), 9,51 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H17CIN2O5S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Zjištěno: C, 51,50; H, 4,26; N, 7,10.

Příklad 25

4-(3-brom-4-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (203 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 414 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,22 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,94 (s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,40 (dd, IH), 9,47 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro Ci₇Hi₇BrFNO₃S: C, 49,29; H, 4,14; N, 3,38. Zjištěno: C, 49,57; H, 3,93; N, 3,39.

Příklad 26

4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-(3-nitrofenyl)-5(lH)-chinolinon

3-Nitrobenzaldehyd (151 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 363 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) 1,70 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,32 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 5,07 (s, IH), 7,57 (t, IH), 7,65 (dt, IH), 8,00 (m, 2H), 9,50 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H18N2O5S: C, 56,34; H,

5,01; N, 7,73. Zjištěno: C, 56,39; H, 4:92; N, 7,75.

• · · fc · ·

Příklad 27

4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon 4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (159 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 370 (M+H)⁺; *Η NMR (DMSO-d₆) 1,73 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,21 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,96 (s, IH), 7,10 (m, 2H), 7,46 (t, IH), 9,46 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H17CIFNO3S: C, 55,21; H, 4,63; N, 3,79. Zjištěno: C, 55,07; H, 4,50; N, 3,67.

Příklad 28

4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-5(lH)-chinolinon 4-Trifluormethylbenzaldehyd (137 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 20 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 386 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) 1,72 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,21 (m, IH), 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,02 (s, IH), 7,41 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 9,65 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C,₈Hi₈F₃NO₃S: C, 56,10; H, 4,71; N, 3,63. Zjištěno: C, 56,13; H, 4,61; N, 3,56.

Příklad 29

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlor-fenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu

Roztok tetrahydrothiofen-3-oxo-l,l-dioxidu (144 mg, 1,07 mmol), který se připraví podle způsobu z J. Heterocycl. Chem., n. 27 , 1453 (1990), 3,4-dichlarobenzaldehydu (175 mg, 1,00 mmol) a 3-amino-2-cyklohexen-l-onu (111 mg, 1,00 mmol) v ethanolu (7 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a zchladí. Precipitát se izoluje a zahřívá při refluxu v toluenu (5 ml) po dobu 24 hodin a ochladí. Precipitovaná pevná látka se spojí, ochladí, promyje toluenem a ethanolem a trituruje k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 384 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) 1,75-2,0 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dt, IH), 3,03 (dt, IH), 3,38 (m, 2H), 4,84 (s, IH), 7,17 (dd, IH), 7,35 (d, IH), 7,50 (d, IH), 9,85 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Zjištěno: C, 52,97; H, 3,90; N, 3,56.

Příklad 30

1,1-dioxid 9-(3-kyanofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu

3-Kyanobenzaldehyd (136 mg, 1,04 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 341 (M+H)⁺; ¹H NMR (DMSO-de) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, ÍH), 3,03 (dt, ÍH), 3,36 (m, 2H), 4,90 (s, ÍH),

7,45 (td, ÍH), 7,54 (dd, ÍH), 7,56 (d, ÍH), 7,61 (dd, ÍH), 9,81 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C18H16N2O3S: C, 63,51; H, 4,73; N, 8,22. Zjištěno: C, 63,31; H, 4,61; N, 8,19.

Příklad 31

1,1-dioxid 9-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin8(2H)-onu

4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (130 ml) se zpracovává podle postupu z příkladu 29 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 402 (M+H)⁺; ’Η NMR (DMSO-de) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, ÍH), 3,03 (dt, 1 H), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, ÍH), 7,40 (dd, ÍH), 7,52 (m, 2H), 9,60 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro

Ci8H₁₅F₄NO3S*0,25H2O: C, 53,27; H, 3,85; N, 3,49. Zjištěno: C, 53,29; H, 3,74; N, 3,55.

Příklad 32

1,1-dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrofenyl)thieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 29 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 375 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-de) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 2,85 (dtd, ÍH), 3,03 (dt, ÍH), 3,35 (m, 2H), 4,93 (s, ÍH), 7,36 (d, ÍH), 7,45 (dd, ÍH), 7,72 (d, ÍH), 9,83 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci8Hi8N2OsS*0,25H2O: C, 57,06; H, 4,92; N, 7,39. Zjištěno: C, 57,24; H, 4,77; N, 7,23.

Příklad 33

1,1-dioxid 9-(3 4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu

3,4-Difluorbenzaldehyd (100 ml, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 352 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) 1,90

(m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, IH), 3,02 (dt, IH), 3,35 (m, 2H), 4,86 (s,lH), 7,02 (m, IH), 7,15 (ddd, IH), 7,29 (dt, IH), 9,79 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H15F2NO3S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,99. Zjištěno: C, 57,90; H, 3,96; N, 3,88.

Příklad 34

1,1-dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (185 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 29 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 393 (M-H)', 395 (M-H)'; ^]H NMR (DMSO-d₆) 1,90 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (dtd, IH), 3,01 (dt, IH), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, IH), 7,51 (dd, IH), 7,64 (d, IH), 7,79 (d, IH), 9,88 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro : C, 51,71; H, 3,38; N, 7,09. Zjištěno: C, 51,46; H, 3,86; N, 6,95.

Příklad 35

-[8-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin7-yl]ethanon

Roztok tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxidu (255 mg, 1,72 mmol), 3,4dichlorbenzaldehydu (250 mg, 1,43 mmol) a 4-amino-3-penten-2-on (140 mg, 1,41 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a zchladí. Precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 386 (M+H)⁺, 388 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) 2,19 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,07 (s, IH), 7,15 (dd, IH), 7,34 (d, IH), 7,51 (d, IH), 9,15 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C17H17CI2NO3S: C, 52,86; H, 4,44; N, 3,63. Zjištěno: C, 52,74; H, 4,39; N, 3,64.

Příklad 36

-[8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-l, 1 -dioxido-2H-thiopyrano[3,2b]pytidin-7-yl]ethanon

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (220 mg, 1,19 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 35 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 397 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) 2,19 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 5,15 (s, ···· · Λ · « • · * · * · f « ·»····> . « · • · · · *4 • · ·· · · « « »# 31

ΙΗ), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,19 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro C17H17CIN2O5S: C, 51,45; H, 4,32; N, 7,06. Zjištěno: C, 51,18; H, 4,12; N, 7,03.

Příklad 37

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin8(2H)-onu

Roztok tetrahydrothiopyran-3-on-l,l-dioxidu (175 mg, 1,20 mmol), 3,4dichlorbenzaldehydu (175 mg, 1,00 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-onu(101 mg, 1,05 mmol), který se připraví způsobem popsaným v Synthesis, str. 176 (1990), v ethanolu (5 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a zchladí. Precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 384 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 9,98 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci7Hi5Cl2NO3S*0,25H2O: C, 52,52; H, 4,02; N, 3,60. Zjištěno: C, 52,36; H, 3,69; N, 3,63.

Příklad 38

1,1-dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5 6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3e]pyridin-8(2H)-onu

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (187 mg, 1,01 mmol) se zpracovává podle podle způsobu popsaného v příkladě 37 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 395 (M+H)⁺; NMR (DMSO-de) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H), 10,03 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci7Hi5ClN2O5S*0,2H2O: C, 51,13; H, 3,91; N, 7,01. Zjištěno: C, 50,96; H, 4,02; N, 6,79.

Příklad 39

1,1 -dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3e]pyridin-8(2H)-onu

3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (158 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 a rekrystalizuje se z methanol/ethanolacetátu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 368 (M+H)⁺, 370 (M+H)⁺; Ή NMR (DMSO-dó) 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), ¹ ·»·«»·»· • ♦ * · « ř · • · · · · ‘ ·. * · • ·· 4 9 9 * « * · · · · * » _t ♦ · »· ♦· 9 9

3,20 (m, 2H), 4,93 (s, ÍH), 7,20 (ddd, ÍH), 7,30 (m, 2H), 9,96 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C17H15CIFNO3S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,81. Zjištěno: C, 55,24; H, 3,85; N, 3,67.

Příklad 40

1,1 -dioxid 9-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3 e]pyridin-8(2H)-onu

3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (212 mg, 1,04 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 412 (M+H)⁺, 414 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, ÍH), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, ÍH), 9,96 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci7Hi₅BrFNO3S*0,25H2O: C, 48,99; H, 3,75; N, 3,36. Zjištěno: C, 48,98; H, 3,63; N, 3,28.

Příklad 41

1,1 -dioxid 9-(3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu

3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,01 mmol) se zpracovává podle postupu z přikladu 29 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 359 (M-H)'; ’H NMR (DMSO-dó) 1,83 (m, ÍH), 1,92 (m, ÍH), 2,24 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,85 (dtd, ÍH), 3,05 (dt, ÍH), 3,35 (m, 2H), 4,99 (s, ÍH), 7,55 (t, ÍH), 7,67 (dt, ÍH), 7,98 (t, ÍH), 8,03 (ddd, ÍH), 9,91 (s, ÍH); Analyticky vypočteno pro C₁₇HióN₂O₅S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Zjištěno: C, 56,67; H, 4,35; N, 7,59.

Příklad 42

1,1-dioxid 9-(3-kyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)onu

3-Kyanobenzaldehyd (131 mg, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI) m/e 339 (M-H)'; ^!H NMR (DMSO-dó) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 4,89 (s, 1 H), 7,47 (t, ÍH), 7,57 (dd, ÍH), 7,59 (d, 1H), 7,64 (dt, ÍH), 9,98 (br s, ÍH); Analyticky vypočteno pro Ci8HióN2O3S*0,25H2O: C, 62,68; H,

4,82; N, 8,12. Zjištěno: C, 62,53; H, 4,53; N, 8,08.

• · «· • · » fc • 9 * * · · - « I * · · · · »

Afc fcfc

Příklad 43

1,1 -dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (201 mg, 0,99 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 29 a rekrystalizuje se z methanol/chlorformu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 410 (M-H)', 412 (M-H)'; Ή NMR (DMSO-d₆) 1,88 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,83 (dtd, 1H), 3,03 (dt,lH), 3,33 (t, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 9,78 (br s, 1H); Analyticky vypočteno pro CnHisBrFNOjS: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Zjištěno: C, 49,19; H, 3,59, N, 3,24.

Příklad 44

1,1-dioxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7(4H)-onu

Roztok tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxidu (171 mg, 1,28 mmol), 4-chlor-3nitrobenzaldehydu (210 mg, 1,13 mmol) a 3 -amino-2-cyklopenten-1 -onu (110 mg, 1,13 mmol) v ethanolu (3 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 24 hodin a ochladí se. Precipitát se spojí, promyje ethanolem, suší a rekrystalizuje z methanoFchloroformu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 379 (M-H)'; ‘H NMR (DMSO-de) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,89 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,87 (s, 1 H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Analyticky vypočteno pro Ci6Hi3ClN2O5S*0,25CH₃OH: C, 50,19; H, 3,62; N, 7,20. Zjištěno: C, 49,87; H, 3,26; N, 7,07.

Příklad 45

1,1,9,9-tetraoxid 10-(4-chlor-3 -nitrofenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H, 5H-bisthiopyrano[3,2b^^SteJpyridinu

Roztok tetrahydrothiopyran-3 -on- 1,1-dioxidu (150 mg, 1,01 mmol), 4-chIor-3nitrobenzaldehyd (95 mg, 0,51 mmol) a koncentrovaný hydroxid amonný (0,5 ml) se zahřívá při 78°C v ethanolu (1 ml) po dobu 24 hodin v utěsněné nádobě a ochladí. Precipitovaná pevná látka se promyje ethanolem, suší a trituruje horkým acetonem k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 443 (M-H)'; Ή NMR (DMSO-de) 2,18 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,24 (s, 1H); Analyticky w wwíwhmww···· vypočteno pro CnHnClNzC^^lSNI^OH: C, 45,36; H, 3,99; N, 6,72. Zjištěno: C, 45,71; H, 3,85; N, 7,02.

Příklad 46

1,1-dioxid 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu

3- Pyridinkarboxaldehyd (94 ml, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 s rekrystalizaci z methanolu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 331 (M+H)⁺; ‘H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, IH), 7,25 (dd, IH), 7,52 (dt, IH), 8,31 (dd, IH), 8,38 (d, IH), 9,40 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro CnHig^OjS*!^: C, 5 8,60; H, 5,79; N, 8,04. Zjištěno: C, 58,79;

H, 5,81;N, 7,63.

