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DE69635754T2 - Medikamente zur verhinderung von eingriffsbedingter stenose als folge von nicht-bypass invasiver eingriffe - Google Patents

Medikamente zur verhinderung von eingriffsbedingter stenose als folge von nicht-bypass invasiver eingriffe Download PDF

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DE69635754T2
DE69635754T2 DE69635754T DE69635754T DE69635754T2 DE 69635754 T2 DE69635754 T2 DE 69635754T2 DE 69635754 T DE69635754 T DE 69635754T DE 69635754 T DE69635754 T DE 69635754T DE 69635754 T2 DE69635754 T2 DE 69635754T2
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DE
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prolactin
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compound
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time
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DE69635754T
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DE69635754T9 (de
DE69635754D1 (de
Inventor
H. Anthony Charlestown CINCOTTA
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Veroscience LLC
Original Assignee
Pliva Farmaceutika dd
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Publication of DE69635754T2 publication Critical patent/DE69635754T2/de
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Verhindern oder Begrenzen von Restenose in einem Säuger (einschließlich eines Menschen), der sich einem invasiven Verfahren, bei dem es sich nicht um einen Bypass handelt, d.h. einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), einer Atherektomie und einer Endarteriektomie, unterzogen hat.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung und einer Prolactin-erhöhenden Verbindung zum Herstellen eines Kombinationspräparates zum Verhindern oder Begrenzen von Restenose in einem Säuger nach PTCA.
  • Hintergrund
  • Kardiovasculäre Erkrankung und Intervention, bei der es sich nicht um einen Bypass handelt
  • Myokardinfarkte (MI) sind in den Vereinigten Staaten eine führende Todesursache. Nahezu alle Myokardinfarkte sind gänzlich der Atherosklerose zuzuschreiben. Die Atherosklerose ist eine langsam fortschreitende Erkrankung, die in der Kindheit beginnt, sich aber nicht vor späteren Lebensabschnitten manifestiert, wenn sie zu klinischen Symptomen verbunden mit Schädigung anfälliger Organe, hauptsächlich Herz und Gehirn, führt.
  • Atherosklerose, oft als „Verhärtung der Arterien" bezeichnet, ist auf die Bildung von Läsionen, die als Atherome oder fibröse Plaques bekannt sind, auf der Innenwand von Arterien zurückzuführen. Die Plaques bestehen hauptsächlich aus einem Innenteil aus Lipid- und Cholesterinablagerungen, die von Bindegewebe und glatten Muskelzellen umgeben sind. Unter den wichtigen Risikofaktoren für die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen sind verschiedene metabolische Funktionsstörungen wie zum Beispiel Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperglycämie und Hy perinsulinämie. Wenn die Läsionen an Größe zunehmen, können sie den Blutfluss in der Arterie drosseln, was zu einer Reihe von klinischen Folgen führt. Eine solche Folge ist eine Koronarischämie, die sich klinisch entweder als Angina pectoris (Schmerzen in der Brust) oder als Myokardinfarkt manifestieren kann. Eine andere solche Folge ist eine cerebrale Ischämie, die zu einem Hirninfarkt (d.h. „Schlaganfall") oder zu ischämischer Enzephalopathie führen kann.
  • Signifikante Stenosen von Koronararterien können durch eine perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), auch Ballonangioplastie genannt, oder durch eine Atherektomie behandelt werden. Diese Behandlungen einer koronaren Herzerkrankung sind zu wichtigen Alternativen zur Koronarbypass-Chirurgie geworden. In ähnlicher Weise werden Stenosen der Arteriae carotis communes, die cerebrale Ischämien verursachen und zu Schlaganfällen führen können, durch Endarteriektomie, eine der Atherektomie ähnliche Technik, beseitigt.
  • In den Vereinigten Staaten allein unterziehen sich jedes Jahr etwa 400.000 Menschen einer PTCA. Leider erfahren 25–50 % dieser mit PTCA behandelten Patienten innerhalb von sechs Monaten eine rezidivierende Ischämie als Ergebnis einer Restenose der Arterien.
