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MXPA99001974A - Metodo para tratar y prevenir fallas cardiacas y dilatacion ventricular. - Google Patents

Metodo para tratar y prevenir fallas cardiacas y dilatacion ventricular.

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MXPA99001974A
MXPA99001974A MXPA99001974A MX9901974A MXPA99001974A MX PA99001974 A MXPA99001974 A MX PA99001974A MX PA99001974 A MXPA99001974 A MX PA99001974A MX 9901974 A MX9901974 A MX 9901974A MX PA99001974 A MXPA99001974 A MX PA99001974A
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MX
Mexico
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methyl
phenyl
amino
amide
acid
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MXPA99001974A
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Thomas Peterson Joseph Jr
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Warner Lambert Co
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Abstract

Inhibidores de metaloproteinasa matriz son utiles para prevenir y tratar fallas cardiacas, y dilatacion vehicular en mamiferos.

Description

MÉTODO PARA TRATAR Y PREVENIR FALLAS CARDIACAS Y DILATACIÓN VENTRICULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para tratar y prevenir fallas cardiacas y dilatación ventricular mediante la administración de un compuesto química que inhibe una o más metaloproteinasas matriz.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fallas cardiacas congestivas (CHF) son un problema de la salud significativo que es culpable actualmente por 7% de los gastos de salud totales en los Estados Unidos de América. Aproximadamente 400,000 nuevos casos de fallas cardiacas se identifican anualmente. La causa principal para el desarrollo de las fallas cardiacas es la enfermedad isquémica del corazón, y la mayoría de los casos nuevos ocurren después de infarto al miocardio. El número de altas en hospitales por fallas cardiacas se ha incrementado de 377,000 en 1979 hasta 875,000 en 1993, y el número de muertes durante el mismo periodo se ha elevado 82.5%. La proporción del porcentaje de mortandad 8 años después del diagnóstico inicial es de 85% para hombres y 65% para mujeres.
El desarrollo de CHF comienza como un proceso nocivo del miocardio que reduce la función cardiaca (especialmente la función contráctil o de bombeo) ya sea en una región específica o en toda su extensión (es decir, globalmente). Se dice que la falla cardiaca existe siempre que la lesión al miocardio es de severidad suficiente para reducir la capacidad del corazón para bombear una emisión adecuada de sangre para satisfacer los requerimiento del tejido corporal ya sea en reposo o durante ejercicio. El estado de enfermedad de la falla cardiaca no es una situación estática, sino que empeora progresivamente hasta que ocurre la muerte ya sea repentinamente (por ejemplo, por arritmia cardiaca o embolismo al cerebro o los pulmones) o gradualmente a partir de una falla de bombeo per se. El decremento progresivo de la función cardiaca en pacientes con CHF se caracteriza por un agrandamiento progresivo de las cámaras ventriculares (es decir, dilatación ventricular) y el adelgazamiento y la fibrosis del músculo ventricular. El agrandamiento ventricular progresivo y los cambios histológicos que le acompañan en el músculo ventricular se denominan "remodelación", un proceso que involucra cambios en la estructura miocardiocita así como cambios en la cantidad y la composición del tejido conector intersitial circundante. Un constituyente importante del tejido conector intersitial es una matriz de colágeno fibrilar, el "escalonado del tejido" que contribuye al mantenimiento de la geometría ventricular adecuada y la alineación estructural de cardiomiocitas adyacentes. La matriz de colágeno intersitial se somete a disolución y reparación incrementadas durante la "remodelación" que conduce al agrandamiento ventricular y la falla cardiaca progresiva. La deterioración de la matriz del colágeno se efectúa mediante actividad incrementada de las metaloproteasas matriz, la inhibición de las cuales es un nuevo tratamiento para las fallas cardiacas y la dilatación ventricular. La dilatación ventricular, cuya severidad se mide por los volúmenes diastólicos finales y sistólicos finales, es un marcador prognóstico de la probabilidad de morbidez y mortandad subsecuentes. Mientras más grandes sean las dimensiones de la cámara ventricular, mayores las probabilidades de eventos mórbidos subsecuentes. No únicamente s imposibilita la función de bombeo por la remodelación y la dilatación ventricular, sino que las cámaras de mayor tamaño están propuestas a formación de costras, que pueden conducir a un ataque o embolismo de otros órganos mayores (por ejemplo, riñon, piernas, tracto intestinal).
El tratamiento estándar para las fallas cardiacas utiliza diuréticos para disminuir la retención de fluidos, inhibidores de enzimas que convierten angiotensín (ACE - Is) para reducir la carga de trabajo del corazón en el corazón que falla vía vasodilación, y en las etapas finales de fallo la digitalis inatrope positiva para mantener la emisión cardiaca. A pesar de que los ECA - Is tienen el beneficio de incrementar la longevidad a diferencia de los diuréticos o los inotropes positivos, el efecto benéfico de los ECA - Is está limitado a retrasar la muerte en tan solo 18 meses. Las pruebas clínicas con bloqueadores ß -adrenérgicos se llevaron a cabo recientemente con base en la hipótesis de que la reducción del impulso simpático disminuiría la carga metabólica en las células del músculo cardiaco. Desafortunadamente, esta clase de compuestos también se encontró sin tener un efecto substancial en el progreso de la falla cardiaca. La falla o el suceso limitado de terapias anterior para la falla cardiaca muestra que los mecanismo de control que median la falla cardiaca no se han atacado.
El desarrollo de drogas para el tratamiento de fallas cardiacas desde la década de 1960 se ha enfocado en células de músculos cardiacos. La meta ha sido reducir la carga de trabajo de las células, mejorar el flujo sanguíneo a las células, incrementar la contracción del músculo, disminuir la demanda metabólica sobre miocitas cardiacas o alguna combinación de estos varios medios. El enfoque sobre las miocitas cardiacas puede haber servido para centrar la atención demasiado adelante. Otras fallas cardiacas pueden haber sido causadas por el rompimiento del tejido conector cardiaco. El rompimiento en e las proteínas del tejido conector cardiaco media así la dilatación cardiaca, una de las características más tempranas de la falla cardiaca.
Hemos descubierto ahora que los compuestos que inhiben las enzimas que median el rompimiento de los tejidos conectores son útiles para tratar fallas cardiacas y la dilatación ventricular relacionada. Dichas enzimas son conocidas como metaloproteinasas matriz, que son clases de enzimas de ocurrencia natural encontradas en la mayoría de los mamíferos. Son proteasas de zinc que hidrolizan colágeno, proteoglicanas y glicoproteínas. Las clases incluyen gelatinasa A y B, estromelisín - 1 y - 2, colagenasa de fibroplasto, colagenasa neutrofila, matrilisín, metaloelastasa y colagenasa intersitial. Estas enzimas están implicadas con un número de enfermedades que resultan del rompimiento de tejidos conectores, como son la artritis reumática, ostroartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple y hasta metástasis de tumores. A la fecha, los inhibidores de metaloproteinasas no se han utilizan para tratar fallas cardiacas o prevenir la dilatación ventricular. Un objetivo de esta invención es proporcionar un método para tratar y prevenir fallas cardiacas y la dilatación ventricular mediante la administración de un inhibidor de metaloproteinasas matriz.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método o para tratar y prevenir las fallas cardiacas en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasas matriz. La invención también proporciona un método para tratar y prevenir la dilatación ventricular que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasa matriz.
Los métodos se pueden practicar mediante la administración de cualquier compuesto químico que sea efectivo en inhibir la actividad biológica de una metaloproteinasa matriz como es colagenasa, estromelisín, gelatinasa o elastasa, Se conocen numerosos compuestos por ser inhibidores de metaloproteinasa matriz, y cualquiera de dichos compuestos se puede utilizar en el método de esta invención.
En un ejemplar predilecto, el inhibidor de metaloproteinasa matriz por utilizar en un compuesto bicíclico substituido de la fórmula en donde: — Y N — \ / A es fenil o , en donde Y es CH o N; R1 es un substituto como es alquilo, aril, halo, amino, amino substituido y alcoxi; R2 es cetona carboxialquilo u oxime o una sulfonamida carboxialquilo como es SO2NHCHCOO R3 en donde R3 es alquilo, alquilo substituido, amino, amino substituido y disubstituido y aril. Los grupos alquilo y alcoxi predilectos son alquilo Ci - o y alcoxi Ci - Cío, que pueden rectos o ramificados, y opcionalmente substituidos con halo, amino, nitro, carboxi, hidroxi, aril y heteroaril.
Un ejemplar particularmente predilecto es un método para tratar y prevenir fallas cardiacas y la dilatación ventricular mediante la administración de una bifenilsulfonamida (compuesto de la fórmula anterior en donde A es fenil) como son En otro ejemplar, CHF y la dilatación ventricular se tratan o se previenen mediante la administración de una metaloproteinasa que es un compuesto tricíclico fundido substituido de la fórmula en donde R1 y R2 son como se define antes, T es O, CH2, SQ (O) o, 102, C = O, NR3 o - NR3C -, y W, W1, Z, y Z1 son cada uno iguales o diferentes y cada uno es CR3, en donde II o R es alquilo, halo, alcoxi, acil y aril. Un método predilecto utiliza dibenzofuranos y fluorenos de la fórmula anterior, por ejemplo compuestos como es en donde R es, por ejemplo, NOH II - C - CH2 - CH - COOH, o - SO2NH - CH - COOH. RJ R¿ Todos los inhibidores de metaloproteinasa matriz por utilizar en el método de esta invención son ya sea conocidos o están disponibles fácilmente mediante procesos sintéticos comunes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todo lo que se requiere para practicar esta invención es administrar a un mamífero que sufra de fallas cardiacas o esté en riesgo de desarrollar fallas cardiacas (por ejemplo, después de infarto al miocardio) una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasa matriz.
Un "inhibidor de metaloproteinasa matriz" como se utiliza en la presente es cualquier compuesto químico que inhibe mediante al menos cinco por ciento la actividad hidrolítica de al menos una enzima metaloproteinasa matriz que ocurra naturalmente en un mamífero. Dichos compuestos también conocidos como "inhibidores MMP". Numerosos inhibidores de metaloproteinasa matriz son conocidos, y todos ellos son útiles en el método de esta invención. Por ejemplo, los derivados de ácido 4 - biarilbutírico y 5 - biarilpentanóico se describen en WO 96/15096, que se incorpora a la presente a manera de referencia. Los compuestos se definen generalmente como (T) ?A - B - D - E - G. Más de 400 compuestos específicos se nombran, y cada uno se incorpora en la presente y se puede emplear en esta invención. Los compuestos especialmente predilectos por utilizar incluyen los siguientes: Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - (2 - metilpropil - ? - oxo; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo, (S); Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo -, (R); Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ß - (2 - metilpropil) - ? - oxo -, (S); Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ß - (2 - metilpropil) - ? - oxo (R); - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - bromo - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - fluoro - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2' - fluoro - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2' - cloro - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2', 4' - difluoro - ? - oxo; - 4 - butanóico, 3 ' - cloro - ? - oxo; - 4 - butanóico, a - (2 - metil - propil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - bromo - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - fluoro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - etil - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2' - f?uoro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2' - cloro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - metoxi - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2', 4' - difluoro - a - (2 - metilpropil) - ? oxo: - 4 - butanóico, 4' - metil - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; - 4 - butanóico, a - (2 - metilpropil) - ? - oxo - 4' - pentil - ; - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - metileno - ? - oxo; - 4 - butanóico, 2' - cloro - - metileno - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - metil - ? - oxo; - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - pentil; Ácido benzenebutanóico, 4 - cloro - a - (2 - metilpropil) - ? - oxo; Ácido benzenebutanóico, 4 - metil - a - metileno - ? - oxo; Ácido 2 - butenóico, 4 - (4' - cloro [1, 1 ' - bifenil] - 4 - il) - 4 - oxo -, (E); Ácido 2 - butenóico, 4 - [4 - (4 - clorofenioxi) - fenil] - 4 - oxo, (E); Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - hidroxi - a - (2 - metil - propil) - ? oxo; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ß - metileno - ? - oxo; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - hidroxi - a - (2 - metil -propil); Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - hidroxi - a - (2 - metil -propil); 2 (3H) - furanona, 5 - (4' - cloro [1, 1 ' - bifenil] - 4 - il) dihidro - 3 - (2 - metil -propil) -; 2 (3H) - füranona, 5 - (4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) dihidro - 3 - (2 - metil -propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 3', 4' - dicloro - ? - oxo - a - (3 - fenil -propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 3', 5' - dicloro - ? - oxo - a - (3 - fenil -propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (acetiloxi) - ? - oxo - a - (3 - fenil -propil) -; Ácido benzeno - pentanóico, - [2 - [4 - (5 - cloro - 2 - tienil) fenil] - 2 - oxoetil] Ácido 2 - furancarboxílico, 5 - [4 - (3 - carboxi - 1 - oxo - 6 - fenil - hexil) fenil] Ácido benzeno - pentanóico, a - [2 - oxo - 2 - [4 - (3 - piridinil) fenil] etil] -; Ácido benzeno - pentanóico, a - [2 - oxo - 2 - [4 - [6 - (pentiloxi) - 3 - piridinil] fenil] etil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - (pentiltio) - a - (3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - metoxi - ? - oxo - a -(3 - fenil - propil) Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 3' cloro - 4' - fluoro - ? - oxo - a -(3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - etoxi - ? - oxo - a -(3 - fenil - propil) -; Ácido benzeno - pentanóico, a - [2 - oxo - 2 - [4 - (3 - tienil) - fenil] etil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 2', 4' - dicloro - ? - oxo - a - (3 - fenil -propil) -; Ácido [1, 1' — bifenil] - 4 - butanóico, 4' - formil - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - 3, 5 - bis (trifluorometil) -; Ácido benzeno - petanóico, a - [2 - oxo - 2 - [4 - (2 - tienil) fenil] etil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - 3'-(trifluorometil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 2' - formil - ? - oxo - a -(3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4 - hidroxi - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - 4'- propoxi¬ Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - (pentiloxi) - a - (3 - fenil propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - (pentiloxi) - a - (3 - fenil propil) -, (S) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - (pentiloxi) - a - (3 - fenil propil) -, (R) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (hexiloxi) - ? - oxo - a - (3 - fenil propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - butoxi - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - (3 - fenil - propoxi) - a - (3 -fenil - propil) -, (R) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (1 - metil - etoxi) - ? - oxo - a - (3 -fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (heptiloxi) - ? - oxo - a - (3 - fenil propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (ciciohexil - metoxi) - ? - oxo - a - (3 -fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (2 - metil - propoxi) - ? - oxo - a - (3 -feml - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - 4' - (2 -propeniloxi) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - heptil - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - decil - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - nitro - ? - oxo - a - (2 - feniletil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - ciano - ? - oxo - a - (2 - feniletil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (2 - yodo - fenil) etil] - ? oxo Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (3 - yodo - fenil) etil] - ? oxo Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (4 - yodo - fenil) etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (3, 5 - dimetoxi - fenil) etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - fenil -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - (fenil - metil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - [(trimetil - silil) metil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - bromo - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) - Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - amino - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) - 4' - [[(fenil - metoxi) carbonil] amino] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, - 4' - [[(1, 1 - dimetil- etoxi) carbonil] amino] - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (acetilamino) ? - oxo - a - (2 - fenil -etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? oxo - 4' - [(1 - oxopentil) amino] - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - [(3, 3 - dimetil - 1 - oxobutil) amino] -? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - (metoxi - carbonil) fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - (2 - carboxi - fenil) etil] - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -, (S) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -, (R) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, V - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 5 - [(fenil - metoxi) metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 1 - [[2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1 - bifenil] - 4 - il) - 4 - il) carbonil] ciclopentil] - metil] - 2 - metil éster, (la, 2ß, 5a) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [(2 - tienil - tio) metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(benzoil - amino) - metil] - 5 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [[(2 - metoxi - etoxi) metoxi] - metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [[(fenil - metil) tio] - metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [(fenil - tio) - metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [(propil - tio) - metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(2 - benzotiazolil - tio) metil] - 5 - [(4' -cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] -, (la, 2ß, 5ß) -; Ácido benzoico, 2 - [[[2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro[l, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] ciclopentil] metil] tio] - 1 - metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] - 5 - [[[(fenil - metoxi) - carbonil] - amino] - metil] - (la, 2ß, 5ß) -; Acido benzoico, 2 - metil -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido benzoico, 3 - metil -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido benzoico, 4 - metil -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] -4-il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido benzoico, 2 - metoxi -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 -il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido benzoico, 3 - metoxi -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 -il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido benzoico, 4 - metoxi -, [2 - carboxi - 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 -il) carbonil] ciclopentil] metil éster, (la, 2ß, 3a) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(2 - benzoxaloil - tio) metil] - 5 - [(4' -cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] -, (la, 2ß, 5ß) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 5 - [(1, 3 - dihidro - 4 - nitro - 1, 3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il) metil], (la, 2ß, 5ß) Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] 5 - [(1, 3 - dihidro - 5 - nitro - 1, 3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il) metil], (la, 2ß, 5ß) Ácido 2H - benz [f] isoindole - 2 - butanóico, a - [2 - (4' - etoxi [1, 1' - bifenil] - 4 - il) - 2 - oxoetil] - 1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - (acetil - amino) - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido 2H - isoindole - 2 - hexanóico, a - [2 - (4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) -2 - oxoetil] - 1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[[3 - (metoxi - carbonil) fenil] tio] metil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[2, 6 - (dimetil -fenil) tio] metil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[[4 - fluoro - 2 - (metoxi -carbonil) fenil] tio] metil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[[3 - [(dimetil - amino) carbonil] fenil] tio] metil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[[2 - [(dimetil - amino) carbonil] fenil] tio] metil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [[[3 - [(dimetil - amino) carbo il] fenil] tio] metil] - ? - oxo -; Ácido biciclo [2.2.1.] hept - 5 - ene - 2 - carboxílico, 3 - [[4' - (pentiloxi) [1, 1' -bifenil] - 4 - il] carbonil] -, (2 - endo, 3 - exo) -; Ácido 1 - ciclopenteno - 1 - carboxílico, 5 - [(4' - cloro[l, 1 ' - bifenil] 4 - il) carbonil] -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 5 - [(fenil - metil) tio], (la, 2ß, 5a) -; Ácido ciclopentano - carboxílico, 2 - [(4' - cloro [1, 1 ' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 5 - [(fenil - metil) tio], (la, 2ß, 5ß) -; Ácido 1 - ciclopenteno - 1 - carboxílico, 5 - [[4' - (pentiloxi) [1, 1' - bifenil] 4 -il) carbonil] -; Ácido 1 - ciclopenteno - 1 - carboxílico, 5 - [[4' - (hexiloxi) [1, 1' - bifenil] 4 - il) carbonil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - hidroxi - ? - oxo - a - [(fenil - tio) metil] Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [2 - [(butil - amino) carbonil] fenil] etil] - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [3 - carboxifenil) etil] - 4' - cloro -? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [3 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [3 - [(butil - amino) carbonil] fenil] etil] - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [4 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [4 - [(butil - amino) carbonil] fenil] etil] - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - (4 - carboxi - fenil) etil] - 4' - cloro - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - metoxi - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - hidroxi - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' — etoxi - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) - 4' - propoxi -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - (pentiloxi) - a - (2 - fenil -etil)-; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, - 4' - (hexiloxi) - ? - oxo - a - (2 - fenil -etil)-; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, - 4' - butoxi - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil)-; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) - 4' - (fenil -metoxi) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - (3 - yodo - fenil) etil] - ? - oxo - 4' - (pentiloxi) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - (3 - yodo - fenil) etil] - ? - oxo - 4' — (fenil - metoxi) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [3 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo - 4' - (pentiloxi) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, a - [2 - [3 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo - 4' — (fenil - metoxi) -; Ácido 1, 2 - pirrolidin - dicarboxílico, 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] -, 1 - (fenil - metil) éster, (2S - trans) -; Ácido 1, 2 - pirrolidin - dicarboxílico, 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] -, 1 - (fenil - metil) éster, (2' R - trans) -; L - prolina, 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 1 - [[(fenil - metil) amino] carbonil] - trans -; L - prolina, 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 1 - (1 - oxo - 3 -fenil - propil) - trans -; L - prolina, 3 - [(4' - cloro [1, 1' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 1 - (fenil - acetil) -trans -; L - prolina, 3 - [(4' - cloro [1, 1 ' - bifenil] - 4 - il) carbonil] - 1 - (3, 3 - dimetil -1 - oxobutil) - trans -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - heptil - ? - oxo -; Acido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - decil - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - nitro - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - ciano - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (2 - yodo - fenil) etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (3 - yodo - fenil) etil] - ? oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (4 - yodo - fenil) etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - (3, 5 - dimetoxi - fenil) etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - fenil -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - (fenil - metil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - ? - oxo - a - [(trimetil - silil) metil] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - bromo - ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (3 - fenil - propil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - amino - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) - 4' - [[(fenil -metoxi) carbonil] amino] -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - [[(1, 1 - dimetil - etoxi) carbonil] amino] - ? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - (acetil -amino) - ? - oxo - a - (2 - fenil -etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, ? - oxo - 4' - [(1 - oxopentil) amino] - a - (2 — fenil - etil) -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - [(3, 3 - dimetil - 1 - oxobutil) amino] -? - oxo - a - (2 - fenil - etil) -; Ácido [1, 1 ' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - metoxi - carbonil) fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [2 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -; Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [3 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -, (S) -; y Ácido [1, 1' - bifenil] - 4 - butanóico, 4' - cloro - a - [2 - [3 - [(dietil - amino) carbonil] fenil] etil] - ? - oxo -, (R) -.