Příklad 47

I, 1-dioxid 10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu

4- Pyridinkarboxaldehyd (95 ml, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 1 a rekrystalizuje se z methanolu k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 331 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) 1,75 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,03 (s, IH), 7,20 (d, 2H), 8,41 (d, 2H), 9,44 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro Ci₇H,8N₂O3S: C, 61,80; H, 5,49; N, 8,48. Zjištěno: C, 61,71; H, 5,40; N, 8,42.

Příklad 48

1,1-dioxid 9-(4-fluor-3-trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3e]pyridin-8(2H)-onu

4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (130 ml) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 400 (M-H)'; *11 NMR (DMSO-dó) 2,25 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,92 (s, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,54 (m, 2H), 9,96 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro C18H15F4NO3S: C, 53,86; H, 3,77; N, 3,49. Zjištěno: C, 53,60; H, 3,82; N, 3,38.

• ·

Příklad 49

1,1-dioxid 9-(4-methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin8(2H)-onu

4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd (165 mg, 1,00 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 k získání požadované sloučeniny. MS (APCI); m/e 373 (M-H)'; *H NMR (DMSO-dó) 2,24 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,90 (s, IH), 7,38 (d; IH),

7,46 (dd, IH), 7,73 (d, IH), 9,97 (br s, IH); Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi₈N₂O₅S: C,

57,74; H, 4,85; N, 7,48. Zjištěno: C, 57,43; H, 4,72; N, 7,34.

Příklad 50

1,1-dioxid 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin8(2H)-onu

3,4-Difluorbenzaldehyd (110 ml) se zpracovává podle postupu z příkladu 37 k získání požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. *H NMR (DMSO-dó) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, IH), 7,05 (m, IH), 7,16 (ddd, IH), 7,30 (dt, IH), 9,95 (br s, IH); MS (APCI-) m/z 350 (M-H)’; Analyticky vypočteno pro C17H15F2NO3S: C, 58,11; H, 4,30; N, 3,98. Zjištěno: C, 58,10; H, 4,32; N, 3,94.

Příklad 51

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3íejpyridinu

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (215 mg, 1,16 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (310 mg, 2,32 mmol) a 2,0 Μ NH3 v ethylalkoholu (0,75 ml, 1,5 mmol) se zahřívají v ethylalkoholu (4 ml) po dobu 3 dnů při teplotě 80°C v utěsněné nádobě, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a promyje ethanolem. Pak se pevná látka zahřívá při refluxu v toluenu s katalytickým množstvím para-toluensulfonové kyseliny, ochladí se, pevná látka se spojí, promyje toluenem, ethanolem, methanolem a suší. Triturace horkým methanol/chloroformem (1:1) poskytne 184 mg bělavé pevné látky.

*H NMR (DMSO-dó) 2,85 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,12 (s, IH), 7,63 (dd, IH), 7,72 (d, IH), 7,97 (d, IH), 10,11 (br s, IH); MS (APCI-) m/z 415 (M-H)'; Analyticky .»Α*Λ' *r*w* vypočteno pro CisHnClNíOeSi^ltoluen: C, 44,26; H, 3,26; N, 6,57. Zjištěno: C, 44,63; H, 3,06; N, 6,53.

Příklad 52

1,1-dioxid 8-(3-kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7onu

3-Kyanobenzaldehyd (206 mg, 1,57 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (212 mg, 1,58 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (150 mg, 1,55 mmol) se zahřívají v ethanolu (4 ml) při teplotě 80°C po dobu 3 dnů v utěsněné nádobě, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a promyje ethanolem. Pak se pevná látka zahřívá při refluxu v ethanolu (10 ml) s IN HCI v etheru (0,5 ml) po dobu 2 hodin, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří. Surový olej se trituruje ethylacetátem a výsledná pevná látka se spojí, promyje ethylacetátem a suší k získání 252 mg činící pevné látky.

Teplota tání: 156-176 °C;

^JH NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,88 (dt, IH), 3,07 (dt, IH), 3,40 (t, 2H),

4,70 (s, IH), 7,49 (t, IH), 7,60 (d, IH), 7,64 (s, IH), 7,66 (dd, IH), 10,38 (s, IH);

MS (APCI-) m/z 325 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi4N2O3S*0,33EtOAc*0,75 H2O: C, 59,64; H, 4,95; N, 7,59. Zjištěno: C, 59,32; H, 4,77; N, 7,41.

Příklad 53

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3íe]pyridinu

3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (305 mg, 1,5 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (402 mg, 3,00 mmol) a 2,0 M NH₃ v ethanolu ( 1,1 ml, 2,2 mmol) v ethanolu (3 ml) se zahřívají při teplotě 80°C po dobu 3 dnů v utěsněné nádobě, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a promyje ethanolem. Pak se tato pevná látka zahřívá při refluxu přes noc v ethanolu s 1,0 M HCI v etheru (1 ml), ochladí se, pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 185 mg požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky.

‘H NMR (DMSO-dó) 2,80 (m, 2H), 3,01 (dt, 2H), 3,35 (m, 4H), 4,97 (s, IH), 7,30 (m, 2H),

7,53 (dd, IH), 9,19 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 432 (M-H)'; Analyticky vypočteno pro Ci₅Hi₃BrFNO₄S₂: C, 41,48; H, 3,01;

N, 3,22. Zjištěno: C, 41,61; H, 2,76; N, 3,14.

Příklad 54

1,1,9,9-tetraoxid 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H,5H-dithiopyrano[3,2b:2í,3í-e]pyridinu

3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (202 mg, 1,0 mmol), tetrahydrothiopyran-3-on-1,1-dioxid (305 mg, 2,06 mmol) a 2,0 M NH₃ v ethanolu (0,70 ml, 1,4 mmol) se zahřívají v ethanolu (3 ml) při teplotě 80°C po dobu 5 dnů v utěsněné nádobě , ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a prornyje ethanolem. Pak se tato pevná látka v toluenu (10 ml) zahřívá při refluxu přes noc, ochladí, spojí, prornyje ethanolem a suší k získání 129 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

*H NMR (DMSO-de) 2,17 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 5,09 (s, ÍH), 7,2a (m, 2H),

7,38 (dd, ÍH), 9,11 (s, 1 H);

MS (APCI-) m/z 460 (M-H)’;

Analyticky vypočteno pro CnHnBrFNO^: C, 44,16; H, 3,70; N, 3,02. Zjištěno: C, 43,97;

H, 3,80; N, 2,95.

Příklad 55

I, 1-dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(3-nitrofenyl)cyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin8(2H)-onu

3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mmol), tetrahydrothiopyran-3-on-1,1 -dioxid (148 mg, 1,00 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (97 mg, 1,00 mmol) se zahřívají při teplotě 80°C po dobu 5 dnů v utěsněné nádobě, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a prornyje ethanolem a suší k získání 145 mg požadované sloučeniny ve formě činící pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

Ή NMR (DMSO-de) 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,98 (s, ÍH), 7,57 (t, ÍH),

7,69 (d, ÍH), 8,00 (s, ÍH), 8,04 (d, ÍH), 10,03 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 359 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C17H16N2O5S: C, 56,65; H, 4,47; N, 7,77. Zjištěno: C, 56,34; H,

4,44; N, 7,50.

Příklad 56

1,1-dioxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-onu

3- Brom-4-fluorbenzaldehyd (250 mg, 1,23 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 44 kromě toho, že do zahřívání je 3 dny a není nutná rekrystalizace, k získání 241 mg požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

*H NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (dt, IH), 3,06 (dt, IH), 3,40 (t, 2H),

4,72 (s, IH), 7,27 (m, 2H), 7,47 (d, IH), 10,33 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 396 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CióHnBrFNOjS: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Zjištěno: C, 48,26; H, 3,17; N, 3,34.

Příklad 57

1,1-dioxid 8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu

4- Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,20 ml), tetrahy drothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (136 mg, 1,01 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (97 mg, 1,00 mmol) se zahřívají v ethanolu (4 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří. Zrychlená chromatografie („flash chromatography“) na sloupci silikagelu (10% methanol/chloroform) následovaná triturací produktu ethylacetátem poskytne požadovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 254 °C;

’H NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,88 (dt, IH), 3,06 (dt, IH), 3,40 (t, 2H),

4,85 (s, IH), 7,41 (dd, IH), 7,58 (m, 2H), 10,38 (s, IH),

MS (APCI-) m/z 386 (M-H)’;

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi3F4NO3S*0,25H₂O: C, 52,10; H, 3,47; N, 3,57. Zjištěno: C, 52,13; H,3,31;N,3,47.

A A» UWAJ-WW»» »A.AA9

R*r 'Μ^ΑΛ A ^Α^'.Α,* y?

Příklad 58

1,1-dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(3-nitrofenyl)-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7onu

3-Nitrobenzaldehyd (225 mg, 1,49 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (202 mg, 1,51 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (144 mg, 1,48 mmol) se zahřívají v ethanolu (5 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí se a precipitovaná pevná látka se odfiltruje. Filtrát se nechá reagovat s 1,0 M HCI v etheru (0,1 ml), zahřívá při refluxu po dobu 1,5 hodin, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří. Rekrystalizace z ethanolu poskytne 130 mg požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.

^!H NMR (DMSO-dó) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 3,08 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H),

4,90 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,73 (dt, 1H), 8,05 (m, 2H), 10,41 (s, 1H);

MS (APCI-) m/z 345 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H14N2O5S: C, 55,48; H, 4,07; N, 8,08. Zjištěno: C, 55,37; H, 4,02; N, 7,88.

Příklad 59

1,1,9,9-tetraoxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2í,3íejpyridinu

3-Nitrobenzaldehyd (153 mg, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 54 k získání 188 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání >260 °C, *H NMR (DMSO-dó) 2,19 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 5,23 (s, 1H), 7,60 (t, 1H),

7,68 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,08 (d, 1 H), 9,23 (br s, 1H);

MS (APCI-) m/z 409 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C17H18N2O6S2: C, 49,75; H, 4,42; N, 6,82. Zjištěno: C, 49,58; H, 4,34; N, 6,79.

Příklad 60

1,1-dioxid 8-(3,4-dichlorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 52 k získání 204 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

’H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,87 (dt, ÍH), 3,05 (dt, ÍH), 3,40 (t, 2H),

4,72 (s, ÍH), 7,22 (dd, ÍH), 7,41 (d, ÍH), 7,52 (d, ÍH), 10,36 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 368 (M-H)'; Analyticky vypočteno pro C16H13CI2NO3S: C, 51,90; H, 3,54; N, 3,78. Zjištěno: C, 51,93; H, 3,59; N, 3,53.

Příklad 61

1,1-dioxid 8-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-onu

3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (0,16 ml) se zpracovává podle postupu z příkladu 56 k získání 107 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

*H NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,85 (dt, ÍH), 3,05 (dt, ÍH), 3,39 (t, 2H),

4,72 (s, ÍH), 7,23 (m, ÍH), 7,28 (m, ÍH), 7,37 (d, ÍH), 10,31 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 352 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H13CIFNO3S: C, 54,32; H, 3,70; N, 3,96. Zjištěno: C, 54,34; H, 3,68; N, 3,85.

Příklad 62

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-kyanofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridinu

3-Kyanobenzaldehyd (132 mg, 1,01 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (272 mg, 2,03 mmol) a 2,0 Μ NH3 v ethanolu (0,75 ml, 1,5 mmol) se zahřívají při teplotě 80°C v ethanolu (4 ml) v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí se, nechají se reagovat s 1,0 M HCl v etheru (1 ml), zahřívají při refluxu po dobu 1 hodiny, ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (15% methanol/chloroform) a produkt se trituruje ethylacetátem k získání 87 mg požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky Teplota tání: 248 °C;

Ή NMR (DMSO-dó) 2,83 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,03 (s, ÍH), 7,50 (t, ÍH),

7,61 (d, 1,H); 7,70 (d, ÍH), 7,73 (s, ÍH), 10,07 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 361 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CióHi4N2O4S2*0,33EtOAc*0,6H2O: C, 51,71; H, 4,47; N, 6,96.

Zjištěno: C, 51,84; H, 4,21; N, 6,61.

Příklad 63

1,1-dioxid 8-(2-kyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-onu

2-Kyanopyridin-4-karboxaldehyd (0,20 g, 1,52 mmol), který se připraví podle způsobu Ashimoriho (Chem Farm Bull 1990, 38, 2446), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (241 mg, 1,8 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (0,146 g, 1,5 mmol) se zahřívají při teplotě 40 - 50°C v isopropanolu po dobu 3 dnů, ochladí se, rozpouštědlo se odpaří a provede se zrychlená chromatografie (10% methanol/methylenchlorid). Produkt se rozpustí v isopropanolu, nechá se reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1,5 ml), zahřívá se při teplotě 50°C po dobu 10 minut, ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem, spojí, promyje etherem a suší k získání 63,5 mg požadované sloučeniny ve formě světle žlutého prášku.