  • Eine Restenose ist teilweise auf die während der Angioplastie auftretende Verletzung des arteriellen Endothels zurückzuführen. Diese Verletzung führt zu einer fokalen Permeabilitätssteigerung für Plasmabestandteile und ermöglicht es Plättchen und Monocyten, am Endothel oder subendothelialen Bindegewebe anzuhaften. Aktivierte Plättchen und Monocyten werden eine Reihe potenter Zytokine (z.B. Plättchen-Wachstumsfaktor (PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), Interleukin-1 (IL-1) und Tumornekrosefaktor (TNF)) sezernieren, was zu einer Rekrutierung von Fibroblasten und glatten Muskelzellen in die Region hinein und zur Hyperproliferation der glatten Muskelzellen führen wird. Die glatten Muskelzellen synthetisieren Bestandteile der extrazellulären Matrix wie zum Beispiel Kollagen, elastische Fasern und Proteoglykane. Auch Monocyten wandern in die Intima der Blutgefäße ein und wandeln sich in Schaumzellen um, die aktivierte Makrophagen sind, welche aktiv Lipide ansammeln und sie als intrazelluläre Lipidtröpfchen speichern. Auch die Hyperli pidämie scheint, auch wenn sie bis jetzt schlecht definiert ist, eine Rolle bei der Bildung der Läsionen nach der Behandlung zu spielen. Eine Restenose führt zum Rezidivieren der Ischämie und ihrer Symptome einschließlich Angina, pathologischen EKG-Befunden und kann einen Myokardinfarkt zur Folge haben.
  • Forscher haben versucht, die Restenose mit Reihe von pharmakologischen, biotechnologischen und mechanischen Ansätzen zu verhindern. Bis heute wurde trotz erheblicher Anstrengungen keine Strategie, welche die Restenose-Rate signifikant vermindert, entwickelt. Tatsächlich wurden in den letzten Jahren mehr als 50 Medikamente erfolglos in Versuchen, die Restenose zu verhindern, verwendet.
  • Frühere Arbeit der Erfinder der vorliegenden Erfindung
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung und ihre Mitarbeiter haben festgestellt, dass die Verabreichung von bestimmten Dopamin-verstärkenden und/oder Prolactin-reduzierenden Verbindungen (z.B. Dopaminagonisten wie zum Beispiel Bromocriptin) und/oder Prolactin-Erhöhern (z.B. Dopaminantagonisten wie zum Beispiel Metoclopramid, Serotoninagonisten und -vorstufen wie zum Beispiel 5-Hydroxytryptophan) und besonders die Verabreichung solcher Substanzen zu vorbestimmten Zeiten die Fettspeicher des Körpers, Fettleibigkeit, Plasmatriglyceride und Cholesterin reduziert und Atherosklerose ebenso wie Hyperinsulinämie und Insulinresistenz verhindern oder abmildern kann. (Siehe U.S. Patente Nr. 4.659.715, 4.749.709, 4.783.469, 5.006.526, 5.344.832 und WO 93/12793.)
  • Verwandte Anmeldungen
  • Die mitanhängige Patentanmeldung US-A-S 731 287 legt Verfahren zum Regulieren von Funktionsstörungen des Lipidstoffwechsels offen, indem Prolactin (oder sowohl Prolactin als auch ein Glucocorticosteroid („GC")) in den Blutstrom eines Tieres oder eines Menschen auf einer tageszeitlich festgelegten Basis in einer Menge und über eine Zeitdauer, die ausreichen, die neurale Phasenschwankung des Tagesrhythmus von Prolactin zu ändern oder neu zu setzen, appliziert wird. Es wurde festgestellt, dass diese Änderung die Insulinsensitivität erhöhte. Die Prolactininjektionen werden zeitlich festgelegt, um einen Spitzenwert im täglichen Sekretionsprofil von Prolactin (oder sowohl von Prolactin als auch Glucocorticosteroid) des Probanden zu erzeugen, der zeitlich mit dem Spitzen wert der Prolactinsekretion (oder den Spitzenwerten von jeweils Prolactin und GC) eines mageren, insulinsensitiven Menschen zusammenfällt, um die Insulinsensitivität zu erhöhen und die Fettspeicher des Körpers zu reduzieren. WO 93/00092 legt auch die weitere Verabreichung eines Schilddrüsenhormons an Probanden, die mit einem Dopaminagonisten und einem Prolactin-Erhöher behandelt werden, besonders an die Probanden, die chronisch oder temporär hypothyreot sind, offen und erhebt Anspruch darauf.
