MXPA98000998A

MXPA98000998A - Uso de fluconazol para inhibir el crecimiento de canceres

Info

Publication number: MXPA98000998A
Application number: MXPA/A/1998/000998A
Authority: MX
Inventors: Berger Camden James
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-08-04
Filing date: 1998-02-04
Publication date: 1998-04-01

Abstract

Se describe una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres o tumores en mamíferos que comprende 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i l)propan-2-ol y sus derivados. Se puede usar un agente quimioterapéutico en unión con 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i l)propan-2-ol y sus derivados como pueda ser los potenciadores. El 2-(2,4-difluorofenil)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-i l)propan-2-ol y sus derivados también se puede usar para tratar infecciones vírales, ya sea solos o en unión con otros agentes antivirales o con un potenciador.

Description

Ü80 DE FLUCONAZOL PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE CANCERES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención es una composición farmacéutica que es útil para el tratamiento de cánceres y tumores, particularmente en humanos y animales de sangre caliente que contiene 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 ,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados. Se puede usar en combinación con otros agentes quimioterapéuticos y potenciadores. Se puede usar la misma composición para tratar infecciones virales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cánceres, incluyendo leucemia, son la causa principal de la muerta en animales y humanos. No se conoce la causa exacta de la leucemia, pero los enlaces entre ciertas actividades tal como el fumar o la exposición a carcinógenos y la incidencia a ciertos tipos de leucemia y tumores se ha mostrado por un número de investigadores. Muchos tipos de agentes quimioterapéuticos han mostrado ser efectivos contra cánceres, tumores y leucemia, pero no todos los tipos de células de cáncer y tumor responden a estos agentes. Desafortunadamente, muchos de estos agentes también destruyen las células normales. No siempre se conoce el mecanismo exacto para la acción de P569 estos agentes quimioterapéuticos. A pesar de los avances en el campo de los tratamientos de cáncer y leucemia, las terapias principales hasta la fecha son la radiación y la quimioterapia y los trasplantes de la médula ósea. Los planteamientos quimioterapéuticos son para combatir cánceres que son particularmente agresivos. Estos agentes citocidas o citostáticos trabajan mejor en cánceres con grandes factores de crecimiento, es decir aquellos cuyas células se dividen rápidamente. A la fecha, las hormonas, en particular el estrógeno, progesterona, y testosterona, y algunos antibióticos producido por una variedad de microbios, agentes de alquilación, y anti-metabolitos forman la mayor parte de las terapias disponibles en los oncologistas. Serla extremadamente deseable agentes idealmente citotóxicos que tengan especificidad para la leucemia, cáncer y células de tumor, mientras que no afecten las células normales. Desafortunadamente, no se ha encontrado ninguno y en cambio se han usado agentes que tiene como objetivo especialmente las células que se dividen rápidamente (tanto enfermas como normales) . Claramente, sería un adelanto el desarrollo de materiales que tienen como objetivo a las células de cáncer o leucemia, debido a alguna especificidad única para ellas. alternativamente, serian deseables materiales que fueran P569 citotóxicos a las células de la leucemia o cáncer, mientras que ejerzan efectos suaves o moderados en células normales. Por lo tanto, es un objeto de esta invención proporcionar una composición farmacéutica que sea efectiva en el tratamiento de la leucemia con efectos suaves o ninguno en las células sanguíneas normales. En forma más específica, es un objeto de esta invención proporcionar una composición que comprenda un portador farmacéutico y un 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados como se define en la presente junto con un método para tratar el cáncer, leucemia y tumores. El uso de 2-(2,4-difluorofenil)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados en combinación con otros agentes quimioterapéuticos que son efectivos en la destrucción del tumor, es un nuevo método de tratamiento. El 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados también se puede usar para tratar infecciones virales ya sea solo o en la presencia de un potenciador.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una composición farmacéutica para el tratamiento de mamíferos, y en particular, animales de sangre caliente y humanos, que están afectados por la leucemia que P5b9 comprende un portador farmacéutico y una cantidad efectiva de 2- (2 , 4-difluorofenil) -1 , 3 -bis (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol (Fluconazole*) y sus derivados. El 2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2, 4-triazol-l-il)propan-2-ol tiene la fórmula: Estas composiciones se pueden usar para inhibir el crecimiento de leucemia, tumores y células cáncer, en humanos o animales por la administración de una cantidad efectiva ya sea de forma oral, rectalmente, tópicamente o de manera parenteral o intravenosamente. Estas composiciones no afectan de manera significante a las células saludables. Los potenciadores también se pueden usar en combinación con 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados como pueden ser los agentes quimioterapéuticos. Estas composiciones son particularmente efectivas contra el virus de influenza.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Definiciones: Como se usa en la presente, el término "que comprende" significa varios componentes que se pueden emplear conjuntamente en la composición farmacéutica de esta invención. Por consiguiente, los términos "que consiste esencialmente de", "que consiste de" se incorporan en el término que comprende. Como se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para el uso con humanos y/o animales sin los efectos laterales adversos, indeseables (tal como toxicidad, irritación, ó respuesta alérgica) correspondiente con una relación favorable de beneficio/riesgo. Como se usa en la presente, el término "cantidad segura y efectiva" se refiere a la cantidad de un componente que es suficiente para producir una respuesta terapéutica deseable sin los efectos laterales, adversos, indeseables, tal como toxicidad, irritación o respuesta alérgicas) correspondiente con una relación razonable de beneficio/riesgo cuando se usa en la manera de esta invención. La "cantidad segura y efectiva", específica, variará, obviamente, con factores tal como la condición particular que se trata, la condición física del paciente, el tipo de mamífero que se trata, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si la hay) , y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestos o sus derivados. Como se usa en la presente, un "derivado de 2-(2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol" incluye sus esteres y éteres y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, una "sal de adición, farmacéutica" son las de 2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1,2 ,4-triazol-l-il)propan-2-ol con un ácido orgánico e inorgánico. Las sales de adición de ácido preferidas son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y similares. Como se usa en la presente, un "portador farmacéutico" es un solvente farmacéuticamente aceptable, agente dispersante o vehículo para distribuir el agente anti-leucemia al animal o humano. El portador puede ser líquido o sólido se selecciona de la manera planeada de administración en mente. Como se usa en la presente, "cáncer" o "leucemia" se refiere a todos los tipos de cánceres o neoplasma o enfermedad maligna que ataca a las células sanguíneas saludables, normales o la médula ósea que produce a las células sanguíneas que se encuentran en los mamíferos.