^]H NMR (DMSO-de) 2,30 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,85 (s, IH), 7,64 (d, IH), 7,94 (s, IH), 8,65 (d, IH), 10,48 (s, IH);

MS (APCI-) m/z 326 (M-H)‘;

Analyticky vypočteno pro Ci6HnN303S*0,42C2HóO*0,25H20*0,15HCl: C, 57,31; H, 4,48;

Příklad 64

1,1 -dioxid 8-(3-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7onu

3-Brombenzaldehyd (0,12 ml, 1,0 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (137 mg, 1,02 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (98 mg, 1,0 mmol) se zahřívají v ethanolu (4 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů a pak se nechají reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1,5 ml), zahřívají při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (10% methanol/chloroform) a trituruje ethylacetátem k získání 147 mg požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky

Teplota tání: 246 °C;

« ·

Ή NMR (DMSO-de) 2,32 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (dt, ÍH), 3,07 (dt, ÍH), 3,40 (t, 2H),

4,69 (s, ÍH), 7,22 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 10,33 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 378 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi4BrNO3S: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Zjištěno: C, 50,62; H,

3,63; N, 3,54.

Přiklad 65

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3íejpyridinu

4-Fluor-3-trifluormethylbenzaldehyd (0,19 ml) se zpracovává podle postupu z příkladu 62 k získání 35 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

'H NMR (DMSO-de) 2,83 (dtd, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 5,11 (s, ÍH), 7,45 (dd, ÍH), 7,62 (d, ÍH), 7,67 (m, ÍH), 10,07 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 422 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H13F4NO4S2: C, 45,39; H, 3,09; N, 3,31. Zjištěno: C, 45,23; H, 2,87; N, 3,12.

Příklad 66

-[8-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido-2H-thiopyrano[3,2b]pyridin-7y 1 )]ethan-1 -on

3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (246 mg, 1,21 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 35 k získání 325 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

’H NMR (DMSO-de) 2,17 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 5,06 (s, 1 H), 7,20 (m, 2H), 7,40 (dd, 1 H), 9,11 (s, 1 H);

MS (APCI-) m/z 412 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CnHnBrFNOsS: C, 49,28; H, 4,13; N, 3,38. Zjištěno: C, 49,06; H, 4,10; N, 3,28.

.» .<*«.W«» II » w )._go« »ji

Příklad 67

1,1-dioxid 8-(4-brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

4- Bromthiofen-2-karboxaldehyd (500 mg, 2,6 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1dioxid (295 mg, 2,2 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (215 mg, 2,2 mmol) se zahřívají v ethanolu (5 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 2 dnů, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem, rozpustí v roztoku methanol/methylchloridu 1:3, filtruje přes bavlnu, koncentruje na parní lázni a nechá krystalizovat k získání 0,34 g požadované sloučeniny ve formě bílohnědé pevné látky.

Teplota tání 254-255 °C;

Ή NMR (DMSO-ds) 2,35 (t, 2H), 2,53-2,75 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, IH), 2,97-3,10 (m, 1 H),

3,42 (t, 2H), 4,95 (s, IH), 6,88 (d, IH), 7,46 (d, IH), 10,43 (bs, 1 H);

MS (APCI+) m/z 386 (M+H), 403 (M+NH₄f, MS (APCI-) m/z 384 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro Ci+HiíNCbSíBr: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Zjištěno: C, 43,39; H, 2,84; N, 3,41.

Příklad 68

1,1-dioxid 8-(5-brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

5- Bromthiofen-2-karboxaldehyd (500 mg, 2,6 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 67 k získání 0,297 g požadované sloučeniny ve formě hnědé pevné látky.

Teplota tání: 246-247 °C;

^]H NMR (DMSO-dó) 2,35 (t, 2H), 2,52-2,73 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, IH), 2,95-3,08 (m, IH), 3,41 (t, 2H), 4,92 (s, IH), 6,73 (d, IH), 6,97 (d, IH), 10,39 (s, IH);

MS (APCI-) m/z 384 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro Ci4Hi2NO3S2Br: C, 43,53; H, 3,13; N, 3,63. Zjištěno: C, 43,19; H, 3,16; N, 3,31.

Příklad 69

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

2-Nitrothiofen-4-karboxaldehyd (0,41 g, 2,6 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 67 k získání 0,423 g požadované sloučeniny ve formě hnědého prášku.

^!H NMR (DMSO-d₆) 2,34 (t, 2H), 2,52-2,74 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, IH), 2,98-3,11 (m, IH),

3,43 (t, 2H), 4,84 (s, IH), 7,78 (d, IH), 7,94 (d, IH), 10,39 (s, IH);

MS (APCI+) m/z 353 (M+H)⁺, 370 (Μ+ΝΗ4Γ, MS (APCI-) m/z 351 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C14H12N2O5S2: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Zjištěno: C, 47,43; H, 3,22; N, 7,65.

Příklad 70

1,1-dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

5-Nitrothiofen-2-karboxaldehyd (205 mg, 1,30 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 67 k získání 238 mg požadované sloučeniny ve formě hnědé pevné látky.

Teplota tání251-254 °C;

*H NMR (DMSO-dó) 2,37 (t, 2H), 2,56-2,78 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, IH), 3,01-3,14 (m, IH), 3,46 (t, 2H), 5,07 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,97 (d, IH), 10,59 (s, IH);

MS (APCI⁺) m/z 353 (M+H)⁺, 370 (M+NH4/, (APCI-) m/z 351 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C14H12N2O5S2: C, 47,72; H, 3,43; N, 7,95. Zjištěno: C, 47,39; H, 3,39; N, 7,67.

Příklad 71

1,1-dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-furyI)-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7onu

5-Nitro-2-furaldehyd (185 mg, 1,30 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 67 k získání 117 mg požadované sloučeniny ve formě hnědé pevné látky.

Ή NMR (DMSO-dó) 2,38 (t, 2H), 2,57-2,79 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, IH), 2,96-3,09 (m, IH),

3,43 (t, 2H), 4,96 (s, IH), 6,71 (d, IH), 7,65 (d, IH), 10,52 (s, IH);

MS (APCI+) m/z 337 (M+H)⁺, 354 (Μ+ΝΗ,)⁺, MS (APCI-) m/z 335 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C14H12N2O6S: C, 50,00; H, 3,60; N, 8,33. Zjištěno: C, 49,80; H, 3,42; N, 8,14.

Příklad 72

1,1-dioxid 8-(3,4-dibromfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

3,4-Dibrombenzaldehyd (293 mg, 1,11 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (146 mg, 1,09 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (107 mg, 1,10 mmol) se zahřívají v ethanolu (4 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 211 mg požadované sloučeniny. Filtrát se nechá reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1 ml), zahřívá se při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá reagovat s ethanolem, zahřívá se a výsledná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání dalších 29 mg požadované sloučeniny. Obě spojené části se triturují horkým ethylacetátem, promyjí ethylacetátem a suší k získání 197 mg požadované sloučeniny ve formě činící pevné látky.

Teplota tání >260 °C;

*H NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,55-2,75 (m, 4H), 2,85 (dt, 1H), 3,05 (dt, 1H), 3,40 (t, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,36 (br s, 1H);

MS (APCI-) m/z 458 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CióHnBriNOsS: C, 41,85; H, 2,85; N, 3,05. Zjištěno: C, 41,79; H, 2,75; N, 2,78.

Příklad 73

1,1,7,7-tetraoxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(3-nitrofenyl)dithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridinu

3-Nitrobenzaldehyd (155 mg, 1,03 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (273 mg, 2,04 mmol) a 2,0 Μ NH3 v ethanolu (0,7 ml, 1,4 mmol) se zahřívají při teplotě 80°C v ethanolu (4 ml) po dobu 3 dnů v utěsněné nádobě, ochladí se, nechají se reagovat se 1,0 M HCI v etheru (1 ml), zahřívají se při refluxu po dobu 15 minut, ochladí, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší. Pevná látka se trituruje horkým ethylacetátem, spojí, promyje ethylacetátem a suší k získání 174 mg požadované sloučeniny ve formě oranžovožluté pevné látky.

Teplota tání: 248-252°C;

’H NMR (DMSO-de) 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 5,15 (s, 1H), 7,61 (t, 1H),

7,77 (dt, 1H), 8,10 (m, 2H), 10,09 (br s, 1 H);

MS (APCI-) m/z 381 (M-H)';

• ·

Analyticky vypočteno pro C15H14N2O6S2: C, 47,11; H, 3,68; N, 7,32. Zjištěno: C, 47,47; H,

3,68; N, 7,29.

Příklad 74

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3íejpyridinu

3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (160 mg, 1,0 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (273 mg, 2,04 mmol) a 2,0 Μ NH3 v ethanolu (0,7 ml, 1,4 mmol) se zahřívají při teplotě 80°C v ethanolu (4 ml) po dobu 3 dnů v utěš něné nádobě, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 146 mg požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání>260 °C;

*H NMR (DMSO-d₆) 2,82 (dt, 2H), 3,02 (dt, 2H), 3,38 (m, 4H), 4,97 (s, IH), 7,24-7,38 (m, 2H), 7,43 (dd, IH), 9,35 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 388 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C15H13CIFNO4S2: C, 46,09; H, 3,61; N, 3,58. Zjištěno: C, 45,91; H, 3,40; N, 3,63.

Příklad 75

4-(3,4-dichlorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5Hcyklopenta[b]pyridin-5-on

3,4-Dichlorbenzaldehyd (175 mg, 1,0 mmol), methansulfonylaceton (137 mg, 1,01 mmol) a 3-aminocyklopentenon (95 mg, 0,98 mmol) se zahřívají při teplotě 80°C v ethanolu (4 ml) v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří. Surová látka se zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (5% methanol/chloroform) k získání 80 mg požadované sloučeniny ve formě cinicí pevné látky.

Teplota tání: 218-220 °C;

'H NMR (CDCb) 2,48-2,50 (br s, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 5,01 (s, IH), 6,53 (br s,

IH), 7,25 (m, IH), 7,48 (m, 2H);

MS (APCI-) m/z 370 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H15CI2NO3S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Zjištěno: C, 51,36; H,

3,99; N, 3,83.

Příklad 76

4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-5Hcyklopenta[b]pyridin-5-on

4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (186 mg, 1,0 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 75 k získání 105 mg požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky.

Teplota tání: 232 °C;

'H NMR (DMSO-dó) 2,27 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,87 (s, IH), 7,53 (dd, IH), 7,70 (d, IH), 7,80 (d, 1 H), 10,10 (s, IH);

MS (APCI-) m/z 381 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H15CIN2O5S: C, 51,62; H, 4,06; N, 3,76. Zjištěno: C, 51,36; H, 3,99; N, 3,83.

Příklad 77

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3,4-chlorfenyl -2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3í-e]pyridinu

3,4-Dichlorbenzaldehyd (196 mg) se zpracovává podle postupu z příkladu 74 k získání 165 mg požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky.

Teplota tání > 260 °C;

’H NMR (DMSO-dó) 2,82 (m, 2H), 3,00 (dt, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,97 (s, IH), 7,26 (dd, 1 H), 7,49 (d, IH), 7,55 (d, IH), 9,53 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 404 (M-H)’;

Analyticky vypočteno pro C15H13CI2NO4S2: C, 44,34; H, 3,22; N, 3,44. Zjištěno: C, 43,99; H, 3,11;N, 3,68.

Příklad 78

1,1-dioxid 8-(4-bromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7onu « » * · ». * » *« * * • * · » ‘ • « » : · * · • « « » « « . ® • « · » » ·

4-Brombenzaldehyd (377 mg, 2,00 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (230 mg, 1,7 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (165 mg, 1,7 mmol) se zahřívá při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 2 dnů, ochladí se, precipitovaná pevná látka se spojí a promyje ethanolem. Filtrát se nechá reagovat s 1,0 M HCl/diethyletherem (4 ml), zahřívá se při refluxu po dobu 15 minut, ochladí se, koncentruje, spojí se s precipitovanou pevnou látkou a purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (5% methanol/methylenchlorid). Produkt se krystalizuje z ethanolu k získání 218 mg požadované sloučeniny.

