MXPA98010244A

MXPA98010244A - Composiciones antimicrobianas

Info

Publication number: MXPA98010244A
Application number: MXPA/A/1998/010244A
Authority: MX
Inventors: M Iyer Lokanathan; R Scott James; F Whitfield Douglas
Original assignee: Optiva Corp
Priority date: 1997-04-04
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 1999-10-14

Abstract

Se describen composiciones antimicrobianas que comprenden al menos dosagentes antimicrobianos que exhiben valores de CIM reducidos con relación a la CIM para los agentes que constituyen la combinación cuando se miden solos. Las composiciones sonútiles como agentes terapéuticos tal como productos de higiene oral.

Description

COMPOSICIONES ANTIMICRQBIRH&S CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas, productos que incorporan estas composiciones antimicrobianas y aplicaciones para las composiciones antimicrobianas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad periodontal y las caries dentales son de gran interés económico y de salud pública, a nivel mundial. Ahora, se reconoce altamente que estas dos enfermedades orales son provocadas por bacterias que crecen en masas en los dientes y en el área gingival. Un término descriptivo comúnmente usado para estas masas bacterianas es la " placa dental" . En el caso de la enfermedad periodontal, Schluger y colaboradores (Scliluger, Youdelis, Page & Johnson, Periodontal Diseases, segunda edición, páginas 153-262, Lea & Febiger, 1990) reportan que las bacterias de la placa dental, que crecen en el área donde se encuentran los dientes y los tejidos gingivales, provocan una inflamación de la gingiva llamada ™ gingivitis" . Esta se caracteriza por la gingiva (" encía" ) edematosa inflamada que se enrojece y sangra fácilmente. Si la remoción de la placa es inadecuada, la gingivitis puede progresar en " periodontitis" o enfermedad periodontal en muchos individuos. La periodontitis en general se caracteriza por una inflamación de los tejidos alrededor de los dientes, lo que conduce a una resorción del hueso de soporte. Las enfermedad periodontal es la causa principal de la pérdida de dientes entre adultos. La caries dentales (cavidades) ~ también son provocadas por bacterias, Streptococcus mutans es el agente etiológico principal (McGh.ee, Michalek & Cassell, Dental Microbiology, página 279, Harper & Row, 1982) . La prevención de la placa dental o la remoción de la misma ha sido por mucho tiempo el foco de desarrollo, con el objetivo final de inhibir tanto la caries como las enfermedades periodentales . Mientras que la formación de la placa dental se puede inhibir a un cierto grado por el cepillado de los dientes a intervalos frecuentes, el-cepillado suave no es suficiente para prevenir eficientemente la formación de la placa dental o para remover sustancialmente toda la placa dental que se_ha formado en el diente. Puesto que el cepillado suave frecuente no es suficiente para impedir la formación caries dentales o la enfermedad periodontal debido a las bacterias patógenas de la placa, se han propuesto métodos químicos que usan agentes antibacterianos como clorhexidina, cloruro de benzalconio, y cloruro de cetilpiridinio. El uso de productos naturales para el tratamiento de los dientes y encías es antiguo en la técnica, habiéndose practicado y recomendado desde mediados de 1880. Desde entonces, muchas patentes han descrito composiciones de productos orales que contienen extractos de productos naturales . Se sabe que los compuestos: hinokitiol, citral, geraniol, cocamidopropil-betaína, berberina y esencia de enebrina, exhiben individualmente propiedades antimicrobianas_ contra ciertas bacterias. La Patente Norteamericana No. 3,940,476 describe un método para inhibir la formación de la placa dental, que comprende aplicar tópicamente a los dientes, como un ingrediente activo, una cantidad de cualquiera o una combinación de: (a) isotiocianato de alilo, (b) uranina, (c) obtusaestireno, (d) citral, (e) citronelol, (f) nerol o J¡g) geraniol . La Patente Norteamericana No. 4,913,895 describe una composición oral que incluye un polifosfato lineal o un polifosfato cíclico y mentol, anetol o mezclas de los mismos en un medio acuoso. Se reporta que la composición tiene efectos antibacterianos e impide el desarrollo de cálculos y enfermedades periodontales. La Patente- Norteamericana No. 4,955,754 describe que ciertos aceites esenciales y combinaciones de los mismos poseen propiedades antimicrobianas contras Aspergíll s niger, Candida albicans, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa y, por lo tanto, son útiles como conservadores en composiciones cosméticas. Se describe una mezcla de 14 aceites esenciales que proporciona composiciones antimicrobianas deseables contra los microorganismos señalados. La combinación descrita se describe como adecuada como un conservador para composiciones cosméticas. La Patente Norteamericana No. 4,999,184 describe composiciones oleosas que contienen ciertas sales de pirofosfato y se reporta proporcionan un beneficio anticálculos . La Patente Norteamericana No. 5,316,760 describe un producto para el cuidado de la boca que contiene una combinación de extracto de Drtica dioica y un extracto de Juniperus communis. Se describe que la combinación de estos extractos conduce a una reducción sinérgica tanto de la placa dental como del sangrado e inflamación de la gingiva. El extracto de Achillaea millefolium también se describe como aditivo adecuado a la combinación de los extractos de Di-tica dioica y Juniperus communis. La Patente Norteamericana No. 5,472,684 describe una composición que incluye timol y eugeno, y opcionalmente un alcohol de sesquiterpeno, como fernesol, que tiene supuestamente efectos antiplaca y antigingivitis. El esencia del árbol del té australiano, el esencia de artemisa y el eucaliptol se describe como mejoran la actividad antiplaca y antigingivitis de enjuagues bucales formulados a partir de las composiciones descritas. Una propiedad que caracteriza la eficiencia de un agente antimicrobiano como agente antiplaca y agente anticálculos es la concentración inhibitoria mínima o CIM del agente. La CIM es la concentración mínima en microgramos por mililitro de un agente antimicrobiano a la cual no se observa crecimiento bacteriano. A concentraciones por debajo de la CIM, un agente antimicrobiano es ineficaz en eliminar o inhibir el crecimiento y reproducción de las bacterias. Las^ concentraciones por arriba de la CIM, el agente antimicrobiano es efectivo en la eliminación o inhibición del crecimiento de reproducción de las bacterias . Típicamente, los agentes antimicrobianos se introducen en la cavidad oral a una concentración inicial . Casi inmediatamente, la concentración inicial empieza a disminuir debido a la dinámica de la cavidad oral . Eventualmente, la concentración del agente antimicrobiano dentro de la cavidad oral caerá por abajo de la CIM. De esta manera, ha sido un objeto de aquéllos que trabajan en desarrollar formulaciones antiplaca y anticálculos el usar agentes antimicrobianos que tengan CIM bajas. La clorhexidina tiene una CIM de aproximadamente uno µg/ml y es la norma respecto a la cual se miden otros agentes antimicrobianos. Mientras que la clorhexidina tiene una CIM deseable, también exhibe un sabor indeseable y tiene el efecto lateral indeseable de teñir los dientes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al presente descubrimiento consistente en la adición del agente antimicrobiano descrito posteriormente a otro agente antimicrobiano descrito postexiormente, dando por resultado una reducción inesperada y sorprendente de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de al menos uno de los agentes, cuando se determina en la combinación, es decir, en la presencia de otro agente. En otras palabras, la CIM para el agente A, cuando se mide la presencia del agente B, es menor que la CIM del agente A cuando se mide solo, es decir, en la ausencia del agente B. De esta manera, cuando en combinación con el agente B, el agente antimicrobiano A es capaz de inhibir o prevenir eficazmente el crecimiento bacteriano a concentraciones menores que la CIM para el agente A medido solo. Cuando la combinación del agente A y él agente B da por resultado que la CIM del agente B se reduzca a un valor por abajo de la CIM del agente B solo, el agente antimicrobiano B es capaz e inhibir o impedir eficazmente el crecimiento bacteriano, a concentraciones menores a la CIM para el agente B solo. Planteado de otra manera, cuando los agentes A y B están en combinación, al menos uno de los agentes es capaz de inhibir o impedir el crecimiento de las bacterias a una concentración por abajo de la concentración necesaria para inhibir o impedir el crecimiento de las bacterias cuando únicamente uno de los agentes de la combinación está presente. Las composiciones para inhibir el crecimiento de las bacterias formadas de acuerdo con la presente invención " incluyen el agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B, en cantidades efectivas para impedir el crecimiento de las bacterias , en donde el agente A y el agente B se seleccionan a partir del grupo que consiste de: berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus offícinalis . Una composición adicional para inhibir el crecimiento de las bacterias formadas de acuerdo con la presente invención incluye geraniol y un agente antimicrobiano -seleccionado a partir del grupo que consiste de: berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón y esencia de Rosmarinus officinalis. De acuerdo con la presente invención, la concentración inhibitoria mínima del agente A en la presencia del agente B es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo. Además, en forma preferente, la concentración inhibitoria mínima del agente B en la presencia del agente A es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente B solo. Las composiciones de la presente invención son efectivas en la inhibición o prevención del crecimiento de las bacterias como: Actinomyces viscosus, Campylobacter rectus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis . Además, las composiciones formadas de acuerdo con la presente invención pueden incluir un tercer agente antimicrobiano C diferente del agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B, y seleccionado a partir de: berbexina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.

