MXPA00002394A - Metodo para incrementar el volumen oseo usando agonistas selectivos de prostanoide f no naturales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos novedosos para incrementar el volumenóseo que consisten en la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento;esta invención se refiere también a un método para tratar o prevenir trastornosóseos que consiste en la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

Description

MÉTODO PARA INCREMENTAR EL VOLUMEN OSEO USANDO AGONISTAS SELECTIVOS DE PROSTANOIDE F NO NATURALES CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos novedosos para incrementar el volumen óseo que consisten en la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Esta invención se refiere además a un método para tratar o prevenir trastornos de huesos que comprende la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los sujetos que padecen osteoporosis se desarrolla un desequilibrio en el proceso de remodelado de huesos en el cual el hueso se reabsorbe más rápido de lo que se forma. Aunque este desequilibrio ocurre hasta cierto grado en la mayoría de los individuos, tanto los de sexo masculino como los de sexo femenino, a medida que envejecen, es mucho más grave y ocurre a una edad más temprana en los sujetos que parecen osteoporosis, particularmente aquéllos que desarrollan la forma posmenopáusica de la condición. La pérdida de hueso acelerada también puede ser ocasionada por la administración de medicamentos, tales como corticoesteroides; reposo en cama prolongado; falta de uso de un miembro; y microgravedad. Una consecuencia de esta pérdida de hueso es la eliminación completa de trabéculas y un deterioro de la estructura ósea tal que la dureza del resto del hueso disminuye en forma desproporcionada. Se piensa que para regresar completamente el hueso a su dureza normal, se deben formar nuevas trabéculas para restaurar la estructura y aumentar la masa ósea. Así también, se piensa que cuando la restauración de la estructura normal se relaciona no sólo con un incremento en la dureza, sino también un regreso a la rigidez normal y capacidad de absorber impactos, es menos probable que el hueso se fracture. Los sujetos que sufren de otros trastornos de huesos tales como osteoartritis, enfermedad de Paget, enfermedad periodontal, y fracturas se pueden beneficiar también de los tratamientos que restauran la masa ósea y la estructura normal del hueso. Han habido muchos intentos para tratar los trastornos de huesos con una variedad de agentes farmacológicos con el objetivo ya sea de retardar una mayor pérdida de hueso o producir una ganancia neta en la masa ósea. Existen agentes antireabsorbedores, tales como bisfosfonatos, los cuales retardan una mayor pérdida de hueso, y existen agentes anabólicos, tales como PTH, fluoruro, y prostaglandinas, que forman el hueso. Pero ninguno de estos agentes forman el hueso que es considerablemente similar, es decir estructuralmente, al tipo de hueso perdido.

