MXPA00004340A - Componentes de incremento de penetracion de la piel - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una fórmula tópica para el tratamiento de una dermato1ógica el cual comprende un antibiótico de lactona macrocíclica, un macrolido inmunosupresor o un análogo bio1ógicamente activo, derivado o una prodroga del mismo, caracterizada porque además comprende un modulador de permeación y el modulador de permeación y la lactona macrolítica o macrolido o el análogo biológicamente activo, derivado o prodroga del mismo están presentes en cantidades relativas de manera que cuando se aplica una cantidad terapéutica a la piel se produce un efecto sistémico mínimo. El macrolido inmunosupresor puede ser sirolimus. Las condiciones dermato1ógicas pueden ser incómodas y embarazosas para el paciente, de manera que se requiere un tratamiento seguro y efectivo. Algunas condiciones dermatológicas son causadas por un sistema inmune o superactivo, los ejemplos son las psoriasis, la alopecia. liquen plano, lupus erimatoso, Hypoderma gangrenosa, vitiligo y la enfermedad de injerto en contra de anfitrión. Otras pueden deberse a infecciones de la piel postulares o bacteriales

Description

COMPONENTES DE INCREMENTO DE PENETRACIÓN DE LA PIEL La presente invención se refiere a un tratamient efectivo para la psoriasis y otras condiciones dermatológica usando un agente inmunosupresor aplicado tópicamente. La fórmul preferida no permite al agente el aparecer en la sangre u ot sistema circulatorio a un nivel significante.

Las condiciones dermatológicas pueden se incómodas y embarazosas para el paciente, de manera que s requiere un tratamiento seguro y efectivo. Algunas condicione dermatológicas son causadas por un sistema inmune o superactivo los ejemplos son las psoriasis, la alopecia, liquen plano, lupu erimatoso, pioderma gangrenosa, vitíligo y la enfermedad d injerto en contra de anfitrión. Otras pueden deberse infecciones de la piel pustulares o bacteriales.

Las condiciones dermatológicas causadas por u sistema de inmunidad superactivo pueden tratarse mediant macrólidos inmunosupresores, por ejemplo, sirolimus (rapamycina) FK-506 (tacrolimo) o SDZ ASM 981. Aquellas que son causadas po las bacterias o son infecciones de la piel más profundas, ta como el acné vulgar y la hidranitis subcurativa pueden se tratadas con antibióticos de macrolido, por ejemplo eritromicina acitromicina y claritromicina. Los agentes arriba mencionado pueden ser aplicados por medio de cremas y lociones tópicas tomarse oralmente .

La psoriasis afecta 2.4% de la población y e entendimiento actual de la patogénesis de la enfermedad desde qu ésta es impulsada inicialmente por inmunocitos . Estos y lo queratinocitos son mutuamente asimilados y activados a través d la producción de citosinas, TGFa, IL-6 e IL-8 de linfocitos Esto lleva a una epidermis hiperproliferativa con un ciclo de 3 horas rápido del compartimiento amplificador transitorio d queratinocitos .

El FK506 es un antibiótico macrolido el cua muestra parte de homología con el sirolimus. La investigación e modelos ha mostrado que éste tiene alguna eficacia en la terapi tópica de la dermatitis de contacto, el eczema atópico y en u grado menor la psoriasis. La ciclosporina también se conoce po ser efectiva para tratar un rango amplio de enfermedades de l piel. Sin embargo, la utilidad de estas drogas es limitada po sus efectos colaterales potenciales que resultan dé l administración sistémica.

Otras formas de tratamiento de condicione determatológicas pueden incluir el uso de esteroides tópicos per éstos tienen los efectos indeseables tales como la púrpura y l atrofia irreversible.

