MXPA99008344A - Preparacion solida estable que contiene vitaminad3 y fosfato tricalcico - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a una preparación farmacéutica que contiene una forma activa de la vitamina D3 y fosfato tricálcico y que se emplea para el tratamiento de la osteoporosis, las fracturas del fémur, los estados de deficiencia de vitamina D3 y/o de calcio y la enfermedad de Paget.

Description

PREPARACIÓN SOLIDA ESTABLE QUE CONTIENE VITAMINA D3 Y FOSFATO TRICALCICO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a una nueva preparación farmacéutica que contiene una forma activa de la vitamina D3 y fosfato tricálcico, y que se encuentra libre de vestigios de disolventes orgánicos. Esta nueva preparación presenta una estabilidad mejorada y puede ser empleada, por ejemplo, para prevenir la osteoporosis, para tratar los estados que se producen por deficiencia de vitamina D3 y/o de calcio, para prevenir las fracturas de fémur y la enfermedad de Paget . También es objeto del invento una preparación farmacéutica que se caracterizada porque se emplean 100 a 1400 Ul de una forma activa de la vitamina D3 y 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico. 1000 hasta 4500 mg de fosfato tricálcico corresponden a 360 hasta 1640 mg de calcio. Se prefiere emplear desde 200 hasta 1200 Ul, en particular desde 400 hasta 1000 Ul de una forma activa de la vitamina D3. También se prefiere emplear desde 1300 hasta 4000 mg, en particular desde 1600 hasta 3500 mg de fosfato tricálcico. REF.: 30969 Otro objeto del invento es una preparación farmacéutica que se caracteriza por tratarse de una preparación sólida en forma de polvo o granulado. También es objeto del invento una preparación farmacéutica caracterizada por ser una preparación sólida que se administra por vía oral en forma diaria y de una sola vez, y que se encuentra envasada en sachets o tabletas. También es objeto del invento una preparación farmacéutica caracterizada porque se trata de una suspensión que se prepara antes de su ingestión a partir de polvos. El objetivo del invento era el de proveer nuevos medicamentos en forma de preparaciones farmacéuticas que presentaran mejores propiedades que los ya conocidos y empleados para los mismos fines. Este objetivo se logró mediante el descubrimiento de esta nueva preparación. Se descubrió sorprendentemente que el fosfato tricálcico se puede combinar con una forma activa de la vitamina D3 para formar un preparado. El fosfato tricálcico tiene la formula Ca-, (P0 )2. En calidad de formas activas de la vitamina D3 se prefieren particularmente aquéllas en las cuales la forma activa lleva un grupo de hidroxilo en la posición la, por ejemplo, el la-hidroxicolecalciferol, la, 25-dihidroxicolecalciferol, la, 24-dihidroxicolecalciferol, la, 24, 25-trihidroxicolecalciferol, la-hidroxi-24-oxocolecalciferol, la, 25-dihidroxi-24-oxo-colecalciferol, la, 25-dihidroxicolecalciferol-26, 23-lactona, la, 25-dihidroxi-colecalciferol-26, 23-peroxilactona o 