Teplota tání: 253-256 °C;

’H NMR (DMSO-d₆) 2,30 (t, 2H), 2,51-2,72 (m, 2H), 2,79-2,91 (m, ÍH), 2,97-3,09 (m, ÍH),

3,34-3,42 (m, 2H), 4,66 (s, ÍH), 7,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 10,27 (s, ÍH);

MS (APCI+) m/z 380 (M+H)⁺, MS (APCI-) m/z 378 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CióH^rNOjS: C, 50,54; H, 3,71; N, 3,68. Zjištěno: C, 50,50; H, 3,74; N, 3,52.

Příklad 79

1,1-dioxid 8-(3,4-difluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin7-onu

3,4-Difluorbenzaldehyd ( 162 mg) se zpracovává podle postupu z příkladu 56 k získání 169 mg požadované sloučeniny ve formě bílého prášku.

Teplota tání > 260 °C;

‘H NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,5-2,75 (m, 2H), 2,86 (dt, ÍH), 3,07 (dt, ÍH), 3,40 (t, 2H),

4,72 (s, ÍH), 7,08 (m, ÍH), 7,18-7,36 (m, 2H), 10,32 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 336 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C16H13F2NO3S: C, 56,96; H, 3,88; N, 4,15. Zjištěno: C, 57,01; H, 3,78; N, 4,08.

Příklad 80

1,1-dioxid 8-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-onu

4-Chlor-3-fluorbenzaldehyd (180 mg, 1,13 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 56 k získání 135 mg požadované sloučeniny ve formě činící pevné látky.

.Λ.ΙΛΑΑ U.«X· «« «· ·» « * ·* ♦

Teplota tání>260 °C;

Ή NMR (DMSO-dó) 2,30 (t, 2H), 2,50-2,75 (m, 2H), 2,87 (dt, IH), 3,05 (dt, IH), 3,40 (t, 2H), 4,73 (s, IH), 7,10 (dd, IH), 7,21 (dd, IH), 7,45 (t, IH), 10,32 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 352 (M-H)‘;

Analyticky vypočteno pro C16H13CIFNO3S: C, 54,31; H, 3,70; N, 3,95. Zjištěno: C, 54,08; H, 3,65; N, 3,88.

Příklad 81

1,1-dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-onu

3-Chlor-4-fluorbenzaldehyd (264 mg, 1,66 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 43 k získání 317 mg požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání > 260 °C ‘H NMR (DMSO-dó) 1,73-1,96 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,82 (dt, IH), 3,02 (dt, IH), 3,46 (m, 2H), 4,85 (s, IH), 7,17 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 9,75 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 366 (M-H)‘;

Analyticky vypočteno pro C17H15CIFNO3S: C, 55,51; H, 4,11; N, 3,80. Zjištěno: C, 55,24; H, 3,97; N, 3,85.

Příklad 82

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-kyano-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno[3,2-b:2í,3íe]pyridinu

Příklad 82A

-kyano-4-fluorbenzy lbromid

Roztok 3-kyano-4-fluortoluenu (1,0 g, 7,4 mmol), N-bromsukcinimidu (1,3 g, 7,4 mmol) a katalytického množství 2,2í-azobisisobutyronitrilu (AIBN) v benzenu se zahřívá při refluxu po dobu 16 hodin, odpařuje do sucha a zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (10%ethylacetát/hexan) k získání 1,0 g 3-kyano-,4-fluorbenzylbromidu.

‘H NMR (CDCb) d 4,45 (s, 2H), 7,21 (t, IH), 7,65 (m, 2H).

Příklad 82B

3-kyano-4-fluorbenzylalkohol

Roztok 85% kyseliny mravenčí (0,63 ml) a triethylaminu (2,32 ml, 16,7 mmol) v acetonitrilu při teplotě 0 °C se nechá reagovat s produktem z příkladu 82A (1„3 g, 5,6 mmol), míchá se při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, reakční směs se odpařuje do sucha, rozdělí se mezi ethylacetát/vodu, organická vrstva se suší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odpaří k získání surového formiátesteru. Tento zbytek se rozpustí v methanokvodě (5:1), nechá se reagovat s katalytickým množstvím koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá při pokojové teplotě přes noc, odpařuje do sucha a zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (ethylacetát:hexan 1:1) k získání 0,40 g 3-kyano-4fluorbenzylalkoholu.

'H NMR (CDCb) d 1,81 (t, ÍH), 4,72 (d, 2H), 7,21 (t, ÍH), 7,62 (m, 2H).

Příklad 82C

-kyano-4-fluorbenzaldehyd

Roztok produktu z příkladu 82B (0,40 g, 2,6 mmol) v chloroformu (50 ml) se nechá reagovat s oxidem manganičitým (0,55 g, 7,8 mmol), míchá při pokojové teplotě přes noc, filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (ethylacetát:hexan 1:1) k získání 0,21 g 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu.

’H NMR (CDCb) d 7,43 (t, ÍH), 8,17 (m, 2H), 9,99 (s, ÍH).

Příklad 82D

3-kyano-4-fluorbenzaldehyd (0,21 g, 1,4 mmol) se zpracovává podle postupu z příkladu 62 k získání 0,20 g požadované sloučeniny ve formě činící pevné látky.

Teplota tání: 275-280 °C (rozklad);

*H NMR (DMSO-de) 2,82 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,06 (s, ÍH), 7,48 (t, ÍH), 7,7 (m, ÍH), 7,86 (dd, ÍH) 10,1 (s, ÍH );

MS (ESU-) m/z 398 (M+NH₄)⁺, MS (ESI-) m/z 379 (M-H)’;

Analyticky vypočteno pro C16H13FN2O4S2: C, 50,52; H, 3,44; N, 7,36. Zjištěno: C, 50,47; H,

3,52; N, 7,26.

-«W

Příklad 83

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin8(4H)-on.

Produkt z příkladu 43 (0,50 g) se chromatografuje na chirálním sloupci 5x25 cm Regis WhelkO 2 s 280 g náplní mobilní fází (hexan:methanol:methylenchlorid 77,5/15/7,5) s průtokem 117 ml/min k získání 220 mg požadované sloučeniny ve formě polárnější enantiomerů.

[]²³d+50,24° (CH₃CN);

*H NMR (DMSO-d₆) 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, IH), 3,1 (m,

IH), 3,32 (m, 2H), 4,82 (s, IH), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, IH), 9,8 (s, IH);

MS (APCI+) m/z 414 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi5BrFNO₃S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Zjištěno: C, 49,56; H, 3,86; N, 3,33.

Příklad 84

1,1-dioxid (-)(9S)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)onu

Z výše uvedené chirální chromatografie v příkladu 83 se získá 210 mg požadované sloučeniny ve formě méně polárního enantiomerů.

[]²³d-48,8 (CH₃CN);

'H NMR (DMSO-dó) 1,72-1,98 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,8 (m, IH), 3,1 (m,

IH), 3,31 (m, 2H), 4,82 (s, IH), 7,2 (m, 2H), 7,4 (m, IH), 9,8 (s, IH);

MS (APCI+) m/z 414 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro Ci7Hi5BrFNO₃S: C, 49,52; H, 3,66; N, 3,39. Zjištěno: C, 49,54; H,

3,76; N, 3,41.

·· *·

Příklad 85

1,1 -dioxid 8-(2,1,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-on

2,l,3-Benzoxadiazol-5-karboxaldehyd (0,296 g, 2,00 mmol), který se připraví podle Gasca (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 3), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (0,27 g, 2,0 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (0,194 g, 2,00 mmol) se zahřívají v ethanolu (4 ml) při teplotě 80°C po dobu 2 dnů v utěsněné nádobě, nechají se reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1 ml), zahřívají se při refluxu po dobu 3 hodin, ochladí, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 0,27 g požadované sloučeniny ^]H NMR (DMSO-dó) 2,31 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 10,42 (s, 1H);

MS (CI/NHj) m/z 361 (M+NR,)⁺;

Analyticky vypočteno pro C10H13N3O4S: C, 55,96; H, 3,81; N, 12,23. Zjištěno: C, 55,80, H, 3,73; N, 12,18.

Příklad 86

1,1 -dioxid (-)(8S)-8-(3-brom-4-fluorfeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu

Produkt z příkladu 56 (0,80 g) se chromatografuje na chirálním sloupci 5x25 cm Regis WhelkO 2 s 280 g náplní mobilní fází (hexan:methanol:methylenchlorid 77/15/15) s průtokem 117 ml/min k získání 250 mg požadované sloučeniny ve formě méně polárního enantiomeru.

[]²³d -4,5°(CH₃CN) *H NMR (DMSO-dó) 2,3 (t, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,47 (d, 1H) 10,35 (s, 1H);

MS (ESI+) m/z 400 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro CióHnBrFNOsS: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Zjištěno: C, 48,14; H,

3,42; N, 3,42.

• · · « · * ' ' » • « · · 1 ··'··» • ·* ··« ··· *· • · ♦ · .. . . «

Příklad 87

1,1-dioxid (+)(8R)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu

8(4H)-onu

Z výše uvedené chirální chromatografie v příkladu 86 se získá 264 mg požadované sloučeniny ve formě polárnějšího enantiomeru.

[]²³d+4,8° (CH₃CN);

^]H NMR (DMSO-dé) 2,3 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,4 (m, 2H),

4,72 (s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,48 (d, IH), 10,35 (s, IH);

MS (ESI+) m/z 400 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro Ci6Hi₃BrFNO₃S: C, 48,25; H, 3,29; N, 3,52. Zjištěno: C, 48,14; H, 3,52; N, 3,42.

Příklad 88

1,1-dioxid 9-(2,l,3-benzoxadiazoí-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)onu

2,l,3-Benzoxadiazol-5-karboxaldehyd (0,296 g, 2,00 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 89 k získání 0,42 g požadované sloučeniny.

^]H NMR (DMSO-dó) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,88 (m, IH), 3,05 (m, IH),

3,4 (m, 2H), 5,0 (s, IH), 7,51 (d, IH), 7,7 (s, IH), 7,95 (d, IH), 9,96 (s, IH);

MS (ESI+) m/z 358 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro CnHisN^S: C, 57,13; H, 4,23; Ν, 11,75. Zjištěno: C, 57,05; H, 4,31;N, 11,73.

Příklad 89

1,1-dioxid 9-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-onu

Příklad 89A

-amino-4-fluorbenzylalkohol ., · »· ·<· ·· ·· · · , < « « · · * * , ₍ .,, « '» * »' ♦ *

4 « · · »· · « ·

.. < · * · * · ' ”

............

3-Amino-4-fluorbenzoová kyselina (15 g, 97 mmol) v THF při teplotě 0°C se nechá reagovat 1,0 M BH3*THF (50 ml), míchá přes noc při pokojové teplotě, nechá reagovat s dalšími 130 ml 1,0 M BH3*THF, míchá 10 hodin, zháší přidáním methanolu, míchá 3 hodiny při pokojové teplotě, odpaří se rozpouštědlo, produkt se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný/methylenchlorid, organická vrstva se vysuší (síran sodný), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se purifikuje zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu (ethylacetát/hexan 1:1) k získání 7,0 g požadované sloučeniny.

'H NMR (CDCh) 4,58 (s, 2H), 6,67 (br m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H).

Příklad 89B

4-fluor-3 -j odbenzylalkohol

Produkt z příkladu 89A (7,0 g, 50 mmol) v vodě (100 ml) při teplotě 0°C se nechá opatrně reagovat s koncentrovanou kyselinou sírovou (30 ml) tak, aby se teplota udržela pod 10°C, pak se po kapkách nechá reagovat s vodným roztokem dusitanu sodného (3,45 g, 50 mmol). Tento roztok se pak přidá do roztoku jodidu draselného (8,13 g, 50 mmol) ve vodě (15 ml), zahřívá při teplotě 60°C po dobu 2 hodin, ochladí, extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se promyjí 10% hydroxidem sodným, 1 M thiosíranem sodným, 10% kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší (síran sodný), filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Látka se purifikuje zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu (ethylacetát/hexan 7:3) k získání 6,4 g požadované sloučeniny.

^JH NMR (CDCI3) 1,69 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 7,05 (ζ 1H), 7,60 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H).

Příklad 89C

4-fluor-3-jodbenzaldehyd

Produkt z příkladu 89B (6,4 g, 26 mmol) v chloroformu (300 ml) se nechá reagovat s oxidem manganičitým (4,5 g, 50 mmol), míchá přes noc, nechá reagovat s dalším dílem oxidu manganičitého (2,25 g), míchá přes noc, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Látka se purifikuje zrychleně chromatografii na sloupci silikagelu (ethylacetát/hexan 1:4) k získání 1,9 g požadované sloučeniny.

