MXPA00003736A - Combinaciones de inhibidor ace-inhibidor mmp - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las combinaciones de inhibidores ACE e inhibidores MMIP sonútiles para atenuar y revertir el proceso de la fibrosis, la dilatación ventricular y los paros cardiacos en mamíferos.

Description

COMBINACIONES INHIBIDOR ACE-INHIBIDOR MMP CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a composiciones que comprenden un compuesto que inhibe las acciones de enzima de conversión de angiotensina y un compuesto que inhibe las acciones de enzimas de matriz de metaloproteinasa, y el uso de tales composiciones para tratar la dilatación ventricular, insuficiencia cardiaca, y patologías fibróticas cardiovasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Fibrosis, la formación de cantidades excesivas de tejido fibrótico o cicatrizado, es un problema patológico común en medicina. Las arterias ocluidas de tejido cicatrizado, inmovilizan los órganos internos unidos y dañados, produce estragos en la capacidad del cuerpo para mantener las funciones vitales. Cada año, aproximadamente 1.3 millones de gentes son hospitalizadas debido a los efectos dañinos de fibrosis de órgano, aún los doctores tienen pocas terapias específicas para apaciguarlos, permitiendo exclusivamente controlar el ataque progresivo de esta condición. Como un resultado, con frecuencia ven pacientes minusválido o desahuciados por órganos que fallan, insuficiencia cardiaca, o uniones inmóviles infiltrados con aún el incremento de fibrosis y cicatriz.

La fibrosis puede seguir de la cirugía en la forma de adhesiones, tumores queloides, o cicatrización hipertrófica (muy severa). La fibrosis provoca contracturas y dislocación de uniones seguidas de quemaduras, heridas, o daños ortopédicos severos; puede ocurrir en cualquier órgano, es la secuela a muchos estados de enfermedad, tal como hepatitis (cirrosis de hígado), hipertensión (insuficiencia cardíaca), tuberculosis (fibrosis pulmonar), escleroderma (piel fibrótica y órganos internos), diabetes (nefropatía) y aterosclerosis (vasos sanguíneos fibróticos). Irónicamente, los diversos procesos designados para reparar el cuerpo (es decir, deposición de cicatriz) pueden conducir a complicaciones peligrosas. Como el epoxi, el tejido de cicatriz sirve únicamente un papel estructural. Este llena en los huecos, pero no puede contribuir a la función del órgano en donde aparece. Por ejemplo, como el tejido de cicatriz fibrótico reemplaza el músculo dañado por hipertensión, el corazón sigue menos elástico y así menos capaz de realizar su trabajo. Similarmente, la fibrosis pulmonar provoca a los pulmones ponerse rígidos y disminuir en tamaño, una condición que puede volverse amenaza de vida cuando el oxígeno soportado es impedido por fibrosis. El crecimiento fibrótico puede también proliferarse e invadir el tejido saludable que lo rodea aún después de curar el daño original. Mucho tejido de cicatriz así provoca controles fisiológicos que discapacitan, impiden o matan.

En más casos, la fibrosis es un proceso reactivo, y varios factores diferentes pueden aparentemente modular las trayectorias que dirigen a la fibrosis del tejido. Tales factores incluyen las respuestas de inflamación temprana, incremento local en poblaciones de célula de fibroblasto, modulación de la función sintética de fibroblastos, y regulación alterada de la biosíntesis y degradación de colágeno. Un enfoque de tratamiento, por lo tanto, ha sido para señalar la respuesta inflamatoria temprana. El tratamiento con corticoesteroides tópicos o sistémicos ha logrado éxitos limitados, si se usa tempranamente en fibrosis. Sin embargo, la terapia esteroide tiene poco o ningún efecto una vez que el tejido cicatrizado ya ha sido depositado. Además, la administración prolongada de hidrocortisona, en enfermedad fibrótica pulmonar por ejemplo, puede empeorar actualmente la condición, y al mismo tiempo provocar cataratas y osteoporosis. El segundo enfoque implica disminuir la proliferación de aquellas células responsables para la síntesis de colágeno incrementada. Generalmente, esto implica células de fibroblasto, excepto en la vasculatura en donde las células de músculo liso son responsables para deposición de colágeno. Los compuestos que han sido usados para inhibir proliferación de fibroblasto incluyen hidrazida benzoica, como se enseña por la Patente Norteamericana Número 5,376,660. La hidrazida benzoica ha sido mostrada para suprimir síntesis de colágeno y proliferación de fibroblasto, por lo menos en células de cultivo de tejido. La Patente Norteamericana Número 5,358,959 enseña el uso de derivados imidazol para inhibir el crecimiento de fibroblastos bloqueando el canal de potasio activado por calcio. Este agente particular también inhibe la proliferación y células endoteliales y células de músculo liso vascular. Así mismo, un número de agentes que afectan la proliferación de célula de músculo liso ha sido probado. Estas composiciones han incluido heparina, coumarina, aspirina, aceites de pescado, antagonistas de calcio, esteroides, prostaciclina, rapamicina, dipiridamol, irradiación ultravioleta, gamma (?)-interferón, inhibidores de serotonina, metotrexato y ácido micofenólico, ya sea solo o en varias combinaciones. La estrategia de tratamiento final implica directamente influenciar el metabolismo de colágeno y los otros componentes de tejido fibrótico. Así, los fármacos que interfieren con la biosíntesis, acumulación y catabolismo de colágeno han sido usados en el tratamiento de fibrosis. Muchos fármacos son usados para inhibir síntesis de colágeno, incluyendo derivados de piridona, alcadieno, benzoquinona, piridina, ácido oxalilamino y análogos de prolina. Sin embargo, todos de estos fármacos sufren de la desventaja de también inhibir la síntesis normal y requerida de colágeno cuando antagonizan la síntesis perjudicial que ocurre durante la fibrosis. Una de las más importantes patologías para la cual la fibrosis es un factor contribuyente es la enfermedad cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en el mundo occidental. En los Estados Unidos se contabilizaron 930,000 muertes en 1990. Hay un estimado de 1.5 millones de ataques cardiacos por año en los Estados Unidos que resulta en más de 500,000 muertes anualmente. Una consecuencia de la enfermedad del corazón es la activación del sistema de renina-angiotensina-aldosterona del cuerpo (RAAS). El sistema RAAS mantiene volumen de fluido normal en el cuerpo. El sistema nervioso simpatético provoca la liberación de la renina de los ríñones. La liberación de renina es estimulada por el volumen de fluido extracelular disminuido, baja perfusión renal, y contenido de sodio disminuido en la mácula densa. La renina es una enzima proteolítica que actúa en angiotensinogeno para producir la angiotensina I decapéptido. La angiotensina I es luego convertida a la angiotensina II octapéptido (All) por la acción de la enzima de conversión de angiotensina (ACE). All es un agente presor potente que produce una elevación rápida en la presión sanguínea. All también es un factor de crecimiento y juega un papel en la proliferación de células de músculo liso. Ahora se ha descubierto que los compuestos que inhiben ACE pueden ser usados en unión con compuestos que inhiben una o más enzimas de matriz de metaloproteinasa (MMP) para lograr sorprendentemente buenos resultados en tratar fibrosis y enfermedades cardiovasculares relacionadas como dilatación ventricular e insuficiencia cardiaca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención provee una composición compuesta de un inhibidor ACE y un inhibidor MMP. En una modalidad preferida, el inhibidor ACE se selecciona de captopril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, ramipril, zofenopril, ceroanapril, alacepril, benazepril, delapril, pentopril, quinapril, quinaprilat, moexipril, rentiapril, quinapril, spirapril, cilazapril, perindopril y fosinopril. El inhibidor MMP para ser empleado es cualquier compuesto químico que es efectivo en inhibir la actividad biológica de una matriz de metaloproteinasa tal como colagenasa, estromelisina, gelatinasa o elastasa. Numerosos compuestos son conocidos para ser inhibidores de matriz de metaloproteinasa, y cualesquiera de tales compuestos pueden ser utilizados en la composición de esta invención. En una modalidad preferida, el inhibidor de matriz de metaloproteinasa para ser utilizado es un compuesto bicíclico sustituido de la fórmula en donde: es fenilo o — Y N- en donde Y es CH o N; R1 es un sustituyente tal como alquilo, arilo, halo, amino, amino sustituido y sin sustituir, y alcoxi; R2 es carboxialquilcetona u oxima, o una carboxialquil sulfonamida tal como -SO2NHCHCOOH R3 en donde R3 es alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido y disustituido, y arilo. Los grupos alquilo y alcoxi preferidos son alquilo de Ci-do y alcoxi de C1-C10, que puede ser una cadena lineal o ramificada, y opcionalmente sustituida por halo, amino, nitro, carboxi, hidroxi, arilo y heteroarilo. Una modalidad particularmente preferida es una composición que comprende una bifenilsulfonamida (compuestos de la fórmula anterior cuando A es fenilo) tal como En otra modalidad, el inhibidor de matriz de metaloproteinasa es un compuesto tricíclico fusionado sustituido de la fórmula en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. T es O, CH2, SQ(O)0,? Ó 2, C = 0, NR3, o -NR3C-, y W, W1, Z y Z1 son O cada uno el mismo o diferente y cada uno es CR3, en donde R3 es alquilo, halo, alcoxi, acilo y arilo. Una composición preferida utiliza dibenzofuranos y fluorenos de la fórmula anterior, por ejemplo, compuestos tales como en donde R2 es, por ejemplo, NOH -C-CH2-CH-COOH, o -SO2NH-CH-COOH. I I R3 R3 Todos de los inhibidores de matriz de metaloproteinasa para ser utilizados en la composición de esta invención son ya sea conocidos o son fácilmente disponibles por procesos sintéticos comunes. La invención también provee un método para tratar fibrosis cardiovascular, dilatación ventricular e insuficiencia cardiaca al administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de la combinación de un inhibidor ACE y un inhibidor MMP.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la relación de mortandad en ratas con insuficiencia cardiaca espontáneamente hipertensiva (SHHF) que no recibieron el fármaco, quinapril (Q), sola, Compuesto 166793 (793) solo, y la combinación de Q junto con 793. A- Estudio de Mortalidad 793 SHHF-2; B- Duración de Estudio (Semanas); C- Número de ratas SHHF sobrevivientes. La Figura 2 muestra las mediciones ecocardiográficas de la dilatación y función ventricular izquierda (LV) en puercos sometidos a paseos rápidos para inducir condiciones de insuficiencia cardiaca. Ambos fosinopril y 166793 individualmente reducen la tensión de pared y dimensión diastólica final, pero la terapia de combinación provoca un efecto mucho mayor. A- Paseo rápido, Paseo rápido/ACEl, Paseo rápido/MMPI, Paseo rápido/ACEl & MMPI; B- Duración de Paseo (Semanas); C-Dimesión diastólica final (cm). Figura 2b. A- Paseo rápido, Paseo rápido/ACEl, Paseo rápido/MMPI, Paseo rápido/ACEl & MMPI; B- Duración de Paseo (Semanas); C- Tensión de pared máxima (g/cm2). Figura 2c. A- Paseo rápido, Paseo rápido/ACEl, Paseo rápido/MMPI, Paseo rápido/ACEl & MMPI; B- Duración de Paseo (Semanas); C- Fraccional Reducido (%). La Figura 3 muestra que la función sistólica, medida como trabajo de choque con una pre-carga recrutable (PRSW) es reducida en todos los grupos de puercos de paseo rápido (relativo al control mostrado), y que la monoterapia de fosinopril mejora la función sistólica a la mayor extensión. A- Control, B- Paseo rápido, C- Paseo rápido+ACEl, D- Paseo rápido + MMPI, E- Paseo rápido+ACEI/MMPI; F- Pendiente de relación PRSW (dina/cm/mmHg); G- p< 0.05 Comparado a control (Falso); H- p< 0.05 Comparado a paseo rápido (Control de vehículo). La Figura 4 muestra el efecto del fármaco en la función LV cuando es medida por la pendiente de velocidad circunferencial sobre la relación de tensión final sistólica (Tensión Vcfc-ES). El fosinopril y fosinopril plus 166793 significativamente mejoran la función sistólica comparada con los animales de paseos rápidos no tratados. A- Control, B- Paseo rápido, C- Paseo rápido+ACEl, D- Paseo rápido+MMPI, E- Paseo rápido+ACEI/MMPI; F- Pendiente de relación de tensión Vcfc-Es (s 0.5cm 2/g); G- p< 0.05 Comparado a control (Falso); H- p<. 0.05 Comparado a paseo rápido (Control de vehículo). La Figura 5 muestra los efectos de tratamiento de fármaco en la rigidez de la cámara LV y rigidez del miocardio, con relación a los puercos de paseos rápidos sin tratar. El tratamiento con el inhibidor 166793 solo incrementa la rigidez de la cámara LV y la rigidez del miocardio, mientras la co-administración con un inhibidor ACE (fosinopril) provoca una normalización de ambos parámetros de rigidez.

