MXPA01000307A

MXPA01000307A - Metanosulfonato de paroxetina

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Publication number: MXPA01000307A
Application number: MXPA/A/2001/000307A
Authority: MX
Inventors: Ward Neal; Keeffe Deirdre O; Simon Craig Andrew; Victor Witold Jacewicz; Michael William John Urquhart; David Alan Jones
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2001-09-07

Abstract

La presente invención se refiere a:Metansulfonato de paroxetina, procedimientos para prepararlo, composiciones farmacéuticas n y uso en terapia.

Description

METANSULFONATO DE PAROXETINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un compuesto novedoso, a procedimientos para prepararlo, composiciones farmacéuticas que lo comprenden y a su uso en el tratamiento de trastornos médicos. Productos farmacéuticos con propiedades antidepresivas y anti-Parkinson se describen en US-A-3912743 y US-A-4007196. Un compuesto especialmente importante entre los que se describen es paroxetina, el isómero (-)trans de 4-(4'-fluorofenil)-3-(3',4'-metilendiox¡-fenox¡metil)-p¡per¡dina. Este compuesto se utiliza en terapia como la sal de clorhidrato para el tratamiento y profilaxis de inter alia, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) y pánico. Ahora se ha descubierto de manera sorprendente una sal de paroxetina novedosa que puede utilizarse como una alternativa al clorhidrato actualmente comercializado, o como un intermediario en la preparación de clorhidrato. De acuerdo con la presente invención se provee metansulfonato de paroxetina como un compuesto novedoso. En un aspecto la sal novedosa de esta invención se provee en forma no cristalina, que puede ser un sólido o aceite. El aceite es preferiblemente absorbido en un vehículo sólido, especialmente un vehículo que se puede utilizar como un componente de una composición farmacéutica. En otro aspecto la sal novedosa de esta invención se provee en forma cristalina. Cuando la forma cristalina existe como más de un polimorfo, cada polimorfo forma otro aspecto de la invención. La sal de metansulfonato de paroxetina puede obtenerse como un solvato; cualquier forma de dicho solvato forma un aspecto adicional de la presente invención. En otro aspecto la presente invención provee un procedimiento para la preparación de un metansulfonato de paroxetina mediante precipitación desde una solución de un metansulfonato de paroxetina, secado por aspersión o secado por congelación de una solución de un metansulfonato de paroxetina, evaporación de una solución de un metansulfonato de paroxetina a un vidrio, o secado al vacío de aceites de un metansulfonato de paroxetina, o solidificación de fusiones de un metansulfonato de paroxetina. Preferiblemente dicho procedimiento provee metansulfonato de paroxetina cristalino por cristalización o recristalización a partir de una solución de un metansulfonato de paroxetina, y especialmente a una escala comercial de una manera reproducible. El metansulfonato de paroxetina puede prepararse por modificación química de una sal precursora de metansulfonato. Los precursores adecuados son aquellos que pueden ser convertidos en la sal de metansulfonato por hidrogenación. Por ejemplo, el derivado N-bencilo de metansulfonato de paroxetina en un solvente adecuado (tal como un alcanol de C-?-4) puede ser hidrogenado utilizando un catalizador tal como paladio sobre carbón para generar una solución de metansulfonato de paroxetina. De manera alternativa, el metansulfonato de paroxetina puede prepararse tratando base libre de paroxetina o un derivado lábil de la misma con ácido metansulfónico o un derivado lábil del mismo. Por ejemplo, el metansulfonato de paroxetina puede prepararse poniendo en contacto cantidades estequiométricas del ácido y base de paroxetina, alternativamente puede utilizarse un exceso del ácido. De manera preferida, la base es en solución y el ácido metansulfónico se utiliza como un sólido, líquido, o como una solución, por ejemplo en agua, éteres, o alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y propan-2-ol, o una mezcla de solventes. No hay necesidad de utilizar una forma pura de base de paroxetina como un material de partida en la preparación de sal de metansulfonato. El término "derivado lábil del mismo" utilizado en la presente con referencia a la paroxetina se refiere a derivados de paroxetina que bajo las condiciones de la reacción con ácido metansulfónico o un derivado lábil del mismo forman la sal de metansulfonato de paroxetina. Dichos derivados lábiles incluyen sin limitación una sal de paroxetina con un ácido orgánico, particularmente con ácidos más débiles que el ácido metansulfónico, o formas N-protegidas lábiles de paroxetina, por ejemplo, N-trimetil-sililo o N-ter-butiloxicarbonilo. Ejemplos de dichas sales de paroxetina, particularmente con ácidos más débiles son las sales de paroxetina con ácidos carboxílicos orgánicos, que pueden ser ácidos mono-, di-, o tri-carboxílicos de C-MO saturados o no saturados, o ácidos carboxílicos hidroxi sustituidos, tales como ácido tartárico, y especialmente ácido acético, o ácido maleico. Pueden usarse las formas polimórficas de dichas sales, por ejemplo, forma de maleato de paroxetina A o B. El uso de otro sal de paroxetina como un material de partida es adecuado para la preparación de la sal cristalina o, si se utiliza un ácido volátil como ácido acético, sales no cristalinas mediante métodos que involucran evaporación (tal como secado por congelación y secado por aspersión). Con referencia al ácido metansulfónico el término "derivado lábil del mismo" se refiere a derivados de ácido metansulfónico que bajo las condiciones de reacción con paroxetina o un derivado lábil de la misma forman sal de metansulfonato de paroxetina. Dichos derivados lábiles incluyen sin limitación sales de los mismos, especialmente una sal soluble, por ejemplo una sal de amonio o una sal amina de los mismos (por ejemplo, etilamina o dietilamina), o sales amina inmovilizadas, por ejemplo, una resina. La base de paroxetina puede proveerse como se preparó de acuerdo con los procedimientos generalmente señalados en la patente de E.U.A. No. 4,007,196 y EP-B-0223403, el contenido de las cuales se incluye en la presente a manera de referencia. Una ventaja de la presente invención es que las soluciones de paroxetina preparadas mediante una amplia variedad de rutas sintéticas pueden incorporarse en un procedimiento de fabricación eficiente para metansulfonato de paroxetina. La base de paroxetina puede proveerse in situ a partir de un paso de reacción precedente en el cual la base de paroxetina, o un derivado lábil de la misma, ha sido formada, por ejemplo, presente en el medio de solvente en el que se ha formado de esta manera. Los pasos de reacción previos que conducen a la formación de una solución de paroxetina o un derivado lábil de la misma, son generalmente reacciones de desprotección, parte de una secuencia de desprotección, o una reacción de acoplamiento en ausencia de un grupo protector. Ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen sin limitación: alquilo de C1-5 y alquilarilo de C1-5, alilo, fenacilo, amonio cuaternario; carbamatos, tales como carbamato de metilo, carbamato de diisopropilmetilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, carbamato de bencilo, (opcionalmente sustituido con, por ejemplo, alquilo de C1.5, nitro, alquiloxi de C-1.5, halógeno, ciano), carbamato de vinilo, carbamato de alilo; derivados N-bencilo (opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C1..5, nitro, alquiloxi de C1-5, halógeno, ciano); amidas, tales como formilo, acetilo, acetoacetilo, benzoilo (opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C?-5, nitro, alquiloxi de C?-5, halógeno, ciano); derivados de acetal, tales como metoximetilo, pivaloiloximetilo; derivados de nitroso; sililo, tales como trimetilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilhexilsililo; grupos derivados de ácido sulfúrico, tales como bencensulfenilo, bencensulfonilo (opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C1-5, nitro, alquiloxi de C?-5, halógeno, ciano). Un ejemplo de un paso previo tal involucra la hidrólisis de un precursor de carbamato (por ejemplo, el derivado N-fenoxicarbonilo de paroxetina) en un solvente adecuado (tal como tolueno) utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, y provee base de paroxetina en solución, por ejemplo en tolueno. De manera alternativa los pasos de desprotección y conversión de sal pueden combinarse en un procedimiento de un paso, por ejemplo, haciendo reaccionar directamente un precursor de paroxetina lábil de ácido (por ejemplo, un carbamato lábil-ácido tal como el derivado N-terbutiloxicarbonilo de paroxetina), con ácido metansulfónico en un solvente adecuado (tal como propam-2-ol, diclorometano, dioxano o mezclas de los mismos). Otro ejemplo es el que se describe en WO98/01424, cuyo contenido se incorpora en la presente a manera de referencia especialmente cuando se relacionan con desprotección, en donde la hidrogenación en presencia de un catalizador tal como platino o paladio, por ejemplo, depositado sobre carbono se utiliza para remover un bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo, grupo bencilo sustituido con alquilo de C1.5 o alcoxi de C?-5. Esta reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo en agua, particularmente bajo condiciones acidas, o en un solvente orgánico tal como un alcohol, por ejemplo un alcanol de C1-5 que puede ser, por ejemplo, etanol o 2-propanol de cadena recta o ramificada, o un medio que contiene dicho alcohol, y por lo tanto provee paroxetina o un derivado lábil de la misma en solución. La base de paroxetina o derivado lábil de la misma puede formarse por evaporación de un solvente o una mezcla de solvente en donde la base o derivado lábil es solubilizado. Dicho solvente o mezcla de solventes puede, por ejemplo ser un medio de solvente o mezcla de solventes en el cual se ha formado la paroxetina in situ, por ejemplo, en un paso de reacción previo en el medio. La base de paroxetina puede producirse en un solvente orgánico o mezcla de solvente tales como las que se discuten en la presente, tal como tolueno o un medio que contiene tolueno, que después es evaporado para dejar un residuo, por ejemplo, un aceite, residuo semi-sólido o sólido o aceitoso. El residuo de paroxetina impurificado puede utilizarse en la preparación de metansulfonato de paroxetina. Alternativamente, el residuo puede volver a solubilizarse en un solvente adecuado tal como un medio que comprende un alcohol, por ejemplo como se discutió con anterioridad, convenientemente propan-2-ol. El solvente puede calentarse y agitarse opcionalmente para poder llevar a cabo la disolución completa del residuo. Además de los solventes antes mencionados, los solventes más comúnmente utilizados son convenientes para movilizar, por ejemplo disolver o suspender, base de paroxetina, por ejemplo solventes de tipo hidrocarburo aromático tales como alquilbencenos, por ejemplo tolueno, xileno; alcoholes tales como alcanoles de C?-8 que pueden ser de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metanol, etanol, propan-2-ol; esteres tales como esteres de alcanoato de C1.5 tales como acetato de etilo; cetonas, por ejemplo dialquil cetonas de C1-5 tales como acetona y butanona; amidas tales como acetamidas alquilo sustituidas de C1-5, por ejemplo dimetilacetamida; aminas heterocíclicas, por ejemplo piridina; hidrocarburos halogenados tales como alcanos de fluoro y/o cloro de C?-10, por ejemplo diclorometano; nitrilos tales como nitrilos de alquilo de C?- 0, por ejemplo acetonitrilo, y éteres por ejemplo, dialquil éteres de C?_5 y éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano y éter dietílico. En particular los siguientes solventes son adecuados para movilizar base libre de paroxetina: tolueno, alcoholes tales como metanol, etanol, propan-2-ol, esteres tales como acetato de etilo, cetonas tales como acetona y butanona, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, nitrilos por ejemplo acetonitrilo, y éteres tales como tetrahidrofurano y éter dietílico. También pueden usarse mezclas adecuadas de solventes, por ejemplo mezclas de los solventes antes mencionados. La base de paroxetina puede proveerse en solución en un solvente y luego la solución diluirse con otro solvente, miscible con el primer solvente. El segundo solvente puede agregarse a una solución de la base de paroxetina o alternativamente la solución de base de paroxetina en un primer solvente puede agregarse al segundo solvente, en ambos casos opcionalmente con agitación en el primer solvente. La mezcla de la solución de paroxetina y un segundo solvente puede ocurrir a cualquier temperatura de trabajo conveniente, por ejemplo entre -20°C y el punto de ebullición del solvente, preferiblemente entre 15 y 80°C bajo una atmósfera inerte tal como nitrógeno. El ácido metansulfónico está comercialmente disponible. Puede utilizarse como un líquido puro, o como una solución, por ejemplo en agua, éteres o alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y propan-2-ol, o una mezcla de solventes. Generalmente puede agregarse como un líquido puro o preferiblemente en solución, por ejemplo en agua, o un alcohol inferior tal como un alcanol de C1.5, por ejemplo metanol, etanol o propan-2-ol; esteres tales como esteres de alcanoato de C?-5 tales como acetato de etilo; solventes de hidrocarburo aromático, por ejemplo un alquilbenceno de C?-5 tal como tolueno; dialquil cetona de C?