MXPA98009370A - Compuestos condensados con anillo de 5 miembros,sustituidos con sulfonamida, su utilizacion comomedicamentos, asi como preparados farmaceuticosque los contienen - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula I, con los significados de los sustituyentes que se indican en las reivindicaciones son sustancias sobresalientemente eficaces para la preparación de medicamentos destinados a la profilaxia y a la terapia de enfermedades cardio-circulatorias, espacialmente arritmias, para el tratamiento deúlceras de la región gastro-intestinal o para el tratamiento de enfermedades de diarreas.

Description

- i - Compuestos condensados'con anillo de 5 miembros, sustituidos con sulfonamida, su utilización como medicamentos, así como preparados farmacéuticos que los contienen El invento se refiere a compuestos de la Fórmula I , en la que R(l) , R(2), R(3) , R(4), R(5), R(6), R(7) , R(8), R(9) y X en la que R(l), R(2) , R(3) , R(4) , R(5), R(6) y B tienen los significados indicados a continuación, a su preparación y a su utilización, especialmente en medicamentos. Los compuestos influyen sobre el canal de potasio abierto por adenosina-monofosf to cíclico (cAMP) o sobre el canal de IRS- Y se adecúan de manera sobresaliente como sustancias activas medicamentosas, por ejemplo para la profilaxia y la terapia de enfermedades cardio-circulatorias, especialmente arritmias, para el tratamiento de úlceras de la región gastro-intestinal o para el tratamiento de enfermedades de diarreas . En la química de los medicamentos se trabajó intensamente en los últimos años sobre la clase de los derivados de 4-acilamino-cromano . El representante más prominente de esta clase es el cromakalim de la Fórmula A (J". Med . Chem . 1986, 29, 2. 194 ) . Junto a éste se sintetizaron e investigaron sin embargo también compuestos homólogos, tales como el indano de la Fórmula B, que se deriva de él por estrechamiento del anillo de pirano (J. Med. Chem . 1991 , 34 , 919) .

En el caso del cromakalim y otros derivados de 4- acilamino-cromano o de 1-acilamino-indano afines, se trata de compuestos con efecto relajante sobre órganos musculares lisos, por lo que éstos se utilizan para disminuir la presión sanguínea elevada, como consecuencia de la relajación de los músculos vasculares, y en el tratamiento del asma, como consecuencia de la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Es común a todos estos preparados el hecho de que actúan en el plano celular, por ejemplo de células de músculos lisos, y allí conducen a una apertura de determinados canales de K+ sensibles al ATP. El aumento de la carga eléctrica negativa en la célula (hiperpolarización) , inducido por la salida de iones de K+ , contrarresta a través de mecanismos secundarios el aumento de la concentración intracelular de Ca2+ y por consiguiente a una activación celular, que conduce p. ej . a una contracción de los músculos . De estos derivados acilamínicos se diferencian estructuralmente los compuestos de la Fórmula I conformes al invento, entre otras particularidades, por el reemplazo del grupo acilamino por una función sulfonilamino. Mientras que el cromakalim (Fórmula A) y compuestos acilamínicos análogos (p. ej . el compuesto B) actúan como abridores de canales de K+ sensibles al ATP, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento con la estructura sulfonilamínica no presentan sin embargo ningún efecto abridor sobre este canal de K+ (ATP) , sino que sorprendentemente presentan un efecto bloqueador • (cerrador) intenso y específico sobre un canal de K-+, que ha sido abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se diferencia fundamentalmente del mencionado canal de K* (ATP) . Investigaciones más recientes han demostrado que este canal de K+(cA P) identificado en tejido del intestino grueso es muy similar, y posiblemente incluso idéntico, al canal de IKs identificado en el músculo cardíaco (miocardio) . En realidad, se pudo demostrar para los compuestos de la Fórmula I conformes al invento un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de IKs en cardiomiocitos de cobayas así como también sobre el canal de IsK expresado en oocitos de Xe opus . Como consecuencia de este bloqueo del canal de K+(cAMP) o del canal de IKs, los compuestos conformes al invento desarrollan en un organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad terapéutica. Junto a los derivados de cromakalim o acilamino-cromano antes mencionados, se describen en la bibliografía también compuestos con estructura de 4-sulfonilamino-cromano, que sin embargo se diferencian manifiestamente, tanto en la estructura como también en el efecto biológico, de los compuestos de la Fórmula I conformes al invento. Así, en el documento EP-A- 315.009 se describen derivados de cromano con estructura de 4-fenilsulfonilamino, los cuales se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. En los documentos de patente europea EP-A-389.861 y de patente japonesa JP 01294677 se describen derivados de 3 -hidroxi -cromano o respectivamente de cromeno que tienen un grupo 4-sulfonilamino cíclico (p. ej . el Compuesto C) , que deben actuar como agentes antihipertensivos a través de una activación del canal de K+(ATP). En el documento EP-A-370.901 se describen derivados de hidroxi-cromano o cromeno con un grupo 4-sulfonilamino, llevando la valencia restante del átomo de N un átomo de hidrógeno, los cuales disponen de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) . Otros derivados de 4-sulfonilamino-cromano son descritos en Bioorg. Med. Chem . Lett. 4 (1994) , 769 - 773 : "N-sulfonamides of benzopyran -related potassium channel openers : conversión of glyburyde insensi tive smooth muscle relaxants to potent muscle contrac-tors" así como en FEBS Letters 396 (1996), 271 - 275: "Specific blockade of slowly .activating lsK channels by chromanols ... " y Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517 - 530: "A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl- secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP -activated K+ conductance" .