‘HNMR (CDCb) 7,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 832 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).

Příklad 89D

1,1 -dioxid 9-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-onu

4-Fluor-3-jodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (0,13 g, 1,0 mmol), 3-amino-2-cyklohexen-l-on (0,11 g, 1,0 mmol) a triethylamin (0,07 ml) se zahřívají v ethanolu (2 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 96 hodin, ochladí, rozpouštědlo se odpaří, zrychleně chromatografují na sloupci silikagelu (10% ethanol/methylenchlorid), produkt se rozpustí v ethanolu, nechá reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1 ml), zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 0,20 g požadované sloučeniny.

Teplota tání > 250 °C;

’H NMR (DMSO-dó) 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,7 (m, IH), 3,02 (m, IH), 3,45 (m, 2H),4,81 (s, IH), 7,12 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,55 (dd, IH), 9,81 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 460 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C17H15FINO3S: C, 44,45; H, 3,29; N; 3,04. Zjištěno: C, 44,51; H, 3,31;N, 2,97.

Příklad 90

1,1-dioxid 8-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta[b]thieno[2,3e]pyridin-7-onu

4-Fluor-3-jodbenzaldehyd (0,25 g, 1,0 mmol), tetrahydrothiofen-3-oxo-1,1-dioxid (0,13 g, 1,0 mmol) a 3-amino-2-cyklopenten-l-on (97 mg, 1,0 mmol) se zahřívají v ethanolu (2 ml) při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 96 hodin, ochladí, rozpouštědlo se odpaří, zrychleně chromatografují na sloupci silikagelu (10% ethanol/methylenchlorid), produkt se rozpustí v ethanolu, nechá reagovat s 1,0 M HCI v etheru (1 ml), zahřívá při refluxu po dobu 2 hodin, ochladí, precipitovaná pevná látka se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 0,10 g požadované sloučeniny.

Teplota tání >250 °C;

‘H NMR (DMSO-dó) 2,3 (t, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 3,08 (m, 1 H), 3,4 (m, 2H), 4,68 (s, IH), 7,13 (t, IH), 7,24 (m, IH), 7,6 (dd, IH), 10,33 (s, IH);

MS (ESI+) m/z 446 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro C16H13FINO3S: C, 43,16; H, 2,94; N, 3,14. Zjištěno: C, 42,91; H,

2,94; N; 3,00.

Příklad 91

1,1-dioxid (+)9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3e]pyridin-8(2H)-onu

Produkt z příkladu 40 (1,476 g, 3,58 mmol) ve formě kašovité směsi v THF (20 ml) pod dusíkem při teplotě 5°C se nechá reagovat po kapkách s roztokem 1,0 M tert-butoxidem draselným v THF (3,9 ml), v průběhu 20 minut se nechá ohřát na pokojovou teplotu, po té se nechá reagovat s roztokem (-)-8-fenylmenthylchlorformiátu (1,17 g, 3,97 mmol) v THF (5 ml), míchá při pokojové teplotě přes noc, zháší ve vodném hydrogenuhlicitanu sodném, extrahuje diethyletherem(2x), organické vrstvy se suší síranem sodným, filtrují a rozpouštědlo se odpaří k získání směsi diastereomerních karbamátů. Tato směs se zrychleně chromatografuje na 6x36 cm sloupci silikagelu (ether:hexan 85/15) k získání 746 mg méně polárního diastereomeru. Tato látka ve formě kašovité směsi v methanolu (10 ml) pod dusíkem se nechá reagovat s katalytickým množství methoxidu sodného, míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, nechá reagovat s kyselinou ledovou octovou (3 kapky), tuhý precipitát se spojí, promyje ethylalkoholem a suší k získání 227 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³d +63,9 (MeCN);

^LH NMR (DMSO-dó) 2,15-2,35 (m, 4H), 2,46-2,70 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 4,83 (s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,42 (dd, IH), 9,96 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 410 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CnHisBrFNOíS: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Zjištěno: C, 49,47; H, 3,53; N, 3,37.

Příklad 92

1,1-dioxid (-)9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3e]pyridin-8(2H)-onu

Z výše popsané chromatografie diastereomerů v příkladě 91 se získá 824 mg znečištěného polárnějšího diastereomeru. Tato látka se zrychleně chromatografuje na 6x36 cm sloupci silikagelu (ether.hexan 9/1) k získání 695 mg polárnějšího diastereomerů. Tento diastereomer ve formě kašovité směsi v methanolu (10 ml) pod dusíkem se nechá reagovat s katalytickým množstvím methoxidu sodného, míchá při pokojové teplotě po dobu 5 dnů, nechá reagovat s kyselinou ledovou octovou (3 kapky), tuhý precipitát se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 120 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. Filtrát se zrychleně chromatografuje na sloupci silikagelu (5-15% ethanol/methylenchlorid) a produkt se trituruje ethylacetátem k získání dalších 186 mg požadované sloučeniny.

[]²³d -60,8 (MeCN) ‘Η NMR (DMSO-d₆) 2,15-2,30 (m, 4H), 2,47-2,70 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 4,83 (s, IH), 7,25 (m, 2H), 7,41 (dd, IH), 9,96 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 410 (M-H)'; Analyticky vypočteno pro CpHisBrFNOjS: C, 49,53; H, 3,67; N, 3,40. Zjištěno: C, 49,61; H, 3,58; N, 3,34.

Příklad 93

1,1 -dioxid (+)10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2b]chinolin-9(5H)-onu

Produkt z příkladu 4 (1,646 g, 3,86 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 91 k získání 223 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³d +7,3 (DMSO);

’H NMR (DMSO-dó) 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H); 5,01 (s, IH), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,88 (dd, IH), 9,39 (br s, IH);

MS (APCI-) m/z 424 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CisHpBrFNOsS: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Zjištěno: C, 50,73; H,

4,24, N, 3,26.

Příklad 94

1,1 -dioxid (-) 10-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin

9(5H)-onu ¹ i wwwwwiwmawwwaHW·

Produkt z příkladu 4 (1,646 g, 3,86 mmol) se zpracovává podle způsobu z příkladu 91 a příkladu 92 k získání 148 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³D-5,2 (DMSO);

Ή NMR (DMSO-de) 1,73 (m, ÍH), 1,88 (m, ÍH), 2,20 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 5,01 (s, ÍH), 7,15-7,27 (m, 2H), 7,38 (dd, ÍH), 9,40 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 424 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro CisHnBrFNOsS: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Zjištěno: C, 50,68; H, 4,17; N, 3,22.

Příklad 95

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)onu

Jmenovaná sloučenina z příkladu 29 (1,65 g, 4,30 mmol) ve formě kašovité směsi v THF (20 ml) pod dusíkem při teplotě 5°C se nechá po kapkách reagovat s roztokem 1,0 M tert-butoxidu draselného v THF (3,9 ml), v průběhu 20 minut se nechá zahřát na pokojovou teplotu, po té se nechá reagovat s roztokem (-)-8-fenylmenthylchlorformiátu (4,3 mmol) v THF (5 ml), míchá při pokojové teplotě přes noc, zháší ve vodné hydrogenuhličitanu sodném, extrahuje diethyletherem(3x), organické vrstvy se suší síranem sodným, filtrují a rozpouštědlo se odpaří k získání směsi diastereomerních karbamátů. Tato směs se zrychleně chromatografuje na 6x40 cm sloupci silikagelu (chloroform:hexan:ether 7:2:1) k získání 664 mg méně polárního diastereomerů. Tato látka ve formě kašovité směsi v methanolu (10 ml) pod dusíkem se nechá reagovat s katalytickým množství methoxidu sodného, míchá při pokojové teplotě přes noc, nechá reagovat s kyselinou ledovou octovou (2 kapky), tuhý precipitát se spojí, prornyje ethylalkoholem a suší k získání 295 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³d +70,9° (DMSO);

Ή NMR (DMSO-dé) 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,83 (dt, ÍH), 3,02 (dt,

ÍH), 3,45 (m, 2H), 4,84 (s, ÍH), 7,16 (dd, ÍH), 7,34 (d, ÍH), 7,49 (d, ÍH), 9,82 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 382 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Zjištěno: C, 53,38; H,

4,19; N, 3,61.

• · • «» ··♦ * · · • ·· · * ·« ·

Příklad 96

1,1-dioxid (-)(9S)9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu

Z výše popsané chromatografie diastereomerů v příkladu 95 se získá znečištěný polárnější diastereomer. Tato látka se zrychleně chromatografuje na 6x40 cm sloupci silikagelu (chloroform: hexan:ether 7:2:1) k získání 628 mg polárnějšího diastereomerů. Tento diastereomer ve formě kašovité směsi v methanolu (lOml) pod dusíkem se nechá reagovat s katalytickým množství methoxidu sodného, míchá při pokojové teplotě přes noc, nechá reagovat s kyselinou ledovou octovou (2 kapky), tuhý precipitát se spojí, promyje ethylalkoholem a suší k získání 228 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. []²³d-68,6° (DMSO);

^!H NMR (DMSO-dó) 1,75-1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,73 (dt, ÍH), 3,03 (dt, ÍH), 3,35 (m, 2H), 4,84 (s, ÍH), 7,17 (dd, ÍH), 7,35 (d, ÍH), 7,50 (d, ÍH), 9,85 (br s, ÍH);

MS (APCI-) m/z 382 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C17H15CI2NO3S: C, 53,14; H, 3,93; N, 3,64. Zjištěno: C, 53,11; H, 4,01; N, 3,59.

Příklad 97

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin8(4H)-onu

Produkt z příkladu 88 (1,34 g) se zpracovává podle způsobů z příkladu 95 a k získání 120 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³d +43,3° (DMSO);

'H NMR (DMSO-dó) 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, ÍH), 3,05 (m, ÍH),

3,4 (m, 2H), 5,0 (s, ÍH), 7,51 (d, ÍH), 7,7 (s, ÍH), 7,95 (d, ÍH), 9,95 (s, ÍH);

MS (ESI-) m/z 356 (M-H)';

Analyticky vypočteno pro C17H15N3O4S: C, 57,13; H, 4,23; N, 11,75. Zjištěno: C, 56,98; H,

4,28; N, 11,76.

Příklad 98

1,1-dioxid (-)(9S)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin8(4H)-onu

Produkt z příkladu 88 (1,34 g) se zpracovává podle způsobů z příkladu 95 a z příkladu 96 k získání 110 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

[]²³d -41,7° (DMSO);

^!H NMR (DMSO-dé) 1,9 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,9 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,4 (m, 2H), 5,0 (s, IH), 7,51 (d, IH), 7,7 (s, IH), 7,95 (d, IH), 9,95 (s, IH);

MS (ESI-) m/z 356 (M-H)‘;

Analyticky vypočteno pro C17H15N3O4S: C, 57,13; H, 4,23; Ν, 11,75. Zjištěno: C, 56,97; H, 4,43; N, 11,71.

Příklad 99

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin8(2H)-onu

Produkt z příkladu 34 (1,64 g) se zpracovává podle způsobů z příkladu 95 k získání 300 mg požadované sloučeniny.

[]²³d +41,04° (DMSO);

³H NMR (DMSO-dé) 1,90 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 3,02 (m, IH), 3,35 (m, 2H), 4,95 (s, IH), 7,54 (dd, IH, J=3 Hz), 7,65 (d, IH, J=9 Hz), 7,80 (d, IH, J=3 Hz),

9,90 (s, IH);

MS (ESI-) m/z 393 (M-H);

Analyticky vypočteno pro C17H15CIN2O5S: C, 51,71; H, 3,83; N, 7,10. Zjištěno: C, 51,72; H, 3,85; N, 7,10.

Příklad 100

1,1-dioxid (9S)-9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)onu

Produkt z příkladu 34 (1,64 g) se zpracovává podle způsobů z příkladu 95 a z příkladu 96 k získání 424 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky. []²³d-31,74°(DMSO);

Ή NMR (DMSO-dó) 1,92 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,86 (m, IH), 3,02 (m, IH),

3,38 (m, 2H), 4,95 (s, IH), 7,54 (dd, IH, J=3 Hz), 7,66 (d, IH, J=9 Hz), 7,79 (d, IH, J=3 Hz), 9,89 (s, IH);

MS (ESI-) m/z 393 (M-H)’;

Analyticky vypočteno pro C17H15CIN2O5S: C, 7,10; H, 3,83; N, 7,10. Zjištěno: C, 51,70; H, 3,83; N, 7,08.