Figura 5a. A- Control, B- Paseo rápido, C- Paseo rápido+ACEl, D- Paseo rápido+MMPI, E- Paseo rápido+ACEI/MMPI; F-_V Rigidez de cámara Kc; G- p<.0.05 Comparado a control (Falso); H- p<_ 0.05 Comparado a paseo rápido (Control de vehículo); I- p<_ 0.05 Comparado a MMP-I (monoterapia PD 166793); J- p< 0.05 Comparado a ACEI (monoterapia fosinopril). Figura 5b. A- Control, B- Paseo rápido, C- Paseo rápido+ACEl, D- Paseo rápido+MMPI, E- Paseo rápido+ACEI/MMPI; F- Rigidez miocardial Km; G- p< 0.05 Comparado a control (Falso); H-p< 0.05 Comparado a paseo rápido (Control de vehículo); I- p< 0.05 Comparado a MMP-I (monoterapia PD 166793); J- p< 0.05 Comparado a ACEI (monoterapia fosinopril).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un "inhibidor de matriz de metaloproteinasa" como se usa en la presente es cualquier compuesto químico que inhibe por lo menos cinco por ciento de la actividad hidrolítica de por lo menos una enzima de matriz de metaloproteinasa que está ocurriendo naturalmente en un mamífero. Tales compuestos son también mencionados como "inhibidores MMP". Numerosos inhibidores de matriz de metaloproteinasa son conocidos, y todos son útiles en el método de esta invención. Por ejemplo, los derivados de ácido 4-biarilbutírico y 5-biarilpentanoico son descritos en WO 96/15096, que es incorporado aquí para referencia. Los compuestos son definidos generalmente como (T)?-A-B-D-E-G. Más de 400 compuestos específicos son mencionados, y cada uno es incorporado en la presente y pueden ser empleados en esta invención. Los compuestos especialmente preferidos para ser utilizados incluyen los siguientes: Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-(2-metilpro?il)-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-(2-metilpropil)-?-oxo-, (S)-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-(2-metilpropil)-?-oxo-, (R) Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-ß-(2-metilpropil)-?-oxo-, (S); Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-ß-(2-metilpropil)-?-oxo-, (R)-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-bromo-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-fluoro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 2'-fluoro-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 2'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 2',4'-difluoro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 3'-cloro-y-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, a-(2-met¡l-propil)-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]-4-butanoico, 4'-bromo-a-(2-metilpropil)-?-oxo-; Acido 1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 4'-fluoro-a-(2-metilpropil)-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 4'-etil-a-(2-metilpropil)-oxo- Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 2'-fluoro-a-(2-metilpropil)-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 2'-cloro-a-(2-metilpropil)-?-oxo- Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-metoxi-a-(2-metilpropil)-? oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 2',4'-difluoro-a-(2 metilpropil)-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-metil-a-(2-metilpropil)-? oxo- Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, a-(2-metil-propil)-?-oxo-4' pentil-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-a-metileno--oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]4-butanoico, 2'-cloro-a-metileno-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-a-metil-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a-pentil-; Benzenobutanoico de ácido, 4-cloro-a-(7-metilpropil)-?-oxo; Benzenobutanoico de ácido, 4-metil-a-metileno-?-oxo-; 2-Butanoico de ácido, 4-(4'-cloro [1 , 1 '-Bifenil]4-il)-4-oxo (E)-; 2-Butanoico ácido, 4-[4-(4-clorofenioxi)-fenil]-4-oxo, (E)-; Acido [1 ,1'-Bifenil]4-butanoico, 4'-hidroxi-a-(2-meti I propil )-? oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-ß-metileno-?-oxo-; Acido [1 ,1'-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-?-hidroxi-a-(2 metilpropil)-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-cloro-?-hidroxi-a-(2 metilpropil)-; 2(3 H)-Furanona, 5-(4'-cloro [1 ,1 '-Bifenil]-4-il)dihidro-3-(2 metilpropil)-; 2(3H)-Furanona, 5-(4'-cloro[1 ,1 '-Bifeni [3-4-i I )d ihidro-3-(2 metilpropil)-; Acido [1 , 1 '-Bifenil]-4-butanoico, 3',4'-dicloro-?-oxo- -(3 fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, 3',5'-dicloro-?-oxo-a-(3 fenilpropil)-; Acido [1 ,1 ,-Bifenil]4-butanoico, 4'-(acetiloxi)-?-oxo-a-(3 feni I propil)-; Benzenopentanoico ácido, a-[2-[4-(5-cloro-2-tienil)fenil]-oxoetil]-; 2-Furancarboxilico ácido, 5-[4-(3-carboxi-1 -oxo-fenilhexil)fenil]-; Benzenopentanoico ácido, a-[2-oxo-2-[4-( pi ridi ni l)f eni l]eti l]-; Benzenopentanoico ácido, a-[2-oxo-2-[4-[6-(pentiloxi)-3 piridinil]fenil]etil]-; Acido [1 ,1'-Bifenil]-4-butanoico, ?-oxo4'-(pentiltio)-a-(3 fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-Bifenil]4-butanoico, 4'-metoxi-?-oxo-a-(3 fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 3'-cloro-4'-fluoro-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-etoxi-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido bencenpentanoico, a-[2-oxo-2-[4-(3-tienil)fenil]etil]- Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 2',4'-dicloro-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-Formil-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(3-fenilpropil)-S'.d'bisítrifluorom?til)-; Acido bencenpentanoico, a-[2-oxo-2-[4-(2-tienil)fenil]etil]- Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(3-fenilpropil)-3'(trifluorometil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 2'-formil-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4-hidroxi-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(3-fenilpropil)-4'-propoxi-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-(pentilox¡)-a(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-(pentiloxi)-a-(3-fenilpropil)-, (S)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-(pentiloxi)-a-(3-fenilpropil)-, (R)-; Acido [1 ,1,-bifenil]-4-butanoico, 4'-(hexiloxi)-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 , 1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-butoxi-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-(3-fenilpropoxi)-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-(1 -metiletoxi)-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-(heptiloxi)-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-(ciclohexil-metoxi)-?- oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-(2-metil-propoxi)-?-oxo- a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(3-fenilpropil)-4'-(2-propeniloxi)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-heptil-?-oxo; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-decil-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-nitro-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-ciano-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(2-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(3-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(4-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a-fenil-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a- (fenilmetil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a- [(trimetilsilil)metil]-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-bromo-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1,1 '-bifenil]-4-butanoico,-?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butano¡co, 4'-amino-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1,1 '-bifenil]-4-butanoico,-?-oxo-a-(2-feniletil)-4'-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-(acetilamino) ?-oxo-a- (2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-[(1 -oxopentil)amino]-a-2-(feniletil)-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-[(3, 3-d imeti 1-1 -oxobutil)amino]-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[2- (metoxicarbonil)fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(2-carboxifenil)etil]-4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[2- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[3- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-, (S)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[3- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-, (R)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(fenilmetoxi)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[l,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-5-(fenoximetil)-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(benzoiloxi)-metil]-5-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido 1 ,2-bencendicarboxílico, 1 -[[2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]ciclopentil]-metil]-2-met¡léster, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(2-tieniltio)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(benzoilamino)metil]-5-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-5-[[(2-metoxietoxi)metoxi]metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[[(fenilmetil)tio]metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(feniltio)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 , 1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(propiltio)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(2-benzotiazoliltio)metil]-5-[(4-cloro[1,1'-bifenil]4-il)carbonil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido benzoico, 2-[[[2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bif eni l]-4-il)carbonil]ciclopentil]metil]tio]-, 1-met i I éster, (1a,2ß,3a)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 ' -bif en i l]-4-il)carbonil]-5-[[[(fenilmetoxi)carbonil]-amino]metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido benzoico, 2-metil-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido benzoico, 3-metil-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido benzoico, 4-metil-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,U1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido benzoico, 2-metox¡-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido benzoico, 3-metoxi-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido benzoico, 4-metoxi-, [2-carboxi-3-[(4'-cloro[l,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]ciclopentil]metiléster, (1a,2ß,3a)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(2-benzoxazoliltio)metil]-5-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(1 ,3-dihidro-4-nitro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(1,3-dihidro-5-nitro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido 2H-benz[/]isoindol-2-butanoico, a-[2-(4'-etoxi[1 ,1 '-bifenil]-4-il)-2-oxoetil]-1,3-dihidro-l,3-dioxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, a-(acetilamino)-4'-cloro-?-oxo-; Acido 2H-isoindol-2-hexanoico, a-[2-(4'-cloro[1 , 1 '-bifenil]-4-il)-2-oxoetil]-1 ,3-dihidro-1 , 3-d i oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[[3- (metoxicarbonil)fenil]tio]metil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[(2,6- (dimetilfenil)tio]metil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[[4-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]tio]metil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[[3- [(dietilamino)carbonil]fenil]tio]metil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[[2- [(dimetilamino)carbonil]fenil]tio]metil]-?-oxo-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[[[3- [(dimetilamino)carbonil]fenil]tio]metil-]?-oxo-; Acido biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico, 3-[[4'- (pentiloxi)[1 ,1'-bifenil]-4-il]carbonil]-, (2-en o,3-exo)-; Acido 1 -ciclopenten-1 -carboxílico, 5-[(4'-cloro[1 , 1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni l]-4-il)carbonil]-5-[(fenilmetil)tio]-, (1a,2ß,5a)-; Acido ciclopentancarboxílico, 2-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]-5-[(fenilmetil)tio]-, (1a,2ß,5ß)-; Acido 1-ciclopenten-1 -carboxílico, 5-[[4'-(pentiloxi)[1 ,1 '-bifenil]-4-il]carbonil]-; Acido 1 -ciclopenteno-1 -carboxílico, 5-[[4'-(hexiloxi)[1 , 1 '-bifenil]-4-il)]carbonil]-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-hidroxi-?-oxo-a- [(feniltio)metil]-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, a-[2-[2- [(butilamino)carbonil]fenil]etil]-4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(3-carboxifenil)etil]- 4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[3- [(d¡etilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-[3-[(butilamino)carbonil]fenil]etil]-4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[4- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-[4- [(butilamino)carbonil]fenil]etil]-4'-cloro-?-oxo-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(4-carboxifenil)etil]-4'-cloro-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-metoxi-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-hidroxi-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-etoxi-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(2-feniletíl)-4'-propoxi-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-4'-(pentiloxi)-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-(hexiloxi)-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-butoxi-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(2-feniletil)-4'-(fenilmetoxi)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(3-yodofenil)etil]-?-oxo-4'-(pentiloxi)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(3-yodofenil)etil]-?- oxo-4' -(fen i I metoxi)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(3- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-4'-(pentiloxi)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(3- [(dietilamino)carbonil]fenil]etil]-?-oxo-4'-(fenilmetoxi)-; Acido 1 ,2-Pirrolidindicarboxílico, 3-[(4'-cloro[1 ,1 ' -b if en i I]-4-il)carbonil]-, 1 -(fenilmeti i) éster, (2S-trans)-; Acido 1 ,2-Pirrolidindicarboxílico, 3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifeni I]- 4-il)carbonil]-, 1 -(feni Imeti I) éster, (2'R-frans)-; L-Prolina, 3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-1 - [[(fenilmetil)amino] carbonil]-, trans-; L-Prolina, 3-[(4'-cloro[1 , 1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-1 -(1 -oxo-3-fenilpropil)-, trans-; Pro lina, 3-[(4'-cloro[1 , 1 '-bifeni l]4-il)carboni l]-1 - (fenilacetil)-, trans-; L-Prolina, 3-[(4'-cloro[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbonil]-1 -(3,3-dimetil-1 -oxobutil)-, trans-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-heptil-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro- -decil-?-oxo- Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-nitro-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-ciano-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(2-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(3-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(4-yodofenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a-fenil-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a- (fenilmetil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a-(2-f en i leti I )-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-?-oxo-a- [(tpmetilsilil)metil]-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-bromo-?-oso-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(3-fenilpropil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-amino-?-oxo-a-(2-f eni leti I)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, ?-oxo-a-(2-feniletil)-4'-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-, ?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-(acetilamino)-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1,1 '-bifenil]-4-butanoico,-?-oxo-4'-[(1 - oxopentil)amino]- -(2-feniletil)-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-[(3,3-dimetil-1 - oxobut¡l)amino]-?-oxo-a-(2-feniletil)-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[2- metoxicarbonil)fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, a-[2-(2-carboxifenil)etil]- 4'-cloro-?-oxo-; Acido [1,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[2- [(dietilamino)carbonil)fenil]etil]-?-oxo-; Acido [1 ,1 '-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-l3- l(dietilamino)carbonil)fenil]etil]-?-oxo-, (S)-; y Acido [1 ,1'-bifenil]-4-butanoico, 4'-cloro-a-[2-[3- [(dietilamino)carbonil)fenil]etil]-?-oxo-, (R)-. El fenbufen y los compuestos relacionados a fenbufen pueden ser utilizados. Tales compuestos son descritos en la Patente Norteamericana Número 3,784,701 y por Child, et al., J. Pharm. Sci. 1977; 66:466-476, y Arzneim-Forsch, 1980:30(4A):695-702, todas de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Los compuestos preferidos de las series de fenbufen para ser utilizadas en esta invención tienen la fórmula , donde R es O CCH2CH2COOH (fenbufen), COCH=CHCOOH, S02NH , COCH CHCOOH, CH3 CH(OH)CH2CH2COOH, COCH2CHCOOH, COCH?CH2CONHOH, I OH C(=NOH)CH2CH2COOH, y COCH2SCH2COOH. Numerosos péptidos son inhibidores de matriz de metaloproteinasa conocidos. Típicos de tales péptidos son aquellos descritos en la Patente Norteamericana Número 5,300,501; 5,530,128; 5,455,258; 5,552,419; WO 95/13289; y WO 96/11209, todas de las cuales se incorporan en la presente por referencia. Tales compuestos son ilustrados por la fórmula cada uno de los grupos variables puede incluir alquilo de hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, carboxi y similares. Los compuestos preferidos dentro de esta clase que pueden ser utilizados en el método de la invención incluyen los siguientes: N-metilamida de N-[2,3-bis-acetilmercaptopropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-3-metoxicarbonilpropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-4-metoxi carbón i I butanoil]-L-leucil-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-metoxi carbón i I pentano i l]-L-l euci l-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-4-ftalimidobutanoil]-L-leuci l-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-ftalimidohexanoil]- L-leuci l-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2,3-bis-mercaptopropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-3-metoxi carbón i I propano i I ]-L-l euci I -L-f en i I alan i na-N -met i I ami da; N-metilamida de N-[2-mercapto-4-metox¡carbonilbutan¡ol]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-4-metoxicarbonilpentanoil]-L-leucil-L-fenilalan i na-N -met i lamida; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-4-ftalimidobutanoil]-L-leucil-fenil-alanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-ftalimidohexanioil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-2-acetilmercapto-5-metoxi carbón i I pentano i l]-L-l euci l-L-f en i I alanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexaniol]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexaniol]-L-valinil-L-fenilalan¡na; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexaniol]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leuci l-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-valinil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-[ß-(4-tiazolil)]alanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-(ß-(2-piridil)alanina; N-metilamida de ácido N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-5-metil-L-glutámico; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-ftalimidohexanoil]- L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-2-(3-ftalimido)fenilacetil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-metoxi carbón i I pentanoil]-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexaniol]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexaniol]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L- leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L- leucil-L-[ß-(4-tiazolil)alanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L- Ieucil-L-[ß-(2-piridil)]alanina; N-metilamida de ácido N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-5-metil-L-glutámico; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-ftalimidohexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[N-mercaptoacetil)-L-leucil]-L-fenilalanina; Metilamida de N-[acetomercaptoacil)-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)pentanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)propanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-3-metilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-2-fenilacetil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-3-fenilpropanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-4-fenilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; Metilamida de N-(acetilmercaptoacil)-L-treonil-L-fenilalanina; Metilamida de N-(acetilmercaptoacil)-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de (RS)-2-mercaptopentanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS )-2-mercaptopropanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-3-metilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-2-fenilacetil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-3-fenilpropanoil-L-I euci l-L-f enilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-4-fenilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; Metilamida de N-[N-(mercaptoacetil)-L-treonil]-L-fenilalanina; y Metilamida de N-[N-(mercaptoacetil)-L-leucil]-L-triptofan. Los inhibidores de matriz de metaloproteinasa (MMP) adicionales, los cuales pueden ser utilizados para prevenir y tratar insuficiencia cardiaca y dilatación ventricular, incluyendo lo siguiente: [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-ciclohexilmetilsuccinil]-L-ß-ciclo exilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-N-(Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß- ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccin¡l]-L-ß-ciclohexilalanina-N-[2-(N,N-dimetilamino]etil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-[2-(p-sulfonamidofenil)etil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-(p-sulfonilfenil)etil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-[2-(2-piridil)etil]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-pentilsuccin¡l]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isoamilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilbutilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-[3-(4-morfol¡nil)propil]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-[ß-alanina]amida; Amida de [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-ß-ciclohexilalanina; Amida de [4-(N-Hidroxiamino)-2R-(3-fenilpropil)succinil]-L-ß-cicIohexilalanina; Amida de [4-(N-Hidroxiamino)-2R-(3-fenilbutil)succinil]-L- ß-ciclohexilalanina; [4-N-(Hidroxiamino)-2R-feniletilsuccin¡l)-L-leucina-N-(2-feniletil)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-fenilpropilsuccinil]-L-leucina-N-(2-feniletil)amida; Amida de [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-L-triptofan; Amida de [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-L-valina; Dimetiléster de [3-Fosfono-2R,S-fenilpropil-1 -oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [3-Fosfono-2R-fenilpropil-1 -oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil ) ami da; [3-Fosfono-2S-fenilpropil-1 -oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina-ß-alanina; [3-Fosfono-2R-fenilpropil-1-oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina; Metil éster de[3-Fosfono-2S-fenilpropil-1 -oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina-ß-alanina; Sal de bromo de [3-Fosfono-2R,S-fenilpropil-1 -oxopropil]- L-ß-ciclohexilalanina-N-[4(3-aminopropil)morfolina]amida; Dietiléster de [3-Fosfono-2R,S-(4-metilfenil)propil-1 -oxopropil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; [3-Fosfono-2R,S-(4-metilfenil)propil-1-oxopropil]-L-ß- ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)-amida; 4-t-butoxi-2(R)-[3-(2-fenoxietil)succinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; 4-H id roxi-2(R)-[3-(2-f enoxi etil )succi ni I] -L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; 4-(N-Hidroxiamino-2(R)-[3-(2-fenoxietil)succinil]-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; {4-Hidroxi-2(R)-[3-(4-piridinio)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-piridinío)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(N-metil-4-piridinio)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-(2-feniletil)amida; {4-Hidroxi-2-(R)-[3-(4-metilfenil)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-[(2-morfolina-sulfonilamino)etil]amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2-(R)-[3-(4-metilfen¡l)propil]succin¡l}- L-ß-ciclohexilalanina-N-[(2-morfolin-sulfonilamino)etil]amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2-(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-[(2-morfolina-sulfonilamino)etil]amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2-(R)-[3-(4-metilfenil)propil]succinil}-L-ß-ciclohexilalanina-N-[(2-dimetilsulfonilamino)propil]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil]-L-[S-(metil)penicilamina]-N-met ¡lamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil]- L-[S-(metil)penicilamina]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propíl]succin¡l]-L-penici lamín a] amida; {4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil}-L-[ S-(m etil)penicilamin as ulf o na] -N-metilamida; {4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil}- L-[S-(metil)penicilaminasulfoxido]-N-metilamida; {4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-[3-(4-clorofenil)propil]succinil}-L-penicilamina-N -met ¡lamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-3-(2-metilpropil)succinil]-L-[S-metil)penici lamina] -N-metilamida; N4-Hidroxi-N1 -(l-(S)-carbamoi 1-2, 2-di meti [propil )-2-( R)-4-(clorofenilpropil)succinamida; N4-Hidroxi-N1-(1-(S)-carbamoil-2,2-dimetilprop¡l)-2-(R)-(4-metilfenilpropil)succinamida; N4-Hidroxi-N1-(1-(S)-carbamoil-2,2-dimetilpropil)-2-(R)-(4-metoxifenilpropil)succinamida; N4-Hidroxi-N1-(1-(S)-carbamoil-2,2-dimetilpropil)-2-(R)-(4-trifluorometilfenilpropil)succinamida; N4-Hidroxi-N1-(1-(S)-carbamoil-2, 2-di meti I propil )-2-(R)-(4-clorometilfenilpropil)succinamida; Metilamida de N-[N-(mercaptoacetil)-L-leucil]-L-fenilalanina; Metilamida de N-(acetomercaptoacil)-L-leucil]-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)pentanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)propanoil-L_leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-3-metilbutanoil-L-leucil- L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-2-fenilacetil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-3-fenilpropanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-(acetiltio)-4-fenilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; Metilamida de N-(acetilmercaptoacil)-L-treonil-L-fenilalanina; Metilamida de N-(acetilmercaptoacil)-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de (RS)-2-mercaptopentanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-Mercaptopropanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-3-metilbutanoil-L-leucil- L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-2-fenilacetil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-3-fenilpropanoil-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de (RS)-2-mercapto-4-fenilbutanoil-L-leucil-L-fenilalanina; Metilamida de N-[N-(mercaptoacetil)-L-treonil]-L-fenilalanina; Metilamida de N-[N-(mercaptoacetil)-L-leucil]-L-triptofano; N-metilamida de N-[2,3-£>/s-acetilmercaptopropanoil]-L-leucil-L-fen Halan ¡na; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-3-metoxicarbonilpropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-4-metoxicarbonilbutancil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-metoxicarbonilpentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-4-ftalimidobutanoil]-L-leucil-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]- L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-ftalimidohexanoil]-L-leucil-L-f enilalanina; N-metilamida de N-[2,3-?>/'s-mercaptopropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-3-metox¡carbonilpropanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-4-metoxicarbonilbutanoil]- L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-m etoxi carboni lpentanoil]-L-leuc¡ l-L-f eni lalan i na; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexano¡l]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-4-ftalimidobutanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-ftalimidohexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-metoxicarbonilpentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-L2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-valinil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-valinil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]- L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-[ß-(4-tiazolil)]alanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-[ß-(2-piridil)]alanina; N-metilamida de ácido N-[2-acetilmercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-5-metil-L-glutámico; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-6-ftalimidohexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-acetilmercapto-2-(3-ftalimido)fenilacetil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-metoxicarbonilpentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucíl-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-metoxicarbonilhexanoil]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftal¡midopentanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-triptofan; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-[ß-(4-tiazolil)alanina; N-metilamida de N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-L-[ß-(2-piridil)]alanina; N-metilamida de ácido N-[2-mercapto-5-ftalimidopentanoil]-L-leucil-5-metil-L-glutámico; N-metilamida de N-[2-mercapto-6-ftalimidohexanoil]-L-leucil-L-fenilalanina; N-Hidroxi-2(R)-[[4-metoxibencensulfonil]-(3-picolil)amino]-3-metilbutanamida; N-Hidroxi-2(R)-[[4-metoxibencensulfonil]-(3-picolil)amino]-2-ciclohexi I acetamida; N-H ¡droxi-2(R)-[[4-metoxi bencensulf oni l]-(benci I )am i no]-4-metilpentanamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2(R)-[[4-metoxibencensulfonil]-(bencil)amino]-6-[(N,N-dimetilglicil)amino]hexanamida; N-H idroxi-2(R)-[[4-metoxi bencensulf oni l]-(3-p¡ col i I )am i no]-3-metilbutanamida; N-H idroxi-2(R)-[[4-metoxi bencensulf oni l]-(4-pi col i I )am i no]-2-ciclohexi I acetamida; N-Hidroxi-2(R)-[(4-metoxibencensulfonil]-(4-picolil)amino]-2-(2-tetrahidrofuranil)acetamida; N-Hidroxi-2(R)-[[4-metoxibencensulfonil]-(3 -picolil)amino]-3-metilbutanamida; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)- 2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-bencilsuccinil]-N2-(S)-p¡perázico; N-metilamida de ácido [4-(N-h¡droxiamino) 2R-isobutil-3S-metoxifenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) 2R-isobutil-3S-metoxibencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-metiltiofenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-metiltiobencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) •2R-isobutil-3S- (metiltio-2-tienil)succ¡n¡l]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-metilacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-metil-isopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) •2R-isobutil-3S-metil-ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-isobutil-3S-metil-tioacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil-tioisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil-(2-piridil)]-N2-(S)-piperáz¡co; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil-(3-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil-(4-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil tio-ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-bencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metoxifenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metoxibencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metiltiofenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metiltiobencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-(metiltio-2-tienil)succinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidrox¡amino)-2R-hexil-3S-bencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metilacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metilisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metil ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metiltioacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metiltioisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metiltio-ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metil-(2-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metil-(3-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-hexil-3S-metil-(4-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-etilfenil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-etilfenil-3S-bencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metoxifenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) 2R-etilfenil-3S-metoxi encilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) •2R-etilfenil-3S-metiltiofenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metiltiobencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-(metiltio-2-tienil)succinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidrox¡amino) -2R-etilfenil-3S-bencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) •2R-etílfenil-3S-metil acetato] - N 2-( S )-p i pe ráz ico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metilisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metil-ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metiltioacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metiltioisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino) -2R-etilfenil-3S-metiltio-ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-oct¡l-3S-metiltiofenilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metiltiobencilsuccinil]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metiltio-2-tienil)succinil]-N1-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metil acetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metilisopropanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metil ter-butanoato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metiltioacetato]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metiltioisopropanoato]-N -(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metiltio-ter-butanoato]-N2-(S)-piperáz¡co; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metil-(2-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metil-(3-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-octil-3S-metil-(4-piridil)]-N2-(S)-piperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-4'(S/R)-bencilpiperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-5'(S/R)-bencilpiperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobut¡l-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-6'(S/R)-bencilpiperázico; N-metilamida de ácido [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-N2-(S)-[5',6,]benzopiperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-isobutilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-hexilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-heptilglicina-(S)-N -piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-octilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-etilfenilglicina-(S)-N2-piperáz¡co; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-propilfenilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiltiobencil]-a-(S)-isobutilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiltiobencil]-a-(S)-hexilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiltiobencil]-a-(S)-etilfenilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiltiobencil]-a-(S)-propilfenilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiloxibencil]-a-(S)-isobutilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiloxibencíl]-a-(S)-hexilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1(R)-carboxi-etiloxibencíl]-a-(S)-etilfenilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etiloxibencil]-a-(S)-propilfenilglicina-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-4-(p-toluensulfonil)butil]-a-(S)-fenetilglicil-(S)-N2-piperázico; N-metilamida de ácido N-[1 (R)-carboxietil]-a-[2-(4-fenilfenoxi)etil]-glicil-(S)-N2-piperázico; 2-[2(R)-[2-[1,1 '-bifeni l)il]eti l]-4-buti l-4(S)-carboxi-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexah¡dropir¡dazina; 2-[2(R)-[2-[1, 1 '-bifeni l)il]eti l]-4-meti l-4(S)-carboxi-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[1,1'-bifenil)il]propil]-4-butil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-(4-Propilfenil)etil]-4-butil-4(S)-carbox¡-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-(4-butilfenil)etil]4-butil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-(4-t-butilfenil)etil]-4-butil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2( R)[2-[4-(4-F luorof enil )f eni l]etil]-4-buti l-4(S)-carboxi-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[4-(4-Fluorofenil)fenil]etil]-4-metil-4(S)-carboxi-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-n-Octil-4-metil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Tiazolil)fenil]etil]-4-butil-4(S)-carbox¡-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Tiazolil)fenil]etil]-4-metil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropir¡dazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Tiazolil)fenil]etil]-4-[3(fenilsulfonil)propil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Tiazolil)fenil]etil]-4-(3-fenilpropil)-4(S)-ca rboxi -1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolil)fenil]etil]-4-butil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolil)fenil]etil]-4-metil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolil)fenil]etil]-4-[3-(fen¡lsulfonil)propil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolil)fenil]etil]-4-(3-fenilpropil)-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[4-(Dimetilamino)metilfenil]etil]-4-butil-4(S)-carboxi-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexah¡dropiridazina; 2-[2(R)-[2-[4-( Di meti lamino) metilf enil ]etil]-4-meti l-4(S )-carbox¡-1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[4-(Dimetilamino)metilfenil]etil]-4-[3-(fenilsulfonil)propil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarboni hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[4-(Dimetilamino)metilfenil]etil]-4-(3-fenilpropil)-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-lmidazolil)fenil]etil]-4-butil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-lmidazolil)fenil]etil]-4-metil-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-lmidazolil)fenil]etil]-4-[3-(fenilsulfonil)propil]-4(S)-carboxi-1-oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; 2-[2(R)-[2-[(4-lmidazolil)fenil]etil]-4-[3-(fenilpropil)-4(S)-ca rboxi -1 -oxobutil]-3(S)-metilaminocarbonil-hexahidropiridazina; HS(CH2)2-(S-d-Leu)-Phe-NHMe; HS(S)CHMeCH2-(S-d-Leu)-Phe-NHMe; HS(S)CH(PhtNBu)CH2-(S-d-Leu)-Phe-NHMe; HS(S)CH(PhtNEt)CH2-(S-d-Leu)-Phe-NHMe; HS(1,2-ciclopentil)(S-d-Leu)-Phe-NHMe Me-S(NH)2-(CH2-dL-Leu)-Trp-NHBn; n-bu-S(NH)2-(CH2-dL-Leu)-Trp-NHBn; n-bu-S(NH)2-(CH2-dL-TyrOCH3)-Trp-NHBn; Me-RS-SO(NH)-(CH2-L-Leu)-Phe-Ala-NH2; n-bu-RS-SO(NH)-(CH2.L-Leu)-Phe-Ala-NH2; HONH-c-cH2CH(CH2CH(CH3)2)-cO-Nal-Ala-NH2; O HO-NH-cO-cH2CH-(CH2-cH(CH3)2-cO-Nal-Pro-NH2; HO-NH-cO-cH(CH3CH(CH2)-cH(CH3)2)-cO-Nal-Ala-NH2; en donde Pal es 3-piridilalanina; HO-NH-CO-CH2.CH(CH2CH(CH3)2)-CONaKCH2NH)-Ala-NH2; O It HONHC' CH O H2 O O O II II NO H— C" CH CONH- Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonil]butil]- amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[met ¡lamino] carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-met¡l-1-(S)-[[(1H-imidazol-2-¡lmetil)amino]carbonil]but¡l]-aminoj-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]carbonil]butil]-amino]-butanoico; Acido 4-(1.S-dihidro-l^-dioxo^H-benztfJisoindol^-il^-ÍRHtS-metil-l-ÍSHff^-ífeniOetillaminolcarbonilJbutipamino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(piridin-3-ilmetil)amino]carbon¡l]butil]amino] butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-metil-2H-tetrazo-5-ilmetil)amino]-carbonil]butil]amino]-butanoico; FALTANTE AL MOMENTO DE LA PUBLICACIÓN Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-d¡oxo-2H-benz[f]isoindol-2-¡[)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)amino]-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1J3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(4-sulfamoil-bencil)amino]carbonil]butil]- amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[[1-(R)-fenil-etil]amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-fluorobencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindo1 -2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(furan-2-ilmetil)aminoJcarbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-meti 1-1 -(S)-[[(1 -meti 1-1 H-tetrazol-5-ilmetil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1 -(S)-[[( 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1 -il)amino]carbonil]but¡l]amin o] -butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-¡l)-2-(R)-[[3-metil-1 -(S)-[[(2,4-difluoro-bencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-nitrobencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(4-nitrobencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(4-metansulfonilamino-bencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-metansulfonilamino-bencil)amino]carbon¡l]but¡l]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3,4-difluoro-bencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1)3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-trifluorometil-bencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-[2-(S)-[1-(R)-carboxi-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-benzo[f]isoindol-2-il)-propilamino]4-metil-pentanoilamino-metil)-benzóico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-hidroxi-1,1-bis-hidroximetil-etil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3, 5-dif luo ro-bencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[bencilmetil-amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-l-(S)-[[(1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3(R)-amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-(S)-il)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[flisoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-(R)-4-(S)-5-(R)-6-tetrahidrox-tetrahidra-piran-2-(R)-ilmetil)amino]-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(N,N,-dimetil-hidrazino)carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(metilmetoxi)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(dimetil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-oxo-tetrahidro-tiofen-3-(R)-il)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(2-oxo-tetrahidro-tiofen-3-(S)-il)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-(R)-acetilamino-4-(S)-5-(S)-dihidroxi-6-(R)-hidroximetil-tetrahidro-piran-2-il)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1 -(S)-[[[bencil(2-hidroxietil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[4-metilpiperazin-1-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[1-oxo-[1 ,4]tiazinan-4-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]iso¡ndol-2-¡l)-2-(R)-[[3-metil-1 -(S)-[morfolina-4-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[4-(2-3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[3,4,5,6-tetrahidro-H-[2,3]bipiridinil-1]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-( R)-[[3-meti 1-1 -(S)-[[(1 -meti l-d-oxo-1, 7-diazaciclotri dec-9-il)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[metil-1-metil-piperidin-4-il)amino]carbonil]butil]amin o] -butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-benz[f]¡so¡ndol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-1-(S)-[[(4-hidroxi-1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)amino]carbonil]butil]-amino]-butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1 -(S)-(4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1 -carboni I )butil]amin o] -butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-metil-amino]carbonil]butil]-amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[2-(R)-(piridin-3-il)-pirrolidincarbonil]butil]am¡no]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[2-(S)-(piridin-3-il)-p¡rrolidincarbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[3-oxo-2-(R)-fenil-piperazin-1-carbonil] butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-1-(S)-[3-oxo-2-(S)-fenil-piperazin-1-carbonil] butil]amin o] -butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[(piridina-3-carbonil-hidrazino)carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(bencensulfonil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(3-aminobencil)amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[[4-(trifluoro-metansulfonilamino)bencil]amino]carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-l-(S)-[[[2-hidroxi-(R)-biciclo[4.3.0]nona-3,6(1)-dieno]amino]carbonil]butil] -a mino] -butanoico; Acido 4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[[2-hidroxi-(S)-biciclo[4.3.0]nona-3,6(1)-dieno]amino]carbonil]butil]-amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2-(R)-[[3-metil-1-(S)-[[(N-metil-pirrolidina)-metil-amino]carbon¡l]but¡l]amino]-butanoico; Acido 4-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-il)-2- (R)-[[3-metil-l-(S)-[(N-etoxicarbonilmetil-piperazin)-1-carbonil]butil]amino]-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutilamino]-4-(5-bromo-1 , 3-d i oxo -1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino]-4-(5-propoxi-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-iso¡ndol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metílbutil-amino]-4-(5-nitro-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino]-4-(5-amino-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino]-4-(5-metil-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-díhidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino3-4-(5-metoxi-1 , 3-d i oxo- 1 )3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino) carbonil -3-met ilbutil-amino]-4-(5-benciloxi-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino]-4-(5-fenil-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(benci lamino) carbonil -3 -meti Ibutil-amino]4-(1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino) carbonil -3-met ilbutil-amino]-4-(5-metansulfonilamino-1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[1 -(S)-(bencilamino) carbonil -3-met ílbutil-amino]-4-(5-bencensulfonilamino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il )-butanoico; Acido 2-(R)-[1-(S)-(bencilamino)carbonil-3-metilbutil-amino]-4-(5-hidroxi-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-butanoico; Acido 2-(R)-[[3-Metil-1-(S)-[[(piridin-3-ilmetil)amino]car-bonil]-butiliamino]-4-(1 ,3,5,7-tetraoxo-3,5,6-tetrahidro-1 H-pirolo[3,4-f]isoindol-2-il)butanoico; EtONHCONMe-cH2CH(¡Bu)-cO-L-Trp-NHEt; EtCONOH-cH2CH(iBu)-cO-L-Trp-NHEt; n-PrCONOEt-cH2CH(¡Bu)-cO-L-Trp-NHEt; EtNHCONOMe-cH2CH(iBu)-cO-L-Trp-NHEt; MeNHCONOH-cH2CH(iBu)-cO-L-Trp-NHEt; EtONHCONMe-cH2CH(iBu)-cO-L-Ala(2-naftil)-NHEt; EtCONOH-cH2CH(iBu)-cO-L-Ala(2-naftil)-NHEt; n-PrCONOEt-cH2CH(iBu)-cO-L-Ala(2-naftil)-NHEt; EtNHCONOMe-cH2CH(iBu)-cO-L-Ala(2-naftil)-NHEt; MeNHCONOH-cH2CH(iBu)-cO-L-Ala(2-naftil)-NHEt; HONHCONHCH2CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; HONHCONHCH2CH2CH(¡Bu)-cO-L-TrpNHMe; HONHCONHCH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; H2NCON(OH)CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; N(OH)CH2CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; H2NCON(OH)CH2CH2CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; CH3CON(OH)CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; CH3CON(OH)CH2CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; CH3CON(OH)CH2CH2CH(iBu)-cO-L-TrpNHMe; NHOHCOCH2CH(i-bu)CO-L-Trp-NHMe; HONHCONHCH2CH(i-bu)CONHCHCOOH o R4 ROOCCH2CH(i-bu)CONHCHCOOH; R4 N-{D,L-2-(Hidroxiaminocarbonil)metil-4-metilpentanoil}-L-3-(2'-naftil)alanil-L-alanina, amida de 2-(amino)etil; N-{D,L-2-(Hidroxiaminocarbonil)metil-4-metilpentanoil}-L-3-amino-2-dimetilbutanoil-L-alanina, 2-(amino)etil amida; 4(S)-[3-Hidroxiaminocarbonil-2(R)-(2-metilpropil)propanoil]amino-1 ,2,3,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; N-metilamida de [4-(n-Hidroxiamino)-(2R)-isobutil-3-metilsuccinil]-L-fenilglicina; 4(S)-[2(R)-[1(R)-Hidroxicarbamoil-2-morfolinoetil]-4-metilvaleril]amino-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; Acido (1 R,4S)-4-[(2R)-hidroxicarbamo¡lmetil-4-met¡l-valeril]amino-3-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-1 -carboxílico; Acido 3-[2-(N-metilcarbamoil)etilsulfinil]-5-metilhexano-hidroxámico; Tiolactona de N-[(2-tenoilmercapto-3-metil)-butanoil]-homocisteina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-isoleucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-alanina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-fenilalanina; N-fenilamida de éter de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-serina-O-bencil; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-triptofan; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-a-(S)-(2-feniletil)glicina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-norleucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-valina; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-serina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-aspargina; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-treonina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-l¡s¡na; N-fenilamida de Acido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-glutámico; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-feni l-etil)glicina-(L)-tirosina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-5-(1 ,3-dioxo-isoindolin-2-il)pentil]-a-(S)-(2-feniletil)glicina-(L)-leucina; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-5-(1 -oxo-isoindolin-2-il)pentil]-a-(S)-(2-fenil-etil)-gl¡cina-(S)-leuc¡na; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-5-(1 -oxo-isoindolin-2-il)pentil]-a-(S)-(2-fenil-etil)-glicina-(S)-arginina; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(3-hidroxifenil)-etil)glicina-(S)-leucina; Clorhidrato de N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)- (2-(4-metilfenil)-etil)glicina-(S)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(2'-tienil)etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(4-etilfen¡l)etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-5-(1 -oxo-isoindolin-2-il)pentil]-a-(S)-(2-(4-propilfenil)etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(4-clorofenil)etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glic¡na-a-(S)-(2-ciclohexil-etil)gl¡cina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glic¡na-a-(S)-(c¡clohexil)gl¡cina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-a-(S)-(ciclohexilmetil)gl¡cina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-ß-naftilalanina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-a-naftilalanina; a,L-bis-N-fenilamida de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etíl)glicina-[(L)-glutámico; N-ciclohex¡lamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[(1(R)-carboxi-etil)]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-a-(S)-(4-hidroxifenil-etil)glicina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-fenilglicina; NL-bencilamida, Na-fenilam¡da de ácido N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-glutámico,; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-ornitina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-arginina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-a-(S)-(3-fenilpropil)glicina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-a-(S)-n-octilglicina; N-(4-carboxifenil)amida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-(4-trifluorometilfenil)amida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-(3-piridil)amida de N-[1 (R)-carboxi-etil]- a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-(benzotiazol-2-il)amida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-fenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(4-n-propilfenil)etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-4-propilfenil)etil)glicina-(L)-arginina; N-fenilamida de N-[1 (R)-carboxi-etil]-a-(S)-(2-(3,4-dimetilfenil-etil)glicina-(L)-leucina; N-fenilamida de (2-(((4-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-¡l)-butil)hidroxifosfinil)metil)4-fenilbutanoil)-L-leuc¡na; N-fenilamida de (2-(((4-(1 ,3-dihidro-L-oxo-2H-isoindol-2~ il)-butil)hidroxifosfinil)metil)-4-fenilbutanoil)-L-leucina; N-fenilamida de (2-(((4-(1 ,3-dihidro-L-oxo-2H-isoindol-2-il)butil)(2-metil-L-(1-oxopropoxi)propoxi)fosfinil)metil)4-fenilbutanoil)-L-leucina; N-fenilamida de (2-((hidroxi(metil)fosfinil)metil)-4-fenilbutanoil)-L-leucina; N-fenilamida de [[hidroxi[1 (R)-[N-(N-acetil-L-prolil-L-alanil)-amino]-etil]-fosfinil]-metil]-4-fenil-butanoil-L-leucil; N-fenilamida de [hidroxi-[N-(N-(benzoil)-L-prolil)aminobutil]fosfinil]metil]-4-fenil-butanoil-L-leucina; N-fenilamida de [hidroxi-[2-metilpropiloxicarbonil-aminobutil]-fosfinil]metil]-4-fenilbutanoil-L-leucina; N-fenilamida de [hidroxi-[1 -metiletilaminocarbonil-aminobutil]-fosfinil]metil]-4-fenilbutanoil-L-leucina; N-(2-Tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-leucinamida; N-fenilamida de N-(2-tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-leucina; N-bencilamida de N-(2-tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-leucina; N-(2-feniletil)amida de N-(2-tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-leucina; N-(2-Tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-fenilalaninamida; N-fenilamida de N-(2-tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-fenilalanina; N-bencilamida de N-(2-tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-fenilalanina; N-(2-Tiometil-4-fenilbutanoil)-(L)-fenilalanina-b-alanina; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-Propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(2(S)-t-butil)glicina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-Propil)fenil)etil)-1,5-pentanodio¡co; 1 -(2(S_)-t-butil)glicina, N-(4-piridilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-Propil)fenil)etil)-1,5-pentanodioico; 1-(L-Arginina, N-metilamida)amida de ácido 2(R_)-(2-(4-(1 -n-Propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-Propil)fenil)etil)-4-metil-1,5-pentanodioico; 1-(2(S_)-t-Butil)glic¡na, N-fenilamida)am¡da de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-Propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(2(S-(4-Tiazolilmetil)glicina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-Propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(2(S_)-(3-Piridilmetil)glicina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-Propil)fenil)etil)4-metil-1,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-(4-piridM)amida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-Propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(2(S_)-(2-Piridilmetil)glicina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Arginina, N-fenilam¡da)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Fenilalanina, N-4-piridilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(JR)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)4-(1-(4-(N-(2-oxoisoindolinil))-butil))-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(1-(4-(N-(2-oxoisoindolinil))-but-2-enil))-1,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R_)-(2-(4-(4-Fluorofenil)fenil)etil)4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido2(R)-(2-(4-(Fenil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(4-metoxifenil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(4-metilfenil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(S-Leucina, fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(4- Hidroxi-n-butil)-fenil)-etil)-4-metilpentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R),4(S_)-(2-(4-(3-Hidroxin-propil)fenil)etil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)am¡da de ácido2(R)-(2-Feniletil)-4-metil-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-etilamida)amida de ácido 2(R_)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-isopropilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(2(S_)-Ter-butil-glicina, N-4-pir¡dil)amida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)propil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(JR)-(3-(4-(1 -n-propil)fenil)propil)-1 ,3-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-hexil-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-butil-1,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(3-metilbencil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-(2-benzimidazolil)butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-(2-benztiazolil)butil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-(2-benzoxazolil)butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida 9-piperidinamida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1 -(L-Leucina, N-fenilamida)amida 9-piperidinamida de de ácido 2(R)-(2-(4-(1-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-ter-butilamida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-bencilamida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-morfolinaamida de ácido 2(JR)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1-(L-liucina, N-metilamida)amida 9-(1 (R)-feniletil)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-(1 (S)-feniletil)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)am¡da 9-(N-metil-N-fenil)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; Sal de ácido trifluoroacético de 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-(N'-metilpiperazin)amida de ácido 2(R -(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-carboxi- ,9-nonanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida 9-(3-piridil)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioíco; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -propil)fenil)etil)-4-carboxi-1 ,9-nonanodioico; 1-((R)-(S-p-Metoxibencil)penicilamina, N-fen¡lamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -((R)-(S-p-Metoxibencil)penicilam¡na sulfona, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -propil)fenil)etil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2-(2-(4-(1-propil)fenil)etil)-4-(1 -(4-(2-ftalimido))butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R.)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-benzoilamino-L-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-pivaloilamino-1-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-fenilsulfonilamino-L-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-(N'-fenilureido)-1-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)et¡l)-4-(4-feniloxicarbonilamino-1-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1-(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1-n-p ropil)f enil) etil) -4-(4-N' -bencil oxi carb onilamino-L-pro lilamino)-1-butil)-1,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-ciclopentilamino-1-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-metilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-(2-carboxibenzoilamino)-1-butil)-1 ,5-pentanodioico; 1 -(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 2(R)-(2-(4-(1 -n-propil)fenil)etil)-4-(4-ciano-1-butil)-1,5-pentanodio¡co; N-Fenilamida de N-[1 (R)-carboxietil]-a-(S)-(9-amino-n-nonil)]glicina-(L)-leucina; N-Fenilamida de N-[1(R)-carboxietil]-a-(S)-(n-octil)]glicina-(L)-leucina; N-Fenilamida de N-[1(R)-carboxietil]-a-(S)-(n-oct il)]glicina-(L)-arg ¡nina; N-Fenilamida de N-[1 (R)-carboxietil]-a-(S)-(9-am¡no-N-nonil)]glicina-(L)-arginina; N-Fenilamida de N-[1 (R)-carboxietil]-a-(S)-(n-decil)]glicina-(L)-leucina; 1 -(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 1-(2-(4-propilfenil)etil)ciclopentano-1 , 3-d i carboxi I ico; 1-(L-Leucina, N-fenilamida)amida de ácido 1-(2-(4-propilfenil)etil)ciclohexano-1 ,3-dicarboxilico; N-Fenilamida de N-[1 (R)-carboxietil]-a-(S)-2-(4-fluorobifenil)-glicil-(S)-2-(fer-butil)glicina; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoxi-3,4-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-acetilt¡o-metilsuccinil]amino-3,4-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]amino-1-metoxi-3,4-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoximetil-3,4-dihidrocarbost¡ril; 1 -carboxi met i I -3S-[4-N -hidroxi ami no)-2R-isob útil -3S -metilsuccinil]amino-3,4-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoxietoximetil-3,4-d¡hidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidrox¡am¡no)-2R-heptilsuccinil]amino-1 - metoxi -3,4-dihidrocarbostiril; 7-cloro-3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-amino-l-metoximetil-S^-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoxietil-3,4-dihidrocarbostiril; 3S-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoxietil-6,7-metilendioxi-3,4-dihidrocarbostiril; 3R-[4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]amino-1 -metoxietil-6,7-metilendioxi-3,4-dihidrocarbostiril; 2-(R)-N-Hidroxi-2-[(4-metoxibencensulfonil)(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)amino]-3-metil-butiramida ; 2-(R)-2-[(2-bencilcarbamoiletil)(4-metox¡-bencensulfonil)amino]-N-hidroxi-3-metilbutiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxibencensulfonil)(2-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]etil)amino)-3-metilbutiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-([4-metoxibencensulfonil]-[2-(metilpiridin-3-ilmetilcarbamoil)etil]amino)-3-metilbutiramida; Ter-butiléster de ácido 4-(3-[1 -(R)-1 -Hidroxicarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoxibencensulfonil)amino]propionil)piperazin-1 -carboxílico; Clorhidrato de 2-(R) N-Hidroxi-2-[(4-metoxibencensulfonil)-(3-oxo-3-piperazin-1 -ilpropil)amino)-3-metilbutiramida; 2-( R)-2-[(Benci [carbamoiletil )(4-metoxi-bencensulfonil)amino]-N-hidroxi-3-metilbutiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-[(4-metoxibencensulfonil]-[(2-morfolin-4-iletilcarbamoil)metil]amino]-3-metilbutiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxibencensulfonil)[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]metil)amino)-3-metilbutiramida; 2-( R)-3, 3, 3, -Trif I uoro-N-h id roxi-2-[( metoxibencensulf onil) (3-morfol i n-4-il-3-oxopropi I )am i no] prop i onamida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-fenoxibencensulfonil)-[2-metilpiridin- 4-ilmetilcarbamoil)éter]amino)-3-metilbutiramida; Hidroxiamida de ácido 4-[4-Metoxibencensulfonil)(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)amino]-1 -metilpiperideno-4-carboxílico; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxibencensulfonil)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]amino)-3-metilbutiramida; 2-(R)-2-[(2-Carboxietil)(4-metoxibenceno-sulfonil)amino]-N-hidroxi-3-metilbutiramida; [(2-Carboxietil)(3,4-dimetoxibenceno-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; 2-( R)-2-[(2-Carbamoi leti l)(4-metox¡ bencenosulf onil )am i no]-N-h id roxi -3-met i I buti ram i da; 2-(R), 3-(R)-3, N-dihidroxi-2-[(4-metoxibenceno-sulfonil)(3-oxo-3-piperidin-1 -ilpropil)amino]-butiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxibencensulfonil)-[3-(metilpiri din -3-ilmetilcarbamoil)propil]amino)-3-metilbutira mida; 2-( R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxi bencensulf onil )-[2-(metilcarboximetilcarbamoil)etil]amino)-3-metil-butiramida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-((4-metoxibencensulfonil)-[(1 -metilpiperidin-4-ilcarbamoil)metil]amino)-3-metilbutiramida; 2-(R)-N-Ciclohexil-N-hidroxi-2-((4-metoxi-bencensulfonil)-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]amino)-acetamida; 2-(R)-N-Hidroxi-2-[(metoxibencensulfonil)(3-morfolin-4-il-[3-oxopropil)amino]-4-(morfolin-4-il)butiramida; Etiléster de [4-N-benciloxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-L- Leucil-L-alanina; [4-N-Benciloxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-3(RS)-aminolaurolactama; Etiléster de Na-[4-(N-benciloxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-Ne-(N-bencil oxi carbonilgl i cil)-L-lisil-L -alanina; Etiléster de [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilglicina; Isopentilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilglicina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-valilglicina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilglicina; Etilamida de Na-[4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-Ne-ter.butoxicarbonil-L-lisilglicina; Etiléster de [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-0-metil-L-tirosinilglicina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-0-metil-L-tirosinilglicina; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucil-L-alanina; Isopentiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilglicina; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-propilsucc¡nil]-L- Leucilglicina; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-sec.butilsuccinil]-L-Leucilglicina; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-L-Leucil-L-alanina; Metiléster de [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilglicina; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucilsarconsina; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L- Leucil-L-prolina; Isopropiléster de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucina-L-alanina; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil1 -L-Leucina-2-oxopropilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucina-2-metoxietilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-Leucina-2,2-dimetoxietilamida; Metilamida de Na-[4-(N-hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-Nß-glicil-L-lisina; Etiléster de Na-[4-(N-hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-Ne-(4-carboxibenzoil)-L-lisil-L-alanina; Na-[4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinii]-Ne-(4-carboxibenzoil)-L-lisil-L-alina; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R)-isobutilsuccinil]-3(RS)-aminooctahidro-2H-azonin-2-ona; Etiléster de [4-(N-hidroxiamino)-3(S)-metil-2(R)-isobutil-succinil]-L-Leucilglicina; Acido [(3-aminoftalimido)metil3 [(RS)4-metil-2-[[(S)3-metil-L-(metilcarbamoil)butil]carbarnoil]pentil]fosfínico; Acido [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-met¡ 1-1 -(meti I-carbamo¡l)butil]carbamoil]pentil](1 ,8-naftalenod i carboxi mi do-metil)fosfínico; Acido [(R o S)-4-metil-2-[[(R o S)-2-oxo-azaclclotridecil]carbamoil]pentil](1.8-naftalenodicarboximido-metil)fosfínico; N-[N-[(R o S)-2[[[[[N-[1-(benciloxi)carbonil]-L-prolil]-L-Leucil]amino]metil]hidroxifosfinil]-metil]-4-metilvaleril]-L-Leucil]-L-alanina; Acido [[1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinil]-met¡l][[(R o S)-4-metil-2-[[(R o S)-2-oxo-3-azaciclotridecil]carbamoil]pentil]fosfínico; N2-[(R)-Hidroxicarbamoilmetil]-4-mTtilvaleril]-N1,3-dimTtil-L-valinamida; N2-[2(R o S)-[[[(5-bromo-2,3-dihidro-6-hidroxi)-1 ,3-dioxo-1 H-benz[d,e]isoquinol-2-il)metil]-[(hidrox¡)fosfinil]metil]-4-metilvalerill-N1,3-dimetil-L-valinamida; Bromohidrato de N2-[(R o S)-[[(R)-(amino)[(5-bromo-2,3-dihidro-6-hidroxi-1 , 3-d i oxo- 1 H-benz[d,e]isoquinol-2-il)metil](hidroxi)fosfin¡l¡metil]-4-metilvaler¡l]-N3,1 -dimetil-L-valinamida; N2-[2(R o S)-[1(S)-(Hidroxicarbamoil)etil-4-metilvaleril]- N 1, 3-d i met i I va I i nam i da; N2-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]4-metilvaleril]-N1,3-dimetil-L-valinamida; N2-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-4-(metoxi-carbonil)butil]-4-metilvaleril]-N1,3-dimetil-L-valinamida; M2-[2(R)-[1|(R o S)-(Hidroxicarbamoil)4-fenil-butil]-4-metilvaleril]-N1,3-dimetil-L-valinamida; N2-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-succinimidoetil]4-metilvaler¡l]-N1,3-dimetil-L-valinamida; 4-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]morfolina; 4-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1 ,4-tiazina; 1-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol; 1-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-(1,2-dimetil-3,5-d i oxo-1 ,2,4-triazol¡d¡n-4-il)etil]-4-met¡lvaleril]piperid¡na; 4-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-(3-metil-2,5-dioxo- L-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]tetrahidro-1 ,4-tiazina; Hexahidro-2-[2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]-4-metilvaleril]-N-metil-3(S)-piridazincarboxamida; 1-[2(R)-(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-4-metilvaleril]-4-piperidinol; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R o S)-heptilsuccinil]-L-Leucil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R o S)-nonilsuccinil]-L-Leucil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R o S)-heptil-3(S)-metilsuccinil]-L-Leuc¡l-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptil-3(R o S)-(ftalimidometil)succinil]-L-Leucil-L-Leucina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-nonilsuccinil]-L-ter. buti Igl icina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-fenilalanina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptil-3(R o S)-ftalimidometil)succinil]-L-ter.butilglicina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptil-3(R o S)-(3-fenilpropil)-succinil]-L-Leucil-L-Leucina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-Leucina; Neopentilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-alanil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-(Ne-ftaloil)-lisil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-undecilsuccinil]-L-Leucil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-fenilalanil-L-Leucina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-nonalil-L-Leucina; Ter.butilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-fenilalanina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-terbutilglicina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-neopentilglicina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-homofenilalanil-L-Leucina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-heptilsuccinil]-L-ciclohexilalanina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(RS)-isooctilsuccinil]-L-fenilalanina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptilsuccinil]-L-neonpentilglicina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptilsucc¡nil]-(D o L)-ß, ß-dimetilfenilalanina; Metilamida de [4-(N-h¡droxiamino)-2(R)-heptilsuccinil]-(D o L)-treo-ß-metilfenilalanina; Metilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptilsuccinil]-dL-ertro-ß-metilfenilalanina; Etilamida de [4-(N-hidroxiamino)-2(R)-heptil-3(R o S)-[(3-meti 1-2, 5-d i oxo-1 -imidazol idinil)metil]succinil]-L-Leucil-L-Leuci na; N2-[3-Ciclobutil-2(R o S)-[(hidroxicarbamoil)-metil]-propionil]-N1 ,3-dimetil-L-valinamida; N2-[3-Ciclopropil-2(R o S)-[(hidroxicarbamoil)-metil]-propionil]-N1,3-Dimetil-L-valinamida; N2-[3-Ciclopropil-2(R o S)-[(hidroxicarbamoil)-metil]-propionil]-N1,3-dimet¡l-L-valinamida; N2-[3-Ciclopropil-2(R)-[1(R o S)-[(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-L-imidazolidinil)etil]propionil]-N1 , 3-d i meti I -L-valinamida; N2-[3-Ciclopropil-2(R)-[1(R o S)-[(hidroxi-carbamoil)-4-fenilbutil)]propionil]-N1 , 3-d i meti I -L-va I mam i da; N2-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoíl)-4-fenilbutil]propionil]-N1,3-dimetil-L-valinamida; N2-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]propionil]-N1 , 3-d i meti I -L-va I i nam ida; 1-[3-Ciclopropil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-L-imidazolidinil)etil]propionil]piperidina; 1-[3-Ciclopropil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolid¡nil)etil]propionil]-4-piperidinol; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-tr i meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazolidinil)etil]propionil]piperid¡na; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-tri meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazolidinil)etil]propionil]-4-píper¡dinol; 1-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2- (3, 4, 4-tri meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazolidinil)etil]propion¡l]-4-piperidinol; 1-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3, 4, 4-tri meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazolidinil)etil]propionil]piperidina; 3-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-tri metil-2, 5-d i oxo-1 -imidazol idini I )et i I] prop i oni I] -3-azabiciclo[3.2.2]nonano; 3-[3-Ciclopropil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbarnoil)-2- (3, 4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazol id i n i I )eti IJpropioni l]-3- azabiciclo[3.2.2]nonano; 3-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3, 4, 4-tri meti I -2, 5-d i oxo- 1 -imidazol idini l)eti I] prop i oni I] -3-azabiciclo[3.2.2]nonano; 1-[3-Ciclohexil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimeti l-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]piperidina; 4-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2- (3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazol¡dinil)etil]propionil]tetrahidro-1 ,4-tiazina; S,S-Dióxido de 4-[3-ciclopentil-2(R)-[1 (R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1,4-tiazina; 4-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]propionil]tetrahidro-1 ,4-tiazina; 3-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2- (3, 4, 4-tri metil-2, 5-d i oxo- 1 -imidazolid¡nil)etil]propionil]-5,5-dimetil-N-propil-[4(R)-tiazolidincarboxamida; 4-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2- (3, 4, 4-tri meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazol idini l)etil]propionil]morfol i na; 3-[3-Ciclopentil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2- (3, 4, 4-tri meti I -2, 5-d i oxo-1 -imidazol idini l)etil]propionil]-N, 5, 5-trimeti I-4(R)-tiazolid¡ncarboxamida; 4-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-tri met i I -2, 5-d i oxo-1 -imidazol idini l)etil]propionil]4-feni I piperazin; 4-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-tr i met i I -2, 5-d i oxo-1 -imidazol idinil)etil]propionil]morfol ina; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxi-carbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazol idinil)etil]propion i I] pirro I idina; 8-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-tri metil-2, 5-d ioxo-1 -imidazol id i ni I Jet i I] prop ion i l]-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-tr i meti I -2, 5-d i oxo-1 -im idazol id ini I )etil]propion i l]-4-metox¡ piperidina; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-tr i met i I -2, 5-d i oxo-1 -imidazolidinil)etil]propionil]octahidroazocina; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-oxazolidinil)etil]propionil]piperidina; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimeti I-2, 5-d ioxo-1-im idazol idin i l)etil]propion i l]hexahidroazep¡ na; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[2-(hexahidro-1 ,3-dioxo-pirazol[1 ,2-a][1,2,4]triazol-2-il)-l(R o S)- (hidroxicarbamoil)etil]?ropionil]piperidina; 1-[3-Ciclobutil-2(R)-[1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-ftalimidoetil]propionil]piperidina; 2-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]nonanoil]-hexahidro-N-metil-3(S)-piridazincarboxamida; N-Ciclohexil-hexahidro-2-[2(R)-[1(RS)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]nonanoil]-3(S)-piridazincarboxamida; Hexahidro-2-[2(R)-[1(RS)-(hidroxicarbamoil)4-fenilbutil]nonanoil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piper¡dinil)-3(S)-piridazincarboxamida; 1-[2(R)-[1(R o S)-hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]nonanoil]piperidina; N2-[2(R)-[1(RS)-(Hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimet¡l-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]nonanoil]-N1-metil-L-prolinamida; 1-[2(R)-[1(R o S)-(Hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]nonanoil]piperidina; Hexahidro-2-[2(R)-1(R o S)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1 -imidazol idini l)etil]nonanoil]-N-metil-3(S)-piridazina-carboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1 (S)-(hidroxicarbamoil)-3-fenilpropil]undecanoil]-N-m etil -3 (S)-piridazin carboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1 (S)-(hidroxicarbamoil)-3-fenilpropil]undecanoil]-N-metoxi-N-metil-3(S)-piridazincarboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[(1 (S)-(hidroxicarbamoil)-3-fe nilpropil]-u ndecanoil]-N-(1, 2,2,6, 6-penta metil -4-piperidinil) -3 (S)- piridazina-carboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1 (S)-(hidroxicarbamoil)etil]un-decanoil]-N-metil-3(S)-piridazincarboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1 (S)-(hidroxicarbamoil)-3-fenilpropil]nonanoil]-N-metil-3(S)-piridazina-carboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1(S)- (hidroxicarbamoil)et¡l]inonanoil]-N-metil-3(S)-piridazincarboxamida; 1-[2(R o S)-[1(S)-(Hidroxicarbamoil)etil]undeca-noil]piperidina; 1-[2-(R o S)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-3-fenilpropil]undecanoil]p¡peridina; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1 (S)-(hidroxicarbamoil)-3-fenilpropil]-undecano¡l]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-3(S)-piridazincarboxamida; Hexahidro-2-[2(R o S)-[1(S)- (hidroxicarbamoil)etil]undecanoil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-3(S)-piridazincarboxamida; 1-[2(R o S)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]undecanoil]-piperidina; 4-[2(R o S)-[1(S)-(hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]undecanoil]-morfolina; 1-(Benciloxicarbonil)-hexahidro-2-[2(R)-[(R o S)- (hidroxicarbamoil)-4-fenilbutil]nonanoil]-N-(a(S)-metilbencil)-3(S)-piridazincarboxamida; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2,-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]- 5-(carboxi)pentanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6 - (f eni I met oxi) hexano i I] -L-f enilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(propilam¡no)-6-(oxo)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(H¡droxiam¡no)-2'-(oxo)etil]-(6RS)-6-(hidroxi)heptanoil]-L-f enilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(hidroxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutano; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2'R)-2-[2,-(Hidroxiamino)-2'- (oxo)etil]-6-(4'-oxobutilamino)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido 2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiam¡no)-2"-(oxo)etil]-6'-(oxo)-6'-(propilamino)hexano¡l]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[(1 'S)-1 '-(Metil)-2'.- (hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[(1 'S)-1 '-(Metil)-2'- (hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(oxo)-6-(prop i lamino) hexano i l]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2[(2'R)-[(1 "R)-1 "-(1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)et¡l]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]am¡no-3,3-dimet¡lbutanoico; N-2-Feniletilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(oxo)-6-(propilamino)hexanoil]-L-fenilalanina; N-2-Feniletilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(Metil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6-(fen¡lmetoxi)hexanoil]am¡no-3,3-dimetilbutanoico; N-2-Feniletilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(Metil)-2M-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(oxo)-6,-(propilamino)hexanoil]am i no-3, 3-d i meti I butanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Metil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6,-(oxo)-6'-(propilamino)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4,-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexano¡l]amino-3-ciclohexilpropiónico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de N-[2R)-2-[2'- (Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6'-(fenil-metoxi)hexanoil]-L-(3,5-dimetil)fenilalanina; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2,-[2"-(Hidroxiamino)-2M-(oxo)etil]-6,-[(4-metoxi)fenoxi]hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4,-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2,-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-metil)fenoxi]hexanoil]amino-3, 3-d i meti I butano ico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilam¡da de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)et¡l]-6'-[(1-oxo)butilamino]hexanoil]amino-3-ciclohexilpropiónico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(Metil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6-(fen¡lmetox¡)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(2-Metilpropil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]-am i no-3, 3-d i meti I butano ico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]- 6-(fenoxi)-hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-(fenox¡)-heptanoil]-L-fen Halan ¡na; N-2-Feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2,-[2"-(H¡droxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]- 5-(fenilmetoxi)pentanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-(fenilmetoxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]- -(feniloxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-[(feniloxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2,-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6,-[(2-fenotilamino)-6'-(oxo)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2,R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-metilfenoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2,-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-clorofenoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(3-metilfenoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(carboximetil)-6' -(3-met i If enoxi) hexano i l]-am i n o-3, 3-d i met i I butan o ico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-5-(carboxi)pentanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(propilamino)-6-(oxo)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-(6RS)-6-(hidroxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"- (hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6,-(hidroxi)hexanoil]am¡no-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2,R)-2'-[2p- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetox¡)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2'R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(4'-oxobutilamino)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido 2(S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(oxo)-6,-(propi lamino) hexano i l]am i no-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[(1 'S)-1 '-(Metil)-2'-(hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[(1 'S)-1 '-(Meti l)-2'- (hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(oxo)-6-(propilamino)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2[(2'R)-[(1 "R)-1 "-(1 ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-Feniletilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(oxo)-6-(propilamino)hexanoil]-L-fenilalanina; N-2-feniletilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(Metil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3, 3-d i meti I butano ico; N-2-Feniletilamida de ácido (2S) N-2-[(2,R)-2'-[(1"S)-1"-(Metil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6,-(oxo)-6'-(propilamino)hexano¡l]am¡no-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S) N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Metil)-2,,-(hidrox¡amino)-2"-(oxo)etil]-6,-(oxo)-6,-(propilamino)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-[(2'R)-2'- [2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3-ciclohexi I propión ico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de N-[(2R)-2-[2'- (Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]-L-(3,5-dimetil)fenilalanina; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2*-[2"-(Hidrox¡amino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-m etoxi )fenoxi] hexano i l]am i no-3, 3-d i meti I butanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidrox¡amino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-metil)fenoxi]hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4'-Sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2,-[2"-(Hidroxiam¡no)-2"-(oxo)et¡l]-6'-[(1-oxo)butilamino]hexanoil]amino-3-ciclohexilpropiónico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2,R)-2'-[(1"S)-1"-(Metil)-2"-(h¡droxiamino)-2"-(oxo)etil]-6-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1 "S)-1 "-(2-Metilpropil)-2"-(hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6- (f en i I metoxi) hexano i l]am i no-3, 3-d i met i I butano ico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(fenoxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-(fenoxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-2-Feniletilamida de ácido (2S)-N-2,-[(2'R)-2'-[2'*-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)et¡l]-6'-(fenilmetox¡)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-2-(4'-sulfamoil)feniletilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-(fenilmetoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-5-(fenilmetoxi)pentanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-(fenilmetoxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-6-(feniloxi)hexanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de N-[(2R)-2-[2'-(Hidroxiamino)-2'-(oxo)etil]-7-[(feniloxi)heptanoil]-L-fenilalanina; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"- (Hidrox¡am¡no)-2"-(oxo)etil]-6'-[(2-fenotilamino)-6'-(oxo)hexanoil]am¡no-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-metilfenoxi)hexano¡l]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2,R)-2'-[2,,- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(4-clorofenoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"- (Hidroxiamino)-2"-(oxo)etil]-6'-[(3-metilfenoxi)hexanoil]amino-3,3-dimetilbutanoico; N-Metilamida de ácido (2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(Carboximetil)-6'-(3-metilfenoxi)hexanoil]-amino-3,3-dimetilbutanoico; Acido (3R,10S)-5-metil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanoico; (3R,10S)-N-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-1,8-d i azatriciclo[ 10.6.1.0]nonadeca-12(19), 13(18), 14, 16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanamida; (3R,11S)-N-Hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-1,9-diazatriciclo [11.6.1.0]eicosa-13(20), 14(19), 15,17-tetraen-1 ]-ilcarbamoil)hexanamida; Acido (3R,9S)-5-Metil-3-(8-oxo-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; (3R,9S)-N-hidroxi-5-metil-3-(8-oxo-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanamida; Acido ( 10S)-[4-Metil-2-(9-oxo-1,8-d¡azatri ciclo^ 0.6.1.0]nonadeca-12(19), 13(18), 14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)pentil]-(quinolin-2-iltiometil)fosfínico; (3R,10S)-N-hidroxi-5-metil-2-metoxicarbonil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanamida; N-(4-Metil-2-carboximetilpentanoil)-L-Leucina-N'-(4-metoxicarbonilfenil)carboxamida; N-(4-Metil-2-(/V"-hidroxicarbamoil)metilpentanoil)-L- Leucina-?/'-(4-metoxicarbonilfenil)carboxamida; N-(4-Metil-2-(N"-hidroxicarbamoil)met¡lpentano¡l)-L-Leucina-N'-(4-carboxifenil)carboxamida; N-(4-Metil-2-(N"-hidroxicarbamoil)metilpentanoil)-L-triptofan-N'-(4-carboxifenil)carboxamida; N-(4-Metil-2-(N"-hidroxicarbamoil)metilpentanoil)-L-ciclohexilglic¡na-N'-(4-metoxicarbon¡lfenil)carboxam¡da; N-(4-Metil-2-(N"-hidroxicarbamo¡l)metilpentanoil)-L-t-leucina-N'-(4-metoxicarbonilfenil)carboxamida; Acido (3R,10S)-6-bifenil-4-il)-3-(9-oxo-1,8-diazatric¡-clo[10.6.1.0]onadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,10S)-3-(9-Oxo-1,8-diazatriciclo[ 10.6.1.0] no-nadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)-5-(tiofen-2-il )pentanoico; Acido (3ft,10S)-3-ciclopentil-3-(9-oxo-1,8-d i azatri ciclo^ 0.6.1.0]nonadeca-12(19), 13(18), 14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)propionico; Acido (3f?,105)-4-ciclopentil-3-(9-oxo-1,8-diazatrici-clo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)butanoico; Acido (3R,10S)-4-ciclopropil-3-(9-oxo-1 ,8-diazatrici-clo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)butanoico; Acido (3R,10S)-5-Metil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanoico; (3R,10S)-N-hidroxi-5-metil-3-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanamida; (3R,11 S) N-hidroxi-5-metil-3-(10-oxo-1 ,9-diazatrici-clo[11.6.1.0]eicosa-13(20), 14(19), 15,17-tetraen-11 -ilcarbamoil)hexanamida; Acido (3R, 9 S)-N-5-Meti I -3-( 8-oxo-1,7 -di azatrici -clo[9.6.1.0]octadeca-M(18),12(17),13,15-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; (3R,9S)N-hidroxi-5-metil-3-(8-oxo-1,7-diazatriciclo(9.6.1.0]octadeca-M(18),12(17),13,15-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanamida; (10S)-2-Mercaptometil-4-metil-N-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-¡lcarbamoil)pentanamida; (10S)-2-Acetiltiometil-4-metil-N-(9-oxo-l,8-diatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)pentanamida; Acido (3R,10S)-2-(metansulfonamidometil)-5-metil-3-(9-oxo-1, 8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19), 13(18), 14,16-tetraen-10-ilcarbarnoil)hexanoico; Acido (3R,10S)-2-(3-Etilureidometil)-5-met¡l-3-(9-oxo-1,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanoico; (3R,9S)-N-Hidroxi-2-hidroxi-5-metil-3-(8-oxo-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanamida o su (2S,3R,9S) estereoisómero; (3R, 10S)-N-Hidroxi-5-metil-2-metoxicarbonil-3-(9-oxo-1 ,8-diazatriciclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ilcarbamoil)hexanamida; Acido (3R,9S)-5-metil-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-ciclobutilmetil-N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)succinam¡co; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12, 14, 16-tetraen-9-i I carbamoil )-5-fenoxi-pentanoico; Acido (3R,9S)-5-(4-clorofenoxi)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11 (18),12, 14, 16-tetraen-9-ilcarbamoil)pentanoico; Etiléster de ácido (3R,9S)-5-(4-clorofenoxi)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12,14, 16-tetraen-9-ilcarbamoil)pentanoico; Etiléster de ácido (3R,9S)-3-(8-Oxo-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)pentanoico; Acido (3R,9S)-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)-6-piridinNil-hexanoico; Acido (3R,9S)-6-[4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-il carbamoil )-5-(4-fenoxi-fenil)pentanoico; Acido (3R,9S)-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 -diazatrici-clot?.e.l.OJoctadeca-HOS^^.^.ie-tetraen-?-ilcar amoi -e-H-^-pirrol id i n-1 -il-etoxifenil]hexanoico; Acido (3R,9S)-6-(4-metoxi-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-6-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadecail(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12,14, 16-tetraen-9-il carbamoil )-5-f enil -pentanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatric¡-clo[9.6.1.0]octadeca-H(18),12,14,16-tetracn-9-ilcarbamoil)-6-fenil-hexanoico; Acido (3R,9S)-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18), 12, 14, 16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)-6-[4-(3-piperidin-1 -il-propoxi)fenil]hexanoico; Acido (3R,9S)-6-[4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-3-(8-oxo- 4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-6-(4-ciano-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-6-Naftalen-2-il-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18),12, 14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11 (18), 12, 14,16-tetraen-9-il carbamoil ) -6-(4-prrol-1-il)hexanoico; Acido (3R, 9S)-6-(4-hidroxi-3-meti l-f enil )-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-6-(4-benciloxi-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-1.1(18),12,14,16-tetraen-9-i I carbamoil) hexano i co; Acido (3R,9S)-6-[4-(4-Aminobutoxi-fenil)]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-¡lcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-5-(4-Metoxi-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18), 12,14, 16-tetraen-9-ilcarbamoil)pentanoico; Acido (3R,9S)-6-(4-Amino-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]-octadeca-11 (18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexanoico; Acido (3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1 ,7-diazatrici-clo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)-6-[4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil]hexano; Acido (3R,9S)-6-(4-Acetilamino-fenil)-3-(8-oxo-4-oxa-1 ,7-diazatriciclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ilcarbamoil)hexano¡co; Amida de Na-[[3-(N-hidroxUicarbamoil)-4-metiltio-2-propoximetil]butilil]-N,O-dimetiltirosina; Amida de Na-[[3-(N-hidroxicarbamoil)-4-isopropiltio-2-propoximetil]butilil]-N,O-dimet¡ltirosina; Amida de Na-[[3-(N-hidroxicarbamoil)-2-propiltio]butilil]-N,O-dimetiltirosina; N-[N-( 1-Fosfono-3-f enil propil )-(S)-leucil]-(S)-f eni lalanina-N-Metilamida; Metilamida de N-[N-(1 -Fosfono-3-(4-bromo-1 ,8-naftaleno-dicarboximido)propil)-(S)-leucil]-(S) -fenilalanina; Metilamida de N-[N-(1 -Fosfono-3- ( bencil oxi carbón i I amino) propil )-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina; Metilamida de N-[N-(1 -fosfono-3-(2-hidroxifenil)propil)-(S)-leucil]-(S) -fenilalanina; N-[N-(1-Fosfono-3-(metilmercapto)propil)-(S)-leuc¡l]-(S)-fenilalanina-N-metilamida; N-[N-(1-Fosfono-3-(metilsulfinil)propil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-m etilamida; N-[N-(1-Fosfono-3-(metilsulfonil)propil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-m etilamida; N-[N-(1 -Fosfono-3-(1 ,8-naftalendicarboximido)propil)-(S)-leucil]-(S)-triptofan-N-metilamida; N-[N-(1-Fosfono-3-(1 ,8-naftalend ¡carboxi mido)propi I )-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-m etilamida; N-[N-(1 -Fosfono-3-(1 ,8-naftalendicarboximido)propil)-(S)-leucil]-(-)-aminoazaciclotridecan-2-ona; N-[N-(1-Fosfono-3-(1 , 8-naftalend ¡carboxi mi do) prop ¡I )-(S )-leucill-(S)-lis¡na-N-(aminoetil)am¡da; N-[N-(1-Fosfono-3-(1 ,8-naftalendicarboximido)propil)-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-(etilpirrolidina)amida; N-[N-(1 -Fosfono-3-(1 , 8-naftalendicarboximido)propil)-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-(etil-N-met¡lpiperazina)am¡da; N-tN-(1-Fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]propil)-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metilamida; y N-[N-(1-Fosfono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decil)]propil)-(S)-leucil]-(S)-lisina-N-metilamida. Como se observa en lo anterior, numerosos inhibidores de matriz de metaloproteinasas son conocidos. Un amplio número de inhibidores se caracterizan como compuestos a base de ácido hidroxámico y/o a base de ácido carboxílico. Típicos de tales compuestos son aquellos descritos en las siguientes referencias, todas de las cuales se incorporan en la presente por referencia, ya que todos los compuestos descritos pueden ser usados en el método de esta invención. US 4599361(Searle) EP-A-2321081 (ICI) EP-A-0236872(Roche) EP-A-0274453(Bellon) WO 90/05716(British Biotechnology) WO 90/05719(British Biotechnology) WO 91/02716(British Biotechnology) WO 92/09563(Glycomed) US 5183900(Glycomed) US 5270326 (Glycomed) WO 92/17460 (Smith-Kline Beecham) EP-A-0489577 (Celltech) EP-A-0489579 (Celltech) EP-A-0497192 (Roche) US 5256657 (Sterling Winthrop) WO 92/13831 (British Biotechnology) WO 92/22523 (Research Corporation Technologies) WO 93/09090 (Yamanouchi) WO 93/09097 (Sankyo) WO 93/20047 (British Biotechnology) WO 93/24449 (Celitech) WO 93/24475 (Celltech) EP-A-0574758 (Roche) WO 94/02447 (British Biotechnology) WO 94/02446 (British Biotechnology) WO 97/27174 (Shionogi) Un grupo especialmente preferido de compuestos para ser empleados en el presente método son aquellos descritos en WO 95/35275 y WO 95/35276, ambos de los cuales están incorporados aquí por referencia. Los compuestos típicos dentro de estos grupos para ser empleados incluyen: N-H idroxi-2-[[(2-(4-metoxi-f enoxi )-etil-(to I ueno-4-sulf onil )- amino]-acetamida; N-Hidroxi-2-[(4-fenoxi-etil)-tolueno-4-sulfonil)amino]-acetamida; N-Hidroxi-2-[(4-metox¡-benzenesulfonil)-nonil-amino]-acetamida; 2-[-Decil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; 2-Benzil-(octano-1 -sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; N-Hidroxi-2-[(2-metoxi-benzil)-(octano-1 -sulfonil)-amino]-acetamida; 2-[(2-Etoxi-benzil)-(octano-1 -sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; N-Hidroxi-2-[(naftalen-2-il-metil)-(octano-1 -sulfonil) -a mino]-acetamida; 2-[(4-Cloro-benzil)-(octano-1 -su If onil )-am i no]-N -hidroxi -acetamida, y sales, solvatos o hidratos de los mismos. Otra clase de inhibidores de matriz de metaloproteinasa son arilsulfonamidas de la fórmula R I ° I ÍI Ar S N C C NHOH en donde Ar es arilo carbocíclico o heterocíclico y R, R1 y R2 incluyen hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, amino, amino sustituido y sin sustituir. Estos compuestos son descritos en la Patente Europea Número 0606046, incorporada en la presente por referencia. Los compuestos específicos para ser empleados en el presente método incluyen: N-Hidroxi-2-[[4-metox¡benzensulfonil](isobutil)amino]-acetamida; N-Hidroxi-2-[[4-metoxibenzensulfonil](ciclo-hexilmet¡l)amino]acetamida; N-hidroxi-2-[[4-metoxi bencensulf oni l](ciclohexi I )am i no]-acetamida; N-h idroxi-2-[[4-metoxi bencensulf onil] (feneti I )am i n ojacetamida; N-h idroxi-2-[[4-metoxi bencensulf oni I ] (3-met i I butil )-amino]acetamida; N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](sec-butil)amino]-acetamida; N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](ter-butil)amino]-acetamida; N-h idroxi-2-[[4-metoxi bencensulf oni l](4-f I uoroBenci I )-amino]acetamida; N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](4-clorobencil)-amino]acetamida; N-hidroxi -2 -[[4-metoxiben ce nsulfonil](isopropil)-amino]acetamida; N -hidroxi -2 -[[4-m etoxi bencensulf onil] (4-metilBencil)amino]acetamida; Clorhidrato de 4-N-hidroxi-carbamoil]-4-[[4-metoxibencensulfon¡l(Bencil)-amino]-1-[d¡metilaminoacetil]-piperidina; Clorhidrato de 4-N-hidroxi-carbamoil]-4-[[4-metoxibenceno-sulfonil(Bencil)-am¡no]-1 -[3-picoü l]-piperidina; Clorhidrato de 4-N-hidroxi-carbamoil]4-[[4-metoxibencensulfonil(bencil)-amino]-1-[carbometoximetil]-piperidina; Clorhidrato de 4-N-hidroxi-carbamoil]-4-[[4-metoxibencensulfonil(Bencil)-amino]-1 -piperidina;; 4-N-hidroxi-carbamoil]-4-[[4-metoxibenceno-sulfonil(Bencil)-amino]-1-[t-butoxicarbonil]-piperidina; 4-N-hidroxicarbamoil]-4-[[4-metoxibencensul-foni I (bencil )-amino]-1-[metilsulfonil]-piperidina; Clorhidrato de N-hidroxicarbamoil]-4-[[4-metoxibencensulfonil(Bencil)-amino]-1-[4-picoli]-piperidina; Clorhidrato de N-hidroxicarbamoil]-4-[[4-metoxibenceno-sulfonil(Bencil)amino]-1-[morfolinocarbonil]-piperidina; y N-(t-butiloxi)-2-[[4-metoxibencensulfonil(Bencil)amino]-2-[2-(4-morfolino)etil]acetamida. N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](isobutil)-amino-2-(2- (4-morfolino)etil]acetamida; Clorhidrato de N-h¡droxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](2-picoli)-amino-2-(2-(4-morfolino)etil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](3-picolil)amino]-2-[2-(4-morfolino)etil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](2-metil-tiazol-4-ilmetil)amino]-2-[2-(4-morfolino)etil]acetamida; N-H idroxi-2-[[4-metoxi bencensulf oni l]benci I )am i no]-2-[2- (4-t i omorfol i no]etil] acetamida; N -Hidroxi -2-[[4-metox¡ bencen sulf onil] (bencil ) ami no] -2-[2-(4-metiltiazol-4-ilmet¡l]acetamida; N-Hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil(bencil)amino]-2-[(6-cloropiperonil]acetamida; N-Hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil(bencil)amino]-2-[(1 -pirazolil)metil]acetamida; N-H idroxi-2-[[4-metoxi bencensulf onil (3 -pico I i I )am i no]-2-[3-picolil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensul-fonil(Bencil)-amino]-2-[(1-metil-4-imidazolil)metil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensul-fonil(isobutil)amino]-2-[(1 -metil-4-imidazolil)metil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](3-picol i l)amino]-2-[(1 -meti l-4-imidazolil)metil]acetamida; Clorhidrato de N-hidroxi-2-[[4-metoxibencensulfonil(2-picolil)amino]-2-[(1 -metil-4-imidazolil)metil]-acetamida; y Clorhidrato de N-h¡droxi-2-[[4-metoxibencensulfonil](2-metiltiazol-4-ilmetil)amino-2-[(1-metil-4-imidazol¡l)met¡l]acetamida.