El presente invento se refiere a compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C: o R(2) y R(9) en común un enlace; o R(2) -OR(10a), cuando X significa -CR (22) R (23 ) - ; R(10a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(3) R(10b) -CnH2n-NR(ll) - ó R ( 10b) -CnH2n- , pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH2n estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a) - ,- R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10b) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n sea mayor que 2 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a) - ; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo,-R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, - C=C- , -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR(14)- ó -C0NR(14)-; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR (12b) 2 ; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo,- y 2 ó 3; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R (16) , -0R(17), -COOR (17) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C; estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrjógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(CH3)- ó -N (bencilo) ) -; R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; -CzH2z0R(12c) ; R(12c) hidrógeno, metilo o etilo; z 2 ó 3 ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(5) , R(6) , R(7) y R(8) , independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl , Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, pudiendo los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ; Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -so2-, -0-S02-, -SO2NR(10c)- ó -CONR(lOc)-, efectuándose la unión con el entramado fundamental en cada caso a través del átomo situado a la izquierda; R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, metilo, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -0R(21), -C0OR(21), -NR(15a)R(16a) , -CONR (15a) R (16a) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, pudiendo el fenilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(CH3T- ó - (bencilo) -; R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace; X -CR(22)R(23) -, -0-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -S02-; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 , alquilo con l, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos los compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno o -OR(10a); R(10a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; o R(2) y R(9) en común, un enlace,-R(3) R(10b) -CnH2n-NR(ll) - ó R (10b) -CnH2n- , pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH-,n estar reemplazado por -0- , -CO- , -S- , -SO- , -S02 - ó -NR(12a) - ; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10b) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n sea mayor que 2 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- Ó -NR(12a) -; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo,-R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR(14)- ó -C0NR(14)-; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo ,- y 2 ó 3; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R (16) , -OR(17), -COOR(17), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ; R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales uri" grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ó -N(bencilo) -; R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CzH2zOR(12c) ; R(12c) hidrógeno, metilo o etilo,- z 2 ó 3 ,- r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(5) , R(6) , R(7) y R(8) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl , Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, pudiendo los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -so2-, -0-S02-, -S02NR(10c)- ó -CONR(lOc)-, efectuándose la unión con el entramado fundamental en cada caso a través del átomo situado a la izquierda; R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, metilo, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(21) , -C00R(21), -NR(15a)R(16a) , -CONR (15a) R (16a) , fenilo, o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , '-N(CH3>- o -N(bencilo) - ,- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,- X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 , alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I, en los que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno o -?R(10a) ; R(10a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,-o R(2) y R(9) en común, un enlace,-R(3) R(10b) -CnH2n-, R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2 , 3 , 4 ó 5 ; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -NR(14)- ó -CONR(14) -; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo; y 2 ó 3; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R(16) , -OR(17), -COOR (17), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ,- R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos ' de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(CH3)- ó -N (bencilo) -; R(17) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,-r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(5) , R(6) , R(7) y R(8) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl , Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -CN, -CF3. -C2F5, -C3F7, -N02, -Y-C3H2s-R(18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes , seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino,- Y -0-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, metilo, CF3 , C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; -0R(21), -C00R(21), -NR(15a)R(l6a) , -CONR (15a) R (lßa) , fenilo o un heterociclo que contiene NT con i, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ó -N (bencilo) - ; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,- X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF-, , alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son muy especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno o -OR(10a) ,- R(10a) hidrógeno o metilo,-o R(2) y R(9) en común, un enlace,-R(3) R(10b) -CnH2n-, R(10b) metilo; n cero, 1 ó 2; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CO-, -C0-0- ó -CONR (14) - ; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) ; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo; y 2 ó 3; R(13) CH3, CF3 o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9 átomos de C, estando el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , N02 , CN, metilo y metoxi; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 ,-R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ; R(6) hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N02, -Y-C3H2s-R(18) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi: Y -0-; S 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; R(18) hidrógeno, CF3, -0R(21), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9 átomos de C, estando el feniío y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , N02, CN, metilo y metoxi; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,- X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, CF3 o metilo,-así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos de modo enteramente especial los compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, , pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-,- R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ,-R(6) F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi; Y -0-; S 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustítuyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , N02, CN, metilo y metoxi ,-R(9) hidrógeno ; X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles .

Son preferidos de modo enteramente especial también los compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) OH; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O- ; R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ,-R(6) F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi ,- Y -O- ; S 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , N02 , CN, metilo y metoxi; R(9) hidrógeno; X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos de modo enteramente especial además los compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) en común con R(9), un enlace; R(3) metilo o etilo,-R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-,- R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ,- R(6) F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3 ó -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi ; Y -0-; s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi; X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles . ( Los radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser lineales o ramificados. Esto es válido también para los radicales alquileno de las fórmulas CrH2r, CnH2n y CsH2s. Los radicales alquilo y radicales alquileno pueden también ser lineales o ramificados, cuando están sustituidos o contenidos en otros radicales, p. ej . en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un radical alquilo fluorado . Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere . -butilo, n—pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo. Los radicales bivalentes derivados de estos radicales, p. ej .- metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1, l-propileno, 1, 2 -propileno, 2 , 2-propileno, 1, 3 -propileno, 1, 4-butileno, 1 , 5 -pentileno, 2 , 2-dimetil-l, 3 - propileno, 1 , 6-hexíleno, etc., son ejemplos de radicales alquileno. Como heterociclos que contienen N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C son válidos especialmente los sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1, 2 , 3 -triazol-1- , -4- ó -5-ilo, 1, 2,4-triazol-l-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5 -oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1, 2, 3 -oxadiazol -4- ó -5- ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3 , 4-oxadiazol-2 -ilo ó —5—ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3- tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6- pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinoli- nilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. Son especialmente preferidos los heterociclos que contienen N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. Tienilo representa tanto 2- como también 3 -tienilo. Furilo representa 2- y 3 -furilo. Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en las posiciones 2, 3 ó 4, disustituidos en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3 , 5. "Lo correspondiente es oportunamente válido de modo análogo también para los heterociclos que contienen N o para el radical tiofeno. En el caso de disustitución de un radical, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes . Si R(2) y R(9) significan en común un enlace, se presenta un entramado fundamental de 3H- indeno, siempre y cuando que X represente CR(22)R(23), o un indol, benzofurano o benzotiofeno, siempre y cuando que X represente NR(24), O •ó S. Si R(10b) y R(ll) significan en común un enlace, el grupo R (10) -CnH2n-NR (11) - representa preferiblemente un heterociclo nitrogenado unido a través de un átomo de nitrógeno. Cuando R(10) y R(ll) significan en común un enlace, y el grupo R(10) -CnH2n-NR (11) - representa un hetero-ciclo nitrogenado unido a través de un átomo de nitrógeno, éste heterociclo nitrogenado es preferiblemente un anillo de 4 miembros o un anillo o un anillo de mayor tamaño que un anillo de 4 miembros, p. ej . un anillo de 5 miembros, anillo de 6 miembros o anillo de 7 miembros . Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos o bien uno o varios heterociclos básicos, pertenecen al invento también las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles, especialmente las sales utilizables farmacéuticamente. Así, los compuestos de la Fórmula I, que llevan grupos ácidos, p. ej . uno o varios grupos COOH, por ejemplo en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o en forma de sales de metales alcalino-térreos, p. e . sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de amonio, p. ej . en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la Fórmula I, que llevan uno o varios grupos básicos, es decir protonizables, o que contienen uno o varios anillos heterocíclicos básicos, se pueden utilizar también en forma de sus sales por adición de ácidos fisioló-gicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la Fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, junto con las formas de sales que se exponen también pertenecen al invento sales internas, las denominadas betaínas . Las sales se pueden obtener a partir ' de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, por ejemplo por reunión con un ácido o una base en el seno de un disolvente o dispersante, o también mediante intercambio de aniones procedentes de otras sales . Los compuestos de la Fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras en el caso de tener una sustitución correspondiente. Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, éstos pueden presentar, independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. Pertenecen al invento todos los estereoísó-meros posibles, p. ej . enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, p. ej . enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualesquiera 'relaciones . Los enantiómeros, p. ej . , pertenecen por lo tanto al invento en forma pura en cuanto a los enantiómeros, en forma de antípodas tanto levógiros como también dextrógiros, y también en forma de mezclas de ambos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos . En el caso de presentarse una isomería cis/trans, pertenecen al invento tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse en caso deseado mediante separación de una mezcla según métodos usuales o p. ej . mediante síntesis estereoselectiva . En el caso de presentarse átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por diferentes procedimientos químicos. Así, por ejemplo se obtiene un compuesto de la Fórmula I, a) haciendo reaccionar de manera en sí conocida un compuesto de la Fórmula II, R(8) en la que R(l) , R(2) , R(5) , R(6) , R(7), R(8) y X poseen los significados antes indicados y L significa un grupo lábil nucleófugo, especialmente Cl, Br, I, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, con una sulfonamida o una de sus sales de la Fórmula III, en la que R(3) y R(4) poseen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o preferiblemente un equivalente de un metal, de modo especialmente preferido litio, sodio o potasio; b) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IV en la que R(l) , R(2) , R(4) , R(5), R(6), R(7), R(8), R(9) y X poseen los significados antes indicados, con un derivado de ácido sulfónico de la Fórmula V o o V W R(3) en la que R(3) posee los significados antes indicados y significa un grupo lábil nucleófugo, tal como p. ej . fluoro, bromo, 1-imidazolilo, pero especialmente cloro, o c) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VI R(8) en la que R(l) , R(2), R(3), R(5), R(6), R(7), R(8), R(9), X y M poseen los significados antes indicados, de un modo en sí conocido en el sentido de una reacción de alquilación, con un agente de alquilación de la Fórmula VII, R(4)-L Vli en la que R(4) y L poseen los significados antes indicados ,- o d) en un compuesto de la Fórmula I, en la que R(l) hasta R(9) y X poseen los significados antes indicados, llevando a cabo en por lo menos una de las posiciones R(5), R(6), R(7) y R(8) una reacción de sustitución electrófila, siempre y cuando que esta posición signifique hidrógeno ,- o e) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VIII en la que R(l) , R(2) , R(3) , R(4) , R(5) , R(7) , R(8) , R(9) y X poseen los significados antes indicados, con un compuesto de la fórmula R (18) -C3H2s-L, en la que R(18), s y L poseen los significados antes indicados, en el sentido de una reacción de alquilación,- o f) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IX, en la que R(5) , R(6) , R(7), R(8), R(22) y R(23) poseen los significados antes indicados, -con una sulfonamida de la Fórmula III, en la que R(3) y R(4) tienen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o un equivalente de un metal, de modo preferible litio, sodio o potasio, o M representa ventajosamente también un radical trialquil-sililo, p. ej . un radical trimetil-sililo, para formar un hidroxiindano de la Fórmula la; g) haciendo reaccionar de manera en sí conocida un compuesto de la Fórmula la con un agente de alquilación de la fórmula R(10a)-L o bien con un agente de acilación de la fórmula CH3C0L o con un anhídrido de la fórmula (CH3C0)20, en la que R(l?a) y L poseen los significados antes indicados, con excepción de hidrógeno, en el sentido de una reacción de alquilación o acilación para formar un compuesto de la Fórmula Ib, en la que R(3) , R(4) , R(5) , R(6) , R(7) , R(8) , R(l?a), R(22) y R(23) tienen los significados antes indicados, Ib h) transformando un compuesto de la Fórmula la, en la que R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(22) y R(23) tienen los significados antes indicados, en el sentido de una reacción de eliminación para formar un compuesto de la Fórmula le, en la que R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(22) y R(23) tienen los significados antes indicados.