En el tratamiento del cuerpo humano o animal, u de las consideraciones es que cualesquier medicamento debe en l posible afectar solo la parte afligida. Se conoce bien el qu las cantidades de la droga circulante deben mantenerse tan baja como sea posible para evitar mutaciones indeseadas. Un proble con la aplicación tópica de medicamentos a la piel por ejemplo e el del que el medicamento tiende a penetrar en la piel establecerse a sí mismo en el sistema de la sangre circulante Esto no es lo que se intenta en el tratamiento de las condicione dermatológicas .

La rampamicina antibiótico de lactona macrocíclic por ejemplo está descrita en la patente Europea A-05333433 y s ha usado tópicamente para tratar tales desórdenes de la piel co la psoriasis y la dermatitis. Sin embargo no se ha hecho ningú intento para reducir la cantidad de rampamicina translocalizad a través de la piel hasta el sistema sistémico. Ni hay ningun discusión de la reducción de los niveles de la rampamicin circulante o de otra droga de macrólido al mismo tiempo como s proporciona un tratamiento terapéuticamente efectivo para un variedad de desórdenes de la piel .

Nosotros hemos encontrado que esto puede logrars mediante la adición a tales drogas de un modulador de permeación Los incrementadores de permeación son muy conocidos como un clase de facilitadores de transubicación de droga, pero e propósito de éstos es el de aumentar el flujo de droga a travé de la piel . Un modulador de permeación sin embargo tiene l facilidad de permitir a la droga el penetrar en la piel, particularmente al estrato córneo, sin pasar significativament a través de la epidermis hasta los sistemas sistémicos (po ejemplo los sistemas de linfa o de sangre) .

También se conoce el que los agente inmunosupresores tomados oralmente y los esteroides aplicado tópicamente pueden ser usados para tratar las condicione dermatológicas, tal como la psoriasis o el eczema. Sin embargo estos son frecuentemente no especificados en su acción lo cua lleva a efectos colaterales indeseables. Por tanto serí deseable el desarrollar una fórmula de entrega tópica para u agente inmunosupresor el cual trate preferiblemente los sitio enfermos solamente y evite una exposición sistémica significante de manera que se reducen los efectos colaterales dañinos .

El sirolimus es un antibiótico de lacton macrocíclica producido por el organismo Strepto icine Hygroscopicus ; éste se conoce porque tiene actividade inmunosupresoras potentes. El sirolimus actúa a través de u aglutinamiento específico de una familia de inmunofilina citosólicas llamadas las proteínas de aglutinamiento FK (FKBP) El complejo de FKBP sirolimus actúa como por lo menos tre sitios. Primero, mediante el bloquear la activación d fosforilación de la p70 s6 cinasa, una enzima que actúa sobre l subunidad de proteína S6 ribosomal 40S, reduciendo por tanto l eficiencia de la traslación. En segundo lugar mediante el evita la activación de los factores de alargamiento específic requeridos para la síntesis de proteína. En tercer lugar, ést inhibe la actividad de enzima de la cinasa dependiente de ciclin complejo cdk-ciclina E del cual forma uno de los controle apretados de la transición Gl/S en la división de célula mediant el inhibir la declinación normal del inhibidor p27 cdk el cua puede seguir la estimulación IL-2. El sirolimus tiene un ventaja sobre otros agentes inmunosupresores en el tratamiento d la psoriasis ya que éste tiene un efecto inhibidor sobre l proliferación del queratinosito. En los experimentos in vitro s ha mostrado que este efecto inhibitorio tiene lugar concentraciones variando de desde 3-10µg/ml. Un rango más ampli puede ser empleado por ejemplo de 1 a 20µg/ml, pero un rango má eficaz es de 5-8µg/ml.

De acuerdo al primer aspecto de la invención, s proporciona una fórmula tópica para el tratamiento de un condición dermatológica la cual comprende un antibiótico d lactona macrocíclica o un macrolido inmunosupresor o un análog activo farmacológicamente, derivado o prodroga del mismo caracterizado porque además comprende un modulador de permeació y el modulador de permeación y el antibiótico de lacton macrocíclica, el macrolido inmunosupresor y el análog farmacológicamente activo, derivado o prodroga están presentes e cantidades relativas de manera que cuando se aplica una cantida terapéutica a la piel, se produce un efecto sistémico mínimo.