Se puede utilizar el fenbufen y los compuestos relacionados al fenbufen. Dichos compuestos se describen en la Patente de los Estados Unidos número 3,748,701 y por Child, et al., J. Pharm. Sci., 1977; 66: 466-476, y Arzneim - Forsch, 1980; 30 (4a): 695-702, todos los cuales se incorporan a la presente como referencia. Los compuestos predilectos de la serie de fenbufen que se utilizan en esta invención tienen la fórmula: o ^? R, donde R es O II CCH2CH2COOH (fenbufen), COCH = CHCOOH, SO2NH2, COCH2CHCOOH, COH2CH - COOH, COCH2CH2SO3Na, CH3 CH (OH) CH2CH2COOH, COH2CHCOOH, COCH2CH2CONHOH, I OH C (=NOH) CH2CH2COOH, y COCH2SCH2COOH.
Varios péptidos son conocidos inhibidores de las metaloproteinasas matriz. Típicos dichos péptidos son aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos números: 5,300,128; 5,455,258; 5,552,419; WO 95/13289; y WO 96/11209, todas las cuales se incorporan a la presente como referencia. Dichos compuestos se ilustran por la fórmula: Donde cada uno de los grupos variables pueden incluir hidrógeno, alquilo, aril, heteroaril, alquenil, alquinil, carboxi y similares. Los compuestos predilectos que están dentro de esta clase y que se pueden utilizar en el método de esta ¡nvención, incluyen los siguientes: N - [2. 3 - bis - acetil - mercapto - propanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N — [2 - acetil - mercapto - 3 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N- - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 4 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L — fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 4 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2, 3 - bis - mercapto - propanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; N - [2 - mercapto - 4 - metoxi - carbonil - butanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 4 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 4 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 — acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - valinil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L -triptófano N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - valinil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L -[ß - (4 -tiazolil)] alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L -ß - (2 -piridil) alanina N - metil - amida; N - [2 — acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - 5 - metil - L -ácido glutámico N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 2 - (3 - ptalimido) fenil - acetil] - L - leucil - L - fenil — alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N — metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - triptófano N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - triptófano N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - [ß - (4 - tiazolil) -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - [ß - (2 - piridil) -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - 5 - metil - L - ácido glutámico N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fe il - alanina N -metil - amida; N - [N - mercapto - acetil] - L - leucil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [aceto - mercapto - acil] - L - leucil - L - fenil - alanina - N - metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) pentanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 3 - metil - butanoil- L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) 2 - fenil - acetil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 3 - fenil - propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) 4 - fenil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - (acetil - mercapto - acil) - L - treonil - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - (acetil - mercapto - acil) - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - pentanoil - L - leucil - L - fenil - alanina - N - metil -amida; (RS) - 2 - mercapto - propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina - N - metil -amida; (RS) - 2 — mercapto - 3 - metil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina - N -metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - 2 - fenil - acetil - L - leucil - L - fenil - alanina - N - metil - amida; (RS) - 2 — mercapto - 3 - fenil propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina - N -metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - 4 - fenil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina - N -metil - amida; N — [N — (mercapto - acetil) - L - treonil] - L - fenil - alanina - metil - amida; y N - [N - (mercapto - acetil) - L - leucil] - L - triptófano - metil - amida.
Los inhibidores adicionales de la metaloproteinasa matriz (MMP), que se pueden utilizar para evitar y tratar fallas del corazón y dilatación ventricular, incluyen los siguientes: [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - ciciohexil - metil - succinil] - L - ß -ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina N - (2 - fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - [2 - (N, N - dimetil - amino] etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - [2 - (p - sulfonamido - fenil) etil] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - (2 - (p - sulfonil - fenil) etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - [2 - (2 - piridil) etil] amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - (2 -fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isoamil - succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina - N - (2 -fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - butil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - (2 -fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil alanina - N - [3 - (4 - morfolinil) propil] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - propil - succinil] - L - ß - ciciohexil -alanina - N — [ß - alanina] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - (3 - fenil - propil) - succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - (3 - fenil - butil) - succinil] - L - ß - ciciohexil -alanina -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - fenil - etil - succinil] - L - leucina - N - (2 -fenil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - L - triptófano amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - L - valina amida; [3 - fosfono - 2R, S - fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida, dimetil éster; [3 - fosfono - 2R - fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina -N - (2 - fenil - etil) amida; [3 - fosfono - 2S — fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina -ß - alanina; [3 - fosfono - 2R - fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina -ß - alanina; [3 - fosfono - 2S - fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina -ß - alanina - ß - alanina, metil éster; [3 - fosfono - 2R, S - fenil - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß - ciciohexil - alanina - N - [4 (3 - amino - propil) morfolino] amida, sal de bromo; [3 - fosfono - 2R, S - (4 - metil - fenil) - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß -ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida, dietil éster; [3 - fosfono - 2R, S - (4 - metil - fenil) - propil - 1 - oxo - propil] - L - ß -ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; 4 - 1 - butoxi - 2 (R) - [3 - (2 - fenoxi - etil) succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; 4 - hidroxi - 2 (R) - [3 - (2 - fenoxi - etil) succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina -N - (2 - fenil - etil) amida; 4 - N - hidroxi - amino - 2 (R) - [3 - (2 - fenoxi - etil) succinil] - L - ß - ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; {4 - hidroxi - 2 (R) - [3 - (2 - piridinium) propil] succinil} - L - ß - ciciohexil -alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; {4 - N - hidroxi - amino - 2 (R) - [3 - (4 - piridinium) propil] succinil} - L - ß -ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; {4 - N - hidroxi - amino - 2 (R) - [3 - (N - metil - 4 - piridinium) propil] succinil} - L - ß - ciciohexil - alanina - N - (2 - fenil - etil) amida; {4 - hidroxi - 2 (R) - [3 - (4 - metil - fenil) propil] - succinil} - L - ß - ciciohexil -alanina - N - [(2 - morfolino - sulfonil - amino) etil] amida; (4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - metil - fenil) propil] succinil} - L - ß - ciciohexil - alanina - N - [(2 - morfolino - sulfonil - amino) - etil] amida; {4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil} - L -ß - ciciohexil - alanina - N - [(2 - morfolino - sulfonil - amino) - etil] amida; {4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - [3 - (4 - metil - fenil) propil] succinil} - L -ß - ciciohexil - alanina - N - [(2 - dimetil - sulfonil - amino) - etil] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil] - L - [S - (metil) penicil - amina] - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil] - L - [S - (metil) penicil - amina] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil] - L -[penicil - amina] amida; {4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil} - L -[S - (metil) penicil - amina - sulfona] N - metil - amida; {4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil} - L - [S - (metil) penicil - amina - sulfóxido] N - metil - amida; {4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - [3 - (4 - cloro - fenil) propil] succinil} - L -penicil - amina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - 3 - (2 - metil - propil) - succinil] - L - [S -metil) penicil - amina] - N - metil - amida; N4 - hidroxi - N1 - (1 - (S) - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2 - (R) - 4 -(cloro - fenil - propil) - succinamida; N4 - hidroxi - N1 - (1 - (S) - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2 - (R) - 4 - (4 -metil - fenil - propil) - succinamida; N4 - hidroxi - N1 - (1 - (S) - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2 - (R) - 4 - (4 -metoxi - fenil - propil) - succinamida; N4 - hidroxi - N1 - (1 - (S) - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2 - (R) - 4 - (4 - trifluoro - metil - fenil - propil) - succinamida; N4 - hidroxi - N1 - (1 - (S) - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2 - (R) - 4 - (4 - cloro - metil - fenil - propil) - succinamida; N - [N - (mercapto - acetil) - L - leucil] - L - fenil - alanina metil - amida; N - (aceto - mercapto - acetil) - L - leucil] - L - fenil - alanina metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) pentanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 3 - metil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 2 - fenil - acetil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil — amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 3 - fenil - propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - (acetil - tio) - 4 - fenil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - (acetil - mercapto - acil) - L - treonil - L - fenil - alanina metil - amida; N - (acetil - mercapto - acil) - L - leucil - L - fenil - alanina metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - pentanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - 3 - metil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - mercapto — 2 - fenil - acetil - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil -amida; (RS) - 2 - mercapto - 3 - fenil - propanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; (RS) - 2 - mercapto - 4 - fenil - butanoil - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [N - (mercapto - acetil) - L - treonil] - L - fenil - alanina metil - amida; N - [N - (mercapto - acetil) - L - leucil] - L - triptófano metil - amida; N - [2, 3 - bis - acetil - mercapto - propanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 3 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 4 - metoxi - carbonil - butanoil] - L - leucil - L fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L fenil - alanina N - metil - amida; N — [2 — acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] — L - leucil - L fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 4 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil — amida; N - [2, 3 - bis - mercapto - propanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N - metil amida; N - [2 - mercapto - 3 - metoxi - carbonil - propanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 4 - metoxi - carbonil - butanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L - fenil alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 4 - ptalimido - butanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - valinil - L -fenil - alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L — triptófano N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - valinil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - triptófano N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L — [ß - (4 -tiazolil)] alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - [ß - (2 -piridil)] alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - 5 - metil - L -ácido glutámico N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - acetil - mercapto - 2 - (3 - ptalimido) - fenil - acetil] - L - leucil - L -fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - metoxi - carbonil - pentanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - fenil -alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - metoxi - carbonil - hexanoil] - L - leucil - L - triptófano N — metil - amida; N — [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - triptófano N -metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - [ß - (4 - tiazolil) alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - L - [ß - (2 - piridil)] alanina N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 5 - ptalimido - pentanoil] - L - leucil - 5 - metil - L - ácido glutámico N - metil - amida; N - [2 - mercapto - 6 - ptalimido - hexanoil] - L - leucil - L - fenil - alanina N -metil - amida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (3 - picolil) amino] - 3 -metil - butanamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (3 - picolil) amino] - 2 -ciciohexil - acetamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (benzil) amino] - 4 -metil - pentanamida; Clorhidrato de N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (benzil) amino] - 6 - [(N, N - dimetil - glicil) amino] hexanamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (3 - picolil) amino] - 3 -metil - butanamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (4 - picolil) amino] - 2 -ciciohexil - acetamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (4 - picolil) amino] - 2 - (2 - tetrahidro - furanil) acetamida; N - hidroxi - 2 (R) - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (3 - picolil) amino] - 3 -metil - butanamida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3 S - metil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - benzil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metoxi - fenil - succinil] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metoxi - benzil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - fenil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - benzil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (metil - tio - 2 - tienil) succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3 S - metil - acetato] - N2 - (S) -piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - isopropanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tert - butanoato] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3 S - metil - tio - acetato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - isopropanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - (2 - piridil)] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - (3 - piridil)] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - (4 - piridil)] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 — (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - tert -butanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - benzil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metoxi - fe?il - succinil] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metoxi - benzil - succinil] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - fenil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - tio - benzil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - metil - tio - 2 - tienil) succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - benzil - succinil] - N2 - (S) -piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - metil - acetato] - N2 - (S) -piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3 S - metil - tert - butanoato] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 — (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - metil - tio - acetato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3 S - metil - tio - tert - butanoato] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - metil - (2 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3 S - metil - (3 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - hexil - 3S - metil - (4 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; . Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - succinil] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - benzil - succinil] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metoxi - fenil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 — (N — hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil — 3S — metoxi - benzil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tio - fenil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tio - benzil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - (metil - tio - 2 - tienil) -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - benzil - succinil] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - acetato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - isopropanoato] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tert - butanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tert - tio -acetato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tio -isopropanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - etil - fenil - 3S - metil - tio - tert -butanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - succinil] - N2 - (S) -piperázico N - metil amida; Ácido [4 — (N - hidroxi — amino) - 2R - octil - 3S — metil — tio - fenil - succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - tio - benzil - succinil] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - tio - 2 - tienil -succinil] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - acetato] - N2 - (S) -piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - iso - propanoato] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - tert - butanoato] - N2 -(S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - tio - acetato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3 S - metil - tio - iso - propanoato] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - tio - tert - butanoato] -N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - (2 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - (3 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - octil - 3S - metil - (4 - piridil)] - N2 - (S) - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - iso - butil - 3S - metil - succinil] - N2 - (S) - 4' - (S/R) - benzil - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - iso - butil - 3S - metil - succinil] - N2 -(S) - 5' - (S/R) - benzil - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - iso - butil - 3S - metil - succinil] - N2 -(S) - 6' - (S/R) - benzil - piperázico N - metil amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - iso - butil - 3S - metil - succinil] - N2 -(S) - [5' - 6'] benzo - piperázico N - metil amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - iso - butil - glicina - (S) - N2 -piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - hexil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - heptil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - octil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - etil - fenil - glicina - (S) - N2 -piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - propil - fenil - glicina - (S) - N2 -piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil - tio - benzil] - a - (S) - iso - butil - glicina - (S) -N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil - tio - benzil] - a - (S) - hexil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil - tio - benzil] - a - (S) - etil - fenil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil - tio - benzil] - a - (S) - propil - fenil - glicina -(S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etiloxi - benzil] - a - (S) - iso - butil - glicina - (S) -N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etiloxi - benzil] - a - (S) - hexil - glicina - (S) - N2 -piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etiloxi - benzil] - a - (S) - etil - fenil - glicina - (S) -N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etiloxi - benzil] - a - (S) - propil - fenil - glicina - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - 4 - (p - tolueno - sulfonil) butil] - a - (S) - fenetil -glicil - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - [2 - (4 - fenil - fenoxi) - etil] - glicil - (S) - N2 - piperázico metil - amida; Ácido N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - [2 - (4 - fenil - fenoxi) - etil] - glicil - (S) -N2 - piperázico metil - amida; 2 - [2 - (R) - [2 - [1, 1' - bifenil) il] etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [1, 1' - bifenil) il] etil] - 4 - metil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [1, 1' - bifenil) il] propil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - (4 - propil - fenil) etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - (4 - butil - fenil) etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - (4 - 1 - butil - fenil) etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (4 - fluoro - fenil) fenil] etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi -1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (4 - fluoro - fenil) fenil] etil] - 4 - metil - 4 - (S) - carboxi -1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - n - octil - 4 - metil] - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) -metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - tiazolil) fenil] etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - tiazolil) fenil] etil] - 4 - metil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - tiazolil) fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - sulfonil)] propil - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - tiazolil) fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - propil)] propil - 4 -(S) - carboxi - 1 - oxobutil] — 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - oxazolil) fenil] etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - oxazolil) fenil] etil] - 4 - metil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - oxazolil) fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - sulfonil)] propil - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - oxazolil) fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - propil)] - 4 - (S) -carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (dimetil - amino) metil - fenil] etil] - 4 - butil - 4 - (S) -carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (dimetil - amino) metil - fenil] etil] - 4 - metil - 4 - (S) -carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (dimetil - amino) metil - fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil -sulfonil)] propil - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil -hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [4 - (dimetil - amino) metil - fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil -propil)] - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro -piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - imidazolil) - fenil] etil] - 4 - butil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - imidazolil) - fenil] etil] - 4 - metil - 4 - (S) - carboxi - 1 -oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - imidazolil) - fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - sulfonil)] propil - 4 - (S) - carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; 2 - [2 - (R) - [2 - [(4 - imidazolil) - fenil] etil] - 4 - [3 - (fenil - propil)] - 4 - (S) -carboxi - 1 - oxobutil] - 3 (S) - metil - amino - carbonil - hexahidro - piridazina; HS (CH2)2 - (S - D - Leu) - Phe - NHMe; HS (S) CHMeCH2 - (S - D - Leu) - Phe - NHMe; HS (S) CH (PftNBu) - (S - D - Leu) - Phe - NHMe; HS (S) CH (PhtNEt) CH2 - (S - D - Leu) - Phe - NHMe; HS (1, 2 - ciclopentil) (S - D - Leu) - Phe - NHMe; Me - S (NH)2 - (CH2 - DL - Leu) - Trp - NHBn; N - Bu - S (NH)2 - (CH2 - DL - Leu) - Trp - NHBn; N - Bu - S (NH)2 - (CH2 - DL - TyrOCH3) - Trp - NHBn; Me - RS - SO (NH) - (CH2 JL JLeu) - Phe - Ala - NH2; N - Bu - RS - SO (NH) - (CH2 - L - Leu) - Phe - Ala - NH2; HONH - C - CH2 CH (CH2CH (CH3)2 - CO - Nal - Ala - NH2; O HO - NH - CO - CH2 - CH - (CH2 - CH (CH3)2 - CO - Nal - Pro - NH2; HO - NH - CO - CH (CH3 - CH (CH2) - CH (CH3)2) - CO - Nal - Ala - NH2; H HON - COCH2 - CH - CO - Pal - Ala - NH2., donde Pal es 3 - piridil - alanina; H HON - COCH2 - CH - CO - Nal (CH2S) Ala - NH2.