_5 tal como acetona, butanona, isometilbutil cetona, o una mezcla de dichos solventes. El ácido metansulfónico también puede agregarse en la forma de derivados lábiles como se describió con anterioridad, tal como una sal soluble, por ejemplo metansulfonato de amonio, o la sal de ácido metansulfónico de una amina, por ejemplo una alquilamina de C^s tal como etilamina o dietilamina. La concentración de base de paroxetina o derivado lábil de la misma en el material de abastecimiento de la paroxetina está preferiblemente en la escala de 5 a 80% peso/volumen, por ejemplo de 5 a 50% peso/volumen, muy preferiblemente en la escala de 10 a 50%, particularmente de 10 a 30%. La concentración de ácido metansulfónico o derivado lábil del mismo en el material de abastecimiento del ácido, cuando se agrega a la solución, está preferiblemente en la escala de 0.1 a 7 molar, por ejemplo de 0.1 a 3 molar ó 0.5 a 1.5 molar, pero muy preferiblemente entre 1 y 5 molar. Una concentración alta o baja del ácido puede agregarse a una concentración baja o alta, respectivamente, de la base, preferiblemente una solución concentrada del ácido se agrega a una solución diluida de la base. De manera adecuada, dependiendo del solvente(s) utilizado, la concentración metansulfonato de paroxetina formado puede estar en la escala de 2 a 50% peso/volumen, típicamente de 5 a 30%. Las tasas de concentración de los reactivos como se definen en la presente facilitan la formación en solución y precipitación subsecuente de la sal de ácido metansulfónico de paroxetina en forma cristalizada. La reacción de ácido metansulfónico con base de paroxetina es exotérmica y da como resultado una elevación en la temperatura; típicamente entre 10 y 25°C, dependiendo de la concentración de la solución, a menos que sea controlada por enfriamiento. De manera conveniente la adición, en cualquier orden, se lleva a cabo por encima de las condiciones ambientales, por ejemplo sobre 25°C tal como entre 30 y 80°C, preferiblemente sobre 30°C tal como entre 40 y 60°C, y preferiblemente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno preferiblemente con agitación, por ejemplo meneo. Aunque las temperaturas por encima del ambiente se utilizan de manera conveniente, para controlar el procedimiento de cristalización subsecuente y para producir cristales que tienen propiedades reproducibles, por ejemplo de distribución de tamaño de partícula uniforme y hábito, las temperaturas de más de 90°C preferiblemente se evitan ya que ocurre degradación dando como resultado coloración y formación de aceite. Opcionalmente puede agregarse semillas a la solución de paroxetina antes de la adición del componente de ácido. La sal puede ser aislada en forma sólida por medios convencionales a partir de una solución de la misma obtenida como antes. Por ejemplo, una sal no cristalina puede prepararse mediante precipitación de solución, secado por aspersión, y secado por congelación de soluciones, evaporación de una solución a un vidrio, o secado al vacío de aceites, o solidificación de fusiones obtenidas a partir de la reacción de la base libre y el ácido. Antes de aislar la sal de metansulfonato de paroxetina, el agua puede removerse por destilación azeotrópica para evitar la formación de hidratos o para obtener el producto en forma anhidra. En tal caso, los solventes adecuados para la solución de la sal son aquellos que forman un azeotropo con agua tal como tolueno y propan-2-ol. Deberá apreciarse que las mezclas de solventes también pueden utilizarse para auxiliar a la remoción azeotrópica de agua. Una sal cristalina puede preparase mediante varios métodos tales como cristalizar directamente el material a partir de un solvente en donde el producto tiene solubilidad limitada o triturar por ejemplo con éteres, tales como éter dietílico o cristalizar una sal no cristalina. Puede utilizarse un número de solventes para el procedimiento de cristalización incluyendo los que son industrialmente útiles; por ejemplo, el metansulfato de paroxetina puede cristalizarse a partir de un material de abastecimiento relativamente crudo como se produce comúnmente durante la etapa final de la síntesis química de paroxetina. En particular, los sistemas de solvente que son adecuados para la preparación de metansulfonatos de paroxetina también pueden utilizarse para recristalización (incluyendo cristalización), por ejemplo tolueno o alcoholes inferiores seguido de precipitación con éter o hexano. De manera alternativa, el metansulfonato de paroxetina puede cristalizarse o recristalizarse mediante enfriamiento y opcionalmente sembrando una solución caliente en un solvente adecuado tal como propan-2-ol. Un rendimiento mejorado de la sal se obtiene por evaporación de algo o todo el solvente o por cristalización a temperatura elevada seguido de enfriamiento controlado, preferiblemente en etapas. Puede usarse control cuidadoso de la temperatura de precipitación y sembrado para mejorar la capacidad de reproducción del procedimiento de producción y la distribución de tamaño de partícula y forma del producto. Un método para preparar sal de metansulfonato de paroxetina cristalino de la solución comprende formar una solución supersaturada de la sal en un solvente y permitir que la sal cristalina se precipite a partir de la solución, por ejemplo manteniendo la solución en condiciones relativamente estables, por ejemplo, bajo agitación moderada o dejando que la solución repose. El sembrado de la solución es opcional. Mediante la selección de un medio de solvente y concentración adecuados, la presente invención provee un procedimiento en donde el metansulfonato de paroxetina cristalino se precipita a temperaturas sobre -20°C, por ejemplo sobre 0°C, por ejemplo, a alrededor de condiciones ambientales de 10 a 25°C. Los medios de solvente adecuados para este método comprenden alquilbencenos de C?-5 tal como tolueno, alcoholes, por ejemplo alcanoles de C?-5 tales como 2-propanol, alquilcetonas de C?-5 tales como acetona, éteres tales como éteres cíclicos de C4-ß tales como tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, y en particular mezclas de dichos alquilbencenos con dichos alcanoles o cetonas, por ejemplo mezclas de tolueno y 2-propanol o mezclas de tolueno-acetona. Otro método para preparar sal de metansulfonato de paroxetina cristalino comprende formar una solución de la sal, por ejemplo como se define en la presente, y subsecuentemente supersaturar la solución, por ejemplo por evaporación del solvente y/o la adición de un antisolvente para precipitar la sal cristalina a partir de la solución. Un "antisolvente", como se denomina en la presente, es un medio tal como un líquido orgánico, que es miscible con un solvente para sal de metansulfonato de paroxetina pero en donde la sal de metansulfonato de paroxetina es menos soluble que en el solvente. De manera preferida la solubilidad de la sal de metansulfonato de paroxetina en el antisolvente es de menos de 1 mg/ml, preferiblemente menos de 0.2 mg/ml, especialmente menos de 0.1 mg/ml. Ejemplos de antisolventes incluyen éteres, por ejemplo éteres dialquílicos de C?-5 y alcanos, tales como alcanos de C5-10 que pueden ser de cadena recta, ramificada o cíclica tal como hexano. Los sistemas de solvente que son adecuados para la preparación de metansulfonato de paroxetina, por ejemplo, los que se discuten con anterioridad, por ejemplo, con referencia a los sistemas de solvente utilizados para las reacciones de desprotección discutidas con anterioridad, también pueden utilizarse para recristalización mediante precipitación con un antisolvente. Un método preferido para preparar sal de metansulfonato de 1 paroxetina cristalino comprende enfriar y opcionalmente sembrar una solución en un solvente adecuado en donde la sal de metansulfonato de paroxetina tiene una mayor solubilidad a temperaturas altas que a temperaturas bajas por lo que conforme la solución se enfría la solubilidad a temperaturas más bajas se excederá y la sal de metansulfonato de paroxetina se cristalizará. De manera adecuada, la solubilidad de la sal de metansulfonato de paroxetina a o inmediatamente debajo del punto de ebullición del solvente es de 5x o más, preferiblemente 10x o más que a temperaturas ambiente (por ejemplo, aproximadamente 20°C) o más bajas. Los sistemas de solvente adecuados incluyen alquilbencenos, por ejemplo alquilbencenos de C?-3 tales como tolueno, alcoholes tales como alcanoles de Ci.s tales como metanol, etanol, 2-propanol, y butan-1-ol, cetonas tales como dialquilcetonas de C-?-5 tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, esteres tales como alcanoatos de alquilo de C1-5 tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, y éteres tales como éter metil t-butílico y éteres cíclicos de C -6 tales como tetrahidrofurano. Los sistemas de solvente individuales y mixtos pueden utilizarse como el solvente o co-solvente de selección. La temperatura inicial de la solución que comprende la sal de metansulfonato de paroxetina que será cristalizada variará dependiendo de la solubilidad de los reactivos en el sistema del solvente. Las temperaturas adecuadas se encuentran entre menos 20°C y (+) 80°C, aunque las temperaturas entre (+) 10°C y (+) 70°C son preferidas y las temperaturas sobre (+) 30°C, por ejemplo, entre (+) 40° y (+) 60°C son más preferidas. La solución se enfría a una temperatura dentro de la zona metaestable al iniciar la cristalización. Una vez que la cristalización está en proceso, la temperatura de la mezcla puede reducirse establemente o en etapas para poder mantener un grado moderado de su persatu ración y una cristalización controlada a un alto rendimiento. La tasa de enfriamiento se encuentra preferiblemente dentro de la escala de 0.1 a 5°C/minuto y todavía muy preferiblemente entre 0.1 a 2°C por minuto. La temperatura final al término del procedimiento de cristalización se encuentra preferiblemente alrededor de o debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo 5 a 25°C incluso muy preferiblemente 10 a 20°C. De manera ventajosa, los métodos provistos en la presente no requieren bajas temperaturas, es decir menos de 0°C para poder permitir el procedimiento de cristalización. Un rendimiento y calidad mejorados de la sal de metansulfonato de paroxetina pueden obtenerse combinando dos o más de los métodos de cristalización antes mencionados. Por ejemplo evaporando algo o todo el solvente y/o cristalizando a temperatura elevada seguido de enfriamiento controlado, preferiblemente en etapas. Las semillas pueden utilizarse para iniciar, fomentar o facilitar la cristalización. Las semillas pueden comprender la sal de metansulfonato, por ejemplo en una forma cruda tal como la que se obtiene por evaporación de una solución u otra sal para que sea sustancialmente ¡somorfa con los cristales de metansulfonato de paroxetina formados. Preferiblemente las semillas se producen de una corrida de fabricación estándar y típicamente tienen una pureza en la escala de 96 a 99% o más. Sembrado inadvertido puede ocurrir del ambiente que rodea dando como resultado una cristalización escasamente controlada. Preferiblemente la cristalización es controlada por sembrado deliberado a una temperatura ambiente superior y preferiblemente a partir de una solución que no está excesivamente supersaturada. Las semillas pueden agregarse en cualquier momento antes de la cristalización, pero preferiblemente inmediatamente antes de la su persatu ración de la sal de metansulfonato de paroxetina. Control cuidadoso de la precipitación, temperatura y sembrado puede utilizarse para mejorar la capacidad de reproducción del procedimiento de producción y la distribución de tamaño de partícula y forma del producto. En otros aspectos, la presente invención provee el uso de técnicas tales como insonación en la preparación de sal de metansulfonato de paroxetina cristalino. La insonación y/o agitación vigorosa puede utilizarse para iniciar la nucleación, por ejemplo además del uso de antisolventes, enfriamiento, evaporación y/o sembrado. La agitación vigorosa es particularmente útil cuando el recipiente de cristalización utilizado ha sido previamente utilizado en la fabricación de sal de metansulfonato. Los métodos provistos en la presente proveen metansulfonato de paroxetina cristalino en un estado suficientemente puro para su uso como un farmacéutico per se o como un intermediario químico en la preparación de otras formas de paroxetina. Sin embargo, la presente invención también provee un método para la purificación adicional opcional de metansulfonato de paroxetina por recristalización. Dicho método también puede utilizarse para proveer una forma de estado sólido que tiene un hábito particular y distribución de tamaño de partícula deseados. Los mismos solventes y métodos para cristalización como se describen en la presente pueden utilizarse para recristalización. Los solventes más comúnmente utilizados para recristalización son hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno; alcoholes tales como alcanoles de C-?_8 que pueden ser de cadena recta o ramificada, por ejemplo etanol, metanol y propan-2-ol; esteres tales como esteres de alcanoato de C-|.5 tal como acetato de etilo; hidrocarburos halogenados tales como fluoro y/o cloro alcanos de C?_ 10, por ejemplo diclorometano y cetonas, por ejemplo acetona y butanona. Las mezcla de solventes también pueden utilizarse, por ejemplo, mezclas que contienen agua. Un solvente particularmente útil, tanto por su capacidad de aceptación farmacéutica como por la calidad del metansulfonato de paroxetina resultante es propan-2-ol. El uso de ciertos solventes y/o mezclas de solvente, por ejemplo las que contienen propan-2-ol, evita problemas de formación de aceite, es decir formación de un producto pegajoso suave. Además se evitan las dificultades al agitar y adherir el producto a las paredes del contenedor así como problemas asociados con el secado del producto. Típicamente entre 2 y 20 l/kg de solvente puede utilizarse para recristalización a una escala industrial, preferiblemente entre 3 y 10 l/kg. Los procedimientos antes mencionados para preparar la sal de metansulfonato de paroxetina pueden llevarse en cabos en varios tipos de recipientes de reacción. La cristalización de sal de metansulfonato de paroxetina adecuada para usarse como un farmacéutico puede realizarse en un recipiente tal como un reactor de tanque agitado, que puede construirse de vidrio forrado o acero inoxidable, ajustado con deflectores y una o más cubiertas para controlar el perfil de temperatura durante la cristalización. De manera alternativa, la cristalización puede llevarse a cabo en un cristalizador de lote especialmente diseñado, en donde se mantiene control fino de las condiciones de cristalización. Los cristalizadores de lote adecuados incluyen cristalizadores desviados con tubo de aspiración (DTB), cristalizadores de doble propulsión (DP) y cristalizadores de lecho fluidizado (cristalizadores de enfriamiento Oslo). Diversos cristalizadores continuos, tales como cristalizadores de enfriamiento de tubo de aspiración, enfriamiento de contacto directo, superficie rayada y cristalizadores de turbulencia también pueden emplearse. De manera adecuada, la cristalización se lleva a cabo en un recipiente que contiene uno o más cuernos ultrasónicos de alta intensidad, por ejemplo con cuernos resonantes de aleación de titanio que permiten una energía acústica para que se acople al medio de cristalización a una frecuencia de 20 kHz y a una amplitud de 12 mieras o más, y con un dispositivo que modifica la salida de energía de acuerdo con los parámetros acústicos de la carga. La insonación puede ser intermitente, limitada a parte del aparato, o discontinuada una vez que se ha generado suficiente núcleo.