Se sabe que el PTH y las prostaglandinas, especialmente prostaglandinas de la serie E (ejemplo PGE2), son potentes estimuladores de la reabsorción y formación de huesos. La aceleración en el recambio que se ve con estos agentes anabólicos de hueso conocidos puede ser dañina a un esqueleto ya osteoporótico debido a que la reabsorción incrementada puede causar perforación y pérdida de trabéculas, o puede debilitar la estructura trabecular existente. Además, la reabsorción incrementada puede ocurrir en el cortical. Estos efectos pueden a su vez llevar a una incidencia de fractura incrementada en algunos lugares. También se ha demostrado que PGF2a es un estimulador de la reabsorción de hueso, pero no es tan potente como PGE2. Se ha sugerido que algunos de los efectos de PGF2a en la reabsorción, formación de huesos y auto-reproducción de las células pueden ser mediados por un incremento en la producción de PGE2 endógena. Asimismo, los datos in vitro con agonistas de FP han demostrado un decremento en la síntesis de colágeno en las líneas de células osteoblásticas, sugiriendo que los agonistas de FP no serían eficaces en incrementar la masa ósea in vivo. Tamura, et al., J. Bone Min. Rsch., Supp. Vol. 5189, T352 (1997). Asimismo, las prostaglandinas tienen graves inconvenientes que limitan la conveniencia de su administración sistémica. Por ejemplo, aunque las prostaglandinas se caracterizan por su actividad en un receptor de prostaglandina en particular, su actividad no se limita a ningún receptor de prostaglandina. Por ende, se sabe que la administración sistémica de prostaglandinas causa efectos secundarios tales como inflamación, así como irritación de la superficie, contracción de los músculos lisos, broncoconstricción y vasoconstricción. Asimismo, la administración sistémica de análogos de prostaglandina no selectivos puede causar efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad continua de desarrollar métodos para remplazar huesos que den como resultado un hueso que sea considerablemente similar, estructuralmente, al tipo de hueso perdido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado de modo sorprendente que la administración sistémica de agonistas de FP selectivos no naturales da por resultado un efecto anabólico de hueso. Se ha encontrado también de modo sorprendente que la calidad de hueso formada mediante la administración de agonistas de FP selectivos no naturales es superior a aquélla formada mediante la administración de otros agentes anabólicos de hueso, incluyendo prostaglandinas de la serie E. En consecuencia, la presente invención se dirige a métodos para incrementar volumen óseo mediante la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz de un agonista de FP selectivo no natural. Los agonistas de FP no naturales particularmente preferidos son selectivos para el receptor de FP sobre otros receptores de prostaglandina excitativos en una relación de por lo menos aproximadamente 1 :10, de preferencia por lo menos aproximadamente 1 :20, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 1 :50. Los agonistas de FP no naturales que se prefieren aún más son selectivos para receptores de FP sobre todos los demás receptores de prostanoide en una relación de por lo menos aproximadamente 1 :10, de preferencia por lo menos aproximadamente 1 :20, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 1 :50. Se ha encontrado también que los agonistas de FP selectivos no naturales incrementan el número trabecular (mediante la formación de nuevas trabéculas), incrementan el volumen y masa óseos mientras mantienen un índice de recambio de hueso normal, e incrementan la formación en la superficie del endostio sin remover hueso de la corteza resistente. En consecuencia, la presente invención se dirige a métodos para aumentar el número trabecular mediante la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz de un agonista de FP selectivo no natural. De manera similar se ha descubierto que los agonistas de FP selectivos no naturales son útiles para tratar los trastornos de huesos. En consecuencia, la presente invención está dirigida a métodos para tratar trastornos de huesos mediante la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz de un agonista de FP selectivo no natural.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a métodos para incrementar el volumen óseo, métodos para incrementar el número trabecular, y métodos para tratar trastornos de huesos mediante la administración a un sujeto de una cantidad segura y eficaz de un agonista de FP selectivo no natural.

