MXPA00009771A

MXPA00009771A - Derivados de quinolin-4-il ii.

Info

Publication number: MXPA00009771A
Application number: MXPA00009771A
Authority: MX
Inventors: Alanine Alexander
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-10-08
Filing date: 2000-10-05
Publication date: 2002-10-23
Also published as: ATE313538T1; HUP0003938A2; AR032601A1; MA26753A1; NO20005031D0; DK1090917T3; JP2001114777A; HU0003938D0; JP3385318B2; CA2322309A1; KR100398562B1; CN1162424C; NZ507303A; TR200002893A3; ID27526A; EP1090917A1; EP1090917B1; TR200002893A2; EG23872A; DE60024947D1

Abstract

El presente invento se refiere a compuestos de la formula general (ver formula) en donde Rl es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hi-droxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino, di-alquil-amino inferior o halogeno; R2 es hidrogeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH2CHROH; R3 es hidrogeno o halogeno; R es hidrogeno, alquilo inferior o -CH2OH; n es 1 o 2; y a sus sales de adicion de acido famaceuticamente aceptables. Los compuestos del presente invento son bloqueadores selectivos de subtipos receptores del NMDA (N-metil-D-aspartato), que tienen una funcion clave en modular actividad y plasticidad neuronal en procesos de induccion que son fundamentales en el desarrollo de CNS, asi como aprendimiento y formacion de la memoria.

Description

- DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a compuestos de la fórmula general en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino, di-alquil-amino inferior o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH2CHROH; R3 es hidrógeno o halógeno; R es hidrógeno, alquilo inferior o -CH2OH; n es 1 o 2; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I y sus sales se distinguen por valiosas propiedades terapéuticas. Los compuestos del presente invento son bloqueadores selectivos de NMDA (N-metil-D-aspartato) -receptor-subtipo, que tienen una función clave en la modulación de actividad y plasticidad neuronal que los hace actores clave en procesos de inducción que son fundamentales en el desarrollo de CNS incluyendo el aprendimiento y formación de la memoria.