Por el término "efecto sistémico mínimo" se quier decir que la cantidad del principal activo detectable en l corriente de sangre es preferiblemente de 0.3 ng/nl sobre 4 a 2 horas después de la administración, más preferiblemente abajo d 0.1 ng/ml sobre el mismo período.

Preferiblemente el antibiótico de lacton macrocíclico es seleccionado de eritromicina, acitromicina claritromicina. Estos antibióticos de lactona macrocíclica so efectivos para tratar las infecciones de la piel bacteriales y d pústulas tal como el acné vulgar.

Convenientemente, el macrolido inmunosupresor e seleccionado de sirolimus, FK-506 ó SDZ ASM 981. El sirolimus e un alternativo favorecido debido a que también es un antibiótic efectivo el cual es útil en la conservación microbiológica de l fórmula. Las propiedades microbiológicas del sirolimus tambié son útiles en el tratamiento de la psoriasis flexural y del cuer cabelludo, la dermatitis seborréica y el eczema atópic secundario .

En las incorporaciones preferidas, el modulador d permeación puede ser un ácido alcanóico o alquénico preferiblemente teniendo de 6 a 20 átomos de carbono tal como e ácido cáprico, el ácido octanóico, el ácido oléico o tales ácido de longitud de cadena intermedia. El modulador de permeació ayuda en la penetración del macrolido inmunosupresor o de antibiótico macrocíclico a través del estrato córneo, l principal barrera a la penetración de las drogas . El estrat córneo es un agregado de esqueletos aplanados y apilados d células llenadas con queratina interpuestos con estructuras d monocapa de lípido y agua. La adición del modulador d permeación a la fórmula resulta en la interrupción parcial de lo componentes de barrera, particularmente las estructuras d lípido. Un gradiente de la droga puede entonces ser producido través del estrato córneo particularmente, lo cual facilita l difusión del antibiótico de lactona macrocílico o de macrolid inmunosupresor a través del estrato córneo hasta la epidermi viviente. Las concentraciones relativas del macrolido o de antibiótico y la permeación del modulador se escogen de maner que solo la penetración parcial de la piel ocurra; lo antibióticos de lactona macrocíclica o los macrolido inmunosupresores alcanzan las áreas las cuales requiere tratamiento pero la absorción significante de dichas droga adentro de la circulación sistémica se evita reduciendo por tant la posibilidad de cualesquier efectos colaterales sistémicos.

Convenientemente el modulador de permeación e usado en conjunción con un sistema solvente el cual incluye u alcohol aromático tal como un fenil alcanol o un derivado d benceno biológicamente aceptable, con o sin la combinación d monogliceridos y/o de éster de ácido graso (por ejemplo isopropi miristato) . Otros solventes usados, incluyen benzaldehído bencilbenzoato y acetona. La combinación del solvente y de modulador de permeación optimiza además el paso del macrolid inmunosupresor o del antibiótico de lactona macrocíclica a travé del estrato córneo.

Preferiblemente, la concentración del antibiótic de lactona macrocíclica o del macrolido inmunosupresor es d hasta 10% por peso de la fórmula. Más preferiblemente, l concentración del antibiótico de lactona macrocíclica o de macrolido inmunosupresor es de ya sea 0.5% a 5.9% ó de 6% a 12 por peso. Aún más preferiblemente, la concentración de antibiótico macrocíclico o del macrolido inmunosupresor es de y sea de 1 a 5% ó de 6 a 8% por peso. Una concentración de 0.05 a 2% es más preferible en el tratamiento del eczema. El términ "% por peso" como se usa aquí se refiere al por ciento por pes de la fórmula final .