Otro grupo de pequeños péptidos inhibidores de matriz de metaloproteinasa se describen en la Patente Norteamericana Números 5,270,326, 5,530,161, 5,525,629 y 5,304,604 (incorporadas en la presente por referencia). Los compuestos son ácidos hidroxámicos definidos por la fórmula. O O II . II HONHCCH-CH-CN-CHCOX y en donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser hidrógeno o alquilo y X es OR5 o NHR5 en donde R5 incluye hidrógeno, alquilo y arilo, A incluye alquilo, n es 0 a 2. Los compuestos típicos a ser empleados en el método actual incluyen los siguientes Metilamida de N-[2-isobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-d-triptofan; Metilamida de N-[2-isobutil-3-(N'-h¡droxicarbonilamido)-propanoil]-N-metil-L-triptofan; Metilamida de N-[2-isobutil-3-(N-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-L-3-(2-naf til) -alanina; 2-Hidróxietilamida de N-[2-isobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-L-triptofan; Amilamida de N-[2-isobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-L-triptofan; Piperidinamida de N-[2-isobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-L-triptofan; Dodecilamida de N-[2-isobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil-L-triptofan; N-[2-lsobutil-3-(N'-hidroxicarbon¡lamido)-propano¡l]-L-triptofan(S)-metilbencilamida; N-[L-2-lsobutil-3-(N'-hidroxicarbonilamido)-propanoil]-L-triptofan(6-fenilmetoxicarbonil-amino-hexil-1 )amida; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(3-metoxi-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-6-(4-cloro)fenil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil-carbamoil]octanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(piridin-2-ilmetilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil-carbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-h idroxi-3R-[1S-(p¡rid i n-3-i I meti [carbamoil )-2, 2-dimetil-propil-carbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(piridin-4-ilmetilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil-carbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1 S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-4-metoxi-butanohidroxámico; Acido 2S-h idroxi-3R-[1S-(meti I carbamoil )-2, 2-di meti I-propilcarbamoill-4-benciloxi-butanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimet¡l-propilcarbamoilJ-4-benciltio-butanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil-buten-3-ilcarbamoill-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-h idroxi-3R-[1S-(ter-buti I carbamoil )-2, 2-di meti I-propil-carbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(N,N-dimetil-carbamoil)-2,2-dimetil-prop¡l-carbamoil]-5-metil-hexanoh¡droxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1 S-(3-hidrox¡-2, 2-di meti I-propi lcarbamoil)-2, 2-di meti I -prop i Icarbanoi I] -5 -met i I-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil-propilcarbamoil]-6-fenil-hexanohidroxámico; Acido 2S-hidroxi-3R-[1S-(metilcarbamoil)-2,2-dimetil butilcarbamoil]-5-metil-hexanohidroxámico; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-hidroxietil)-amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-prolina; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N- (2-hidroxietil)-N-metilamida; [4-(N-hidroxiam¡no)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalaninil-d-prol¡nol; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsucc¡nil]-L-fenilalaninil-L-prolinol; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenylalanina-N-(5-N -met i I -pent i I carboxamida) ami da; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-etiltioetil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-metoxietil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fen¡lalanina-N- (2-N-acetiletil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrolidona)propil)amida; Sal de sodio [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccin¡l]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrilidona)propil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-acetoxietil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrilidona)propil)amida; [4-(N-hidroxiam¡no)-2R-isobutil-3S-met¡lsuccinil]-L-fenilalanina-N-metil-N-(2-hidroxietil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccin¡l]-L-fenilalanina-N-(2-hidroxietil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalaninil-d-prolinol; 14-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrilidona)propil)am¡da sal de sodio; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrilidona)propil)amida; [4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-(2-pirrolidona)propil)amida o una sal del mismo; N2-[4-(N-hidroxiam¡no)-3S-(4-hidroxifeniltiometil)-2R-isobutilsuccin i l]-N6-fer-butiloxicarbon i l-L-lisi na-N1 -meti lamida; N2-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(4-hidroxifeniltiometil)-2R-isobutilsuccinil]-N6-íer-butiloxicarbonil-N6"(4-hidroxifenilt¡ometil)-L-lisina-N1-m etilamida; N2-4-(N-hidroxiamino)-3S-(2-tieniltiometil)-2R-isobutilsueei ni l]-N6'fer-but¡loxiearbon i l-L-lisi na-N1 -meti I amida; N2-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(4-hidroxifeniltiometil)-2R- isobutilsuccin i l]-0-íer-butil-L-treon i na-N1 -meti lamida; N2-[4-(N-hidroxiamino)-3S-(4-hidroxifeniltiometil)-2R-isobutilsuccinil]-L-glutamina-N1,N5-dimetilamida; N2-[4-( N-h idroxiamino)-3S-(4-hidroxif enilsulf oni I meti I )-2 R-isobutilsuccinil]-N6-acetil-L-lisina-N1"metilamida; Acido 3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilearbamoil-propilcarbamoil)-5-metil-2S-2-propenil-hexanohidroxámico; Acido 3R-(1 S-metilcarbamoil-2-tien-2-il-etilcarbamoil )-5-metil-2S-2-propenil-hexanohidroxámico; Acido 3R-(3-meti 1-1 S-metilcarbamoi l-but¡ I carbamoil )-5-metil-2S-2-propenil-hexanohidroxámico; Acido 2S-[1 S-metilcarbamoil-2-oxadiazol-5-il-etilcarbamoil)-5-metil-2S-2-propenil-hexanohidroxámico; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccin¡l]-L-(ácido 4-oximetilcarboxílico)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-(4-oximetilcarboxi-N-metilamida)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-(4-oximetilcarboxi-beta-alanina)fenilalan¡na-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccin¡l]-L-(4-oximetilcarboxiglicina)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-(4-oximetilcarboxi-N-bencilamida)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-(4-ciano)fenilalanina- N-metilamida; [4-(N-Hidroxiam¡no)-2R-isobutilsuccin¡l]-L-(4-acetamido)fenilalanina-N-metilamida; [4-( N -Hidroxi ami no)-2R-isob útil succi ni l]-L-(4-oximetilcarboxamida)-henilalanina-N-meti lamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometilsuccinil]-L-(4-N-acetilamino)-henilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometil-succinil]-L-(4-N-metilsuccinilamida)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(4-aminofeniltiometil)-succinil]-L-(4-N-(metilsuccinilamida)-fenilalan¡ne-N-met¡lamida ; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(4-aminofenil-tiometilsuccinil]-L-(4-N-(4-(ácido 4-oxobutanoico) aminofenilal-anina-N-metilamida; [4-(N -Hidroxi ami no) -2R-isobut i l-3S-(4-hi droxifeni I-tiometil)-succinil]-L-(4-N-metilsuccinilamido)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(4-hidroxifenil-tiometil)-succin¡l]-L-(4-N-(4-(ácido de 4-oxobutanoico) aminofenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometil)-succinil]-L-(4-oximetilcarboximetil)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometil)-succinil]-L-(4-N-(ácido oxi meti I carboxí I i co)f en i lalan i na-N-met i lamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometil)-succinil]-L-4-oximetilcarboxiglicilmetiléster)-fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2-tieniltiometil)-succinil]-L-4-oximetilcarbox¡glicina)fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil-succinil]-L-4-(oximetilcarboxiglicil metil éster)-fenilalanina-N-metilam¡da; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metil)-succ¡nil]-L-4- (oximetilcarboxig?icina)-fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-4-oximetilnitrila)-fenilalanina-N-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-3-(1-(2-metiloxicarbonil)-etil)-4-metoxifenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobut¡lsuccinil]-L-3-(hidroximetil)-4-metoxifenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-3-metil-4-metoxifenilalanina-N-metilamida; 2-[Bencil-(octano-1 -sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; N-Hidroxi-2-[(2-metoxi-bencil)-(octano-1 -sulfonil)-amino]-acetamida; 2-[(2-Etoxi-bencil)-(octano-1-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; N-Hidroxi-2-[(naftalen-2-il-metil)-(octano-1-sulfonil)-amino]-aceramida; 2-[(4-Cloro-bencil)-(octano-1-sulfonil)-amino]-N-hidroxi-acetamida; N -[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-Leucina-N1-m etilamida; N2-[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil)]-5-metil-L-ácido glutámico-N1-metilamida; N2-[3S-hidroxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsucc¡n¡l)]-L-fenilalanina-N1-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(tieniltiometil)succinil]-L-fenilalanina-N-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-feniltiometil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida; Acido 2S-(4-metoxifenilsulfanilmetil)-3R-(2-fen¡l-1S-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(3-clorofenilsulfanilmetil)-3R-(2-fenil-1S-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(fenilsulfanilmetil)-3R-(2-fenil-1S-(pirid-3-ilmetilcarbamoil)-etilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(3-metilfenilsulfanilmetil)-3R-(2-fenil-1S-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(tien-2-ilsulfanilmetil)-3R-(2-(4-carboxi metoxif en i l)-1 S-meti Icarbamoil-eti I carbamoil ) -5- met i I-hexanohidroxámico; FALTANTE AL MOMENTO DE LA PUBLICACIÓN N-benciloxicarbonil-a-fosfonoglycil-L-alanina furfurilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(feniltiometil)succi-n¡l]-L-fenilalanina-N-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(4-metoxifenil-tiometil)-succinil]-L-fenilalanina-N-m etilamida; [4-(N -Hidroxi amino) -2R-isobut il-3S-(4-hid roxifeni I-tiometil)-succinil]-L-fenilalan¡na-N-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(2,4-dimet ilfeniltiometil)-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(3-bromofeniltiometil)-succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(3-clorofeniltiometil)-succinil]-L-fenilalanina-N-m etilamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(3-metilfeniltiometil)-succinil]-L-fenilalan i na-N -met i lamida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-(4-(N-acetil)-amino-feniltiometil)succinil]-L-fenilalanina-N-metilamida; [4-( N -Hidroxi ami no)-2R-isobut i I-3S-fe nilsulfinilmetilsuccinil]-L-fenilalanina-N-m etilamida; Acido 3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-5-metil-2S-fenilsulfanilmetil-hexanohidroxámico; Acido 3R-(3-m etoxi carbonil-1 S-metil ca rbarmoil-propilcarbamoil)-5-metil-2S-(tien-2-ilsulfan¡lmet¡l)-hexanohidroxámico; Acido 2S-(4-metoxi-fenilsulfanilmetil)-3R-(3-metoxicar-bonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(4-am i no-f enilsulf añil meti I )-3 R-(3-metoxi carbón i I-I S-metilcarbamoil-propilcarbamoi I )-5-meti I- hexanohidroxámico; Acido 2S-(etilsulfanilmetil)-3R-(3-metoxicarbonii-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-5-met¡l-hexanohidroxámico; Acido 2S-(acetilsulfanilmetil)-3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamo l)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(Benz lsulfanilmetil)-3R-(3-metoxicarbonil-1S-meti I carbamoil -pro pilcarbamo l)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(ter-But lsulfanilmetil)-3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamo l)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-T¡ometil-3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(4-H idroxi-f enilsulf añil meti I )-3 R-(2-ter-butoxi carbón i 1-1 S-metilcarbamoil-etilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(4-H idroxi-f enilsulf oni I met i I )-3 R-(3-m etoxi carbón i 1-1 S-metilcarbarnoil-propilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; Acido 2S-(4-Hidroxi-fenilsulfonilmetil)-3R-(3-metoxicarbonil-1 S-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-5-metil-hexanohidroxámico; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-[1-(2-aminoetil)-pirrolidina]amida; [4-(N-Hidroxiarnino)-2R-ísobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-[1-(3-aminopropil)-2(RS)-metilpiperidina]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fen¡lalanina-N-[2-(2-aminoetil)-1-metilpirrol]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(3-aminometilpiridina)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-aminometilpiridina)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(4-aminometilpiridina)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(1 -(3-aminopropil)-imidazol)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(RS)-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-(2-aminometilbenzimdazol)amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutil-3S-metilsuccinil]-L-fenilalanina-N-[4-(2-aminoetil)-morfolino]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-[4-(2-aminoetil)-morfolina]amida; [4-( N -Hidroxi ami no)-2(R,S)-i sob útil succi ni l]-L-fenilalanina-N-[2-(2-aminoetil)-piridina]amida; [4-(N-Hidroxiamino)-2(R,S)-isobutilsuccinil]-L-fenilalanina-N-[4-(2-aminopropil)-morfolina]amida; Clorhidrato de [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccin¡l]-L-fenilalanina-N-(3-aminometilpiridina)amida; y Clorhidrato de [4-(N-Hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-feni lalanina-N-[4-(2-am i noeti I ) -morf o I ina]am ida clorhidrato. En una modalidad preferida, los derivados de ácido tricíclico butírico que son inhibidores de matriz de metaloproteinasas son empleados en combinación con un inhibidor ACE de acuerdo a esta invención. Un grupo preferido de derivados de ácido tricíclico butírico son definidos por la fórmula: O X en donde uno de R 1 o R2 es -C-CH-(CH) -C-R^ i a I R Ra en donde X es O, N-OR6 en donde R6 es hidrógeno, -(CH2)n-arilo en donde n es cero o un entero de 1 a 5, alquilo, o -(CH2)n-cicloalquilo en donde n es como se definió en lo anterior, o N-N-Re en donde R6 y R6a son cada uno R6a el mismo o diferente y cada uno es como se definió anteriormente para R6; R y Ra son cada uno el mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, -(CH2)n-arilo en donde n es como se definió anteriormente, -(CH2)n-heteroarilo en donde n es como se definió anteriormente, -(CH2)p-R7-(CH2)q-arilo en donde R7 es O o S y p o q es cada uno cero o un entero de 1 a 5 y la suma de p+q igualan un entero de 5, -(CH2)p-R7-(CH2)q-heteroarilo en donde p, q y R7 son como se definieron anteriormente, alquilo, -(CH2)n-cicloalquilo en donde n es como se definió anteriormente, o -(CH2)r-NH2 en donde r es un entero de 1 a 9; a es cero o un entero de 1 a 3; R5 es OH, OR6 en donde R es como se definió anteriormente, 6a N-N-R* en donde R y R son cada uno R 6a el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R6, o NH-OR6 en donde R6 es como se definió anteriormente; R3 y R4 son cada uno el mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo, N02, halógeno, OR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, CN, CO2R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, SO3R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, CHO, O -C-R en donde R es como se definió anteriormente, O -C-N-R6 en donde R6 y R6a son cada uno R ,6ca el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R , o -(CH2)n-N-R en donde R y R 6a son R ,6a cada uno el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R6; W, W1, Z y Z1 son cada uno el mismo o diferente y cada uno es CR3 en donde R3 es como se definió anteriormente, o N provee únicamente uno de W o W1 es N y/o únicamente uno de Z o Z1 es N; y Y es -N- en donde R es como se definió anteriormente, R -o-, -S-(0)m- en donde m es cero o un entero de 1 ó 2, -CH2-, -C-, O -C- en donde R6 es como se definió anteriormente, N-OR -CH- en donde R6 es como se definió anteriormente, OR6 -C- en donde R6 y R6a son el mismo o N-N-R6 diferente y son como se definió R6 anteriormente para R6, -C-N- en donde R6 es como se definió anteriormente, 0 R6 1 en donde R6 es como se definió anteriormente, -N-C- en donde R es como se definió anteriormente, R60 •C-O- O -O-C-, O -CH2-0-, -0-CH2-. -CH2-S(O)m- en donde m es como se definió anteriormente, -S(0)m-CH2- en donde m es como se definió anteriormente, -CH2-N- en donde R es como se definió anteriormente, Rl -N-CH2- en donde R es como se definió anteriormente, -CH = N-, o -N = CH-; con la condición de que cuando X sea O, y R5 no sea NH- OR6, por lo menos uno de R o Ra no sea hidrógeno; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los compuestos típicos de esta clase incluyen: Acido 4-D¡benzofuran-2-il-4-hidroxiimino-butírico; ácido 2- (2-Dibenzofuran-2-il-2-h¡droxiimino-etil)-4-met¡l-pentanoico; Acido 2-(2-Dibenzofuran-2-il-2-hidroxi¡mino-etil)-S-fenil-pentanoico; Acido 4-Dibenzofuran-2-¡l-4-h¡droxiimino-2-fenet i I -butírico; Acido 5-(4-Cloro-fenil)-2-(2-dibenzofuran-2-il-2-hidroxiimino-etil)pentanoico; Acido 2-(2-Dibenzofuran-2-il-2-hidroxiimino-etil)-5-(4-fluoro-fenil)pentanoico; Acido 2-(2-Dibenzofuran-2-il-2-hidroxiimino-etil)-5-(4-meto fenil)pentanoico; Acido 2-(2-Dibenzofuran-2-il-2-hidroxümino-etil)-5-p-tol pentanoico; Acido 3-(Dibenzofuran-2-il-hidroxiimino-metil)-5-me hexanoico; Acido 3-(Dibenzofuran-2-il-hidroxiimino-metil)-6-fe hexanoico; Acido 3-(D i benzof uran-2-il-hidroxi i mino-metí I )-5-f e pentanoico; Acido 6-(4-Cloro-fenil)-3-(dibenzofuran-2-il-hidroxiimi metil)-hexanoico; Acido 3-(Dibenzofuran-2-il-hidroxiimino-metil)-6-(4-fluo fenil)-hexanoico; Acido 3-(Dibenzofuran-2-il-hidroxiimino-metil)-6-metoxifenil)hexanoico; y Acido 3-(Dibenzofuran-2-il-hidroxiimino-met¡l)-6-p-tolil-hexanoico; e isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Los ácidos tricíclicos butíricos que tienen una a-amino sustituida son definidos por la fórmula: en donde: /R XesO,NOR9, S,OH,SH,o N1 •N \ R 7a R7 y R a independientemente son: hidrógeno, alquilo de C?-C20 o alquilo de C?-C20 sustituido, (CH2)0-6-arilo, (CH2)0-6-heteroarilo, o (CH2)0-6-cicloalquilo; K y R2 independientemente son hidrógeno, alquilo de C?-C20 o alquilo de C?-C20 sustituido, halo, NO2, CN, CHO, COR6, COOR6, S03R6, OR6, CONR4R5, (CH2)0-6-arilo, (CH2)0-6-heteroarilo, o (CH2)0-6-cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo de C?-C20 o alquilo de C?-C20 sustituido; arilo es fenilo o fenilo sustituido; R3 es hidroxi, alquilo de O-C?-C20 o alquilo de O-C-?-C20 sustituido, arilo de 0-(CH2)?-3, o NHOR6; R y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo de C?-C20 o alquilo sustituido de C?-C20, (CH2)0-6-arilo, (CH2)0-6-heteroarilo; o uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es: COR8, C S Re, CONR8R9, CSNR8R9, COORß, COSR8, COCHRs, NR?R2, CON-CONR8R9, CON-COORß, CON-COSRd, o CON-S02NR8R9; Ri CON-S03R8; Y es -N-, -0-, -S(0)o, 1 ó 2, -CH2-, -c-, O -C-, NOR8 -CH-, OR8 -C-, C -N- 15 II 1 0 R{ 3 2- C- 0, O 20 •CH2-0-, -0-CH2-, -CH2S(0)0, 1 a 2, -CH2-N-, 25 R8 N-CH2-, R8 -CN = N, o -N = CH-; R8 y Rg independientemente son hidrógeno alquilo de C?-C20 o alquilo sustituido de C?-C20, (CH2)0-6-arilo, (CH2)0-6-heteroarilo, o (CH2)0-6-cicloalquilo; W, W1, Z y Z1 independientemente son CRi o N; y sus sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, esteroisómeros y solvatos de los mismos. Ejemplos específicos de compuestos para ser empleados en el presente método incluyen: Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2 trifluoroacetilamino)-butírico; Acido (R)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2 trifluoroacetilamino)-butírico; Acido (S)-2-Amino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico; (S)-2-Acetilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-2-[3-(2 ,6-diisopropil-fenil)-ureido]-4-oxobutírico; Acido (S)-2-Benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-fen i I acetil ami no-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil-propionilamino)-butírico; Acido (S)-4-Di benzof uran-2-il-4-oxo-2-(7-f eni I-heptanoilamino)-butírico; Acido (S)-2-[(Blifenil-4-carbonil )-amino]-4-di benzof uran-2-il-4-oxo-butí rico; Acido ( S)-4-D i benzof uran-2-i I -4-0X0-2- (dodecanoilamino)-butírico; Acido (S)-4-D ¡benzof uran-2-il4-oxo-2-(dodecanoil-amino)-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico; Acido (R)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-butírico; Acido (S)-2-Amino-4-d i benzof uran-2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-2-Acetilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-2[-3-(2,6-diisopropil-fenil)-ureido]-4-oxo-butírico; Acido (S)-2-Benzoilamino-4-dibenzofuran-2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-4-D i benzof uran-2-il-4-oxo-2-f en i I acet i I ami no-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil-propionilamino)-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(7-fenil-heptanoilamino)-butírico; Acido (S )-2-[( Bif enil -4-carbon i I )-am i no]-4-d i benzof uran2-il-4-oxo-butírico; Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(octanoilamino)-butírico; y Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2- (dodecanoilamino)-butírico Los inhibidores de matriz de metaloproteinasa de sulfonamida tricíclica incluyen compuestos de la fórmula en donde M es un derivado de aminoácido alfa natural (L) que tiene la estructura X es O, S, S(0)n, CH2, CO o NH; R es una cadena lateral de un aminoácido alfa natural; R1 es alcoxi de C1-C5, hidroxi, o -NHOR5; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C5, -N02, halógeno, -OR5, -CN, -C02R5, -S03R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3, o -NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo de C?-C5; y n es 0 a 2, y las sales farmacéuticamente aceptables, éster, amidas y profármacos de los mismos. Compuestos específicos de esta clase para ser empleados incluyen: Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4-metil-pentanoico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfon¡lamino)-3-metil-pentanoico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-fenil-propionico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propionico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-metil-butírico; Acido (Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-acetico; Acido (L-)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonílamino)-succinico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-tritilsulfanil-propionico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-mercapto-propionico; Hidroxiamida de ácido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-metil-pentanoico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4-metil-pentanoico; Acido ( L)-2-(Dibenzof uran-2-sulf oni lamí no)-3-metil-pentanoico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfoni lamino )-3-fenil-propionico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propionico; Acido ( L)-2-( Di benzof uran-2-sulf oni lamí no)-3-metil-butírico; Acido (Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-acetico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-succinico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-tritilsulfanil-propionico; Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-mercapto-propionico; y Hidroxiamida de ácido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-metil-pentanoico; Sulfonamidas tricíclicas adicionales son definidas por la fórmula: en donde Q es un aminoácido no natural; X es O, S, S(0)n, CH2, CO o NH; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C5, -N02, halógeno, -OR5, -CN, -C02R5, -S03R5, -CHO, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, -CF3, o -NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo de C?-C5; y n es 0 a 2, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos. Ejemplos específicos de tales compuestos incluyen: Acido (S)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4-fenil-butírico; Acido 2(S)-3-[(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-metil]-5-metil-hexanoico; Acido (S)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4-fenil-butírico; y Acido 2(S)-3-[(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-metil]-5-metil-hexanoico. Otra clase general de inhibidores de matriz de metaloproteinasa, que son útiles en combinación con inhibidores ACE son derivados de ácido bifenil butírico, incluyendo compuestos de la fórmula en donde R y R1 son el mismo o diferente y son hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, -OR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o cicloalquilo, -N-R en donde R 6 . y. ? R->6a son el mismo o ,6a diferente y son como se definen anteriormente para R O -O-C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O •NH-C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O -S-C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, -SR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O -C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, -CH2-OR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, -CH2-N-R6 en donde R6 y R6a son el mismo o R 6a diferente y son como se definieron anteriormente para Rfc O -C-N-R en donde R y R ,6a son el mismo o R 6a diferente y son como se definieron anteriormente para RE O -S-R6 en donde R es como se definió anteriormente, O cicloalquilo, o heteroarilo, con la condición de que R y R1 no sean hidrógeno; R' es ORE en donde R es como se definió anteriormente, o •N-R6 en donde R6 R6a son el mismo o R 6a diferente y son como se definieron anteriormente para R 6.