HO - NH - CO - CH2 - CH (CH2 CH (CH3)2) - CONal - (CH2NH) Ala-NH2; — HO H, Acido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - morfolin - 4 - il - etil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[metil - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(1 - H - imidazol - 2 - il - metil) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(1 - H - tetrazol - 5 - il - metil) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[[(2 - (fenil) - etil] - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(piridin - 3 - il - metil) - amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - metil - 2H - tetrazo - 5 - il - metil) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - hidroxi - 2 - metil - pirimidin - 5 - il - metil) - amino] -carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - (2 - piridin - 3 - il) etil] - amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[1 - (ÍH - tetrazol - 5 - il) etil] - amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(5 - amino - 4H - [1, 2, 4] - triazol - 3 - il - metil) - amino] -carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[[1 - (6 - oxo - 1, 6 - dihidro - pirazidin - 3 - il) etil] - amino] -carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(fenil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(piridin - 4 - il - metil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [fj isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[[2 - (ÍH - imidazol - 4 - il) etil] amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(piridin - 2 - il - metil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - sulfamoil - fenil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - sulfamoil - fenil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - dimetil - amino - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [fj isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[[1 - (S) - fenil - etil] amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(1, 1 - dioxo - tetrahidro - tiofen - 3 - il) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - sulfamoil - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[[1 - (R) - fenil - etil] amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - fluoro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [fj isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(furan - 2 - il - metil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(1 - metil - ÍH - tetrazol - 5 - il - metil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(1, 2, 3, 4 - tetrahidro - naftalen - 1 - il - metil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2, 4 - difluoro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - nitro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - nitro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - metano - sulfonil - amino - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - metano - sulfonil - amino - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3, 4 - difluoro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - trifluoro - metil - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - [2 - (S) - [1 - (R) - carboxi - 3 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - benzo [f] isoindol - 2 - il) - propil - amino] - 4 - metil - pentanoil - amino - metil) - benzoico. Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - hidroxi - 1, 1 - bis - hidroxi - metil - etil) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3, 5 - difluoro - benzil) amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[benzil - metil - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 -il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - dimetil - amino - etil) - metil - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(1 - azabiciclo [2.2.2.] - oct - 3 (R) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(1 - azabiciclo [2.2.2.] - oct - 3 (S) - amino] - carbonil] butil] amino] — butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - (R) - 4 - (S) - 5 - (R) - 6 - tetrahidroxi - tetrahidro - piran -2 - (R) - il - metil) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(N, N' - dimetil - hidrazino)] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(metil - metoxi) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(dimetil) - amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - oxo - tetrahidro - tiofen - 3 - (R) - il) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(2 - oxo - tetrahidro - tiofen - 3 - (S) - il) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - (R) - acetilamino - 4 - (S) - 5 - (S) - dihidroxi - 6 - (R) -hidroximetil - tetrahidro - piran - 2 - il) amino] - carbonil] butil] amino] - butanóíco; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[[benzil (2 - hidroxi - etil)] amino] - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [3, 4 - dihidro - ÍH - isoquinolina - 2 - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [4 - metil - piperazina - 1 - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [1 - oxo - [1, 4] tiazinane - 4 - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [fj isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [morfolino - 4 - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [4 - (2, 3 - dihidroxi - propil) - piperazina - 1 - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [1, 2, 3, 4 - tetrahidro - H - [2, 3] bipiridinil - 1] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [1 - metil - 8 - oxo - 1, 7 - diazaciclotridec - 9 - il) amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[metil - 1 - metil - piperidin - 4 - il) amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(4 - hidroxi - 1, 1 - dioxo - tetrahidro - tiofen - 3 - il) amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - (4 - etoxi - carbonil - metil - piperazina - 1 - carbonil) butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [[(1, 1 - dioxo - tetrahidro - tiofen - 3 - il) - metil - amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [2 - (R) - (piridin - 3 - il) - pirrolidina - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [2 - (S) - (piridin - 3 - il) - pirrolidina - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 -il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [3 - oxo - 2 - (R) - fenil - piperazina - 1 - carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [(piridina - 3 - carbonil - hidrazino) carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 — il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(benzeno - sulfonil) amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(3 - amino - benzil) amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[[4 - (trifluoro - metano - sulfonil - amino) benzil] amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[[2 - hidroxi - (R) - biciclo [4.3.0] - nona - 3, 6 (1) - diene] amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[[2 - hidroxi - (S) - biciclo [4.3.0] - nona - 3, 6 (1) - diene] amino] carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro -1,3- dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) - [[3 - metil - 1 - (S) - [[(N - metil - pirrolidina) - metil - amino] carbonil] butil] amino] -butanóico; Ácido 4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - benz [f] isoindol - 2 - il) - 2 - (R) -[[3 - metil - 1 - (S) - [(N - etoxi - carbonil - metil - piperazina) - 1 - carbonil] butil] amino] - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - bromo -1,3- dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - propoxi -1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - nitro -1,3- dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - amino — 1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] - 4 - (5 - metil -1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - metoxi -1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - benziloxi -1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 - (5 - fenil -1,3- dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] -4 — (1, 3 - dioxo -1,3- dihidro - isoindol -2-il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] 4 - (5 - metano - sulfonil - amino - 1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] 4 - (5 - benzeno - sulfonil - amino - 1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] 4 - (5 - hidroxi - 1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) - butanóico; Ácido 2 - (R) - [1 - (S) - (benzil - amino) - carbonil - 3 - metil - butil - amino] 4 - (1, 3, 5, 7 - tetraoxo - 3, 5, 6, - tetrahidro - ÍH - pirrólo [3, 4 - f] isoindol - 2 - il) butanóico; EtONHCONMe - CH2CH (iBu) - CO - L - Trp - NHEt; EtCONOH - CH2CH (iBu) - CO - L - Trp - NHEt; N - PrCONOEt - CH2CH (iBu) - CO - L - Trp - NHEt; EtNHCONOMe - CH2CH (iBu) - CO - L - Trp - NHEt; MeNHCONOH - CH2CH (iBu) - CO - L - Trp - NHEt; EtONHCONMe - CH2CH (iBu) - CO - L Ala (2 - naftil) - NHEt; EtCONOH - CH2CH (iBu) - CO - L - Ala (2 - naftil) - NHEt; n - PrCONOEt - CH2CH (iBu) - CO - L - Ala (2 - naftil) - NHEt; EtNHCONOMe - CH2CH (iBu) - CO - L - Ala (2 - naftil) - NHEt; MeNHCONOH - CH2CH (iBu) - CO - L Ala (2 - naftil) - NHEt; HONHCONHCH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; HONHCONHCH2CH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; HONHCONHCH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; H2NCON (OH) CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; N (OH) CH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe, H2NCON (OH) CH2CH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; CH3CON (OH) CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; CH3CON (OH) CH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; CH3CON (OH) CH2CH2CH (iBu) - CO - L - TrpNHMe; NHOHCOCH2 (¡Bu) CO - L - Trp - NHMe; HONHCONHCH2CH (i - Bu) CONHCHCOOH o ROOCCH2CH (i - Bu) CONHCHCOO ¿H« ; R4 N - {D, L - 2 - (hidroxi - amino - carbonil) metil - 4 - metil - pentanoil} - L - 3 -(2' - naftil) alanil - L - alanina, 2 - (amino) etil amida; N - {D, L - 2 - (hidroxi - amino - carbonil) metil - 4 - metil - pentanoil} - L — 3 -amino - 2 - dimetil - butanoil - L - alanina, 2 - (amino) etil amida; 4 (S) - [3 - hidroxi - amino - carbonil - 2 - (R) - (2 - metil - propil) propanoil] -1, 2, 3, 4, 5 - tetrahidro - 3H - 2 - benzazepin - 3 - ona; [4 — (N - hidroxi - amino) - (2R) - isobutil - 3 - metil - succinil] - L - fenil -glicina - N - metil - amida; 4 (S) - [2 (R) - [1 (R) - hidroxi - carbamoil - 2 - morfolino - etil] - 4 - metil -valeril] amino - 1, 2, 4, 5 - tetrahidro - 3H - 2 - benzazepina - 3 - ona; Ácido (IR, 4S) - 4 - [(2R) - hidroxi - carbamoil - metil - 4 - metil - valeril] amino — 3 - oxo - 1, 2, 4, 5 - tetrahidro - 3H - 2 - benzazepina - 1 - carboxílico; Ácido 3 - [2 - (N - metil - carbamoil) etil - sulfinil] - 5 - metil - hexano -hidroxámico; N - [(2 - tenoil - mercapto -3 - metil) - butanoil] - homocisteína tiolactona; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N -fenil — amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - isoleucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - alanina, N -fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - fenil -alanina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - serina - O -benzil éter, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - triptófano, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - (2 - fenil - etil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) — norleucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - valina, N -fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - serina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - asparagina, N — fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - treonina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - lisina, N -fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - ácido glutámico, N - fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - tirosina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - 5 - (1, 3 - dioxo - isoindolin - 2 - il) pentil] - a - (S) - (2 -fenil - etil) glicina - (L) - leucina, N - fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - 5 - (1 - oxo - isoindolin - 2 - il) pentil] - a -(S) - (2 - fenil - etil) glicina - (S) - leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - 5 - (1 - oxo - isoindolin - 2 - il) pentil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) glicina - (S) - arginina, N - fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (3 - hidroxi - fenil) - etil) glicina - (S) - leucina, N - fenil - amida; Clorhidrato de N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (4 - metil - fenil) - etil) glicina - (S) - leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (2' tienil) - etil) glicina - (S) - leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (4 - etil - fenil) - etil) glicina - (S) -leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - 5 - (1 - oxo - isoindolin - 2 - il) pentil] - a - (S) - (2 - (4 -propil - fenil) - etil) glicina - (L) - leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (4 - cloro - fenil) - etil) glicina - (L) -leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - (2 -ciciohexil - etil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) -(ciciohexil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - (ciciohexil - metil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - ß - naftil -alanina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - a - naftil -alanina, N - fenil - amida; - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - ácido glutámico, a, d - bis - N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N -fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - (4 -hidroxi - fenil - etil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - fenil - glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - ácido glutámico, Nd - benzil - amida, N - a - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - ornitina, N -fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - arginina, N -fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - (3 - fenil -propil) glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - a - (S) - n - octil -glicina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N - (4 - carboxi - fenil) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N - (4 - trifluoro - metil - fenil) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N -(3 - piridil) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - fenil - etil) - glicina - (L) - leucina, N - (benzotiazol - 2 - il) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (4 - n - propil - fenil) etil) glicina - (L) -leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (4 - propil - fenil) etil) glicina - (L) -arginina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (2 - (3, 4 - dimetil - fenil) etil) glicina - (L) -leucina, N - fenil - amida; (2 - (((4 - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il) - butil) hidroxi -fosfinil) metil) - 4 - fenil - butanoil) - L - leucina, N - fenil - amida; (2 - (((4 - (1, 3 - dihidro - 1 - oxo - 2H - isoindol - 2 - il) - butil) hidroxi -fosfinil) metil) - 4 - fenil - butanoil) - L - leucina, N - fenil - amida; (2 - (((4 - (1, 3 - dihidro - 1 - oxo - 2H - isoindol - 2 - il) - butil) (2 - metil - 1 - (1 - oxo - propoxi) propoxi)fosfinil) metil) - 4 - fenil - butanoil) - L - leucina, N - fenil -amida; (2 - ((hidroxi (metil) fosfinil) metil) - 4 - fenil - butanoil) - L - leucina, N - fenil -amida; [[hidroxi [11 (R) - [N - (N - acetil - L - prolil - L - alanil)] - amino) - etil] -fosfinil] - metil] -4 - fenil - butanoil - L - leucil, N - fenil - amida; [hidroxi - [N - (N - (benzoil) - L - prolil) amino - butil] - fosfinil] - metil] -4 -fenil - butanoil - L - leucina, N - fenil - amida; [hidroxi - [2 - metil - propiloxi - carbonil - amino - butil] - fosfinil] - metil] -4 -fenil - butanoil - L - leucina, N - fenil - amida; [hidroxi - [1 - metil - propiloxi - carbonil - amino - butil] - fosfinil] - metil] -4 -fenil - butanoil - L - leucina, N - fenil - amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - leucin - amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - leucina, N - fenil - amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - leucina, N - benzil - amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - leucina, N - (2 - fenil - etil) -amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - fenil - alanina - amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - fenil - alanina - N - benzil -amida; N - (2 - tio - metil - 4 - fenil - butanoil) - (L) - fenil - alanina - b - alanina; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico 1 - (L -leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico 1 - (2 - (S) - 1 - butil) glicina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico 1 - (2 - (S) - 1 - butil) glicina, N - (4 - piridil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) -1,5- pentanodióico 1 - (L -arginina, N - metil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 1,5- pentanodióico 1 - (L -leucina, N - metil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (2 - (S) - 1 - butil) glicina, N - (4 - piridil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (2 - (S) - 4 - tiazolil - metil) glicina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (L - leucina, N - (4 - piridil) amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (2 (s) - (2 - piridil - metil) glicina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (L - arginina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) -(2-(4-(l-n- propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico 1 - (L - fenil - alanina, N - 4 - piridil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (1 - (4 - (N - (2 - oxo - iso - indolinil)) - butil)) -1,5- pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - fluoro fenil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (fenil) fenil) etil) - 4 - metil - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (4 - metoxi - fenil) fenil) etil) - 4 - metil - 1, 5 -pentanodióico - 1 — (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (4 - metil - fenil) fenil) etil) - 4 - metil - 1, 5 -pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (4 - hidroxi - n - butil) fenil) etil) - 4 - metil -pentanodióico - 1 - (S - leucina, fenil - amida) amida; Ácido 2(R)-4-(S)-(2-(4-(3- hidroxi - n - propil) fenil) etil) - 4 - metil -1,5 - pentanodióico - 1 - (L - leucina, fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - fenil - etil) - 4 - metil -1,5- pentanodióico - 1 - (L - leucina, fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 -n- propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L -leucina, N - etil - amida) amida; Ácido 2? )-(2-(4-(l-n- propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L -leucina, N - isopropil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (2 (S) tert - butil - glicina, N - 4 - piridil) amida) amida; Ácido 2 (R) -(3 -(4-(l -n- propil) fenil) etil) - 1, 3 - pentanodióico - 1 - (L -leucina, N - fenil - amida) amida; Acido 2 (R) - (3 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - hexil - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) -(3-(4-(l-n- propil) fenil) etil) - 4 - butil - 1, 5 - pentanodióico -1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (3 - metil - benzil) -1,5-pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - (2 - benzimidazolil) butil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - (2 - benzotiazolil) butil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L — leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - (2 - benzoxazolil) butil) - 1, 5 - pentanodióico - 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida 9 - piperidin - amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 - nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - fenil - amida) amida 9 - fenil - amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - tert - butil - amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 — (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - benzil - amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (l - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - morfolin - amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - (1 - (R) - fenil - etil) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - (1 - (S) - fenil - etil) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - (N — metil - N - fenil) amida; Sal de ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - (N' - metil - piperazina) amida trifluoroacético; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (l - n - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 -nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida 9 - (3 - piridil) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - propil) fenil) etil) - 4 - carboxi - 1, 9 - nonanedióico, 1 - (L - leucina, N - metil - amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - ((R) - (S -p - metoxi - benzil) - penicil - amina, N - fenil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - propil) fenil) etil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - ((R) - (S -p - metoxi - benzil) - penicil - amina - sulfona, N - fenil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - propil) fenil) etil) - 4 - (1 - (4 - (2 - Ptalimido)) butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - benzoil - amino - 1 -butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - pivaloil - amino - 1 -butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - fenil - sulfonil - amino - 1 - butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - (N'- fenil - ureido - 1 -butil) - 1, 5 — pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - feniloxi - carbonil -amino - 1 - butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - N'- benziloxi - carbonil - amino - L - propil - amino) - 1 - butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N -metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - ciclo - pentil - amino - 1 - butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenil) etil) - 4 - (4 - (2 - carboxi - benzoil-butil)) - 1, 5 - pentanodióico, 1 - (L - leucina, N - metil- amida) amida; Ácido 2 (R) - (2 - (4 - (1 - n - propil) fenlí) etil) - 4 - (4 - ciano - 1 - butil) - 1, 5 - pentanodióico, 1 — (L - leucina, N - fenil- amida) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (9 - amino - n - nonil)] glicina - (L) -leucina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (n - octil)] glicina - (L) - leucina, N - fenil -amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (n - octil)] glicina - (L) - arginina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (9 - amino - n - nonil)] glicina - (L) -arginina, N - fenil - amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - (n - decil)] glicina - (L) - leucina, N - fenil -amida; Ácido 1 - (2 - (4 - propil - fenil) etil) ciclopentano - 1, 3 - dicarboxílico, 1 - (L -leucina, N - fenil - amida) amida; Ácido 1 - (2 - (4 - propil - fenil) etil) ciciohexano - 1, 3 - dicarboxílico, 1 - (L -leucina, N - fenil — amida) amida; Ácido 1 - (2 - (4 - propil - fenil) etil) ciciohexano - 1, 3 — dicarboxílico, 1 - (L -leucina, N - fenil - amida) amida; N - [1 (R) - carboxi - etil] - a - (S) - 2 - (4 - fluoro - bifenil) - glicil - (S) - 2 -(tert - butil) glicina, N - fenil - amida; 3S — [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S — acetil - tio - metil - succinil] amino - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] amino - 1 -metoxi - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi -metil - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 1 - carboxi - metil - 3S - [4 - N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil -succinil] amino - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi -etoxi - metil - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - heptil - succinil] amino - 1 - metoxi - etoxi - metil - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 7 - cloro - 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 -metoxi - metil - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi — etil - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3S - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi - etil — 6, 1 - metilenedioxi - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 3R - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] amino - 1 - metoxi - etil - 6, 1 - metilenedioxi - 3, 4 - dihidro - carbostiril; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil) (3 - morfolin - 4 - il - 3 - oxo - propil) amino] - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - 2 - [(2 - benzil - carbamoil - etil) (4 - metoxi - benzeno - sulfonil) amino] - N - hidroxi - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) (2 - [(piridin — 3 — il — metíl) carbamoil] etil) amino) - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ([4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - [2 - (metil - piridin - 3 - il - metil - carbamoil] etil) amino) - 3 - metil - butiramida; Ácido 4 - (3 - [1 - (R) - 1 - hidroxi - carbamoil - 2 - metil - propil) - (4 - metoxi - benzeno - sulfonil) amino] propionil) piperazina - 1 - carboxílico, tert - butil éster; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - (3 - oxo - 3 -piperazin - 1 - il - propil) amino) - 3 - metil - butiramida; 2 — (R) - 2 - [(benzil - carbamoil - etil) (4 - metoxi - benzeno - sulfonil) amino] -N - hidroxi - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil] - [(2 - morfolin - 4 -il - etil - carbamoil) metil] amino] - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - ([(2 - piridin - 3 - il - metil) - carbamoil] metil] amino) - 3 - metil - butiramida; 2 — (R) - 3, 3, 3, -trifluoro - N - hidroxi - 2 - [(metoxi - benzeno - sulfonil) (3 -morfolin - 4 - il - 3 - oxo - propoxi) amino] - propionamida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - [2 - metil - piridin - 4 - il - metil - carbamoil) metil] amino) - 3 - metil - butiramida; Ácido 4 - [4 - metoxi - benzeno - sulfonil) (3 - morfolin - 4 - il - 3 - oxo - propil) amino] - 1 - metil - piperidina - 4 - carboxílico hidroxi - amida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - [3 - (4 - metil -piperazin - il - metil) - 3 - oxo - propil] amino) - 3 - metil - butiramida; 2 — (R) - 2 - [(2 - carboxi - etil) (4 - metoxi - benzeno - sulfonil) amino] - N -hidroxi - 3 - metil - butiramida; [(2 - carboxi - etil) (3, 4 - dimetoxi - benzeno - sulfonil) - amino] - N — hidroxi -acetamida; 2 - (R) - 2 - [(2 - carbamoil - etil) (4 - metoxi - benzeno - sulfonil) amino] - N -hidroxi - 3 - metil - butiramida; 2 - (R), 3 - (R) - 3 - N - dihidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil) (3 - oxo - 3 - piperidin - 1 - il - propil) amino] - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - [3 - (metil - piridin - 3 - il - metil - carbamoil) propil] amino) - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - [2 - (metil - carboxi - metil - carbamoil) etil] amino) - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) — [(1 - metil -piperidin - 4 - il - carbamoil) metil] amino) - 3 - metil - butiramida; 2 - (R) - N - ciciohexil - N - hidroxi - 2 - ((4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - [3 -(4 - metil - piperazin - 1 - il) - 3 - oxo - propil] amino) - acetamida; 2 - (R) - N- hidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - (3 - morfolin - 4 -il - [3 - oxo - propil) amino] - 4 - (morfolin - 4 - il) butiramida; [4 - N - benziloxi - amino) - 2 (R) - isobutil succinil] L leucil - L - alanina etil éster; [4 - N — benziloxi - amino) - 2 (R) - isobutil succinil] - 3 (RS) - amino - lauro -lactam; Na - [4 - (N - benziloxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] -Ne - (N - benziloxi - carbonil - glicil) - L - lisil - L - alanina etil éster; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2 — (RS) - isobutil - succinil] - L - leucil - glicina etil éster; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - isobutil - succinil] - L - leucil - glicina isopentil - amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2 - (RS) - isobutil - succinil] - L - valil - glicina etil -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - isobutil - succinil] - L - leucil - glicina etil - amida; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] -N6 - tert - butoxi -carbonil - L - lisil - glicina etil amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - O metil - L - tirosinil -glicina etil éster; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - O metil - L - tirosinil -glicina etil amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - O metil - L - leucil -glicina etil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - O metil - L - leucil -glicina isopentil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) -propil - succinil] - O metil - L - leucil - glicina etil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) - sec. - butil - succinil] - L - leucil - glicina etil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) -isobutil - succinil] - L - leucil - L - alanina; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucil glicina metil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucil sarconsina éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucil - L - prolina etil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucina - L - alanina isopropil éster; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucina - 2 - oxo -propil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucina - 2 - metiloxi - etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (RS) -isobutil - succinil] - L - leucina - 2, 2 -dimetoxi - etil - amida; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - N6 - glicil - L -lisina metil - amida; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - TST - (4 - carboxi -benzoil) - L - lisil - L - alanina etil éster; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - N6 - (4 - carboxi -benzoil) - L - lisil - L - alanina; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R) - isobutil - succinil] - 3 - (RS) - amino -octahidro - 2H - azonin - 2 - ona; Na - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3 (S) - metil - 2 - (R) - isobutil - succinil] - L -leucil - glicina etil éster; Ácido [(3 - amino - ptalimido) metil] [(RS) - 4 - metil - 2 - [[(S) 3 - metil - 1 -(metil - carbamoil) butil] carbamoil] - pentil] fosfínico; Ácido [(RS) - 4 - metil - 2 - [[(S) - 3 - metil - 1 - (metil - carbamoil) butil] carbamoil] pentil] (1, 8 - naftaleno - dicarboximido - metil) fosfínico; [(R o S) - 4 - metil - 2 - [[(R o S) - 2 - oxo - 3 - azaciclo - tridecil] carbamoil] pentil] (1.8 - naftaleno - dicarboximido - metil) fosfínico; N - [N - [(R o S) - [[[[[N - [1 - (benziloxi) carbonil] - L - prolil] - L - leucil] amino] metil] hidroxi - fosfinil] - metil] - 4 - metil - valeril] - L - ] - L - alanina; Ácido [[1, 4 - dihidro - 2, 4 - dioxo - 3 (2H) - quinazolinil] - metil] [[(R o S) - 4 -metil - 2 — [[( R o S) - 2 - oxo - 3 - azaciclo - tridecil] carbamoil] pentil] fosfínico; N2 - [(R) - hidroxi - carbamoil - metil] - 4 - metil - valeril] - N1, 3 - dimetil - L -valinamida; N2 - [2 (R o S) - [[[(5 - bromo - 2, 3 - dihidro - 6 - hidroxi) - 1, 3 - dioxo - ÍH -benz [d, e] isoquinol - 2 - il) metil] - [(hidroxi) fosfinil] metil] - 4 - metil - valeril] - N1, 3 - dimetil - L - valinamida; Bromhidrato de N2 - [(R o S) - [[(R) - (amino) [(5 - bromo - 2, 3 - dihidro - 6 -hidroxi) - 1, 3 - dioxo - ÍH - benz [d, e] isoquinol - 2 - il) metil] - [(hidroxi) fosfinil] metil] - 4 - metil - valeril] - N3, 1 - dimetil - L - valinamida; N2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) etil - 4 - metil - valeril] - N1, 