Las composiciones formadas de acuerdo con la presente invención son útiles en numerosos productos como: limpiadores, enjuagues, productos farmacéuticos y productos de higiene oral. Los ejemplos de productos de higiene oral incluyen dentífricos y enjuagues bucales. Las composiciones para inhibir el crecimiento de las bacterias formadas de acuerdo con la presente invención se pueden usar o poner en contacto una superficie con la composición.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura es una ilustración esquemática del esquema de dilución en una placa de 96 cavidades para una combinación de tres agentes antimicrobianos A, B, y C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Como se usa en la presente, los siguientes términos tienen los siguientes significados: " Berberina" se refiere a 5, 6-dihidro-9, 10-dimetoxibenzo [g] -1, 3-benzodioxolo [5, 6-a] quinolizinio y sales del mismo. La berberina es un alcaloide aislado a partir de Hydrastis canadensis L . y varias plantas diferentes en la familia de las Berberidaceae. Las sales de ejemplo de la berberina incluyen clorhidrato de berberina, sulfato de berberina, y sulfato de berberina. El número de Chemical Abstract Service Registry (CAS) para berberina es 84603-60-1.

" Aceite de madera de cedro" se refiere a extractos de aceite completo, volátil, derivado principalmente a partir del corazón del árbol de ZTuniperus virginiana o Juniperus ashei . Los constituyentes del extracto de aceite completo incluyen tujopseno, cedrol , alfa-copaeno, alfa-cedreno, beta-cedreno, y widdrol . El número CAS para el esencia de madera de cedro es 8000-27-9. " Cloranfenicol" se refiere a 2, 2-dicloro-N- [2-hidroxil-1- (hidroximetil) -2- (4-nitrofenil) -etil] acetamida. El cloranfenicol se deriva a partir de Streptomyces venezuelae o por síntesis orgánica. El número CAS para el cloranfenicol es 56-75-7. " Citral" se refiere a 3 , 7-dimetil-2 , 6-octadienal .

Es el aceite volátil de Cymbopogon ci tratus y Cymbopogon flexuousus de la familia Gramineae. El citral está disponible como un compuesto puro a partir de fuentes comerciales. El número de CAS para citral es 5392-40-5. " Aceite de citronela" se refiere a un aceite comercialmente disponible producido por destilación al vapor de ya sea Cymbopogon nardus o Cymbopogon winterianus . El número CAS para el esencia de citronela es 8000-29-1. " Geraniol" se refiere a trans-3 , 7-dimetil-2, 6-octadien-1-ol. El número CAS para geraniol es 106-24-1. El geraniol se encuentra como un constituyente en otros aceites esenciales tal como citronela, planta de limón, esencia de rosa, y palmarosa. " N-cosamidopropil-dimetilglicina" tiene un número CAS 61789-40-0, 83138-0-3, y 86438-79-1.