Příklad 101

1,1-dioxid 1 l-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,7,8,9,l l-oktahydrothiepino[3,2-b]chinolin10(6H)-onu

Roztok 3-brom-4-fluorbenzaldehydu (1,22 g, 6,00 mmol), 3-amino-2-cyklohexen-lonu (667 mg, 6,00 mmol) a 1,1-dioxidu thiacykloheptan-3-onu (973 mg, 6,00 mmol) (připraveného podle způsobu popsaném v J. Heterocycl. Chem. (1990,27,1453)) v ethanolu (10 ml) s triethylaminem (0,4 ml) se zahřívá při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí, tuhý precipitát se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 1,8 g požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky

Ή NMR (DMSO-dó)l,65 (m, IH), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, IH), 2,02 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 3,15 (m, IH), 4,95 (s, IH), 7,20 (m, IH), 7,25 (m, IH), 7,40 (dd, 1 H, J=3 Hz),

9,44 (s, IH);

MS (ESI+) m/z 441 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro CuHigBrFNCbS: C, 51,83; H, 4,35; N, 3,18. Zjištěno: C, 51,59; H, 4,35; N, 3,18.

¹ U ···» · · * · * * * » - · · · · *·· * · ” ’ . Λ » ··« ·* ··· ’ “ »'

Příklad 102

10-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,7,8,10-oktahydro-9H-cyklopenta[b]thiepino[2,3-e]pyridin9-on

Roztok 3-brom-4-fluorbenzaldehydu (639 mg, 3,14 mmol); 3-amino-2-cyklopenten-lonu (305 mg, 3,14 mmol) a 1,1-dioxidu thiacykloheptan-3-onu (510 mg, 3,14 mmol) v ethanolu (10 ml) se zahřívají při teplotě 80°C v utěsněné nádobě po dobu 3 dnů, ochladí, tuhý precipitát se spojí, promyje ethanolem a suší k získání 700 mg požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání210 °C;

‘H NMR (DMSO-dó) 1,60 (m, IH), 1,82 (m, IH), 2,05 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,62 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 4,75 (s, IH), 7,25 (dd, IH, J=3 Hz), 7,32 (m, IH), 7,45 (dd, IH, J=3 Hz), 10,02 (s, IH);

MS (ESI+) m/z 427 (M+H)⁺;

Analyticky vypočteno pro Ci8Hi₇BrFNO₃S: C, 50,71; H, 4,02; N, 3,29. Zjištěno: C, 50,71; H,

4,10 ;N, 3,20.

Stanovení aktivity k otevírání draslíkových kanálů

Stanovení membránové hyperpolarizace

Sloučeniny byly vyhodnoceny na aktivitu k otevírání draslíkových kanálů za použití krysí buněčné linie A10 buněk hladkého svalu hrudní aorty nebo primárně kultivovaných buněk močového měchýře (GPB) morčete.

Buněčná linie A10 se zakoupila od American Type Culture Collection (Rockville,

MD; Cat # 30-2002). Buňky se kultivovaly v černých plátech o 96 zkumavkách s čirým dnem (Packard) v kultivačním mediu (složení: Dulbeccovo modifikované Eagleovo medium doplněné 20% fetálního bovinního séra, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 jednotek/ml streptomycinu a 0,25 mg/ml amfotericinu B) při teplotě 37°C s 5% CO2 ve zvhlčované komoře k formování splývá vé vrstvy skládající se z jediné řady buněk.

Pro přípravu buněk hladkého svalu močového měchýře, byl močový měchýř odstraněn ze samce morčete (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) vážícího 300 - 400 g a umístěn do Krebsova roztoku zbaveného Ca²⁺ chlazeného ledem (složení. mM:KCl, 2,7; KH2PO4, 1,5;

NaCl, 75; Na₂HPO₄, 9,6; Na₂HPO4*7H₂O, 8; MgSO₄, 2; glukosa, 5; HEPES, 10; pH 7,4).

♦ ·

Buňky se izolovaly výše uvedenou enzymatickou disociací s malými modifikacemi (Klockner, U. and Isenberg, G., Pflugers Arch. 1985, 405, 329 - 339). Močový měchýř se rozčlenil na několik malých částí a inkuboval v 5 ml Krebsova roztoku obsahujícího 1 mg/ml kolagenasy (Sigma, St. Louis, MO) a 0,2 mg/ml pronasy (Calbiochem, La Jolla, CA) za stálého míchání v buněčném inkubátoru po dobu 30 minut. Směs se pak centriťugovala při 1300 x g po dobu 5 minut a pelety se znovu suspendovaly v Dulbeccově PBS (GIBCO, Gaithersburg, MD) a znovu centrifugovaly k odstranění zbylého enzymu. Buněčné pelety se znovu suspendovaly v 5 ml růstového media (složení: Dulbeccovo modifikované Eagleovo medium doplněné 10% fetálního bovinního séra, 100 jednotek/ml penicilinu, 100 jednotek/ml streptomycinu a 0,25 mg/ml amfotericinu B) a dále disociovaly pipetováním suspenze pomocí nad ohněm sterilizovaných Pasteurových pipet a prostrčením skrz síťovou membránu z polypropylenu (Spectrum, Houston, TX). Hustota buněk byla upravena na 100000 buněk/ml resuspenzací v růstovém médiu. Pro studie membránového potenciálu se buňky umístnily do černých plátů o 96 zkumavkách s čirým dnem (Packard) v hustotě 20000 buněk/zkumavku a udržovaly v buněčném inkubátoru s 90% vzduchem: 10% CO₂ dokud nesplývaly. Provedlo se ověření, zdaje o typ buněk hladkého svalu pomocí cytoskeletálního značení použitím monoklonálního antihumánního aktinu hladkého svalu získaného z myši (Biomeda, Foster City, CA).

Funkční aktivita v draslíkových kanálech byla měřena vyhodnocením změn v membránovém potenciálu použitím barviva bis-oxonal DiBAC(4)3 (Molecular Probes) v systému pro kinetické stanovení o 96 zkumavkách plátového snímacího zařízení fluorescentního zobrazení („Fluorescent Imaging Plate Reader‘-FLIPR) (K. S. Schroeder et al.,J. Biomed. Screen., v. 1, 75 - 81 (1996)). DIBAC(4)3 je aniontové potenciometrické čidlo, které se rozděluje v závislosti na membránovém potenciálu mezi dvě fáze a to mezi buněčnou fázi a fázi extracelulámího roztoku. Se vzrůstajícím membránovým potenciálem (např., depolarizace K⁺) se čidlo dále rozděluje do buněčné fáze; to je měřeno jako zvýšení fluorescence díky interakcím barviva s intracelulámími lipidy a proteiny. A naopak, snižující se membránový potenciál (hyperpolarizace látkami otevírajícími draslíkové kanály) vyvolává snížení fluorescence.

Souvislé buňky A10 hladkého svalu nebo buňky močového měchýře morčete kultivované v plátech o 96 černých zkumavkách byly propláchnuty 2 x 200 ml testovacího tlumivého roztoku (složení, mM: HEPES, 20; NaCl, 120; KC1, 2;CaCl₂, 2; MgCl₂, 1; glukosa,

5; pH 7,4 při 25°C), který obsahoval 5 M DIBAC(4)₃ a inkubovány se 180 ml tlumivého •9W ··-·*?

roztoku v buněčném inkubátoru po dobu 30 minut při 37°C k zajištění rozdělení barviva napříč membránou. Po 5 minutovém zaznamenání základní fluorescence se přímo do zkumavek přidaly referentní nebo testované sloučeniny připravené v desetinásobné koncentraci v testovacím tlumivém roztoku. Změny ve fluorescenci byly sledovány po dalších 25 minut. Hyperpolarizační odezvy byly korigovány na jakýkoliv vlastní šum a upraveny na odezvy pozorované s 10 M referentní sloučeniny P1075 (určená jako 100%), silně účinná látka otevírající Κ_Α·π> kanály hladkého svalu (Quast et al., Mol. Pharmacol., v. 43 474 - 481 (1993)).

Bylo vypočteno pět koncentrací P1075 nebo testovaných sloučenin (logaritmické nebo polovičně logaritmické zředění) a hodnoty maximálního stacionárního stavu hyperpolarizace (vyjádřené jako % vzhledem k P1075) vynesené jako funkce koncentrace. Hodnoty ECso (koncentrace, která vyvolává 50% maximální odezvy pro testovaný vzorek) byly vypočteny nelineární regresní analýzou použitím čtyř proměnných sigmoidální rovnice. Níže jsou uvedeny maximální odezvy každé sloučeniny (vyjádřená jako % vzhledem k P1075).

Základní roztok sloučenin byl připraven ve 100 % DMSO a další zředění se prováděla v testovacím tlumivém roztoku a přidala se do plátů o 96 zkumavkách.

Tabulka 1

Membránová hyperpolarizace (MHP) u buněk A10 a buněk měchýře morčete (GPB) MHP u buněk A10 MHP u buněk GPB

Číslo příkladu	Maximální odezva (%P1075)	EC50(M)	Maximální odezva (%P1075)	EC50(M) .—-
¹	93	2.1	-50-
2	73	-0770-	77	2.1
3	90	-E6-	110	1J
4	”110	030	120	038
5	78	5.5	41	18
6 '	48	-_n-	31	17
7	94	—o-	100	2.8
8	-56-	-73-	—ΓΟΟ	2.5
V	39	16	67	7.2
10	61	4.0	—ioo—	15
11	42	-_n-	29	20

kA-lk-XKWIffyWW<9gWWg‘^Wi'H

12	-34	->T0-	ro-	—>ro—
13	110	2.0	roo	1.6
14	83	S.2	roo	1.8
15	74	5.7	95	'2.0
16	83	6.3	47	3.5
17	79	43	73	5:1
18	64	7.6	66	1.4
-fg-	—ΓΟΟ tf	039	ΓΖΟ	043
-ZO-	52	10	76	3.0
21	33	>10	15	>10
-zz-	15	>10	71	3.6
-Z3-	49	3.6	91	3.0
--	76	3.9	roo	1.4
25	90	' 1.8	110	0754
26	42	' 44.....	93	372
27	40	377	75	333
-Z8-	42	3.6	78'	2.9
29	rro	034	IZO	0.46
30	91	3.8	97	2.3
-_J1-	-Γ00--	0727	—roo	0.16
-32-	-100-	0.64	—rro	044
33	—roo—	3.0	100	2.0
34	97	038	rro	033
33	93	2.4	91	1.1
36	96	1.7	110	048
-37-	-IDO-	0.15	—rro	-030
38 '	—roo—	0.51	140	0.44
39	IZO	0.35	rzo	O7T7
40	ΓΖΟ	-033-	130 '	0.15
41	-IZO-	1.0	I30~	032
42	57	3.7	69	3.9
-43-
44 .	—roo—	038	—rzo	O.b
45	77	3.8	-52-	2.4

--	—ΠΙΟ	0713-
-49-	92......^.	0.56
-50-	87	1.4
51	102	0793
--	79	4.3
53	Γ03	0740“
54	Γ07	3.2
55	103	2.6
54	133	0.11
--	Γ04	0712
-58-	Γ24	0737
59	0'	0
60	117	07076
--	101	07059
62	0	0
63	50	3.2
64	88	0739
65	96	0724
66	90	0721
67	84	0774
68	99	' 1.9
69	99.....	0724
70	93	0.15
71	57	5.4
72	9/	07042
73	102	2.7
74	90	0752
75	79	1.7
76	67	1.8
77	Γ09	0722
78	ΓΠ	2.7
79	116	0773
-80-	-108-	0752
81	110	07078

-52-	-53-	6.5
-53-	91	0353
--	95	0.11'
-55-	79~	033
86	85	1.1
-87-	93	0344
-SB-	90	035
-59	79	0350
-90-	83	0328
-91-	44	15
-92-	93	0352
93	i 14	Γ21
-95-	86	0355
-_g?-	86	0315
-95-	96	~ 0315
-102-	84	2.3

Funkční modely in vitro

Sloučeniny byly vyhodnocovány na funkční aktivitu k otevírání draslíkových kanálů za použití částí tkání získaných z močových měchýřů prasete plemena Landrase a lidských subjektů.