Ref: 123243 Bajo condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de sobreactivación de neurodegeneración de receptoreds de NMDA es un evento clave para disparar la muerte celular neuronal. Los receptores de NMDA están constituidos por miembros de dos familias de subunidades, o sea NR-1 (8 variantes diferentes de unión) y NR-2 (A a D) que se originan de genes diferentes. Miembros de las dos familias de subunidades muestran una distribución distinta en diferentes áreas del cerebro. Las combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 resulta en aceptores de NMDA, exhibiendo diferentes propiedades farmacológicas. Posibles indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos receptores de NMDA incluyen formas agudas de neurodegeneración causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neurodegeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y en adición dolor crónico y agudo. Objetos del invento son los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos de fórmula I y sus sales, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable respectiva, la preparación de estos medicamentos y el empleo de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo antes referido y, respec-tivamente, para la preparación de los medicamentos correspondientes. El presente invento abarca mezclas racémicas y todos sus enantiómeros correspondientes . Las definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como aquí se utiliza el término "alquilo inferior" denota un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo . El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde el radical de alquilo es como se ha definido antes. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarcan sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los compuestos preferidos de la fórmula I en el alcance del presente invento son aquellos en donde n es 2 y R1 y R3 son hidrógeno. Estos son los compuestos siguientes: (RS) -3- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamino] -propan-1, 2-diol, (S) -1- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamino] -propan-2-ol, 4- (3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamina y 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina. Se prefieren adicionalmente los compuestos del presente invento, en donde n es 1, R^ es hidrógeno y R3 es hidrógeno o halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: 4- (5-cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina y 4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina. Los compuestos antes citados de la fórmula I pueden prepararse de conformidad con el invento a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con una amina de la fórmula a en do antes indicado, o bien b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula HR2 V, en donde R1 a R3 y n tienen el significado antes indicado con la excepción de que R2 no es hidrógeno, alquilo inferior o amino, para dar un compuesto de la fórmula I, y si se desea, modificar uno o mas sustituyentes dentro de las definiciones antes dadas, o si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. A continuación se describe con mayor detalle la preparación de los compuestos de fórmula I: De conformidad con las variantes de procedimiento, antes descritas, y con el esquema 1, descrito a continuación, pueden prepararse compuestos de la fórmula I con procedimientos conocidos, por ejemplo los siguientes - mediante reacción a 150-160°C de un 2-cloro-4- (3, 4-dihidro- -lH-isoquinolin-2-il) o una 2-cloro-4- (1, 3-dihidro-isoin- dol-2-il) -quinolina con una amina primaria o secundaria utilizando la amina pura como disolvente, o - mediante reacción a 140-150°C de una 4-cloro-quinolina con una 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o una 2,3-dihidro- -IH-isoi-ndol en una forma estequiométrica. Las 2-cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quino-linas y 2-cloro-4-(l/3-dihidro-isoindol-2-il)-quinolinas se prepararon utilizando métodos conocidos (Curd, F. H. S.; Raison, C. G.; Rose, F.L.; J. Chem. Soc. 1947, 899) haciendo reaccionar una 2,4-dihidroxi-quinolina con una 1,2,3,4-tetrahi-droiso-quinolina o un 2, 3-dihidro-lH-isoindol a 200°C seguido de un tratamiento con un agente clorante como oxicloruro de fósforo. Se prepararon 4-cloro-quinolinas utilizando métodos conocidos haciendo reaccionar las quinolin-4-onas correspondientes con un agente clorante como oxicloruro de fósforo (esquema de reacción I) Esquema de reacción 1 r o amino De conformidad con métodos que son conocidos de por si y familiares a~ cualquier experto en el arte pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido de compuestos de la fórmula I son especialmente bien apropiadas para uso farmacéutico. En el esgarra efe resrám 1 se describen procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I, a partir de compuestos conocidos, a partir de productos comerciales o a partir de compuestos, que pueden prepararse en forma convencional. La preparación de compuestos de fórmula I se describe con mayor detalle en los ejemplos operativos 1-18. Como se ha indicado antes los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacodinámicas valiosas. Son bloqueadores selectivos de subtipos receptores del NMDA, que tienen una función clave en modular actividad y plasticidad neuronal que los hace actores clave en procesos de inducción que son fundamentales en el desarrollo de CNS, así como aprendimiento y formación de la memoria. Los compuestos se investigaron de conformidad con la prueba que se ofrece a continuación. Método de prueba Unión 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 es [R-R*,S*) ] -alfa- (4-hidroxi-fenil) -beta-metil-4- (fenil-metil) -1-piperidin propanol) . Se utilizaron ratas albino macho Füllinsdorf con un peso entre 150-200 g. Se prepararon membranas mediante homogenización del cerebro en conjunto menos cerebelo y medulla oblongata con un Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), en 25 volúmenes de 50 mM de Tris-HCl 50 frío, 10 mM deEDTA, tampón pH 7,1. Se centrifugó el homogenato a 48.000 g durante 10 minutos a 4°C. Se resuspendió la pella utilizando el Polytron en el mismo volumen de tampón y se incubó el homogenato a 37°C durante 10 minutos. Después de centrifugación se homogenizó la pella en el mismo tampón y se congeló a -80°C durante por lo menos 16 horas pero no mas de 10 días. Para el ensayo de unión se descongeló a 37°C, centrifugó y se lavó la pella tres veces como antes en un Tris-HCl 5 mM, tampón frió pH 7,4. La pella final se resuspendió en el mismo tampón y se utilizó a una concentración final de 200 mg de proteina/ml. Los experimentos de unión H-Ro 25-6981 se llevaron a cabo utilizando un tampón pH 7,4 Tris-HCl 50 M. Para experimentos de desplazamiento se utilizó 5 nM de 3H-RO-6981 y se midió la unión no especifica utilizando 10 mM de tetrahidroisoquinolina y usualmente asciende al 10% del total. El tiempo de incubación fue de 2 horas a 4°C y el ensayo se detuvo por filtración sobre .filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zürich, Suiza) . Sé lavaron los filtros 5 veces con tampón frió. La radioactividad sobre el filtro se contó sobre un contador de escintilación de microplaca Packard Top-count después de la adición de 40- mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A. , Zürich, Suiza) . Los efectos de los compuestos se midieron utilizando un mínimo de 8 concentraciones y se repitió por lo menos una vez. Los valores normalizados agrupados se analizaron