La torta húmeda de solvente, que comprende metansulfonato de paroxetina, recuperada de los procedimientos de cristalización y recristalización descritos en la presente puede secarse para dar el contenido de humedad deseado para la forma de sal. El secado puede efectuarse utilizando uno o más secadores, por ejemplo un horno de secado convencional, un secador de filtro o un secador de recipiente agitado. De manera adecuada, la temperatura de secado puede variar de menos de temperatura ambiente a 80°C y un ciclo de secado típico puede tomar de 12-24 horas. También pueden utilizarse métodos de secado alternativos, por ejemplo, utilizando un horno de microondas. De manera ventajosa, dicho método permite un control de temperatura más exacto y los tiempos de secado pueden reducirse considerablemente, por ejemplo un ciclo de secado típico puede tomar de 2-6 horas, dependiendo de la cantidad de material que será secado y la energía de microondas utilizada. En otro aspecto la presente invención provee la sal de metansulfonato de paroxetina en una forma cristalina teniendo un patrón de difracción de polvos de rayos X idéntico o sustancialmente idéntico al que se lista bajo el ejemplo 2 o ejemplo 3 posteriores. De manera adecuada el metansulfonato de paroxetina tiene ínter alia uno o más de los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5, 15.6, 16.3, 17.7, 18.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.0, 22.4, 23.8, 24.4, 25.0, 25.3, 25.8, 26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta.