26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-la, 25-dihidroxicolecalciferol . También se prefiere, por ejemplo, el 25-hidroxicolecalciferol, 24-hidroxicolecalciferol, 24-oxoco-lecalciferol, 24, 25-dihidroxicolecalciferol, 25-hidroxi-24-oxo-colecalciferol, 25-hidroxicolecalciferol-26, 23-lactona o la 25-hidroxicolecalciferol-26, 23-peroxilactona . El compuesto particularmente preferido es el la-hidroxicolecalciferol que también se suele denominar simplemente vitamina D0 o colecalciferol-. En las patentes europeas N° 0 413 828 y 0 702 954 se mencionan preparados farmacéuticos que contienen combinaciones de vitamina D¿ y sales de calcio. En la patente europea N° 0 413 828 se reivindica una preparación farmacéutica sólida de una forma activa de la vitamina D¿ que comprende una forma activa de la vitamina D. dispersada en un excipiente fácilmente soluble en un disolvente orgánico y que contiene una sustancia básica. Entre las sustancias básicas no se menciona el fosfato tricálcico. La sustancia básica sirve para estabilizar la vitamina D3. En la patente europea N° 0 702 954 se describe una preparación farmacéutica que contiene una sal de calcio, vitamina D y al menos un compuesto de boro, cobre o magnesio. La composición que se adecúa para el tratamiento de la osteoporosis puede contener desde 1000 hasta 2500 mg de sal de- calcio que corresponden a 400 a 1000 mg de calcio. En calidad de sal de calcio no se menciona el fosfato tricálcico. Los compuestos mencionados de boro y cobre pueden producir efectos colaterales indeseados en aplicaciones de larga duración. En el documento japonés N° 05255095 se describe una composición que contiene un polvo microcristalino de fosfato de calcio (hidroxiapatita o trifosfato de calcio) y, por ejemplo, vitamina D¿. Sin embargo, el objeto del invento está destinado a la aplicación i.v. y al empleo en vasos sanguíneos. Como fuente de calcio se emplean los compuestos que son conocidos del estado de la técnica y familiares para el técnico en la materia, incluyendo el gluconato de calcio, el lactato de calcio, el citrato de calcio, el fosfato dibásico de calcio o preferentemente el carbonato de calcio. La preparación del invento exhibe frente a las preparaciones del estado de la técnica una estabilidad sorprendente. Los datos del ensayo de estabilidad se indican en la tabla I y son representativos de un lote. En la patente europea N° 0 413 828 se publican los resultados de los ensayos de estabilidad en la pagina 5, tabla I. La preparación del invento puede ser obtenida sorprendentemente, y contrariamente a la patente europea N° 0 413 828, sin emplear disolventes orgánicos que tienen como fin el de disolver sustancias auxiliares pegajosas. Si se compara con el contenido de vitamina D5 de 91% que se mide en la patente europea N° 0 413 828 después de 30 días, a 40°C y 75°ó de humedad relativa, la composición del invento presenta en las mismas condiciones y aún después de 13 semanas un contenido de vitamina D3 del 97%.