  • Die mitanhängigen Anmeldungen US-A-5 585 347 und WO 96/00396 legen Verfahren zum Ermitteln, ob das Tagesprofil des in einem Probanden zirkulierenden Prolactins von der Regel abweicht, und Verfahren zum Normalisieren von Prolactinprofilen, von denen festgestellt wurde, dass sie abweichend sind, offen. Im entsprechenden Teil umfasst die Behandlungsmethode die Verabreichung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung nicht später als zu dem Zeitpunkt, an dem während der Wachphase der Prolactinspiegel in der Testperson, die behandelt werden soll, am höchsten ist und kann auch die Verabreichung eines Prolactin-Erhöhers, die zeitlich festgelegt ist, um zu bewirken, dass während der Nachtstunden ein Spitzenwert des Prolactinspiegels auftritt, umfassen. Ziel dieser Behandlung ist die Änderung („Formung") des Prolactinprofils der Testperson, um das Profil eines mageren gesunden Menschen ohne jegliche Erkrankung in Phase und Amplitude nachzuahmen oder sich daran anzunähern.
  • Die mitanhängige Patentanmeldung WO 95/35110 legt Verfahren zum Regulieren des Lipid- und Glucosestoffwechsels durch zeitlich festgelegte Verabreichung von Pirenzepin, Methylscopolamin oder eines anderen muskarinartigen (bevorzugt M1) Rezeptorantagonisten allein oder in Kombination mit einer Prolactin-reduzierenden Verbindung als Therapie des Diabetes offen. Diese Anmeldung legt weiter das Aufrechterhalten der Therapie für eine ausreichende Zeitspanne, um eine Rücksetzung von Schwingungsgebern neuraler Phasen, die den tageszeitlichen Prolactinrhythmus kontrollieren, hervorzurufen, was zu einer anhaltenden metabolischen Verbesserung nach Absetzen der Therapie führt, offen.
  • Die mitanhängige Patentanmeldung WO 96/01561 legt ein Verfahren zum Anpassen der Phasenbeziehung zwischen den circadianen Rhythmen für Prolactin und für eine oder mehrere Immunantworten offen. Die Erfindung bezieht das Normalisieren (oder Zurück setzen) des circadianen Rhythmus für Prolactin, um dem einer gesunden, jungen Testperson zu ähneln, ein. Die Erfindung umfasst auch das Manipulieren des circadianen Rhythmus für Prolactin, um ihn in eine solche Phasen- und Amplitudenbeziehung zum immunologischen Antwortverhalten auf Prolactin zu bringen, dass ein verstärkender Einfluss auf einen vorbestimmten Aspekt der Immunantwort ausgeübt wird.
  • Ziele der Erfindung
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, ein Medikament zum vollständigen oder teilweisen Verhindern einer Restenose und/oder zum Unterbinden eines oder mehrerer mit Restenose verbundener klinischer Symptome, wie zum Beispiel Brustschmerz, bereitzustellen, womit der Nutzen einer PTCA, Atherektomie und/oder Endarteriektomie gesteigert wird.
  • Ein spezielleres Ziel der Erfindung ist es, ein Medikament zum Vermindern oder Verhindern von Brustschmerz oder Amaurosis fugax bereitzustellen, die als Ergebnis einer Restenose nach PTCA, Atherektomie und/oder Endarteriektomie in einem Säuger, der einer solchen Therapie bedarf, auftreten können.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wird die Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Verhindern oder Begrenzen von Restenose in einem Säuger (einschließlich Menschen), der sich einem invasiven Verfahren, bei dem es sich nicht um einen Bypass handelt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, (ii) Atherektomie und (iii) Endarteriektomie, unterzogen hat, offen gelegt. Das Medikament ist dazu geeignet, einem Säuger in einer täglichen Menge einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zu einer vorbestimmten Zeit verabreicht zu werden, wobei die Zeit und die Menge so gewählt werden, dass der Prolactinspiegel im Blut der Testperson während der gesamten Zeit tagsüber oder eines Teils der Tageszeit zwischen 07:00 und 22:00 gesenkt wird, und ist zur fortgesetzten Verabreichung über einen Zeitraum, der zumindest ausreicht, die Heilung der mit einem invasiven Verfahren einhergehenden Gefäßverletzung zuzulassen, geeignet.