En otro aspecto la presente invención provee la sal de metansulfonato de paroxetina en una forma cristalina teniendo un espectro infrarrojo idéntico o sustancialmente idéntico al que se lista en el ejemplo 2 o ejemplo 3 posteriores. Convenientemente el metansulfonato de paroxetina cristalino tiene inter alia uno o más de los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 ± 4 cm"1. Los cristales de la presente invención pueden tener una variedad de tamaños de partícula. Típicamente el tamaño de partículas se distribuye sobre una escala. De manera adecuada más del 90% de las partículas tienen un tamaño de 1 a 1000 mieras y preferiblemente están en la escala de 50 a 300 mieras, como se midió por Low Angle Láser Light Scattering (LALLS) utilizando un instrumento de Sympatec Helos/Rodos. Típicamente las sales de metansulfonato de paroxetina producidas en la presente invención tienen un punto de fusión de más de 143°C, por ejemplo teniendo un punto de fusión de 143 a 146°C, preferiblemente dentro de la escala de 144 a 148°C, muy preferiblemente más de 144°C, por ejemplo 145 a 146°C, 147 a 148°C, o 146 a 148°C. La sal de metansulfonato de paroxetina puede obtenerse como un solvato, cuando durante el aislamiento de la solución se asocia con el solvente en el que se disuelve. Cualquier otra forma de solvato forma un aspecto adicional de la invención, por ejemplo, la cristalización de metansulfonato de paroxetina a partir de acetonitrilo que da como resultado la formación de un solvato 1 :1. Los solvatos pueden regresar a la sal de metansulfonato de paroxetina no solvatada por calentamiento, por ejemplo secando en horno, o mediante tratamiento con un solvente de desplazamiento que no forma un solvato. Los polimorfos individuales son preferiblemente cristalizados directamente de una solución de la sal de metansulfonato de paroxetina, aunque también puede llevarse a cabo la recristalización de una solución de un polimorfo utilizando semillas de otro polimorfo. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para tratar y prevenir los siguientes trastornos: Alcoholismo Ansiedad Depresión Trastorno obsesivo compulsivo Trastorno de pánico Dolor crónico Obesidad Demencia senil Migraña Bulimia Anorexia Fobia social Síndrome premenstrual (PMS) Depresión en adolescentes Tricotilomanía Distimia Abuso de substancias Estos trastornos se denominan en la presente de aquí en adelante como "los trastornos". La presente invención también provee un método para tratar y/o prevenir uno o más de los trastornos mediante la administración de una cantidad efectiva y/o profiláctica de una sal de la invención a un paciente que lo necesite. La presente invención también provee una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento y/o prevención de los trastornos que comprende una mezcla de una sal de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee el uso de una sal de la invención para tratar y/o prevenir los trastornos. La presente invención también provee el uso de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir los trastornos. De manera adecuada, la presente invención se aplica al tratamiento de depresión, OCD y pánico. Las composiciones de la invención normalmente se adaptan para administración oral, sin embargo las formulaciones para disolución para administración parenteral también están dentro del alcance de la invención. La composición normalmente se presenta como una composición de dosis unitaria que contiene de 1 a 200 mg de ingrediente activo calculado con base en una base libre, normalmente de 5 a 100 mg, por ejemplo de 10 a 50 mg tal como 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 ó 40 mg por un paciente humano. Muy preferiblemente las dosis unitarias que contienen 20 mg de ingrediente activo calculado con base en una base libre. Dicha composición normalmente se toma de 1 a 6 veces al día, por ejemplo 2, 3 ó 4 veces al día para que la cantidad total de agente activo administrado esté en la escala de 5 a 400 mg de ingrediente activo calculado con base en una base libre. Por lo tanto, una dosis diaria adecuada es de 0.05 a 6 mg/kg, muy preferiblemente de 0.14 a 0.86 mg/kg. Muy preferiblemente la dosis unitaria se toma una vez al día. Las formas de dosis unitaria preferidas incluyen tabletas o cápsulas, especialmente una tableta en forma de óvalo modificada o tableta en forma de pentágono. Las composiciones de la invención pueden formularse por métodos convencionales de mezcla tal como mezclado, rellenado y compresión. Los vehículos adecuados para usarse en la invención incluyen un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un agente colorante, un agente saborizante y/o conservador. Estos agentes pueden utilizarse de manera convencional, por ejemplo de manera similar a la que ya se usa para agentes anti-depresivos comercializados. Convenientemente, el vehículo para usarse en la invención comprende un desintegrante. Dicho desintegrante se presentará en una cantidad efectiva, por ejemplo hasta 30% en peso de la composición, para asegurar la desintegración de la composición in vivo. De manera adecuada, el vehículo para usarse en la invención comprende un aglutinante. Convenientemente, el vehículo para usarse en la invención comprende un agente colorante. Dicho agente colorante puede utilizarse para colorear un recubrimiento de tableta. Los agentes colorantes comúnmente utilizados son "lacas" que son formas sumamente insolubles en agua de colorantes solubles en agua sintéticos. Se preparan adsorbiendo una sal de sodio o potasio de un colorante en un substrato muy fino de alúmina hidratada, seguido de tratamiento con una sal de aluminio soluble. Después, la laca es purificada y secada. Ejemplos de lacas adecuadas incluyen lacas de color amarillo tales como amarillo atardecer y amarillo de quinolina; lacas de color rojo, por ejemplo rosa helindona; lacas de color azul, por ejemplo indigotina; o mezclas de las mismas. Las composiciones de la presente invención comprende una cantidad de agente colorante suficiente para colorear la forma de dosis, por ejemplo 0.001-1.0% p/p. Convenientemente, el vehículo para usarse en la invención comprende un agente saborizante. Además, eficazmente el vehículo para usarse en la invención comprende un conservador. Ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas incluyen los que se describe en EP-B-0223403, y E.U.A. 4,007,196, en las cuales los productos de la presente invención pueden utilizarse como los ingredientes activos. En otro aspecto, la presente invención provee un empaque que comprende una composición farmacéutica de la presente invención. Esta invención provee el uso de metansulfonato de paroxetina como un intermediario en la preparación de clorhidrato también provee un procedimiento que comprende convertir metansulfonato de paroxetina en clorhidrato de paroxetina. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todos los puntos de fusión citados se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión convencional tal como un aparato Bushi, y se calcularon desde un instrumento calibrado.

EJEMPLO 1 Una solución de base de paroxetina en tolueno (2.1 g en 5 ml) se mezcló con una solución de ácido metansulfónico (0.61 g) en tolueno (15 ml), y se agitó a 50°C durante 20 minutos. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se trituró con éter dietílico (50 ml) para producir un sólido cristalino, que se filtró, se lavó con éter dietílico (15 ml) y se secó en un desecante de vacío. Rendimiento 2.62 g.

EJEMPLO 2 Una solución de base de paroxetina en tolueno (42 g en 100 ml) se agregó a una solución de ácido metansulfónico (12.2 g) en tolueno (300 ml). La solución se agitó durante 30 minutos a 50°C, luego el solvente se removió por evaporación a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (300 ml), y se agitó a aproximadamente 20°C para producir un sólido cristalino blanco que se filtró, se lavó con éter dietílico (2 x 100 ml) y se secó en un desecante de vacío.

Rendimiento 54.55 g, p.f. 143-146°C. IR (trituración de nujol): Bandas a inter alia 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm-1. Las mismas bandas de IR características se encuentran cuando se utilizan discos de KBr excepto por las bandas 1462 y 1377 que son características de nujol.

Picos principales del difractograma de polvos de rayos X (CuK2a): EJEMPLO 3 Una mezcla de ácido metansulfónico (13.7 g) disuelta en tolueno (400 ml) y una solución de base de paroxetina (47.0 g) en tolueno (100 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo, se evaporó a presión reducida a 18°C. El sólido no cristalino, blanco resultante se trituró con éter dietílico para dar metansulfonato de paroxetina como un sólido blanco cristalino. El producto se recogió por filtración y se secó durante la noche en un desecante de vacío sobre óxido fosfórico. Rendimiento = 56.8 g. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protones mostró que la relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico era de 1 :1. IR (trituración de nujol): Bandas a, inter alia, 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721 , 601 , 572, 554, 539, 529, 514 crt?1. IR (reflexión total atenuada): Bandas a, inter alia, 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721 , 600, 572, 554 cm"1. Picos principales del difractograma de polvos de rayos X (CuK2a): 10 EJEMPLO 4 Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de base de paroxetina (23.5 g) en tolueno (50 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo, y el tolueno se removió por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en propan-2-ol (150 ml) con calentamiento moderado y la solución se enfrió a 18°C. Se agregó ácido metansulfónico (6.86 g), y la solución se agitó a 18°C. Se agregaron semillas de metansulfonato de paroxetina cristalino y la mezcla se ultrasonificó. Después de aproximadamente 1 minuto, se formó un precipitado cristalino denso, que se dejó reposar durante 20 minutos. El producto, metansulfonato de paroxetina, se recogió por filtración y se secó sobre óxido fosfórico en un desecante de vacío. Rendimiento = 29.8 g. Punto de fusión = 145-146°C El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3. IR (disco KBr): Bandas a, ínter alia, 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm"1.

EJEMPLO 5 Una solución de base de paroxetina (4.7 g) en tolueno (40 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo, se agitó a 18°C y se agregó ácido metansulfónico (0.93 ml) mediante goteo. Se agregaron semillas de metansulfonato de paroxetina cristalino y la mezcla se trató con ultrasonido. Después de un corto tiempo, metansulfonato de paroxetina cristalino se precipitó de la solución, y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío.