" Extracto de Glycyrrhiza glabra" , también conocido como extracto de palo dulce, "se refiere al extracto en polvo crudo de Glycyrrhiza glabra. Varias variedades que incluyen G. tipica y G. glandulifera existen. El extracto de Glycyrrhiza incluye como constituyentes ácido glicirrízico y ácido glicirretínico. El extracto completo está disponible a partir de fuentes comerciales o se puede colectar por extracción con solvente, tal como extracción con etanol descrita posteriormente. " Hinocitiol" se refiere a beta-tujuplicina, que es un extracto de Thuja plicata . " Aceite de albahaca de frutas jugosas" se refiere al extracto completo de una variedad seccionada de albahaca con un componente de frutas jugosas. La albahaca de frutas jugosas es un cultivo de Ocl um baailicum L. " Aceite de enebrina" se refiere a un extracto de aceite completo, volátil a partir de la fruta madura, seca de Juniperus communis, familia Cupressaceae . - El esencia de enebrina también se conoce como extracto de enebro, extracto de Juniperus communis, extracto de enebro. El número CAS para el esencia de enebrina es 84603-69-0. " Aceite de albahaca de limón se refiere al extracto de aceite completo, volátil, a partir de una variedad seleccionada de albahaca con un componente de citral. La albahaca de limón es un cultivo de Ocimum jbasilicum L con un alto contenido de citral. " Aceite de limón" se refiere al extracto de aceite completo, volátil, a partir de una variedad de la cascara fresca de ítrus limón. El esencia de limón también se conoce como esencia de limón o esencia de Ci trus limón. El número CAS para el esencia de limón es 8008-56-8. " Aceite de Rosmarinus officinalis" se refiere al extracto de aceite completo, a partir de una las puntas en floración de Roamarinus officinalis. El esencia de Rosmarinus officinalis también se conoce como el extracto de romero, o el extracto de esencia de Rosmarinus officinalis. El número CAS para el esencia de Rosmarinus officinalis es 84604-14-8. La información adicional con _ respecto a los aceites esenciales descritos anteriormente- se, pueden encontrar en Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Cuarta edición, volumen 7, páginas 603-674, John Wiley & Sons, Inc. Todo lo anterior está disponible a partir de fuentes comerciales. " Concentración inhibitoria mínima o CIM" se refiere a la concentración mínima en microgramos por mililitro de un agente antimicrobiano a la cual no se observa crecimiento de las bacterias. Las concentraciones por abajo de la CIM, el agente antimicrobiano es ineficaz para aniquilar o inhibir el crecimiento y reproducción de las bacterias. Las concentraciones por arriba de la CIM, el agente antimicrobiano es efectivo en la eliminación o inhibición del crecimiento y reproducción de las bacterias. Se ha observado que combinaciones de agentes antimicrobianos formadas de acuerdo con la presente invencidn exhiben una disminución sorprendente e inesperadamente significante en la CIM de al menos uno y, preferentemente, en todos los agentes antimicrobianos en la combinación preparada a la CIM de un agente específico de la combinación sola, es decir, en ausencia de los otros agentes. Esta reducción sorprendente en la CIM se ha observado con relación a las bacterias patógenas orales gram-positivas y gram-negativas, representativas, como: Actinomyces viscosus , Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, Streptococcus sanguis y Campylobacter rectos. Por ejemplo, si la CIM para el agente A solo es 10 y la CIM para el agente B solo es 20, de acuerdo con la presente invención, cuando el agente A y cuando el agente B se combinan, la CIM del agente A en la presencia del agente B disminuye con relación a la CIM del agente A solo por una cantidad inesperada y sorprendente. Además, de manera preferente, la CIM del agente A en la presencia del agente B disminuye con relación a la CIM del agente A solo por una cantidad que es sorprendente e inesperada. Esta reducción en la CIM del agente A y del agente B en la combinación se traduce en la capacidad del agente A, y preferentemente, el agente B para inhibir y/o impedir el crecimiento y reproducción de las bacterias a concentraciones menores de los agentes antimicrobianos A y B, en comparación a si solo estuviera presente el agente antimicrobiano A o únicamente el agente antimicrobiano B. como se describe en los antecedentes de la invención, típicamente, la concentración de los agentes antimicrobianos disminuye desde el tiempo que los agentes se aplican inicialmente. De esta manera, al disminuir efectivamente la CIM de un agente antimicrobiano, el periodo de tiempo durante el cual este agente antimicrobiano se puede esperar que inhiba o impida el crecimiento de las bacterias se prolongue. Los resultados sorprendentes e inesperados asociados por la presente invención se describirán en mayor detalle posteriormente y se ilustrarán en los ejemplos que siguen. Combinaciones de agentes antimicrobianos formados de acuerdo con la presente invención incluyen: (1) agente antimicrobiano A seleccionado a partir de: berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis; y (2) un agente antimicrobiano B diferente del agente antimicrobiano A seleccionado a partir de la misma lista. Además, las combinaciones formadas de acuerdo con la presente invención incluyen geraniol y un agente antimicrobiano seleccionado a partir de berberina, esencia ele madera de cedro, cloranfenicol, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón y esencia de Rosmarinus officinalis. De las muchas combinaciones de agentes antimicrobianos expuestas anteriormente, las combinaciones preferidas incluyen esencia de madera de cedro y un agente antimicrobiano seleccionado a partir de berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, geraniol, ~ extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol,, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis. Son más preferidas las combinaciones de esencia de madera de cedro con berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, cocamidopropil-dimetilglicina, geraniol, y extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol. Otro conjunto preferido de combinaciones incluyen berberina y un agente antimicrobiano seleccionado a partir de cloranfenicol, citral, geraniol, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, y esencia de albahaca de limón. En las combinaciones más preferidas con berberina son cloranfenicol, geraniol, extracto de Glycyrrhiza glabra y esencia de albahaca de limón. Otras combinaciones preferidas incluyen hinokitiol en combinación con cloranfenicol, citral, cocamidopropil-dimetilglicina, geraniol, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de enebrina, y esencia de albahaca de limón. Lo más preferido para la combinación con hinokitiol son los agentes antimicrobianos "seleccionados a partir de cloranfenicol, cocamidopropil-dimetilglicina, geraniol, y extracto de Glycyrrhiza glabra . Se obtienen resultados preferidos cuando el extracto de Glycyrrhiza glabra se combina con agentes antimicrobianos seleccionados a partir de esencia de madera de cedro, cloranfenicol, geraniol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis . Lo más preferido para la combinación con extracto de Glycyrrhiza glabra son los agentes antimicrobianos seleccionados a partir de esencia de madera de cedro, geraniol, esencia de enebrina, esencia de Rosmarinus officinalis.

Las combinaciones anteriores de los agentes antimicrobianos señalados se prefieren y son más preferidas debido a: (1) el grado al cual la CIM de los agentes antimicrobianos individuales en la combinación se reduce en comparación a la CIM de aquéllos agentes cuando se evalúan solos,; y (2) la CIM para los agentes -antimicrobianos individuales que se logran debido a la combinación de los agentes . Además de las composiciones que incluyen dos agentes antimicrobianos como se describe anteriormente, la presente invención también se refiere a composiciones que incluyen más de dos agentes antimicrobianos, por ejemplo tres a cuatro, donde la CIM de al menos uno de ellos y, en forma preferente, de todos los agentes constituyentes en la combinación, se reducen en comparación a la CIM de aquellos constituyentes determinados solos. Por consiguiente, un agente antimicrobiano C seleccionado a partir del grupo expuesto anteriormente, en donde el agente antimicrobiano C es diferente del agente A y el agente B y se puede adicionar al agente A y al agente B para proporcionar una composición de tres componentes de acuerdo con la presente invención. Las composiciones de los agentes antimicrobianos A, B y C formadas de acuerdo con la presente invención proporcionan composiciones en donde la CIM de al menos uno de ellos y, en forma preferente, de todos los agentes constituyentes, se reducen en comparación a la CIM de aquellos constituyentes determinados solos. Además, en algunos casos, la CIM de constituyentes en la combinación de los tres agentes antimicrobianos se reduce con relación a la CIM de varias parejas de los tres agentes constituyentes. La relación de los agentes antimicrobianos en composiciones formadas de acuerdo con la presente invención no se limita a ningún valor particular con la condición que la reducción de la CIM de los componentes de la combinación se logre como se describe anteriormente. Las relaciones para las dos composiciones componentes que varían desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500 se ha observado que proporcionan reducciones sorprendentes e inesperadas en la CIM. En el sistema de- tres componentes, cualquier agente puede relacionarse a los otros dos agentes en un intervalo de aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500 para proporcionar reducciones en la CIM de acuerdo con la presente invencidn. La cantidad particular del agente antimicrobiano presente en composiciones formadas de acuerdo con la presente invención no se limita ningún valor particular, con la condición que la cantidad presente sea efectiva para retardar el crecimiento de las bacterias y/o prevenir el crecimiento de las bacterias, es decir, en una cantidad que es mayor que la CIM del agente antimicrobiano con respecto a las bacterias particulares. Cuando las composiciones formadas de acuerdo con la presente invención se incorporan con varios vehículos, la cantidad del agente antimicrobiano presente se selecciona, preferentemente, de modo que una vez que se aplica la composición o se administra, la concentración de agentes antimicrobianos es mayor que la CIM del agente antimicrobiano con respecto a una bacteria particular. Las cantidades adecuadas varían desde aproximadamente 0.001 % en peso hasta aproximadamente 5.0 % en peso, en forma preferente aproximadamente 0.01 % en peso hasta aproximadamente 2.5 % en peso para cada agente en base al peso total de la composición que contiene los agentes. Las composiciones formadas de acuerdo con la presente invención se aplican a superficies donde la inhibición del crecimiento de las bacterias es lo deseable. Los ejemplos de los productos usados para controlar el crecimiento de las bacterias en superficies incluyen limpiadores, enjuagues, productos farmacéuticos y, preferentemente, productos terapéuticos como productos de higiene oral, que incluyen dentífricos, lavados bucales y enjuagues bucales. Los componentes de estos productos que se combinan con las composiciones de la presente invención se seleccionan, preferentemente, de modo que no tenga un efecto antagonista en la CIM disminuyendo el aspecto de las composiciones formadas de acuerdo con la presente invención.

