MXPA96005660A - Formulaciones liquidas orales de alendronato - Google Patents
Formulaciones liquidas orales de alendronatoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de alendronato, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad suficiente de una solución reguladora de pH para mantener el pH de la composición en una escala de 2 a 8 y un agente formador de complejos para evitar la precipitación del alendronato en la solución acuosa.
Description
FORMULACIONES LÍQUIDOS ORALES PE flLENDRONATO
CAMPO DE Lfl INVENCIÓN La actual invención se relaciona generalmente con el uso de formulaciones líquidas orales de alendronato,, es decir tri id ato de monosodio de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno- 1,1-bisfosfónico, para inhibir la resorción ósea en los nacientes humanos q?e tienen dificultad para deglutir. ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN Los huesos normales son tejidos vivos que experimentan resorción y redeposición constantes de calcio, con el efecto esencial del mantenimiento del balance mineral constante. El proceso dual se denomina comúnmente "ciclo óseo". En los huesos normales q?e están creciendo, la deposición mineral está en equilibrio con la resorción mineral , mientras
.que en ciertas condiciones patológicas, la resorción ósea excede a la deposición ósea, por ejemplo debido a malignidad o hiperparatiroidismo primario, o en la osteoporosis. En otras condiciones patológicas la deposición de calcio puede tener lugar en cantidades y áreas inconvenientes que conducen por ejemplo a la calcificación heterotópica, la osteoartritis, los cálculos nefríticos y vesiculares, la ateroesclerosis, y la enfermedad de Paget que es ?na combinación de ?na resorción ósea anormalmente alta seguida de una deposición anormal de calcio.
El alendronato, tri idrato de rnonosodio de ácido 4- amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisphosfónico, es un agente para combatir la resorción ósea en las enfermedades óseas incluyendo la osteoporosis y se describe como composición, método de uso y síntesis junto con otras sales farmacéuticamente aceptables en las Patentes Norteamericanas 4,922,007 y 5,019,651 (ambas transferidas a Merck). Hay situaciones en las cuales por ejemplo, una naciente que está envejeciendo está siendo sometida a una terapia con alendronato por osteoporosis (ee decir enrarecimiento del hueso) o se considera q?e es un riesgo para desarrollar la osteoporosis y al mismo tiempo experimentar- dificultad para deglutir. Sin embargo, normalmente se administra el alendronato oralmente a todos los pacientes en forma de tableta. La disponibilidad de solamente una forma oral sólida de dosis es
—una desventaja para algunos pacientes que no pueden degluti fácilmente las tabletas. Además, estos pacientes pueden coonsit?ir un porcentaje significante de la población de pacientes tratados con alendronato, puesto que el medicamento está diseñado también para la población de pacientes del sexo femenino q?e está envejeciendo. Lo que se desea en estos casos es una terapia efectiva para tratar óptimamente a esta población de pacientes del sexo femenino que está envejeciendo con una formulación oral mejorada que supere el problema de la dificultad para ,deglutir. BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN La presente invención provee un método para tratar y/o evitar el deterioro óseo en un individuo que tiene dificultad para deglutir por no administrar a dicho paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de alendronato, en una formulación líquida oral. La formulación líquida puede existir en forma de jarabe, solución acuosa o polvo reconstituido de
--alendronato en solución de agua y contener ?n regulador para controlar el pH de la solución y un agente formador de complejos para evitar la formación de complejos insolubles de alendronato. La composición farmacéutica líquida oral de esta invención contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de alendronato en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua purificada, y ?n regulador, por ejemplo