El modo a) de procedimiento corresponde a la sustitución nucleófila de un grupo lábil en un compuesto bicíclico reactivo de la Fórmula II por una sulfonamida o una de sus sales de la Fórmula III. A causa de la mayor nucleofilia y de la más alta reactividad de una sulfonamida presente en la forma de una sal, en el caso de utilizarse una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H) se prefiere generar a partir de ésta en primer lugar una sal de sulfonamida (Fórmula III, = catión de un metal) por acción de una base. Si se emplea una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H) , la desprotonozación de la sulfonamida para formar la sal puede efectuarse in si tu . Preferiblemente, se utilizan las bases que por sí mismas no están alquiladas o sólo están poco alquiladas, tales como p. ej . carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente impedidas estéricamente, p. ej . diciclohexilamina, N, N-diciclohexil-etilamina u otras bases nitrogenadas fuertes con pequeña nucleofilia, por ejemplo DBU (1 , 8-diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno) o N, ' ,N' ' ' -triisopropil -guanidina. No obstante, se pueden emplear para la reacción también otras bases usualmente utilizadas, tales como tere . -butilato de potasio, metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH ó KOH, o hidróxidos de metales alcalino-térreos, tales como por ejemplo Ca(0H)2. Preferiblemente, se trabaja en el seno de un disolvente, de modo especialmente preferido en el seno de disolventes orgánicos polares tales como p. ej . dimetil -formamidá (DMF), dimetil -acetamida (DMA) , dimetil -sulfóxido (DMSO) , tetrametil-urea (TMU) , hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT) , •tetrahidrofurano (THF), dimetoxi-etano (DME) u otros éteres, o por ejemplo también en el seno de un hidrocarburo tal como tolueno o en el seno de un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno. Sin embargo, se puede trabajar también en el seno de disolventes próticos polares, tal como p. ej . en agua, metanol, etanol o isopropanol. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un margen de temperaturas de -10 hasta +140 °C, de modo especialmente preferido en el margen de 20 hasta 100 °C. De una manera favorable, el modo a) de procedimiento se puede llevar a cabo también en las condiciones de una catálisis con transferencia de fases. Los compuestos de la Fórmula II se obtienen de acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía, por ejemplo a partir de los correspondientes alcoholes (Fórmula II, L = —OH) por acción de un halogenuro de hidrógeno HL (L = Cl, Br, I) o por acción de un halogenuro de ácido inorgánico (P0C13, PC13, PC15, S0C12, SOBr2) o mediante halogenación por radicales de los correspondientes derivados de la Fórmula II, en los cuales L significa hidrógeno, con agentes de halogenación activables por radicales tales como N-bromo-succinimida (NBS) o S02C12 (cloruro de sulfurilo) en presencia de un iniciador de cadenas por radicales, tal como luz rica en energía de la región de ondas visibles o ultravioletas, o por utilización de un iniciador químico de radicales tales como azo-di- isobutirsnitrilo.

El modo b) de procedimiento describe la reacción en sí conocida y frecuentemente aplicada, de un compuesto sulfonílico reactivo de la Fórmula V, especialmente de un compuesto clorosulfonílico (W = Cl) , con un derivado de amino de la Fórmula IV para formar el correspondiente derivado de sulfonamida de la Fórmula I. La realización de la reacción se efectúa preferiblemente mediando utilización de un disolvente polar, preferiblemente en presencia de una base, que por sí misma se puede utilizar ventajosamente como disolvente, p. ej . en el caso de utilizar 'trietilamina, especialmente piridina y sus homólogos. Los disolvente asimismo utilizados son por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas tales como DMF, DMA, así como TMU y HMPT. En tal caso se trabaja a una temperatura de 0 hasta 160°C, preferiblemente de 20 hasta 100°C. Las aminas de la Fórmula IV se obtienen de modo conocido en la bibliografía, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos carbonílicos de la Fórmula XX, en la que R(l) , R(2), R(5) , R(6) , R(7), R(8) y X poseen los significados antes indicados y A significa oxígeno, o bien con amoníaco o con una amina de la Fórmula XXI, R(4)-NH2 XXI en la que R(4) tiene los significados indicados, en condiciones reductoras o en condiciones catalíticas reductoras, preferiblemente a temperatura elevada y en un autoclave. En tal caso se forman primariamente, mediante una reacción de condensación de las cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) y de las aminas de la Fórmula XXI, in si tu bases de Schiff de la Fórmula XX, en la que A representa R(4)-N=, que se pueden transformar inmediatamente, es decir sin previo aislamiento, por reducción en las aminas de la Fórmula IV. Sin embargo, también se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la bibliografía las bases de Schiff (Fórmula XX, A representa R(4)-N=) que se forman de modo intermedio en la reacción de condensación a partir de los compuestos de las Fórmulas XX y XXI, y se pueden aislar primeramente,, para transformarlas luego en una etapa realizada por separado con un apropiado agente de reducción, tal como p. ej . NaBH4 , ÍA1H4 , NaBH3CN, o mediante, hidrogenación catalítica en presencia de p. ej . níquel Raney o de un metal noble, tal como p. ej . paladio, en los compuestos de la Fórmula IV. Los compuestos de la Fórmula IV, en la que R(4) repre-senta hidrógeno, se pueden obtener ventajosamente de modo conocido en la bibliografía también por reducción de oximas o oximo-éteres (Fórmula XX, A representa =N-OR, R = H o alquilo) o hidrazonas (Fórmula XX, A representa =N-NR2, R es p. ej . = H o alquilo), p. ej . mediando utilización de un hidruro metálico complejo o mediante hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias para ello se preparan preferiblemente de modo en sí conocido a partir de las cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) con hidrazina o uno de sus derivados, o por ejemplo con hidrocloruro de- hidroxilami-na mediando condiciones de separación de agua. De modo especialmente ventajoso, los compuestos de la Fórmula IV, en la que R(4) representa hidrógeno, se pueden obtener también por aminación de cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) con un apropiado compuesto de amonio, p. ej . acetato de amonio, en presencia de un apropiado agente de reducción, tal como p. ej . NaCNBH3 (J. Am . Chem . Soc . 93 , 1971 , 2. 897) . Las cetonas de la Fórmula XX (A = oxígeno) o bien son conocidas o se pueden preparar análogamente a los métodos descritos. Algunas cetonas apropiadas de la Fórmula XX, en las cuales X significa CR(22)R(23) se describen p. ej . en J. Org. Chem . 19, 1954 , 305 o en Org. Prep. Proc. Int . 10, 1978, 123. Las cetonas de la Fórmula XX, en las cuales X significa oxígeno, se describen p. ej . en J. Org. Chem . 26, 1961 , 4 . 758 o en Monatsh . Chem . 125, 1994 , 971 . Alternativamente, los derivados de amino de la Fórmula IV se pueden obtener también de modo en sí conocido de la bibliografía por reacción de los compuestos reactivos de la Fórmula II con R(l) , R(2) , R(5) , R(6), R(7), R(8) , X y L con los significados indicados, o bien con amoníaco o con una amina de la Fórmula XXI, teniendo R(4) el significado indicado.