Los dentífricos o pastas dentales son, en general, una suspensión espesa de un material pulidor, abrasivo, en un sistema humectante acuoso. Típicamente, los dentífricos incluyen: un abrasivo para remover la película delgada, un humectante (s) para proporcionar un vehículo para el sabor, un agente (s) espesante (s) abrasivo (s) para estructurar y estabilizar el dentífrico, un agente tensioactivo principalmente para suministrar espuma durante el uso, un fluoruro para prevenir las formación de cavidades y un saborizante para hacer el sabor del producto agradable. Muchos abrasivos están disponibles para dentífricos, los ejemplos incluyen: xerogel de sílice, precipitados de sílice, fosfato dicálcico, fosfato dicálcico dihidratado, trihidrato de alúmina, pirofosfato de calcio, carbonato de calcio y metafosfato de sodio insoluble. Los ejemplos de humectantes adecuados incluyen sorbitoles, glicerina, y polietilenglicoles. Los aerogeles de sílice, sílice pirogénica, precipitados de sílice, carboximetilcelulosa, polímeros de carboxivinilo, goma xantana y carragenina, son ejemplos de materiales que son adecuados como espesantes. Los agentes tensioactivos de ejemplo incluyen lauril sulfato de sodio y sulfonato de dodecilbenceno. Numerosos agentes saborizantes están comercialmente disponibles con aquéllos que proporcionan sabores de menta u otros refrescantes, tal como canela que se usa comúnmente. Los enjuagues orales o lavados bucales son en general, emulsiones acuosas vertibles, saborizadas, que en la mayoría de los casos tienen incorporado un antimicrobiano. Los componentes típicos de un enjuague oral incluyen agentes saborizantes para hacer al producto agradable al uso y para enfatizar las cualidades terapéuticas o refrescantes, agente (s) tensioactivo (s) para mantener el sabor en dispersión estable, humectante (s) para mejorar" la sensación en la boca, agente espesante y un agente activo. Frecuentemente, se usa un agente tensioactivo para impartir propiedades de -espumación ligera al enjuague oral. Los dentífricos y enjuagues -orales que incorporan las composiciones para inhibir el crecimiento de las bacterias formadas de acuerdo con la presente invención se formulan de una manera convencional con los agentes antimicrobianos que se presentan en una cantidad por arriba de sus CIM como se determina por la combinación de las mismas. Los siguientes ejemplos ilustran la reducción sorprendente e inesperada en la CIM de los componentes cuando estos componentes se combinan en composiciones para inhibir el crecimiento de las bacterias formadas de acuerdo con la presente invención.

EJEMPLO 1 Determinación de la Concentración Inhibitoria Mínima de Aqentes Individuales y Dos Aqentes Antimicrobianos en Combinación El siguiente ejemplo ilustra cómo se determinó la CIM de los agentes antimicrobianos individuales que se combinan para formar una composición de acuerdo con la presente invención y también ilustra cómo se determinó la CIM de los agentes antimicrobianos en combinación. Una placa de microtitulacidn se usó paira diluir los agentes antimicrobianos a concentraciones variables, a fin de determinar la CIM de esos agentes antimicrobianos solos y la CIM de los agentes cuando se combinaron para formar una composición de acuerdo con la presente invención. Un cultivo bacteriano se incubó a 37°C. Antes de la dilución de los agentes antimicrobianos, como se describe posteriormente, el cultivo bacteriano se revolvió a 2,000 rpm en un sedimento y se redispersó en una solución de fosfato amortiguado. El inoculo se normalizó con un espectrofotómetro a una densidad óptica de 550 nandmetros de entre 0.180-0.220 (equivalente al 5.0 -X 107 unidades formadoras de colonia, UFC por mililitro) . El inoculo se separó, hasta la terminación de la dilución del agente antimicrobiano . Se usó una placa de 96 cavidades de poliestireno. estéril, para diluir las combinaciones del agente tensioactivo A y el agente antimicrobiano B. Usando la técnica aséptica, 100 microlitros de agua destilada se colocaron en cada cavidad de prueba. El esquema de dilución de los agentes antimicrobianos se separó en dos partes, la primera parte es la dilución del agente A y la segunda parte es la dilución del agente B. Unos cien microlitros de la solución concentrada para el agente A se colocaron en la primer cavidad de cada columna. Esto fue una dilución a la mitad en base a la concentración de la solucidn concentrada. Unos cien microlitros luego se transfirieron al próximo paso y así sucesivamente en cada uno de las cavidades de prueba. Cada transferencia representaba una dilución a la mitad de la concentración de la cavidad precedente. Unos cien microlitros de la solución concentrada del agente B luego se colocaron en la primer cavidad de cada fila y se diluyó a través de la placa de la misma manera que el agente B se diluyó a la placa. Después de que se terminó la dilución del agente B, se adicionaron a cada cavidad 80 microlitros del medio de crecimiento específico para las bacterias en estudio. En una columna de la placa, 100 microlitros de la solución concentrada para el agente A se colocaron en la primera cavidad. Luego se transfirieron 100 microlitros a la próxima cavidad y así sucesivamente a cada una de los cavidades de prueba en la columna. Cada transferencia fue una dilución 1/2 de la concentración de la cavidad precedente del agente A. Lo anterior se repitió en otra columna usando el agente A. Estas dos columnas se usaron para determinar la CIM para el agente A solo y el agente B solo. Después de que se terminó la dilución del agente A solo y el agente B solo, se adicionaron a cada cavidad, en estas dos columnas, 80 microlitros del medio de crecimiento específico para las bacterias en estudio. Veinte microlitros de inoculo luego se adicionaron a cada cavidad. Esto dio por resultado que la primera cavidad tenga una dilución final de un cuarto de la concentración de las diluciones concentradas. Los cavidades restantes fueron una dilución a la mitad y la cavidad precedente para cada transferencia. La placa de 96 cavidades se incubó bajo condiciones que variaron en base a los microorganismos particulares. Las bacterias aerobias: Actinomyces viscosus, Streptococcus mutans y Streptococcus sanguis se incubaron bajo condiciones ambientales. Las bacterias anaerobias. Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas gingivalis se incubaron bajo una atmósfera de 10 % de hidrógeno, 5 % de dióxido de carbono y el resto de gas nitrógeno. Después de 48 horas de incubación, la placa incubada se leyó para el crecimiento microbiano con un espectrofotómetro, mediante la densidad óptica (OD) . El pozo que contiene la menor dilución posible para cada agente vía una lectura de espectrofotdmetro por abajo de 0.05 OD (es decir, crecimiento microbiano no detectable) se consideró representativa para la combinación. La CIM para cada agente en la combinación se determinó al contar la concentración de inicio de la solución concentrada y las diluciones resultantes en la placa 96 de pozo. Las bacterias específicas inoculadas en la placa de 96 cavidades se exponen en la Tabla 1 a continuación junto con el medio de crecimiento y las condiciones de incubación para ese microorganismo.