R3, R3a, R4 y R4a son el mismo o diferente y son hidrógeno, fluoro, alquilo, -(CH2)n-alquilo en donde n es un entero de 1 a 6, -(CH2)n-heteroarilo en donde n es como se definió anteriormente, -(CH2)n-cicloalquilo en donde n es como se definió anteriormente, -(CH2)p-X-(CH2)q-arilo en donde X es O, S, SO, S02, o NH, y p y q son cada uno cero o un entero de 1 a 6, y la suma de p + q no es mayor de seis, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarilo en donde X, p y q son como se definieron anteriormente, -(CH2)n-R7 en donde R7 es N-ftalimido, N-2,3-naftiimido, -OR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, -N-R6 en donde R6 y R6a son el mismo o R 6a diferente y son como se definieron anteriormente para RE -SR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O -S-R en donde R es como se definió anteriormente, O -S-R en donde R es como se definió anteriormente, O O •O-C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O N-C-R en donde RD y R 6a son el mismo R 6a o diferente y son como se definieron anteriormente para R O -S-C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O -C-R6 en donde R6 es como se definió anteriormente, O -C-OR6 en donde R6 es como se definió anteriormente, o O -C-N-R en donde R y R son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R6, y n es como se definió anteriormente; 3a ,4a R3 es OH o SH; con la condición de que R°, R , R' y R sean hidrógeno o al menos uno de R , R 3a , R o R es fluoro; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos típicos de esta clase que son rutinariamente utilizados junto con un inhibidor ACE para tratar y prevenir insuficiencia cardiaca y dilatación ventricular incluyen: Acido 4-(4'-Cloro-Bifenil-4-il)-4-hidroxi i mino-butírico; Acido 4-(4'-Bromo-Bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido 4-(4'-Cloro-Bifenil4-il)-4-(dimetilhidrazon)-butírico; Acido 4-(4'-Fluoro-Bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido (+)-4-(4'-Cloro-Bifenil-4-il)-4-hidrox¡-butírico; Acido 4-(4'-Bromo-2'-fluoro-Bifenil-4-il)4-hidroxi ¡mino-butírico; Acido (±)-4-(4'-Cloro-Bifenil-4-il)-3-fluoro-4-oxo-butírico; Acido 4-(2',4' -Di cloro- Bif eni I -4-il)-4-hidrox¡ ¡mino-butírico; Acido 4-(2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butír¡co; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-fenilpropil)-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2- (2-feniletil)-butírico; Acido (±)-4-(4' -cío ro-bif enil -4-il)-4-hidroxi imino-2-f luo ro-2-(3-ftalimidopropil)-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(feniltiometil)-butírico; Acido 4-(4'-cloro-2'-f luo ro-bifen¡ I -4-il)-4-hidrox¡ ¡mino-butírico; Acido 4-h¡drox¡¡mino-4-(4'-trifluorometil-bifenil-¡l)-butír¡co; Acido 4-(4'-cloro-bifenil 4-il)-4-metoxümino-butír¡co; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-4-hidroxi ¡mino-butírico; Acido (±)4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(1H-indol-3-il)metil-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-metil-butírico; Acido (±)-2-[2-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-2-fluoro-6-fenil-hexanoico; Acido (+)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 , 3-d i hidro-benzo[F]isoindol-2-i I )-etil]-4-hidroxiim i no-butírico; Acido (±)-2-[2-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-6-(1 , 3-d i oxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fluoro-hexanoico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-¡l)-4-hidroxiim¡no-2-fluoro-2-[2-(feniletilcarbamoil)-etil]-butírico; Acido 4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-3,3-difluoro-4-hidrox¡¡mino-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil4-il)-3,3-dimetil-2-fluoro-4-hidroxi i mi no-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-3-fluoro-4-hidroxiimino-butírico; Acido 4-(4' -cío ro-b ¡fenil -4-il)-2,2-dif luo ro-4-hidroxiim i no-butírico; y Acido 4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-4-hidroxiimino-butírico Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Acido 4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido 4-(4'-bromo-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido 4-(4'-cloro-bifenil4-il)-4-(dimetilhidrazono)-butírico; Acido 4-(4'-Fluoro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-h¡droxi-butír¡co; Acido 4-(4'-bromo-2'-fluoro-bifenil-4-il)-4-h¡droxi ¡mino-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifeni-4-il)-3-fluoro-4-oxo-butír¡co; Acido de 4-(2',4'-dicloro-bifenil-4-il)-4-h¡droxiimino-butírico; Acido 4-(2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-4-hidrox¡ ¡mino-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-h¡droxiim¡no-2-fluoro-2-(3-fenilpropil)-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(2-feni letil)-butírico; Acido (+)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-ftalimidopropil)-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2- (feniltiometil)-butírico; Acido 4-(4'-cloro-2'-fluoro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico; Acido 4-hidroxiimino-4-(4'-trifluorometil-bifen¡l-4-il)-butírico; Acido 4-(4'-cloro-bifenil-4-íl)-4-metoxiimino-butír¡co; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-i I )-eti l]-4-h idroxi i mi no-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(1H-indol-3-il)metil-butírico; Acido (±)-4-(4'-cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-metil-butírico; Acido (±)-2-[2-(4'-cloro-bifenil-4-il)-2-hidrox¡iminoet¡l]-2-fluoro-6-fenil-hexanoico; Acido (±)-4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1 ,3-dioxo-l , 3-d ihidro-benzo[F]i so indo I -2-il)-et i I ]-4-hidroxiim i no-butírico; Acido (±)-2-[2-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-6-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fluoro-hexanoico; Acido (+)-4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-[2-(fenil-etilcarbarnoil)-etil]-butírico; Acido 4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-3,3-difluoro-4-hidroxi i mi no-butírico; Acido (±)-4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-3,3-d¡metil-2-fluoro-4-hidroxiimi no-butírico; Acido (±)-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-3-fluoro-4-hidroxü mi no -butírico; Acido 4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2,2-difluoro-4-hidroxiimino-butírico; y Acido 4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-4-hidroxiimi no-butírico. Las bifenilsulfonamidas son también particularmente buenas en el presente método. Tales compuestos incluyen aquellos de la fórmula: * en donde: R1 es alquilo de C?-C6, halo, nitro, NR4R5, ciano, OR COOR 4.