3 -dimetil - valinamida; N2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido - etil] - 4 - metil -valeril] - N1, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - (metoxi - carbonil) butil] - 4 - metil - valeril] - N1, 3 - dimetil - L - valinamida; M2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil- butil] - 4 - metil -valeril] - N1, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - succinimido - etil] - 4 - metil - valeril] - N1, 3 — dimetil - L - valinamida; N2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido - etil] - 4 - metil -valeril] morfolino; N2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido - etil] - 4 - metil -valeril] tetrahidro - 1, 4 - tiazina; N2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido - etil] - 4 - metil -valeril] - 4 — piperidinil; 1 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (1, 2 - dimetil - 3, 5 - dioxo - 1, 2, 4 - triazolidin - 4 - il) etil] - 4 - metil - valeril] piperidina; 4 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3 - metil - 2, 5 - dioxo - 1 -imidazolidinil) etil] - 4 - metil - valeril] tetrahidro - 1, 4 - tiazina; Hexahidro - 2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido - etil] -4 - metil - valeril] - N - metil - 3 (S) - piridazina - carboximida; 1 - [2 (R) - (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4, - triometil - 2, 5 - dioxo -1 - imidazolidinil) etil] - 4 - metil - valeril] - 4 - piperidinol; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R o S) - heptil - succinil] - L - leucil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R o S) - nonil - succinil] - L - leucil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 (R o S) - heptil - 3 (S) - metil - succinil] - L - leucil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2(R) - heptil - 3 (R o S) - (ptalimido - metil) succinil] - L - leucil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - nonil - succinil] - L - tert. Butil - glicina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - fenil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - 3 - (R o S) - ptalimido - metil) succinil] - L - tert. butil - glicina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - 3 - (R o S) - (3 - fenil - propil) succinil] - L - leucil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - leucina metil -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - leucina neopentil -amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - alanil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - alanil - L - (N6 -ptaloil) - lisil - L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - undecil - succinil] - L - leucil - L -leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - fenil - alanil - L -leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - fenil - nonanil - L -leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - fenil - alanina tert. butil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - tert. butil - glicina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 — (RS) - heptil - succinil] - L - neopentil - glicina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L — homofenil - alanil -L - leucina etil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - heptil - succinil] - L - ciciohexil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (RS) - isooctil - succinil] - L - fenil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - heptil - succinil] - L - neón - pentil - glicina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - heptil - succinil] - (D o L) - ß, ß - dimetil -fenil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - heptil - succinil] - (D o L) - treo, ß - metil -fenil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - heptil - succinil] - DL - treo, ß - metil - fenil - alanina metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2 - (R) - heptil - 3 - (R o S) - [(3 - metil - 2, 5 -dioxo - 1 - imidazolidinil) metil] succinil] - L - leucil - L - leucina etil — amida; N2 - [3 - ciclo - butil - 2 (R o S) - [(hidroxi - carbamoil) - metil] - propionil] -NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - propil - 2 (R o S) - [(hidroxi - carbamoil) - metil] - propionil] -NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R o S) - [(hidroxi - carbamoil) - metil] - propionil] -NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - propil - 2 (R) - [1 (R o S) - [(hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 —dioxo - 1 - imidazolinil) etil] propionil] - NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - propil - 2 (R) - [1 (R o S) - [(hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil -butil)] propionil] - NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] propionil] - NI, 3 - dimetil - L - valinamida; N2 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil -butil] propionil] - NI, 3 - dimetil - L - valinamida; 1 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] piperidina; 1 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 4 - piperidinol; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] piperidina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 4 - piperidinol; 1 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 4 - piperidinol; 1 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] piperidina; 3 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 3 - azabiciclo [3.2.2.] -nonano; 3 - [3 - ciclo - propil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 3 - azabiciclo [3.2.2.] -nonano; 3 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 3 - azabiciclo [3.2.2.] -nonano; 1 - [3 - ciclo - hexil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] piperidina; 4 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] tetrahidro - 1, 4 - tiazina; 4 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] tetrahidro - 1, 4 - tiazina S, S -bióxido; 4 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] tetrahidro - 1, 4 - tiazina; 3 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 5, 5 - dimetil - N - propil - [4 (R) - tiazolidina - carboxamida]; 4 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] morfolino; 3 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - N, 5, 5 - trimetil - 4 (R) -tiazolidina - carboxamida; 3 - [3 - ciclo - pentil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 4 - fenil - piperazina; 4 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] morfolino; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] pirrolidina; 8 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 1, 4 - dioxa - 8 - azaspiro [4, 5] decano; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] - 4 - metoxi - piperidina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] octahidro - azocina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] piperidina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] propionil] hexahidro - azepina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [2 - (hexahidro - 1, 3 - dioxo - pirazolo [1, 2 - a] [1, 2, 4] triazol - 2 - il) - 1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) etil] propionil] piperidina; 1 - [3 - ciclo - butil - 2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - ptalimido -etil] propionil] piperidina; 2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] nonanoil] hexahidro - N - metil - 3 - (S) - piridazina - carboxamida; N - ciciohexil - hexahidro - 2 - [2(R) - [1 (RS) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil — butil] nonanoil] - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R) - [1 (RS) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] nonanoil] - N - (2, 2, 6, 6 - tetrametil - 4 - piperidinil) - 3 (S) - piridazina - carboxamida; 1 - [2 (R) - [1 (R o S) - hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] nonanoil] piperidina; N2 - [2 (R) - [1 (RS) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 -trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] nonanoil] - NI - metil - L - prolin - amida; 1 - [2 (R) - [1 (R o S) - hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 - trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] nonanoil] piperidina; Hexahidro - 2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 2 - (3, 4, 4 - trimetil - 2, 5 - dioxo - 1 - imidazolidinil) etil] nonanoil] N - metil - 3 (S) - piridazina -carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R) - [1 (R o S) - (hidroxi - carbamoil) - 3 - fenil - propil] undecanoil] - N - metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) - 3 - fenil - propil] undecanoil] - N - metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) - 3 - fenil - propil] undecanoil] - N - metoxi - N - metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) - 3 - fenil - propil] undecanoil] - N - (1, 2, .2, 6, 6 - pentametil - 4 - piperidinil) - 3 (S) - piridazina -carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) etil] undecanoil] - N -metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) 3 - fenil - propil] nonanoil] - N - metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) etil] nonanoil] - N -metil - 3 (S) - piridazina - carboxamida; 1 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) etil] undecanoil] piperidina; 1 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) - 3 - fenil - propil] undecanoil] piperidina; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) 3 - fenil - propil] undecanoil] - N - (2, 2, 6, 6 - tetrametil - 4 - piperidinil) - 3 (S) - piridazina -carboxamida; Hexahidro - 2 - [2 (R o S) - [1 (S) - (hidroxi - carbamoil) etil] undecanoil] - N -(2, 2, 6, 6 - tetrametil - 4 - piperidinil) - 3 (S) - piridazina - carboxamida; 1 - [2 (R o S) - 1[(S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] undecanoil] -piperidina; 1 - [2 (R o S) - 1[(S) - (hidroxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] undecanoil] -morfolino; 1 - (benziloxi - carbamoil) - 4 - fenil - butil] nonanoil] - N - (a (S) - metil -benzil) - 3 (S) - piridazina - carboxamida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 5 - (carboxi) pentanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (fenil - metoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (propil - amino) - 6 - (oxo) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - (6RS) - 6 - (hidroxi) -heptanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - (hidroxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (4' oxo - butil -amino) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; 2 (S) - N- 2 - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - (oxo) etil] - 6' - (oxo) - 6' - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico N -metil - amida; N - [(2R) - 2 - [(1' S) - T - (metil) - 2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 -(fenil - metoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [(1 ' S) - 1 ' - (metil) - 2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (oxo) etil] - 6 - (oxo) - 6 - (propil - amino) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil -amida; Ácido 2 (S) - N - 2 - [(2' R) - 1 " - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - isoindol -2 - il) metil - 2" — (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) - 6' - (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - - (oxo) etil] - 6 - (oxo) - 6 - (propil -amino) hexanoil] - L — fenil - alanina N - metil - amida; Ácido 2 (S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [(1" S) - 1" - (metil) - 2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6 - (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - 2 - fenil - etil - amida; Ácido 2 (S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [(1" S) - 1" - (metil) - 2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' - (oxo) - 6' - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil -butanóico, N - 2 — fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [(1 " S) - 1 " - (metil) - 2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' - (oxo) - 6' - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil -butanóico, N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' -(oxo) - 6' - (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3 - ciciohexil - propiónico, N - 2 — (4' — sulfamoil) fenil - etil - amida; N - (2R) - 2 - [2' - hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6' - (fenil - metoxi) hexanoil] - L - (3, 5 - dimetil) fenil - alanina N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' - [(4 - metoxi) - fenoxi] hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - 2 - (4' -sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' - [(4 - metil) - fenoxi] hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - 2 - (4' -sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2"- (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) -etil] - 6' - [(1 - oxo) butil - amino] hexanoil] amino - 3, 3 - ciciohexil - propiónico, N - 2 - (4' -sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [(1 " S) - 1 " - (metil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6 - (fenil - metoxi) - hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N -metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [(1" S) - 1" - (2 - metil - propil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6 - (fenil - metoxi) - hexanoil] amino - 3, 3 -dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' -f (oxo) etil] - 6 - (fenoxi) -hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7- (fenoxi) -hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - (fenil - metoxi) - hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - 2 - fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - (fenil - metoxi) - hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - 2 - (4' - sulfamoil) -fenil - etil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 5 - (fenil - metoxi) - pentanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7 - (fenil - metoxi) - pentanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (feniloxi) -hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7 - (feniloxi) -heptanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - [(2 - fenetil - amino) - 6' - (oxo) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil -amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - [(4 - metil - fenoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - [(4 - cloro - fenoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - [(3 - metil - fenoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - (carboxi - metil) - 6' - (3 - metil - fenoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 5 - (carboxi) pentanoil] -L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (fenil - metoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (propil - amino) 6 -(oxo) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - (6RS) - 6 - (hidroxi) heptanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] -6'(hidroxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] -6' (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; N - [(2' R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (4' - oxo - butil -amino) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [2" (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'-(oxo) - 6 - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; N - [(2' R) - 2 - [(1 ' S) - 1 ' - (metil) - 2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (fenil - metoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2' R) - 2 - [(1 ' S) - 1 ' - (metil) - 2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 -(oxo) - 6 - (propil - amino) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - [(1" R) - 1" - (1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H -isoindol - 2 - il) metil - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (oxo) - 6 - (propil -amino) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - [(1" S) - 1" - (metil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil -amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - [(1 " S) - 1 " - (metil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (oxo) - 6' - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - [(1 " S) - 1 " - (metil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (oxo) - 6' - (propil - amino) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2 - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3 - ciciohexil - propiónico, N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; N - [(2 R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6' - (fenil - metoxi) hexanoil] - L - (3, 5 - dimetil) fenil - alanina N 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2 - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- [(4 - metoxi) fenoxi] hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'-[(4 - metil) fenoxi] hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil butanóico, N - 2 - (4' - sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'-[(1 - oxo) butil - amino] hexanoil] amino - 3 - ciciohexil propiónico, N - 2 - (4' -sulfamoil) fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [(1 " S) - 1" - (metil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6'- (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N -metil - amida; Ácido (2S) - N - 2 - [(2' R) - 2' - [(1 " S) - 1 " - (2 - metil - propil) - 2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6- (fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil -butanóico, N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (fenoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7 - (fenoxi) hexanoil] - L — fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6-(fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - 2 - fenil - etil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6-(fenil - metoxi) hexanoil] amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - (4' - sulfamoil) - fenil -etil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 5 - (fenil metoxi) pentanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7 - (fenil metoxi) heptanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 6 - (fenil metoxi) hexanoil] - L - fenil - alanina N - metil - amida; N - [(2R) - 2 - [2' - (hidroxi - amino) - 2' - (oxo) etil] - 7 - [(feniloxi) heptanoil]-L - fenil - alanina N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' - [(2 - fenetil - amino) - 6"- (oxo) hexanoil] - amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - metil -amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' -[(4 - metil - fenoxi) hexanoil] - amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' -[(4 - cloro - fenoxi) hexanoil] - amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - [2" - (hidroxi - amino) - 2" - (oxo) etil] - 6' -[(3 - metil - fenoxi) hexanoil] - amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - metil - amida; Ácido (2S) - N - 2' - [(2' R) - 2' - (carboxi - metil) - 6' - (3 - metil - fenoxi) hexanoil] - amino - 3, 3 - dimetil - butanóico, N - metil - amida; Ácido (3R, IOS) - 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, IOS) - N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo -[10.6.L0.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) hexanóico; (3R, 11 S) - N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (10 - oxo - 1, 9 - diazatriciclo - [11.6.1.0.] eicosa - 13 (20), 14 (19), 15, 17 - tetraen - 11 - il - carbamoil) hexanamida; Ácido (3R, 9S) - 5 - metil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12 (17), 13, 15 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6.L0.] octadeca - 11 (18), 12 (17), 13, 15 -tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (IOS) - [4 - metil - 2 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6.L0.] nonadeca - 12 (19), 13 (18), 14, 16 -tetraen - 10 - il - carbamoil) pentil] - (quinolina - 2 - il - tio -metil) fosfínico; Ácido (3R, IOS) - N - hidroxi - 5 - metil - 2 - metoxi - carbonil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6.1.0.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen — 10 — il — carbamoil) hexanóico; N - (4 - metil - 2 - carboxi - metil - pentanoil) - L - leucina - N' - (4 - metoxi -carbonil - fenil) carboxamida; N - (4 - metil - 2 - (N" - hidroxi - carbamoil) - metil - pentanoil) - L - leucina - N' - (4 - metoxi - carbonil - fenil) carboxamida; N - (4 - metil - 2 - (N" - hidroxi - carbamoil) - metil - pentanoil) - L - leucina - N' - (4 - carboxi - fenil) carboxamida; N - (4 - metil - 2 - (N' ' - hidroxi - carbamoil) - metil - pentanoil) - L - triptófano - N' - (4 - carboxi - fenil) carboxamida; N - (4 - metil - 2 - (N" - hidroxi - carbamoil) - metil - pentanoil) - L - ciciohexil - glicina — N' - (4 — metoxi - carbonil - fenil) carboxamida; N - (4 - metil - 2 - (N" - hidroxi - carbamoil) - metil - pentanoil) - L - 1 - leucina - N' - (4 - metoxi - carbonil - fenil) carboxamida; Ácido (3R, IOS) - 6 - bifenil - 4 - il) - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, IOS) - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6.1.0.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) - 5 - (tiofen - 2 - il) pentanóico; Ácido (3R, IOS) 3 - ciclopentil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 -tetraen - 10 - il - carbamoil) propiónico; Ácido (3R, IOS) 4 - ciclopentil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 -tetraen - 10 - il - carbamoil) butanóico; Ácido (3R, IOS) 4 - ciclopropil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) butanóico; Ácido (3R, IOS) 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen - 10 - il - carbamoil) hexanóico; (3R, IOS) - N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6.1.0.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 -tetraen - 10 - il - carbamoil) hexanamida; (3R, 11S) -N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (10 - oxo - 1, 9 - diazatriciclo - [11.6. LO.] eicosa - 13 (20), 14 (19), 15, 17 - tetraen - 11 - il - carbamoil) hexanamida; Ácido (3R, 9S) - N - 5 - metil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12 (17), 13, 15 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; (3R, 9S) - N - hidroxi - 5 - metil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12 (17), 13, 15 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanamida; (IOS) - 2 - mercapto - metil - 4 - metil - N (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo [10.6.1.0] nonadeca - 12 (19), 13 (18), 14, 16, - tetraen - 10 - il -carbamoil) pentanamida; (IOS) - 2 - acetil - tio - metil - 4 - metil - N (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo [10.6. LO] nonadeca - 12 (19), 13 (18), 14, 16, - tetraen - 10 - il -carbamoil) pentanamida; Ácido (3R, IOS) - N - (metano - sulfonamido - metil) - 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 - diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen — 10 — il — carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, IOS) - N - (3 - etil - ureido - metil) - 5 - metil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 -diazatriciclo - [10.6.1.0.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen — 10 — il — carbamoil) hexanóico; (3R, 9S) -N - hidroxi - 2 - hidroxi - 5 - metil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo -[9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12 (17), 13, 15 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanamida o su estereoisómero (2S, 3R, 9S); (3R, IOS) - N - hidroxi - 5 - metil - 2 - metoxi - carbonil - 3 - (9 - oxo - 1, 8 -diazatriciclo - [10.6. LO.] nonadecada - 12 (19), 13 (18), 14, 16 - tetraen — 10 — il — carbamoil) hexanamida; Ácido (3R, 9S) - 5 - metil - 2 - metoxi - carbonil - 3 - (8 - oxo - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - ciclo - butil - metil - N - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6.L0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) succinámico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 5 - fenoxi - pentanóico; Ácido (3R, 9S) - 5 - (4 - cloro - fenoxi) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -pentanóico; Ácido (3R, 9S) - 5 - (4 - cloro - fenoxi) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -pentanóico etil éster; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - pentanóico etil éster; Ácido (3R, 9S) - 6 - (4 - hidroxi - fenil) - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6.L0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - piridin - 4 - il - hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - (4 - hidroxi - propoxi) - fenil] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca -11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 5 - (4 - fenoxi - fenil) - pentanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - [4 - (2 - hidroxi - etoxi) - fenil] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca -11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - (4 - (2 - pirrolidin) - 1 - il - etoxi -feniljfenoxi - fenil) - hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - [4 - (2 - metoxi - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - [4 - (2 - metoxi - etoxi) - fenil] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) -hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca -11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 5 - fenil - pentanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca -11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - fenil - pentanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - (3 - hidroxi - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - [4 - (3 - piperidin - 1 - il - propoxi) fenil] hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - [4 - (3 - dimetil - amino - propoxi) - fenil] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il -carbamoil) - hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - [4 - (2 - dimetil - amino - etoxi) - fenil] - 3 - (8 - oxo - 4 -oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il -carbamoil) - hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - (4 - ciano - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - naftalen - 2 - il - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - (4 - pirroi - 1 - il) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - (4 - hidroxi - 3 - metil - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 6 - (4 - benziloxi - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) [4 - (4 - amino- butoxi - fenil)] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatriciclo - [9.6.L0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) (4 - metoxi - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo -[9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) pentanóico; Ácido (3R, 9S) (4 - amino - fenil)] - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo -[9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; Ácido (3R, 9S) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 - diazatriciclo - [9.6. LO.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) - 6 - [4(piridin - 4 - il - metoxi) fenil] hexanóico; Ácido (3R, 9S) (4 - acetil - amino - fenil) - 3 - (8 - oxo - 4 - oxa - 1, 7 -diazatríciclo - [9.6.1.0.] octadeca - 11 (18), 12, 14, 16 - tetraen - 9 - il - carbamoil) hexanóico; N" - [[3 - (N - hidroxi - carbamoil) - 4 - metil - tio - 2 - propoxi - metil] butil -il] - N, O - dimetil - tirosina amida; N* - [[3 - (N - hidroxi - carbamoil) - 4 - iso - propil - tio - 2 - propoxi - metil] butil - il] - N, O - dimetil - tirosina amida; N** - [[3 - (N - hidroxi - carbamoil) - 2 - propil - tio - 2 - propoxi - metil] butil -il] - N, O - dimetil - tirosina amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - fenil - propil) - (S) - leucil] - (S) - fenil - alanina - N - metil - amida; N — [N — (1 - fosfono - 3 - (4 - bromo - 1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) -(S) - leucil] - (S) - fenil - alanina - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (benziloxi - carbonil - amino) propil) - (S) - leucil] -(S) - fenil - alanina - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (2 - hidroxi - fenil) propil) - (S) - leucil] - (S) - fenil -alanina - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (metil - mercapto) propil) - (S) - leucil] - (S) - fenil -alanina - N - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (metil - sulfinil) propil) - (S) - leucil] - (S) - fenil -alanina - N - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (metil - sulfonil) propil) - (S) - leucil] - (S) - fenil -alanina - N - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (S) - triptófano - N - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (S) - lisina - N - metil - amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (-) - amonio - azaciclo - tridecan - 2 - ona; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (S) - lisina - N - (amino - etil) amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (S) - lisina - N - (etil - pirrolidina) amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - (1, 8 - naftaleno - dicarboximido) propil) - (S) - leucil] - (S) - lisina - N - (etil - N - metil - piperazina) amida; N - [N - (1 - fosfono - 3 - [8 - (7, 9 - dioxo - 8 - azaspiro - [4, 5] decil)] propil -(S) - leucil] - (S) - fenil - alanina - N - metil - amida; y N - [N - (1 - fosfono - 3 - [8 - (7, 9 - dioxo - 8 - azaspiro - [4, 5] decil)] propil -(S) - leucil] - (S) - lisina - N - metil - amida.
Como se nota anteriormente, se conocen varios inhibidores de las metaloproteinasa matriz. Se caracteriza un gran número de inhibidores como los compuestos que se basan en ácido hidroxámico y/o los que se basan en ácido carboxílico. Dichos típicos compuestos son aquellos descritos en las siguientes referencias, todos los cuales se incorporan en la presente como referencia, ya que todos los compuestos divulgados se pueden usar en esta invención US 4599361 (Searle) EP - A - 2321081 (10) EP - A - 0236872 (Roche) EP - A - 0274453 (Bellon) WO 90/05716 (British Biotechnology) WO 90/05719 (British Biotechnology) WO 90/02716 (British Biotechnology) WO 92/09563 (Glycomed) US 5183900 (Glycomed) US 5270326 (Glycomed) WO 92/17460 (Glycomed) EP - A - 0489577 (Celltech) EP - A - 0489579 (Celltech) EP - A - 0497192 (Roche) US 5256657 (Sterling Winthrop) WO 92/13831 (British Biotechnology) WO 92/ 22523 (Research Corporation Technologies) WO 93/ 09090 (Yamanouchi) WO 93/09097 (Sankyo) WO 93/20047 (British Biotechnology) WO 93/24449 (Celltech) WO 93/24475 (Celltech) EP - A - 0574758 (Roche) WO 94/02447 (British Biotechnology) WO 94/02446 (British Biotechnology) WO 97/27174 (Shionogi).
Un grupo especialmente predilecto de los compuestos que se van a emplear en el presente método, son aquellos que se describen en WO 95/35275 y WO/95 35276 ambos de los cuales se incorporan en la presente como referencia. Los compuestos típicos dentro de estos grupos que se van a emplear incluyen: N - hidroxi - 2 - [[(2 - (4 - metoxi - fenoxi) - etil - (tolueno - 4 - sulfonil) amino] - acetamida; N - hidroxi - 2 - [(4 - fenoxi - etil) - tolueno - 4 - sulfonil) amino] - acetamida; N - hidroxi - 2 - [(4 - metoxi - benzeno - sulfonil) - tolueno - 4 - sulfonil) amino] - acetamida; 2 - [ - dodecil - (tolueno - 4 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi - acetamida; 2 - benzil - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi - acetamida; N - hidroxi - 2 - [(2 - metoxi - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) amino] -acetamida; 2 - [(2 - etoxi - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi -acetamida; N - hidroxi - 2 - [(naftalen - 2 - il - metil) - (octano - 1 - sulfonil) amino] -acetamida; 2 - [(4 - cloro - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi - acetamida y las sales, solvatos e hidratos de los mismos.