Tabla Condiciones de microorganismos/Medio de Crecimiento/Incubación 1. Caldo de Soya tríptica 3.0% en peso a volumen, extracto de levadura 0.1%, y 999 mililitros de agua destilada. 2. Caldo de Soya tríptica 3.0% en peso a volumen, extracto de levadura 0.5%, L-cisteina 0.05%, Hemin 0.0005%, Menadiona 0.0005%, y 990 mililitros de agua destilada. 3. Caldo de Soya tríptica 3.0% en peso a volumen, extracto de levadura 0.5%, peptona 1.0%, extracto de L-cisteina, Hemin 0.0005%, Menadiona 0.00002%, y 990 mililitros de agua destilada. Los agentes antimicrobianos a partir de los cuales el agente A y el agente B se seleccionaron se exponen en la Tabla 2 a continuación Tabla 2 Cloruro de berberina (BX1) Esencia de Madera de Cedro (RCl) Clorafenicol (CRl) Citral (CIT1) Esencia de citronela (CTR1) Cocamidopropil dimetilglicina (TB1) Geraniol (GRA1) Extracto de glycyrrhiza glabra (GLY) Hinocitiol (HK1) Esencia de albahaca de fruta jugosa (JFB1) Esencia de enebrina (JPE1) Esencia de albahaca de limón (LMB1) Esencia del limón (LM01) Esencia de Rosmarinus officinalís (ROF1) En las siguientes tablas, los agentes antimicrobianos A y B, respectivos, se identifican con respecto a las abreviaciones expuestas en la Tabla 2. Además, los cinco microorganismos expuestos en la Tabla 1 se refieren por las abreviaciones expuestas en la Tabla 1. Varias combinaciones de los agentes antimicrobianos expuestos en la Tabla 2 se evaluaron de acuerdo con el protocolo expuesto anteriormente a fin de identificar combinaciones de agentes que inhibirán el crecimiento in vitro visible de microorganismos y para evaluar la CIM de los agentes en la combinación. Además, la concentración más baja, por_ ejemplo, (CIM) , de cada uno de los agentes antimicrobianos usados en las combinaciones de dos componentes que inhibió el crecimiento in vitro visible de un microorganismo en particular se determinó de acuerdo con el protocolo expuesto anteriormente. Los datos resultantes se resumen en las Tablas 3-16. En cada una de estas tablas, un valor CIM promedio se da para el agente A solo. Debido a que se inocularon múltiples placas de cavidades y se "incubaron de acuerdo con el procedimiento anterior, a fin de determinar la información con respecto a sus múltiples combinaciones, en cada corrida, una CIM para el agente A solo se determinó. La CIM para el agente A solo dada en las Tablas 3-16 representa el promedio de estos valores Tabla 3 IM de la Esencia madera de cedro solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 4 CIM de Cloruro de berberina solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 5 CIM de Hinokitiol solo y en combinación con el aqente antimicrobiano B Tabla 6 IM de Extracto de Glvcyrrhiza glabra solo y en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 7 CIM de Geraniol solo y en combinación con el aqente antimicrobiano B Tabla 8 CIM de Cloranfenicol solo v en combinación con el aqente antimicrobiano B Tabla 9 CIM de Citral solo y en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 10 CIM de Esencia de Citronela solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 11 CIM de Esencia de albahaca de fruta jugosa solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 12 CIM de Esencia de enebrina solo y en combinación con el aqente antimicrobiano B Tabla 13 M de Esencia de albahaca de limón solo v en combinación con el aqente antimicrobiano B Tabla 14 IM de Esencia de limón solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 15 CIM de Esencia de Rosmarinus offisinalis solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Tabla 16 CIM de Aceite de Cocamidopropil-dimetilglicina solo v en combinación con el agente antimicrobiano B Este ejemplo ilustra el efecto que la adicidn de un agente antimicrobiano B al agente antimicrobiano A tiene en -la CIM del agente antimicrobiano A. Los datos resultantes se ilustran como la CIM del agente A cuando se combina con el agente B se reduce con relación a la CIM del agente A solo.