Preferiblemente, los rangos arriba mencionados d antibiótico de lactona macrocíclica o de macrolido inmunosupreso o de un derivado análogo o prodroga del mismo son usados en u agente que comprende un modulador de permeación; en donde l concentración del modulador de permeación es de 0.1% a 60% po peso. Más preferiblemente la concentración del modulador d permeación es de ya sea de 0.1% a 39.9% ó 40% a 80% por peso Aún más preferiblemente la concentración del modulador d permeación es de ya sea de 0.1% a 19.9%, 20% a 39.9% ó 40% a 60% Preferiblemente los rangos arriba mencionados d antibiótico de lactona macrocíclica o de modulador de permeació e inmunosupresor son usados en la fórmula en conjunción con u sistema solvente; en donde la concentración del sistema solvent es de 5% a 90% por peso. Más preferiblemente la concentració del sistema solvente es de ya sea de 0.1% a 49.9% o 50% a 90% po peso. Aún más preferiblemente la concentración del sistem solvente es de ya sea de 0.1% a 19.9%, 20% a 39.9%, 40% a 69.9 ó 70% a 90% por peso.

Preferiblemente un agente espesador está present en la fórmula. Si la fórmula va a ser usada tópicamente, ést debe ser de una consistencia apropiada. Por tanto, los agente engrosadores tales como el alcohol cetoestearilíco o la clas médica comercialmente disponible de parafina suave blanca puede ser agregados. Estos pueden reducir la penetración del agent inmunosupresor pero éstos se requieren para una aplicació efectiva. Las fórmulas de la invención son particularment adecuadas para el tratamiento de las condiciones del cuer cabelludo.

Además del líquido y de los vehículos sólido establecidos arriba, las fórmulas de la invención puede adicionalmente incluir uno de los siguientes: agente saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes d suspensión, rellenadores y resbaladores .

La fórmula también puede ser disuelta o suspendid en cualesquier portador o vehículo líquido farmacéuticament aceptable tal como agua o una grasa o aceite farmacéuticament aceptable. Tal vehículo o portador líquido puede contener otro aditivos farmacéuticamente aceptables tales como lo solubilizadores, los emulsificadores, los amortiguadores, lo preservativos, los agentes de suspensión, los agente espesadores, los agentes colorantes, los reguladores d viscosidad, los estabilizadores o los reguladores osmo .

La invención será descrita ahora por vía d ilustración solamente con referencia a los siguientes ejemplos tablas y figuras que acompañan a la descripción.

La figura 1 es una representación gráfica de efecto sobre el flujo (µg/hr/cm2) del sirolimus (y) a través de estrato córneo mediante el variar la proporción de ácido cápric y de alcohol bencílico, en donde x es el porcentaje de ácid cáprico en el alcohol bencílico.

La figura 2 es una representación gráfica de efecto sobre el flujo (µg/hr/cm2) del sirolimus (y) a través de estrato córneo mediante el variar la proporción de ácid octanóico y de alcohol bencílico, en donde x es el porcentaje d ácido octanóico en el alcohol bencílico.

La figura 3 es una representación gráfica de efecto sobre el flujo (µg/hr/cm2) del sirolimus (y) a través de estrato córneo mediante el variar la proporción de ácido oléic y de alcohol bencílico, en donde x es el porcentaje del ácid oléico en el alcohol bencílico.

La figura 4 es una representación gráfica de efecto sobre el flujo (µg/hr/cm2) del sirolimus (y) a través de estrato córneo mediante el variar la concentración de sirolimu (mg/ml) (x) mientras que se mantiene constante la proporción d ácido cáprico y de ácido bencílico.

La figura 5 es una representación gráfica de lo resultados de la calificación clínica (y) determinada después d la aplicación de la fórmula de sirolimus ( ) del control ( : : : en el Ejemplo 3.

La figura 6 es una representación gráfica de l diferencia en la calificación clínica después de la aplicació con la fórmula de sirolimus en el ejemplo 3, en donde y es e número de sujetos en cada grupo. Una calificación positiva (x muestra mejora con el uso de la fórmula activa.