EJEMPLO 6 Base de paroxetina impurificada (4.7 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) con calentamiento moderado. Se agregó ácido metansulfónico (1.37 g) mediante goteo a la solución agitada y la mezcla pura se enfrió a 18°C. Después de cinco minutos, se agregaron semillas de metansulfonato de paroxetina cristalino, y la mezcla se sometió a insonación. Metansulfonato de paroxetina cristalino se precipitó de la solución, y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío.

EJEMPLO 7 Base de paroxetina impurificada (4.7 g) se disolvió en butanona (50 ml) y se agregó ácido metansulfónico (1.37 g) mediante goteo. Se agregaron semillas de metansulfonato de paroxetina cristalino, y la mezcla pura se insonificó. Después de un corto tiempo, metansulfonato de paroxetina cristalino se precipitó de la solución, y la mezcla se dejó reposar durante la noche. El producto se recogió por filtración y se secó bajo vacío.

EJEMPLO 8 Se agregó propan-2-ol (40 ml) a 19°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de base de paroxetina (8.0 g) en tolueno (20 mi), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo. Se agregó ácido metansulfónico (2.54 g) a la solución y se continuó agitando durante una hora. Se formó un sólido cristalino blanco y se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (15 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante una hora para producir metansulfonato de paroxetina cristalino, 8.8 g (85%). IR (trituración de nujol): bandas a inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601 , 554, 540 cm"1.

EJEMPLO 9 Se agregó acetona (40 ml) a 19°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de base de paroxetina (8.0 g) en tolueno (20 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo. Se agregó ácido metansulfónico (2.54 g) a la solución y se continuó agitando durante una hora. El sólido cristalino blanco que se separó de la solución se recogió por filtración, se lavó con acetona (15 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante una hora para producir metansulfonato de paroxetina cristalino, 9.7 g (94%). IR (trituración de nujol): bandas a inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601 , 554, 540 cm"1.

EJEMPLO 10 Se agregó ácido metansulfónico (2.45 g) a 19°C bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de base de paroxetina (8.0 g) en tolueno (50 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo, y la mezcla se agitó durante una hora. Un sólido cristalino blanco que se separó de la solución se recogió por filtración, se lavó con tolueno (10 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante una hora para producir metansulfonato de paroxetina, 9.6 g (93%). IR (trituración de nujol): bandas a inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm"1.

EJEMPLO 11 Una mezcla agitada de N-fenoxicarbonil paroxetina (19.4 g), hidróxido de potasio (17.5 g) y tolueno (300 ml) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua (200 ml) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un volumen total de aproximadamente 80 ml. Se agregó ácido metansulfónico (4.35 g) a la solución y la mezcla se agitó durante una hora. El sólido cristalino blanco que se cristalizó durante este tiempo se recogió por filtración, se lavó con tolueno (20 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante una hora para producir metansulfonato de paroxetina, 16.7 g (91 %). IR (trituración de nujol): bandas a inter alia, 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601 , 554, 540 cm"1.

EJEMPLO 12 Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de base de paroxetina (23.5 g) en tolueno (50 ml), obtenida directamente de la hidrólisis de base del intermediario N-fenoxicarbonilo. El tolueno se removió in vacuo para producir un residuo aceitoso. A este residuo se agregó propan-2-ol (50 ml) y la mezcla se calentó para asegurar disolución total de la paroxetina.

La temperatura de la solución se enfrió a 18°C y se agregó ácido metansulfónico (6.86 g), luego los solventes se removieron a presión reducida y se reemplazaron con propan-2-ol fresco (110 ml). La solución se calentó a temperatura de reflujo, se enfrió a 18°C y se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino. La cristalización se indujo con agitación vigorosa e insonación, y el producto se recogió por filtración, y se secó sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío para producir metansulfonato de paroxetina como un sólido cristalino blanco. Punto de fusión = 145-146°C El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 13 Metansulfonato de paroxetina (0.7 g) se agregó a etanol (2 ml), se agitó y se calentó a temperatura de reflujo para disolver. La solución resultante se enfrió a 18°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó in vacuo sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 0.52 g. Punto de fusión =146-147°C EJEMPLO 14 Metansulfonato de paroxetina (0.95 g) se agregó a acetona (10 ml), y la solución se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba. La solución se enfrió a 18°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó in vacuo sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 0.71 g. Punto de fusión =146-148°C El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 15 Metansulfonato de paroxetina (1.06 g) se agregó a acetato de etilo (70 ml), y la solución se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba. La solución se enfrió a 18°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja grandes (0.4-1 mm en longitud), y se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 0.92 g. Punto de fusión =146-147°C El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 16 Metansulfonato de paroxetina (1.11 g) se agregó a tolueno (4 ml), y la solución se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba. La solución resultante se enfrió a 18°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 17 Una solución de tolueno (1.0 L) que contenía base de paroxetina impurificada (aproximadamente 225 g) se cargó a un reactor purgado con nitrógeno y se agitó a 20°C. El recipiente se sembró con metansulfonato de paroxetina, después se agregó una solución de ácido metansulfónico (70 g) en propan-2-ol (0.4 L) lentamente durante un periodo de 50 minutos. El metansulfonato de paroxetina se precipitó como un sólido cristalino blanco durante la adición, y la temperatura al final de la adición era de 29.6°C. La suspensión se agitó durante 1 hora más, tiempo en el cual la temperatura se redujo a 22°C. El producto se recogió por filtración, se lavó sobre el filtro con propan-2-ol (2 x 0.4 L) y se secó en un horno al vacío a 40°C durante 24 horas. Rendimiento = 230 g.

EJEMPLO 18 Metansulfonato de paroxetina (0.81 g) se agregó a metiletil cetona (10 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba para disolver, luego se enfrió a 18°C. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con metiletil cetona y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 19 Metansulfonato de paroxetina (1.06 g) se agregó a butan-1-ol (2 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba para disolver, luego se enfrió a 18°C. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó in vacuo sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 20 Metansulfonato de paroxetina (1.05 g) se agregó a tetrahidrofurano (9 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo mientras se agitaba para disolver, luego se enfrió a 18°C. Se formó un precipitado blanco de cristales de aguja, que se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. El espectro infrarrojo y el difractograma de polvos de rayos X fueron los mismos que en el ejemplo 3.

EJEMPLO 21 Una mezcla de metansulfonato de paroxetina (5.0 g) y propan-2-ol (30 ml) se agitó y calentó a 70°C para producir una solución clara. Después la solución se enfrió a una velocidad de 2°C por minuto a 55°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos y luego se enfrió a 20°C durante un periodo de 35 minutos. El sólido cristalino se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (10 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para producir metansulfonato de paroxetina, 4.5 g.

EJEMPLO 22 Una mezcla de metansulfonato de paroxetina (5.0 g), tolueno (55 ml) y acetona (30 ml) se agitó y calentó a 75°C para producir una solución clara. Después la solución se enfrió a 45°C durante un periodo de 15 minutos, durante lo cual se agregaron cristales de semilla de metansulfonato de paroxetina. La mezcla agitada se mantuvo a 45°C durante 10 minutos y luego se enfrió a 20°C durante un periodo de 25 minutos. El sólido cristalino se recogió por filtración, se lavó con acetona (20 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para producir metansulfonato de paroxetina, 4.2 g.

EJEMPLO 23 Una mezcla de metansulfonato de paroxetina (5.0 g) y tolueno (30 mi) se agitó y calentó a 90°C para producir una solución clara. Después la solución se enfrió a 45°C durante un periodo de 25 minutos. En este punto la solución se volvió turbia y la cristalización procedió rápidamente para producir una suspensión espesa. El sólido cristalino de color crema se recogió por filtración, se lavó con tolueno (10 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para producir metansulfonato de paroxetina, 4.7 g.

EJEMPLO 24 Una mezcla de metansulfonato de paroxetina (5.0 g), propan-2-ol (30 ml) y agua (1 ml) se agitó y calentó a reflujo para producir una solución clara. Después la solución se enfrió a 40°C y se sembró con cristales de metansulfonato de paroxetina. La mezcla agitada se enfrió a 21 °C durante un periodo de 40 minutos para producir una suspensión espesa. El producto se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (10 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para producir metansulfonato de paroxetina (3.8 g) como un sólido cristalino blanco.

EJEMPLO 25 Una solución de base libre de paroxetina (81.0 g) en tolueno (500 ml) se preparó tratando una solución de paroxetina N-fenoxicarbonilo en tolueno con hidróxido de potasio, seguido de lavar con agua, separar, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar la capa orgánica. Se agregó ácido metansulfónico (25.0 g) a la solución agitada, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura inicial de 21 °C y la mezcla se dejó elevar a 45°C. La mezcla se enfrió a 21 °C durante un periodo de 30 minutos y se continuó agitando por otros 30 minutos. El sólido cristalino de color crema se recogió por filtración, se lavó con tolueno y se secó a 40°C bajo vacío durante 1 hora para producir metansulfonato de paroxetina, 104.5 g. Una porción de 90 g de este material se recristalizó a partir de propan-2-ol utilizando un sistema de reactor automatizado controlado por computadora de acuerdo con el siguiente procedimiento: Metansulfonato de paroxetina (90 g) y propan-2-ol (500 ml) se cargaron en un reactor de 1 litro controlado por computadora con una cubierta termostática, una sonda de temperatura interna y un agitador impulsado por motor superior. El reactor se programó para usar la cubierta termostática externa para permitir control específico de la temperatura de reacción interna durante un periodo de tiempo determinado. La mezcla se agitó a una velocidad de 100 rpm y se calentó a 70°C durante un periodo de 50 minutos y se mantuvo a esa temperatura durante 10 minutos para producir una solución clara. Después se agitó y se enfrió la solución a una velocidad de 1 °C por minuto durante 25 minutos, tiempo durante el cual se agregaron los cristales de semilla. Luego, la mezcla agitada se enfrió a una velocidad de 1°C por minuto durante otros 25 minutos. La suspensión resultante se drenó del reactor y el sólido se aisló por filtración al vacío. La torta del filtro se lavó con propan-2-ol (100 ml) y el producto se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para producir metansulfonato de paroxetina como un sólido cristalino blanco, 82.8 g.