EJEMPLO 2 Determinación de la CIM de los Agentes Individuales v Tres Agentes Antimicrobianos en Combinación Este ejemplo ilustra como las combinaciones de tres agentes antimicrobianos formadas de acuerdo con la presente invención inhibe el crecimiento in vitro visible de microorganismos orales. Además, el ejemplo describe como la CIM de los agentes antimicrobianos en las combinaciones se reduce en comparación a la CIM de aquellos agentes antimicrobianos solos y la CIM de aquéllos agentes en varias parejas. Numerosas combinaciones de los agentes antimicrobianos descritos en la presente se combinaron para formar combinaciones que comprenden tres agentes antimicrobianos o tripletes. Cada uno de los tripletes formados incluyó ya sea esencia de madera de cedro, clorhidrato de berberina, o hinokitiol. El protocolo usado fue una variación de crecimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 1. La valoración se llevó a cabo en el arreglo bidimensional de una placa de 96 cavidades. A fin de valorar tres agentes, luego los agentes se pusieron en parejas contra el tercer agente. Por ejemplo, las concentraciones variables del agente antimicrobiano A más el agente antimicrobiano B contra concentraciones variables del agente _antimicrobiano C se evaluaron en una placa de 96 cavidades. El procedimiento se repitió con las otras dos parejas posibles, es decir, A+C con B, y B+C con A. Por consiguiente, cada triplete requirió tres ensayos a fin de valorar cada una de las tres posibles parejas. El inoculo bacteriano se preparó como se describe en el Ejemplo 1. Se usó una placa de 96 cavidades de poliestireno, estéril, para diluir los agentes antimicrobianos A, B y C. Usando la técnica aséptica, 100 microlitros de agua destilada se colocaron en cada pozo de prueba. El esquema de dilución se separó "en dos partes. Primero, la dilución de los agentes combinados A y B, y luego segundo, la dilución del agente C. Una dilución de los agentes A y B se logrd al colocar 50 microlitros de solución concentrada para el agente A con la primera cavidad de cada columna. Luego, 50 microlitros de la solución concentrada para el agente B se adiciond a cada uno de los primeros cavidades de cada columna. Por consiguiente, el primer paso de cada columna incluyó 50 microlitros de solucidn de entrada para el agente A y 50 microlitros de solucidn concentrada para el agente B. 100 microlitros de la primera fila en cada columna luego se transfirieron a la próxima cavidad en la columna y así sucesivamente hacia abajo en la columna. Cada transferencia fue _ una dilución a la mitad de la concentración precedente. La dilución del agente antimicrobiano C se logró al adicionar 100 microlitros de la solución concentrada del agente C a la primera cavidad de cada fila. 100 microlitros de la primera cavidad en cada fila, luego se transfirieron a la próxima cavidad y así sucesivamente a través de las filas de pozo de prueba. Cada transferencia fue una dilución a la mitad de la concentración precedente. La Figura es una ilustración esquemática de las concentraciones de los agentes antimicrobianos A, B y C, derivadas a partir del esquema descrito anteriormente. La solución concentrada para cada agente antimicrobiano tiene una concentración inicial de 2,500 microgramos por mililitro. Como se ilustra en la Figura, la concentración de los agentes A y B disminuye en una columna dada. La concentración del agente C disminuye a través de una fila desde izquierda a derecha. En las terminaciones de la dilución del agente C, al menos una columna permaneció, la cual incluyó solucidn concentrada diluida de A y B, con el agente C. Esta columna de pozo se usó para valorar la CIM para el agente A y el agente B en combinación. Además, la solucidn concentrada del agente C se diluyd en una columna que proporcionó una indicación de la CIM para el agente C solo. 80 microlitros del medio de crecimiento específicos para las bacterias bajo estudios se adicionaron a cada cavidad. Los medios de crecimiento específicos para las bacterias se exponen en la Tabla 1. Luego, 20 microlitros del inoculo se adicionaron a cada cavidad. Esto dio por resultado de la primera cavidad que tiene una dilución final de un octavo de las soluciones concentradas para el agente A y el agente B, y una dilución de un cuarto de la dilución concentrada para el agente C. Los cavidades restantes fueron una dilución a la mitad de la cavidad precedente para cada transferencia. La placa de 96 cavidades luego se incubó bajo condiciones que varían por microorganismos. La Tabla 1 lista los microorganismos y las condiciones de incubación específicas. Además de las bacterias expuestas en la Tabla 1, se usaron las bacterias Ca pylobacter rectus (CR) . El medio de crecimiento para Campylojbacter rectus fue de 0.74 % en peso a volumen de caldo de infusión de cerebro y corazón, 0.01 % de extracto de levadura, 0.2 % de formiato de sodio, 0.03 % de fumarato de sodio, y 0.005 % de hemina, y 990 mililitros de agua destilada. Las condiciones de incubación para Campylobacter rectus fueron 48 horas a 37°C a condiciones anaerobias. La placa luego se leyó para el crecimiento microbiano con un espectrofotómetro, mediante la densidad óptica. El pozo que contiene la dilución más baja posible y para dar agente con un espectrofotómetro que lee por abajo de 0.05 OD se consideró representativa para la combinación. La CIM para cada agente luego se determinó al contar la concentración de inicio de la solución concentrada y las diluciones resultantes en las placas de 96 cavidades.

Tabla 17 CIM de Esencias de Madera de cedro, Citral y Geraniol, solos, en Pares y en Combinación 'Directamente a la derecha se muestra los valores de CIM para cada agente cuando se usa solo . 2 Directamente a la derecha se muestra los valores de CIM para cada agente en la presencia de un segundo agente. 3 Directamente a la derecha se muestra los valores de CIM para cada agente en la presencia de dos agentes adicionales .

Tabla 18 CIM de Esencias de Madera de cedro, cloruro de berberina y Geraniol, solos, en Pares v en Combinación Tabla 19 CIM de Aceite rojo de Madera de cedro, cloruro de berberina e Hinokitiol, solos, en Pares v en Combinación Tabla 20 CIM de Aceite rojo de Madera de cedro, cloruro de berberina v Esencia de albahaca de fruta jugosa, solos, en Pares v en Combinación Tabla 21 CIM de Aceite de Madera de cedro. Hino"kitiol v Gera iol , solos, en Pares y en Combinación Tabla 22 CIM de Aceite de Madera de cedro. Hinokitiol v Citral, solos. en Pares y en Combinación Tabla 23 CIM de Aceite de Madera de cedro, Hinokitiol y esencia de albahaca de fruta jugosa, solos, en Paree v en Combinación Tabla 24 CIM de Aceite de Madera de cedro, cloruro de berberina y Citral. en Pares, solos y en Combinación Tabla 25 CIM de cloruro de berberina. Hinokitiol y Geraniol. solos, en Pares y en Combinación Tabla 26 CIM de cloruro de berberina. Hinokitiol y Esencia de albahaca de fruta jugosa, solos, en Pares y en Combinación Tabla 27 CIM de cloruro de berberina. Hinokitiol v Citral, solos, en Pares y en Combinación Tabla 28 CIM de Hinokitiol, Geraniol v Citral, solos, en Pares y en Combinación Tabla 29 CIM de Aceite de Madera de cedro, Geraniol y Esencia de albahaca de fruta jugosa, solos, en Pares y en Combinación Tabla 30 CIM de solo Aceite de Madera de cedro. Esencia de albahaca de fruta jugosa y Citral, solos, en Pares y en Combinación Tabla 31 CIM de Cloruro de berberina. Esencia de albahaca de fruta jugosa y Citral. solos, en Pares v en Combinación Tabla 32 CIM de solo Cloruro de berberma. Esencia de albahaca de fruta lugosa y Geraniol, solos, en Pares y en Combinación Tabla 33 CIM de solo Cloruro de berberina, Citral y Geraniol , solos. en Pares v en Combinación Tabla 34 CIM de solo Hinokitiol, Esencia de albahaca de fruta jugosa y Citral, solos, en Pares v en Combinación Tabla 35 CIM de Hinokitiol. Esencia de albahaca de fruta ugosa y Geraniol , solos , en Pares y en Combinación Este ejemplo ilustra como la CIM de los agentes antimicrobianos A, B y C en combinación se reduce con relación a la CIM de los agentes antimicrobianos individuales en la ausencia de otros agentes antimicrobianos, EJEMPLO 3 Formulaciones de Dentríficos El siguiente ejemplo describe dentríficos que comprenden combinaciones de los agentes antimicrobianos A, B y C formados de acuerdo con la presente invención.