Las figura 1 a 4 fueron obtenidas mediant experimentación in vitro. Los resultados fueron usados par optimizar la concentración de sirolimus y la proporción de incrementador de permeación y del solvente usado en lo experimentos en vivo .

Ejemplo 1 Se formó una fórmula de 8% de sirolimus y 92% d un vehículo de ácido cáprico (50%) con el alcohol bencílic (50%) . Esta se probó en un experimento de aplicación única sobr cuatro individuos con piel normal. Las muestras de sangre venos fueron tomadas a 4, 7 y 24 horas después de la aplicación y no s detectaron niveles significantes del sirolimus usando el MSGCMS el cual es capaz de detectar los niveles de sirolimus hacia abaj hasta 0.1 ng/ml .

En paralelo, las biopsias de la piel fuero tomadas de los individuos después de 7 horas. Las muestras d biopsia fueron pegadas a una platina de vidrio y se seccionaro serialmente en forma horizontal en cuatro capas cada una de 0. milímetros de grosor y se extrajeron con acetonitrilo. Lo resultados se dan en la Tabla 1.

La Tabla 1 muestra las concentraciones de tej id de sirolimus siete horas después de la aplicación del ácid cáprico: alcohol bencílico (50:50) conteniendo sirolimus a 8% Las secciones de piel horizontales fueron cada una de 0. milímetros. Por tanto, para el ejemplo, la sección de la pie designada 2 fue la capa horizontal de la piel de 0.7-1. milímetros de la superficie de la piel.

Ejemplo 2 Una fórmula de sirolimus (2.2%) en un vehículo qu comprende isopropil miristato 40%, alcohol bencílico 10% y ácid cáprico 50% se probó en experimentos de aplicación única sobr tres individuos con piel normal . Las muestras de sangre venos fueron tomadas a 4, 7 y 24 horas después de la aplicación y no s detectaron niveles significantes de sirolimus usando MSGCMS.

Después de 7 horas se tomaron muestras de biopsi de dos de los individuos. Estas fueron biseccionadas en paralel con la superficie para dar una mitad inferior y una superior, qu corresponden aproximadamente a la epidermis y a la dermis. L piel fue homogeneizada con acetonitrilo y la concentración d sirolimus se determinó mediante HPLC. Los resultados se dan e la Tabla 2.

La Tabla 2 muestra las concentraciones de tisú de sirolimus 7 horas después de la aplicación del ácido cáprico isopropil miristato: alcohol bencílico (50:40:10) conteniend sirolimus a 2.2%.

Ejemplo 3 Una comparación del lado derecho ciego y doble de efecto de aplicar tópicamente el sirolimus en las fórmulas com se describió en los ejemplos 1 y 2, a 24 pacientes con un psoriasis de placa crónica (sobre 3 meses) se llevó a cabo (22 d los 24 pacientes fueron analizados eventualmente) . Una placa d objetivo única fue tratada para las primeras seis semanas con l fórmula de potencia más baja del Ejemplo 2. Después de esto e tratamiento activo fue aumentado a la fórmula de potencia má alta del ejemplo 1 por 6 semanas a menos que una mejora clara e un lado haya ocurrido.

El estudio incluyó adultos con psoriasis de plac crónica, claramente demarcadas y estables y, 2, placa comparables contralaterales muy correspondientes de alrededor d 50 cm2 en área sobre los lados opuestos del cuerpo. Los sujeto fueron todos de edad de sobre 18 años, y fueron capaces d aplicar las cremas y no tuvieron problemas médicos significantes Las transaminasas no fueron más del doble del límite superio normal y los sujetos fueron seleccionados para evitar aquello que pudieran tener una vacación en la luz solar durante las 6-1 semanas del ensayo .

Antes de que se empezara el ensayo, hubo u período de lavado de 2 semanas en el cual solo fueron aplicado emolientes blandos a las lesiones de objetivo.