  • Es wird auch die Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Verhindern oder Ausschalten von Brustschmerz als Folge von Restenose in einem Menschen, der sich einem invasiven Verfahren, bei dem es sich nicht um einen Bypass handelt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, (ii) Atherektomie und (iii) Endarteriektomie, unterzogen hat, offen gelegt. Das Medikament ist dazu geeignet, einem Menschen in einer täglichen Menge einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zu einer vorbestimmten Zeit verabreicht zu werden, wobei die Zeit und die Menge so gewählt werden, dass der Prolactinspiegel im Blut der Testperson während der gesamten Zeit tagsüber oder eines Teils der Tageszeit zwischen 07:00 und 22:00 gesenkt wird, und ist zur fortgesetzten Verabreichung über einen Zeitraum, der zumindest ausreicht, die Heilung der mit einem invasiven Verfahren einhergehenden Gefäßverletzung zuzulassen, geeignet.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt die normalen oder gesunden Prolactinprofile für Menschen. Kurve „a" zeigt das Profil gesunder Männer und Kurve „b" zeigt das Profil gesunder Frauen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde vor kurzem entdeckt, dass eine Restenose von Blutgefäßen nach einer invasiven Intervention, bei der es sich nicht um einen Bypass handelt, teilweise oder ganz durch eine Prolactin-reduzierende Verbindung aufgehoben werden kann, welche zur Verabreichung an ein den Säugern angehörendes Versuchsobjekt (einschließlich eines Menschen) täglich zu einem während einer 24-Stunden-Periode vorbestimmten Zeitpunkt, der zum Absenken des Prolactinspiegels im Blut des besagten Versuchsobjekts während eines zumindest wesentlichen Teils der Zeit tagsüber (07:00-22:00) konzipiert ist, geeignet ist. Diese Verabreichung dient auch dazu, Brustschmerz, unter dem üblicherweise Menschen als Folge einer Restenose von Blutgefäßen nach invasiven Verfahren, bei denen es sich nicht um einen Bypass handelt, leiden, teilweise oder ganz aufzuheben. Eine invasive Intervention in Blutgefäßen (Arterien), bei der es sich nicht um einen Bypass handelt, wie zum Beispiel PTCA, Atherektomie oder Endarteriektomie ist eine mechanische Ablation oder Entfernung von Plaques in Arterien. Üblicherweise leiden Testpersonen, die sich solchen Verfahren unterziehen, an metabolischen Störungen.
  • Gesunde (normale) Testpersonen, d.h. magere, junge Mitglieder einer Art, die nicht an metabolischen Störungen leiden, haben in einem hohen Maß vorhersagbare Tagesprofile der Prolactinfreisetzung, die bei Menschen von einem niedrigen und relativ konstanten Prolactinspiegel während der Wachphase (Tageszeit: 07:00-22:00), gefolgt von einem steilen Anstieg bis auf einen Spitzenwert während der Nachtzeit und einem nachfolgenden, graduelleren Reduzieren auf das Niveau der Wachphase bis zum Morgen (22:00-07:00) gekennzeichnet sind. 1 zeigt das normale oder gesunde Prolactinprofil für Menschen (Kurve a: Männer, Kurve b: Frauen).
  • Testpersonen, die an metabolischen Störungen leiden, haben abweichende circadiane Rhythmen des Plasmaprolactins. Die Mehrzahl dieser abweichenden Profile beinhaltet krankhaft hohe Prolactinspiegel während der Zeit tagsüber. Krankhaft hohe Spiegel während des Tages sind diejenigen, die um mindestens 1 SEM (Standardfehler des Mittelwerts) über dem entsprechenden Punkt des Normalprofils höher sind als der normale Spiegel, wenn ein vollständiges Profil für die Testperson erstellt wurde, und um mindestens 2 SEM, wenn nur 3 oder 4 Schlüsselwerte für den Prolactinspiegel gemessen wurden. 1 SEM beträgt während der Wachphase 1-2 ng/ml für Männer und 1-3 ng/ml für Frauen.
  • Anstelle von (oder zusätzlich zu) krankhaft hohen Prolactinspiegeln tagsüber weisen einige Testpersonen mit metabolischen Störungen krankhaft niedrige Prolactinspiegel während der Nachtzeit auf, d.h. Spiegel, die um mindestens 1 SEM unter den entsprechenden Spiegeln von gesunden Testpersonen liegen, wenn ein vollständiges Prolactinprofil erstellt wurde, und um mindestens 2 SEM unter den entsprechenden gesunden Spiegeln, wenn nur ein oder zwei Schlüsselwert(e) für den Prolactinspiegel während der Nachtzeit gemessen wurde(n). Bei Männern beträgt 1 SEM für die Prolactinspiegel während der Nacht etwa 3 ng/ml, bei Frauen beträgt 1 SEM für die Prolactinspiegel während der Nacht etwa zwischen 3 und 6 ng/ml.