El modo c) de procedimiento representa la reacción de alquilación en sí conocida de una sulfonamida o de una de sus sales VI con un agente de alquilación de la Fórmula VII. Correspondientemente a la analogía de reacciones con el modo a) de procedimiento, son válidas para el modo c) de procedimiento las condiciones de reacción ya descritas detalladamente con ocasión del modo a) de procedimiento. La preparación de los derivados de sulfonamida VI (con M = H) y la de sus productos precursores ya se describieron en el caso del modo b) del procedimiento, significando R(4) entonces cada vez hidrógeno. La preparación de los agentes alquilantes Vil se efectúa de modo a prescripciones análogas de la bibliografía o tal como se describe en el caso del modo a) de procedimiento, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos hidroxílieos (Fórmula VII con L igual a OH) .

El modo d) de procedimiento describe la transformación química ulterior de compuestos de la Fórmula I conformes al invento en otros compuestos de la Fórmula I mediante reacciones electrófilas de sustitución en una o varias de las posiciones designadas con R(5) hasta R(8) , que en cada caso significan hidrógeno. Reacciones preferidas de sustitución son 1. la nitración aromática para la introducción de uno o varios grupos nitro, que pueden ser reducidos en reacciones subsiguientes, de modo parcial o en su totalidad, para formar grupos amino. Los grupos amino pueden ser transformados a su vez en subsiguientes reacciones en otros grupos, por ejemplo en una reacción de Sandmeyer, p. ej . para la introducción de grupos ciano; 2. la halogenación aromática especialmente para la introducción de cloro, bromo o yodo; 3. la clorosulfonación, p. ej . por acción de ácido clorosul -fónico, para la introducción de un grupo clorosulfonilo, que en reacciones subsiguientes se puede transformar en otros grupos, p. ej . en un grupo sulfonamido; 4. la reacción de acilación de Friedel-Crafts para la introducción de un radical acilo o de un radical sulfonilo por acción de los correspondientes cloruros de ácidos en presencia de un ácido de Lewis como catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente en presencia de cloruro de aluminio anhidro .

El modo e) de procedimiento describe la alquilación de un fenol de la Fórmula VIII con un agente de alquilación de la fórmula R(18) -C3H2s-L. Para ello, el fenol es transformado primeramente por acción de una base apropiada, tal como p. ej . hidruro de- sodio, en una sal fenolato, que luego se hace reaccionar con el agente de alquilación en el seno de un apropiado disolvente polar tal como p. ej . dimetil -formamida o dimetil-acetamida, a temperaturas comprendidas entre 20 y 150 °C. La desprotonozación del alcohol para formar la sal puede efectuarse también in si tu , empleándose entonces preferiblemente bases, que por sí mismas no son alquiladas, tales como p. ej . carbonato de potasio. Como otras bases apropiadas y otros disolventes adecuados se pueden utilizar también los que se mencionan ya con ocasión del modo a) de procedimiento. Los fenoles de la Fórmula VIII se obtienen de acuerdo con los métodos descritos con anterioridad en los apartados a) hasta c) o descritos más adelante en los apartados f) hasta h) , significando entonces sin embargo R(6) en cada caso OH ó OR (R = grupo protector apropiado, p. ej . benc'ilo) y efectuándose además en el último caso una separación subsi-guíente del grupo protector.

El modo f) de procedimiento corresponde a la apertura nucleófila de un epóxido de la Fórmula IX mediante una sulfonamida o una de sus sales de la Fórmula III. En el caso de utilizarse una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H) se prefiere producir a partir de ésta en primer lugar, por acción de una base, una sal de sulfonamida (Fórmula III, M = catión de un metal) , pudiendo efectuarse in si tu la desprotonacíón de la sulfonamida para formar la sal. Para ello se pueden utilizar las bases ya señaladas con ocasión del modo a) de procedimiento. La base se puede emplear en cantidad estequiométrica o también catalíticamente. Se ha manifestado como especialmente ventajosa la utilización de la sulfonamida libre en presencia de una pequeña cantidad, p. ej . 20 %, de la correspondiente sal de sodio de sulfonamida, que se puede obtener a partir de la sulfonamida p. ej . por adición de 0,2 equivalentes molares de hidruro de sodio . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente, de modo especialmente preferido en el seno de disolventes orgánicos polares tales como p. ej . dimetil -formamida (DMF) , dimetil-acetamida (DMA) , dimetil -sulfóxido (DMSO) , tetrametil-urea (TMU) , hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT) , tetrahidrofurano (THF) o dimetoxi-etano (DME) . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un margen de temperaturas de -10 hasta +140 °C, de modo especial -mente preferido en el margen de 20 hasta 100 °C. Otro modo preferido de procedimiento para la realización de esta reacción implica la utilización de derivados de sulfonamida de la Fórmula III, en los cuales M representa un radical trialquil-sililo, p. ej . un radical trimetil -sililo. En este caso es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un fluoruro p. ej . fluoruro de tetrabutilamonio . Los epóxidos de la Fórmula IX se obtienen de acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía a partir de las corres-pondientes olefinas de la Fórmula XXII, en la que R(5), R(6), R(7), R(8), R(22) y R(23) poseen los significados antes indicados, p. ej . por acción de un apropiado peróxido inorgánico u orgánico, tal como por ejemplo H202 o ácido m-cloro-perbenzoico, o mediante cicliza-ción catalizada por bases de la correspondiente bromhidrina, que se puede obtener a partir de XXII p. ej . por reacción con N-bromo-succinimida y agua. Los epóxidos de la Fórmula IX se pueden obtener a partir de olefinas de la Fórmula XXII también en forma ópticamente pura, por oxidación en presencia del catalizador quiral de Jacobsen, tal como se describe p. ej . en Tetrahedron Letters 32, 1991 , 5. 055. Las olefinas de la Fórmula XXII se pueden obtener a partir de las cetonas de la Fórmula XX (A = O, X = CR(22)R(23)) por reducción del grupo carbonilo para formar una función OH, p. ej . con borohidruro de sodio, y subsiguiente eliminación catalizada por ácidos, p. ej . por calentamiento con ácido p-toluenosulfónico en tolueno.