utilizando un programa de cálculo de regresión no lineal que proporcionó CI50 con sus relativos límites de seguridad superior e inferior del 95% . El IC50 (uM) de los compuestos preferidos de fórmula I, probados de conformidad con los métodos antes indicados, es <lµM. En la tabla que sigue se ofrecen ejemplos de algunos valores IC50 Los compuestos de fórmula I y sus sales, como aquí se ha descrito, pueden incorporarse en formas de dosificación farmacéuticas corrientes, por ejemplo, para aplicación oral o parenteral con los materiales coadyuvanetes farmacéuticos usuales, por ejemplo materiales de vehículos inertes orgánicos o inorgánicos, tal como, agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites . vegetales, gomas, polialquilenglicoles y similares. Los preparados farmacéuticos pueden utilizarse en forma sólida, por ejemplo como comprimidos, supositorios, cápsulas o en forma líquida, por ejemplo como soluciones, suspensiones o emulsiones. Pueden adicionarse materiales coadyuvanetes farmacéuticos e incluyen conservantes, estabilizantes, humectantes o agentes emulgentes, sales para modificar la presión osmótica o para actuar como tampones. Los preparados farmacéuticos pueden contener también otras sustancias terapéuticamente activas. Las dosis pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán, evidentemente, a las exigencias inidi iduales en cada caso, particular. En el caso de administración oral la dosis se encuentra en la gama de alrededor de 0, 1 mg por dosis a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I, si bien el límite superior puede también excederse cuando se considere indicado. Los ejemplos que siguen ilustran el presente invento con mayor detalle. Sin embargo no tienen por objeto limitar su alcance en modo alguno. Todas las temperaturas se ofrecen en grados celsius. Ejemplo _1 Clorhidrato de (RS) -3- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -qui-nolin-2-ilamino] -propan-1, 2-diol Se mezcló 2-cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina (0,44 g, 1,5 mmol) y (RS) -3-amino-l,2-propandiol (0,82 g, 9,0 mmol) y se calentó a 150-160°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente y se adicionó agua (15 ml) . Se filtró el sólido resultante, se secó y cromatografió sobre gel de sílice (CH2Cl2_Me0H, 19:1) para dar una espuma blanca que se disolvió en MeOH. Se adicionó HCl-Et2?, lo que dio clorhidrato de (RS)-3-[4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-ilamino]-propan-l,2-diol (0,4 g, 69%) en forma de una espumá~desteñida, MS: m/e = 349 (M+) . Siguiendo el método general del ejemplo 1 se prepararon los compuestos del ejemplo 2 al ejemplo 5. Ejemplo 2 Clorhidrato de 2- [4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin- 2-ilamino] -etanol Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 320,3 (M+H+) , a partir de 2-cloro-4- (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina y etanolamina. Ejemplo 3 Clorhidrato de (S) -1- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quino-lin-2-ilamino] -propan-2-ol Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 334,3 (M+H+) , a partir de 2-cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina y S (+) -l-amino-2-propanol. Ejemplo 4 Clorhidrato de (R) -1- [4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-il] -pirrolidin-3-ol Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 270-274°C, [alfa]20D = -34° (c = 0,54, metanol y MS: m/e = 346,3 (M+H+), a partir de 2-cloro-4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina y (R) -3-hidroxipirrolidina. Ejemplo 5 (R)-{l-[4- (3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-quinolin-2-il]-pirrolidin-2-il } -metanol Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 74-80°C, [alfa] 20D = +63, 2° (c = 0, 53, metanol y MS : m/e = 360, 3 (M+H+), a partir de 2-cloro-4-(3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il)-quinolina y D-prolinol. Ejemplo 6 Clorhidrato de 4- (5-cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il-quinolina Se calentó a 140-150°C durante 4 horas bajo Argón una mezcla de 4-cloroquinolina (0,245 g, 1,5 mmol) y 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindol (0,23 g, 1,5 mmol) y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se recristalizó el producto bruto con metanol, lo que dio clorhidrato de 4- (5-cloro-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina (0,115 g, 24%) en forma de un sólido blanco, punto de fusión 270-275°C y MS: m/e = 280 (M+) . El 5-cloro-2,3-dihidro-lH-isoindol es un compuesto conocido y se prepara como se describe en la referencia siguiente: PE 343560. Siguiendo el método general del ejemplo 6 se prepararon los compuestos del ejemplo 7 al ejemplo 18. Ejemplo 7 Clorhidrato de 4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 264-267°C y MS: m/e = 247,3 (M+H+) , a partir de 4-cloroquinolina y 2, 3-dihidro-lH-isoindol . Ejemplo 8 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamina Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 276,3 (M+H? , a partir de 4-cloroquinolin-2-ilamina y 1,2,3,4-tetr hidroisoquinolina. Ejemplo 9 Clorhidrato de 4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 200°C y MS: m/e = 260 (M+) , a partir de 4-cloro-quinolina y 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 10 Clorhidrato de 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metoxi-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 218-219°C y MS: m/e = 291,2 (M+H+) , a partir de 4-cloro—6-metoxi-quinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 11 Clorhidrato de 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -7-metoxi-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 291,2 (M+H+) , a partir de 4-cloro-7-metoxi-quinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 12 Clorhidrato de 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -8-metoxi-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 240°C MS: m:e = 291,2 (M+H+) , a partir de 4-cloro-8-metoxi-quinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 13 Clorhidrato de 4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -7-metil-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 251-252°C y MS: m/e = 275,3 (M+H+) , a partir de 4-cloro—7-metil-quinolina y 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 14 Clorhidrato de 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-metil-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, punto de fusión 210-211°C y MS: m/e = 275,3 (M+H+) , a partir de 4-cloro-quinaldina y 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina". Ejemplo 15 Clorhidrato de 7-cloro-4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 295,3 (M+H+) , a partir de 4,7-dicloroquinolina y 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Ejemplo 16 Clorhidrato de 4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -8-fluoro-quinolina Se preparó el compuesto del epigrafe, MS: m/e = 279,2 (M+H+) , a partir de 4-cloro-8-fluoroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Ejemplo 17 Clorhidrato de 4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-6-ol Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 277,2 (M+H"1") , a partir de 4-cloro-quinolin-6-ol y 1,2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina. Ejemplo 18 Clorhidrato de 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-fluoro-quinolina Se preparó el compuesto del epígrafe, MS: m/e = 279,2 (M+H+) , a partir de 4-cloro-6-fluoroquinolina y 1,2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina.