Otra clase de inhibidores de metaloproteinasas matriz son aril sulfonamidas de la fórmula: R1 o f O ?? I ?? Ar S N C — C — NHOH " I I ° CH2R R2 Donde Ar es aril carbocíclico o heterocíclico, y R, R1 y R2 incluyen hidrógeno, alquilo, aril, heteroaril, amino, amino substituido y sin substituir. Estos compuestos se divulgan en la Patente Europea número: 0606046, incorporada en la presente como referencia. Los compuestos específicos que se van a emplear en el presente método incluyen: N - hidroxi — 2 - [[4 — metoxi - benzeno - sulfonil] (isobutil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 — [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (ciciohexil - metil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (ciciohexil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (fenetil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (3 - etil - butil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (sec - butil) amino] acetamida; N — hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (4 - fluoro - benzil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (4 - cloro - benzil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (isopropil) amino] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (4 - metil - benzil) amino] acetamida; Clorhidrato de 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 1 - [dimetil - amino - acetil] - piperidina; Clorhidrato de 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 1 - [3 - picolil] - piperidina; Clorhidrato de 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 1 - [carbometoxi - metil] - piperidina; 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) -amino] - 1 - piperidina trifluoro - acetato; 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) -amino] - 1 - [t - butoxi - carbonil] - piperidina; 4 - N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) -amino] - 1 - [metil - sulfonil] - piperidina; Clorhidrato de N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 1 - [metil - sulfonil] - piperidina; Clorhidrato de N - hidroxi - carbamoil] - 4 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 1 - [morfolino - carbonil] - piperidina; y N - (t - butiloxi) - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) - amino] - 2 - [2 - (4 - morfolino) etil] acetamida.
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar al Ejemplo 7: N - hidroxi - 2 — [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (iso - butil) - amino] - 2 — [2 -(4 - morfolino) etil] acetamida; Dihidro cloruro de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (2 - picolil) — amino - 2 — [2 - (4 - morfolino) etil] acetamida; Dihidro cloruro de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (3 - picolil) — amino - 2 - [2 - (4 - morfolino) etil] acetamida;_ Diclorhidrato de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (2 - metil -tiazol - 4 - il - metil) - amino] - 2 - [2 - (4 - morfolino) etil] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (benzil) - amino] - 2 - [2 - (4 — morfolino) etil] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (benzil) - amino] - 2 - [2 - (4 - metil - tiazol - 4 - il - metil) acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (benzil) - amino] - 2 - [(6 -cloro - piperonil] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (benzil) - amino] - 2 - [(1 -pirazolil) metil] acetamida; N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (3 - picolil) amino] - 2 - [3 -picolil] acetamida; Clorhidrato de N - hidroxi - 2 — [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (benzil) amino] -2 - [(1 - metil - 4 - imidazolil) metil] acetamida; Clorhidrato de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (iso - butil) amino] - 2 - [(1 - metil - 4 — imidazo líl) metil] acetamida; Clorhidrato de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (3 - picolil) amino] - 2 - [(1 - metil - 4 - imidazolil) metil] acetamida; Clorhidrato de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil (2 - picolil) amino] - 2 - [(1 - metil - 4 - imidazolil) metil] acetamida; y Clorhidrato de N - hidroxi - 2 - [[4 - metoxi - benzeno - sulfonil] (2 - metil tiazol - 4 - il - metil) amino - 2 - [(1 - metil - 4 - imidazolil) metil] acetamida.
Otro grupo de pequeños inhibidores de metaloproteinasas matriz péptidas se describen en las Patentes de los Estados Unidos números: 5,270,326; 5,530, 161; 5,525,629 y 5,304,604 (incorporados en la presente como referencia). Los compuestos de los ácidos hidroxámicos definidos por la fórmula: Donde R1, R2, R3 y R pueden ser hidrógeno o alquilo y X es OR o NHR donde r incluye hidrógeno, alquilo y aril, A incluye alquilo y n es 0 o 2. Los compuesto típicos que se emplean en el presente método incluyen los siguientes: N - [2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - D -triptófano metil - amida; N — [2 — iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - N - metil — L - triptófano metil - amida; N - [2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L - 3 - (2 - naftil) - alanina metil - amida; N - [2 - iso - butil - 3 — (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L -triptófano 2 - hidroxi - etil - amida; N - [2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L -triptófano amil - amida; N - [2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L triptófano piperidin - amida; N - [2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L triptófano dodecil - amida; N - [2 - iso - butil - 3 — (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L triptófano (S) - metil - benzil - amida; N - [L - 2 - iso - butil - 3 - (N' - hidroxi - carbonil - amido) - propanoil] - L triptófano (6 - fenil - metil - carbonil - amino - hexil - 1) amida; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (3 - metoxi - 2, 2 - dimetil - propil - carbamoil) 2, 2 - dimetil - propil - carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil carbamoil] - 6 - [4 - cloro) fenil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil carbamoil] octano- hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (piridin - 2 - il - metil - carbamoil) - 2, 2 dimetil - propil - carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (piridin - 3 - il - metil - carbamoil) - 2, 2 dimetil - propil - carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (piridin - 4 - il - metil - carbamoil) - 2, 2 dimetil - propil - carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil carbamoil] - 4 — metoxi - butano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -carbamoil] - 4 - benziloxi - butano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -carbamoil] - 4 - benzil - tio - butano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (tert - butil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (N, N - dimetil - carbamoil) - 2, 2 - dimetil -propil - carbamoil] - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (3 - hidroxi - 2, 2 —dimetil - propil - carbamoil) -2, 2 - dimetil - propil - carbamoil]- 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil- carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -cárbamoil]- 6 - fenil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - hidroxi - 3R - [ÍS - (metil- carbamoil) - 2, 2 - dimetil - propil -carbamoil]- 5 - metil - hexano - hidroxámico; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (2 -hidroxi - etil) - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alaninil - prolina; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (2 -hidroxi - etil) - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - D -prolinol; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - L -prolinol; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 -N - metil - pentil carboxamida) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - etil - tio - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - metoxi - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - N - acetil - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida sal de sodio; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (5 N - (2 - N - (2 - acetoxi - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alanina - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alanina - N - metil - N - (2 - hidroxi - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alanina - N - (2 - hidroxi - etil) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alaninil - D - prolinol; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alanina - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida sal de sodio; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil alanina - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil -alanina - N - (3 - (2 - pirrolidona) propil) amida o sal de la misma; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3S - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) - 2R - iso -butil - succinil] - N6 - tert - butiloxi - carbonil - L - lisina - N1 - metil - amida; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3 S - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) - 2R - iso -butil - succinil] - N6 - tert - butiloxi - carbonil - N6 - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) - L - lisina - N1 - metil - amida; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3S - (2 - tienil - tio - metil) - 2R - iso - butil -succinil] - N6 - tert - butiloxi - carbonil - L - lisina - N1 - metil - amida; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3 S - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) - 2R - iso -butil - succinil] - O - tert - butil - L - treonina - N1 - metil - amida; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3S - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) - 2R - iso -butil - succinil] - L - glutamina - N1, N5 - dimetil - amida; N2 - [4 - (N - hidroxi - amino) - 3 S - (4 - hidroxi - fenil - sulfonil - metil) - 2R -iso - butil - succinil] - N6 - acetil - L - lisina - N1- metil - amida; Ácido 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - 2S - 2 - propenil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (ÍS metil - carbamoil - 2 - tien - 2 - il - etil - carbamoil) - 5 - metil - 2S - 2 - propenil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (3 - metil - ÍS metil - carbamoil - butil - carbamoil) - 5 - metil - 2S - 2 - propenil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (ÍS metil - carbamoil - 2 - oxadiazol - 5 - il - etil - carbamoil) - 5 -metil - 2S - 2 — propenil - hexano - hidroxámico; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oxi - metil -carboxílico) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oxi - metil -carboxi - N - metil - amida) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oxi - metil -carboxi - beta - alanina) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oxi - metil -carboxi - glicina) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oxi - metil -carboxi - N - benzil - amida) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - ciano) fenil -alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - acetamido) fenil -alanina - N - metil - amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - (4 - oximetil -carboxamida) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 - tienil - tio - metil - succinil] - L - (4 - N - acetil - amino) fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 — tienil - tio - metil - succinil] - L - (4 - N - metil - succinil - amida) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - amino - fenil - tio - metil) -succinil] - L - (4 - N - metil - succinil - amida) - fenil - alanina - N - metil - amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - amino - fenil - tio -metil) - succinil] - L - (4 - N - (4 - (4 - oxo - butanóico) amino - fenil - alanina - N -metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 — hidroxi - fenil - tio - metil) -succinil] - L - (4 - N - metil - succinil - amido) fenil - alanina - N - metil - amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - hidroxi - fenil - tio -metil) - succinil] - L - (4 - N - (4 - (4 - oxo - butanóico) amino - fenil - alanina - N -metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 - tienil - tio - metil) - succinil] - L - (4 - oxi - metil - carboxi - metil) - fenil - alanina - N - metil - amida; Ácido [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 - tienil - tio - metil) -succinil] - L - (4 - N - (oxi - metil - carboxílico) - fenil - alanina - N - metil - amida; . [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 - tienil - tio - metil) - succinil] — L - 4 - (oxi - metil - carboxi - glicil metil éster) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2 - tienil - tio - metil) - succinil] - L - 4 - (oxi - metil - carboxi - glicina) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] - L - 4 - (oxi -metil - carboxi - glicil metil éster) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - metil - succinil] — L - 4 - (oxi -metil - carboxi - glicina) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - 4 - (oxi - metil - nitrilo) - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - 3 - (l - (2 - metiloxi -carbonil) - etil) - 4 - metoxi - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - 3 - (hidroxi - metil) -etil) - 4 - metoxi - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - 3 -metil - 4 — metoxi -fenil - alanina - N - metil - amida; 2 - [benzil - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi - acetamida; N - hidroxi - 2 - [(2 - metoxi - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] -acetamida; 2 - [(2 -etoxi - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi - acetamida; N - hidroxi - 2 - [(naftalen - 2 - il - metil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] -acetamida; 2 - [(4 - cloro - benzil) - (octano - 1 - sulfonil) - amino] - N - hidroxi -acetamida; N2 - [3S - hidroxi - 4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L -leucina - N1 - metil - amida; N2 - [3S - hidroxi - 4 — (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil)] - 5 -metil - L - ácido glutámico - N - metil - amida; N2 - [3S - hidroxi - 4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil)] - L -fenil - alanina - N1 - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (tienil - tio - metil) succinil] - L -fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (fenil - tio - metil) succinil] - L -feml - alanina - N — metil - amida; Ácido 2S - (4 - metoxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - ÍS - metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (3 - cloro - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - ÍS - metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - ÍS - (pirido - 3 - il - metil -carbamoil) - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (3 - metil - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - ÍS - (metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (Tien - 2 - il - sulfanil - metil) - 3R - (2 - (4 - carboxi - metoxi -fenil) - ÍS - metil - carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (Tien - 2 - il - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - 1 S - (pirido — 3 — il -metil - carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (hidroxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - fenil - 1 S - (pirido - 3 - il - metil - carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (Tien - 2 - il - sulfanil - metil) - 3R - (2 - naf - 2 - il - ÍS - metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - hidroxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2R - hidroxi - ÍS - metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - hidroxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (5 - acetamido - ÍS - metil - carbamoil - pentil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 — hidroxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - [1, 1 - dimetil - etoxi - carbonil] - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano -hidroxámico; Ácido 2S - (Tien - 2 - il - sulfonil - metil) - 3R - (2 - fenil - ÍS - metil -carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3S - (2 - [4 - acetamido - fenil] - ÍS - metil - carbamoil - etil - carbamoil) -5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - ptalimido - butil) - 3R - (3 - metil - ÍS - etoxi - carbonil - metil -carbamoil - butil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2 - [4 - metoxi - fenil] - ÍS - metil - carbamoil - etil - carbamoil) -2S, 5 - dimetil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2 - fenil - ÍS - [2 - oxo - pirolid - 1 - il] - propil - carbamoil - etil -carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2 - [4 - metoxi - fenil] - ÍS - metil - carbamoil - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2 - fenil - ÍS - [pirido - 3 - il - metil - carbamoil] - etil - carbamoil) -5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2 - fenil - ÍS - [pirido - 3 - il - metil - carbamoil] - etil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (2, 2 - dimetil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil — hexano - hidroxámico; Isobutil - malonoil - L - alanina - furfuril - amida hidroxamato; 2 - isobutil - 3 - carbonil - 3 ' - (4 - acetil - anilina) - propiónico; N - benziloxi - carbonil - a - fosfono - glicil - L - alanina furfuril - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (fenil - tio - metil) succinil] - L -fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - metoxi - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - hidroxi - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (2, 4 - dimetil - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (3 - bromo - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (3 - cloro - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (3 - metil - fenil - tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (4 - (N - acetil) - amino - fenil -tio - metil) succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; [4 - (N — hidroxi - amino) - 2R - isobutil - 3S - (fenil - sulfinil - metil - succinil] - L - fenil - alanina - N - metil - amida; Ácido 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - 2S — fenil - sulfanil - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) -5 - metil - 2S - (tien - 2 - il - sulfanil - metil) - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - metoxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - amino - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (etil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil -carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (acetil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil -carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (benzil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil -carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Acido 2S - (tert - butil - sulfanil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - tio - metil - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil -propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - hidroxi - fenil - sulfanil - metil) - 3R - (2 - tert - butoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S — (4 — hidroxi - fenil - sulfinil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; Ácido 2S - (4 - hidroxi - fenil - sulfonil - metil) - 3R - (3 - metoxi - carbonil - ÍS - metil - carbamoil - propil - carbamoil) - 5 - metil - hexano - hidroxámico; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - [1 - (2 - amino - etil) - pirrolidina] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - [1 -(3 - amino - propil) - 2 - (RS) - metil - piperidina] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - [2 -(2 - amino - etil) - 1 - metil - pirróle] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (3 - - amino — metil - piridina) amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (2 -amino - metil - piridina) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2(RS) - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (4 - amino - metil - piridina) amida; [4 — (N — hidroxi - amino) - 2(RS) - isobutil - succinil] — L - fenil - alanina - N — (1 - (3 - amino - propil) - imidazole) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2(RS) - isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N -(2 - amino - metil - benzimidazol) amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R- isobutil - 3S - metil - succinil] - L - fenil -alanina - N - (4 - (2 - amino - etil) - morfolino] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R- isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N - (4 -(2 - amino - etil) - morfolino] amida; [4 - (N - hidroxi - amino) - 2(RS)- isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N (2 - (2 - amino - etil) - piridina] amida; [4 — (N - hidroxi - amino) - 2(RS)- isobutil - succinil] - L - fenil - alanina - N (4 - (2 - amino - propil) - morfolino] amida; Clorhidrato de [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil alanina - N - (3 -amino - metil - piridina) amida; y Clorhidrato de [4 - (N - hidroxi - amino) - 2R - isobutil - succinil] - L - fenil alanina - N - (4 - (2 - amino - etil) - morfolino] amida.
En un ejemplar predilecto, los derivados del ácido butírico tricíclico los cuales son inhibidores de las metal oprotei ñas as matriz, se emplean parea tratar o prevenir fallas del corazón y dilatación ventricular de acuerdo a esta invención. Un grupo predilecto de los derivados del ácido butírico tricíclico se define por la fórmula: O X donde uno de los R 1' o R 22 es C " - CH - (C "H)a -C - R5 I I R Ra donde X es O, N - OR6 donde R6 es hidrógeno, - (CH2)n - aril donde n es cero o un entero de 1 a 5, alquilo o - (CH2)n - cicloalquilo donde n está como se define arriba o N - N — Rc donde R6 y R6a son cada uno lo mismo o diferente y están como se R6a define arriba para R6; R y Ra son lo mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, - (CH2)n - aril donde n está como se define arriba, - (CH2)n - cicloalquilo donde n está como se define arriba, - CH2)P - R7 - (CH2)q - aril donde R7 es O o S y p o q es cada uno cero o un entero de 1 a 5 y la suma de p + q es igual a un entero de 5, - CH2)P - R7 - (CH2)q - heteroaril donde p, q y R7 están como se define arriba, alquilo, - (CH2)n - cicloalquilo donde n está como se define arriba, o - (CH2)r - NH2 donde r es un entero de 1 a 9; a es cero o un entero de 1 a 3; R5 es OH, OR6 donde R6 está como se define arriba, NRS R' 6a donde R y R > 6aa son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R , o NH - OR6 donde R6 está como se define arriba; R3 y R4 son cada uno lo mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo, NO2, halógeno, OR6 donde R6 está como se define arriba, CN, CO2R6 donde R6 está como se define arriba, SO3R6 donde R6 está como se define arriba, CHO, O - C - R - donde R está como se define arriba, O -CNR6 R' 6a donde R y R ,6aa son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6, o (CH2)n-N-R6 R 6<a donde R y R ,6a son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R ; W, W1, Z y Z1 son cada uno lo mismo o diferentes y cada uno es CR3 donde R3 está como se define arriba o, N suministra solo uno de W o W1 es N y/o solo uno de Z o Z1 es N; y Y es - N - donde R está como se defina arriba, R -O- - S — (O)m - donde m es cero o un entero de 1 o 2, - CH2 - , -C- II o N-ORb -CH¬ OR6 donde R6 está como se define arriba, C- N-N-R6 R6a donde R y R son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para Rs, C-N- O Rb donde R6 está como se define arriba, -N-C R6 O donde R está como se define arriba, -C-O O -O-C II O - O - CH2 - , - CH2 - S (O)m - donde m está como se define arriba, - S (O)m- CH2 - donde m está como se define arriba, -CH2-N- R6 donde R6 está como se define arriba, - N-CH2- R6 donde R6 está como se define arriba, -CH = N-,o -N-CH-; con la condición de que cuando X es O, y R5 no es NH - OR6, al menos uno de R y Ra no es hidrógeno; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos típicos de esta clase incluyen: Ácido 4 - dibenzo - furan - 2 - il - 4 - hidroximino - butírico; Ácido 2 - (2 - dibenzofuran - 2 - il - 2 - hidroximino - etil) - 4 - metil -pentanóico; Ácido 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - hidroximino - 2 - fenetil - butírico; Ácido 5 - (4 - cloro - fenil) - 2 - (2 - dibenzofuran - 2 - il - 2 - hidroximino -etil) - pentanóico; Ácido 2 - (2 - dibenzofuran - 2 - il - 2 - hidroximino - etil) - 5 - (4 - fluoro -feral) - pentanóico; Ácido 2 - (2 - dibenzofiíran - 2 - il - 2 - hidroximino - etil) - 5 - (4 - metoxi -fenil) - pentanóico; Ácido 2 - (2 - dibenzofuran - 2 - il - 2 - hidroximino - etil) - 5 - p - tolil -pentanóico; Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 5 - metil - hexanóico; Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 6 - fenil - hexanóico; Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 5 - fenil - hexanóico; Ácido 6 - (4 - cloro - fenil) - 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) -hexanóico; Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 6 - (4 - fluoro - fenil) — hexanóico; Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 6 - (4 - metoxi - fenil) - hexanóico; y Ácido 3 - (dibenzo - furan - 2 - il - hidroximino - metil) - 6 - p - tolil -hexanóico; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los ácidos butíricos tricíclicos que tienen un substituyente a - amino, se definen por la fórmula: donde: ,R? X es O, NOR9, S, OH, SH, o N "N R7a R7 y R7a independientemente son: hidrógeno, Ci - C20 alquilo o Cj - C20 alquilo substituido, (CH2) o - e - aril, (CH2) o - 6 - heteroaril, o (CH2) 0 - e - ciclo - alquilo; Ri y R2 independientemente son hidrógeno, Ci - C20 alquilo o Cj - C2o alquilo substituido, halo, NO2, CN, CHO, CORe, COOR¿, SO3R6, OR¿, CONR^Rs, (CH2)o-6 - aril, (CH2) o- c - heteroaril, o (CH2) o - 6 - ciclo - alquilo; R6 es hidrógeno, Ci - C20 alquilo o Ci - C20 alquilo substituido; aril es fenil o fenil substituido; R3 es hidroxi, O - Ci - C2o alquilo o Ci - C20 alquilo substituido; O - (CH2)?-3 - aril, o NHOR^; 4 y R5 son independientemente hidrógeno, Ci - C2o alquilo o Ci - C2o alquilo substituido; (CH2)o-6 - aril, (CH2) o - 6 - heteroaril; o uno de los R4 y R5 es hidrógeno y el otro es: CORs, CSRs, CONRgRg, CSNRgR, COORs, COSRg, COCHRg, NR?R2, CON-CONRsR9, Ri CON-COORs, CON-COSRg, o 1 Ri CON-SO3Rs, Ri, Yes-N- Ri, -o-, - S (O)o, 1 o 2, -CHa-, -c-, O -c-, NORs -c-, I ORs -c-, II N-N-RsR9 -C-N-, O R« -N-C-, Rs O - C - O -, O -CH2-O-, --CHa-, I Rs - N - CH2 - I Rs -CH = N, o - N = CH -; Rs y R9 independientemente son: Hidrógeno, Ci - C20 alquilo o Ci - C2o alquilo substituido, (CH2)o-6 - aril, (CH2) o - e - heteroaril, o (CH2) o - 6 - ciclo - alquilo; W, W1, Z y Z1 independientemente son CRi o N; Y las sales, isómeros, estereoisómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos específicos de los compuestos que se van a emplear en el presente método incluyen: Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - (2, 2, 2 - trifluoro - acetil -amino) — butírico; Ácido (R) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - (2, 2, 2 - trifluoro - acetil -amino) - butírico; Ácido (S) - 2 - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 2 - acetil - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 2 - [3 - (2, 6 - diisopropil - fenil) - ureido] - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 2 - benzoil - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il — 4 - oxo - 2 - feml - acetil - amino - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (3 - fenil - propionil - amino) -butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (7 - fenil - heptanoil - amino) -butírico; Ácido (S) - 2 - [(bifenil - 4 - carbonil) - amino] - 4 - dibenzo - furan — 2 — il — 4 — oxo - butírico; Acido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (dodecanoil - amino) - butírico; Ácido (R) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (dodecanoil - amino) - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (2, 2, 2 - trifluoro - acetil -amino) - butírico; Ácido (R) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (2, 2, 2 - trifluoro - acetil -amino) - butírico; Ácido (S) - - 2 - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - - 2 - acetil - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 4 * dibenzofuran - 2 - il - 2 - [3 - (2, 6 - diisopropil - fenil) - ureido] - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - • 2 - benzoil - amino - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - fenil - acetil - amino - butírico; Ácido (S) - 4 — dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 — (3 - fenil - propionil - amino) -butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (7 - fenil - heptanoil - amino) -butírico; Ácido (S) - - 2 - [(bifenil - 4 - carbonil) - amino] - 4 - dibenzofuran — 2 — il — 4 -oxo - butírico; Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (octanoil - amino) - butírico; y Ácido (S) - 4 - dibenzofuran - 2 - il - 4 - oxo - 2 - (dodecanoil - amino) - butírico.