R2 es alquilo de C?-C6, opcionalmente sustituido por fenilo, fenilo sustituido, NR R , OR NH carboxi, carboxamido, H2N-C-NH-, tio, metiltio, indol, imidazol, ftalimido, fenilo y fenilo sustituido; R3 es OH, alquilo de OC?-C6, o NHOH; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce o alcanoilo de C?-C6; R5 es hidrógeno o alquilo de d-C6; y R6 es hidrógeno, alquilo de C?-C6, alcanoilo de C?-C6l fenilo o fenilo sustituido. Compuestos específicos que pueden ser empleados incluyen un compuesto de la fórmula anterior en donde R1 está en la posición 4'. Otra clase de inhibidores de matriz de metaloproteinasa útiles en el presente método son los derivados de ácido fenilbutírico heterocíclicos sustituidos, por ejemplo aquellos definidos por la fórmula: Ar se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con alquilo, N02, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, C02R en donde R es como se definió anteriormente, S03R en donde R es como se definió anteriormente, CHO, COR* en donde R es como se definió anteriormente, CONHR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, o NHCOR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, 2-naftilo, o heteroarilo; R se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CN, C02R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, SO3R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CHO, o COR5 en donde R5 es como se definió anteriormente; R2 y R3 son el mismo o diferente e independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, -(CH2)v-arilo en donde v es un entero de 1 a 5, -(CH2)v-heteroarilo en donde v es como se definió anteriormente, -(CH2)v-cicloalquilo en donde v es como se definió anteriormente, -(CH2)p-X-(CH2)q-arilo en donde X es O o S y p y q es cada uno cero o un entero de 1 a 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarilo en donde X, p y q son como se definieron anteriormente, -(CH2)tNR6R6a, en donde t es cero o un entero de 1 a 9, y R6 y R6a son cada uno el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5 -(CH2)VSR5, en donde v y R5 son como se definieron anteriormente, -(CH2)vC02R5, en donde v y R5 son como se definieron anteriormente, o -(CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5 y v es como se definió anteriormente; R3 es adicionalmente -(CH2)rR7 en donde r es un entero de 1 a 5 y R7 es 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, o 1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-ilo, Y es CH o N; en donde R ,10 es como se definió anteriormente para R y R3, y es independientemente el mismo o diferente de R2 y R3 con la condición de que ,OH cuando Zes c. -, n , entonces R4 debe ser OH, ?B.±? C = O, C = NOR en donde R es como se definió anteriormente, o C = N-NR 160 R6aa en donde Rb y R 6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R ; W es -CHR en donde R es como se definió anteriormente; n es cero o un entero de 1; R4 es OH, NR6R6a en donde R6 y R6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5, cuando R4 es NR6R6a entonces Z debe ser C = 0 o NHOR9 en donde R9 es hidrógeno, alquilo o bencilo; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los inhibidores de MMP especialmente preferidos tienen la fórmula Ar se selecciona de fenilo, fenilo sustituido con alquilo, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, C02R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, S03R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CHO, COR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CONHR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, o NHCOR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, 2-naftilo, o heteroarilo; R se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CN, CO2R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, S03R5 en donde R5 es como se definió anteriormente, CHO, o COR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, R2 y R3 son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, -(CH2)v-arilo en donde v es un entero de 1 a 5, -(CH2)v-heteroarilo en donde v es como se definió anteriormente, -(CH2)v-cicloalquilo en donde v es como se definió anteriormente, -(CH2)p-X-(CH2)q-arilo en donde X es O o S y p y q es cada uno cero o un entero de 1 a 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroarilo en donde X, p y q son como se definieron anteriormente, -(CH2)tNR R , en donde t es cero o un entero de 1 a 9, y R6 y R6a son cada uno el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5, -(CH2)VSR5, en donde v y R5 es como se definieron anteriormente, -(CH2)vC02R5, en donde v y R5 son como se definieron anteriormente, o -(CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5 y v es como se definió anteriormente; R3 es individualmente -(CH2)r R7 en donde r es un entero de 1 a 5 y R7 es 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, o 1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-ilo; Y es CH o N; en donde R10 es como se definió anteriormente para R2 y R3, y es independientemente el mismo o diferente de R2 y R3 con la condición de que cuando , entonces R4 debe ser OH, C = 0, C = NOR5 en donde R5 es como se definió anteriormente, o C = N-NR6R6a en donde R6 y R6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R" W es -CHR5 en donde R es como se definió anteriormente; n es cero o un entero de 1; R4 es OH, NR6R6a en donde R6 y R6a son el mismo o diferente y son como se definieron anteriormente para R5, cuando R4 es NR6R6a entonces Z puede ser C = 0 o NHOR9 en donde R9 es hidrógeno, alquilo o bencilo; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos para ser empleados incluyen: Acido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-fenil]-butírico; Sal de potasio de ácido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-fenil]-butírico; N-Hidroxi-4-oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -i I) -fen i I ]-butiramida; Acido E/Z-4-Hidroxiimino-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-fenil]-butírico; Acido E/Z-4-Benziloxiimino-4-[4-(4-fenil-piper¡din-1 -il)-fenil]-butírico; Acido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperazin-1 -il)-fenil]-butírico; Acido (±)3-Metil-5-oxo-5-[4-(4-fenil-piperidin-1 -i I )-f en i I]-pentanoico; Acido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-fenil]-butírico; Sal de potasio de ácido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-fenil]-butírico; N-Hidroxi-4-oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -i I) -fen i I ]-butiramida; Acido E/Z-4-Hidroxiimino-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-fenil]-butírico ácido; E/Z-4-Benziloxiimino-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -i l )-f en i I]-butírico; Acido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperazin-1 -il)-fenil]-butírico; y Acido (±)3-Metil-5-oxo-5-[4-(4-fenil-piperidin-1 - i I ) -fe n i I ] -pentanoico. Un compuesto el cual es ácido 4-oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-fenil]-butírico Los compuestos similares que son derivados de sulfonamida tienen la fórmula: en donde: Ar se selecciona de fenilo; fenilo sustituido con alquilo, -N02, halógeno, -OR5, -CN, C02R5, -S03R5, -CHO, -COR5, -CONHR5, -NHR5, o -NHCOR5; heteroarilo; o 2-naftilo; R1 es hidrógeno, metilo, -N02, -Cl, -NH2, -NHC02CH3, OH; o -C02H; R2 y R3 son el mismo o diferente y son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, -(CH2)v-arilo, -(CH2)V- heteroarilo, -(CH2)v-cicloalquilo, -(CH2)p-X-(CH2)q-arilo, - (CH2)p-X-(CH2)q-heteroarilo, -(CH2)t-NR6R6a, -(CH2)VR7, -(CH2)vC02R5, -(CH2)vCONR6R6a, o -(CH2)VSR5; m es cero o 1 ; Y es CH o N; con la condición de que cuando m = 1, Y no sea = N; z es cero o 1 ; W es -CHR8; n es cero o 1 ; R4 es -OH, -NRbR , o -NHORa; R5 es hidrógeno o alquilo; v es 1 a 5; X es O o S; p y q son independientemente 1 a 5, con la condición de que p+q no sea mayor que 5; t es 1 a 9; R6 y R6a son cada uno el mismo o diferente y son hidrógeno o alquilo; R7 es 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-ilo, o 1,3-dihidro-1 ,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-ilo; R8 es hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrogeno, alquilo o bencilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados sulfonamida específicos para ser empleados en el presente método incluyen: Acido [4-(4-Fenil-piperidin-1-il)-benzenesulfonilamino]-acetico; N-Hidroxi-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-benzensulfonil-amino]acetamida; Acido 3-[4-(4-Fenil-piperidin-1 -il)-benzensulfonilamino]-propionico; Acido (R)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensul-fonilamino]-pentanoico; Acido (S)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-í-il)-bencensul-fonilaminoj-pentanoico; Acido (S)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilamino]-propiónico; Acido (R)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-¡l)-bencensul-fonilamino]-propiónico; Acido (S)-3-(1H-indol-3-il)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (±)-5-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilaminoj-pentanoico; Acido [4-(4-fenil-piperazin-1 -il)-bencenosulfonil-amino]-acético; Acido {isobutil-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensul-fonil]amino}-acético; Acido (S)-4-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-benceno-sulf oni lamino] -butírico; Sal de sodio de ácido (R)-2-[4-(4-feni l-pi peridi n-1 -il)-benceno-sulfonilamino]-3-tritilsulfanil-propiónico; Monohidrato de ácido (R)-3-(1 H-indol-3-il)-2-[4-(4-fenil-piperidin-l-il)-bencensulfonilamino]-propiónico, sal de sodio; Acido (S)-2-{4-[-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-1 -il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Clorhidrato de ácido (S)-2-{4-[-4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Acido (R)-3-Mercapto-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensulfonilamino]-propiónico, sal de ácido trifluoracético; Acido (S)-2-[4-(4-bencil-piperidin-1-il)-bencensul-fonilamino]-3-fenil-propiónico; Acido (S)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il )-bencensulf onilamino] -propiónico; Acido (S)-3-(4-hidroxi-f enil )-2-[4-(4-f eni l-p¡ peridi n-1-¡ I )• bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (S)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperazin-1 -il)-benceno-sulfonilarnino]-propiónico; Acido (S)-2-{4-[-4-(3-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Bromohidruro de ácido (S)-2-{4-[-4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Acido (S)-2-{4-[-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Acido (R) -4-metil -2 -[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-ben ce n-sulfonilamino]-pentanoico; Acido (S)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencen-sulfonilamino]-pentanoico; Acido (S)-3-fenil-2-4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencen-sulfonilamino]-propiónico; Acido (R)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencen-sulfonilamino]-propiónico; Acido (S)-3-(1H-indol-3-il)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido [4-(4-feni l-piperidin-1 -il)-bencensulfonilamino]-acético; N-hidroxi-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensulfonil-amino]-acetamida; Acido 3-[4-(4-fenil-piperidin-l-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (R)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilamino]-pentanoico; Acido (S)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilamino]-pentanoico; Acido (S)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensul-fonilamino]-propiónico; Acido (R)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensul-fonilamino]-propiónico; Acido (S)-3-(1H-indol-3-il)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (+)-5-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilamino]-pentano¡co; Acido [4-(4-fenil-piperazin-1-il)-benceno-sulfonilamino]-acético; Acido {isobutil-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonil]amino}-acético; Acido (S)-4-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-benceno-sulfonilamino]-butírico; Sal de sodio de ácido (R)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-benceno-sulfonilamino]-3-tritilsulfanil-propiónico; Monohidrato de sal de sodio de ácido (R)-3-(1 H-indol-3-il)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (S)-2-{4-[-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il]-bencensulfonilamino)-3-fenil-propiónico; Clorhidrato de ácido (S)-2-{4-[-4-(4-cloro-fenil)-piperazin- 1-il-3-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Acido (R)-3-Mercapto-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensulfonilamino]-propiónico, sal de ácido trifluoracético; Acido (S)-2-[4-(4-bencil-piperidin-1-il)-encenosulfonil-amino]-3-fenil-propión¡co; Acido (S)-3-(4-benciloxi-fenil)-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico; Acido (S)-3-(4-hidroxi-f enil )-2-[4-(4-f enil -p i peridi n-1 -i IJ-ben cen sulf oni lamino] -pro pión ico; Acido ( S)-3-f enil -2-[4-(4-f enil -p i perazin-1 -i I) -ben cenósulfonilaminoj-propiónico; Acido de (S)-2-{4-[-4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-benceno-sulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Bromohidruro de ácido (S)-2-{4-[-4-(3-hidroxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencensulfonilam¡no}-3-fenil-prop¡ónico; Acido (S)-2-{4-[-4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico; Acido (R)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilaminoj-pentanoico; Acido (S)-4-metil-2-[4-(4-fenil-piperidín-1 -il)-bencensul-fonilaminoj-pentanoico; Acido (S)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensul-fonilamino]-propiónico; Acido (R)-3-fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-bencensul-fonilamino]-propiónico; y Acido (S)-3-(1H-indol-3-il)-2-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencensulfonilamino]-propiónico. Los compuestos específicos adicionales que pueden ser utilizados incluyen: Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico; Acido de 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-fenil-propiónico; Acido 3-(4-ter-butoxi-fenil)-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propiónico; Acido de (dibenzofuran-2-sulfon¡lamino)-fenil-acético; Acido 3-ter-butoxi-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propiónico; Acido de 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-(1 H-imidazol-4-¡l)-propiónico; Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilam¡no)-3-hidroxi-propiónico; Acido 3-benciloxi-2-(dibenzofuran-2-sulfon¡lamino)-propiónico; Acido 6-benciloxicarbonilamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 5-benciloxicarbonilamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-pentanoico; Acido (di benzof uran-2-sulf oni lam i no)-(4-metoxi-f enil )-acético; Acido 3-cloro-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propiónico; Acido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propiónico; Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-5-p-tolil-sulfanilamino-pentanoico; Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-mercapto-butírico; Acido 3-(4-bromo-fenil)-2-(dibenzofuran-2-sulfonil-amino)-propiónico; Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-butír¡co; Acido 1-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-ciclopropano-carboxílico; Acido 3-(4-cloro-fenil)-2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-propiónico; Acido 2-(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3-(1 H-indol-3-il)-propiónico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(4-fluoro-bencensulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(4-metoxi-bencensulfonilamino)-hexanoico; Acido 6-(4-bromo-bencensulfonilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 6-(2-acetilamino-tiazole-5-sulfonilamino)-2-(4'-bromo-bifen¡l-4-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 6-(4-acetilamino-bencensulfonilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 6-bencensulfonilamino-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(pentanol-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-( naftaleno-1-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2-fenil-etenesulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfon¡lamino)-6-fen¡l-acetilamino-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-cloro-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propionilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfon¡lam¡no)-6-[-2-(pir¡din-4-ilsulfanil)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(2,4-dicloro-fenoxi)-acetilamino-3-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifen¡l-4-sulfonilamino)-6-(2-tiofen-2-il-aceti I ami no) -hexano ico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(3-fenil-acriloilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(7-fenil-heptanoilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(2-tri fluorometil-fenil)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2-fenoxi-butirilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bif eni l-4-sulf oni lam i no)-6-(2-f enilsulf añil -acetil ami no)-hexano ico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2-fenoxi-acetilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4' -bromo-bif enil -4-sulf oni lamí no)-6-[2-(4-ter-butil-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifen¡l-4-sulfonilamino)-6-[3-(3, 4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-b romo-bife nil-4-sulfo nilamino)-6-(2-ciclopent- 1 -en i I-a ceti I ami no)- hexano ico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[-(naftalen-1 -iloxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-nitro-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[4-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-butirílamino]-hexano¡co; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-s ulfo nilamino) -6 -[3-(4-metoxi-fenil)-propion ¡lamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-b romo-bife nil-4-sulf onilamino) -6 -(2-piridin-3-il-acetilamino)-hexanoico; Acido 6-(2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-acetilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; Ac ido 2-(4' -bromo-bife nil-4-sulfo nilamino) -6 -(2-piridin -2 -il-acetilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-ter-butil-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bro mo-bifenil-4-s ulfo nilamino) -6 -[3-(3, 4-dimetoxi-fen¡l)-propion¡lam¡no]-hexanoico; Acido 2-(4'-b romo -bife nil-4-s ulfo nilamino) -6 -(2-ciclopent-1 -enil-acetilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-metoxi-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(naftalen- 1 -iloxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-nitro-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bi fenil-4-sulfonilamino)-6-[4-(4-cloro-3-m etil -fen oxi )-butirilamino]-hexanoico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[3-(4-metox¡-fenil)-propionilamino]-hexanoico; Acido 2-(4' -bromo-bife nil -sulf o nilamino) -6-(2-piridin-3-il-acetilamino)-hexanoico; Acido 6-(2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-acetilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; Acido 2-(4'-b romo-bife nil -4-s ulfo nilamino) -6-(2-piridin -2 -il-acet i I ami no) -hexano ico; Acido 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[4-(4-nitro-fenil)-butirilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4-ter-butil-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2- ciclopent-1 -enil-acetilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[2-(4- metoxi-fenoxi)-acetilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(4-fenil- butirilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[4-(4-cloro-3-metil-fenoxi )-butirilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-hexanoico; Acido de 2~(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[3-(4-metoxi-fenil)-propionilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2-pirid¡n-3-il-acetilamino)-hexanoico; Acido de 6-(2-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-acetilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfoniamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2-n afta I en- 1 -il-acetilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-[3-(4-cloro-fenoxi)-propionilamino]-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo~b¡fenil-4-sulfon¡lamino)-6-(6-fenil-hexanoilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(2,4,6-triisopropil-benzoilamino)-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-isobutoxicarbonilamino-hexanoico; Acido de 2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-6-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-hexanoico; Acido de 6-(Adamantan-1-iloxicarbonilamino)-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico; y Acido de 6-aliloxicarbonilamino-2-(4'-bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-hexanoico. Numerosos inhibidores MMP succinamida se conocen y pueden ser utilizados en el método de esta invención. Las succinamidas típicas incluyen: 2S,N1"Dihidroxi-3R-isobutil-N4"{1S-[2-(2-metoxi-etoximetoxi)etilcarbamoil]-2,2-dimetil-propil}-succinamida; 2S-Alil-N1-hidroxi-3R-isobutil-N4"{1S-2-(2-metoxi-etoximetoxi)etilcarbamoil]-2-fenil-etil}-succinamida; 2S-Alil-N1-hidroxi-3R-isobutil-N4-{1S-[2-(2-metoxi-etoximetoxi)etilcarbamoil]-2,2-dimetil-propil}-succinamida; 2S-Alil-N1-hidroxj-3R-isobutil-N4-(1S-{2-[2-(2-metox¡-etoxi)-etoxi]-etilcarbamoil]-2,2-dimetil-propil}-succinamida; 2S-AIÍI-N4" { 1S-[2, 2-di -(metoxi met i I )-prop i I carbamoil }-2,2-dimetil-propil]-N1-hidrox¡-3R-isobutil-succinamida; 2S-Alil-N4-{IS-[2,2-di-(metoximetil)-butilcarbamoil]-2,2-dimetil-propil}-N1 "hidroxi-3R-isobut¡l-succ¡namida; N4"hidroxi-2R-isobutil-N1"{1S-[2-(2-metoxi-etox¡)-etilcarbamoil]-2J2-dimetil-propil}-3S-(t¡ofen-2-il-sulfanilmetil)-succinamida; N4"Hidroxi-2R-isobutil-N1-(1S-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etilcarbamoil}-2,2-dimetil-propil)-3S-(tiofen-2-il-sulfanilmetil)-succinamida; N1"{1S-[2,2-di-( metoxi meti I )-propilcarbamoil]-2, 2-di meti I-propil}-N4"hidroxi-3R-isobutil-3S-(tiofen-2-il-sulfanilmetil)-succinamida; N4 nidroxi-2R-isobutil-N1"{1S-[2-(2-metoxi-etoxi)-etilcarbamoil]-2, 2-di meti l-propil}-3S-propil-succinam ida; N -(1S-ciclobutilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1" dihidroxi-3R-isobutil-succinamida; N4-(1S-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-isobutil-succinamida; N4-(1S-ciclopentilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-iso bu ti I -succinamida; N4-(1S-ciclohexilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-isobutil-succinamida; N4-(1S-cicloheptilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-isobutil-succinamida; N4-(1 S-ciclopropilcarbamoil-2-rnercapto-2-metil-propil)-2S, N 1 -di hidroxi -3R-isobu ti l-succina mida; N4-(1 S-ciclopropilcarbarnoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-(3-fenil-propenil)-succinam¡da; N4-(1S-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-(3-fenil-propil)-succinamida; N4-[2,2-dimetil-1 S-(2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-propil]-2S,N1-dihidroxi-3R-isobutil-succinamida; 2S-Alil-N4"(1-ciclopropilcarbamoil-2.2-dimetil-prop¡l)-N1-hidroxi-3R-isobutil-succinamida; 2S-Alil-N4"(1 S-ciclopropilcarbamoil-2-mercapto-2-metil-propil)-N1-hidroxi-3R-isobutil-succinamida; N4-(1 S-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-N1 -hidroxi-3R-isobutil-2S-(tiofen-2-ilsulfanilmetil)-succinamida; N -( 1S-ciclopropi I carbamoil -2, 2-di meti I -prop i I )-N1 -hidroxi2S-(4-hidrox¡-fenilsulfanilmetil)-3R-isobutil-succinamida; y N4-(1S-ciclopropilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-2S-(1 ,3-dioxo-3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-N1-hidroxi-3R-isobutil-succinamida. Otro grupo especialmente preferido de inhibidores MMP para ser utilizados en el método de esta invención son los derivados aminoácido sulfonatados descritos en WO 97/27174, incorporados en la presente para referencia. Esos compuestos tienen la estructura general «11 R ,11^5— R ,1^=4— Ra-¡¿2— S orO— — iN COY R 12 en donde R ,11 es alquilo inferior sustituido y sin sustituir, arilo sustituido y sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir; R , 12 es hidrógeno, o un grupo como se definió para R 11 ,13 es un enlace sencillo arileno sustituido o sin sustituir, o heteroarileno sustituido o sin sustituir; ,14 es un enlace sencillo, -(CH2)? o 2-, -CH = CH-, -C°C-, -CO-, -CONH-, -N = N-, NH, N-alquilo, -NHCONH-, -NHCO-, -O-, -S-, -SO2NH-, -SO2 NH-N = CH-, o tetrazoldiilo; R15 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, o un grupo heterocíclico no aromático sustituido o sin sustituir; e Y es NHOH u OH. Compuestos especialmente preferidos para ser empleados en el método de esta invención tienen la fórmula en donde R13 es fenileno o fenileno sustituido. Típicos de tales compuestos que pueden ser empleados tienen la fórmula ,11 en donde R11 y R12 son como se definieron anteriormente, ,17 y R" es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir.