  • Man erlangt ein Prolactinprofil einer Testperson, indem an vielen Zeitpunkten während einer 24-Stunden-Periode (vorzugsweise in 3-stündigen Intervallen) der Testperson Blutproben abgenommen werden, jede Blutprobe auf ihren Prolactingehalt hin untersucht wird, der Zeitpunkt der Blutabnahme gegen die Menge des in jeder Probe vorhan denen Prolactins aufgetragen wird, um einen Datenpunkt für jede Probe zu erzeugen, und die Datenpunkte verbunden werden (oder eine Kurve durch sie gelegt wird), um das Prolactinprofil der Testperson darzustellen. Das Erstellen von Prolactinprofilen wurde in den verwandten Anmeldungen US-A-5 585 347 und WO 96/00396 ausführlich beschrieben.
  • Es wird vorzugsweise vor der invasiven Intervention ein Ausgangsprofil für Prolactin erstellt. Wenn dies nicht möglich ist, sollte ein Prolactinprofil so bald wie möglich nach der Intervention erstellt werden, innerhalb von 30 Tagen, vorzugsweise innerhalb von 10 Tagen nach der Maßnahme.
  • Um eine mögliche Restenose oder Brustschmerz bei einer Testperson, die sich einer invasiven Intervention, bei der es sich nicht um einen Bypass handelt, unterzogen hat, zu verhindern, kann eine Prolactin-reduzierende Verbindung (z.B. Bromocriptin) nach einem solchen Eingriff verabreicht werden. Tatsächlich kann, falls gewünscht, die Therapie vor der Intervention beginnen. Im letzteren Fall kann die Therapie so früh beginnen, wie die Diagnose, die zur Intervention führt, gestellt wird.
  • Prolactin-reduzierende Verbindung" wird Substanzen, die direkt oder indirekt die Sekretion von Prolactin hemmen oder die Verminderung des Prolactins in einem Versuchsobjekt (Säuger einschließlich Menschen) beschleunigen, umfassen.
  • Beispiele von Prolactin-reduzierenden Verbindungen beinhalten Dopamin-verstärkende Verbindungen, Dopaminagonisten (besonders D2-Dopaminagonisten) wie zum Beispiel Dopamin und bestimmte, den Mutterkornalkaloiden ähnliche, Prolactin-hemmende Verbindungen.
  • Beispiele von D2-Dopaminagonisten sind 2-Bromo-alpha-ergocriptin, 6-Methyl-8-beta-carbobenzyloxyaminoethyl-10-alpha-ergolin, 8-Acylaminoergoline, 6-Methyl-8-alpha-(N-acyl)amino-9-ergolin, 6-Methyl-8-alpha-(N-phenylacetyl)amino-9-ergolin, Ergocornin, 9,10-Dihydroergocornin und D-2-halo-6-alkyl-8-substituierte Ergoline, z.B. D-2-bromo-6-methyl-8-cyanomethylergolin. Außerdem sind auch die aus pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten, nicht toxischen Salze der Prolactin-hemmenden, den Mutterkornal kaloiden ähnlichen Verbindungen bei der Anwendung dieser Erfindung nützlich. Es wurde festgestellt, dass Bromocriptin oder 2-Bromo-alpha-ergocryptin besonders nützlich bei der Anwendung dieser Erfindung ist.
  • Wenn die Testperson, die sich einer invasiven Intervention, bei der es nicht um einen Bypass handelt, unterzogen hat, krankhaft niedrige Prolactinspiegel während der Nacht hat, kann ein Prolactin-Erhöher (d.h. eine Verbindung, welche die Spiegel des zirkulierenden Prolactins erhöht) verabreicht werden. Diese Therapie kann für sich allein oder als Zusatz zur Verabreichung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung verwendet werden, wenn eine solche Kombination angebracht ist (d.h. wenn die Testperson entsprechend der Diagnose sowohl krankhaft hohe Prolactinspiegel tagsüber als auch krankhaft niedrige Prolactinspiegel während der Nacht hat oder wenn die Behandlung der Testperson mit einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zum Absenken seiner/ihrer Prolactinspiegel tagsüber auch eine Abnahme der Prolactinspiegel während der Nacht verursacht). Wieder sollte die Therapie unmittelbar nach der Intervention beginnen, kann aber so früh beginnen, wie die Diagnose, die zur invasiven Intervention, bei der es sich nicht um einen Bypass handelt, führt, gestellt wird.