El tratamiento se hizo al azar y ciego doble. La manos fueron completamente lavadas entre la aplicación diaria d las fórmulas de prueba. La fórmula activa fue aplicad consistentemente a una placa mientras que un control qu comprende solo el vehículo base fue aplicada consistentemente la placa sobre el lado opuesto. En donde fue posible los brazo o los codos fueron seleccionados como áreas de objetivo ya que e menos factible la contaminación transversal en estos sitios. La evaluaciones se hicieron a 0 semanas, 2 semanas, 4 semanas y semanas sobre el tratamiento de potencia baja y a 8, 10 y 1 sobre la fórmula de 12 y superior, proporcionada de que no hub signos o evidencia de laboratorio de toxicidad. La calificació clínica se hizo en cada momento y las áreas trazadas al términ del tratamiento. Las biopsias de las lesiones activas y d control fueron llevadas a cabo en el final del tratamiento o a retiro. Las biopsias no se hicieron y un efecto adverso tal com una reacción a la aplicación ocurrió ya que esto influenciarí las, medidas que estaban siendo evaluadas.

Las lesiones también fueron evaluadas a intervalo de cada cuatro días con calificación subjetiva sobre una escal de 0-8 para eritema, engrosamiento y escamado. Las medida objetivas de mejora se llevaron a cabo sobre ambas lesiones a fin al de cada período de tratamiento (fórmulas baja y alta) Estas incluyeron mediciones de ultrasonido de exploración pulsadas del grosor de lesión y el eritema medido co reflectancia de eritema, ambas se promediaron sobre cinco área en cada lesión psoriática y se validaron usando un estudio previ el cual fue llevado a cabo usando betametasoma como un referencia.

En cada visita se midió la cuenta de sangr completa, la bioquímica, incluyendo la urea, los electrolitos las enzimas del hígado, la bilirrubina, el calcio, el magnesio el ácido úrico, la glucosa, la amilasa, las enzimas de músculo los lípidos y el colesterol . Los niveles de sirolimus fuero llevados a cabo cada dos semanas durante la terapia. La muestras para los niveles de sirolimus fueron almacenadas a -80 ° y se enviaron a un laboratorio de referencia central para e análisis mediante LC/MS/MS por Wyeth Ayerst Research.

En las biopsias, el grosor epidérmico fue medid y la inmunoperoxidasa de inmunoisoquímica se hizo usando lo siguientes anticuerpos para contar las células en una form ciega: Por tanto, el anticuerpo Ki-67 fue usado para da una medida de la hiperproliferación en la epidermis y lo linfocitos de auxiliar CD4 fueron usados para dar una medida d la actividad autoinmune la cual impulsa la psoriasis.

La cuenta de célula en los tejidos fu automatizada usando un análisis de imagen auxiliado po computadora (Seescan) . Los datos fueron analizados mediante l prueba de Estudiante T para datos emparejados y prueba d Wilcoxon.

La comparación de las calificaciones finales activa contra placebo logró significancia a 0.032 por la prueb T o la prueba Wilcoxon de 0.0457, véase la Tabla 3 y las figura 5 y 6. Las mediciones de eritema y los registros de ultrasonid no fueron significativamente diferentes. Tres de los veintidó pacientes desarrollaron sensibilidad al contacto en la preparaciones tópicas uno al alcohol bencílico, uno al sirolimu y uno a ambos de estos .

Las pruebas de anticuerpo con Ki-67 mostraron un reducción significante de las células de proliferación desde u principal de 83/mm3 en control a 55/mm3 con sirolimu (rampamicina) para dar una significancia de P-0.027 (Prueba T) Usando las células CD4 los valores de control fueron de 61/mm3 e contra de 32.7/mm3 significa valores después de la rampamicin para dar una significancia de P-0.0026 (Prueba T) . La prueba fue desparejada debido a las muestras faltantes.

