MXPA99006961A - Estuche para inhibir el crecimiento de canceres,que comprende un agente quimioterapeutico y un bencimidazol, y opcionalmente un potenciador - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un método para inhibir el crecimiento de tumores y cánceres en mamíferos, que comprende administrar un agente quimioterapéutico para reducir significativamente el tumor en masa, y luego administrar un derivado de bencimidazol. También pueden ser incluidos potenciadores en la composición de bencimidazol.

Description

ESTUCHE PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE CANCERES, QUE COMPRENDE UN AGENTE QUIMIOTERAPEUTICO Y UN BENCIMIDAZOL, Y OPCIONALMENTE UN POTENCIADOR CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a un método para inhibir el crecimiento de cánceres y tumores en mamíferos. Particularmente en humanos y en animales de sangre caliente. El método involucra la administración secuencial de agentes quimioterapéuticos que reducen el tamaño del tumor, y un derivado de bencimidazol, preferiblemente carbendazim o 2-metoxicarbonilaminobencimidazol , en cualquier orden.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cánceres son una causa principal de muerte en animales y humanos. La causa exacta del cáncer no se conoce, pero las relaciones entre ciertas actividades tales como fumar o la exposición a carcinógenos y la incidencia de ciertos tipos de cánceres y tumores han sido demostradas por un número de investigadores. Se ha demostrado que muchos tipos de agentes quimioterapéuticos son efectivos contra cánceres y células tumorales, pero desafortunadamente, muchos de estos agentes también destruyen las células normales. A pesar de los avances en el campo del tratamiento del cáncer, las principales terapias a la fecha son la cirugía, la radiación y la quimioterapia. Las aproximaciones quimioterapéuticas se dice que combaten los cánceres que tienen metástasis, o algunos que son particularmente agresivos. Tales agentes citocidas o citostáticos trabajan mejor sobre cánceres con factores de crecimiento grandes, es decir, aquellos cuyas células se están dividiendo rápidamente. El mecanismo exacto para la acción de estos agentes quimioterapéuticos no siempre es conocido. Por otro lado, mientras que algunos agentes quimioterapéuticos reducen la masa del tumor significativamente, después de un tratamiento, desafortunadamente no pueden ser administrados de nuevo al mismo paciente cuando el tumor retorna, como es .usualmente el caso. Algunos solamente pueden ser administrados una vez en el curso de una vida, otros requieren una demora de varios meses o años entre tratamientos . Claramente, el desarrollo de materiales que tuvieran como objetivos a las células tumorales debido a alguna especificidad única para ellos sería un descubrimiento importante. Alternativamente, serían deseables los materiales que fueran citotóxicos para las células tumorales mientras ejercieran efectos leves sobre las células normales. Se ha encontrado que los bencimidazoles son especialmente efectivos para suprimir el crecimiento de los cánceres y tumores. El uso de estos bencimidazoles en combinación secuencial con otros agentes quimioterapéuticos que son efectivos para disminuir el volumen del tumor es un método de tratamiento novedoso. El método preferido involucra primero reducir el volumen o reducir la masa del tumor con un agente citotóxico, y luego administrar el benci idazol . Es un objeto de esta invención proporcionar una terapia anti-cáncer que comprende administrar un agente quimioterapéutico primero, para reducir la masa del tumor, y luego administrar un derivado de bencimidazol definido en la presente, para mantener o destruir el cáncer. Los agentes también pueden ser administrados con el bencimidazol primero y luego el agente quimioterapéutico. El bencimidazol puede ser administrado en conjunción con un potenciador.