-— citrato, para mantener el pH a 2-8 y preferiblemente 4-6 y un agente formador de complejos, por ejemplo citrato o EDTA, para inhibir la precipitación del alendronato en un medio acuoso. También se provee la solución acuosa anterior que contiene ?na una alta concentración de azúcar, proveyendo un jarabe al cual se puede agregar sabor por conveniencia de mercadeo. También se provee una composición farmacéutica q?e constituye un polvo para reconstitución que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de alendronato en un excipiente seco farmacéuticamente aceptable también en presencia de un regulador, por ejemplo citrato, y ?n agente formador de complejos, siendo soluble dicho polvo en agua.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS
Las soluciones orales de alendronato, en forma de jarabe, solución acuosa o solución acuosa reconstituida de ?n polvo ofrece las ventajas de facilidad de administración,
— conformidad creciente para con los pacientes que tienen dificultad para deglutir las formas orales sólidas de dosis, un polvo para reconstitución ofrece también la ventaja adicional de reducir al mínimo el espacio de almacenamiento en asilos para ancianos, farmacias, hospitales y depósitos. Estas formulaciones tienen las ventajas de permitir la titulación de dosis si se deseara esto. Se puede usar el método para tratar seres humanos, en
—particular mujeres postmenopáusicas con necesidad de tal tratamiento, con una cantidad osteogénicarnente eficaz de alendronato para inhibir la resorción ósea. Tal necesidad surge localmente en casos de fractura ósea, deficiencia de no soldadura y otros similares. Tal necesidad surge también en casos de enfermedad ósea general, co o osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de Paget, enfermedad de osteomalacia, rnieloma múltiple, terapia con esteroides, pérdida relacionada con la edad de la masa ósea. El término "inhibición de la resorción ósea" tal como se usa aquí, se refiere al tratamiento y prevención del deterioro óseo, especialmente la inhibición de la eliminación de hueso existente ya sea de la fase general y/o fase matriz orgánica, mediante alteración directa o indirecta de la formación o actividad de los osteoclastos. De esta manera, el término "inhibidor de la resorción ósea" tal como se usa aquí se refiere a gentes que evitan el deterioro óseo mediante la alteración directa o indirecta de la formación o actividad de ^ los osteoclastos y que pueden incrementar la masa ósea en las poblaciones de pacientes en tratamiento. El término "osteogénica ente eficaz" tal como se usa aquí, significa la cantidad q?e efectúa el ciclo de ?n hueso maduro. Tal como se usa aquí ?na dosis osteogénicamente eficaz es también "farmacéuticamente eficaz". El término "tratamiento" o "tratar" tal co o se usa aq?i significa (1) proveer a ?n individuo de una cantidad de
— alendronato suficiente como para actuar profilácticamente y evitar el desarrollo de un estado debilitado y/o insalubre; y/o
(2) proveer a un individuo de ?na cantidad suficiente de alendronato a fin de aliviar o eliminar un estado morboso y/o los síntomas de un estado morboso y ?n estado debilitado y/o insalubre. Las formulaciones farmacéuticas de la invención que incluyen el alendronato para administración incluirán por lo general una cantidad osteogénicarnente capaz de alendronato para promover el crecimiento óseo, además de ?n excipiente .farmacéuticamente aceptable. Se preparan las composiciones ventajosamente junto con los portadores inertes secos para la forma en polvo tal como azúcares, incluyendo sacarosa y lactosa, almidón y derivados, celulosa y derivados, gomas, ácidos grasos y sus sales. Para formulaciones líquidas, algunos excipientes/portadores líquidos adecuados son el agua purificada y la solución salina. ^ Otros excipientes adecuados y otros aditivos accesorios son los siguientes:
Solventes etanol glicerina propilen-glycol
r~Esf,ap , fl',.|ore. EDTñ (ácido etilen-diamín-tetraacético)