Tabla 36 Formulación 18-12: Aceite de Madera de cedro al 0.2 %, Esencia de albahaca de fruta jugosa al 0.1 %, Citral al 0.02 % (P/P) Tabla 37 Formulación 18-36: Aceite de Madera de cedro al 0.4 cloruro de berberina al 0.01 % (P/P) Tabla 38 m n 1 - : Ac ite de Mader Tabla 39 Formulación 18-37: Aceite de Madera de cedro al 0.4 Geraniol al 0.1 % v Citral al 0.05'"% (P/P) El carbómero se refiere a polímero compuesto de ácido acrílico reticulado con alil-sucrosa disponible como CARBOPOL* 940. CARBOPOL" 940 está comercialmente disponible de B.F. Goodrich. SYLODENT" 750 es un gen de sílice (dióxido de silicio) y SYLODENT* 15 es un gen de sílice (dióxido de silicio) . SYLODENT" está disponible comercialmente a partir de W.R. Grace & Co, - Conn. Davison Chemical División.

Tabla 40 Formulación 18-58: Aceite de Madera de cedro al 0.4 %, Geraniol al 0.1 % (P/P) El Poloxámero 407 está disponible bajo la marca comercial PLURONIC* F127 a partir de BASF Corporation. PLURONIC" F127 es un polímero de bloque difuncional, no iónico, que termina en grupos hidróxilo primarios con pesos moleculares que varían desde 1,000 hasta aproximadamente_ 15,000. Incluyen derivados de polioxialquilina de propilenglicol . Las formulaciones descritas anteriormente se formaron en un mezclador al vacío al adicionar el agua de desionizada y despesar el carbomero mientras se jala un vacío. Cundo el carbomero estaba bien dispersado, se adicionó el hidróxido de sodio. En otro recipiente, la solución de sorbitol al 70 % y el Polaxamero se calentaron y mezclaron. La solución de Polaxamero luego se adicionó a la mezcla de vació y se mezcló en la mezcla de carbomero. La goma xantana luego se adicionó a la glicerina, y la solución resultante se adicionó al mezclador de vacío y se incorporó en la mezcla. Las sales luego se adicionaron al mezclador de vacío, siguidas de las sílices que se-mezclaron lentamente.

Los agentes activos, sabor, lauril sulfato de sodio y agentes colorantes luego se adicionaron y se dejó mezclar hasta que se incorporaron bien.

EJEMPLO 4 ACEPTACIÓN DEL CONSUMIDOR Este ejemplo ilustra la aceptación del consumidor de formulaciones dentífricas que incorporan combinaciones de los agentes antimicrobianos A, B, y opcionalmente C formadas de acuerdo con la presente invención. Las formulaciones expuestas anteriormente en las Tablas 36-40 se evaluaron para la aceptación del consumidor. Las formulaciones 5-99 fue un dentífrico disponible comercialmente como ListerineE Cool Mint gel- - El estudio de preferencia se llevó a cabo con un grupo de aproximadamente 20 personas. Un tubo de formulación de dentífrico se dio a cada persona para usar durante el transcurso de una semana. Al final de la semana, los participantes llenaron un cuestionario, los resultados de los cuales se resumen en la Tabla 41 posterior. El intervalo de puntuación fue de 1-10 con uno que es pobre y con 10 que es bueno. Las puntuaciones se contaron y promediaron.

Tabla 41 Evaluación del consumidor Este ejemplo ilustra que la satisfacción completa del consumidor para formulaciones con agentes antimicrobianos de acuerdo con la presente invencidn es mayor que la satisfacción completa del -consumidor para el producto comercialmente disponible, ListerineE Col Mint gel.