Močové měchýře prasete plemena Landrase byly získány od samičích prasat plemene Landrase vážících 9-30 kg. Tyto subjekty byly usmrceny intraperitoneální injekcí roztoku pentobarbitalu, Somlethal®, J.A. Webster lne., Sterling MA. Celý měchýř byl vyjmut a okamžitě umístěn do Krebsova fyziologického roztoku hydrogenuhličitanu (složení, mM: NaCl, 120; NaHCOj, 20;dextróza, 11; KC1, 4,7; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,5; KH₂PO₄, 1,2; K₂EDTA, 0,01, ekvilibrovaný 5% CO₂/95% O₂ pH 7,4 při 37°C). Ve všech stanoveních byl zahrnut propanolol (0,004 mM) k blokování adrenoceptorů. Trojboké a horní části byly odstraněny. Ze zbývající tkáně byly připraveny, radiálním způsobem nařezány, pruhy 3-5 mm široké a 20 mm dlouhé a odstranila se mukózní vrstva. Jeden konec se připevnil k pevné skleněné tyči a druhý k transduktoru Grass FT03 v předběžném bazálním zatížení 1,0 gramu. Pevná skleněná tyč obsahovala dvě paralelní platinové elektrody k poskytnutí stimulace pole 0,05 Hz, 0,5 milisekund při 20 voltech. Tato nízká frekvenční stimulace vyvolávala stabilní

ÍWWIWWSW»!

odezvu kontrakcí 100 - 500 centigramů. Tkáně se nechaly ekvilibrovat po dobu alespoň 60 minut a upravily 80 mM KC1. Pro každou tkáň se generovala kontrolní koncentrační křivka (kumulativní)odezvy použitím P1075, látky otevírající draslíkový kanál, jako kontrolního agonisty. P1075 v plném rozsahu eliminoval stimulované kontrakce v závislosti na dávce v rozmezí koncentrací 10'⁹- 10’⁵M při 1/2 log krokování. Po 60 minutovém promývání byla generována koncentrační křivka (kumulativní) odezvy pro testovaného agonistů stejným způsobem jako u kontrolního agonisty P1075. Níže je uvedena maximální účinnost každé ze sloučenin (vyjádřeno jako % vzhledem k P1075). Množství agens nezbytné k dosažení 50% maximální odezvy (ED50) pro testovaný vzorek bylo vypočteno pomocí „ALLFIT“ (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)) a účinnost agonisty byla vyjádřena jako pD2 (negativní logaritmus). Účinnost agonisty byla také vyjádřena jako index vztažený k P1075. Index byl vypočítán dělením hodnoty ED50 pro P1075 hodnotou ED50 testovaného agonisty v uvedené tkáni. Každá tkáň se používala pouze pro jednoho testovaného agonistů a údaje odbdržené z každé tkáně byly zprůměrovány k získání průměrného indexu účinnosti. Tyto údaje jsou uvedeny v tabulce 2.

Močové měchýře od lidských subjektů byly získány od žen starších 45 let. Lidskou tkáň poskytla Anatomie Gift Foundation, Phoenix AZ a byla dodána druhý den na vlhkém ledu umístněná v Krebsově fyziologickém roztoku hydrogenuhličitanu (složení:, mM: NaCl, 120; NaHCO₃, 20; dextróza, 11,; KC1, 4,7; CaCl₂, 2,5; MgSO₄, 1,5; KH₂PO₄, 1,2; K₂EDTA, 0,01; ekvilibrovaném 5% CO2/95% O₂ pH 7,4 při 37°C). Ve všech stanoveních byl zahrnut propanolol (0,004 mM) k blokování adrenoceptorů. Trojboké a horní části byly odstraněny.

Ze zbývající tkáně byly připraveny, radiálním způsobem nařezány, pruhy 3-5 mm široké a 20 mm dlouhé a odstranila se mukózní vrstva. Pro lidské detruzomí pruhy byly tkáně koncentrovány 25 mM KC1, který vyvolával stálý stav tlaku o přibližné hodnotě 400 centigramů. Pro každou tkáň se generovala kontrolní koncentrační křivka (kumulativní)odezvy použitím P1075, látky otevírající draslíkový kanál, jako kontrolního agonisty. P1075 v plném rozsahu relaxoval stimulované kontrakce v rozmezí koncentrací 10‘ ⁹- 10'⁴M při 1/2 log krokování. Po 60 minutovém promývání byla generována koncentrační křivka (kumulativní) odezvy pro testovaného agonistů stejným způsobem jako u kontrolního agonisty P1075. Níže je uvedena maximální účinnost každé ze sloučenin (vyjádřeno jako % vzhledem k Pl075). Množství agens nezbytné k dosažení 50% maximální odezvy (ED50) pro testovaný vzorek bylo vypočteno pomocí „ALLFIT“ (DeLean et al.,Am. J. Physiol., 235, E97 (1980)) a účinnost agonisty byla vyjádřena jako pD₂ (negativní logaritmus). Účinnost agonisty byla také vyjádřena jako index vztažený k P1075.

Μ · - - * < » · « » » · 9 '

Μ '· Φ ' » , « » t » , · * « · « « » -·.·».

• · Φ · »χ » # · · <*

Index byl vypočítán dělením hodnoty ED50 pro P1075 hodnotou ED50 testovaného agonisty v uvedené tkáni. Každá tkáň se používala pouze pro jednoho testovaného agonistů a údaje odbdržené z každé tkáně byly zprůměrovány k získání průměrného indexu účinnosti. Tyto údaje jsou uvedeny v tabulce 2.

Číslo příkladu	Měchýř prasete Landrace	Lidský měchýř
Účinnost (%P1075)	ρϋ2	Index	Účinnost (%Ρ1075)	ρϋ2	index
19”	94	6.0	07Π	ΓΟΟ	578	Ο7Τ5
2	96	537	0.15
1	Γ00	5.5	0.022“'
16	Γ00	5.0	~(Π)Π—
11	—ιοο—	4.1	0.ΟΟ21
5	96	4.8	0.0076
3	85	6.0	0.11
8	95-	5.0	“07025“
4	93	6.2	—07Γ8—
36	97	5.5	07040
26	78	4.5	0.0099”
25	-88-	5.4	'0038
23	81	4.4	“070053“
22	ΊΊ	4.5	“00059“
34	—100—	6.8	032
38	98	6.2	0714
40	98	6.9	045
30	99	5.5	'' 0.018.......
44	99	6.2	' 0715
43 .	' 98	6.6	041
51	99	5.4	0.023”
52	—roo—	-575-	' ϋΟΙ'8”'
53	—roo—	-50-	—0717—
54	89	—ο—	O7OT5
56	97	-77Γ-	'' 0788“

Λ * ·· ΦΦ • Φ * · ♦ * » · φ * * · ·

--	—roo—	—ο—	—032—
--	-94-	5.3	0.026
—_5σ—	—roo—	6.9	030
61	—roo—	7.1	—0771
65	—roo—	6.0	0348
-55-	94	6.3	07ΓΖ	-
69	98	6.2	0.15
70	—roo—	-53-	07Γ3
72	97	6.6	033
-73-	-98	4.4	O.OÚ22
-75-	—roo—	6.1	0.081
-₇₇-	93	5.5	0345
—si-	91	6.4	039
--	—roo—	-735-	037
-84-	—roo—	-578-	030
-85-	—roo—	6.5	0.069
-87-	—ΓΟΟ—	-73-	“030
--	-93-	-43-	0.0034”
-₉₂-	—τοσ—	6.5	044

Jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2, sloučeniny předloženého vynálezu redukují stimulované kontrakce močového měchýře pomocí otevření draslíkových kanálů a proto jsou účinné při ošetření prevence proti onemocnění nebo pro zlepšení onemocnění.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně formulovány pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikace.

Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem nebo jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně nebo lokálně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo názální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, « · • · · které zahrnují intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulární injekci a infuzi.

Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu pro parenterální injekci obsahují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí před použitím. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo přenašečů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (takové jako glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, apod.) a jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (takové jako olivový olej) a injikovatelné organické estery takové jako ethyloleát. Vlastní tekutost může být udržována např. použitím krycích látek, takových jako lecithin, v případě disperzí udržováním požadované velikosti částic a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, takové jako stabilizační látky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna začleněním různých antibakteriálních agens a fungicidů, např. parabenem, chlorbutanolem, fenolsorbovou kyselinou, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, takové jako cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens (takových jako monostearát hlinitý a želatina), které zpožďují absorpci.

V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčiva, je požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce, čehož může být docíleno použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčívaje pak určena mírou rozpustnosti této látky, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě.

Jiným způsobem může být docíleno zpožděné absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém přenašeči.

Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroskopicky zapouzdřených matricí léčiv do biodegradovatelných polymerů, takových jako polylaktidpolyglykolid. Míra uvolnění léčiv může být řízena v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a původu používaných polymerních částic. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně zadržující filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) humektanty, takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků, takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce, takovými jako například kvarterní amoniové sloučeniny, g) detergenty,takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými excipienty.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. takové jako voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, takové jako ethylalkohol, * » isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol,

1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.

Ve srovnání s inertními ředícími roztoky mohou perorální přípravky zahrnovat také adjuvans, takové jako detergenty, emulgátory a suspendaění prostředky, sladidla, ochucovadla a paríumační činidla.

Suspenze, kromě aktivních sloučenin, mohou obsahovat suspendační prostředky, takové jako ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitoly a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth a jejich směsi.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů.

Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou formovány monolamelárními nebo multilamelárními hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný formovat lipozómy může být používán. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť. Způsoby jak formovat lipozómy jsou známy v oboru. K nahlédnutí například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru prospěšnost/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge, et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977), zde uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, chlorovodík, bromovodík, jodovodík, 2-hydroxyethansulfonát(isethionát), laktát, maleát, methansulfonát,

2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvatemizovány takovými agens jako nižší alkylhalogenidy, takové jako methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, takové jako decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy jako benzyl a fenethyl bromidy a další. Takto jsou obdrženy ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty. Příklady kyselin, které mohou být používány k formování farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují takové anorganické kyseliny jako kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu orthofosforečnou a takové organické kyseliny jako kyselinu oxalovou, kyselinu maleinovou, kyselinu sukcinovou a kyselinu citrónovou.

Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, takovou jako např. hydroxid, uhličitan, hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, takové jako lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté nebo hlinité soli apod. a netoxické kvartemí amonné soli a aminové kationty včetně amoniaku, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, diethylaminu, ethylaminu, apod. Další reprezentativní organické aminy použitelné pro formování adičních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, apod. Výhodné soli sloučenin předloženého vynálezu zahrnují fosfátové, tris- a acetátové soli.

Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují zásypy, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je přimíchána za sterilních podmínek s • * farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufrem, nebo hnací látkou podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky jsou také předpokládány v rozsahu předloženého vynálezu.

Skutečná hladina dávky složky aktivních sloučenin ve farmaceutických přípravcích tohoto vynálezu se tak může různit a to tak, aby se obdrželo množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odezvy pro jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je léčen a stavu předcházející lékařské anamnéze pacienta, který je léčen. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Sloučeniny předloženého vynálezu, včetně těch, ale není to nikterak limitováno, které jsou specifikovány v příkladech, mají aktivitu otevírat draslíkové kanály u savců (zvláště pak u lidí). Jako látky otevírající draslíkové kanály jsou sloučeniny předloženého vynálezu použitelné pro léčení a prevenci takových onemocnění jako astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudův syndrom, impotence, migréna, bolesti, stravovací potíže, inkontinence moče, funkční poruchy střev, neurodegenerace a mrtvice.

Schopnost sloučenin předloženého vynálezu k léčení astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudova syndromu, impotence, migrény, bolestí, stravovací potíže, inkontinence moče, funkčních poruch střev, neurodegenerace a mrtvice může být prokázána podle popsaných způsobů (D.E. Nurse et al., Br. J. Urol., v. 68, 27-31 (1991); B.B. Howe et al.,J.

Pharmacol. Exp. Ther., v. 274 884 - 890 (1995); K. Lawson, Pharmacol. Ther., V. 70 39 - 63 (1996); D.R. Gehlert et al., Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat., v. 18 1093 - 1102 (1994); M. Gopalakrishnan et al., Drug Development Research, v. 28 95- 127 (1993); J. E. Freedman et al., The Neuroscientist, v. 2 145- 152 (1996); D. Spanswick et al., Nátuře, v. 390 521 -25 (December4, 1997)).

Vodné tekuté přípravky předloženého vynálezu jsou zvláště účinné pro léčení a prevenci nemocí jako je astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudův syndrom, impotence, migréna, bolesti, stravovací potíže, inkontinence moče, funkční poruchy střev, neurodegenerace a mrtvice.