flqent.es Prpfilág icQS benzoato de sodio ácido sórbico metil-p-hidroxi-benzoato propi1-p-hidroxi-benzoato Reguladores de DH ácido cítrico/citrato de sodio tartrato ácido de potasio tartrato ácido de sodio ftalato ácido de potasio ftalato ácido de sodio fosfato diácido de potasio fosfato ácido de sodio
Sflt?QrÍz,ap?es, sacarina lactosa sacarosa fructosa sorbitol aspartame
Agentes de Viscosidad derivados de la celulosa incluyendo: hidroximetil-celulosa hidro ipropil-celulosa
Colorantes Azul FD&C 2 Rojo FD&C 33 Además, es necesaria la presencia de un regulador para mantener el pH acuoso en la escala de 2-8 y preferiblemente 4-6. El sistema regulador es por lo general una mezcla de un ácido débil y una sal del mismo, por ejemplo citrato de sodio/ácido cítrico; o la sal onocatiónica o dicatiónica de un ácido dibásico, por ejemplo, tartrato ácido de potasio; tartrato ácido de sodio, ftalato ácido de sodio, ftalato ácido
-.-de potasio, fosfato diácido de potasio y fosfato ácido de disodio. La cantidad de sistema regulador usado es dependiente de (1) el pH deseado, y (2) la cantidad de alendronato. Generalmente, una cantidad de regulador usado es 0.5 a 50:1 de relación de mol del regulador al alendronato de la formulación para mantener un pH constante en la escala de 2 a 9 y generalmente, 1 a 10 de la relación de mol del regulador al /-alendronato. Un regulador útil es citrato de sodio/ácido cítrico en la escala de 5 a 50 mg por ml de citrato de sodio a 1 a 15 mg por ml. de ácido cítrico. Un agente formador de complejo está también presente para evitar la precipitación del alendronato a través de la formación de complejos metálicos con iones metálicos disueltos, por ejemplo Ca, Mg, Fe, Al, Ba, que pueden extraerse por lixiviación de recipientes de vidrio o tapones de hule, o estar- presentes en el agua ordinaria de la llave. El agente actúa como un agente formador de complejos adecuado con el alendronato y produce un complejo metálico soluble mientras que el alendronato por lo general forma un complejo metálico insoluble. Los agentes formadores de complejos incluyen reguladores de citrato, q?e actúan como agente regulador/formador de complejos o EDTA. Cuando se usa el EDTA, se usa en una cantidad de 0.005-0.1% por ciento en peso de la composición y 0.005-2 partes del EDTA a 1 ?na parte en peso de alendronato y preferiblemente aproximadamente 0.01% en peso de la composición. Se prefiere cuando se usa solo el regulador citrato.
Algunos ejemplos de tree formas orales de dosis de alendronato son: Solución Oral Acuosa Se disuelve el medicamento alendronato a granel con agua o con solventes apropiados hasta alcanzar- la concentración deseada. Se agregan agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de viscosidad, agentes profilácticos, estabilizadores y agentes reguladores según se requiera. Se vierte la solución en envases para dosie últiplee o unitarias.
Se usa la solución acuosa tal como está directamente de la botella.
Formulación General Alendronato 0.5-10.0 g Citrato de sodio 5 - 50 rng Acido cítrico 1 -15 mg Agua purificada q.s. 1 ml
Se pueden incorporar también específicamente agentes adicionales tales co o cosolventes, agentes saborizantes, , agentes colorantes, agentes profilácticos, estabilizadores y agentes reguladores de pH en la formulación tal como sigue:
Formulación Especifica Alendronato 0.5-10.0 mg Citrato de sodio 5 - 50 rng Acido cítrico 1 -15 mg Cereza silvestre (polvo)" 10-200 rng Rojo FDC No. 33" 0.1 -1.0 g ,. Acido sórbico 0.05 -0.2% Sacarina c 1 -100 rng Propilén-glicol 5 -20% Agua purificada q.s. 1 ml
• Se pueden utilizar también sabores que no sean cereza silvestre. to Se pueden escoger también otros colorantes que no sean FDC No. 33 para concordar con otros sabores. c Se pueden usar alternativamente sacaroea o aspartame para endulzar.
Jsrsbe QG=ÍI Se incorpora el medicamento alendronato a granel en la solución de sacarosa (10-85%) hasta alcanzar la concentración deseada. Se agregan agentes adicionales tales como glicerina, eorbitol, agentes saborizantee, agentes colorantes, agentes de viecosidad, agentes profilácticos,
- estabilizadores, y agentes reguladores según se requiera. Se vierte la solución final en envaeee para dosis múltiples o unitarias.