  • „Prolactin-Erhöher" wird Substanzen, die direkt oder indirekt die Sekretion von Prolactin stimulieren oder die Elimination von Prolactins hemmen, umfassen. Beispiele von Prolactin-Erhöhern umfassen Prolactin, Melatonin, Dopaminantagonisten wie zum Beispiel Metoclopramid, Haloperidol, Pimozid, Phenothiazin, Domperidon, Sulpirid und Chlorpromazin, Serotoninagonisten (d.h. MAO-Hemmer), z.B. Pargylin, synthetische Morphinanaloga, Methadon, Antiemetica, z.B. Metoclopramid, Estrogene und verschiedene andere Serotoninagonisten, z.B. Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan (5-HTP), Fluoxetin und Dexfenfluramin. Außerdem sind auch die aus pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten, nicht toxischen Salze der voranstehenden Prolactin-erhöhenden Verbindungen bei der Anwendung dieser Erfindung nützlich. Es wurde festgestellt, dass Metoclopramid besonders nützlich bei der Anwendung dieser Erfindung ist.
  • „Prolactin-Modulator" wird sich entweder auf Prolactin-Erhöher, Prolactin-Senker oder beide beziehen.
  • Dosierungen der Prolactin-reduzierenden Verbindung (z.B. Bromocriptin) und/oder Erhöher (z.B. Metoclopramid) können im Allgemeinen jeweils einmal pro Tag gegeben werden. Die Behandlung sollte mindestens solange andauern, bis das durch den Eingriff verletzte Gewebe heilt, im Allgemeinen 6 bis 24 Monate. Die bevorzugte Prolactinreduzierende Verbindung (z.B. Bromocriptin) kann täglich in Dosierungsstufen, die von etwa 3 Mikrogramm bis etwa 200 Mikrogramm, vorzugsweise von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 100 Mikrogramm pro kg Körpergewicht reichen, gegeben werden und der Prolactin-Erhöher (z.B. Metoclopramid) kann täglich in Dosierungsstufen, die von etwa 5 Mikrogramm bis etwa 100 Mikrogramm, vorzugsweise von etwa 10 Mikrogramm bis etwa 50 Mikrogramm pro kg Körpergewicht reichen, pro Tag gegeben werden, um das Sekretionsprofil von Prolactin zu modifizieren oder zu ändern, und kann für eine Zeit, die ausreicht, um den circadianen Rhythmus des Plasmaprolactins zurückzusetzen, weitergegeben werden.
  • Eine solche Behandlung (unter Verwendung von einem oder beiden Typen der Arzneimittel) wird üblicherweise über eine Zeitspanne, die von etwa 10 Tagen bis gewöhnlich etwa 180 Tagen reicht, fortgeführt, kann aber für längere Perioden wie zum Beispiel mehrere Jahre fortgesetzt werden.
  • Eine Prolactin-reduzierende Verbindung und/oder ein Prolactin-Erhöher sind dazu geeignet, täglich einer Testperson bevorzugt oral oder durch eine subcutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht zu werden. Jeder Prolactin-Modulator ist dazu geeignet, in einer Dosis zu einem vorbestimmten Zeitpunkt oder in mehreren Dosen zu mehr als einem vorbestimmten Zeitpunkt oder Zeitpunkten verabreicht zu werden, um die Prolactinspiegel tagsüber abzusenken. Die Menge(n) und Zeit(en) der Verabreichung des Prolactin-Modulators können, falls erforderlich, auf Basis des anschließend bestimmten Prolactinprofils (oder der Spiegel) des Patienten und der in WO 96/00396 beschriebenen Kriterien und Leitlinien angepasst werden. Zum Beispiel wird, wenn der Prolactin-Erhöher dazu führt, dass die Prolactinspiegel in die Zeit tagsüber hinein hoch bleiben, die Menge oder die Zeit der Verabreichung oder beides angepasst werden, um dies zu vermeiden. Das Ziel ist, krankhaft hohe Prolactinspiegel tagsüber zu senken und/oder krankhaft niedrige Spiegel während der Nachtzeit zu erhöhen, um die entsprechenden normalen Spiegel nachzuahmen oder sich ihnen anzunähern. Eine Beurteilung der Effektivität der Behandlung kann erfolgen, indem man einen „Schlüssel"-Prolactinspiegel der Testperson von dem entsprechenden normalen Spiegel subtrahiert (oder umgekehrt) und bestimmt, ob der Unterschied den doppelten Standardfehler des Mittelwerts überschreitet. Wenn ein vollständiges Prolactinprofil bestimmt ist, kann diese Beurteilung erfolgen, indem man die Differenz zwischen irgendeinem Punkt auf dem Profil des Patienten vom entsprechenden Punkt auf der normalen Prolactinkurve subtrahiert und bestimmt, ob der Unterschied einen SEM überschreitet; alternativ kann die Beurteilung erfolgen, indem man die Differenz in der Fläche unter der Kurve zwischen dem Profil des Patienten und dem normalen Profil vergleicht.