EJEMPLO 5 EXTRACCIÓN CON ETANOL DE G YCYRSBIZÍ. GABRA Se combinaron 25 gramos de material de planta en polvo de Glycyrrhiza glabra con 250 gramos de una mezcla 250 gramos de un mezcla de etanol/agua 95:5. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se removieron los sólidos a partir de la mezcla agitada con un filtro Whatman número 4 en un embudo Buchner. La remoción adicional de los sólidos se logró con un filtro Whatman número 5 en un embudo Buchner. se removieron los sólidos adicionales con un filtro de micrómetro Whatman 1 en un embudo Buchner. Un aparato de filtración de vacío y un filtro de 0.2 micrdmetros se empleo para limpiar la solución en un tiempo final. La solucidn limpia luego se concentró a un sólido usando un rotoevaporizador . Aproximadamente, 2.5 gramos de un sdlido color óxido se colecto como el extracto crudo de Glycyrrhiza glabra. Mientras que la modalidad preferida de al invención se ha ilustrado y descrito, se apreciará que se pueden varios cambios en la misma sin que se aparten del espíritu y el alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición terapéutica para inhibir el crecimiento de bacterias , que comprende : un agente antimicrobiano A y un agente antimicrobiano B en cantidades efectivas para inhibir el crecimiento de las bacterias; los agentes A y B se seleccionan a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto "de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
2 . La composición según la reivindicación 1, en donde la concentración inhibitoria mínima para el agente A en la presencia del agente B es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo.
3. La composición según la reivindicación 2, en donde la concentración inhibitoria mínima para el agente B en la presencia del agente A es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente B solo.
4. La composición según la reivindicación 3, en donde las bacterias son bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de. Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis.
5. La composición según la reivindicación 1, en donde el agente A es esencia de madera de cedro.
6. La composición según la reivindicación 5, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consiste de: berberina, cloranfenicol, citral, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, y esencia de Rosmarinus officinalis.
7. La composícidn según la reivindicación 6, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consiste de: berberina, cloranfenicol, citral, cocamidopropil-dimetilglicina, y extracto de Glycyrrhiza glabra .
8. La composición según la reivindicacidn 1, en donde el agente A es berberina.
9. La composición según la reivindicación 8, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consiste de: cloranfenicol, citral, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón.
10. La composición según la reivindicación 9, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consite de: cloranfenicol, extracto de Glycyrrhiza glabra y esencia de albahaca de limdn.
11. La composición según la reivindicación 1, en donde el agente A es hinokitiol .
12. La composición según la reivindicación 11, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consite de: cloranfenicol, citral, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón.
13. La composición según la reivindicacidn 12, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consite de: cloranfenicol, cocamidopropil-dimetilglicina, y extracto de Glycyrrhiza glabra .
14. La composición según la reivindicacidn 1, en donde el agente A es extracto de Glycyrrhiza glabra .
15. La composición según la reivindicación 14, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consite de: cloranfenicol, cocamidopropil-dimetilglicina, esencia de albahaca de frutas jugosas y esencia de albahaca de limón.
16. La composición según la reivindicación 15, en donde el agente B se selecciona a partir del grupo que consite de: cloranfenicol y cocamidopropil-dimetilglicina.
17. La composición según la reivindicación 1, que comprende además un agente antimicrobiano C diferente del agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B, el agente C que está presente en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de las bacterias y se selecciona a partir del grupo que consite de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, cosamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, hinokitiol, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón y esencia de Rosmarinus officinalis .
18. Un producto de higiene oral, que comprende: un agente antimicrobiano A, que comprende geraniol; y un agente antimicrobiano B seleccionado a partir del grupo que consite de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, esencia de citronela, cocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officínalís, el agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano b están presentes en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de las bactrias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Steptococcus sanguis.
19. El producto según la reivindicación 18, que comprende además un agente antimicrobiano C diferente del agente antimicrobiano a y el agente antimicrobiano b seleccionado a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limdn, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
20. Un producto de higiene oral, que comprende la composición de la reivindicación 18.
21. Un método para inhibir el crecimiento de bacterias patógenas orales, seleccionado a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y ?treptococcus sanguis dentro de una cavidad oral, que comprende los pasos de poner en contacto la cavidad oral con el producto de la revindicación 18.
22. El producto de higiene oral, que comprende: el agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis en donde los agentes A y B se seleccionan a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de encocamidopropil-dimetilglicina, extracto de Glycyrrhiza, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limdn, y esencia de Rosmarinus officinalis .
23. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde la concentración inhibitoria mínima para el agente A con relacidn al menos una de las bacterias, la presencia del agente B, es sinergísticamente menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo.
24. El producto de higiene oral según la reivindicación 23 , en donde una concentración inhibitoria mínima del agente B con relacidn al menos una de las bacterias, la presencia del agente A, es sinergísticamente menor que la concentración inhibitoria mínima del agente B solo.
25. El producto de higiene oral según la reivindicación 24, en donde las bacterias son bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas ginglvalis, Streptococcuß mutans, y Streptococcus sanguis.
26. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente A se selecciona a partir del grupo que consite de: esencia de madera de- cedro, Berberina, y extracto de Glycyrrhiza glabra .
27. El -producto de higiene oral según la reivindicacidn 22, que comprende además el agente antimicrobiano C, diferente del agente A y el agente B, el agente C que se presenta en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de bacteria y se selecciona a partir del grupo que consite de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limdn, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
28. Un método para inhibir el crecimiento de bacterias dentro de una cavidad oral , que comprende el paso de: poner en contacto la cavidad oral con una composición que incluye el agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de las bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis, los agentes A y B, seleccionados a partir del grupo que consite de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas" jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limdn, y esencia de Rosmarinus officinalis.
29. El método según la reivindicación 28, en donde la concentración inhibitoria mínima del agente A con relación al menos una de las bacterias en la presencia del agente B, es sinergísticamente menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo.
30. El método según la reivindicación 29, en donde la concentración inhibitoria mínima del agente B con relacidn al menos una de las bacterias, la presencia del agente A, es sinergísticamente menor que la concentración inhibitoria mínima del agente B solo.
31. El método según la reivindicación 30, en donde las bacterias son bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consite de: Actinomyces viscosus , Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis.
32. El método según la reivindicación 28, en donde el agente antimicrobiano A se selecciona a partir del grupo que consite de: esencia de madera de cedro, Berberina, y extracto de Glycyrrhiza glabra .
33. El método según la reivindicacidn 28, en donde la composición que incluye los agentes antimicrobianos A y B comprende además un agente antimicrobiano C diferente del agente A y el agente B, el agente C seleccionado a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
34. Un método para reducir la concentración inhibitoria mínima con relación a las bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: de un . agente antimicrobiano A seleccionado a partir del grupo que consite de: Actmomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis, de un agente antimicrobiano A seleccionado a partir del grupo que consiste de: Berberma, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, geraniol, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis, que comprende: combinar el agente A con un agente antimicrobiano B diferente del agente A, el agente B seleccionado a partir del grupo que consite de: Berberma, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, geraniol, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis, la concentración inhibitoria mínima del agente A en la presencia del agente B que es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo.
35. El método según la reivindicación 34, en donde el paso de combinar el agente B con el agente A da por resultado una reducción sinergística en la concentración inhibitoria mínima del agente A.
36. El producto de higiene oral según la reivindicación 18, en donde el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, esencia de Rosmarinus officinalis, y esencia de madera de cedro.
37. El producto de higiene oral según lá reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano A es esencia de madera de cedro y el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: Berberina y extracto de Glycyrrhiza glabra.
38. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano A es extracto de Glycyrrhiza glabra, y el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de citronela, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, y esencia de Rosmarinus officinalis.
39. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano A es cloranfenicol y el agente antimicrobiano B es esencia de limdn.
40. El producto de higiene oral según la reivindicacidn 22, en dodne el agente antimicrobiano A es citral y el agente antimicrobiano B se selecciona a partirdel grupo que consiste de: esencia de citronela, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
41. El producto de higiene oral segúnla reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano a es esencia de citronela y el agente antimicrobiano B selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de limón, esencia de Rosmarinus officinalis.
42. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano a es un esencia de albahasa de frutas jugosas y el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de enebrina, esencia de albahaca de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis.
43. El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano A es esencia de enebrina, y el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de albahaca de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis. 4 . El producto de higiene oral según la reivindicación 22, en donde el agente antimicrobiano A es esencia de albahaca de limdn y el agente antimicrobiano B se selecciona a partir del grupo que consiste de: esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis. 45. El producto de higiene oral segúnla reivindicacidn 22, en donde el agente antimicrobiano A es esencia de albahaca de limón y el agente antimicrobiano B es esencia de albahaca de limón y el agente antimicrobiano ~B es esencia de Rosmarinus officinalis. 46. Un producto de higiene oral, que comprende: Un agente antimícrobiano A que comprende cocamidopropil-dimetilglicina; y Un agente antimicrobiano B seleccionado a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, extracto de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahasa de limón, esencia de limón, y esencia de Rosmarinus officinalis, el agente antimicrobiano A y el agente antimicrobiano B que están presentes en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de las bacterias patógenas orales seleccionadas a partir del grupo que consiste de: Actinomyces viscosus, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans, y Streptococcus sanguis. 47. Un método para reducir la concentración inhibitoria mínima de un agente antimicrobiano A que comprende cocamidopropil-dimetilglicina, que comprende: Combinar el agente A con agente antimicrobiano B diferente del agente A, el agente B se selecciona a partir del grupo que consiste de: Berberina, esencia de madera de cedro, cloranfenicol, citral, esencia de citronela, geraniol, extracto- de Glycyrrhiza glabra, esencia de albahaca de frutas jugosas, esencia de enebrina, esencia de albahaca de limdn, esencia de limdn, y esencia de Rosmarinus officinalis, la concentración inhibitoria mínima del agente A en la presencia del agente B que es menor que la concentración inhibitoria mínima del agente A solo.