Se puede usar el jarabe tal como está directamente de la botella o se puede agregar a una pequeña cantidad de agua de la llave para facilitar su deglución.
- Formulación General Alendronato 0 . 5-10 .0 rng Acido cítrico 1 - 15mg Citrato de sodio 5- 50 mg Sacarosa 10 - 85% Agua puri ficada q . s . 1 rnl
Se pueden también incorporar especí icamente en la formulación agentes adicionales tales como glicerina, sorbitol, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de viscosidad, agentes profilácticos, estabilizadoree y agentee reguladores como sigue:
Formulación Especif ca Alendronato 0.5-10.0 ng Acido cítrico 1 - 15mg Cítrato de sodio 5 - 50 rng Glicerina 5 - 25% Sacarosa 10 - 40% Sorbitol 10 - 40% Cereza silvestre (polvo)4» 10 - 200rng Rojo FDC No. SS*» 0.1 - 1.0 mg Acido sórbico 0.05 - 0.2% Agua purificada q.s. 1 ml
• Se pueden utilizar también sabores q?e no sean cereza silvestre. *> Se pueden escoger también otros colorantes que no sean FDC No. 33 para concordar con otros sabores.
Polvo pa a r cons i ución Se mezcla el medicamento alendronato a granel hasta alcanzar la homogeneidad con uno o más de los siguientes: agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes profilácticoe, estabilizadores y específicamente con un agente regulador. Se vierte entonces la mezcla en polvo en envases para dosis múltiples o paquetes para dosis unitarias.
Se puede disolver el polvo en agua ordinaria de la llave para reconstituir el alendronato en solución acuosa.
Formulación en polvo nara Reconsti uci n Cantidad por envase para dosis unitaria:"*
ñlendronato 2 - 50 mg Sacarosa 100 - 1000 rng Citrato de Sodio 25 - 500 rng Acido cítrico 5 - 500 rng
" El envase puede ser una botella (a la cual se agrega agua) o un saco perfumador. Alternativamente, se puede proveer la formulación a granel en un envase para dosis múltiples.
La dosis precisa necesaria variará con la edad, la estatura, el eexo y la condición del individuo, la naturaleza y la seriedad del desorden a ser tratado y otros aspectos similares; de esta manera no se puede especificar una cantidad eficaz precisa por adelantado y será determinada por la persona -encargada. Sin embargo se pueden determinar cantidades apropiadas mediante experimentación de rutina con modelos animales, tal como se describe enseguida. En términos generales, una dosie eficaz de alendronato en cualquiera de lae for ?lacionee líq?idae oralee es de aproximadamente 1.5 a 3000 µg/kg del peso del cuerpo y preferiblemente y aproximadamente
µg/kg a aproximadamente 200 µg/kg del peso del cuerpo.
Los métodos y las composiciones de la invención son útiles para tratar- fracturas, deficiencias y desordenes óseos que resultan de condiciones patológicas de la osteoporosie, osteoartritie, enfermedad de Paget, osteohalisteresis, osteomalacia, deterioro óseo resultante de la mieloma múltiple y otras formas de cáncer, deterioro óseo que resulta de efectos secundarios de otros tratamientos médicos (tales como esteroides), y pérdida relacionada con la edad de la masa ósea.
Claims (25)
1.- Una composición farmacéutica que consta de una cantidad farmacéuticamente eficaz de alendronato, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad suficiente de un regulador para mantener un pH de la composición en la escala de 2 a 8 y un agente formador de complejoe para evitarla precipitación del alendronato en la solución acuosa.
2.- La composición farmacéutica de la reivindicación 2 que constituye un líquido.
3.- La composición farmacéutica de la reivindicación 3, caracterizada porque dicho líquido es un jarabe.
4.- La composición farmacéutica de la reivindicación 2 , caracterizada porque dicho líquido es una solución acuosa.
5.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que constituye un polvo para reconstitución.