EJEMPLO 26 Metansulfonato de paroxetina (2.47 g) se disolvió en acetonitrilo (10 ml), y la solución se llevó a temperatura de reflujo con agitación vigorosa.

Subsecuentemente la solución se enfrió a -78°C. Después de un corto periodo ocurrió cristalización en el fondo del matraz. Después de media hora más, el producto se recogió por filtración y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso. Los siguientes datos indicaron que el producto formado fue solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 2.58 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 Contenido de acetonitrilo (calculado por RMN) 8.5% p/p.

IR (reflexión total atenuada): Bandas a inter alia 2550, 1624, 1606, 1512, 1448, 1471 , 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141 , 1098, 1076, 1039, 1028, 1011 , 987, 968, 951 , 922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 cm"1. IR (trituración de nujol): Bandas a inter alia 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671 , 614, 580, 552, 537, 524 cm"1. Picos principales del difractograma de polvos de rayos X (Cu K2a): EJEMPLO 27 Metansulfonato de paroxetina (6.37 g) se disolvió en acetonitrilo (70 ml), y la solución se llevó a temperatura de reflujo con agitación vigorosa. Subsecuentemente la solución se enfrió a 45°C. Después de una hora la solución clara se sembró con semillas de metansulfonato de paroxetina obtenido en el ejemplo 26, y se trató con ultrasonido. Durante la insonación, ocurrió cristalización rápida. El precipitado resultante se diluyó adicionalmente con acetonitrilo (100 ml) y después de media hora más de reposo a 45°C, el solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso. Rendimiento = 7.3 g Los patrones de difracción de polvos de rayos X e IR son similares a los que se obtuvieron en el ejemplo 26. Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 Contenido de acetonitrilo (calculado por RMN) 7.9% p/p. Una pequeña muestra se colocó en un desecante de vacío durante un periodo de 24 horas. El análisis de RMN del producto resultante indicó la presencia de 6.4% de acetonitrilo. DSC (recipiente abierto): velocidad de calentamiento 10.0°C/min, solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina 2.036 mg.

Pico endotérmico máximo a 77.8°C Pico exotérmico máximo a 85.0°C Pico endotérmico máximo a 92.8°C Pico endotérmico máximo a 148.5°C DSC (recipiente cerrado): velocidad de calentamiento 10.0°C/min, solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina 2.315 mg. Pico endotérmico máximo a 68.0°C Pico exotérmico máximo a 85°C Pico endotérmico máximo a 92.1 °C Pico endotérmico máximo a 148.8°C EJEMPLO 28 Metansulfonato de paroxetina (2.22 g) se disolvió en acetonitrilo (25 ml), y la solución se llevó a temperatura de reflujo con agitación vigorosa. Subsecuentemente la solución se enfrió a 45°C y se sembró con semillas de metansulfonato de paroxetina obtenido en el ejemplo 26. Después de 2 horas la solución se enfrió a 18°C y después de un periodo corto la solución clara comenzó a cristalizarse. El solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina se recogió por filtración en una atmósfera inerte, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso. Rendimiento = 2.6 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 Contenido de acetonitrilo (calculado por RMN) 7.4% p/p. Los patrones de difracción de polvos de rayos X e IR son similares a los que se obtuvieron en el ejemplo 26.

EJEMPLO 29 Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de base de paroxetina (10.37 g) en tolueno (24 ml). El tolueno se removió a presión reducida para producir un residuo aceitoso. El residuo se diluyó con acetonitrilo (150 ml) y la solución se calentó a temperatura de reflujo. Se agregaron los cristales de semilla de solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina, seguido de la adición mediante goteo de ácido metansulfónico (2.1 ml). La temperatura de la solución se enfrió a 45°C y las mezclas se insonaron durante 5 minutos. Ocurrió la cristalización y el contenido del matraz se diluyó adicionalmente con acetonitrilo (100 ml). El solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina se recogió por filtración bajo una atmósfera de argón, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante de vacío que contenía pentóxido fosforoso para producir un sólido cristalino blanco. Rendimiento = 11.3 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 Contenido de acetonitrilo (calculado por RMN) 10.2% p/p. Una pequeña muestra se colocó en un desecante de vacío durante un periodo de 24 horas. El análisis de RMN del producto resultante indicó la presencia de 8.0% de acetonitrilo.

EJEMPLO 30 Metansulfonato de paroxetina (3.61 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mi), y la solución se llevó a temperatura de reflujo con agitación vigorosa. Subsecuentemente la solución se enfrió a 0°C. Después de un corto periodo la solución clara se sembró con semillas de metansulfonato de paroxetina obtenido en el ejemplo 26. Un precipitado cristalino de solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina se formó rápidamente, y se recogió por filtración en una atmósfera de argón, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso. Rendimiento = 4.1 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 Contenido de acetonitrilo (calculado por RMN) 9.4% p/p. Los patrones de difracción de polvos de rayos X e IR son similares a los que se obtuvieron en el ejemplo 26.

EJEMPLO 31 Una solución de base libre de paroxetina impurificada (162 g) en tolueno (1.0 litro) se cargó en un reactor purgado con nitrógeno, se agitó a 20.5°C y la mezcla de color paja pálido sembrada con cristales de metansulfonato de paroxetina. Una solución de ácido metansulfónico (50.0 g) en propan-2-ol (250 ml) se introdujo en una corriente fina con buena agitación durante un periodo de 5 minutos, dando una temperatura de reacción de 32.9°C. La mezcla se enfrió a 25°C durante 1.5 horas, durante lo cual el aglomerado del producto se cristalizó en una manera controlada. La mezcla se enfrió adicionalmente a 21 °C, y el producto cristalino blanco denso se filtró y se lavó con propan-2-ol (250 +100 ml) y se secó como se describió. La torta húmeda de solvente (262 g) se colocó en un miniprocesador de microondas Pro-C-epT equipado con un condensador, y purgado con nitrógeno. La temperatura de la cámara se estableció a 25°C, la torta se agitó a 25 rpm, y se aplicó radiación de microondas a 100 watts a una presión de 100 mbar. La temperatura del producto se elevó a 32°C, y el solvente se recogió en el receptor a una velocidad constante. Después de 30 minutos la temperatura del producto se había elevado a 35°C y la condensación de solvente había terminado, indicando que el secado había concluido. Esto se confirmó mediante la aplicación de vacío completo al sistema, lo que dio como resultado ninguna caída en la temperatura del producto. Se recogió un total de 72 g de solvente.

El análisis del producto cristalino blanco por RMN mostró que el nivel de propan-2-ol residual era de menos de 0.1% p/p, y el análisis por difracción de polvos de rayos X dio un difractograma que fue el mismo que para el ejemplo 3. El análisis por CLAR mostró que el producto era muy puro (99.45% PAR), con una mejora muy importante en el perfil de impureza sobre la base libre utilizada en la preparación de la sal de metansulfonato: Perfil de impureza por PAR (relación de área de pico) Pico de CLAR Base libre Metansulfonato de paroxetina pico 1 0.03% 0.00% pico 2 0.07 0.00 pico 3 0.05 0.00 pico 4 0.02 0.01 pico 5 0.01 0.01 pico 6 0.18 0.17 pico 7 0.10 0.09 pico 8 0.11 0.12 pico 9 paroxetina 93.48 99.45 pico 10 0.07 0.04 pico 11 0.01 0.00 pico 12 0.04 0.01 pico 13 0.04 0.04 pico 14 0.06 0.00 pico 15 0.12 0.00 pico 16 0.03 0.01 pico 17 0.01 0.00 pico 18 0.11 0.01 pico 19 0.03 0.02 pico 20 0.02 0.00 pico 21 0.01 0.00 pico 22 5.32 0.01 pico 23 0.02 0.00 pico 24 0.02 0.00 pico 25 0.01 0.00 pico 26 0.01 0.00 EJEMPLO 32 Metansulfonato de paroxetina (4.27 g) se agregó a agua (4 ml) con agitación y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución resultante se enfrió a 18°C y después se evaporó algo de solvente lentamente cristalizado para dar un precipitado no blanco. Después de 8 días el material precipitado se recogió por filtración bajo una atmósfera de argón y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 1.9 g Difractograma de polvos de rayos X compatible con el ejemplo 3.

EJEMPLO 33 Metansulfonato de paroxetina (2.59 g) se agregó a una mezcla de acetonitrilo (24 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo con agitación. Al enfriar la solución se formó un precipitado blanco, que se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 1.5 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 IR (reflexión total atenuada): Bandas a 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 792, 774, 718, 670, 613, 579 cm"1.

EJEMPLO 34 Se agregó metansulfonato de paroxetina (2.89 g), con agitación, a acetonitrilo que contenía 1 % de agua (25 ml), y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente (18°C), después de lo cual se precipitó un sólido blanco. El material precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un desecante sobre pentóxido fosforoso para producir solvato de acetonitrilo de metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 2.1 g Relación molar de paroxetina a ácido metansulfónico = 1 :1 IR (reflexión total atenuada): Bandas a 2548, 1623, 1513, 1487, 1471 , 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011 , 987, 921 , 867, 845, 831 , 791 , 774, 718, 670, 613 cm"1.