Tabla I Estabilidad del lote 41/95 preparado según el ejemplo 2 corresp.: corresponde d.l.: por debajo del limite determinable Te: transcolecalcí ferol Ts . : taquisterol U.I.: unidad internacional Otro objeto del invento es un procedimiento para obtener una preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva una forma activa de la vitamina D3 y el fosfato tricálcico a una forma de dosificación adecuada mezclando ambos componentes con al menos un vehículo o producto auxiliar sólido.

La forma activa de la vitamina D3 se emplea preferentemente en forma de un concentrado sólido. En calidad de concentrado de colecalciferol se prefiere, ® por ejemplo, Duphasol D3-1000 dry stable o Vita in D3 Typ 100 CWS®. En calidad de vehículos y productos auxiliares (excipientes y/o sustancias que aumentan la viscosidad) se adecúan, por ejemplo, al manitol, la hidroxipropilcelulosa, la lactosa, la polivinilpirrolidona, el polivinilalcohol, la gelatina, el almidón, la celulosa cristalina, la hidroxipropilmetilcelulosa, la etilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la dextrina, la lactosa, el sorbitol, la sacarosa, el talco (hidrato del silicato de magnesio) , el caolín, el carbonato de calcio precipitado, el cloruro de sodio, el óxido de titanio, la goma arábiga y/o la goma de xantano. En calidad de agente fluidificante se adecúa por ejemplo, el aerosil. También se pueden agregar otros vehículos o sustancias auxiliares tales como por ejemplo, excipientes, antioxidantes, colorantes, lubricantes, edulcorantes y/o aromas. Entre los antioxidantes se prefiere, por ejemplo, el butilhidroxitolueno (BHT), el galato de propino, el butilhidroxianisol (BHA) , la lecitina, el a-tocoferol, la hidroquinona, el galato de octilo, el galato de dodecilo, el galato de isoamilo, el ácido nordihidroguayarético, la resina de guayaco, a-naftilamina, protocatecuato de etilo, éster del ácido ascórbico-esteárico, palmitato de ascorbilo, clorhidrato de cisteína, sal sódica del estearato de ascorbilo, tioglicerol o tiosorbitol. Entre los lubricantes se prefieren, por ejemplo, el talco, el almidón, el estearato de magnesio y de calcio, el ácido bórico, la parafina, la manteca de cacao, el macrogol, la leucina o el benzoato de sodio. En calidad de edulcorante se prefiere, por ejemplo, el Aspartame o la sal sódica de la sacarina. En calidad de aroma se prefiere el aroma a limón o naranj a . Tal como se indica en el ejemplo l y a pesar de las grandes exigencias respecto de la uniformidad en la distribución de la sustancia activa (véase el ejemplo 2; 20 ug de colecalciferol en 4,1 g de polvo por sachet), el proceso de elaboración se' caracteriza por un mezclado simple y sin granulado por pulverización que es muy costoso y perjudica la estabilidad. La nueva preparación farmacéutica puede ser obtenida llevando una forma activa de la vitamina D. y el fosfato tricálcico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un vehículo o producto auxiliar sólido. Las preparaciones así obtenidas pueden ser empleadas en la medicina o veterinaria en calidad de medicamento, en particular, para prevenir la osteoporosis y las fracturas de fémur, para tratar los estados de deficiencia de vitamina D3 y/o de calcio y para prevenir la enfermedad de Paget. En calidad de vehículos se pueden emplear las sustancias orgánicas e inorgánicas que se adecúan para la administración por vía oral y que no reaccionan con los compuestos, por ejemplo, la gelatina, lecitina de soja, los hidratos de carbono tales como la lactosa, el manitol o el almidón, el estearato de magnesio, el talco, la celulosa. Para la administración por vía oral se adecúan, en particular, las tabletas, grageas, cápsulas, suspensiones o granulados, y también los polvos envasados en sachets para el empleo en suspensiones. Las preparaciones pueden contener agentes auxiliares tales como los conservantes, agentes estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, colorantes y/o aromas. La dosis de vitamina D3 y fosfato tricálcico que se ingiere diariamente y de una sola vez se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 200 y 1200 Ul de vitamina D3 y entre 1200 y 4000 mg de fosfato tricálcico, preferentemente entre aproximadamente 400 a 1000 Ul de vitamina D3 y entre 1600 y 3500 mg de fosfato tricálcico, más preferentemente entre aproximadamente 700 y 900 Ul de vitamina D y entre 3200 y 3500 mg de fosfato tricálcico. Se prefiere la administración por vía oral. Las dosis particularmente preferidas contienen 400 Ul de vitamina D3 y 1650 mg de fosfato tricálcico, o bien contienen el doble de esta cantidad, es decir, 800 Ul de vitamina D3 y 3300 mg de fosfato tricálcico. Los componentes de esta nueva preparación farmacéutica se administran preferentemente en forma combinada. Sin embargo, también se los puede administrar individualmente ya sea en forma simultanea o sucesiva. Los ejemplos que se indican a continuación ilustran la elaboración y la composición de la preparación farmacéutica del invento.

Ejemplo 1 Se tamiza el concentrado de colecalciferol y el sorbitol y se mezclan ambos en un mezclador de tambor durante 30 minutos (mezcla a) . Se tamiza el fosfato tricálcico, la sílice anhidra coloidal, la hidroxipropilmetilcelulosa, la goma arábiga, la gelatina, el Aspartame y el aroma de limón. Luego se mezclan todos estos componentes junto con la mezcla a en un mezclador de tambor durante 30 minutos. La mezcla se tamiza y se mezcla una vez más. El mezclado de todos los componentes también se puede llevar a cabo alternativamente en un mezclador rápido .