La Tabla 3 muestra la respuesta clínica a sirolimus tópico. La calificación clínica es medida sobre un escala de 0-24 con valores superiores indicando un mejo resultado, el espesor de ultrasonido en milímetros y la medició de eritema en unidades arbitrarias .

Estos resultados muestran que la penetración de sirolimus desde una fórmula descrita arriba ocurre. Se piens que la adsorción incrementada ocurrirá a través del cuer cabelludo para tratar efectivamente la psoriasis del cuer cabelludo.

Claims (23)

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Una fórmula tópica para el tratamiento de un condición dermatológica la cual comprende un antibiótico d lactona macrocíclica, un macrolido inmunosupresor o un análog farmacológicamente activo, un derivativo o una prodroga de mismo; caracterizado porque además comprende un modulador d permeación y el modulador de permeación y el antibiótico d lactona macrocíclica o macrolido o el análogo farmacológicament activo, derivado o prodroga del mismo están presentes e cantidades relativas de manera que cuando una cantida terapéutica es aplicada a la piel es producido un efect sistémico mínimo.

2. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 1, caracterizada porque comprende hasta 10% por peso de antibiótico de lactona macrocíclica o el análogo o macrolid inmunosupresor, derivado o prodroga del mismo; el modulador d permeación está presente a l a 60% por peso.

3. Una fórmula, tal y como se reivindica e cualesquiera de las cláusulas 1 ó 2, caracterizada porque e antibiótico de lactona macrocíclica es seleccionada d eritromicina, acitromicina y claritromicina.

4. Una fórmula, tal y como se reivindica e cualquiera de las cláusulas 1 ó 2, caracterizada porque e macrolido inmunosupresor es seleccionado de sirolimus FK506 ó SD ASM 981.

5. Una fórmula, tal y como se reivindica en un cualesquiera de las cláusulas precedentes, caracterizada porqu el modulador de permeación es un ácido alcanóico o ácid alquénico.

6. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 5, caracterizada porque el ácido alcanóico o el ácid alquénico es seleccionado de ácido cáprico, ácido octanóico oleico tal como ácido o ácidos de longitud de cadena intermedia

7. Una fórmula, tal y como se reivindica en un cualesquiera de las cláusulas precedentes, caracterizada porqu la condición dermatológica es seleccionada de psoriasis alopecia, eczema dermatitis, liquen plano, lupus eritematoso pioderma gangrenosa, vitíligo, enfermedad de injerto en contra d anfitrión, infecciones de la piel con pústulas, infecciones de l piel bacteriales o acné vulgar.

8. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 7, caracterizada porque la condición dermatológica e eczema dermatitis y la concentración de antibiótico de lacton macrocíclica o de macrolido inmunosupresor es de 0.05% a 2% po peso.

9. Una fórmula, tal y como se reivindica en un cualesquiera de las cláusulas precedentes, caracterizada porqu el modulador de permeación es usado en conjunción con un sistem solvente .

10. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 9, caracterizada porque el sistema solvente comprende u alcohol aromático o un derivado de benceno biológicament aceptable, con o sin una mezcla de monogliceridos y/o de éster d ácido graso.

11. Una fórmula, tal y como se reivindica e cualesquiera de las cláusulas 9 ó 10, caracterizada porque e modulador de permeación comprende ácido cáprico y el sistem solvente comprende alcohol bencílico.

12. Una fórmula, tal y como se reivindica en un cualesquiera de las cláusulas 8 a 11, caracterizada porque l concentración el sistema solvente es de 5% a 90% por peso.

13. Una fórmula, tal y como se reivindica en un cualesquiera de las cláusulas precedentes, caracterizada porqu comprende un agente espesador.

14. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 13, caracterizada porque el agente espesador e seleccionado de parafina suave blanca, alcohol cetoestearílico parafina suave amarilla, alcohol cetílico, alcohol esterarílico jabones de ácido carboxílico divalente y cera de carnauva.