Definiciones y uso de términos Como se usa aquí, "trastorno de huesos" significa la necesidad de reparación y remplazo de huesos. Las condiciones en las cuales puede surgir la necesidad de reparación o remplazo de huesos incluyen: osteoporosis (incluyendo osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis senil masculina y femenina y osteoporosis inducida por corticoesteroides), osteoartritis, enfermedad de Paget, osteomalacia, mieloma múltiple y otras formas de cáncer, reposo en cama prolongado, falta de uso crónica de un miembro, anorexia, microgra vedad, insuficiencia gonadal exógena y endógena fractura de huesos, falta de unión en los fragmentos de los huesos fracturados, defecto, implantación de prótesis y similares. Como se usa aquí, "índice de recambio de hueso" significa la cantidad de reabsorción y formación de hueso por unidad de tiempo medida o estimada usando incorporación de etiquetas fluorescentes en el hueso, microscopía de campo fluorescente y brillante, y técnicas histomorfométricas o mediante medición de marcadores de metabolismo de hueso. Por ejemplo, un sujeto puede reabsorber y reemplazar (recambiar) aproximadamente 3% de su esqueleto en un período de 3 meses. Se puede encontrar una descripción más a fondo de técnicas histomorfométricas en Bone Histomorphometry, 1994, por Eriksen et al., Raven Press. Como se usa aquí, "volumen óseo" se refiere al porcentaje de hueso ocupado por una matriz mineralizada. La medición o estimación del volumen de matriz mineralizada se puede llevar a cabo utilizando histomorfometría, tomografía por computadora o imágenes de resonancia magnética. Se pueden usar medidas bidimensionales para estimar el volumen tridimensional. Se puede encontrar una descripción más a fondo de técnicas histomorfométricas en Bone Histomorphometry, 1994, por Eriksen et al., Raven Press. Como se usa aquí, "receptor de prostaglandina excitativo" significa receptores de prostanoide que pueden causar contracción de músculos lisos o liberación de depósitos de calcio internos. Dichos receptores incluyen pero no se limitan a FP, EP-i, EP3, TPi y TP2. Como se usa aquí, "FP" es una abreviatura de prostanoide F. Como se usa aquí, "agonista de FP" significa un compuesto con afinidad con el receptor de FP que da por resultado una actividad biológica medible (incluyendo pero no limitada a una elevación en el calcio intracelular o la contracción del músculo liso) en las células, tejidos, u organismos que contienen el receptor de FP. Los análisis de célula, tejido y organismo entero que demuestran la actividad de FP de compuestos son bien conocidos en la técnica. Un análisis particularmente útil es el Análisis R-SAT™ descrito por Brann, et al. en J. Biomole, Screen, Vol. 1 , Número 1 , 1996. Como se usa aquí, "receptor de FP" significa receptores de FP humanos conocidos, sus variantes de unión, y receptores no descritos que unen en forma preferente PGF2a. En la publicación PCT WO 95/00551 se describe un receptor de FP humano. Como se usa aquí, "medible" significa que el efecto biológico es tanto reproducible como significativamente diferente de la variabilidad de la línea de base del análisis. Como se usa aquí, "no natural" significa un agente que no se deriva biológicamente de mamíferos. Como se usa aquí, "análogo de prostaglandina" se refiere a un compuesto no natural que es estructuralmente similar a una prostaglandina. Como se usa aquí, "receptor de prostaglandina" o "receptor de prostanoide" significa una proteína natural que une prostaglandinas, la cual cuando está unida altera la función de una célula. Los receptores de prostaglandinas se pueden clasificar ya sea en excitativos o relajantes. Dichos receptores incluyen pero no se limitan a FP, EP^ EP2, EP3, EP4, DP, IP, TPi y TP2. Estos receptores los describe de manera más detallada por Coleman et al., en Pharmacological Reviews, 1994, Volumen 6, No. 2, páginas 205-229. Como se usa aquí, "selectivo" significa tener una preferencia de activación por un receptor específico sobre otros receptores los cuales se pueden cuantificar en base a análisis de célula, tejido u organismo entero que demuestran actividad del receptor, tales como el Análisis R-SAT™ que se describió anteriormente. La selectividad de un compuesto se determina a partir de una comparación de su EC50 (o ED50 si se usa un análisis de organismo) en los receptores relevantes. Por ejemplo, un compuesto que tiene un EC50 de 8nM en el receptor de FP y un EC50 de 80 nM en el receptor EP-i tiene una relación de selectividad para el receptor de FP sobre el receptor EP! de 1 :10. Como se usa aquí, "número trabecular" se refiere al número de trabéculas individuales de hueso por volumen unitario de hueso canceloso medido o estimado a partir de una representación bidimensional o un espécimen tridimensional usando histomorfometría, tomografía por computadora, o imágenes de resonancia magnética. Como se usa aquí, "sujeto" significa un animal vertebrado vivo tal como un mamífero (especialmente humano) que necesita tratamiento.

Compuestos Los compuestos útiles en la presente invención son agonistas de FP selectivos no naturales. Los agonistas de FP no naturales particularmente preferidos son selectivos para el receptor de FP sobre otros receptores de prostaglandina excitativos en una relación de por lo menos aproximadamente 1 :10, de preferencia por lo menos aproximadamente 1 :20, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 1 :50. Los agonistas de FP no naturales que se prefieren aún más son selectivos para receptores de FP sobre todos los demás receptores de prostanoide en una relación de por lo menos aproximadamente 1 :10, de preferencia por lo menos aproximadamente 1 :20, y preferiblemente por lo menos aproximadamente 1 :50. Los agonistas de FP selectivos no naturales particularmente útiles son análogos de prostaglandina. Ejemplos de dichos compuestos son análogos de protaglandina que tienen la siguiente estructura general: en donde: R1 es CO2H, C(O)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(0)2R2, C(O)NHR2, C(0)NHS(0)2R2, o tetrazol; en donde R2 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático o anillo heteroaromático; X es (CH2)n, donde n es 0 a 3, NH, S, o O; y Y es una porción cicloalquilo o aromática, ya sea sustituida o no sustituida. Análogos de prostaglandina de la estructura anterior incluyen: cloprostenol (Estrumate®), fluprostenol (Equimate®), tiaprost, alfaprostol, delprostenato, froxiprost, latanoprost, 13, 14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor-prostaglandina F-?a, 17-((3-trifluorometil)fenil)- 17-trinor-prostaglandina F2a, 13, 14-dihidro-18-tienil-18-dinor-prostaglandina F-ia y sus análogos. Otros análogos de prostaglandina de la presente invención incluyen ácido 9-alfa-11-alfa-15-alfa-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-dienoico y sus análogos. Análogos de protaglandina adicionales se describen también en CRC Handbook of Eicosanoids: Protaqlandins and Related Lipids, Volume I. Chemical and Biochemical Aspects, Part B. Ed. por Anthony L. Willis, CRC Press (Boca Ratón, 1987) cuadro 4 pp. 80-97 (se incluye aquí por referencia), y referencias en el mismo.