Como se usa en la presente, "virus" incluye los virus que provocan enfermedades en animales de sangre caliente incluyendo el VIH, influenza, rinovirus, herpes y similares. Como se usa en la presente, "2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , -triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados" incluye esteres y éteres así como las sales de adición de ácido. Como se usa en la presente "potenciadores" son materiales tal como triprolidina y su cis-isómero o el ácido lH-bencimidazol, que se usan en combinación con 2-(2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol y sus derivados. Los potenciadores pueden afectar el sistema inmunológico o mejorar la efectividad de los fármacos. Como se usa en la presente, "agentes quimioterapéuticos" incluye agentes interactivos con el ADN, anti-metabolitos, Agentes Interactivos con la Tubulina, agentes Hormonales y otros, tal como Asparaginasa o hidroxiurea. b, 2- (2.4-difluorofenil) -l, 3-bis (1H-1, 2.4-triazol-l- il)propan-2-ol x sus derivados La 2- (2 , 4-difluorofenil) -1 , 3-bis ( 1H-1, 2,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados tiene la siguiente fórmula: Se prepara de acuerdo con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 4,404,216 emitida Richardson (1983) . Los derivados incluyen los esteres inferiores de ácidos carboxílicos del grupo propanol, por ejemplo, esteres de acetilo, propanoilo, butilo, pentilo y hexilo. Particularmente preferido son los esteres de ácidos carboxílicos que tienen menos de siete átomos de carbono, y en forma más preferentes esteres de propilo. Los ácidos carboxílicos de arilo tal como ácido salicílico, ácido benzoico, y ácidos relacionados también se pueden usar para esterificar el grupo propanol. Los esteres de alquilo que tienen menos de siete átomos de carbono también son derivados útiles. Las sales de adición farmacéuticas son sales de 2- (2 , 4-difluorofenil) -1 , 3-bis (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol con un ácido orgánico o inorgánico. Estas sales de adición de ácido preferidas son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y similares. Estos compuestos son parte de una clase más genérica de fungicidas con la fórmula: en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, arilo (2 , 4-diclorofenil) o aralquilo y Y1 y Y2 son =CH- ó =N-; y sales o complejos metálicos y éter o esteres de los mismos. Mientras que estos materiales son activos contra las enfermedades de hongos, se ha encontrado que algunos son teratogénicos. Por lo tanto, aquellos materiales que exhiben esta propiedad no son útiles en la presente. c. agentes quimioterapéuticos Los agentes quimioterapéuticos se agrupan en general como agentes interactivos con el ADN, antimetabolitos, agentes interactivos con la Tubulina, agentes hormonales y otros tal como la Asparaginasa o hidroxiurea. Cada uno de estos grupos de agentes quimioterapéuticos se puede dividir adicionalmente por el tipo de actividad o compuesto. Los agentes quimioterapéuticos usados en combinación con 2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol y sus derivados incluyen los miembros de todos estos grupos. Para una discusión detallada de los agentes quimioterapéuticos y su método de administración, ver Dorr, et al, Cáncer Chemotherapy Handbook , 2da Edición, páginas 15-34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994) incorporada en la presente por referencia. Los agentes interactivos con el ADN incluyen los agentes de alquilación, por ejemplo, Cisplatina, Ciclofosfamida, Altretamina; los agentes de ruptura de la hebra del ADN, tal como Bleomicina; los inhibidores de la topoisomerasa II de intercalación, por ejemplo, Dactinomicina y Doxorubicina) ; los inhibidores de la topoisomerasa II no de intercalación, tal como Etoposido y Teniposido; y la Plcamidina un aglutinante de la ranura menor del ADN. Los agentes de alquilación forman aductos químicos covalentes con el ADN, ARN, y las proteínas moleculares y con los aminoácidos más pequeños, glutationa y productos químicos similares. En general, estos agentes de alquilación reaccionan con un átomo nucleofílico en un constituyente general, tal como un grupo amino, carboxilo, fosfato, sulfhídrico, en ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos, o glutationa. El mecanismo y el papel de estos agentes de alquilación en la terapia de cáncer no es bien entendido. Los agentes de alquilación típicos incluyen: Mostazas de nitrógeno, tal como Clorambucilo, Ciclofosfamida, Isofamida, Meclorotamina, Melpalano, mostaza de Uracila; Aziridina tal como Tiotepa; esteres de metanosulfonato tal como Busulfan; nitroso-ureas, tales como Carmustina, Lo ustina, Streptozocina; complejos de platino, tal como Cisplatino, Carboplatino; agentes de reducción bioreductivos, tal como Mitomicina y Procarbazina, Dacarbazina y Altretamina; los agentes de ruptura de la hebra del ADN incluyen Bleomicina; los inhibidores de la topoisomerasa II del ADN incluyen los siguientes: intercaladores, tal como A sacrina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Idarubicina, y Mitoxantrona; no intercaladores, tal como Etoposido y Teniposido. El aglutinante de la ranura menor del ADN es Plicamicina. Los anti-metabolitos interfieren con la producción de los ácidos nucleicos por uno o el otro de los P569 dos mecanismos principales. Algunos de estos fármacos inhiben la producción de los trifosfatos de deoxiribonucleósidos, que son los precursores inmediatos para la síntesis del ADN, inhibiendo de esta manera la replicación del ADN. Algunos de los compuestos son suficientemente similares a purinas o pirimidinas para ser capaces de substituirlos en las rutas de los nucleótidos anabólicos. Luego, estos análogos se pueden substituir en el ADN y ARN en lugar de sus contrapartes normales. Los anti-metabolitos útiles en la presente incluyen: antagonistas de folato tal como metrotrexato y trimetrexato, antagonistas de pirimidina, tal como Flurouracilo, Fluorodeoxiuridina, CB3717, Azacitidina, Citarabina y Floxuridina, los antagonistas de la purina incluyen Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina; los análogos modificados del azúcar incluyen Cictrabina, Fludarabina; los inhibidores de la ribonucleótido-reductasa incluyen hidroxiurea. Los agentes interactivos con la tubulina actúan al unirse a sitios específicos en la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar los microtubulos celulares.