EJEMPLO 35 Base de paroxetina (11.74 g), que se obtuvo directamente de la hidrólisis del precursor de carbamato de fenilo, se agitó en acetato de etilo (50 ml) y la mezcla se calentó cuidadosamente para asegurar disolución total. La solución caliente se enfrió a 35°C y se agregó ácido metansulfónico (2.3 ml) mediante goteo. La solución se enfrió, se extrajo con agua (3 x 70 ml), y los extractos acuosos se combinaron. La mayor parte de agua se removió por evaporación bajo presión reducida, luego se agregó tolueno y se repitió la evaporación para remover el agua residual como un azeotropo. El residuo aceitoso se disolvió en propan-2-ol (20 ml), se calentó a temperatura de reflujo para disolver, y luego se enfrió para dar un precipitado blanco. Este precipitado se recogió por filtración se lavó con propan-2-ol y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 10.3 g EJEMPLO 36 Un matraz de fondo redondo se cargó con una solución de base de paroxetina (8.6 g) en tolueno (100 ml), que se obtuvo de la hidrólisis del precursor de carbamato de fenilo, y se agregó ácido metansulfónico (1.86 ml) mediante goteo. La solución clara resultante se colocó en un embudo de separación, y se extrajo con agua (3 x 100 ml). Los extractos acuosos se combinaron y evaporaron bajo presión reducida, luego se agregó tolueno y la evaporación se repitió para remover el agua residual como un azeotropo, para producir un sólido frágil. El sólido se disolvió en tolueno (60 ml) por calentamiento a 70°C y se mantuvo a esa temperatura. Después de 3 horas el material precipitado que se había formado se recogió por filtración bajo una atmósfera de nitrógeno, se lavó con tolueno y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 7.1 g EJEMPLO 37 Una mezcla de derivado N-bencilo de metansulfonato de paroxetina(3.0 g), paladio al 10% sobre catalizador de carbón (150 mg) y propan-2-ol (60 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión 1 atm) a 60°C durante 5.5 horas. La mezcla tibia se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con propan-2-ol (30 ml). El volumen del material filtrado se redujo a 20 ml por evaporación a presión reducida y la solución se agitó a 21 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se formó un producto cristalino blanco que se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol frío (2 x 5 ml) y se secó a 40°C bajo vacío durante 2 horas para dar metansulfonato de paroxetina, 1.85 g (75%).

EJEMPLO 38 Acido metansulfónico (2.5 ml) en propan-2-ol (30 ml) se agregó mediante goteo a una solución agitada de acetato de paroxetina (13.6 g) en propan-2-ol (130 ml) a 50°C. La solución se enfrió a 40°C, se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino, se sonificó y se agitó durante una hora mientras el producto se cristalizaba. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (50 ml), y se secó sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío para dar metansulfonato de paroxetina cristalino como un sólido blanco cristalino. Rendimiento = 15.1 g.

EJEMPLO 39 Maleato de paroxetina forma B (1.89 g) se disolvió en propan-2-ol tibio (50 ml) y se agregó una solución de ácido metansulfónico (0.29 ml) en propan-2-ol (10 ml). La solución se llevó a temperatura de reflujo, se enfrió a 30°C, se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino y se sonificó. La cristalización ocurrió rápidamente. La suspensión espesa se diluyó con propan-2-ol (20 ml), y el material precipitado se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (30 ml), y se secó sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío para dar metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 1.4 g EJEMPLO 40 Acido metansulfónico (0.4 ml) en propan-2-ol (10 ml) se agregó mediante goteo a una solución agitada de maleato de paroxetina forma A (2.95 g) en propan-2-ol (40 ml). La reacción se llevó a temperatura de reflujo, se enfrió a 30°C, se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino y se sonificó. La cristalización ocurrió rápidamente. Los cristales de metansulfonato de paroxetina se recogieron por filtración, se lavaron con propan-2-ol (40 ml), y se secaron sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío. Rendimiento = 2.1 g EJEMPLO 41 Se agregó tartrato de paroxetina L(+) (18.5 g) a propan-2-ol (150 ml) y agua (20 ml) y la mezcla se llevó a temperatura de reflujo con agitación para asegurar disolución total. La solución se enfrió a 50°C y se agregó ácido metansulfónico (2.8 ml) en propan-2-ol (10 ml). Se añadió propan-2-ol (60 ml) y el solvente (170 ml) se removió por destilación. La solución clara amarilla se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino, se sonificó, se enfrió a 0-5°C y se formó un precipitado blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (40 ml) y se secó para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 4.4 g EJEMPLO 42 Acido metansulfónico (0.6 ml) en propan-2-ol (25 ml) se agregó mediante goteo a una solución agitada de tartrato de paroxetina L(+) (4.99 g) en agua (25 ml) a 50°C. Después de una hora, los solventes se removieron a presión reducida para dar un sólido frágil. Se agregó propan-2-ol (25 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo, se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino y se enfrió a 5°C para obtener un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (30 ml) y se secó en un desecante de vacío para dar metansulfonato de paroxetina cristalino.

Rendimiento = 1.9 g EJEMPLO 43 Un matraz de fondo redondo se cargó con base de paroxetina impurificada (8.6 g) en tolueno (20 ml) que se había preparado mediante la hidrólisis de hidróxido de potasio de un derivado de carbamato de fenilo, y una solución de ácido metansulfónico (1.9 ml) en tolueno (10 ml) se agregó mediante goteo. La solución clara resultante se colocó en un embudo de separación y se extrajo con agua (30 ml). La fase acuosa se separó, el tolueno residual se removió por evaporación a presión reducida y la solución clara restante (25 ml) se diluyó adicionalmente con agua (40 ml). El agua se removió secando por congelación para dar metansulfonato de paroxetina amorfo. Rendimiento = 9.1 g Infrarrojo (reflexión total atenuada) Bandas a: 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 cm'1.

EJEMPLO 44 Acido metansulfónico (1.86 ml) en tolueno (15 ml) se agregó mediante goteo a una solución agitada de base de paroxetina impurificada (8.6 g) en tolueno (20 ml) que se había preparado mediante la hidrólisis de hidróxido de potasio de un derivado de carbamato de fenilo. La solución clara resultante se colocó en un embudo de separación y se extrajo con agua (15 ml). La fase acuosa se separó y el agua residual se removió por evaporación a presión reducida. Se agregó propan-2-ol (50 ml) y el agua residual se removió por evaporación a presión reducida como un azeotropo con propan-2-ol. La solución restante (40 ml) se calentó a 40°C y se agitó mientras el producto se cristalizaba. El metansulfonato de paroxetina resultante se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío. Rendimiento = 9.1 g EJEMPLO 45 Acido metansulfónico (2.1 ml) en propan-2-ol (10 ml) se agregó mediante goteo a una solución agitada de base de paroxetina (11.92 g) en propan-2-ol (30 ml). La solución clara resultante se calentó a 50°C y, en pequeños volúmenes, se agregó hexano (200 ml) que contenía cristales de semilla de metansulfonato de paroxetina. La solución se agitó vigorosamente a aproximadamente 50°C durante 30 minutos para cristalizar. El sólido blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano (50 ml) y se secó sobre pentóxido fosforoso en un desecante de vacío para producir metansulfonato de paroxetina cristalino. Rendimiento = 13.02 g EJEMPLO 46 A una solución agitada de base de paroxetina (20.9 g) en propan-2-ol (70 ml) se agregó ácido metansulfónico (3.7 ml) en propan-2-ol (10 ml). La solución se calentó a 50°C y se agregó mediante porciones a hexano (200 ml) también a 50°C. La solución se agitó vigorosamente para formar un precipitado que se agitó adicionalmente para asegurar cristalización. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano (40 ml) y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para dar metansulfonato de paroxetina como un sólido cristalino blanco. Rendimiento = 23.1 g EJEMPLO 47 Amberlita 'IRA'-93 (OH) (78 g) se suspendió en agua y se vertió en una columna (10 cm x 4.5 cm). El solvente eluyente cambió gradualmente de agua a metanol, y la columna se volvió a empacar. La resina se convirtió en la forma de metansulfonato eluyendo con ácido metansulfónico (2.2 ml) en metanol (50 ml), y el exceso de ácido se lavó de la columna con metanol (300 ml). Una solución de clorhidrato de paroxetina (6.9 g) en metanol (50 ml) se cargó en la columna y se eluyó con metanol (350 ml) durante una hora. El material eluido de metanol se evaporó a presión reducida a un aceite. Se agregó propan-2-ol (100 ml) y la mezcla se calentó a 60°C, se sembró con metansulfonato de paroxetina cristalino y se enfrió a temperatura ambiente (18°C). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (20 ml) y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para dar metansulfonato de paroxetina como un sólido cristalino blanco. Rendimiento = 6.6 g EJEMPLO 48 Resina Amberlita IRA-93 (OH) (forma básica) (146 g) se suspendió en agua y se vertió en una columna (16.5 cm x 4.5 cm). El solvente eluyente cambió gradualmente de agua a agua/metanol (1 :1), y la columna se volvió a empacar. La resina se convirtió en la forma de metansulfonato eluyendo con ácido metansulfónico (10 ml) en metanol/agua (1 :1) (20 ml), y el exceso de ácido se lavó de la columna con metanol/agua (1 :1) (350 ml). Una solución de clorhidrato de paroxetina (12.86 g) en metanol/agua (1 :1) (50 ml) se cargó en la columna y se eluyó con metanol:agua (1 :1 ) (350 ml) durante una hora. El material eluido se evaporó a presión reducida para dar un sólido frágil. Se agregó propan-2-ol (120 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se enfrió a 40°C. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con propan-2-ol (50 ml) y se secó en un desecante de vacío sobre pentóxido fosforoso para dar metansulfonato de paroxetina como un sólido cristalino blanco. Rendimiento = 14.8 g EJEMPLO 49 Acido metansulfónico (1.00 ml) se agregó a una solución de éster terbutílico de ácido (3S, 4R)-3-(benzo[1 ,3]dioxol-2-iloximetil)-4-(4-fluoro-fenil)piperidin-1 -carboxílico (3.30 g) en propan-2-ol. La mezcla de reacción se agitó a 22°C bajo nitrógeno durante 4 horas, y luego la mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 20 ml, se agregaron semillas de sal de metansulfonato de paroxetina (aproximadamente 20 mg) y la solución se dejó cristalizar. Después de reposar por 19 horas a 22-23°C, cristales de aguja de metansulfonato de paroxetina se recogieron por filtración, se lavaron con propan-2-ol y se secaron bajo vacío. Un segundo cultivo se metansulfonato de paroxetina se recogió del material filtrado después de reposar a 23°C durante 6 horas.