Los inhibidores de la metaloproteinasa matriz sulfonamida tricíclica incluye compuestos de la fórmula: Donde M es un derivado de aminoácido alfa (L) natural que tiene la estructura COR1 R X es O, S(O)n, CH2, CO, o NH;R es una cadena lateral de un aminoácido alfa natural i;; R1 es Ci - C5 alcoxi, hidroxi, o - NHOR5; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, - Ci .C5 alquilo, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - CO2R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, - CF3, o - NHCOR5; cada R5 y R6 son independientemente hidrógeno o Ci - C5 alquilo; y n es 0 a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos específicos de esta clase que se van a emplear incluyen: Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 4 - metil - petanóico; Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 — metil - petanóico; Ácido (L) - 2 — (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - fenil - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - metil - butírico; Ácido (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) acético; Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - succínico; Ácido (L) - 2 — (dibenzo - füran - 2 - sulfonil - amino) - 3 - tritil - sulfanil -propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - mercapto -propiónico; Acido (L) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - metil - pentanóico hidroxi - amida.
Las sulfonamidas tricíclicas adicionales se definen por la fórmula: Donde Q es un aminoácido no natural; X es O, S, S(O)n, CH2, CO, o NH; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, C\ - C5 alquilo, - NO , halógeno, - OR5, - CN, - CO2R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, - CF3, o - NHCOR5; cada R5 y R6 son independientemente hidrógeno o Ci - C5 alquilo; y n es 0 a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos específicos de dichos compuestos incluyen: Ácido (S) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 4 - fenil - butírico; Ácido 2 - (S) - 3 - [(dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - metil] - 5 - metil hexanóico; Ácido (S) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 4 - fenil - butírico; y Ácido 2 - (S) - 3 - [(dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - metil] - 5 - metil hexanóico.
Otra clase general de inhibidores de metaloproteinasa matriz, la cual es útil para tratar o prevenir fallas del corazón y dilatación ventricular, son los derivados de ácido butírico, incluyendo los compuestos de la fórmula: Donde R y R1 son lo mismo o diferentes y son: Hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, - OR6 donde R6 es hidrógeno, alquilo, aril, arilalquilo, heteroaril o cicloalquilo, N-Rb 6a K donde R6 y R6a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6, O Ó - C - R6 donde R6 está como se define arriba, O -NH-C-R6 donde R está como se define arriba, O -O -C-R6 donde R6 está como se define arriba, -SR6 donde R6 está como se define arriba, O II e C-R6 donde R6 está como se define arriba, - CH2 - OR6 donde R6 está como se define arriba, R' 6a donde R6 y R6a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6, O - C -N -R6 L R a donde R6 y R , 6oaa son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6, O - S - R6 II O donde R está como se define arriba, Cicloalquilo, o Heteroaril, con la condición de que R y R1 no son ambos hidrógeno; R2 es - OR6 donde R6 está como se define arriba, o - N -Rb R« 6a donde R6 y R6a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R ; Hidrógeno, fluoro, alquilo, - (CH2)n - aril donde n es un entero de 1 a 6, - (CH2)n - heteroaril donde n está como se define arriba, - (CH2 - ciclo - alquilo donde n está como se define arriba, - (CH2)P - X (CH2)q - aril donde X es O, S, SO, SO2 o NH y p y q son cada uno cero o un entero de 1 a 6, y la suma de p + q no es mayor de 6, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril donde X, p y q están como se define arriba, o - (CH2)a . R7 donde R7 es N - ptalimido, N - 2, 3 — naftimido, - OR6 donde R6 está como se define arriba, N-R6 R donde R y R a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6; SR6 donde R6 está como se define arriba, O -S-Rb donde R está como se define arriba, O II -s- -R6 II O donde R está como se define arriba, O -O -C-R6 donde R está como se define arriba, O -N- -C-R6 R' 6a donde R6 y R6a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R ; O S - C - R6 donde R está como se define arriba, O -C-R6 donde R está como se define arriba, o O -C-N-R6 R6 donde R6 y R6a son lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6; y N está como se define arriba; R5 es OH o SH; con la condición de que R3, R3a, R4 y R4a son hidrógeno o al menos uno de R3, R3a, R4 y R4a es fluoro; y los correspondientes isómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos típicos de esta clase que se utilizan rutinariamente para tratar y prevenir fallas del corazón incluyen: Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - bromo - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - bromo - bifenil - 4 - il) - 4 - (dimetil - hidrazono) - butírico; Ácido 4 - (4' - fluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxi - butírico; Ácido 4 - (4' - bromo - 2' - fluoro bifenil - 4 - il) - 4 — hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3 - fluoro - 4 - oxo - butírico; Ácido 4 - (2' - 4' - dicloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (2' - 4' - difluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) -4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - (3 - fenil - propil) - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - (2 - fenil - etil) - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - (3 - ptalimido - propil) - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino -butírico; Ácido 4 - hidroxiimino - 4 - (4' - trifluoro - metil - bifenil - 4 - il) - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - metoxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenll - 4 - il) - 2 - fluoro - 2 - [2 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) - etil] - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 -(ÍH - indol - 3 - il) metil - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 -metil - butírico; Ácido (+) - 2 - [2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - hidroxiimino - etil] - 2 -fluoro -6 - fenil - hexanóico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - fluoro - 2 - [2 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - benzo [F] isoindol - 2 - il) - etil] - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 2 - [2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - hidroxiimino - etil] - 6 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) - 2 - fluoro - hexanóico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - [2 - (fenil - etil - carbamoil) - etil] - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3, 3 - difluoro - 4 - hidroxiimino -butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3, 3 - dimetil - 2 - fluoro - 4 -hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2 - dimetil - 3 - fluoro - 4 -hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2 - difluoro - 4 - hidroxiimino -butírico; y Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2, 3, 3 - tetrafluoro - 4 - hidroxiimino -butírico.
Un grupo seleccionado del grupo que consiste de: Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - bromo - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - (dimetil - hidrazono) - butírico; Ácido 4 - (4' - fluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (+) - 4 - (4' - fluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxi - butírico; Ácido 4 - (4' - bromo - 2' - fluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3 - fluoro - 4 - oxo - butírico; Ácido 4 - (2', 4' - dicloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 — (2', 4' - difluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (+) - 4 — (4' — cloro — bifenil - 4 — il) - 4 - hidroxiimino - 2 — fluoro - 2 - (3 - fenil - propil) - butírico; Ácido (+) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - (2 - fenil - etil) - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - (3 - ptalimido - propil) - butírico; Ácido (+) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 -(fenil - tio - metil) - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - 2' - fluoro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - hidroxiimino - 4 - (4' - trifluoro - metil - bifenil - 4 - il) - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - metoxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - fluoro - 2 - [2 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) - etil] - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 -(ÍH - indol - 3 - il) metil - butírico; Ácido (+) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 — fluoro - 2 -metil - butírico; Ácido (±) - 2 - [2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 -fluoro - 6 - fenil - hexanóico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - fluoro - 2 - [2 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - benzo [F] isoindol - 2 - il) - etil] - 4 - hidroxiimino - butírico; Ácido (+) - 2 - [2 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2 - hidroxiimino - etil] - 6 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 — dihidro - isoindol - 2 - il) - 2 - fluoro - hexanóico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 4 - hidroxiimino - 2 - fluoro - 2 - [2 - (fenil - etil - carbamoil) - etil] - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3, 3 - difluoro- 4 - metoxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 3, 3 - dimetil - 2 - fluoro - 4 -metoxiimino - butírico; Ácido (±) - 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2 - dimetil - 3 - fluoro - 4 -hidroxiimino - butírico; Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2 - difluoro - 4 - hidroxiimino -butírico; y Ácido 4 - (4' - cloro - bifenil - 4 - il) - 2, 2, 3, 3 - - tetrafluoro - 4 - hidroxiimino — butírico.
Las sulfonamidas bifenil también son particularmente buenas en el presente método. Dichos compuestos incluyen aquellos de la fórmula: donde: R1 es Ci - C6 alquilo, halo, nitro, NR4R5, ciano, OR4 y COOR4; R2 es Ci - Ce alquilo, opcionalmente substituido por fenil, fenil substituido, NR4R5, OR6 NH carboxi, carboxamido, H2N - C - NH -, tio, metil - tio, indol, imidazol, ptalimido, fenil y fenil substituido; R3 es OH, OCi - C6 alquilo, o NHON; R4 es hidrógeno, Ci - Ce alquilo, o Ci - Ce alcanoil; R3 es hidrógeno o Ci - Ce alquilo; y R6 es hidrógeno, Ci - Ce alquilo, o Ci - C6 alcanoil, fenil, o fenil substituido.
Los compuestos específicos que se pueden emplear, incluyen un compuesto de la fórmula anterior donde R1 está en la posición 4'.
Otra clase de inhibidores de la metaloproteinasa matriz útiles en el presente método, son los derivados de ácido butírico fenil heterocíclico substituido, por ejemplo aquellos definidos por la fórmula: Ar se selecciona de fenil, fenil substituido con alquilo, NO2, halógeno, OR5 donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, CO2R5 donde R5 está como se define arriba, SO3R5 donde R5 está como se define arriba, CHO, COR5 donde R5 está como se define arriba, CONHR5 donde R5 está como se define arriba, o NHCOR5 donde R5 está como se define arriba, 2 - naftil, o heteroaril; R1 se selecciona de hidrógeno, metil, etil, NO2, halógeno, OR5 donde R5 está como se define arriba, CN, COiR5 donde R5 está como se define arriba, SO3R5 donde R5 está como se define arriba, CHO, COR5 donde R5 está como se define arriba, R2 y R3 son lo mismo o diferentes e independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, - (CH2)V - aril donde v es un entero de 1 a 5, - (CH2)V - cicloalquilo donde v está como se define arriba, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril donde X es O o S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 a 5 y la suma de p + q no es mayor de un entero de 5, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril donde X, p y q están como se define arriba, - (CH2)tNR6R6a, donde t es cero o un entero de 1 a 9 y R6 y R6a son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R5, - (CH2)VSR5, donde v y R5 están como se define arriba, - (CH2)vC?2R5, donde v y R están como se define arriba, o - (CH2)vCONR ,6t R> 6a , donde R y R ,6aa son lo mismo o diferente y están como se define arriba para R5 y v está como se define arriba; R3 es adicionalmente -. (CH2)rR7 donde r es un entero de 1 a 5 y R7 es 1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, o 1, 3 - dihidro - 1, 3 - dioxo - benzo [f] isoindol -2 - il; Y es CH o N; OH Z es C 10 R Donde R10 está como se define arriba para R2 y R3, y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 de manera que: cuando ^- OH Z es C R10 entonces R4 debe ser OH, C = O C = ÑOR5 donde R5 está como se define arriba, o C = N - NR »6 Rt» 6aa donde R y R a son lo mismo o diferente y están como se define arriba para R5; W es - CHR5 donde R5 está como se define arriba; N es cero o un entero de 1; R4 es OH, NR6R6a donde R6 y R6a son lo mismo o diferente y están como se define arriba para R5, cuando R4 es NR6R6a, entonces Z debe de ser C = O o NHOR9 donde R9 es hidrógeno, alquilo o benzil; y los correspondientes isómeros del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores de la metaloproteinasa matriz especialmente predilectos tienen la fórmula: Ar se selecciona de fenil, fenil substituido con alquilo, NO2, halógeno, OR5, CN, CO2R5, SO3R5, CHO, COR5, CONHR5, NHR5 NHCOR5, 2 - naftil, o heteroaril; R1 es hidrógeno, metil, NO2, -Cl, - NH2, - NHCO2CH3, -OH, o - CO2H, R2 y R3 son lo mismo o diferentes e independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, - (CH2)V - aril, - (CH2)V - heteroaril, - (CH2)V - cicloalquilo, - (CH2)P -X - (CH2)q - aril, X - (CH2)q - heteroaril, - (CH2)tNR6R6a, (CH2)VR7 (CH2)vCO2R5, -(CH2)vCONR6R6a, o (CH2)VSR5 m es cero o 1, Y es CH o N; suministrado de manera que cuando m = 1, Y no es = N, z es cero o 1; z es cero o 1 ; W es - CHR8; n es cero o 1; R4 es OH, NR6R6a, NHOR9, R5 es hidrógeno o alquilo; v es 1 a 5; X es O o S; p y q son independientemente 1 a 5, suministrado de manera que p+q no es mayor de 5; t es 1 a 9; R6 y R6a son cada uno lo mismo o diferentes y son hidrógeno o alquilo; R7 es 1, 3 - dihidro -1,3- dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, o 1,3- dihidro - 1, 3 -dioxo - benzo [f] isoindol -2-il; R8 es hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrógeno, alquilo o benzil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los derivados de sulfonamida específicos que se van a emplear en el presente método incluyen: Ácido [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - acético; N - hidroxi - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] -acetamida; Ácido 3 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - benzeno - sulfonil - amino] -propiónico; Ácido (R) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (R) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (S) - 3 - (ÍH indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin — 1 — il) -benzeno - sulfonil - amino] - propiónico; Ácido (+) - 5 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido [4 - (4 - fenil - piperazin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - acético; Ácido {isobutil - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil] amino} -acético; Ácido (S) - 4 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - butírico; Ácido (R) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - 3 - tritil - sulfanil - propiónico, sal de sodio; Ácido (R) - 3 - (ÍH - indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin — 1 — íl) -benzeno - sulfonil - amino] - propiónico, sal disódica, monohidrato; Ácido (S) - 2 - (4 - [4 - (4 - hidroxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno -sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Clorhidrato de ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (4 - cloro - fenil) - piperazin - 1 - il] -benzeno - sulfonil — amino} - 3 - fenil — propiónico; Ácido (R) - 3 - mercapto - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) - benzeno -sulfonil - amino] - propiónico, sal de ácido trifluoroacético; Ácido (S) - 2 - [4 - (4 - benzil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] -3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 3 - (4 - benziloxi - fenil) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) benzeno - sulfonil - amino] - 3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 3 - (4 - hidroxi - fenil) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) benzeno - sulfonil - amino] - 3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperazin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (3 - metoxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno -sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Bromhidrato de ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (3 - hidroxi - fenil) - piperazin -1-il] benzeno - sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 2 - {4 - [4 — (4 - metoxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno sulfonil - amino} - 3 — fenil - propiónico; Ácido (R) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (R) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (S) - 3 - (1H - indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) benzeno - sulfonil - amino] - propiónico; Ácido [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - acético; N — hidroxi - 2 — [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] -acetamida; Ácido 3 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) - benzeno - sulfonil - amino] -propiónico; Ácido (R) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (R) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 — fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - prop?ónico; Ácido (S) - 3 - (ÍH - indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin — 1 — il) -benzeno - sulfonil - amino] - propiónico; Ácido (±) - 5 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - I — il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido [4 - (4 - fenil - piperazin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - acético; Ácido {isobutil - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino} -acético Ácido (S) - 4 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - butírico; Ácido (R) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - 3 — tritil - sulfanil - propiónico, sal de sodio; Ácido (R) - 3 - (ÍH - indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) -benzeno - sulfonil - amino] — propiónico, sal disódica, monohidrato; Ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (4 - hidroxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno -sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Clorhidrato de ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (4 - cloro - fenil) - piperazin - 1 - il] -benzeno - sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Ácido (R) - 3 - mercapto - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) - benzeno -sulfonil - amino] - propiónico, sal de ácido trifluoroacético; Ácido (S) - 2 - [4 - (4 - benzil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil - amino] - 3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 3 - (4 - benziloxi - fenil) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) benzeno - sulfonil - amino] - propiónico; Ácido (S) - 3 - (4 - hidroxi - fenil) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) benzeno - sulfonil - amino] - propiónico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperazin -1-il) benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (3 - metoxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno -sulfonil - amino} — 3 - fenil - propiónico; Bromhidrato de ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (3 - hidroxi - fenil) - piperazin -1 -il] -benzeno - sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Ácido (S) - 2 - {4 - [4 - (4 - metoxi - fenil) - piperazin - 1 -il] - benzeno -sulfonil - amino} - 3 - fenil - propiónico; Ácido (R) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 4 - metil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - pentanóico; Ácido (S) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; Acido (R) - 3 - fenil - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - benzeno - sulfonil -amino] - propiónico; y Ácido (R) - 3 - (ÍH - indol - 3 - il) - 2 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) benzeno - sulfonil - amino] - propiónico.
Los compuestos específicos adicionales que se pueden usar incluyen: Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - (4 - fluoro - fenil) propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 -fenil - propiónico; Ácido 3 - (4 - tert - fenil) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) propiónico; Ácido (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) -fenil - acético; Ácido 3 - tert -butoxi - 2 - (dibenzo - furan - 2 — sulfonil - amino) - propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - (ÍH - imidazol - 4 - il) propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 - hidroxi - propiónico; Ácido 3 - benziloxi - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - propiónico; Ácido 6 - benziloxi - carbonil - amino - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil amino) - hexanóico; Ácido 5 - benziloxi - carbonil - amino - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil amino) - pentanóico; Acido (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - (4 - metoxi - fenil) - acético; Acido 3 - cloro - 2 - (dibenzo - furan - 2 — sulfonil - amino) - propiónico; Ácido 3 - (4 - benziloxi - fenil) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 4 - mercapto - butírico; Ácido 3 - (4 - bromo - fenil) - 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) -propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - butírico; Ácido 1 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - ciclopropano - carboxílico; Ácido 3 - (4 - cloro - fenil) - 2 - (dibenzo - ñiran - 2 - sulfonil - amino) -propiónico; Ácido 2 - (dibenzo - furan - 2 - sulfonil - amino) - 3 — (ÍH - indol — 3 — il) -propiónico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (4 - fluoro - benzeno -sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (4 - metoxi - benzeno -sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido - 6 - (4 - bromo - benzeno - sulfonil - amino) - 2 - (4' - bromo - bifenil -4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - acetil - amino - tiazol - 5 - sulfonil - amino) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - acetil - amino - benzeno - sulfonil - amino) - 2 — (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - benzeno - sulfonil - amino - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (pentane - 1 - sulfonil — amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (naftaleno - 2 - sulfonil — amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo — bifenil - 4 — sulfonil - amino) - 6 - (naftaleno - 1 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - fenil - eteno -sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - fenil - acetil - amino -hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - 2 - metil - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (piridin — 4 — il — sulfanil) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (2, 4 - dicloro -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - tiofen - 2 - il -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (3 - fenil - acriloil -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (7 - fenil - heptanoil -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (2 - trifluoro -metil - fenil) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - fenoxi - butiril -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - fenil - sulfanil -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - fenoxi - acetil -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (3 - 4 - dimetoxi -fenil) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - tert - butil -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (3, 4 - dimetoxi -fenil) - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - ciclopentil - 1 -enil - acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil — 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - metoxi -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil — 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (naftalen - 1 -iloxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - nitro - fenoxi) — acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [4 - (4 - cloro - 3 -metil - fenoxi) - butiril - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) — prop?onil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - piridin — 3 — il — acetil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - acetil - amino) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - piridin - 2 - il -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 -[2 - (4 - tert - butil -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (3, 4 - dimetoxi -fenil) - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - ciclopent - 1 - enil - acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - metoxi -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (naftalen - 1 -iloxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - nitro - fenoxi) — acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [4 - (4 - cloro - 3 -metil - fenoxi) - butiril - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - piridin - 3 - il -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - acetil - amino) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 — sulfonil - amino) - 6 -(2 - piridin - 2 - il -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [4 - (4 - nitro - fenil) -butiril - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - tert - butil -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (3, 4 - dimetoxi -fenil) - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - ciclopent - 1 - enil - acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [2 - (4 - metoxi -fenoxi) - acetil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 — sulfonil - amino) - 6 - (4 - fenil - butiril -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [4 - (4 - cloro - 3 -metil - fenoxi) - butiril - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (4 - cloro - fenil) -propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) - propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - piridin - 3 - il -acetil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - acetil - amino) - 2 - (4' - bromo -bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2 - naftalen — 1 — il — acetil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - [3 - (4 - cloro - fenoxi) — propionil - amino] - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (6 - fenil - hexanoil -amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (4 - tiofen — 2 — il — butiril - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (2, 4, 6 - triisopropil -benzoil - amino) - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - isobutil - carbonil -amino - hexanóico; Ácido 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - 6 - (9H - fluoren - 9 - il -metoxi - carbonil - amino) - hexanóico; Ácido 6 - (adamantan - 1 - iloxi - carbonil - amino) - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil - amino) - hexanóico; y Ácido 6 - aliloxi - carbonil - amino - 2 - (4' - bromo - bifenil - 4 - sulfonil -amino) - hexanóico.