Los microtubulos son unidades de estructura celular crítica. Cuando los agentes interactivos se unen a la P569 proteína, la célula no puede formar microtubulos. Los agentes interactivos con la tubulina incluyen vincristina y vinblastina, tanto alcaloides como Paclitaxel Los agentes hormonales también son útiles en el tratamiento de cánceres y tumores. Se usan en tumores honrosamente susceptibles y se derivan usualmente a partir de fuentes naturales. Estos incluyen: estrógenos, estrógenos conjugados y Etinil Estradiol y Dietilstilbesterol, Clortrianisen e Idenestrol; progestinas tal como caproato de Hidroxiprogesterona, Medroxiprogesterona y Megestro; andrógeno tal, testosterona, propionato de testosterona; fluoxi esterona, metiltestosterona; Los corticosteroides adrenales se derivan a partir del cortisol adrenal natural o la hidrocortisona. Se usan debido a sus beneficios antiinflamatorios así como a la capacidad de algunos para inhibir las conversiones mitóticas y de halt la síntesis del ADN. Estos compuestos incluyen Prednisona, Dexametasona, Metilprednisolona y Prednisolona. Los agentes de la hormona de liberación de la hormona leutinizante o los antagonistas de la hormona que libera a la gonadotropina se usan principalmente para el tratamiento del cáncer de próstata. Estos incluyen acetato de leuprolida y acetato de goserelina. Previenen la P569 biosíntesis de los esteroides en los testículos. Los antígenos antihormonales incluyen: agentes antiestrogénicos tal como Tamosifeno. agentes antidrogenos tal como Flutamida; y agentes antiadrenales tal como Mitotano y Aminoglutetimida. La hidroxiurea parece actuar principalmente a través de la inhibición de la enzima ribonucleótido-reductasa. La asparaginasa es una enzima que convierte la asparagina a ácido aspártico no funcional y de esta manera bloquea la síntesis de la proteína en el tumor. El taxol es el agente quimioterapéutico preferido. d. potenciadores Los "potenciadores" pueden ser cualquier material que mejore o incremente la eficiencia de la composición farmacéutica o actúe como un inmunosupresor. Un potenciador por el estilo es la triprolidina y su cis-isómero que se usan en combinación con los agentes quimiterapéuticos y 2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados. La triprolidina se describe en la Patente Norteamericana 5,114,951 (1992). Otro potenciadora es el procodazol, ácido lH-benci idazol- P569 2-propanoico; ácido [ß- (2-bencimidazol) propiónico; y 2- (2-carboxietil)bencimidazol; propazol] el procodazol es un agente inmunoprotector, activo, no específico contra las infecciones virales y bacterianas y se puede usar con las composiciones reivindicadas en la presente. Es efectivo con 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados sola en el tratamiento de cánceres, tumores, leucemia e infecciones virales o en combinación con agentes quimioterapéuticos. También se puede usar el ácido propiónico y sus sales y esteres en composición con las reivindicadas en la presente. Las vitaminas antioxidantes tal como las vitaminas A, C y E y el beta-caroteno se pueden adicionar estas composiciones. e. dosificación Se puede dar cualquier dosificación adecuada en el método de la invención. El tipo de compuesto y el portador y la cantidad variarán ampliamente dependiendo de la especie de animal de sangre caliente o humano, peso corporal y el tipo de cáncer de tumor o infección viral que se trate. En general, es adecuada para ya sea 2-(2,4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol y sus derivados o el agente quimioterapéutico una PF>69 dosificación de entre aproximadamente 1 miligramos (mg) por kilogramo (kg) de peso corporal y aproximadamente 8000 mg por kg de peso corporal. En forma preferente se usa desde 15 mg a aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal. En general, la dosis en el hombre es menor que para animales de sangre caliente, pequeños tal como ratones. Una unidad de dosis puede comprender un compuesto individual o mezclas de los mismos con otros compuestos u otros compuestos individuales del cáncer. La unidad de dosis también puede comprender diluyentes, extendedores, portadores, liposomas y similares, La unidad puede estar en forma sólida o en gel tal como pildoras, tabletas o cápsulas y similares o en una forma líquida adecuada para la administración oral, rectal, tópica, inyección intravenosa o parenteral o la inyección en o alrededor de la médula ósea. El intervalo y la relación de 2-(2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados al agente quimioterapéutico dependerá del tipo de cáncer o tumor que se trate y el agente quimioterapéutico particular. f. formas de distribución de la dosificación Los agentes quimioterapéuticos, 2- (2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) propan-2-ol y sus derivados y, opcionalmente, los potenciadores se mezclan típicamente con un portador farmacéuticamente P569 aceptable. Este portador puede ser un sólido o líquido y el tipo se elige en general en base al tipo de administración que se use. El agente activo se puede coadministrar en la forma de una tableta o cápsula, liposoma, como un polvo aglomerado o en una forma líquida. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sucrosa, gelatina y agar. Las cápsulas o tabletas se pueden formular fácilmente y se pueden elaborar fácilmente para tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen granulos, y polvos a granel. Las tabletas pueden contener aglutinantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes de inducción de flujo, y agentes de fusión. Los ejemplos de las formas de dosificación líquidas, adecuadas, incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasa y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes y otros solventes orgánicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Estas formas de dosis líquidas pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservadores, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, diluyentes, endulzantes, espesantes y agentes de fusión. Las formas de dosis orales contienen P569 opcionalmente saborizantes y agentes colorantes. Las formas parenterales e intravenosas también incluirán minerales y otros materiales para hacerlos compatibles con el tipo de sistema de inyección o distribución elegido. Los ejemplos específicos de los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular las formas de dosis orales para la presente invención se describen en la Patente Norteamérica No. 3,903,297 de Robert, emitido el 2 de septiembre de 1975. Las técnicas y composiciones para elaborar las formas de dosis útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics. capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosacre Forms 2da Edición (1976) . q. método del tratamiento El método de tratamiento puede ser cualquier método adecuado que sea efectivo en el tratamiento del tipo particular de cáncer o tumor que se trate. El tratamiento puede ser administración oral, rectal, tópica, parenteral o intravenosa o por inyección en el tumor o cáncer. El método para aplicar una cantidad efectiva también varía dependiendo de la leucemia, cáncer tumor o virus que se P569 trate. Se cree que el tratamiento parenteral por la aplicación intravenosa, subcutánea o intramuscular de 2-(2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) propan-2-ol y sus derivados, formulada con un portador apropiado, compuesto adicional inhibidor de cáncer o compuestos o diluyentes para facilitar la aplicación será el método preferido de administración de los compuestos a los animales de sangre caliente. Además del uso de los agentes quimioterapéuticos y los potenciadores, 2-(2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis (1H-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados se puede combinar con fungicidas, herbicidas u otros agentes antivirales. Los herbicidas y fungicidas preferidos incluyen carbendazim, fluoconazol, beno ilo, glifosato y propicodazol. Cuando las composiciones farmacéuticas se usan para el tratamiento de la infección viral, se pueden combinar con otros agentes antivirales. evaluación antiviral con virus de influenza humana Se usan CD (ratones Charles Riber Breeding Labotatories, Portage, MI) hembras de 5 a 7 de edad en el momento de la recepción. Los ratones son de aproximadamente 6 a 9 semanas de edad y pesan de aproximadamente 20 a 28 gramos en el momento del inicio de P569 la prueba. Todos los ratones usados en el estudio no variaron en edad por más de 10 días. Los ratones se alojan 6 por jaula con cama de paja. Los ratones se alimentan a voluntad con una dieta de roedores 5002 (PMI, St Louis Missouri) . Se suministra agua fresca a los ratones a voluntad. Se usa la cepa AT2/Taiwan/l/64 del virus de influenza humana para estimular a los ratones. El organismo se almacena aproximadamente -70°C. Antes de la estimulación infecciosa, se descongela y se diluye un frasco de dilución concentrada, congelada, a la concentración apropiada en solución salina amortiguada. Los ratones se anestesian con Halotano y el se administra la dosis de estimulación de virus de manera intranasal en un volumen de 50 microlitros. Los materiales de prueba se administran a la concentración y volumen como se proporciona a continuación. En los días de 1 hasta 14 , 10 ratones por grupo recibieron los artículos de prueba por lavado oral. Los animales de control con solución salina (10) recibieron un volumen comparable de solución salina en comparación con los ratones dosificados con el artículo de prueba. La dosificación del artículo de prueba se logra a aproximadamente intervalos de 24 horas. En el día 0 aproximadamente 4 horas después de la segunda dosificación P569 de los artículos de prueba o la solución salina, todos los ratones se estimulan intranasalmente con una dosis inefectiva de virus calculada para producir aproximadamente 90% de letalidad. Se observa en los animales diariamente durante 21 días después de la estimulación infecciosa para la mortalidad o estado moribundo.