Estos y otros objetos llegarán a ser evidentes de la siguiente descripción detallada de la invención .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un método para tratar el cáncer en mamíferos, y en particular, animales de sangre caliente y humanos, que comprende administrar un agente quimioterapéutico que reduce significativamente la masa del tumor o el cáncer, y luego administrar una cantidad segura y efectiva de un bencimidazol seleccionado del grupo que consiste de : en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono, o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo menor de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo o etilo; y R es hidrógeno, o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o CONHR3, y R3 es alquilo de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente butilo o isobutilo, y R2 es 4-tiazolilo, NHCOORi, en donde Ri es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquilo de menos de 7 átomos de carbono. Preferiblemente las composiciones son: en donde R es hidrógeno o C0NHR3, y R3 es alquilo de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente butilo o isobutilo, o un alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, y R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolilo, o NHCOORi, en donde Ri es metilo, etilo o isopropilo, y las sales de adición acidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos. Los compuestos más preferidos son el 2- (4-tiazolil) encimidazol, metil-(butilcarba oil) -2-bencimidazolcarbamato y 2-metoxicarbonilamino-bencimidazol, y aquellos en donde Y es cloro. Estas composiciones pueden ser usadas para inhibir el crecimiento de cánceres y otros tumores en humanos o animales, por la administración de una cantidad efectiva ya sea oralmente, rectalmente, tópicamente o parenteralmente, intravenosamente o por inyección dentro del tumor. También pueden ser usados potenciadores con esta composición.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. DEFINICIONES Como se usa en la presente, el término "comprende" significa que varios componentes pueden ser empleados co juntamente en la composición farmacéutica de esta invención. Por consiguiente, los términos "consiste esencialmente de" y "consiste de" están incorporadas en el término comprende. Como se usa en la presente, un componente '"farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para usarse con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos excesivos (tales como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, el término "cantidad segura y efectiva" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos secundarios adversos excesivos (tales como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se usa en la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva" específica variará, obviamente, con factores tales como la condición particular que está siendo tratada, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que está siendo tratado, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (sí existe alguna), y las formulaciones específicas empleadas, y la estructura de los compuestos o sus derivados . Como se usa en la presente, una "sal de adición farmacéutica" es una sal de los bencimidazoles y sus derivados con un ácido orgánico o inorgánico. Estas sales de adición acidas preferidas son los cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos, y similares. Como se usa en la presente, un "portador farmacéutico" es un disolvente, agente de suspensión o vehículo farmacéuticamente aceptable,, incluyendo los liposomas, para suministrar el agente anti-cáncer al animal o humano. El portador puede ser líquido o sólido, y se selecciona con la manera de administración planeada en mente.

Como se usa en la presente, "cáncer" se refiere a todos los tipos de cánceres o neoplasmas o tumores malignos encontrados en mamíferos, incluyendo tumores y leucemias. Como se usa en la presente, los "bencimidazoles, y sus sales" están descritos en detalle abajo. Los materiales preferidos son los productos vendidos bajo los nombres "thiabendazoleMR", benomylMR" y carbendazimMR" por BASF y Hoechst, Du Pont y MSD-AgVet. Como se usa en la presente, "agentes quimioterapéuticos" incluye Agentes que interaccionan con el ADN, Antimetabolitos o Agentes que interaccionan con la Tubulina, agentes hormonales y otros, tales como la asparaginasa o hidroxiurea. Como se usa en la presente, "potenciadores" son materiales tales como tripolidina y su isómero cis y el procodazole, que se usan en combinación con los agentes quimioterapéuticos y bencimidazoles. Como se usa en la presente, "reduce significativamente" significa reducir la masa del tumor una cantidad significativa. Esta usualmente será menos del 50 % de su masa original, y preferiblemente reducir la masa a cantidades no detectables.

B. LOS COMPUESTOS DE BENCIMIDAZOL Los derivados de bencimidazol son conocidos por su actividad antifúngica. Sorprendentemente se ha encontrado que estos compuestos también pueden provocar apoptosis en líneas de células cancerosas. La apoptosis es la muerte celular específica que difiere de la necrosis. La mayoría de las células cancerosas pueden vivir indefinidamente; las células cancerosas frecuentemente son referidas como líneas de células inmortalizadas. Por lo tanto, la capacidad de inducir apoptosis es muy importante. Los compuestos tienen la siguiente estructura : en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono, o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo menor de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo o etilo; y R es hidrógeno, o C0NHR3, y R3 es alquilo de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente butilo o isobutilo, o un grupo alquilo que tiene desde 1 a 8 átomos de carbono, y R2 es 4-tiazolilo, o NHCOORi, en donde Ri es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono, y preferiblemente un grupo alquilo de menos de 7 átomos de carbono. Preferiblemente las composiciones son: en donde R es hidrógeno o C0NHR3, y R3 es alquilo de menos de 7 átomos de carbono, preferiblemente butilo o isobutilo, o un alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, y R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolilo, o NHCOORi, en donde Ri es metilo, etilo o isopropilo, y las sales de adición acidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos. Los compuestos más preferidos son el 2- (4-tiazolil) encimidazol, metil- (butilcarbamoil ) -2-bencimidazolcarbamato y 2-metoxicarbonilamino-bencimidazol, y los compuestos en donde Y es cloro y X es hidrógeno. Estos compuestos se preparan de acuerdo a método descrito en U.S. No. 3, 738,995, cedida a Ada s y colaboradores, el 12 de Junio de 1973. Los derivados de tiazolilo se preparan de acuerdo al método descrito en Brown y colaboradores, J. Am . Chem. Soc, 83, 1764 (1961) y Grenda y colaboradores,. J. Org. Chem. 30, 259, (1965) .

C. AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS Los agentes quimioterapéuticos generalmente se agrupan como Agentes que interactúan con el ADN, antimetabolitos, Agentes que interactúan con la Tubulina, agentes hormonales y otros tales como asparaginasa o hidroxiurea. Cada uno de los grupos de agentes quimioterapéuticos puede ser dividido adicionalmente por el tipo de actividad o compuesto. Los agentes quimioterapéuticos usados en el método secuencial en combinación con bencimidazoles incluye primariamente miembros de los grupos de Agentes que interactúan con el ADN, antimetabolitos, Agentes que interactúan con la Tubulina. Para una discusión detallada de los agentes quimioterapéuticos y su método de administración, ver Dorr, y colaboradores, Cáncer Chemotherapy Handboo , 2a. edición, páginas 15-34, Appleton & Lange (Connecticut , 1994) incorporado en la presente para referencia.

Para reducir la masa del tumor o interrumpir el crecimiento de las células cancerosas, el agente quimioterapéutico debe prevenir que las células se repliquen, y también debe interferir con la capacidad de las células de mantenerse a si mismas. Los agentes que hacen esto son primariamente los agentes que interactúan con el ADN, tales como el Cisplatino, y los agentes que interactúan con la tubulina. Los agentes que interactúan con el ADN incluyen los agentes alquilantes, por ejemplo el Cisplatino, Ciclofosfamida, Altretamina; los agentes de ruptura de la hebra del ADN, tal como la Bleomicina; los inhibidores que se intercalan de la topoisomerasa II, por ejemplo la Dactinomicina y Doxorrubicina) ; los inhibidores que no se intercalan de la topoisomerasa II tales como el Etoposido y el Teniposido; y el aglutinante de la ranura menor del ADN Plcamidina. Los agentes alquilantes forman aductos químicos covalentes con el ADN y ARN celular,, y con moléculas de proteína y amino ácidos más pequeños, glutatión y compuestos químicos similares. Generalmente, estos agentes alquilantes reaccionan con un átomo nucleofílico en un constituyente celular, tal como un grupo amino, carboxilo, fosfato, sulfhidrilo en ácidos nucleicos, proteínas, amino ácidos, o glutatión. El mecanismo y el papel de estos agentes alquilantes en la terapia del cáncer no están muy bien entendidos. Los agentes alquilantes típicos incluyen: Mostazas nitrogenadas, tales como Clora bucil, Ciclofosfamida, Isofamida, Mecloretamina, Melfalan, Mostaza de Uracilo; aziridinas tales como Tiotepa; esteres de metansul fonato tales como Busulfan; nitroso ureas, tales como Carmustine, Lomustine, Streptozocin; complejos de platino, tales como Cisplatino, Carboplatino ; alquiladores biorreductivos , tales como Mitomicina, y Procarbazina, Dacarbazina y Altretamina ; agentes de ruptura de hebra de ADN que incluyen la Bleomicina; inhibidores de la topoisomerasa II del ADN que incluyen los siguientes: Intercaladores, tales como Amsacrina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Idarrubicina y Mitoxantrona; No intercaladores, tales como Etopósido y Tenipósido . El aglutinante de la ranura menor del ADN es la Plicamicina. Los antimetabolitos interfieren con la producción de ácidos nucleicos por uno o el otro de dos mecanismos principales. Algunas de las drogas inhiben la producción de los trifosfatos de desoxirribonucleósidos que son los precursores inmediatos para la síntesis de ADN, inhibiendo así la replicación del ADN. Algunos de los compuestos son suficientemente semejantes a las purinas o pirimidinas para poder substituirlos en los caminos anabólicos del nucleótido. Estos análogos pueden entonces ser substituidos dentro del ADN y ARN en vez de sus contrapartes normales. Los antimetabolitos útiles en la presente incluyen: antagonistas de folato tales como metotrexato y trimetrexato, antagonistas de pirimidina, tales como Fluorouracilo, Fluorodesoxiuridina, CB3717, Azacitidina, Citarabina, y Floxuridina. antagonistas de purina que incluyen a la mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, y pentostatina; análogos de azúcar modificados, que incluyen cictrabina, fludarabina; inhibidores de la ribonucleótido reductasa que incluyen la hidroxiurea. Los agentes que interactúan con tubulina actúan uniéndose a sitios específicos sobre la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades críticas de la estructura celular. Cuando los agentes interactivos se unen sobre la proteína, la célula no puede formar microtúbulos. Los agentes que interactúan con tubulina incluyen la vincristina y la vinblastina, ambos alcaloides, y el paclitaxel. Los corticos teroides adrenales se derivan del cortisol o hidrocortisona adrenal natural. Son usados debido a sus beneficios antiinflamatorios, así como también por la capacidad de algunos de inhibir las divisiones mitóticas y de interrumpir la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen la prednisona, dexametasona, metilprednisolona, y prednisolona . La hidroxiurea parece actuar primariamente a través de la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa .

La asparagenasa es una enzima que convierte la asparagina en ácido aspártico no funcional y así bloquea la síntesis de proteínas en el tumor. Los agentes hormonales y hormonas luteinizantes no se usan usualmente para reducir substancialmente la masa del tumor. Sin embargo, pueden ser usadas en conjunción con los agentes quimioterapéuticos o los bencimidazoles. Los agentes de bloqueo hormonal son también útiles en el tratamiento de los cánceres y tumores.

Se usan en tumores susceptibles hormonalmente, y usualmente se derivan de fuentes naturales. Estos incluyen : estrógenos, estrógenos conjugados y etinil estradiol y dietilestilbestrol, clorotrianiseno e idenestrol ; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxipropgesterona, y mages trol ; andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona; fluoximestrona, metiltes tos terona; Los agentes hormonales que liberan la hormona luteinizante o antagonistas de la hormona que libera la gonadotropina se usan primariamente para el tratamiento del cáncer de próstata. Estos incluyen el acetato de leuprolide y el acetato de goserelina.

Previenen la biosíntesis de esteroides en los testículos . Los antígenos antihormonales incluyen: agentes antiestrogénicos tales como Tamosifen, agentes antiandrógeno tales como flutamida; y agentes antiadrenales tales como mitotano y aminoglutetimida .

D. POTENCIADORES Los "potenciadores" pueden ser cualquier material que mejora o incrementa la eficacia de la composición farmacéutica y/o actúa sobre el sistema inmune. Un potenciador es la triprolidina y su isómero cis, los cuales se usan en combinación con los agentes quimioterapéuticos y el bencimidazol. La triprolidina está descrita en US No. 5,114,951 (1992) . Otro potenciador es el procodazole, ácido 1H-bencimidazol-2-propanoico ; el ácido [ß-(2-bencimidazol) propiónico ; y el 2- ( 2-carboxietil ) -bencimidazol; propazol] . El procodazol es un agente inmunoprotector activo no específico contra infecciones virales y bacterianas, y puede ser usado con las composiciones reivindicadas en la presente. Los potenciadores pueden mejorar la eficacia de los compuestos de bencimidazol, y pueden ser usados en una cantidad segura y efectiva. Estas combinaciones pueden ser administradas al paciente o animal por administración oral, rectal, tópica o parenteral . Las vitaminas antioxidantes tales como el ácido ascórbico, beta-caroteno, vitamina A y vitamina E pueden ser administradas con las composiciones de esta invención.