Especialmente preferidos son los compuestos de la fórmula ,11 18 S02 H-^ "COOH e RÜ y I R18 son COmo sigue: R" Rl* Rll R18 (CH3)2CH- o-^ Rll R18 (GH3)2CH- ^JT^JG Especialmente preferidos son los inhibidores MMP actualmente en desarrollo clínico, por ejemplo, batimastat (2). Los compuestos de MMP en desarrollo clínico incluyen batimastat (2) para el tratamiento de efusión pleural maligna, y marimastat (1) para el tratamiento de cáncer pancreático. Galardin (3) es para el tratamiento de úlceras de córnea, y un inhibidor MMP-1 específico es RO 31-9790 (4). Compuestos en Desarrollo Clínico HOHNOC Los compuestos que pueden inhibir las acciones de enzimas de matriz de metaloproteinasa pueden ser identificados utilizando ensayos de rutina in vitro e in vivo. Varios compuestos dentro de las siguientes clases han sido evaluados en tales ensayos estándares y determinados para ser inhibidores potentes de matriz de metaloproteinasa. Los ensayos miden la cantidad por la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un sustrato de tiopeptolida provocado por una enzima de matriz de metaloproteinasa. Tales ensayos son descritos en detalle por Ye, et al., en Biochemistrv. Vol. 31, No. 45, 1992, (11231-11235), que es incorporada en la presente por referencia.