Son conocidos varios inhibidores de la metaloproteinasa matriz succinamida y se pueden utilizar en el método de esta invención. Las succinamidas típicas incluyen: 2S, N1 - dihidroxi - 3R - isobutil - N4 - {lS - [2 - (2 - metoxi - etoxi - metoxi) etil - carbamoil] - 2, 2 - dimetil - propil} - succinamida; 2S - alil - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - N4 - { lS - [2 - (2 - metoxi - etoxi -metoxi) etil - carbamoil] - 2 - fenil - etil} - succinamida; 2S - alil - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - N4 - {ÍS - [2 - (2 - metoxi - etoxi - metoxi) etil - carbamoil] - 2, 2 - dimetil - propil} - succinamida; 2S - alil - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - N4 - (ÍS - {2 - [2 - (2 - metoxi - etoxi) - metoxi) etil - carbamoil] - 2, 2 — dimetil - propil} - succinamida; 2S - alil - N4 - { 1 S - [2, 2 - di - (metoxi - metil) - propil - carbamoil} - 2, 2 - dimetil - propil] - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - succinamida; 2S - alil - N4 - {ÍS - [2, 2 - di - (metoxi - metil) - butil - carbamoil} - 2, 2 - dimetil - propil] - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - hidroxi - 2R - iso - butil - N1 - { ÍS - [2 - (2 - metoxi - etoxi) - etil -' carbamoil] - 2, 2 - dimetil - propil} - 3S - (tiofen - 2 - il - sulfanil - metil) - succínamida; N4 - hidroxi - 2R - iso - butil - N1 - (ÍS - {2 - [2 - (2 - metoxi - etoxi) - etoxi] - etil - carbamoil} - 2, 2 - dimetil - propil) - 3S - (tiofen - 2 - il - sulfanil - metil) - succinamida; N1 - { 1 S - [2, 2 - di - (metoxi - metil) - propil - carbamoil] - 2, 2 - dimetil - propil} - N4 - hidroxi - 3R - isobutil - 3S - (tiofen - 2 - il - sulfanil - metil) - succinamida; N4 - hidroxi - 2R - iso - butil - N1 - { ÍS - [2 - (2 - metoxi - etoxi) - etil - carbamoil] - 2, 2 - dimetil - propil} - 3S - propil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - butil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - propil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - pentil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - hexil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi -3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - heptil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi -3R - isobutil - succinamida; N4 - (1 S - ciclo - propil - carbamoil - 2 - mercapto - 2 - metil - propil) - 2S, N1 - ? dihidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - propil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi - 3R - (3 - fenil - propenil) - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - propil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - 2S, N1 - dihidroxi - 3R - (3 - fenil - propil) - succinamida; N4 - [2, 2 - dimetil - ÍS - (2 - fenil - ciclopropil - carbamoil) - propil] - 2S, N1 -dihidroxi - 3R - isobutil - succinamida; 2S - alil - N4 - (1 - ciclopropil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - succinamida; 2S - alil - N4 - (ÍS - ciclopropil - carbamoil - 2 - mercapto - 2 - dimetil - propil) - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - succinamida; N4 - (ÍS - ciclo - propil - carbamoil - 2, 2 - dimetil - propil) - N1 - hidroxi - 3R -iso - butil - 2S - (tiofen - 2 - il - sulfanil - metil) - succinamida; N4 - (ÍS - ciclopropilcarbamoil - 2,2 - dimetil - propil) - N1 - hidroxi - 2S - (4 -hidroxi - fenilsulfanilmetil) - 3R - isobutil - succinamida; y N4 - (ÍS - ciclopropilcarbamoil - 2,2 - dimetil - propil) - 2S - (1, 3 - dioxo - 1,3 -isoindol - 2 - ilmetil) - N1 - hidroxi - 3R - isobutil - succinamida.
Otro grupo especialmente predilecto de inhibidores MMP por utilizar en el método de esta invención son los derivados de amino ácido sulfonatados descritos en WO 97/27174, que se incorpora a la presente a manera de referencia. Aquellos compuestos tienen la estructura general R 11 R 1- 5_ R:Li_R1l- SQ5-N COY & 12 en donde R11 es alquilo menor substituido o sin substituir, aril substituido o sin substituir, aralquilo substituido o sin substituir, heteroaril aril substituido o sin substituir, o alquilo heteroaril aril substituido o sin substituir; R12 es hidrógeno, o un grupo como se define para R11; R13 es un enlace simple, arileno, aril substituido o sin substituir, o heteroarileno aril substituido o sin substituir; R14 es un enlace simple, - (CH2)? ó i -, - CH=CH -, - C=C -, - CO -, - CONH -, -N=N -, NH, N - alquilo, - NHCONH -, - NHCO -, - O -, - S -, - SO2NH -, - SO2NH - N=CH -, o tetrazoldiil; R15 es aril substituido o sin substituir, heteroaril aril substituido o sin substituir, o grupo heterocíclico aromático aril substituido o sin substituir; e Y es NHOH u OH.
Los compuestos especialmente predilectos por emplear en el método de esta invención tienen la fórmula anterior en donde R13 es fenileno o fenileno substituido.
Típicos compuestos tales que se pueden emplear tiene la fórmula R 11 en donde Rp y R12 son como se define antes, y R17 es aril, aril substituido o sin substituir, o heteroaril aril substituido o sin substituir Especialmente predilectos son los compuestos de la fórmula J-i en donde Rp y R18 son los siguientes R 11 R 18 R 11 RJ R R- Especialmente predilectos son los inhibidores MMP actualmente en desarrollo clínico, por ejemplo, batimastat (2).
Los compuestos MMP en desarrollo clínico incluyen batimastat (2) para el tratamiento de efusión pleural maligna, y marimastat (1) para el tratamiento de cáncer pancreático. Galardin (3) es para el tratamiento de ulceras cornéales y un inhibidor MMP -1 específico es RO 31 - 9790 (4).
COMPUESTOS DE DESARROLLO CLÍNICO Todo lo que se requiere para practicar la presente invención es administrar a un mamífero que sufra de fallas cardiacas o dilatación ventricular, o esté en riesgo de desarrollar fallas cardiacas o dilatación ventricular, una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasa matriz. Los compuestos que pueden inhibir las acciones de las enzimas metaloproteinasa matriz se pueden identificar utilizando ensayos rutinarios in vitro e in vivo. Varios compuestos dentro de las clases extrañas se han evaluado en dichos ensayos estándar y se determinaron ser potentes inhibidores de metaloproteinasa matriz. Los ensayos miden la cantidad por la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un substrato tiopeptólido ocasionada por una enzima metaloproteinasa matriz. Dichos ensayos se describen en detalle por Ye, et al., en Bioquímica, Volumen 31, número 45, 1992, (11 -231 - 11235), que se incorpora a la presente a manera de referencia.
Los substratos tiopeptólidos muestran virtualmente ninguna descomposición o hidrólisis en la ausencia de una enzima metaloproteinasa matriz. Un substrato tiopeptólido típico comúnmente utilizado para ensayos e Ac - Pro - leu - Gly - tioéster - Leu - Leu - Gly - O Et. Una mezcla de ensayo de 100 µl contendrá 50 mm de monohidrato de ácido 2 -morfolinoetano sulfónico (MES, pH 6.0), 10 mm CaCl2, 100 µm de substrato tiopeptólido y 1 mm de 5,5' - ditio - bis - (ácido 2 - nitro - benzoico) (DTNB). La concentración del substrato tiopeptólido se varía desde 10 hasta 800 µm para obtener valores Km y Kcat. El cambio en absorbencia en 405 nm se monitorea en una lectora de microplataforma Thermo Max (dispositivos moleculares, Menlo Park, California) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del substrato tiopeptólido se basa en E4?2 = 13600 m " l cm" 1 para el producto derivado de DTNB 3 - carboxi - 4 - nitrotiofenóxido. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa matriz, y la cantidad de hidrólisis se compara para una determinación de actividad inhibidora de los compuestos de prueba.
Varios compuestos representativos se han evaluado por su habilidad para inhibir varias enzimas metaloproteinasas matriz. La Tabla I adelante presente la actividad inhibidora para compuestos de varias clases. En la Tabla I, MMP - 1 se refiere a colagenasa intersitial; MMP - 2 se refiere a Gelatinasa A; MMP - 3 se refiere a estromelisín; MMP - 7 se refiere a matrilisín; y MMP - 9 se refiere a gelatinasa B. Los compuestos de prueba se evaluaron en varias concentraciones para determinar sus valores IC50 respectivos, la concentración micromolar del compuesto requerida para ocasionar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
TABLA I. (IC50 µM) Como se nota anteriormente, cualquier inhibidor de metaloproteinasa matriz se puede utilizar para tratar o prevenir la dilatación ventricular y las fallas cardiacas congestivas conforme a esta invención. Los inhibidores típicos se han evaluado en tres modelos de falla cardiaca, principalmente el modelo de la falla cardiaca espontáneamente hipertensa (SHHF), el modelo de falla cardiaca inducida por pasos y el modelo de ligado de la arteria coronaria (la rata MI).
La rata SHHF es una línea consanguínea que exhibe la misma patología (por ejemplo, trombi atrial, cianosis, deficiencias funcionales cardiacas, dilatación ventricular, dispnea, efusiones pleurales, mortandad) que los pacientes con fallas cardiacas humanos. Estos animales son hipertensos, hiperlipimédicos, tienen diabetes no dependiente de insulina y son obesos. Todas estas características son factores de riesgo identificados para as fallas cardiacas en los humanos. Cien por ciento de las ratas SHHF desarrollan fallas cardiacas. Además, la transición de asintomático a manifestar la falla cardiaca en ratas SHHF macho obesas se define claramente en una ventana angosta de tiempo entre 8 a 9 meses de edad (asintomático) y hasta 12 a 13 meses (falla cardiaca evidente). Por lo tanto, un estudio de tratamiento con droga de 4 meses en ratas SHHF que dura la transición desde asintomático hasta la falla cardiaca evidente determinaría la eficacia de la droga contra el progreso de la falla cardiaca.
El modelo de falla cardiaca inducida en pasos depende del hecho de que los pasos rápidos crónicos ocasionan una dilatación ventricular progresiva, disfunción contráctil y activación del sistema neurohumoral en perros, cerdos, conejos y ratas. Más aún, el tejido de colágeno fibrilar que da soporte a los miocitos adyacentes se reduce con el desarrollo de CHF inducida por pasos. Estos cambios funcionales y neurohumorales son similares al espectro clínico de la dilatación ventricular y la falla cardiaca en los humanos. La inducción de falla cardiaca evidente ocurre dentro de un periodo de tres semanas. Además, la dilatación ventricular se ha demostrado que precede el desarrollo de la disfunción ventricular izquierda que indica que la remodelación cardiaca en un componente importante en este modelo animal de falla cardiaca. La taquicardia inducida por pasos en animales proporciona una técnica rápida para generar un síndrome que se parece a la falla cardiaca en humanos.
Un estudio se llevó a cabo en cuatro cerdos en los cuales se implantaron marca pasos atriales. La falla cardiaca se indujo mediante pasos rápidos crónicos (es decir, se incrementa el ritmo cardiaco hasta 240 pulsos por minuto). La valoración ecocardiográfica de la función cardiaca, las dimensiones de cámara y la estructura se llevó a cabo antes de iniciar los pasos, y después de 1 y 3 semanas de los pasos rápidos. Los estudios previos han demostrado que 1 semana de pasos atriales rápidos representa un punto de tiempo temprano en el desarrollo de la falla cardiaca en el cual la dilación cardiaca es evidente, pero no hay efecto significativo en la función sistólica ventricular izquierda (LV). Dos cerdos fueron dosificados con el inhibidor MMP ácido 2 - (4' - bromobifenil - 4 - sulfonilamino - 3 -metilbutírico (Compuesto A) (20 mgkg/día) que se dio una vez al día oralmente. Esta dosis se eligió con base en los datos farmacocinéticos en los cuales este régimen de dosificación proporcionaría niveles de plasma en estado constante mínimos de 10 µm del Compuesto A. Un cerdo dosificado con el Compuesto A se sacrificó al final de la semana 1 de pasos, y el segundo cerdo se sometió a pasos durante 3 semanas completas. A final de las tres semanas, los cerdos fueron sometidos a la eutanasia y se removió el corazón. Los miocitos cardiacos se aislaron de una porción del ventrículo izquierdo para medir los cambios en la longitud celular. Los estudios previos han demostrado que la longitud celular del miocito cardiaco se incrementa significativamente en pacientes humanos con falla cardiaca así como también en cerdos con falla cardiaca inducida por pasos.
La eficacia del inhibidor MMP en el tratamiento de la falla cardiaca se definió al detener la dilación cardiaca, preservar la función cardiaca y reducir el agrandamiento del miocito cardiaco. La dilación cardiaca se valoró mediante la medición de los cambios en la dimensión diastólica final entre la pared libre del ventrículo izquierdo y el septum ventricular izquierdo. La función cardiaca también se valoró utilizando ecocardiografía en modo m mediante el calculo de la fracción porcentual que se encoge, ?> en otras palabras, que tan bien el ventrículo izquierdo bombeó sangre a la circulación. La remodelación celular se midió al aislar miocitos cardiacos utilizando un procedimiento de digestión colagenasa y midiendo la longitud celular utilizando fotomicroscopía digital. Para confirmar los niveles de droga en el plasma del inhibidor MMP, el plasma se recolectó antes de dosificar cada día del protocolo de los pasos.
Durante el periodo de tratamiento, los niveles reales de droga del Compuesto A fueron 10.5 hasta 2.2 µM, un nivel lo suficientemente grande para inhibir todas las MMps probadas. Los resultados se ilustran en la tabla siguiente.
TABLA II.
Después de la primera semana de pasos, el grupo Con pasos únicamente que no recibió droga se observó tener una dimensión diastólica final del ventricular izquierdo incrementada de los valores de control por 40% y tensión de la pared ventricular izquierda máxima en 81%. En el grupo que recibió el inhibidor MMP, el volumen diastólico final del ventricular izquierdo y la tensión de la pared ventricular izquierda permaneció sin cambios de los valores de control. La función cardiaca como se midió mediante el encogimiento fraccional no se cambio en ningún grupo después de la semana 1 de pasos como se esperaba en este punto de tiempo temprano. Estos resultados muestran que la inhibición de MMP bloquea la dilación cardiaca en un punto de tiempo temprano durante el desarrollo de la falla cardiaca, y reduce dramáticamente la tensión de la pared diastólica final. Después de 3 semanas de someterse a pasos, la dilación cardiaca incrementó (dimensión diastólica final del ventricular izquierda en 82%) en el grupo Con pasos únicamente, pero tan solo 26% en los cerdos tratados con el inhibidor de MMP. La función cardiaca se preservo en el grupo tratado con el inhibidor MMP que muestra un decremento del 39% contra un decremento del 63% en el grupo Con pasos únicamente. La determinación de la longitud celular del miocito cardiaco demostró que la longitud celular se incrementó en 31% en el Grupo con pasos únicamente, pero sólo 19% en el grupo tratado con inhibidor MMP. Estos resultados muestran que la inhibición de MMP disminuyó la dilatación ventricular, mejoró la función cardiaca y frenó la remodelación celular en un modelo inducido por pasos de falla cardiaca congestiva.
E un estudio similar, tres cerdos Yorkshire (22 - 25 kg, machos, Hambone Farms, SC) se instrumentaron crónicamente para medir la presión sanguínea arterial en el estado consciente. Los cerdos se anestesiaron con isoflurano (3%/1.5 L/min) y una mezcla de óxido nitroso y oxígeno (50:50), se intubaron con un tubo endotraqueal con esposas y se ventilaron a un ritmo d flujo de 22 ml/kg/minuto, y un ritmo respiratorio de 15/minuto. Se llevó a cabo una toracotomía izquierda y la aorta torácica en la posición del cruce hemi -azigo se expuso. Un catéter conectado a un puerto de proceso vascular (Modelo GPV, 95, Access Technologies, Skokie, Illinois) se colocó en la aorta y se suturó en sitio. El puerto de acceso se cubrió en una bolsa subcutánea sobre la fascia toracolumbar. Después de un periodo de recuperación de 7 hasta 10 días, el animal se regresó al laboratorio para estudios de línea base. Para estos estudios, los animales se sedaron con diazepam (20 mg, PO, valium, Hoffman - La Roche, Nutley, Nueva Jersey) y se colocaron en una camilla diseñada especialmente que permitió que el animal reposara cómodamente. Todos los estudios se llevaron a cabo en el estado consciente sin uso adicional de sedantes. El puerto de acceso vascular se acceso utilizando una aguja Huber de calibre 12 (Access technologies, Skokie, Illinois) y la presión arterial basal en reposo y el ritmo cardiaco se midieron. Las presiones del catéter aórtico lleno de fluido se obtuvieron utilizando un transductor calibrado externamente (Stathem P23ID, Gould, Oxnadr, California). Después de los estudios de línea base, los cerdos se utilizan entonces para los estudios de dosificación inicial con inhibidor MMP.
El inhibidor MMP elegido para estos estudios fue el Compuesto A como antes. Una dosis oral única de 10 mg/kg del Compuesto A se administró en un cerdo, y un segundo cerdo fue administrado en forma simultánea una dosis única de 10 mg/kg del inhibidor MMP por vía intravenosa. Se recolectaron muestras de plasma serialmente de los puertos de acceso arteriales colocados crónicamente. Los niveles de plasma del inhibidor MMP se determinaron por el grado de hidrólisis del tiopeptólido del substrato MMP Ac - Pro - Leu -Gly - Tioéster - Leu - Leu - Gly=OEt. La administración oral del Compuesto alcanzó casi 100% de biodisponibilidad a las 4 horas y exhibió potente actividad inhibidora MMP como se evidencia mediante una reducción de aproximadamente 50% en la actividad contra las gelatinasas y el dominio catalítico de estromelisín. Un perfil farmacocinético se construyó utilizando estos datos iniciales, y se predijo que un suministro oral de 210 mg/kg/día del Compuesto A proporcionaría significativa actividad inhibidora en plasma de MMP en niveles reales. Conforme a lo anterior, los 3 cerdos se sometieron a 20 mg/kg/día QD - AM de tratamiento con el Compuesto A durante 5 días. Para confirmar la actividad inhibidora MMP adecuada, el plasma se recolectó antes de la dosis AM con cada día de tratamiento. Durante este periodo de tratamiento, se observó una actividad inhibidora MMP de plasma significativa. Específicamente, con base en el substrato MMP artificial, el plasma recolectado después de 3 días de tratamiento de inhibición de MMP redujo la actividad MMP in vitro en un 100%. No hubo cambios significativos en ritmo cardiaco, presión sanguínea o anormalidades observables después del examen físico en ninguno de los cerdos que se sometieron a este periodo de inhibición MMP. Así, un régimen de dosificación práctico del Compuesto A se estableció que proporciona actividad inhibidora de MMP en plasma estable en el modelo animal por utilizar en el presente estudio. rotoco o xpe men a y reparac n e o e o n ma Después de los estudios de selección de dosis para inhibición MMP, los efectos del tratamiento concomitante con inhibición MMP con pasos rápidos crónicos se examinaron.
Veinte cerdos de peso parecido (22 - 23 kg) se asignaron en forma aleatoria en 3 grupos: (1) pasos atriales rápidos (240 bpm) durante 3 semanas (n = Q, (2) inhibición MMP concomitante (Compuesto A 20 mg/kg/día) y pasos rápidos (n = 7) y (3) y (5) controles sham ( n = 5). Los tratamientos de droga se comenzaron 3 días antes de la iniciación de los pasos y continuaron durante todo el protocolo de pasos de 21 días.
Los marca pasos se implantaron o los procedimientos sham se llevaron a cabo con los animales anestesiados como se describe en la sección precedente. Además de la colocación de los puertos de acceso aórticos, se suturó un electrodo de estimulación protegido en el atrio izquierdo, conectado a un marco pasos programable modificado (8329, Medtronic, Inc., Mineapolis, Minesota) y se cubrió en una bolsa subcutánea. El pericardio se aproximó, la toracotomía se cerró y el espacio pleural se evacuó de aire. De diez a 14 días después de recuperación del procedimiento quirúrgico, se llevaron a cabo los estudios de línea base y el protocolo antes descrito se inició. La auscultación cardiaca y un electrocardiograma se llevaron a cabo frecuentemente durante el protocolo de pasos para asegurar la operación apropiada del marca pasos y la presencia de conducción 1 : 1. En esta preparación porcina, la conducción atrioventricular se puede mantener a este ritmo de pasos y proporciona por lo tanto un patrón homogéneo de activación eléctrica miocardial ventricular. Los controles operados sham se cuidaron en forma idéntica con la excepción del protocolo de pasos. Todos los animales se trataron y cuidaron de conformidad con la "Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio" de National Institutes of health (National Research Council, Washington, 1996).
Función LV y Medidas Hemodinámicas El tamaño y la función LV se midieron en intervalos semanales en todos los cerdos que se sometieron a pasos rápidos. Para estos estudios, los animales se llevaron al laboratorio y se desactivó el marca pasos. Todas las medidas se llevaron a cabo en un ambiente de ritmo cardiaco en reposo dentro de 30 a 40 minutos después de la desactivación del marca pasos. Se utilizaron estudios ecocardigráficos bidimensionales y en modo m (ATL Ultramark VI, transductor 2.25 MHz, Bothell, WA) para imaginar el LV de un planteamiento paraesternal derecho. El encogimiento fraccional del LV se calculó como (dimensión diastólica final/dimensión sistólica final)/dimensión diastólica final y se expresó como un porcentaje. La tensión de la pared promedio global circunferencial máxima se computó utilizando un modelo esférico de referencia: s (gm/cm2) = (PD/4h (1 + h/D)) x 1.36; en donde P = presión sistólica aórtica medida del puerto de acceso, D = dimensión del eje menor en diestola final, y h = grosor de la pared. La velocidad real del encogimiento de la fíbra circunferencial (Vcf= se calculó utilizando las medidas de dimensión ecocardigráficas de LV y el rastro de la presión arterial. El tiempo de expulsión LV, utilizado en el calculo de Vcf, se corrigió en ritmo hasta un ritmo cardiaco de 60 bpm al multiplicar por la raíz cuadrada del intervalo RR.