MATERIAL DE PRUEBA DOSIFICACIÓN POR CIENTO DE (mg/kg) MORTALIDAD Fluconazol 350 0 Floconazol 700 30% Solución Salina - 100% Amantadina 75 0% PRUEBA DE LAS UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS DE TUMORES HUMANOS, IN VITRO. Se picaron tumores sólidos removidos de pacientes en fragmentos de 2 a 5 mm y se colocan inmediatamente en el medio de McCoy 5A más 10% de suero de becerro nionato, inactivado con calor, más 1% de penicilina/estreptomicina. En el espacio de 4 horas, estos tumores sólidos se disasociaron mecánicamente con tijeras, se forzaron a través de una malla de acero inoxidable No. 100, a través de agujas de 25 gauge, y luego se lavaron con el medio de McCoy como se describe anteriormente. Los fluidos P569 ascíticos, plurales, pericardiales, y la médula ósea se obtienen por técnicas normales. El fluido o médulas se coloca en recipientes estériles que contienen 10 unidades de heparina libre de conservador por mi. de fluido o médula maligna. Después de la centrifugación de 150 x g durante 10 minutos, las células se recolectan y se lavan por el medio de McCoy más 10% de suero de becerro, inactivado con calor. Se determina la viabilidad de las suspensiones celulares en un hemocitómero con azul de tripano. Las células que se van a clonar se dispersan en agar al 0.3% en CMRL 1066 enriquecido, complementado con 15% de suero de caballo, inactivado con calor, penicilina (100 unidades/ml), estreptomicina (2mg/ml) , glutamina (2mM) , insulina (3 unidades/ml) asparagina (0.6 mg/ml), y amortiguador HEPES (2mM) . Para la prueba de exposición continua, cada compuesto se adiciona a la mezcla anterior. Se colocan las células en cajas de petri de 35 mm en una capa superior de agar sobre una capa superior de agar sobre una capa subyacente de agar para prevenir el crecimiento de los fibroblastos. Se preparan tres placas para cada punto de datos. Las placas se colocan en un incubador a 37 °C y se remueven al día 14 para el conteo del número de colonias en cada placa. El número de colonias (definido como 50 células) formadas en las tres placas tratadas con el compuesto se compara el número de colonias formadas en las P569 3 placas de control, y se puede estimar el por ciento de colonias que sobreviven a la concentración del compuesto. Se usan 3 placas de control positivo para determinar la tasa de supervivencia. Se usa el vanadato de ortosodio a 200 µg/ml como el control positivo. Si hay menos del 30% de colonias en el control positivo, cuando se compara al control no tratado, se evalúa la prueba. A la concentración de 0.5 y 5.0 µl/ml en un experimento de dosis individual, el Fluconazol no fue efectiva (0/1) contra los tumores en esta prueba. A una concentración de 50.0 µm/ml en un experimento de exposición continua el Fluconazol fue efectiva contra los cánceres de colon, pulmón, zonas no pequeñas y ovario. En todo, 4/13 tuvieron menos o igual de 50% de supervivencia.