Métodos de uso Los compuestos antes descritos son útiles para incrementar el volumen óseo, incrementar el número trabecular mediante la formación de nuevas trabéculas, aumentar masa ósea sin incrementar el índice de recambio de hueso, e incrementar la formación en la superficie del endostio sin remover hueso de la corteza resistente. Además, la calidad de hueso formada mediante la administración de estos compuestos es superior a aquélla formada mediante la administración de otros agentes anabólicos de hueso, incluyendo prostaglandinas de la serie E. La calidad del hueso se refiere a la combinación de matriz de hueso (inorgánica y orgánica), masa o volumen óseo, y estructura ósea la cual da al hueso dureza general y resistencia a fracturas. En consecuencia, estos compuestos son útiles también en el tratamiento y prevención de una variedad de trastornos de huesos. Las rutas de administración preferidas para incrementar el volumen óseo y tratar trastornos de huesos son transdérmica y subcuntánea, por ejemplo, inyección o comprimido inyectable. Otras rutas de administración preferidas incluyen oral, sublingual e intranasal. El intervalo de dosis para la administración sistémica de los agonistas de FP no naturales de la presente invención es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 µg/kg de peso corporal por día, de preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 µg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 µg/kg de peso corporal por día. Se espera que los niveles de plasma estén en la escala de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 ng/ml, de preferencia de aproximadamente 0.05 a 100 ng/ml, y preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 50 ng/ml. Aunque esta dosis se basa en un índice de administración diaria, las dosis acumuladas semanal o mensualmente se pueden usar también para calcular los requerimientos clínicos. Los agonistas de FP no naturales de la presente invención se pueden administrar, en base a una dosis semanal, con más frecuencia que una vez al día. Los agonistas de FP no naturales de la presente invención se pueden administrar también con base en una dosis semanal con menos frecuencia que una vez al día. Por consiguiente, la dosis semanal se puede dividir en 3, 4, 5, 6 ó 7 dosis diarias, de preferencia 5, 6 ó 7 dosis diarias. Las dosis se pueden variar en base al paciente que se está tratando, la condición que se está tratando, la gravedad de la condición que se está tratando, y la ruta de administración para lograr el efecto deseado. Se ha descubierto también que la provisión prolongada (también llamada "administración prolongada") del agonista de FP no natural inesperadamente da por resultado una separación de dosis mejorada entre los efectos secundarios y el efecto de hueso deseado. Esto es, como se usa aquí, "provisión prolongada" o "administración prolongada" significa que la dosis diaria total se provee en la circulación del sujeto en un período de por lo menos aproximadamente 6 horas y hasta 24 horas. Los períodos de provisión prolongada preferidos son durante por lo menos aproximadamente 12 horas y hasta 24 horas. Ejemplos de provisión prolongada incluyen administración del agonista de FP no natural vía un parche transdérmico o una bomba subcutánea que provee la dosis diaria total en un período de 24 horas. Se cree que el aplanamiento de la curva de concentración de plasma que resulta de la provisión prolongada mitiga los efectos secundarios a la vez que mantiene la eficacia del hueso. Se cree también que la administración de agonistas de FP no naturales con vidas medias extendidas darán por resultado así mismo un aplanamiento de la curva de concentración de plasma sin prolongar la administración.

Los siguientes ejemplos que no se limitan sirven para ilustrar más a fondo el uso de los agentes de la presente invención.

EJEMPLO I El agonista de FP, fluprostenol, se administra a una mujer de 65 años de edad que tiene masa ósea reducida y a quien su médico le ha diagnosticado osteoporosis. Se le trata diariamente con un parche transdérmico que provee 10 µg/kg de fluprostenol en un período de 24 horas. Este tratamiento continúa durante 24 meses tiempo en el cual, la masa ósea vertebral incrementa considerablemente en comparación a su masa ósea vertebral al principio de la terapia según se midió mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).