El modo g) de procedimiento describe la transformación de compuestos de la Fórmula la, conformes al invento, en otros compuestos de la Fórmula Ib, conformes al invento, por alquilación o acilación del grupo 2 -hidroxi. Para la alquilación, el alcohol se transforma primeramente, por acción de una base apropiada, tal como p. ej . hidruro de sodio, en una sal alcoholato, que luego se hace reaccionar en el seno de un apropiado disolvente polar, tal como p. ej . dimetil-formamida, a temperaturas -comprendidas entre 20 y 150*C con el agente de alquilación de la Fórmula R(10a)-L. La desprotonación del alcohol para formar la sal puede efectuarse también in si tu, empleándose entonces preferiblemente bases, que por sí mismas no son alquiladas, tales como p. ej . carbonato de potasio. Como otras bases y otros disolventes apropiadas/os se pueden utilizar las/los ya mencionadas/os con ocasión del modo a) de procedimiento. La acetilación de los compuestos de Fórmula la se efectúa preferiblemente por reacción con anhídrido acético en el seno de un apropiado disolvente polar, tal como piridina o dimetil-formamida y eventualmente mediando adición de catalizador de acilación tal como p. ej . dimetilaminopiridina.

El modo h) de procedimiento describe la transformación de un 2 -hidroxi-indano de la Fórmula la en un indeno de la Fórmula le por eliminación. Para ello, el 2 -hidroxi-indano o bien se puede someter directamente a una separación de agua en presencia de un ácido o una base, o se puede efectuar en primer lugar una activación del grupo hidroxi, p. ej . por acetilación con anhídrido acético (véase el modo g) de procedimiento) o por mesilación con cloruro de ácido metanosulfónico, a continuación de lo cual se puede efectuar una eliminación catalizada por bases, p. ej . por calentamiento con DBU (1, 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) .

En todos los modos de procedimiento puede ser oportuno proteger provisionalmente grupos funcionales en la molécula en el caso de determinadas etapas de reacción. Tales técnicas de grupos protectores son habituales para un experto en la materia. La elección de un grupo protector para los grupos que entran en consideración, y los procedimientos para su introducción y separación, se describen en la bibliografía y pueden eventualmente ser adaptados a cada caso individual sin dificultades . Ya se dijo que los compuestos de la Fórmula I tienen sorprendentemente un fuerte y específico efecto bloqueador (cerrador) sobre un canal de K+, que ha sido abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se diferencia fundamentalmente del canal de K+(ATP) bien conocido, y que este canal de K+(cAMP) identificado en tejido de-^intestino grueso es muy similar, posiblemente incluso idéntico, con el canal de IKs identificado en el músculo cardíaco. Para los compuestos conformes al invento se pudo demostrar un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de IKs en cardiomiocitos de cobayas así como también en el canal de IsK expresado en oocitos de Xenopus . Como consecuencia de este bloqueo del canal de K+(cAMP) o del canal de IKs, los compuestos conformes al invento desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad terapéutica y se adecúan de modo sobresaliente como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de diferentes cuadros sintomatológicos . Así, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se distinguen como una nueva clase de sustancias activas de potentes inhibidores de la secreción estimulada de ácidos gástricos . Los compuestos de la Fórmula I son por consiguiente valiosas sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de úlceras del estómago y de la región intestinal, por ejemplo del duodeno. Éstos se adecúan asimismo, por consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como excelentes agentes terapéuticos para la terapia y la profilaxia de la esofagitis de reflujo. Los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se distinguen además por un efecto antidiarreico y por lo tanto son apropiados como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades de diarreas. Además, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se adecúan como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades cardio-circulatorias. Especialmente, éstos pueden ser utilizados para la terapia y la profilaxia de todos los tipos de arritmias, inclusive arritmias atriales", ventriculares y supraventriculares, sobre todo de trastornos del ritmo cardíaco, que se pueden suprimir mediante prolongación del potencial de acción. Pueden ser aplicados especialmente para la terapia y a la profilaxia de la fibrilación atrial (fibrilación auricular) y para el aleteo atrial (aleteo auricular) así como para la terapia y la profilaxia de arritmias de reentrada y para la inhibición y evitación de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de una fibrilación ventricular.

Aún cuando se encuentran en el mercado ya numerosas sustancias con efecto antiarrítmico, no existe sin embargo ningún compuesto que sea realmente satisfactorio en lo referente a la actividad, a la amplitud de aplicaciones y al perfil de efectos colaterales, por lo que sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de agentes antiarrítmicos mej orados . El efecto de numerosos agentes antiarrítmicos conocidos de la denominada clase III se basa en un aumento del tiempo refractario miocárdico mediante prolongación de la duración del potencial de acción. Ésta es determinada en lo esencial por la magnitud de las corrientes de K+ repolarizantes, que fluyen fuera de las células a través de diferentes canales de K+. Se atribuye una importancia especialmente grande en este caso al denominado rectificador retardado = "delayed recti -fier" I?, del que existen dos subtipos, uno rápidamente activado 1-^ y uno lentamente activado IKs . La mayor parte de los agentes antiarrítmicos de la clase III conocidos bloquean predominante o exclusivamente al IKr (p. ej . dofetilida, d-sotalol) . Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos, en el caso de frecuencias cardíacas pequeñas o normales, presentan un elevado riesgo proarrítmico, habiéndose observado especialmente arritmias, que se designan como " Torsades de pointes" (D.M. Roden; "Current Status of Class III An-tiarrhyth ic Drug Therapy"; Am. J. Cardiol . 72 (1993) , 44B-49B) . En el caso de mayores frecuencias cardíacas o de una estimulación de los ß-receptores, por el contrario, se reduce claramente el efecto prolongador del potencial de acción que presentan los bloqueadores de IKr, lo cual es atribuido al hecho de que en estas condiciones el IKs contribuye más intensamente a la repolarización. Por estas razones, las sustancias conformes al invento, que actúan como agentes bloqueadores de IKs, presentan ventajas esenciales en comparación con los conocidos agentes bloqueadores de IKr. Entretanto, se describió también que existe una correlación entre el efecto inhibidor del canal de IKs y la represión de arritmias cardíacas amenazadoras de la vida, tal como son provocadas por ejemplo mediante hiperestimulación -adrenér-gica (p. ej . T. J. Colatsky, C. H. Follmer y C. F. Starmer , "Channel Specifici ty in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassiu channel block and i ts role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias" ; Circulation 82 (1990) , 2.235 - 2.242; A . E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M.D. Varnu , J. P. Adelman y J. Mayllie; "The novel class III anti - arryhth-mics NE-10064 y NE-10133 inhibi t IsK channels in Xenopus oocytes and IKs in guinea pig cardiac yocytes" ; Bíochem. Biophys . Res . Commun . 202 (1994) , 265 - 270) . Además de ello, los compuestos contribuyen a una manifiesta mejoría de la insuficiencia cardíaca, especialmente de la insuficiencia cardíaca congestiva (Congestive Heart Failure) , ventajosamente en la combinación con sustancias activas favorecedoras de la contracción (inótropas positivas) , p. ej . inhibidores de fósforo-diesterasa. A pesar de las ventajas terapéuticamente útiles, que se pueden conseguir mediante un bloqueo del IKs, hasta ahora se han descrito solamente muy pocos compuestos que inhiban a este subtipo del "rectificador retardado" . La sustancia azimilida, que se encuentra en fase de desarrollo, presenta ciertamente también un efecto bloqueador sobre el IKs, pero bloquea predominantemente el IKr (selectividad 1:10) . En el documento de patente PCT WO-A-95/14470 se reivindica la utilización de benzodiazepinas como bloqueadores selectivos del IKs . Otros bloqueadores del IKs se describen en FEBS Letters 396 (1996) , 271 -275: "Specific blockade of slowly activating IsK channels by chromanols . . . " y Pflügers Arch A' Eur. J. Physiol . 429 (1995) , 517 - 530 : "A new class of inhibi tors of cAMP- ediated Cl -secretion in rabbi t colon, acting by the reduction of cAMP -activated K+ conductance " .