Estudio Terminal: Muestras del Miocardio y Aislamiento de Miocitos Después d terminar el protocolo de 21 días, un conjunto final de medidas de función de LV se desarrolló y se recolectó plasma. Después de las medidas de la función LV en estado constante, se sacaron 35 ce de sangre del puerto de acceso arterial en tubos congelados que contenían EDTA (1.5 mg/ml). Las muestras de sangre se centrifugaron inmediatamente (2000 g, 10 min, 4°C), el plasma se decantó en tubos separados, se congeló en un a o e e o seco me ano , y se a macen a - as a e empo e ensayo. os animales se anestesiaron entonces como se describe en la sección precedente, se llevó a cabo una esternotomia, y el corazón se extirpó rápidamente y se coloco en un raspado de hielo con regulador de fosfato. Los recipientes grandes, atrio y el ventrículo derecho se cortaron rápidamente y el LV se pesó. La región de la pared libre del LV que incorpora la arteria circunflexa (5 x 5 cm) se excisó y preparó para el aislamiento de miocitos. La región de la pared libre ventricular izquierda que comprende la arteria descendiente anterior izquierda (3 x 5 cm) se canulató y se preparó para fijación de perfusión.
Medidas Neurohormonales Las muestras de plasma se ensayaron por actividad renin, niveles de catecolamina y niveles de inhibición MMP en plasma. La actividad renin de plasma (PARA) se determinó mediante el computo de la producción de angiotensin I utilizando un radioinmunoensayo (NEA - 026, New England Nuclear, Boston, Massachusetts=. La norepinefrina del plasma se midió utilizando cromatografía líquida de lato desempeño y se normalizó a pg/ml de plasma. Todos los ensayos se llevaron cabo por duplicado.
Función Contr ctil de Miocito LV Los miocitos se aislaron de la pared libre del LV como sigue. La arteria coronaria cincunflexa izquierda se bañó con una solución de colagenasa (0.5 mg/ml, Worthington, tipo II; 146 U/mg) durante 35 minutos. El tejido se pico entonces en secciones de 2 mm y se agitó suavemente. Después de 15 minutos, el supernatante se removió, filtró y se les permitió reposar a las células. La pildora de miocito ( 5 x 104 células/ml) se resuspendió entonces en medio de cultivo celular estándar (M199, Gibco Laboratories, Grand island, Nueva York). Utilizando este método de aislamiento de miocitos, se obtuvo una alta producción (85 ± 5%) de miocitos viables en todas las preparaciones de LV utilizadas en este estudio. Los miocitos viables se definieron como aquellas células que retuvieron forma de poste, eran tolerantes al calcio, respondieron a estimulación eléctrica y exudaron tripan azul. La función del miocito aislado fue examinada utilizando una cámara controlada termostáticamente (37°C) que contenía un volumen de 2.5 ml y dos electrodos de platino estimulantes para imaginar los miocitos aislados en un microscopio invertido (Axiovert IM35, Zeiss Inc., Alemania). Un objetivo deHoffmann Modulation Contrast con distancia de trabajo de 20x de largo (Modulation Optics, Inc., Greenvale, Nueva York) se utilizó para imaginar los miocitos. Las contracciones de miocitos se provocaron mediante estimulación de campo de la cámara de tejido a 1 Hz (Si l, Grass Instruments, Quincy, Massachusetts) utilizando pulsos de corriente de 5 mseg de duración y voltajes 10% arriba del umbral de contracción. Las señales de movimiento de los miocitos se capturaron e introdujeron a través de un sistema detector de bordes (Crescent Electronics, Sandy, Utah). La distancia entre los bordes de miocitos izquierdo y derecho se convirtió en una señal de voltaje, se digitalizó e introdujo en una computadora (80386; ZBV2526, Zenith Data Systems, St. Joseph, Michigan) para análisis. Los parámetros computarizados de los perfiles de contracción digitalizados incluyen porcentaje de encogimiento, velocidad de encogimiento, velocidad de reagrandamiento, tiempo al máximo de contracción y duración de la contracción. Además de las medidas básales de la contractabilidad, la función del miocito se determinó siguiendo la estimulación del receptor ß - adrenérgico con 25 nm de isoproterenol o en la presencia de 8 mm Ca+ extracelular produjo una respuesta contráctil casi máxima en preparaciones de miocitos porcinos normales. n s s e a os índices de LV y función de miocitos se compararon entre los tres grupos de tratamiento utilizando un análisis de formas múltiples de variedad (ANOVA). Para comparaciones de la función de LV con cada semana de pasos, se utilizó un ANOVA para medidas repetidas. Si el ANOVA reveló diferencias significativas, se compararon pruebas en pares de medios de grupos individuales utilizando probabilidades de Bonferroni. Para comparaciones de los perfiles Neuro hormonal es, se empleó la prueba de Student - Neuman - Kuells. Los resultados categóricos obtenidos de los estudios histomorfométricos se compararon entre grupos utilizando el análisis Chi - Square.- Todos los procedimientos estadísticos se llevaron a cabo utilizando el paquete de programas de computo estadístico BMDP (BMDP Statistical Software, Inc., Los Ángeles, California). Los resultados se presentaron como real ± error estándar del (SEM) real. Los valores de p <0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Los datos del experimento presente se presentan en las Tablas III y IV.
TABLA III Geometría LV, Función LV, He odinámica Sistémica y Neurohormonas de Plasma con Efectos de Pasos Rápidos Crónicos de Inhibición de Metaloproteinasa Matriz Crónica Valores presentados como reales ± SEM * . p <0.05 vs línea base + p <0.05 vs Pasos rápidos únicamente a Pasos rápidos: 3 semanas de pasos supraventriculares a 240 bpm b Pasos rápidos + MMPi: Pasos rápidos con tratamiento concomitante con Compuesto A (20 mg/kg QD) c Vcf: Velocidad de encogimiento de la fibra circunferencial d Vcfc: Velocidad de encogimiento de fibra circunferencial corregida para ritmo cardiaco.
TABLA IV Función Contráctil del Miocito Aislado con Efectos de falla cardiaca Inducida por Pasos de la Inhibición de Metaloproteinasa matriz Valores presentados como reales ± SEM Tamaño de muestras: control, n = 7 cerdos; pasos rápidos, n = 6 cerdos; pasos rápidos + MMPi, n = 5 cerdos. * p <0.05 vs control ** p <0.05 vs línea base + p <0.05 vs pasos rápidos a pasos rápidos: 3 semanas de pasos supraventriculares a 240 bpm b pasos rápidos + MMPi: pasos rápidos con tratamiento concomitante con Compuesto A (20 mg/kg QD).
Otros modelos potenciales de fallas cardiacas son (1) ligación de arteria coronaria (2) microembolización, (3) inducida por adriamicina, (4) hámster cardiomiopático, y (5) ratón transgénico. Los primeros tres modelos generan fallas cardiacas que producen necrosis y apoptosis posiblemente (es decir, muerte celular programada). La ligación de arteria coronaria y la microembolización tienen la ventaja de tener un estimulo bien • establecido, isquemia al miocardio, y producen una declinación progresiva en la función ventricular izquierda que es aceptable en ambos estudios de progresión y regresión. Las desventajas de la ligación coronaria son que el tamaño del infarto se debe cuantificar antes e ra am en o con roga. a a a car aca n uc a por m croem o zac n epen e e a producción de una serie de episodios isquémicos cardiacos en varios meses. La necrosis y la falla cardiaca parecen ser producidas por explosiones de producción radical de oxígeno dentro del corazón. Esta técnica es relativamente fácil y confiable, genera falla cardiaca evidente dentro de aproximadamente un mes y se puede llevar a cabo en una variedad de especies.
El hámster cardiomiopático es un modelo animal bien caracterizado de falla cardiaca. Esta cadena de hámsters desarrollan todos y eventualmente mueren de falla cardiaca. Sin embargo, la transición de falla cardiaca evidente varía ampliamente entre animales. Además, el tiempo entre asintomático y la falla cardiaca evidente es relativamente larga en 6 meses lo que hace los estudios de drogas problemáticos. Este modelo puede tener utilidad como una selección terciaria para efectos de la droga en la mortandad.
Los compuestos por emplear en la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales para tratar y prevenir fallas cardiacas. Los compuestos se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, intercutanea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonalmente. También, los compuestos se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos se pueden administrar transdermal mente. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto como una base libre, ácido o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compues o. compues o ac vo es presen e por o genera en una concen rac n e alrededor del 5% hasta alrededor de 95% por peso de la formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea líquidos o sólidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más substancias que también pueden actuar como dilusores, agentes saborizantes, enlaces, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y se compacta a la forma y tamaño deseados.
Los polvos y las tabletas de preferencia contienen desde cinco o diez hasta alrededor de 70 por ciento del componente activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado con un portador, que está así en relación con él. De forma similar, las pastillas se incluyen. Las a e as, po vos, c psu as, p oras y pas as se pue en u zar como ormas e dosificación sólidas apropiadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como es una mezcla de gliceridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, se derrite primero y el componente activo se dispersa homogéneamente ahí, mediante agitación, la mezcla homogénea fundida se vierte entonces dentro e moldes de tamaño apropiado, se les permite enfriarse y por lo tanto solidificarse.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o agua propileno glicol. Para inyección parenteral se pueden formular preparaciones líquidas en solución con solución de polietileno glicol. las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y agregar agentes colorantes, saborizantes, estabilizadores y engrosantes apropiados como se desee. las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden hacer mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como son las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes suspensores bien conocidos.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones , , , , , reguladores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, engrosantes, agentes solubilizadores y similares.
La preparación farmacéutica está de preferencia en la forma de dosis por unidad. En dicha forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de preparación, como son las tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada.
La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 hasta 1000 mg conforme a la aplicación en particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

Claims (1)

  1. : 1. Un método para tratar y prevenir fallas cardiacas congestivas y dilatación ventricular en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasa matriz. 2. Un método conforme a la Reivindicación 1 que utiliza un compuesto de la fórmula en donde: ^ -Y lí¬ A es fenil o en donde Y es CH o N, R1 es un substituto como es alquilo, aril, halo, amino, amino substituido y alcoxi; R2 es cetona carboxialquilo u oxime o una sulfonamida carboxialquilo como es SO2NHCHCOO i' en donde R3 es alquilo, alquilo substituido, amino, amino substituido y disubstituido o aril y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Un método de la Reivindicación que utiliza un compuesto de la fórmula n m o o conorme a a evn cac n que empea un compueso e a fórmula 5. Un método conforme a la Reivindicación 4 que emplea un compuesto de la fórmula donde: R1 es Ci - C6 alquilo, halo, nitro, NRR5, ciano, OR4 y COOR4; R2 es Ci - C6 alquilo, opcionalmente substituido por fenil, fenil substituido, NR4R5, ORb NH carboxi, carboxamido, H2N - C - NH -, tio, metil - tio, indol, imidazol, ptalimido, fenil y fenil substituido; R3 es OH, OCi - C6 alquilo, o NHON; R4 es hidrógeno, Ci - Ce alquilo, o Ci - Ce alcanoil; R5 es hidrógeno o Ci - Ce alquilo; y R6 es hidrógeno, Ci - Ce alquilo, o Cj - Ce alcanoil, fenil, o fenil substituido. 6. Un método conforme a la Reivindicación 5 que emplea un compuesto de la fórmula 7 Un método conforme a la Reivindicación 6 que emplea ácido 2 - (4' -bromobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico 8 Un método conforme a la Reivindicación 2 que emplea un compuesto de la fórmula en donde R y R1 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, trifluorometil, -OR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, aril, ar a qu o, heteroaril, o cicloalquilo, -N-R en donde R y R , 6a son iguales o diferentes y son como se R' 6a define antes para R , O -O-C-R en donde R es como se define antes, O -NH-C-R6 en donde R6 es como se define antes, O -S-C-R en donde R es como se define antes, -SR6 en donde R es como se define antes, O -C-R6 en donde R6 es como se define antes, -CH2-OR en donde R es como se define antes, -CH2-N-R6 en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como R 6a se define antes para R , O -C-N-R' en donde R , 6 y. R n<5'a3 son iguales o diferentes y son como R 6' a se define antes para R , O -S-R° en donde R° es como se define antes, II O cicloalquilo o heteroaril, siempre que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R es OR donde R está como se define arriba, o NR° R( 6a donde R 1 6 y R , 6a son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para ; R3, R3a , R4 y R4a son iguales o diferentes y son hidrógeno, flúor, alquilo, -(CHz -aril en donde n es un entero de 1 hasta 6, -(CH2)a-heteroaril en donde n es como se define antes; -(CTbJn-cicloalquilo en donde n es como se define antes. -(CH2)p-X-(CH2)cl-aril en donde X es O, S, SO, SO2 o NH y p y q son cada uno cero o un entero desde 1 hasta 6, y la suma de p + q no es mayor a seis, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, o -(CH2)„-R7 en donde R7 es N-ñalimida, N-2,3-nañiimido, -OR en on e R es como se define antes, -N-R6 en donde R6 y R6a son los mismos o diferentes R' 6a y son como se define antes, -SR6 en donde R6 es como se define antes, O -R6 en donde R6 es como se define antes, O -S-R6 en donde R6 es como se define antes, O O -O-C-R6 en donde R6 es como se define antes, O -N-C-R6 en donde R6 y R6a son iguales o diferentes R' 6a y son como se define antes para R6 O -S-C-R' en donde R es como se define antes, O C-R1 en donde R es como se define antes, O -C-OR6 en donde R6 es como se define antes, o O -C-N-R en donde R y R , 6aa son iguales o diferentes y son como se I R , 6°a define antes para R6, y n es como se define antes; R5 es OH o SH; siempre que R3, R3a, y R4 y R4a sean flúor; e isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método conforme a la Reivindicación 8 que emplea un compuesto de la fórmula 10. Ún método conforme a la Reivindicación 9 que emplea ácido 4 - (4' -clorobifenil - 4 - il) - 4 - hidroximino - butírico. 11. Un método conforme a la Reivindicación 1 que emplea un compuesto de la fórmula O en donde R es, por ejemplo, NOH II - C - CH2 - CH - COOH, o - SO2NH - CH - COOÍI RJ RJ 12 Un método conforme a la Reivindicación 1 1 que emplea un compuesto de la fóimula 13. Un método conforme a la Reivindicación 12 que emplea ácido (S) - 2 - (9H -fluoreno - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenil - butírico 14 Un método para tratar y prevenir dilatación ventricular en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor de metaloproteinasa matriz 15. Un método conforme a la Reivindicación 14 que emplea un compuesto de la fórmula en donde R1 es Ci - C6 alquilo, halo, nitro, NR4R5, ciano, OR4 y COOR4, R2 es Ci - Ce alquilo, opcionalmente substituido por fenil, fenil substituido, NR4R5, OR6 NH carboxi, carboxamido, H2N - C - NH -, tio, metil - tio, indol, imidazol, ptalimido, fenil y fenil substituido; R3 es OH, OCi - C6 alquilo, o NHON, R4 es hidrógeno, Ci - C6 alquilo, o Ci - C6 alcanoil; R5 es hidrógeno o Ci - Ce alquilo; y R es hidrógeno, Ci - Cs alquilo, o Ci - Ce alcanoil, fenil, o fenil substituido 16. Un método conforme a la Reivindicación 15 que emplea ácido (2 - (4' -bromobifenil - 4 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico 17. Un método conforme a la Reivindicación 14 que emplea un compuesto de la fórmula en donde R y R1 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo, halógeno, mtro, ciano, trifluorometil, -OR6 en donde R6 es hidrógeno, alquilo, aril, arilalquilo, heteroaril, o cicloalquilo, -N-R6 en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se R 6a define antes para R , O -O-C-R en donde R es como se define antes, O -NH-C-R en donde R6 es como se define antes, O -S-C-R6 en donde R6 es como se define antes, -SR en donde R es como se define antes, O -C-R en donde R es como se define antes, -CHz-OR en donde R6 es como se define antes, CH2-N-R en donde R y R a son iguales o diferentes y son como K 6a se define antes para R , O C-N-R en donde R , 6 y .. T RJ 6aa son iguales o diferentes y son como R6a se define antes para R6, O -S-R6 en donde R6 es como se define antes, O cicloalquilo o heteroaril, siempre que R y R1 no sean ambos hidrógeno; R2 es OR6 donde R6 está como se define arriba, o NR6 6a R' donde R6 y R6a son cada uno lo mismo o diferentes y están como se define arriba para R6; R3, R3a , R4 y R4a son iguales o diferentes y son hidrógeno, flúor, alquilo, -(CH n-aril en donde n es un entero de 1 hasta 6, -(CH2)n-heteroaril en donde n es como se define antes; -(CH2)n-cicloalquilo en donde n es como se define antes. -(CH2)P-X-(CH2)q-aril en donde X es O, S, SO, SO2 o NH y p y q son cada uno cero o un entero desde 1 hasta 6, y la suma de p + q no es mayor a seis, -(CH2)p-X-(CH2)q-heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, o -(CH2)n-R7 en donde R7 es N-ftalimida, N-2,3-nañiimido, -OR6 en donde R es como se define antes, -N-R6 en donde R6 y R6a son los mismos o diferentes R' 6a y son como se define antes, -SR en donde R es como se define antes, O -S-R en donde R es como se define antes, O -S-R6 en donde R6 es como se define antes, II o O -O-C-R en donde R es como se define antes, O -N-C-R6 en donde R6 y R6a son iguales o diferentes R' 6a y son como Sé define antes para R O -S-C-R6 en donde R es como se define antes, O -C-R 6 en donde R 6 es como se define antes, O -C-OR6 en donde R6 es como se define antes, O -C-N-R en donde R > 6 y R , 6a son iguales o diferentes y son como se R 6! a define antes para R6, n es como se define antes; R5 es OH o SH; siempre que R3, R3a, y R4 y R4a sean hidrógeno y al menos uno de R3, R3a, y R4 y R4a sean flúor; e isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método conforme a la Reivindicación 17 que emplea ácido 4 - (4' -clorobifenil - 4 - il) - 4 - hidroxi imino - butírico. 19. Un método conforme a la Reivindicación 1 que emplea un compuesto de la fórmula donde R2 es: NOH II - C - CH2 - CH - COOH, o - SO2NH - CH - COOH. R5 RJ R3 es alquilo, halo, alcoxi, acil o aril. 20. Un método conforme a la Reivindicación 19 que emplea ácido (S) - 2 - (9H fluoreno - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenil - butírico. 21. Un método para tratar y prevenir fallas cardiacas congestivas y dilatación ventricular en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto elegido de batimastat, marimastat, galardin, RO 31-9790, CDP-845, DGC 27023 A o U24522. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Inhibidores dé metaloproteinasa matriz son útiles para prevenir y tratar fallas cardiacas, y dilatación ventricular en mamíferos
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT874836E (pt) * 1995-11-17 2003-02-28 Warner Lambert Co Inibidores com sulfonamida de metaloproteinases de matriz
ATE214368T1 (de) * 1995-12-22 2002-03-15 Warner Lambert Co Aromatische keto-säure und ihre derivate als inhibitoren der matrix metalloproteinase
KR100338857B1 (ko) * 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
US6624177B1 (en) * 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
KR20010041916A (ko) * 1998-03-17 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 스타틴-매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 복합제제
WO2000015213A1 (en) * 1998-09-11 2000-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2002064571A1 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
MXPA01013172A (es) 2001-02-14 2002-08-21 Warner Lambert Co Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
EP1368327B1 (en) * 2001-02-14 2004-10-20 Warner-Lambert Company LLC Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000334A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
MXPA01013171A (es) 2001-02-14 2004-05-21 Warner Lambert Co Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1461323B1 (en) * 2001-06-12 2013-10-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2003006006A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 The Regents Of The University Of California Use of matrix metalloproteinase inhibitors to mitigate nerve damage
CA2457033A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. A medecine for cardiac failure
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA04002537A (es) 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
WO2004007025A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
CA2492391A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
EP1530475A2 (en) * 2002-07-17 2005-05-18 Warner-Lambert Company LLC Pharmaceutical compositions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013033085A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Stephen Martin Courtney Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9428464B2 (en) 2011-08-30 2016-08-30 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB201312311D0 (en) * 2013-07-09 2013-08-21 Uni I Oslo Uses of enzyme inhibitors
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
DE102022132156A1 (de) * 2022-12-05 2024-06-06 Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, Körperschaft des öffentlichen Rechts ADAMTS12 als Zielmolekül zur Behandlung chronischer Niereninsuffizienz und Nierenfibrose

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
AU2361295A (en) * 1994-04-28 1995-11-29 Merck & Co., Inc. N-carboxyalkyl derivatives as antidegenerative active agents
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
AU701279B2 (en) * 1995-05-10 1999-01-21 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
JPH11506097A (ja) * 1995-06-02 1999-06-02 ワーナー−ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼの三環式阻害剤
PT874836E (pt) * 1995-11-17 2003-02-28 Warner Lambert Co Inibidores com sulfonamida de metaloproteinases de matriz
KR100338857B1 (ko) * 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
ES2167733T3 (es) * 1996-05-17 2002-05-16 Warner Lambert Co Inhibidores de metaloproteinasa matricial de bifenilsulfonamida.
AU736347B2 (en) * 1996-09-04 2001-07-26 Warner-Lambert Company Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases
AU4159197A (en) * 1996-09-04 1998-03-26 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CA2256716A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors

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KR20000057444A (ko) 2000-09-15

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