EJEMPLO II El agonista de FP, fluprostenol, se administra a una mujer de 63 años de edad que tiene masa ósea reducida y a quien su médico le ha diagnosticado osteoporosis. Se le trata con una bomba subcutánea implantable que provee 10 µg/kg de fluprostenol en un período de 24 horas. Este tratamiento continúa durante 12 meses, tiempo en el cual, la masa ósea vertebral incrementa considerablemente en comparación a su masa ósea vertebral al principio de la terapia según se midió mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).

Formulaciones farmacéuticas Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de un agonista de FP no natural y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. La frase "cantidad segura y eficaz", como se usa aquí significa una cantidad de un compuesto o composición lo suficientemente alta para modificar positiva y significativamente los síntomas y/o condición a tratar, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (a una relación de beneficio/riesgo razonable), dentro del alcance del criterio médico correcto. La cantidad segura y eficaz de un agente para usarse en el método de la presente invención variará con la condición particular que se esté tratando, la edad y condición física del paciente que se esté tratando, la gravedad de la condición, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el agente particular que se esté empleando, los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico particulares utilizados, y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico que está atendiendo a la persona. Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. El término "vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico", como se usa aquí, significa uno o más diluyentes llenadores líquidos o sólidos o sustancias de encapsulación compatibles que son apropiadas para administrarse a un sujeto. El término "compatible", como se usa aquí, significa que los componentes de la composición se pueden mezclar con el compuesto, y entre sí, en una manera tal que no hay interacción que reduciría considerablemente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones de uso ordinarias. Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico deben, por supuesto, ser de una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacer que resulten apropiados para administrarse al sujeto que se está tratando. Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificantes, tales como el Tweens®; agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; excipientes; agentes de tableteado; estabilizadores; antioxidantes; preservativos; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones de pH regulado con fosfato. La elección de un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico para usarse junto con un compuesto se determina básicamente por la forma en que se va administrar el compuesto. El agonista de FP no natural de la presente invención se puede administrar sistémicamente, incluyendo transdérmicamente, oralmente y/o parenteralmente, incluyendo inyección subcutánea o intravenosa, y/o intranasalmente. La cantidad adecuada del agente, de preferencia agonista de FP no natural, que se va a usar se puede determinar mediante experimentación de rutina con modelos de animales. Dicho modelo incluye pero no se limita a, los modelos de osteoporosis de ratas intactas o a las que se ha practicado ovariectomía, los modelos de osteoporosis de hurones, caninos, y primates no humanos, así como los modelos de osteoporosis en desuso. Un método preferido para administrar agonistas de FP no naturales es vía provisión transdérmica. Las formas de dosis transdérmicas preferidas incluyen parches transdérmicos, cremas, pomadas, geles y similares. Otro método para administrar agonistas de FP no naturales es vía inyección subcutánea en una forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias preferidas para inyección incluyen soluciones de agua estériles, solución salina fisiológica, o mezclas de las mismas. El pH de dichas soluciones se debe ajustar a aproximadamente 7.4.

Otras formas de dosis preferidas incluyen nasal, rectal, sublingual, y oral. Los vehículos apropiados para inyección o implantes quirúrgicos incluyen hidrogeles, dispositivos de descarga controlados -o sostenidos-, ácido poliláctico, y matrices de colágeno. Los dispositivos de implante se pueden revestir con el agonista de FP no natural. El agonista de FP de prostaglandina no natural se puede disolver en un regulador de pH y se pude mezclar con un gel de colágeno que luego se reviste en el extremo poroso del dispositivo de implante. Las formas orales preferidas incluyen, por ejemplo liposomas, emulsiones lípidas, celdas proteináceas y excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El término "excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico" como se usa aquí incluye cualquier material fisiológicamente inerte, farmacológicamente inactivo conocido para un experto en la técnica, el cual es compatible con las características físicas y químicas del ingrediente activo particular seleccionado para usarse. Los excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, polímeros, resinas, plastificadores, llenadores, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, solventes, cosolventes, sistemas de regulador de pH, agentes tensioactivos, preservativos, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y pigmentos de grado farmacéutico. Los siguientes ejemplos que no se limitan ilustran formulaciones de la presente invención.

EJEMPLO lll Las formulaciones (composiciones) farmacéuticas en forma de tabletas se preparan mediante métodos convencionales, tal como mezclado y compresión directa, formuladas de la manera siguiente.