Los compuestos de la Fórmula I conformes al invento y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar por consiguiente en animales, preferiblemente en animales mamíferos, y especialmente en seres humanos, como medicamentos por sí solos, en mezclas unos o con otros o en forma de preparados farmacéuticos. Son objeto del presente invento también los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación como medicamentos, su utilización en la terapia y la profilaxia de los cuadros sintomatológicos mencionados, así como su utilización para la preparación de medicamentos para ello y de medicamentos con un efecto bloqueador de canales de K+. Además, son objeto del presente invento preparados farmacéuticos, que como constituyente activo contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I y/o de una sus sales fisiológica-mente compatibles, junto con usuales materiales de vehículo y coadyuvantes farmacéuticamente correctos. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,1 hasta 90 por ciento en peso de los compuestos de la Fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles . La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de modo en sí conocido. Para ello, los compuestos de la Fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles en común con uno o varios materiales de vehículo y/o coadyuvantes galénicos, sólidos o líquidos y, cuando se desea, una combinación con otras sustancias activas medicamentosas, se pueden llevar a una apropiada forma de presentación o forma de dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria . Los medicamentos, que contienen compuestos de la Fórmula I conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente compatibles, se pueden aplicar por las vías oral, parenteral, p. ej . intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, siendo la aplicación preferida dependiente de cada caso individual, p. ej . del respectivo cuadro de presentación de la enfermedad que haya de tratarse. Establecer qué materiales coadyuvantes se adecúan para la deseada formulación medicamentosa, resulta habitual para un experto en la materia en virtud de sus conocimientos de la especialidad. Junto con disolventes, agentes formadores de geles, bases para supositorios, materiales coadyuvantes para tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, solubilizantes , agentes para conseguir un efecto de depósito (de liberación retardada) , sustancias tamponadoras o colorantes . Los compuestos de la Fórmula I se pueden combinar, para conseguir un ventajoso efecto terapéutico, también con otras sustancias activas medicamentosas. Así, en el tratamiento de enfermedades *cardio-circulatorias son posibles ventajosas combinaciones con sustancias activas sobre el corazón y la circulación. Como tales partícipes en combinaciones, ventajosos para enfermedades cardio-circulatorias, entran en cuestión por ejemplo otros agentes antiarrítmicos, así agentes antiarrítmicos de la clase I, la clase II o la clase III, tales como por ejemplo bloqueadores del canal de IKr, p. ej . dofetilida, o además sustancias hipotensoras, tales como inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina) (por ejemplo enalapril, captopril, ramipril) , antagonistas de angiotensina, activadores de canales de K+, así como bloqueadores de alfa- y beta-receptores, pero también compuestos que actúan de modo simpatomimético y adrenérgico, así como también inhibidores del intercambio entre Na+ y H+, antagonistas de canales de calcio, inhibidores de fosfo-diesterasa y otras sustancias con efecto inótropo positivo, tales como p. ej . glicósidos de Digitalis, o diuréticos. Además, son ventajosas las combinaciones con sustancias que actúan como antibióticos y con agentes antiulcerantes, por ejemplo con antagonistas H2 (p. ej . ranitidina, cimetidina, famotidina, etc.), especialmente en el caso de su aplicación para el tratamiento de enfermedades gastro- intestinales . Para una forma de aplicación por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los materiales aditivos apropiados para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores o agentes diluyentes inertes, y se llevan por los métodos usuales a las formas de presentación apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magne-sio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal contexto, la preparación puede efectuarse a la forma de granulado tanto seco como húmedo. Como materiales de vehículo o disolventes oleosos entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas entran en consideración p. ej . agua, etanol o soluciones de azúcares o mezclas de éstos . Otros materiales coadyuvan-tes, también para otras formas de aplicación, son p. ej . polietilen-glicoles y polipropilen-glicoles . Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello tales como solubilizantes, emulsionantes u otros materiales coadyuvantes se llevan a la forma de una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles pueden también ser liofilizados y los materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar p. ej . para la producción de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran en cuestión p. ej . agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, y junto a ello también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también mezclas a base de los diferentes disolventes mencionados. Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadas, se adecúan p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas de la Fórmula I o de sus sales fisiológicamente compatibles en el seno de un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o de una mezcla de tales disolventes. La formulación, en caso necesario, puede contener también además otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionan-tes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, especialmente de alrededor de 0,3 a 3 por ciento en peso. La dosificación de la sustancia activa de la Fórmula I que se ha de administrar, o de sus sales fisiológicamente compatibles, depende de cada caso individual y ha de adaptar-se, tal como es usual para obtener un efecto óptimo, a las particularidades de cada caso individual. Así, ésta depende naturalmente de la frecuencia de la administración y de la intensidad del efecto así como de la duración del efecto de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o la profilaxia, pero también depende del tipo y la gravedad de la enfermedad que se haya de tratar así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que haya de tratarse, y de si la terapia ha de realizarse de modo agudo o profiláctico. Usualmente, la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula I, en el caso de su administración a un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg, es desde 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar en forma de una dosis individual o se puede subdividir en varias, p. ej . dos, tres o cuatro, dosis individuales. Especialmente en el caso del tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en un centro de cuidados intensivos, puede ser ventajosa también una administración por vía parenteral mediante inyección o infusión, p. ej . por una infusión intravenosa permanente.

Parte experimental Lista de las abreviaturas DMF N,N-dimetil- formamida AE Ester etílico de ácido acético P. f. Punto de fusión (cuando no se indica otra cosa distinta, se indican los puntos de fusión de los productos brutos sin purificar; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden estar situados perfectamente en un valor claramente mayor) TA Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano .

Ejemplo 1: 3 , 3-Dimetil-l- (N-metil-N-metilsulfonil) amino-indano a) Una solución de 25,0 g (0,156 mol) de 3 , 3-dimetil-indan-1-ona ( Chem . Ber. 64 , 1931 , 1 . 493 ) en 700 ml de metanol se agitó a 60°C durante 8 h con 120,2 g (1,56 mol) de acetato de amonio y 69,1 g (1,1 mol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se ajustó a pH <2 con ácido clorhídrico diluido y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se recogió en ácido clorhídrico diluido, se extrajo con AE y la fase acuosa se alcalinizó luego con una solución de carbonato de potasio y se extrajo con AE. Después de haber secado la fase orgánica con sulfato de magnesio y de haber concentrado en vacío, se obtuvieron 10,3 g de l-amino-3,3-dimetil -indano . b) 4,0 g (34,7 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico se añadieron gota a gota mediando enfriamiento por hielo a una solución de 5,1 g (31,6 mmol) de l-amino-3 , 3 -dimetil -indano y 12,8 g (126,4 mmol) de trietilamina en 100 ml de THF. Después de 2 h a TA se añadieron 100 ml de agua, la mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 50 ml , se mezcló con 100 ml de agua y el precipitado depositado se filtró con succión, se lavó posteriormente con agua y se secó en vacío.