Ejemplo A Formulación de comprimidos (granulación en húmedo) ProIngredientes mg/comprimido ducto 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 . Estearato de magnesio 1 1 1 1 TOTAL 67 167 167 831 Procedimiento de preparación: 1. Se mezcla los productos 1, 2, 3 y 4 y se granula con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado a través de equipo de molturación apropiado. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime con una prensa apropiada. ' Ejemplo B Formulación de cápsulas Producto Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidra 159 123 148 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de magnesio 1 2 2 TOTAL 200 200 300 600 Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula apropiada. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime sobre una prensa apropiada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Compuestos de la fórmula caracterizados porque 10 R! es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, amino, nitro, ciano, alquilo inferior-amino, di-alquil-amino inferior o halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, amino, pirrolidin-3-ol, pirrolidin-2-il-metanol o -NHCH2CHROH; 15 R3 es hidrógeno o halógeno; R es hidrógeno, alquilo inferior o -CH2 ; n es 1 o 2; y a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2.- Compuestos de la fórmula I, de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizados porque n es 2 y R1 y R3 son hidrógeno.
3.- Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son (RS) -3- [4- (3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamino] - propan-1, 2-diol, 25 (S) -1- [4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamino] - propan-2-ol, 4- (3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-2-il) -quinolin-2-ilamina y 4- (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -quinolina.
4.- Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación^; caracterizados porque n es 1 y Rl es hidrógeno y R3 es hidrógeno o halógeno.
5.- Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son 4- (5-cloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina y 4- (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -quinolina.
6.- Un medicamento, caracterizado porque cotiene uno o mas compuestos de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un vehículo inerte para el tratamiento de enfermedades.
7.- Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades basadas en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos receptores de NMDA, que incluyen formas agudas de neurodegeneración causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neuro-degeneración asociada con infecciones bacteriales o virales, y dolor crónico o agudo.
8.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1 caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con una amina de la fórmula a un compuesto de la fórmula en donde R1-R3 y n tienen el significado antes indicado, o bien b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula HR2 V, en donde R1 a R3 y n tienen el significado antes indicado con la excepción de que R2 no es hidrógeno, alquilo inferior o amino, para dar un compuesto de la fórmula I, y si se desea, modificar uno o mas sustituyentes dentro de las definiciones antes dadas, o si se desea, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.
9.- Un compuesto de fórmula I,., de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, siempre que se preparen con un procedimiento de la reivindicación 8 o con un método equivalente.
10.- El empleo de un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para el tratamiento de enfermedades.
11.- El empleo de un compuesto de la fórmulal I, de conformidad con la reivindicación 10, para el tratamiento de enfermedades basadas en indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos de subtipos receptores de NMDA, que incluyen fomas agudas de neurodegeneración causado por, por ejemplo, infarto o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y neuro-degeneración asociada con infecciones bacteriales o virales y dolor crónico o agudo, o para la preparación de un medicamento conteniendo un compuesto de esta índole.