15. Una fórmula tópica para el tratamiento de un condición dermatológica la cual comprende un macrolid inmunosupresor o un análogo farmacológicamente activo, u derivativo o una prodroga del mismo; caracterizado por el hech de que además comprende un modulador de permeación; y e modulador de permeación y macrolido o el análog farmacológicamente activo, derivado o prodroga del mismo está presentes en cantidades relativas de manera que cuando un cantidad terapéutica es aplicada a la piel es producido un efect sistémico mínimo.

16. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 15, caracterizada porque el macrolido inmunosupresor e seleccionado de sirolimus FK506 ó SDZ ASM 981.

17. Una fórmula, tal y como se reivindica en l cláusula 16, caracterizada porque el macrolido inmunosupresor e sirolimus .

18. El uso en la fabricación de una composició tópica para el tratamiento de una condición dermatológica de u antibiótico de lactona macrocíclica o de un macrolid inmunosupresor o de un análogo farmacológicamente aceptable, u derivado o prodroga del mismo, caracterizado porque éste ademá comprende un modulador de permeación y el modulador de permeació y el antibiótico de lactona macrocíclica o macrolid inmunosupresor o el análogo farmacológicamente activo, derivad o prodroga del mismo están presentes en cantidades relativas d manera que cuando una cantidad terapéutica es aplicada a la pie es producido un efecto sistémico mínimo.

19. El uso, tal y como se reivindica en l cláusula 18, caracterizado porque el antibiótico de lacton macrocíclico o el macrolido inmunosupresor está presente en hast 10% por peso de la composición.

20. El uso de un macrolido inmunosupresor, u antibiótico de lactona macrocíclica o un análog farmacológicamente activo, un derivado o prodroga del mismo en l preparación de una fórmula tópica, tal y como se reivindica e una cualesquiera de las cláusulas 1 a 17.

21. Un método para el tratamiento de un enfermedad de la piel o de la mucosa que comprende el aplicar la misma una composición tópica que comprende un antibiótico d lactona macrocíclica o un macrolido inmunosupresor o un análog farmacológicamente aceptable, un derivado o prodroga del mismo caracterizado porque además comprende un modulador de permeació y el modulador de permeación y el antibiótico de lacton macrocíclica o macrolido inmunosupresor o el análog farmacológicamente aceptable, derivado o prodroga del mismo está presentes en cantidades relativas de manera que cuando un cantidad terapéutica es aplicada a la piel es producido un efect sistémico mínimo.

22. Un método, tal y como se reivindica en l cláusula 21, caracterizado porque el antibiótico de lacton macrocíclica o el macrolido inmunosupresor está presente en hast 10% por peso de la composición.

23. Un método, tal y como se reivindica en la cláusulas 21 ó 22, caracterizado porque es utilizado el macrolid inmunosupresor . R E S U M E N La presente invención se refiere a una fórmul tópica para el tratamiento de una dermatológica el cual comprend un antibiótico de lactona macrocíclica, un macrolid inmunosupresor o un análogo biológicamente activo, derivado o un prodroga del mismo, caracterizada porque además comprende u modulador de permeación y el modulador de permeación y la lacton macrolítica o macrolido o el análogo biológicamente activo, derivado o prodroga del mismo están presentes en cantidade relativas de manera que cuando se aplica una cantidad terapéutic a la piel se produce un efecto sistémico mínimo. El macrolid inmunosupresor puede ser sirolimus. Las condiciones dermatológicas pueden se incómodas y embarazosas para el paciente, de manera que s requiere un tratamiento seguro y efectivo. Algunas condicione dermatológicas son causadas por un sistema inmune o superactivo, los ejemplos son las psoriasis, la alopecia, liquen plano, lupu erimatoso, pioderma gangrenosa, vitíligo y la enfermedad d injerto en contra de anfitrión. Otras pueden deberse infecciones de la piel pustulares o bacteriales.