6.- La composición farmacéutica de la reivindicación 5 disuelta en agua.
7.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho alendronato está presente en la cantidad de 0.0005 a 0.5 gramos por gramo de composición.
8.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho excipiente farmacéuticamente «.aceptable es agua purificada.
9.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho regulador es citrato de sodio/ácido cítrico, tartrato ácido de potasio, tartrato ácido de eodio, fosfato diácido de potasio y fosfato ácido de disodio.
10.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho regulador está presente en una cantidad de 0.5 a 50:1 según la relación de mol del regulador al alendronato.
11.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho agente formador de complejos es el EDTñ.
12.- La composición farmacéutica de la reivindicación 11, caracterizada porque dicho EDTA está presente en una relación de 0.0005-2:1 de partes en peso por parte de ,-' alendronato en peso.
13.- La compoeición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque dicho pH está en la escala de 4-6.
14.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que constituye un jarabe de la siguiente fórmula: alendronato, 0.5-10.0 mg; ácido cítrico, 1-15 rng; citrato de sodio, 5-50 mg; sacarosa, 10-85%; agua purificada, q.s. 1 L.
15.- Una composición farmacéutica de la reivindicación 14 que constituye un jarabe de la siguiente fórmula: alendronato, 0.5-10.0 rng; ácido cítrico, 1-15 g; _citrato de sodio, 5-50 mg; glicerina, 5-25%; sacarosa, 10-40%; sorbitol, 10-40%; cereza silvestre (polvo), 10-200 mg; rojo FDC No. 33, 0.1-1.0 g; ácido sórbico, 0.05-0.2%; agua purificada, q.s. 1 rnL.
16.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que constituye una solución acuosa de la siguiente fórmula: alendronato, 0.5-10.0 mg; citrato de sodio, 5-50 mg; ácido cítrico, 1-15 mg; agua purificada, q.s. 1 mL.
17.- La composición farmacéutica de la reivindicación 16 teniendo la fórmula: alendronato, 0.5-10.0 mg; citrato de sodio, 5-50 g; ácido cítrico, 1-15 mg; cereza silvestre (polvo), 10-200 g; rojo FDC No. 33, 0.1-1.0 mg; ácido sórbico, 0.05-0.2%; sacarina, 1-100 g; propilenglicol, 5-20%; agua purificada, q.s. 1 rnL.
18.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, q?e constituye un polvo para reconstitución de la siguiente fórmula: alendronato, 2-50 g; sacaroea, 100-1000 mg; citrato de sodio, 25-500 mg; ácido cítrico, 5-500 rng.
19.- Un método para tratar y/o evitar el deterioro óseo en un individuo que tiene dificultad para deglutir, que consiste en administrar una dosis farmacéuticamente eficaz de un líquido oral q?e contiene la composición farmacéutica alendronato tal como se define en la reivindicación 1.
20.- El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho individuo es un ser humano.
21.- El método de la reivindicación 19, caracterizado _porque el deterioro óseo es relacionado con la osteoporosie, debido al deeuso, relacionado con la edad, relacionado con la terapia a base de esteriodes, relacionado con el reumatismo, relacionado con la enfermedad de Paget, o relacionado con el cáncer.
22.- El método de la reivindicación 19, caracterizado porque el tratamiento es profiláctico.
23.- El método de la reivindicación 19, caracterizado •porque dicho líquido es un jarabe.
24.- El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho líquido es una solución acuosa.
25.- El método de la reivindicación 19, caracterizado porque dicho líquido es una solución acuosa formada a partir de ?n polvo para reconsti?ción. BESUBEtl Se describe un protocolo de terapia para tratar y para evitar el deterioro óseo en pacientes que tienen dificultad para deglutir, por medio de administrar una formulación líquida de alendronato q?e se puede diglutir fácilmente. También se describen formas farmacéuticas de dosis de un jarabe, una solución acuosa, una solución formada de un /-polvo reconstituido, de alendronato, para llevar a cabo el método terapéutico. GC/yhc*cprn P96-823F
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