Pokud jsou sloučeniny předloženého vynálezu používány pro léčení výše uvedených onemocnění nebo pro léčení jiných onemocnění, může být používáno terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu v čisté formě nebo ve formě • · farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo prekurzoru léčiva. Nebo jinak může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k léčení nemocí v rozumném poměru účinnost/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře po rozumném lékařském úsudku. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání léčení; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi. Například, pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Celková denní dávka sloučenin tohoto vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,003 do 10 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,01 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; v důsledku toho může jednotlivá dávka obsahovat taková množství nebo její podíly k vytvoření denní dávky.

Claims

1. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo její prekurzory, kde substituent R¹ je alkyl;

substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heteroarylu; aryl nebo heteroaryl mohou být volitelně substituovány; index n je 0 - 2;

substituent R³ je alkyl nebo halogenalkyl;

substituent Xje -C(O)- nebo -S(O)_P-, kde index p je 1 - 2;

substituenty R⁴ a R⁵ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu nebo halogenalkylu; nebo substituenty R¹ a R⁵ spojeny dohromady formují s kruhem, ke kterému jsou připojeny,

5-členný, 6-členný nebo 7-členný, který obsahuje atom síry, s 1 - 2 dvojnými vazbami a 0 2 oxo substituenty; nebo substituenty A a R⁴ spojeny dohromady formují s kruhem, ke kterému jsou připojeny, kruh vybraný ze skupiny sestávající se z 5-členného, 6- členného nebo 7- členného karbocyklického kruhu s 1- 2 dvojnými vazbami a O - 1 oxo substituenty a z 5-členného, 6členného nebo 7- členného síru obsahujícího kruhu s 1- 2 dvojnými vazbami a O - 2 oxo substituenty, za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R¹ a R⁵ nebo A a R⁴ formuje kruh.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty A a R⁴ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný karbocyklický kruh s jednou dvojnou vazbou a jedním oxo substituentem.

V·', : /T...

3. Sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a dvěma oxo substituenty.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

5. Sloučenina podle nároku 4 vybraná ze skupiny sestávající se z:

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-fenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]chinolin9-(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -kyanofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2Hthiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -chlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -chlor-4-fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-[3-fluor-5-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H79 thiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3 -nitrofenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3,4,5-trifluorfenyl)-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu.

6. Sloučenina podle nároku 3, kde substituent R² je volitelně substituovaný heteroaryl.

7. Sloučenina podle nároku 6 vybraná ze skupiny sestávající se z.

1,1-dioxid 10-(3-pyridyl)-3,4,6,7, 8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-pyridyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu.

8. Sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 5-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a dvěma oxo substituenty.

9. Sloučenina podle nároku 8, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

10. Sloučenina podle nároku 9 vybraná ze skupiny sestávající se z.

1,1 -dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(4-methyl-3-nitrofenyl)thieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-chlor-3 -nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu; a

1,1-dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b] chinolin-8(2H)-onu.

11. Sloučenina podle nároku 2, kde substituenty R¹ a R⁵ jsou alkyl.

12. Sloučenina podle nároku 11, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

13. Sloučenina podle nároku 12 vybraná ze skupiny sestávající se z:

4-(3,4-dichlorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3 (methylsulfonyl)-5( 1 H)-chinolinon;

4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3(methyl sulfonyl)-5 (1 H)-chinolinon; 4-(3-brom-4-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3- (methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4- (4-chlor-3-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3- (methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon; a

4- (3,4,5-trifluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3 -(methy lsulfony 1)-5( lH)-chinolinon;

14. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty A a R⁴ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 5-členný karbocyklický kruh s jednou dvojnou vazbou a jedním oxo substituentem.

15. Sloučenina podle nároku 14, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a dvěma oxo substituenty.

16. Sloučenina podle nároku 15, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

17. Sloučenina podle nároku 16 vybraná ze skupiny sestávající se z:

1,1 -dioxid 9-(3-kyano)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfeny 1 )-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-fluor-3 -trifluormethyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3 -e]pyridin-8(2H)-onu; a

1,1-dioxid 9-(4-methyl-3-nitro)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3 -e] pyridin-8(2H)-onu.

18. Sloučenina podle nároku 14, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 5-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a dvěma oxo substituenty.

19. Sloučenina podle nároku 18, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

20. Sloučenina podle nároku 19 vybraná ze skupiny sestávající se z:

• · ·

1,1-dioxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-onu; a

1,1-dioxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-onu.

21. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent A je -X-R , X je -C(O)- a substituenty R³ a R⁴ jsou alkyl.

22. Sloučenina podle nároku 21, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a dvěma oxo substituenty.

23. Sloučenina podle nároku 22, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

24. Sloučenina podle nároku 23 vybraná ze skupiny sestávající se z:

1 -[8-(3,4-dichlorfenyl)-3,4, 5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl] ethanon;

1 -[8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido-2Hthiopyrano [3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon.

25. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty A a R⁴ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný karbocyklický kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a 0- 2 oxo substituenty.

26. Sloučenina podle nároku 25, kde substituenty R¹ a R⁵ společně s kruhem, ke kterému jsou připojeny, formují 6-členný kruh, který obsahuje atom síry, s jednou dvojnou vazbou a 0 - 2 oxo substituenty.

27. Sloučenina podle nároku 26, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

28. Sloučenina podle nároku 27, která je 1,1,9,9-tetraoxid 10-(4-chlor-3nitrofenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H.5H-bisthiopyrano[3,2-b:2',3'-e]pyridinu;

• A¹'* ...... ^{1 Ι}’.··!.Φ·¹ I I I', H «.«I *CTO,· 'T.CC.-·,

29.

Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z.

1,1 -dioxid 10-(3 -kyanofeny 1)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -bromfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3 -fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2H-thiopyrano [3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(3,4-difluorfenyl)-3,4,6,7,8,14-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3,4,6, 7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(4-methyl-3-nitrofenyl)2Hthiopyrano[3,2-b]chinolin-9(5H)-onu;

1,1 -dioxid 10-(4-chlor-3 -fluorfenyl)-3,4,6,7,8,10-hexahydro-2Hthiopyrano [3,2-b] chinolin-9(5H)-onu;

1,1-dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-chlor-3 -nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahy drothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3 -brom-4-fluorfeny l)-3,4,5,6,7,9-hexahy drothieno [3,2-e]chinolin-8(2H)-onu;

4-(3-kyanofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3(methylsulfonyl)-5( 1 H)-chinolinon;

4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-3-(methylsulfonyl)-4[4-(trifluormethyl)fenyl]-5(lH)-chinolinon;

.. .... »» ·«·· ·· »· • « · ·· « · · · *

1,1-dioxid 4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-4-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3(methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4-(3-brom-4-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3- (methylsulfonyl)-5(lH)-chinolinon;

4- (4-chlor-3-fluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3 -(methylsulfonyl)-5( 1 H)-chinolinon;

4-(3,4,5-trifluorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-2-methyl3-(methylsulfonyl)-5( 1 H)-chinolinon;

1,1-dioxid 9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfeny 1)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 9-(3-brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-(4H)-onu;

1,1-dioxid 8-(3-brom-4-fluorfeny 1)-3,5,6,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7(4H)-onu;

1 -[8-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1 -dioxido2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon;

1-[8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-1,1-dioxido-2Hthiopyrano[3,2-b]pyridin-7-yl]ethanon;

1,1,9,9-tetraoxid 10-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,6,7,10-hexahydro-2H,5Hbisthiopyrano[3,2-b:2',3^,-e]pyridin;

·· ·«·· • · · ···· - * ’ - ’ nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo prekurzory léčiv.

30. Způsob léčení onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající se z astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudova syndroma, impotence, migrény, bolesti, stravovací potíže, inkontinence moče, funkční poruchy střev, neurodegenerace a mrtvice.

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy nebo prekurzory léčiv, kde substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heteroarylu;

aryl nebo heteroaryl mohou být volitelně substituovány;

index n je 1 nebo 2;

substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z -CH2-, -C(O)-, -S(O)- nebo —S(O)₂-; a n' a n jsou nezávisle 1-3.

33. Sloučenina podle nároku 32, kde substituent R² je volitelně substituovaný aryl.

34. Sloučenina podle nároku 33, kde uvedený substituovaný aryl je substituován substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, nitro skupiny, kyano skupiny a halogenalkylu.

35. Sloučenina podle nároku 32, kde substituent R je volitelně substituovaný heteroaryl.

36. Sloučenina podle nároku 35, kde uvedený substituovaný heteroaryl je substituován substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu, nitro skupiny, kyano skupiny a halogenalkylu.

37. Sloučenina podle nároku 32 vybraná ze skupiny sestávající se z::

1,1 -dioxid 9-(3,4-difluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1,9,9-tetraoxid 10-(3-brom-4-fluorfenyI)-3,4,6,7,8,10-hexahydro2H,5H-dithiopyrano[3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1 -dioxid 3,4,5,6,7,9-hexahydro-9-(3-nitrofenyl)cyklopenta[b]thiopyrano [2,3-e]pyridin-8(2H)-onu;

1,1 -dioxid 8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,9,9-tetraoxid 3,4,6,7,8,10-hexahydro-10-(3-nitrofenyl)-2H,5Hdithiopyrano[3,2b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3 -kyanofeny 1)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1-dioxid 8-(2-kyano-4-pyridinyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro88

7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(4-fluor-3 -trifluormethylfenyl)-2,3,4,5,6,8hexahydrodithieno[3,2b:2í,3í-e]pyridinu;

1,1 -dioxid 8-(4-brom-2-thienyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno [2,3 -e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-3-thienyl)-7Hcyklopenta[b] thieno [2,3 -e] pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-thienyl)-7H-cyklopenta [b]thieno [2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 2,3,4,5,6,8-hexahydro-8-(5-nitro-2-furyl)-7Hcyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 8-(3,4-dibromfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7Hcyklopenta[b]thieno [2,3-e] pyridin-7-onu;

1,1,7,7-tetraoxid 2,3,4,5,6, 8-hexahydro-8-(3-nitrofenyl)dithieno [3,2-b:2í,3í-e]pyridinu

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b: 2 i, 3 í-e]pyridinu;

1,1,7,7-tetraoxid 8-(3,4-chlorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydrodithieno [3,2-b: 2í ,3 í-e] pyridinu;

1,1-dioxid 8-(4-chlor-3-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno [2,3 -e]pyridin-7-onu;

1,1-dioxid 9-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

- *· (►

1,1 -dioxid (+) (9R)-9-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1-dioxid (-)(8S)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro7H-cyklopenta[b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

(+) (8R)-8-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta [b]thieno[2,3-e]pyridin-7-onu;

1,1 -dioxid 9-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

1,1-dioxid 8-(4-fluor-3-jodfenyl)-2,3,4,5,6,8-hexahydro-7H-cyklopenta [bjthieno [2,3 -e]pyridin-7-onu;

(+)9-(3 -brom-4-fluorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on;

(-)9-(3-brom-4-fluorfenyí)-3,4,5,6,7,9-hexahydrocyklopenta [b]thiopyrano[2,3-e]pyridin-8(2H)-on;

1,1-dioxid (-)(9S)-9-(3,4-dichlorfenyl)-3,4,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid (+)(9R)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(4H)-onu;

(-) (9S)-9-(2,l,3-benzoxadiazol-5-yl)-2,3,5,6,7,9-hexahydrothieno [3,2-b]chinolin-8(4H)-on;

1,1 -dioxid (+)(9R)-9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,990 hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid (-) (9S)-9-(4-chlor-3-nitrofenyl)-3,4,5,6,7,9hexahydrothieno[3,2-b]chinolin-8(2H)-onu;

1,1-dioxid 1 l-(3-brom-4-fluorfenyl)-2,3,4,5,7,8,9,l 1oktahydrothiepino[3,2-b]chinolin-10(6H)-onu; a

38. Způsob léčení onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování účinného množství sloučeniny podle nároku 32.

39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající se z astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudova syndromu, impotence, migrény, bolesti, stravovací potíže, inkontinence moče, funkční poruchy střev, neurodegenerace a mrtvice.

40. Způsob léčení onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování účinného množství sloučeniny podle nároku 37.

41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se tím, že onemocnění je vybráno ze skupiny sestávající se z astma, epilepsie, hypertenze, Raynaudova syndromu, impotence, migrény, bolesti, stravovací potíže, inkontinence moče, funkční poruchy střev, neurodegenerace a mrtvice.