Se obtuvieron 6,7 g de 3 , 3 -dimetil -1-metilsulfonila ino-indano,- p. f. 117 - 119 °C. c) Una solución de 1,0 g (4,2 mmol) de 3 , 3-dimetil-l-metilsulfonilamino-indano en 16 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,15 g (5,1 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de DMF, y se siguió agitando a TA durante 1 h. Luego se añadieron 0,59 g (4,2 mmol) de yodometano y se siguió agitando durante 3 h a TA. Después de haber añadido 3 ml de agua, la mezcla de reacción se concentró completamente en vacío, el residuo se recogió en AE y agua y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio y de haber concentrado, se obtuvieron 0,5 g de 3, 3 -dimetil -1- (N-metíl-N-metilsulfonil) amino-indano; p. f. 71 - 73 °C.

Ejemplo 2: 3, 3-Dimetil-l- (N-etilsulfonil -N-metil) amino-indano a) 4,44 g (34,7 mmol) de cloruro de ácido etanosulfónico se añadieron gota a gota mediando enfriamiento por hielo a una solución de 5,1 g (31,6 mmol) de l-amino-3 , 3 -dímetil-indano (Ejemplo la) y 12,8 g (126 mmol) de trietilamina en 100 ml de THF. Después de 2 h a TA la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se recogió en agua y AE. Después de haber secado la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y de haber concentrado en vacío, se obtuvieron 6,4 g de 3,3-dimetil-l-etilsulfonilamino-indano. b) Una solución de 1,0 g (4,2 mmol) de 3 , 3-dimetil-l-etilsulfonilamino-indano en 16 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,15 g (5,1 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de DMF y se siguió agitando a TA durante 1 h. Después de haber añadido 0,59 g (4,2 mmol) de yodometano se siguió agitando a TA durante otras 3 h. Luego se añadieron 3 ml de agua, la mezcla de reacción se concentró completamente por evaporación rotatoria y el residuo se recogió en AE y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró en vacío. Se obtuvieron 0,9 g de 3, 3 -dimetil -l- (N-metil -N-etilsulfonil) amino-indano en forma de un aceite.

Ejemplo 3: 3 , 3-Dimetil-l- (N-hexil-N-metilsulfonil) amino-indano Una solución de 1,0 g (4,2 mmol) de 3 , 3 -dimetil -1-metilsulfonilamino-indano (Ejemplo lb) 16 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,15 g (5,1 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de DMF, y se siguió agitando durante 1 h a TA. Se añadieron 0,89 g (4,2 mmol) de 1-yodo-hexano y se agitó durante 3 h a TA. Luego se añadieron 3 ml de agua, la mezcla de reacción se concentró completamente por evaporación rotatoria y el residuo se recogió en AE y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogenocarbonato de .sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró por evaporación rotatoria. Se obtuvieron 1,1 g de 3 , 3 -dimetil- 1- (N-hexil-N-metilsulfonil) amino-indano en forma de un aceite. 1H-NMR (200 MHz, CDC1 . d [ppm] = 0,9 (t, 3H) , 1,2 (s, 3H) , 1,45 (s, 3H) , 1,1-1,7 (m, 8H) , 1,85 (dd, 1H) , 2,25 (dd, 1H) , 2,8-3,1 (m, 2H) , 3,0 (s, 3H) , 5,5 (t, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H) .

Ejemplo 4: 3 , 3-Dimetil-l- (N-etilsulf onil -N-hexil) amino-indano Una solución de 1,0 g (4,0 mmol) de 3 , 3-dimetil-l-etilsulfonilamino- indano (Ejemplo 2a) en 16 ml de DMF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,15 g (5,1 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de DMF y se siguió agitando a TA durante 1 h. Se añadieron 0,89 g (4,2 mmol) de 1-yodo-hexano y se agitaron durante 3 h a TA. Luego se añadieron 3 ml de agua, la mezcla de reacción se concentró completamente por evaporación rotatoria y el residuo se recogió en AE y agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró por evaporación rotatoria. Se obtuvieron 1,1 g de 3 , 3-dimetil-l- (N-etilsulfonil-N-hexil) amino-indano como un aceite .

Ejemplo 5: N-Butil-N- (1, l-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [b] tiofen-3-il) -metanosulfonamida a) 9,0 g (54 mmol) de benzotiofeno-1, 1-dióxido y 7,9 g (108 mmol) de n-butilamina se suspendieron en 130 ml de etanol y se calentaron durante 3 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se obtuvieron 14 , 5 g de butil- (1, l-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [b] tiofen-3-il) -amina como un aceite. b) 6,63 g (57 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico se añadieron gota a gota a una solución de 11,7 g (41 mmol) de butil- (1, l-dioxo-2, 3 -dihidro- lH-benzo [b] tiofen-3-il) -amina y 15,5 g (153 mmol) de trietilamina en 120 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche. El THF se separó ampliamente por destilación, el residuo se diluyó con 250 ml de agua y el precipitado depositado se filtró con succión. Después de haber secado en vacío se obtuvieron 13,8 g de N-butil-N- (1, l-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [b] iofen-3-il) metanosulfonamida; p. f. 171 - 173 °C.

Ejemplo 6: N-Butil-N- (6-nitro-l, l-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [b] tiofen-3-il) -me anosulfonamida 0,5 g (1,6 mmol) de N-butil-N- (1, l-dioxo-2, 3 -dihidro-lH-benzo [b] tiofen-3-il) -metanosulfonamida (Ejemplo 5) se disolvieron a -10 °C en 5 ml de ácido sulfúrico concentrado y luego se mezclaron con 0,15 g (1,8 mmol) de nitrato de sodio y se agitaron durante 20 h a TA. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de hielo-agua, se siguió agitando durante 30 min, se filtró con succión, se lavó con agua a neutralidad y se secó en vacío. Se obtuvieron 0,5 g de N-butil-N- (6-nitro-l, 1-dioxo-2, 3 -dihidro-IH-benzo [b] tiofen-3 -il) -metanosulfonamida; p. f. 52 - 55°C.

Ejemplo 7: 5-Fluoro-l- (N-metil-N-metilsulfonil) amino-indano a) 4,5 g (30 mmol) de 5-fluoro-1-indanona se calentaron a 80 °C durante 6 h en 20 ml de piridina y 20 ml de etanol con 2,3 g (33 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina. Después de haber separado el disolvente por destilación, el residuo se mezcló agitando con agua y el precipitado depositado se filtró con succión y se secó en vacío. Se obtuvieron 4,8 g de 5 -fluoro- 1-indanona-oxima; p. f. 150 - 155°C. b) 1,6 g de 5-fluoro-1-indanona-oxima se hidrogenaron a presión normal y TA en 30 ml de metanol con níquel Raney como catalizador. Después de haber separado el catalizador por filtración y eliminado el disolvente, el producto se aisló en forma de hidrocloruro por precipitación con ácido clorhídrico etéreo. Se obtuvieron 0,6 g de hidrocloruro de 5-fluoro-l-indanilamina; p-. f. 245 - 247 °C. c) Se hicieron reaccionar 0,6 g de hidrocloruro de 5-fluoro-1-indanilamina análogamente al Ejemplo 2a para formar 0,6 g de 5-fluoro-1-etilsulfonilamino-indano. d) A partir de 0 , 6 g de 5-fluoro-1-etilsulfonilamino-indano se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2b, 0,42 g de 5-fluoro-1- (N-metíl-N-metilsulfonil) amino-indano en forma de un aceite.

Ejemplo 8: R (+) -1- (N-Etilsulfonil-N-metil) amino-indano a) A partir de 3 g de R (-) -l-amino-indano se obtuvieron, de manera análoga al Ejemplo 2b, 4,8 g de R(+) -1-etil -sulfonilamino-indano; p. f. 66 - 71°C, poder rotatorio +27,9° . b) A partir de 1,12 g de R (+) -1-etilsulfonilamino- indano se obtuvieron, de manera análoga al Ejemplo 2b, 0,87 g de R( +)-1- (N-etilsulfonil-N-metil) amino-indano en forma de un aceite; poder rotatorio +15,9°.