E. DOSIFICACIÓN Cualquier dosificación adecuada puede ser dada en el método de la invención. El tipo de compuestos y los portadores y la cantidad variará ampliamente, dependiendo de la especie del animal de sangre caliente o humano, peso corporal, y el cáncer, o tumor que está siendo tratado. El intervalo y relación del agente quimioterapéutico y los bencimidazoles y sus derivados usados dependerán del tipo de agente quimioterapéutico y del cáncer que está siendo tratado. Generalmente, para los bencimidazoles una dosificación de entre cerca de 2 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal y cerca de 4000 mg por kg de peso corporal es adecuado. También pueden ser usadas dosificaciones mayores, de hasta 6000 mg/kg. Preferiblemente, se usa desde 15 mg a cerca de 3000 mg/kg de peso corporal para los bencimidazoles. Para los agentes quimioterapéuticos, una dosificación menor puede ser apropiada, es decir, desde cerca de 0.01 mg/kg de peso corporal a cerca de 400 mg/kg de peso corporal, aunque pueden ser usadas cantidades de hasta 1500 mg/kg de peso corporal. Generalmente, la dosificación en el hombre es menor que para mamíferos pequeños de sangre caliente, tales como ratones. Una unidad de dosificación puede comprender un solo compuesto o mezclas del mismo con otros compuestos u otros compuestos que inhiben el cáncer. La unidad de dosificación también puede comprender diluentes, extensores, portadores y similares. La unidad puede estar en forma sólida o de gel, tal como pildoras, tabletas, cápsulas, liposomas y similares, o en forma líquida adecuada para administración oral, rectal, tópica, inyección intravenosa o administración parenteral, o inyección dentro o alrededor del tumor.

F. FORMAS DE SUMINISTRO DE LA DOSIFICACIÓN Los bencimidazoles y sus derivados, y los agentes quimioterapéuticos típicamente se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable. Este portador puede ser un sólido o un líquido, o un liposoma, y el tipo se selecciona generalmente basado en el tipo de administración que se está usando. El agente activo puede ser coadministrado en la forma de una tableta o cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado, o en forma líquida. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen la lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o tabletas pueden ser formuladas fácilmente, y pueden ser hechas fácilmente para deglutirse o masticarse; otras formas sólidas incluyen los granulos, y los polvos sueltos. Las tabletas pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción de flujo, y agentes de fusión adecuados. Los ejemplos de formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen las soluciones o suspensiones en agua, aceites y grasas farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elíxires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Tales formas de dosificación líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluentes, edulcorantes, espesantes, y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral contienen opcionalmente saborizantes y agentes colorantes. Las formas parenterales e intravenosas también incluirían minerales y otros materiales para hacerlas compatibles con el tipo de inyección o sistema de suministro seleccionado. Los ejemplos específicos de portadores y excipientes farmacéuticos aceptables que pueden ser usados para formular las formas de dosificación orales de la presente invención están descritas en la Patente de EUA No. 3,903,297 dada a Robert, publicada el 2 de Septiembre de 1975. Las técnicas y composiciones para hacer las formas de dosificación útiles en la presente invención están descritas en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); Lieberman y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Phar aceutical Dosage Forms 2a Edición (1976).

G. MÉTODO DE TRATAMIENTO El método de tratamiento puede ser cualquier método adecuado que sea efectivo en el tratamiento del tipo cáncer o tumor particular que esté siendo tratado. El tratamiento puede ser oral, rectal, tópico, parenteral o administración intravenosa, o por inyección dentro del tumor y similares. El método de aplicar una cantidad efectiva también varía, dependiendo del tumor que está siendo tratado. Se cree que el tratamiento parenteral por aplicación intravenosa, subcutánea o intramuscular de los compuestos de bencimidazol, formulados con un portador apropiado, un compuesto o compuestos adicionales que inhiben el cáncer, o diluente para facilitar la aplicación será el método preferido de administrar los compuestos a animales de sangre caliente. Preferiblemente, el agente quimioterapéutico se administra primero, para reducir el tamaño del cáncer o la masa del tumor significativamente. Usualmente esto tomará de 3 a cerca de 14 días. La reducción en el tumor o concentración de células de cáncer será a menos del 50 % de la concentración original. La terapia de radiación puede ser usada en conjunción con el . tratamiento quimioterapéutico. Una vez que el tumor ha sido reducido, se administra el bencimidazol. Debido a la relativa seguridad de este material, puede ser administrado por desde 14 días a 365 días, cuando se necesite, para mantener su efectividad en la reducción del resurgimiento del cáncer. El siguiente ejemplo es ilustrativo, y no está destinado para ser limitante de la invención.