  • Zusätzliche Prolactinprofile oder Schlüsselspiegel werden während der Therapie periodisch gemessen, um die Effizienz des (der) verabreichten Modulators (Modulatoren) beim Anpassen der Prolactinspiegel zu bestimmen. Vorzugsweise werden während der ersten 3 Monate der Behandlung alle 4 Wochen und danach alle 24 Wochen solche Messungen durchgeführt oder solche Profile bestimmt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung:
  • Beispiel 1:
  • Direkte Wirkung von Bromocriptin auf die Proliferation glatter Muskelzellen
  • Ein in vitro Ansatz glatter Muskelzellen von der Ratte (5 × 103) wurde in DMEM mit fetalem Kälberserum (2 %) und entweder Prolactin, PDGF oder Prolactin plus PDGF kultiviert. Jeder dieser Ansätze mit Medium wurde mit oder ohne Bromocriptin inkubiert.
  • Bromocriptin (10–7 bis 10–5 M) wurde jeder Kultur zugegeben und die Zellen wurden bei 37°C über 24 Stunden inkubiert. Die Proliferation glatter Muskelzellen wurde mit der Aufnahme von 3 H-Thymidin untersucht und mit Kontrollen (denen kein Bromocriptin zugegeben wurde) verglichen.
  • Die Ergebnisse waren wie folgt:
  • Bei einer Dosis von 10–7 M hemmte Bromocriptin die durch fetales Kälberserum stimulierte Proliferation glatter Muskelzellen und hemmte bei einer Dosis von 10–5 M die von Prolactin, PDGF und Prolactin plus PDGF stimulierte Proliferation glatter Muskelzellen um 30-50 %.
  • Dieses Experiment zeigt, dass Bromocriptin einen direkten, hemmenden Einfluss auf die Proliferation glatter Muskelzellen der Arterienwand hat. Obwohl sie sich nicht an Theorie binden wollen, glauben die Erfinder, dass Bromocriptin auf zellulärer Ebene (d.h. direkt auf die glatten Muskelzellen) wirkt, indem es den Ca++-Einstrom blockiert und die Aktivität der Proteinkinase C hemmt, vielleicht teilweise, indem es an D2 Rezeptoren auf der Zelloberfläche bindet. Diese direkte Wirkung liegt zusätzlich zu und unabhängig von der Fähigkeit des Bromocriptins, Prolactinspiegel zu senken, vor und man nimmt an, dass sie einen wesentlichen Faktor zur Fähigkeit des Bromocriptins, eine Restenose zu verhindern, darstellt.
  • Beispiel 2:
  • Fallstudie zum Verhindern einer Restenose und zum Beheben von Brustschmerz beim Menschen
  • Der Patient SC (42 Jahre, 180 lbs.) erlitt einen akuten inferioren Myokardinfarkt, der basierend auf den Symptomen und dem Elektrokardiogramm diagnostiziert wurde. Er wurde mit TPA behandelt und acht Tage später wurde eine Angiographie durchgeführt, die eine mäßige bis schwere Atherosklerose mit einer 99-%-Stenose im Ramus circumflexus und eine 50-%-Stenose in der linken Koronararterie zeigte.
  • Zwei Tage später wurde eine PTCA durchgeführt, die das Lumen des Ramus circumflexus wieder auf etwa 80 % der ursprünglichen Querschnittsfläche des Ramus circumflexus eröffnete (d.h. 20-%-Stenose nach der PTCA), wie durch Angiographie ermittelt wurde.
  • Eine Woche nach der Angiographie, die nach der PTCA durchgeführt worden war, wurde ein Thallium-Belastungstest durchgeführt, der Blutfluss zum geschädigten Gebiet bestätigte, aber zu EKG-Veränderungen nach einer Testzeit von etwa 9 Minuten führte. Diese Veränderungen gehörten zum geschädigten Bereich des Herzens distal des Infarktes.
  • Eine Untersuchung der Plasmafette zeigte erhöhte Spiegel von Triglyceriden (etwa 400 ng/dl) und Gesamtcholesterin (etwa 250 ng/dl). Die Testperson wurde mit Cardizam 30 mg/Tag, Mevacor (40 mg/Tag) und Aspirin (325 mg/Tag) medikamentös behandelt.