Los sustratos de tiopeptolida no muestran virtualmente descomposición o hidrólisis en la ausencia de una enzima de matriz de metaloproteinasa. Un sustrato de tiopeptolida típicos comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-0 Et. Una mezcla de ensayo de 100 µL contendrá 50 mM de monohidrato de ácido 2-morfolinoetansulfónico (MES, pH 6.0), 10 mM de CaCI2, 100 µM de sustrato de tiopeptolida, y 1 mM de 5,5'-ditio-bis-(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB). La concentración del sustrato de tiopeptolida es variado de 10 a 800 µM para obtener valores Km y Kcat. El cambio en absorbancia a 405 nm es verificado en un lector de microplaca Thermo Max (Dispositivos moleculares, Menlo Park, CA), a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato de tiopeptolida es basado en E4i2 = 13600 m"1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos son llevados a cabo con y sin los compuestos de inhibidor de matriz de metaloproteinasa, y la cantidad de hidrólisis es comparada para una determinación de actividad inhibidora de los compuestos de prueba. Varios compuestos representativos han sido evaluados por su capacidad para inhibir varias enzimas de matriz de metaloproteinasa. La Tabla 1 siguiente presenta actividad inhibidora para los compuestos de varias clases. En la tabla, MMP-1 se refiere a colagenasa intersticial; MMP-2 se refiere a Gelatinasa A; MMP-3 se refiere a estromelisina; MMP-7 se refiere a matrilisina; y MMP-9 se refiere a Gelatinasa B. Los compuestos de prueba fueron evaluados a varias concentraciones para determinar sus valores de IC5o respectivos, la concentración micromolar del compuesto requerida para provocar una inhibición del 50% de la actividad hidrol ítica de la enzima respectiva.