Ejemplo 1 En un modelo de ratón para cáncer de seno, se administró cytoxan a los animales para reducir la masa del tumor significativamente. Se administró carbendazim a los ratones en 4,000, 5,000 y 6,000 mg/kg de peso corporal en una pata separada. El tumor continuó disminuyendo en tamaño, y su resurgimiento se limitó aún después de 180 días, con el tratamiento de carbendazim. El crecimiento era dependiente de la dosis. El control tratado con cytoxan tuvo un resurgimiento del tumor después de 100 días; y cuando se estimuló con estrógeno en el día 115, tuvo un rápido resurgimiento. Aun con estimulación de estrógeno, los animales tratados con carbendazim no tuvieron un cambio significativo en la masa del tumor. Después de 130 días, se administró carbendazim a los ratones (en 4,000, 5,000 y 6,000 mg/kg de peso corporal) que habían sido tratados con cytoxan. El tumor continuó disminuyendo de tamaño, y se resurgimiento estuvo limitado aun después de 180 días.

Claims (10)

1. RE IVINDICACIONES 1. Un estuche de medicamento para tratar el cáncer, caracterizado porque comprende combinar dos medicamentos en una forma de estuche, el primer medicamento es una cantidad segura y efectiva de un agente quimioterapéutico, el cual está en una dosificación tal que se administra primero para reducir el cáncer significativamente, y en donde el segundo medicamento es una cantidad segura y efectiva de una segunda composición farmacéutica usada para continuar tratando el cáncer, que comprende un bencimidazol seleccionado del grupo que consiste de: "£¿r* en donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono, o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo menor de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo o etilo; y R es hidrógeno, o CONHR3, en donde R3 es alquilo de menos de 7 átomos de carbono, o un grupo alquilo que tiene desde 1 a 8 átomos de carbono, y R2 es 4-tiazolilo o NHCOORx, en donde Rx es un hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono, o las sales de adición acidas orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables .
2. 2. Un estuche de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el estuche contiene desde cerca de 0.5 mg/kg de peso corporal a cerca de 400 mg/kg de peso corporal del medicamento de agente quimioterapéutico, y desde cerca de 2 mg/kg de peso corporal a cerca de 400 mg/kg de peso corporal del medicamento de bencimidazol.
3. 3. Un estuche de conformidad con la reivindicación 1 o la 2, caracterizado porque el medicamento de bencimidazol se selecciona del grupo que consiste de aquellos que tienen la fórmula: en donde R es hidrógeno, y R2 se selecciona del grupo que consiste de NHCOORi, en donde Ra es metilo, etilo o isopropilo, y las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables con ambos ácidos, orgánicos e inorgánicos.
4. 4. Un estuche de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de Agentes que interaccionan con el ADN, Antimetabolitos o Agentes que interaccionan con la Tubulina.
5. 5. Un estuche de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de Asparaginasa, hidroxiurea, Cisplatino, Ciclofosfamida, Altretamina; Bleomicina, Dactinomicina, Doxorubicina, Etoposide, Teniposide, y Plcamidina .
6. 6. Un estuche de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de Metotrexato, Fluorouracilo, Fluorodesoxiuridina, CB3717, Azacitidina, Citarabina, Floxuridina, Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina, Citarabina, y Fludarabina.
7. 7. Un estuche de conformidad con la reivindicación 4, 5 o 6, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico está en la forma de un liposoma.
8. 8. Un estuche de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento de bencimidazol está en una forma líquida seleccionada del grupo que consiste de soluciones acuosas, soluciones alcohólicas, emulsiones, suspensiones, y suspensiones reconstituidas a partir de preparaciones no efervescentes y efervescentes, y suspensiones en grasas o aceites farmacéuticamente aceptables .
9. 9. Un estuche de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico se selecciona de Taxol o Cisplatino, y en donde el segundo medicamento es una composición farmacéutica que comprende 2-metoxicarbo-nilaminobencimidazol o las sales de adición acidas orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables del mismo, y en donde el estuche es para tratar cáncer de seno en mamíferos de sangre caliente.
10. 10. Un estuche de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el medicamento de agente quimioterapéutico está en una forma de dosificación para un tratamiento desde 3 a 14 días, y en donde el 2-metoxicarbonilaminobencimidazol está en una dosificación para cerca de 3 días a cerca de 365 días .