  • Sechs Wochen nach dem Ansetzen dieser Medikation gab es keine signifikanten Änderungen der Triglycerid- und Cholesterinspiegel, aber die Testperson begann, durch leichte Belastung (1/2 Meile Gehen) ausgelösten Brustschmerz zu verspüren. Der Brustschmerz nahm in den folgenden beiden Wochen zu und aus diesem Grund wurde dieser Ausgleichssport eingestellt. Auch kaltes Wetter löste schweren Brustschmerz aus. Der Testperson wurden dann Bromocriptin (1,25 mg/Tag um 08:00) und Metoclopramid (5 mg/Tag um 23:00) verabreicht, nachdem ein Prolactinprofil erhöhte Prolactinspiegel während der Periode 08:00-21:00 Uhr gezeigt hatte.
  • Nach dem Ansetzen der Prolactin-Modulationstherapie ließ der Brustschmerz schnell nach. Die Bromocriptindosis wurde nach 4 Wochen auf 2,5 mg/Tag erhöht. Nach weiteren sechs Monaten war das Gesamtcholesterin um 60 % gesenkt und die Triglyceride blieben unverändert. Die Prolactinspiegel tagsüber waren auch um 50 % gesenkt. Ein Thallium-Belastungstest und ein EKG, die zu diesem Zeitpunkt durchgeführt wurden, zeigten keine Abnahme des Blutflusses verglichen mit dem EKG nach der PTCA und die Zeitspanne, bevor EKG-Veränderungen auftraten, verlängerte sich leicht (von 9 auf 11,5 Minuten). Während des Belastungstests wurde keinerlei Brustschmerz verspürt. Auch der von kaltem Wetter ausgelöste Brustschmerz verschwand. Die Testperson hat die Prolactin-Modulator-Therapie für 2,5 Jahre ohne Änderungen ihres Zustandes fortgeführt.
  • Diese Fallstudie zeigt, dass Prolactin-Modulatoren eine günstige Wirkung beim Verringern oder Ausschalten von Brustschmerz und beim Verhindern einer Restenose haben.

Claims (15)

  1. Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Verhindern oder Begrenzen von Restenose in einem Säuger, der sich einem invasiven Verfahren, bei dem es sich nicht um einen Bypass handelt, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (i) perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, (ii) Atherektomie und (iii) Endarteriektomie, unterzogen hat, worin die Verbindung zur Verabreichung in einer täglichen Menge zu einer vorbestimmten Zeit bestimmt ist, wobei besagte Zeit so ausgewählt ist, dass der Prolactinspiegel im Blut des besagten Subjekts während der gesamten oder eines Teils der Tageszeit zwischen 7:00-22:00 Uhr vermindert wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei besagter Säuger an Angina pectoris leidet.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei besagter Säuger an Amaurosis fugax leidet.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Verbindung zur Verabreichung über einen Zeitraum, der zumindest ausreicht, die Heilung einer mit einem invasiven Verfahren einhergehenden Gefäßverletzung zuzulassen, bestimmt ist.
  5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung zur Verabreichung über einen Zeitraum von mehr als etwa einem Jahr bestimmt ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei besagte Prolactinreduzierende Verbindung zur Verabreichung als Einzeldosis bestimmt ist.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei besagte Prolactinreduzierende Verbindung zur Verabreichung in mehreren Dosen bestimmt ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei besagte Prolactinreduzierende Verbindung Bromocriptin ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei besagte tägliche Menge von Bromocriptin im Bereich von 0,8 bis 8,0 mg liegt.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei besagte tägliche Menge 0,2 bis 15 mg beträgt.
  11. Verwendung einer Prolactin-reduzierenden Verbindung und einer Prolactinerhöhenden Verbindung zum Herstellen eines Kombinationspräparates zum Verhindern oder Begrenzen von Restenose in einem Säuger,
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei besagte Prolactin-erhöhende Verbindung Metoclopramid ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei besagte tägliche Menge von Metoclopramid im Bereich von 0,5 bis 2,0 mg liegt.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei besagte Prolactin-erhöhende Verbindung Metoclopramid ist und besagte tägliche Menge 0,5 bis 5,0 mg beträgt.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 4-14, wobei besagtes invasives Verfahren, bei dem es sich nicht um einen Bypass handelt, eine perkutane transluminale Koronarangioplastie ist.
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