TABLA 1 (IC50 µM) MMP1 MMP2 MMP3 MM MMP9 P7 Batimastat es N4-Hidroxi-N1-[2-(metilamina))-2- 0.005 0.004 0.02 oxo-1 -(f eni Imeti l)etil]-2-(2-meti Ipropil )-3-[(2-tieniltio)metil]-butandiamida CDP-845 (Celltech) 0.303 0.0015 0.01 CGS 27023A (Ciba-Giegy) 0.033 0.01 0.01 0.008 Galardin es N4-Hidroxi-N1-[2-(metilamina)-2-oxo- 0.0004 0.0005 27 0.0002 1-(3-¡ndolilmetil)etil]-3-(2-metilpropil)-butandiamida U24522 (Merck) 0.05 0.02 RO-31-9790 (Roche) 0.0055 0.006 0.47 Acido 4-Oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)- 1.3 0.14 feniljbutírico N-hidroxi-4-oxo-4-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-fenil]- 0.04 0.02 butiramida Acido 4-oxo-4-[4-(4-fenil-piperazin-1-il)fenil]- 1.6 0.25 butírico Acido [4-(4-Fenil-piperidin-1-il)-bencen- 0.21 0.02 sulfonil ami no] -acético N-Hidroxi-2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-bencen- 0.81 0.019 sulfonil ami no] -acetamida Acido (S)-3-Fenil-2-[4-(4-fenil-piperidin-1- 0.22 0.014 ¡l)bencen-sulfonilamino]-propiónico TABLA I (IC50 µM) (cont.) MMP1 MMP2 MMP3 MMP7 MMP9 Acido (S)-2-[4-(4-Benci I -pi peridi n-1 - 0.088 0.021 il)bencensulfonil-amino]-3-fenil-propónico Acido (S)-2-{4-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il]- 0.033 0.014 bencensulfonilamino}-3-fenil-propiónico Acido (S)-2-(4'-Bromo-bifeniI-4-sulfonilamino)-3- 3.24 0.025 0.012 metil-butírico Acido (S)-3-Metil-2-(4'-nitro-bifenil-4- 0.013 0.10 sulfonilamino)-butírico; Acido (S)-2-(4'-Amino-bifenil-4-sulfonilamino)-3- 0.044 0.067 metil-butírico Acido (S)-2-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonilamino)-3- 0.026 0.026 fenil-propiónico Acido 4-(4'-Cloro-bifenil-4-i I )-4-hidrox¡ i mino- 0.39 0.12 butírico Acido 4-(4'-Bromo-bifenil-4-il)-4-hidroxi i mino- 0.058 0.11 butírico Acido 4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-4-(dimetilhidrazono)- 0.73 0.93 butírico Acido (±)-4-(4'-Cloro-bifenil-4-il)-4-hidroxi butírico 0.15 0.28 Acido (S)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4- 0.265 0.46 fenil-butírico TABLA I (ICso µm) (Cont.) MMP1 MMP2 MMP3 MMP7 MMP9 Acido (L)~2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-4- 0.32 1.18 metil-pentanoico Acido ( L)-2-( Di benzof uran-2-sulf oni lamí no)-3- 0.89 0.72 fenil-propiónico Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3- 0.084 0.23 metil-butírico Acido ( L)-2-(Dibenzof uran-2-sulf oni lamí no)-3- 9.4 14.4 tritilsulfanil-propiónico Acido (L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonilamino)-3- 4.45 0.69 mercapto-propiónico Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(2,2,2- 0.72 1.33 trifluoroacetilamino)-butírico Acido (S)-2-Amino-4-d¡ benzof uran-2-il-4-oxo- 3.8 33.0 butírico Acido (S)-2-Acetilamino-4-d i benzof uran-2-il-4-oxo- 0.16 1.55 butírico Acido ( S)-4-D i benzof uran-2-i I -4-0X0-2- 0.084 0.33 f en i I acet i lam i no-butírico Acido (S)-4-Dibenzofuran-2-il-4-oxo-2-(3-fenil- 0.096 0.28 prop¡onilamino)-butírico Los inhibidores ACE a ser empleados en las composiciones de esta invención son similarmente bien conocidos en la técnica, y varios son usados rutinariamente para tratar hipertensión. Por ejemplo, captopril y sus análogos son descritos en las Patentes Norteamericanas 5,238,924 y 4,258,027. Enalpril, enalaprilat, y análogos estrechamente relacionados son descritos en las Patentes Norteamericanas 4,374,829, 4,472,380 y 4,264,611. Moexipril, quinapril, quinaprilat y análogos relacionados son descritos en las Patentes Norteamericanas 4,743,450 y 4,344,949. Ramipril y sus análogos son descritos en las Patentes Norteamericanas 4,587,258 y 5,061,722. Todas de las anteriores patentes son incorporadas aquí por referencia para su enseñanza para inhibidores ACE típicos que pueden ser utilizados en combinación con un inhibidor MMP de acuerdo a esta invención. Otros inhibidores ACE que pueden ser usados incluyen fosinopril, fasidotril, glicopril, idrapril, imidapril, mixanpril, perindopril, espirapril, espiraprilat, temocapril, trandolapril, zofenopril, zofenoprilat, utilapril, sampatrilat, SA 7060, DU 1777, BMS 186716 y C 112. Las composiciones contendrán un inhibidor ACE y un inhibidor MMP en una relación en peso de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 1000:1 y típicamente aproximadamente 1:1 a aproximadamente 500:1, e idealmente aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1. Una composición típica, por ejemplo, tendrá 20 mg de clorhidrato de quinapril y aproximadamente 10 mg de ácido (S) -2 -(4'-b romo-bife nil -4-s ulfo nilamino) -3-met il-butírico. Todo esto es requerido de aquellas cantidades de cada componente que son usadas las cuales son efectivas para inhibir o revertir dilatación de fibrosis ventricular, e insuficiencia cardiaca. La combinación de un inhibidor ACE con un inhibidor MMP ha sido mostrada para ser sinergística en su capacidad para tratar patologías fibróticas cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca. EJEMPLO 1 Este experimento fue realizado para determinar beneficios a largo plazo del tratamiento del inhibidor de matriz de metaloproteasa (MMP-I) y si la co-administración de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina MMP-I que convierte el inhibidor de enzima (ACE-I) tiene un efecto sinergístico en el tratamiento de insuficiencia cardiaca (HF). Un experimento previo mostró que la administración de la MMP-I, PD 166793, durante 4 meses fue efectiva en reducir significativamente la dilatación cardiaca y mantiene la función sistólica ventricular izquierda (LV) en ratas con insuficiencia cardiaca espontáneamente hipertensiva (SHHF). Un efecto similar fue también observado en ratas SHHF tratadas con ACE-I quinapril. PD 166793, que es el ácido 2-(4'-bromobifenil-4-sulfonilamino)-3-metil-butírico, que aparece para actuar por un mecanismo diferente de aquel de quinapril en que no fue un vasodilatador, ni un anti-hipertrófico. Cinco grupos de ratas (n = 14 por grupo) fueron probadas: en Ratas de 17 meses de control normotensivo Fischer (F-17); vehículo tratado en Ratas de 17 meses SHHFF (SHHF-17); PD 166793-0000 (Lote Y) Ratas SHHF (SHHF-793); Quinapril (PD 109452-0002, Lote Y) Ratas SHHF (SHHF-Q); PD 166793 + Ratas SHHF Quinapril (SHHF-793Q). Ratas Na?ve Fischer fueron aclimatadas 2 semanas antes de la prueba. Todas las ratas SHHF fueron mantenidas alojadas, se les administró fármaco durante 8 meses, y luego las pruebas cardiovasculares fueron realizadas y tomadas las muestras de tejido. El punto final primario para el estudio fue la prevención de dilatación cardiaca como se determinó por las relaciones de volumen de presión ventricular izquierda en el extirpado de detención cardiaca KCl. Administración de Fármaco: Todas las ratas SHHF fueron alimentadas con comida para rata pulverizada durante 1 semana antes de la administración del fármaco, y consumo de alimento diario fue medido por peso el tazón de comida. El fármaco fue agregado a la comida para rata pulverizada para que las ratas consumieran su dosis diariamente de PD 166793 (5 mg/kg/día), quinapril (10 mg/kg/día), o ambos fármacos en combinación. El consumo de alimentos fue verificado dos veces a la semana. Prueba Cardiovascular Terminal: Las ratas fueron anestesiadas con isoflurano durante la prueba terminal. Fue administrado Isoflurano utilizando una máscara hasta que las ratas son anestesiadas y realizada una traqueotomía. Las ratas fueron resucitadas utilizando un ventilador (A. D.S. 1000, Engler Engineering Corp., Hialeah, FL). La función cardiaca fue evaluada en ratas de pecho sin abrir midiendo la presión final diastólica LV dP/dt, LV (EDP), velocidad cardiaca, y presión sanguínea aórtica utilizando un transductor de presión Millar insertado a través de la carótida derecha. Los datos fisiológicos fueron registrados a 500 Hz, y una velocidad de registro de 5 segundos fue usada para datos promedio. La cantidad de isoflurano usada para anestesia fue disminuida a 1.5% antes de tomar las mediciones cardiovasculares. Las mediciones de base lineal fueron hechas cuando las ratas alcanzaron un estado estable de anestesia. Las ratas normotensivas tuvieron su presión sanguínea incrementada por oclusión parcial de la aorta así como la función cardiovascular podría ser evaluada a una presión de 180 mmHg, la presión sanguínea proyectada de ratas SHHF. Aproximadamente 4 a 5 mL de sangre fueron retirados en jeringas heladas y luego transferidas a tubos de EDTA helados. La sangre fue centrifugada a 4500 RPM durante 10 minutos por lo que el plasma podría ser almacenado para mediciones de fármaco, y medir los productos de desintegración de colágeno. El corazón fue detenido con KCl y extirpado rápidamente. Una cánula de vidrio fue insertada a través de la aorta en la cámara LV, y asegurada en el lugar por una ligadura alrededor de la cavidad ventricular-atrio. La dilatación cardiaca fue medida generando curvas de volumen de presión ventricular izquierda (PV). Las curvas de PV fueron generadas evacuando la LV de solución salina y luego llenando la LV a una velocidad fijada utilizando una bomba programable fijada a 1 mL/minuto de velocidad de flujo. Las curvas de PV fueron registradas en un sistema de adquisición de datos digital Po-Ne-Mah. Una sección cruzada de 2 a 3 mm del corazón fue removida (al nivel de los músculos papilares). El resto del corazón fue rápidamente dividido en tejido RV y LV que fue congelado en N2 líquido para peso y análisis químico subsecuente. Las secciones cruzadas fueron fijadas en formalina regulada para histología. Este procedimiento permitirá a los pesos de LV y RV ser determinados y ser evaluada la hipertrofia. Resultados: El SHHF-793 y el grupo de coadministración tuvo niveles de plasma PD 166793 de 50.1 ± 7.1 y 76.2 ± 8.2 µg/mL, respectivamente. La Figura 1 muestra que la mortalidad significativa ocurre en el vehículo tratado de ratas SHHF, y que el grupo que recibe la terapia de combinación tuvo menos mortalidad que aquel de los grupos que recibe monoterapia. La Tabla I siguiente muestra que la presión diastólica final y sistólica final ventricular izquierda (LVESP y LVEDP, respectivamente) fue inferior en todos los grupos de tratamiento de fármaco comparados al grupo de control de vehículo. El peso de LV fue reducido en el quinapril y los grupos de coadministración comparados al grupo de control de vehículo. Todos los grupos de tratamiento de fármaco tuvieron dilatación cardiaca reducida comparada al grupo de control de vehículo.

TABLA I N LVESP LVEDP LV Wt LVV-OP (mmHg) (mmHg) (g) (µL) CONT 14 162±5 7±2 706±15 198±37 VEH 3 205±25 37±2 1529±86 1209±43 793 7 188±8 18±3 1472±63 820±58 Q 10 190±7 17±4 1052±65 603±99 793+Q 10 162±11 12±4 1154±73 600±68 El grupo de coadministración tuvo un efecto sinergístico en LVESP que indicó que las dosis inferiores de inhibidores ACE pueden ser usadas para presión sanguínea inferior. Conclusiones: Los resultados del estudio de progresión de ratas de 8 meses SHHF mostró que la coadministración de un inhibidor MMP y un inhibidor ACE tienen un efecto sinergístico por disminuir la relación de mortalidad así como también un efecto sinergístico en la disminución de la presión sanguínea. EJEMPLO 2 Otro estudio fue realizado para determinar si la inhibición MMP y ACE actúa sinergísticamente en el modelo de insuficiencia cardiaca en el paseo del puerco. En este estudio los puercos fueron paseados rápidamente (240 BPM) durante 3 semanas para inducir insuficiencia cardiaca. Los puercos fueron aleatoriamente asignados a los grupos de 1 de 5 paseos; (1) ningún tratamiento de fármaco (N = 8), (2) fosinopril (F, 2.5 mg/kg. BID PO, N = 8), (3) PD 166793 (793, 2 mg/kg/día-PO, N = 8), (4) fosinopril más PD 166793 (793 + F), y (5) controles simulados. Todos los tratamientos de fármaco fueron iniciados 3 días antes pasear y continuados para el protocolo total de 21 días de paseo. Fueron evaluados el ventrículo izquierdo (LV) y se remodeló semanalmente en puercos sedados utilizando ecocardiografía de modo M y bidimensional con el paseador desconectado. En el dia 21 del estudio un juego final de la función LV y las mediciones termodinámicas se hicieron mientras los animales estaban bajo anestesia con el paseador desconectado, y la sangre fue tomada para determinar los niveles de fármaco de plasma pico a una dosis posterior en una hora. Los niveles de fármaco de plasma fueron 10.8 ± 1.2 µg/mL para el grupo de monoterapia PD 166793 y 11.3 ± 1.3 µg/mL, para el PD 166793 más el grupo de coadministración fosinopril. La Tabla II siguiente muestra los efectos del tratamiento de fármaco en función hemodinámica. TABLA II CONT VEH 793 793 + F Presión Sistólica Final 120 ± 3 103 ± 4 110 + 3 100 ± 5 84 ± 4 LV (mmHg) Resistencia Vascular 1977 ± 100 2521 ± 194 2784 ± 338 1529 ± 174 1310 ± 143 Sistémica (dinas*s*cm- Resistencia Vascular 159 ± 131 378 ± 66 417 ± 158 266 ± 6i 178 ± 54 Pulmonar (d¡nas*s*crrr5) Norepinefrina en 262 ± 28 963 ± 133 736 ± 161 618 ± 51 311 ± 61 plasma (pg/mL) La insuficiencia cardiaca inducida por paseo resultó en un incremento en la resistencia vascular y pulmonar sistémica así como norepinefrina en plasma. Estos cambios se asemejan al síndrome clínico de insuficiencia cardiaca humana. La inhibición ACE, pero no la inhibición MMP, disminuyó estos tres factores cuando se comparó al grupo de vehículo. Además, la coadministración tuvo un efecto sinergístico en resistencia, norepinefrina en plasma, y presión final sistólica de LV. El último efecto en los paralelos de presión de la observación en el estudio de coadministración de rata SHHF del Ejemplo 1. El efecto del tratamiento de fármaco en las mediciones ecocardiográficas de la dilatación y la función de LV son mostrados en la Figura 2. Todos los tratamientos de fármaco reducen el incremento en la dimensión final diastólica LV (dilatación) durante un periodo de 3 semanas de paseo. La monoterapia y coadministración del inhibidor ACE Fosinopril fue más efectiva que el PD 166793 en la dilatación de reducción. La tensión de pared de LV incrementada progresivamente durante el desarrollo de insuficiencia cardiaca debido de la dilatación LV y el adelgazamiento de pared. Todos los tratamientos de fármaco reducen la tensión de pared; sin embargo, el PD 166793 y grupo de coadministración de fosinopril mostró el mayor medio disminuido en este parámetro. El contracción fraccional de LV fue reducido progresivamente durante un periodo de 3 semanas de prueba. Todos los 3 tratamientos de fármaco conservaron la contracción fraccional de LV a 3 semanas de paseo rápido. El porcentaje de contracción fraccional refleja ambos LV geométricos así como cambios funcionales sistól icos.

FALTANTE AL MOMENTO DE LA PUBLICACIÓN En otra modalidad, esta invención provee un método para tratar patologías fibróticas cardiovasculares. Como se usa en la presente, "fibrótico" y "fibrosis" significan aquellos desórdenes o estados de enfermedad que son provocados por la deposición anormal de tejido cicatrizado y la remodelación. "Remodelar" es un proceso patológico que implica cambios en la estructura del miocardiocito así como también cambios en la cantidad y composición del tejido conectivo intersticial circundante. La matriz de colágeno intersticial se somete a disolución incrementada y se repara durante el remodelado que conduce a ampliación ventricular e insuficiencia cardiaca progresiva. La fibrosis incluye, pero no se limita a, fibrosis cardiovascular tal como aquella asociada con hipertrofia ventricular izquierda, infartos al miocardio, cardiomiopatía dilatada, enfermedad del corazón valvular, y miocarditis. Otros estados de enfermedad que son fibróticos en la naturaleza y pueden ser tratados de acuerdo a esta invención incluyen esclerosis y fibrosis valvular cardiaca de las válvulas cardiacas, enfermedad del corazón reumática, desórdenes arterioscleróticos, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, desórdenes inflamatorios, espondilitis de anquilosamiento, esclerosis glomerular, adhesiones del peritoneo, contracciones del esófago o intestino, contracciones uretrales, contracciones biliares, enfermedad inflamatoria pélvica, escleroderma, cirrosis, queloides, y cicatrices hipertróficas.

Las composiciones para ser empleadas en la presente invención pueden ser preparadas y administradas en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral para tratar y prevenir insuficiencia cardiaca y dilatación ventricular. Los compuestos pueden ser administrados por inyección, que es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, submucosa, intraductal, intraduodenal, o intraperitonealmente. También, los compuestos pueden ser administrados por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, las composiciones pueden ser administradas transdérmicamente. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto como una base libre, ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de tal compuesto. El compuesto activo generalmente está presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% por peso de la formulación. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvo, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios, y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ablandadores, conservadores, agentes de desintegración de tableta, o un material de encapsulamiento.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de 5% a % a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de fusión inferior, mantequilla de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende para incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como un portador que provee una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores es circundado por un portador, que está así en asociación con el mismo. Similarmente, las obleas y pastillas son incluidas. Tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, obleas y pastillas pueden ser usadas como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, una cera de fusión baja, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, es primero fundida y el componente activo es dispersado homogéneamente en la presente, como por agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vaciada en moldes de tamaño conveniente, permitida enfriar y por lo tanto solidificar. Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol acuoso. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden ser formuladas en solución en solución de polietilenglicol acuosa. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes adecuados, saborizantes, estabilizadores y espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden estar hechas dispersndo el componente activo finamente divido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También incluidas están las preparaciones de forma sólida que son pretendidas para ser convertidas, dentro de poco antes del uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de unidad de dosis. En tal forma, la preparación es subdividida en unidad de dosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de unidad de dosis puede ser una preparación empacada, el paquete que contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ámpulas. También, la forma de unidad de dosis puede ser una cápsula, tableta, oblea, o pastilla de la misma, o ésta puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma empacada. La cantidad de cada componente activo en una preparación de unidad de dosis puede ser variada o ajustada de 1 a 1000 mg, preferiblemente 10 a 100 mg de acuerdo a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas que pueden ser utilizadas en la invención. Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Acido 2-(4'-bromobifenil-4-sulfon¡lamino)-3-met¡l- 25 butírico Clorhidrato de Quinapril 20 Lactosa 30 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) Total 100 La bifenilsulfonamida, inhibidor ACE, lactosa y almidón de maíz (para mezcla) son mezclados para uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) es suspendido en 200 mL de agua y calentado con agitación para formar una pasta. La pasta es usada para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos son pasados a través de un tamiz manual No. 8 y secado a 80°C. Los granulos secos son lubricados con 1% de estearato de magnesio y presionados en una tableta. Tales tabletas pueden ser administradas a un humano de una a cuatro veces al día por tratamiento de fibrosis y dilatación ventricular asociada con infarto al miocardio. Preparación para Solución Oral Ingrediente Cantidad Sal de sodio del ácido (R)-2-(4'-Cianobifenil- 400 mg 4-sulfonilamino)-3-fenil-propión¡co Quinapril 20 mg Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 mL Benzoato de sodio 20 mg Sacarina 5 mg Tinte rojo 10 mg Sabor de Cereza 20 mg Agua destilada es. 100 mL La solución de sorbitol es agregada a 40 mL de agua destilada, y la bifenilsulfonamida e inhibidor ACE son disueltos en la presente. La sacarina, benzoato de sodio, sabor y tinte son agregados y disueltos. El volumen es ajustado a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de la composición de la invención. Solución Parenteral En una solución de 700 mL de propilenglicol y 200 mL de agua para inyección es suspendido 20 g de ácido (S)-2-(4'-amino-bifenil-4-sulfonilamino)-3-(3-etoxifenil)-propiónico y 5 g de enalaprilat. Después la suspensión es terminada, el pH es ajustado a 6.5 con 1N de hidróxido de sodio, y el volumen es hecho arriba de 1000 mL con agua para inyección. La formulación es esterilizada, llenada en 5.0 mL de ámpulas cada una conteniendo 2.0 mL y sellada bajo nitrógeno.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina y una cantidad efectiva de un inhibidor de matriz de metaloproteinasa. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque emplea un inhibidor ACE seleccionado de captopril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, ramipril, zofenopril, trandolapril, temocapril, ceranapril, alacepril, delapril, pentopril, quinapril, quinaprilat, moexipril, rentiapril, duinapril, espirapril, cilazapril, perindopril y fosinopril. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que emplea un inhibidor MMP seleccionado de caracterizada porque: i A es fenilo o — N — , en donde Y es CH o N;

R1 es un sustituyente tal como alquilo, arilo, halo, amino, amino sustituido y sin sustituir, y alcoxi;

R es carboxialquilcetona u oxima, o una carboxialquil sulfonamida tal como -SO2NHCHCOOH

R3 en donde R3 es alquilo, alquilo sustituido, amino, amino sustituido y sin sustituir, y arilo. Los grupos alquilo y alcoxi prferidos son alquilo de C1-C10 y alcoxi de C1-C10, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente sustituido por halo, amino, nitro, carboxi, hidroxi, arilo y heteroarilo. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el inhibidor MMP es

5. La composición de conformidad con la reivindicación 2, que emplea un inhibidor de matriz de metaloproteinasa que es un compuesto tricíclico fusionado sustituido de la fórmula caracterizada porque R1 y R2 son como se definieron anteriormente, T es O, CH2, SQ(O)0,? 02, C = 0, NR3, o -NR3C-, y W, W1, Z y Z1 son cada uno el mismo o O diferente y cada uno es CR3, en donde R3 es alquilo, halo, alcoxi, acilo y arilo.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el inhibidor MMP es un compuesto de las fórmulas en donde R es, por ejemplo, NOH -C-CH2-CH-COOH, o -SO2NH-CH-COOH. R3 R3 La invención también provee un método para tratar fibrosis cardiovascular administrando a un mamífero con necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de la combinación de un inhibidor ACE y un inhibidor MMP.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque emplea un inhibidor ACE seleccionado de clorhidrato de quinapril, ramipril, enalapril, o moexipril.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, que emplea un inhibidor MMP seleccionado de ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-butírico o ácido 2-(4'-bromobifenil-4-sulfonilamino)-3-metil-butírico.

9. Un método para tratar fibrosis, dilatación ventricular, y/o insuficiencia cardiaca en un mamífero caracterizado porque comprende administrar una cantidad antifibrótica efectiva de una combinación de por lo menos un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina y por lo menos un inhibidor de matriz de metaloproteinasa.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la fibrosis está asociada con un desorden seleccionado de fibrosis cardiovascular, cardiomiopatía dilatada, enfermedad del corazón valvular, esclerosis valvular cardiaca, fibrosis de las válvulas cardiacas, enfermedad del corazón reumática, desórdenes arterioscleróticos, fibrosis pulmonar, síndrome de angustia respiratoria en adulto, desórdenes inflamatorios, espondilitis de anquilosamiento, esclerosis glomerular, adhesiones del peritoneo, contracciones del esófago o intestino, contracciones ureteral o uretra, contracciones biliares, enfermedad inflamatoria pélvica, escleroderma, cirrosis, queloides, y cicatrices hipertróficas.