Ingrediente Cantidad (mq por tableta) Fluprostenol 5 Microcristalina Celulosa 100 Glicolato de almidón de sodio 30 Estearato de magnesio 3 La tableta anterior administrada oralmente una vez al día durante seis meses incrementa considerablemente el volumen óseo de un paciente que padece de osteoporosis.

EJEMPLO IV Una composición farmacéutica en forma líquida se prepara mediante métodos convencionales, formulada de la siguiente manera: Ingrediente Cantidad Cloprostenol 5 mg Solución salina fisiológica de pH regulado con fosfato 10 ml Metilparabeno 0.05 ml 1.0 ml de la composición anterior administrada en forma subcutánea una vez al día durante seis meses incrementa considerablemente el volumen óseo de un paciente que padece de osteoporosis. Aunque se han descrito modalidades particulares de la presente invención, sería obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer varios cambios y modificaciones a las composiciones descritas aquí sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un agonista de FP selectivo no natural en la fabricación de un medicamento para incrementar el volumen óseo en un sujeto.

2.- El uso de un agonista de FP selectivo no natural en la fabricación de un medicamento para incrementar el número trabecular en un sujeto.

3.- El uso de un agonista de FP selectivo no natural en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno de huesos en un sujeto.

4.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3 en donde el agonista de FP no natural es selectivo para el receptor de FP sobre otros receptores de prostaglandina excitativos en una relación de por lo menos 1 :10.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agonista de FP no natural es selectivo para el receptor de FP sobre todos los demás receptores de prostanoide en una relación de por lo menos 1 :10.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde el agonista de FP no natural es además selectivo para el receptor de FP sobre otros receptores de prostaglandina excitativos en una relación de por lo menos 1 :20.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agonista de FP no natural es además selectivo para el receptor de FP sobre todos los demás receptores de prostanoide en una relación de por lo menos 1 :20.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agonista de FP no natural es además selectivo para el receptor de FP sobre otros receptores de prostaglandina excitativos en una relación de por lo menos 1 :50.

9.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agonista de FP no natural es además selectivo para el receptor de FP sobre todos los demás receptores de prostanoide en una relación de por lo menos 1 :50.

10.- El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agonista de FP no natural es un análogo de prostaglandina.

11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el medicamento permite la provisión transdérmica del agonista de FP no natural.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el análogo de prostaglandina tiene la fórmula general: en donde: Ri es C02H, C(0)NHOH, CO2R2, CH2OH, S(0)2R2, C(0)NHR2, C(O)NHS(O)2R2, o tetrazol; en donde R2 es alquilo, heteroalquilo, anillo alifático carbocíclico, anillo alifático heterocíclico, anillo aromático, o anillo heteroaromático; X es (CH2)n, donde n es 0 a 3, NH, S, o O; y Y es una porción cicloalquil o aromática, ya sea sustituida o no sustituida.

13.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el análogo de prostaglandina es fluprostenol.

14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el medicamento permite la provisión transdérmica del fluprostenol.

15.- El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agonista de FP no natural es selecciona del grupo que consiste de cloprostenol (Estrumate®), fluprostenol (Equimate®), tiaprost, alfaprostol, delprostenato, froxiprost, ácido 9-alfa-11-alfa-15-alfa-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-dienoico, 17-((3-trifluorormetil)fenil-17-trinor-prostaglandina F2a, 13,14-dihidro-18-tienil-18-dinor prostaglandina Fia, 13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor prostaglandina Fia, latanoprost, y sus análogos.

16.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el trastorno de huesos se selecciona del grupo que consiste de: osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, osteomalacia, y fractura de huesos.

17.- El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el trastorno de huesos es osteoporosis.

18.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el agonista de FP no natural es fluprostenol.

19.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el trastorno de huesos es osteoporosis posmenopáusica.

20.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , 2 o 3, en donde el medicamento permite la administración prolongada del agonista de FP no natural.

21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento permite la provisión del agonista de FP no natural en un periodo de por lo menos doce horas.

22.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , 2, o 3, en donde el medicamento no incrementa considerablemente el recambio de hueso de un sujeto. HOJA ANEXA RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos novedosos para incrementar el volumen óseo que consisten en la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento; esta invención se refiere también a un método para tratar o prevenir trastornos óseos que consiste en la administración de un agonista de FP selectivo no natural a un sujeto que necesita dicho tratamiento. P00/290F