P569

Claims

REIVINDICACIONES I 1. Una composición farmacéutica para tratar el cáncer y tumores, e infecciones virales, que comprende un portador farmacéutico y desde 1 mg/kg hasta aproximadamente 800 mg/kg por peso corporal de un miembro seleccionado del grupo que consiste de 2- (2 , 4-difluorofenil) -1, 3-bis ( 1H-1, 2 ,4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados y mezclas de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende además una cantidad segura y efectiva y un agente quimioterapéutico.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de agentes interactivos con el ADN, Anti-metabolitos, agentes Interactivos con la Tubulina, Agentes Hormonales, Asparaginasa o hidroxiurea.
4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el agente quimioterapéutico se selección a partir del grupo que consiste de Asparaginasa, hidroxiurea, Cisplatina, Ciclofosfamida, Altretamina, Bleomicina, Dactinomicina, Doxorubicina, Etoposido, Teniposido y Plcamidina.
5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el agente P569 quimioterapéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de Taxol, Metotrexato, Fluorouracilo, Fluorodeoxiuridina, CB3717, Azacitidina, Citarabina, Floxuridina, Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina, Cictrabina, y Fludarabina.
6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, que comprende además un potenciador.
7. Un método para tratar cáncer o tumores en animales de sangre caliente, que comprende administrar una cantidad segura y efectiva de una composición según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6.
8. Un método para tratar infecciones virales en animales de sangre caliente que comprende administrar una composición según las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
9. El método según la reivindicación 7 u 8, en donde el 2-(2, 4-difluorofenil) -1, 3-bis(lH-l, 2 , 4-triazol-l-il)propan-2-ol y sus derivados se administra oralmente o de manera entérica, intravenosamente, peritonealmente o por inyección en el tumor. P569