EJEMPLO 50 Una solución de éster terbutílico de ácido (Benzo[1 ,3]dioxol-5-iloximetil)-4-(4-fluorofenil)piper¡din-1 -carboxílico (4.10 g) en diclorometano se trató con una solución de ácido metansulfónico (0.97 g) en dioxano (20 ml) a 22°C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 48 horas, luego se agregó ácido metansulfónico (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente (22°C) y se dejó reposar durante 22 horas, luego se evaporó a aproximadamente 10 ml bajo presión reducida. Se agregó propan-2-ol (60 ml) y la solución se sembró con metansulfonato de paroxetina (20 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El metansulfonato de paroxetina se aisló por filtración, se lavó con propan-2-ol frío (5 ml) y se secó bajo vacío. Rendimiento 2.38 g.

EJEMPLO 51 Acido clorhídrico acuoso (0.48M, 25.0 ml) se agregó a una solución agitada de metansulfonato de paroxetina (5.0 g) en agua (50 ml) a 40°C durante un periodo de 15 minutos. La suspensión blanca espesa resultante se agitó y se enfrió a 20°C. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a 40°C bajo vacío sobre pentóxido fosforoso durante 2 horas para dar clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado, 3- 9 g. El espectro infrarrojo obtenido fue compatible con el del clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado.

EJEMPLO 52 metansulfonato de paroxetina se agregó mediante porciones durante un periodo de 5 minutos para diluir ácido clorhídrico acuoso (0.172 M, 75 ml) a 21 °C. Un precipitado se formó rápidamente, pero la mezcla se agitó durante 30 minutos para asegurar cristalización completa. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a 40°C bajo vacío sobre pentóxido fosforoso durante 2 horas para dar clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado, 4.0 g. El espectro infrarrojo obtenido fue compatible con el que se obtuvo para clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado.

EJEMPLO 53 Una solución de metansulfonato de paroxetina (5.0 g) en agua (20 ml) se agregó a ácido clorhídrico diluido (0.10M, 125 ml) a 40°C con agitación durante un período de 10 minutos. La suspensión resultante se agitó y enfrió a 20°C y el producto se recogió por filtración. La torta del filtro se lavó con agua (30 ml) y el producto se secó a 40°C bajo vacío sobre pentóxido fosforoso durante 2 horas para dar clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado, 3.1 g. El espectro infrarrojo obtenido fue compatible con el que se obtuvo para clorhidrato de paroxetina cristalino hemihidratado.

EJEMPLO 54 Fuente comercial de los inqredientes Fosfato dicálcico dihidratado - Emcompress o Ditab* Celulosa microcristalina - Avicel PH 102* Glicolato-almidón de sodio - Explotab.* Marcas Método 1.- Pasar DCP a través de un tamiz y pesarlo en un mezclador Planeta ry. 2.- Agregar metansulfonato de paroxetina malla 30 al recipiente. 3.- Agregar Avicel y Explotab malla 20 y mezclar todos los polvos durante 10 minutos. 4.- Agregar estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos. Tabletear en tabletas pentagonales utilizando las siguientes perforaciones: Tableta de 30 mg 9.5 mm Círculo circunscrito Tableta de 20 mg 8.25 mm Círculo circunscrito Las tabletas se elaboran de manera satisfactoria en una sola perforación o una prensa giratoria.

EJEMPLO 55 Método 1.- Metansulfonato de paroxetina, glicolato-almidón de sodio y fosfato dicálcico dihidratado son tamizados y mezclados juntos en un mezclador adecuado. (Mezclador Planetary, Cuble o High Energy Shear mixer). 2.- Agregar estearato de magnesio y comprimirlo en una tableta utilizando una máquina de una sola perforación o máquina de tableteado giratoria.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Metansulfonato de paroxetina en forma cristalina que tiene inter alia los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 ± 4 cm"1; y/o los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5, 15.6, 16.3, 17.7, 18.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.0, 22.4, 23.8, 24.4, 25.0, 25.3, 25.8, 26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta.

2.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que consiste en cristalizar o recristalizar el compuesto a partir de una solución de metansulfonato de paroxetina en un solvente.

3.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el solvente comprende tolueno, un alcohol, un éster, una cetona, un hidrocarburo halogenado, un nitrilo, o un éter, opcionalmente mezclados con agua, un éter, o un alcohol inferior, o mezclas de los mismos.

4.- Una composición farmacéutica que comprende de 1 a 200 mg por dosis unitaria de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , calculado con base en una base libre, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque comprende de 10 a 500 mg por dosis unitaria de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , calculado con base en una base libre.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizada además porque comprende 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 ó 40 mg por dosis unitaria de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , calculado con base en una base libre.

7.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada además porque el vehículo comprende un desintegrante.

8.- Una composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el desintegrante es glicolato-almidón de sodio.

9.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada además porque el vehículo comprende fosfato dicálcico.

10.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada además porque el vehículo comprende estearato de magnesio.

11.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizada además porque se adapta para administración oral.

12.- Una composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque es una tableta o cápsula.

13.- Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento y/o prevención de cualquiera o más de los Trastornos.

14.- Uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , como un intermediario en la preparación de clorhidrato. 15.- Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende, por 10 mg de dosis unitaria, calculada con base en una base libre, de metansulfonato de paroxetina en forma cristalina y que tiene ínter alia los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 ± 4 cm"1; y/o los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5, 15.6, 16.3, 17.7, 18.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.0, 22.4, 23.8, 24.4, 25.0, 25.3, 25.8, 26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende glicolato-almidón de sodio. 16.- Una composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el vehículo comprende glicolato-almidón de sodio, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. 17.- Una composición en tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el vehículo comprende 2.98 mg de glicolato-almidón de sodio, 158.88 mg de fosfato dicálcico y 1.75 mg de estearato de magnesio por dosis unitaria. 18.- Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende, por 20 mg de dosis unitaria, calculada con base en una base libre, de metansulfonato de paroxetina en forma cristalina y que tiene inter alia los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 ± 4 cm"1; y/o los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5, 15.6, 16.3, 17.7, 18.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.0, 22.4, 23.8, 24.4, 25.0, 25.3, 25.8, 26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende glicolato-almidón de sodio. 19.- Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el vehículo comprende glicolato-almidón de sodio, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. 20.- Una composición en tableta de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el vehículo comprende 5.95 mg de glicolato-almidón de sodio, 317.75 mg de fosfato dicálcico y 3.50 mg de estearato de magnesio por dosis unitaria. 21.- Una composición en tableta de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el vehículo comprende 8.34 mg de glicolato-almidón de sodio, 83.34 mg de fosfato dicálcico, 50.67 mg de celulosa microcristalina y 1.67 mg de estearato de magnesio por dosis unitaria. 22.- Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende, por 30 mg de dosis unitaria, calculada con base en una base libre, de metansulfonato de paroxetina en forma cristalina y que tiene inter alia los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 + 4 cm"1; y/o los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5, 15.6, 16.3, 17.7, 18.2, 19.8, 20.4, 21.5, 22.0, 22.4, 23.8, 24.4, 25.0, 25.3, 25.8, 26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende glicolato-almidón de sodio. 23.- Una composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el vehículo comprende glicolato-almidón de sodio, fosfato dicálcico y estearato de magnesio. 24.- Una composición en tableta de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el vehículo comprende 8.93 mg de glicolato-almidón de sodio, 476.63 mg de fosfato dicálcico y 5.25 mg de estearato de magnesio por dosis unitaria. 25.- Una composición en tableta de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el vehículo comprende 12.5 mg de glicolato-almidón de sodio, 125.0 mg de fosfato dicálcico, 76.0 mg de celulosa microcristalina y 2.5 mg de estearato de magnesio por dosis unitaria. 26.- Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende, por 40 mg de dosis unitaria, calculada con base en una base libre, de metansulfonato de paroxetina en forma cristalina y que tiene inter alia los siguientes picos de IR característicos: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601 , 554, y 539 ± 4 cm"1; y/o los siguientes picos de XRD característicos: 8.3, 10.5,

15.6,

16.3,

17.7,

18.2,

19.8,

20.4,

21.5,

22.0, 22.4,

23.8,

24.4,

25.0, 25.3, 25.8,

26.6, 30.0, 30.2 y 31.6 ± 0.2 grados 2 teta, y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende glicolato-almidón de sodio.

27.- Una composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el vehículo comprende glicolato-almidón de sodio, fosfato dicálcico y estearato de magnesio.