Ejemplo 2 Se tamiza el concentrado de colecalciferol y la lactosa y se mezclan ambos en un mezclador de tambor durante 30 minutos (mezcla a) . Se tamiza el fosfato tricálcico, la sílice anhidra coloidal, la hidroxipropilmetilcelulosa, la goma arábiga, la gelatina, el Aspartame y el aroma de naranja. Luego se mezclan todos estos componentes junto con la mezcla a en un mezclador de tambor durante 30 minutos . La mezcla se tamiza y se mezcla una vez más. El mezclado de todos los componentes también se puede llevar a cabo alternativamente en un mezclador rápido .

Ejemplo 3 Composición de un polvo para una suspensión oral, la cual contiene 1,2 g de calcio y 20 ug de vitamina D3 y se envasa en un sachet: Concentrado de colecalciferol* 8, 0 mg Sorbitol 227 mg Fosfato tricálcico** 3300, 0 mg Sílice anhidra coloidal 130, 0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 150, 0 mg Goma arábiga 175, 0 mg Sal sódica de la sacarina 10,0 mg Aroma natural de limón 100,0 g 4100,0 mg * corresponde a 800 Ul de colecalciferol ** corresponde a 1,2 g de calcio Ejemplo 4 • Composición de un polvo para una suspensión oral, la cual contiene 0,6 g de calcio y 10 ug de vitamina D¿ y se envasa en un sachet: Concentrado de colecalciferol* 4, 0 mg Sorbitol 114,0 mg Fosfato tricálcico** 1650, 0 mg Sílice anhidra coloidal 65,0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 75,0 mg Goma de xantano 87,0 mg Sal sódica de la sacarina 5, 0 mg Aroma natural de limón 50, 0 mg 2050, 0 mg * corresponde a 400 Ul de colecalciferol ** corresponde a 0,6 g de calcio Ejemplo 5 Composición de una suspensión que contiene 1,2 g de calcio y 20 ug de vitamina D3 : Concentrado de colecalciferol* 8, 0 mg Sorbitol 227 mg Fosfato tricálcico** 3300,0 mg Sílice anhidra coloidal 130, 0 ig Hidroxipropilmetilcelulosa 150, 0 mg Goma arábiga 175, 0 mg Sal sódica de la sacarina 10,0 mg Aroma natural de limón 100,0 mg agua purificada 10 ml * corresponde a 800 Ul de colecalciferol ** corresponde a 1,2 g de calcio.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Preparación farmacéutica que contiene una forma activa de la vitamina D3 y fosfato tricálcico y que se encuentra libre de vestigios de disolventes orgánicos .

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se agregan 100 a 1400 UI de una forma activa de la vitamina D3 y 1000 a 4500 mg de fosfato tricálcico.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una preparación sólida en forma de polvo, tabletas o granulado.

4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque se trata de un preparación sólida que se administra por vía oral en forma diaria y de una sola vez y que se encuentra envasada en sachets o tabletas.

5. Preparación farmacéutica según la reivindicaci6n 1 ó 2, caracterizada porque se trata de una suspensión que se prepara antes de la engestión a partir de polvos.

6. Procedimiento para obtener una preparación farmacéutica, caracterizado porque se lleva una forma activa de la vitamina D3 y el fosfato tricálcico a una forma de dosificación adecuada mezclando ambos componentes con al menos un vehículo o producto auxiliar sólido .

7. Empleo de una forma activa de la vitamina D3 y del fosfato tricálcico para preparar un medicamento destinado a prevenir la osteoporosis, a tratar los estados de deficiencia de vitamina D3 y/o de calcio y a prevenir la enfermedad de Paget.

8. Preparación farmacéutica que contiene una forma activa de la vitamina D3 y fosfato tricálcico y que se emplea para combatir enfermedades.