Ejemplo 9: S (-) -1- (N-Etilsulfonil-N-metil) amino-indano a) A partir de 3 g de S ( +) -l-amino-indano se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2b, 5,1 g de S (-) -1-etilsulfonilami-no-indano,- p. f. 64 - 68 °C, poder rotatorio -29,5°. b) A partir de 1,12 g de S (-) -1-etilsulfonilamino-indano se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2b, 0,89 g de S(+)-l-(N-etilsulfonil-N-metil) amino-indano en forma de un aceite,-poder rotatorio +15,9°.

Ejemplo 10: 3, 3-Dimetil-6-nitro-l- (N-metil-N-metilsulfonil) -amino-indano a) Por reducción de 3 , 3-dimetil-6-nitro-indan-l-ona ( Org. Prep. Proced. Int . 10; 1978; 123) con cianoborohidruro de sodio en presencia de acetato de amonio análogamente al Ejemplo la se obtuvo l-amino-3 , 3 -dimetil-6-nitro-indano . b) A partir de 1,5 g de l-amino-3, 3 -dimetil-6-nitro-indano se obtuvieron por reacción con cloruro de ácido metanosulfónico, análogamente al Ejemplo lb, 1,5 g de 3 , 3 -dimetil-6 -nitro-1-metilsulfonilamino- indano; p. f. 145 - 147°C. c) Una solución de 0,15 g (0,5 mmol) de 3 , 3 -dimetil-6-nitro-1-metilsulfonilamino-indano, 0,12 g (0,5 mmol) de terc-butilimino-tris (dimetilamino) -fosforano (base de fosfazeno) y 0,08 g (0,55 mmol) de yodometano en 4 ml de DMF se agitó a TA durante una noche. Después de haber separado el disolvente por destilación, el residuo se recogió en AE y se lavó dos veces con agua. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio y concentrado, se obtuvieron 0,15 g de 3,3-dimetil-6-nitro-l- (N-metil -N-metilsulfonil) amino-indano; p. f. 180 - 182°C.

Ejemplo 11: 3, 3-Dimetil-6-nitro-l- (N-butil-N-metilsulfonil) -amino-indano El compuesto se obtuvo por alquilación de 3, 3-dim--til-6-nitro-l-metilsulfonilamino-indano con 1-yodo-butano análogamente al Ejemplo 10c. P. f. 110 - 112°C.

Ejemplo 12: 3 , 3-Dimetil-6-nitro-l- [N- (4-piridilmetil) -N-metilsulfonil] amino-indano El compuesto se obtuvo por alquilación de 3 , 3 -dimetil -6-nitro-l-metilsulfonilamino-indano con hidrocloruro de cloruro de 4 -piridilmetilo análogamente al Ej emplo 10c , empleándose sin embargo la cantidad doble molar de la base de fosfazeno .

Ejemplo 13 : 6-Butoxi-3 , 3-dimetil-l- (N-metil -N-metilsulf onil) -amino - indano a) A una solución de 5,5 g (0,19 mol) de hidruro de sodio al 80 % en 250 ml de DMF se le añadió gota a gota bajo nitrógeno una solución de 28,5 g (0,16 mol) de 6-hidroxi-3 , 3-dimetil-indan-1-ona ( J. Org. Chem . 19; 1954 ; 305) en 200 ml de DMF. Después de 1 h a TA se añadieron 30,4 g (0,17 mol) de 1-yodo-butano y se agitó durante 2 h a TA. Después de haber separado el disolvente por destilación en vacío, el residuo se recogió en AE y agua y la fase orgánica se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico diluido y con lejía de sosa diluida. Se obtuvieron 31,6 g de 6-butoxi-3 , 3 -dimetil -indan-1-ona . b) Una solución de 1,0 g (4,3 mmol) de 6-butoxi-3 , 3-dimetil-indan-1-ona, 1,9 g (30 mmol) de cianobotohidruro de sodio y 3,3 g (43 mmol) de acetato de amonio en 30 ml de metanol se calentó a 60 °C durante 5 h. Después de haber añadido algo de agua, el metanol se eliminó en vacío y el residuo se mezcló con AE y ácido clorhídrico. La fase acuosa acida se separó, se alcalinizó con lejía de sosa y se extrajo con AE . Se obtuvieron 0,4 g de l-amino-6-butoxi-3 , 3 -dimetil -indano . c) A partir de 2,0 g de l-amino-6-butoxi-3 , 3 -dimetil -indano se obtuvieron, análogamente al Ejemplo lb, 2,1 g de 6-butoxi- 3 , 3-dimetil-l-metilsulfonilamino-indano . d) Por alquilación de 0,5 g de 6-butoxi-3 , 3-dimetil-l-metil-sulfonilamino- indano con yodometano, análogamente al Ejemplo lc, se obtuvieron 0,5 g de 6-butoxi-3 , 3-dimetil-l- (N-metil-N-metilsulfonil) amino-indano en forma de un aceite.

Ejemplo 14: 6-Butoxi-3, 3-dimetil-l- (N-etil-N-metilsulfonil) -amino-indano El compuesto se obtuvo en forma de un aceite por alquilación de 6-butoxi-3 , 3-dimetil-l-metilsulfonilamino-indano (Ejemplo 13c) con yodoetano, análogamente al Ejemplo lc.

^-NMR (CDCI3) : d [ppm] = 1,0 (t, 3H) , 1,2 (s, 3H) , 1,2 (t, 3H) , 1,4 (s, 3H) , 1,3-1,8 (m, 4H) , 1,9 (dd, 1H) , 2,25 (dd, 1H) , 3,0 (s, 3H) , 3,1 (m, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 5,45 (dd, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H) .

Investigaciones farmacológicas < Canales de IsK procedentes de seres humanos, ratas o cobayas fueron expresados en oocitos de Xenopus . Para ello, se aislaron y desfolicularon primeramente oocitos de Xenopus Laevis . A continuación se inyectó en estos oocitos ARN que codificaba IsK sintetizado in vi tro . Después de expresión de proteínas de IsK durante 2-8 días se midieron en los oocitos, con la técnica de volta e-Clamp de dos microelectrodos, las intensidades de corriente de IsK. Los canales de IsK fueron activados en este caso por regla general con saltos de tensión eléctrica a -10 mV que duraban 15 s. El baño de barrió a su través con una solución que tenía la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH a pH 7,5) . Estos experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la recogida de los datos y el análisis se emplearon: Amplificadores Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y convertidores de corriente continua en corriente alterna y Software de MacLab (ADInstruments, Castle Hill, Australia) . Las sustancias conformes al invento fueron ensayadas, añadiéndolas en diferentes concentraciones a la solución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la corriente testigo de IsK, que se obtuvo cuando a la solución no se le añadió ninguna sustancia. Los datos se extrapolaron a continuación con la ecuación de Hill, con el fin de determinar las concentraciones inhibitorias CI50 para las respectivas sustancias .

Bibliografí ; A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sußbrich, G. Raber , K. Kuneelmann, J.P. Ruppersberg y F. Lang; "Inhibition of both exogenously expressed IsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbiddini-trate" ; J. Physiol. 491 (1995), 735-741; T. Takumi, H. Ohkubo y S. Nakanishi; "Cloning of a membrane protein that induces a' slow voltage-gated potassium current" ; Science 242 (1989), 1.042-1.045; M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie y J.P. Adelman; "The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase"; C. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11.528-11.532.

Del modo descrito, mediando utilización de la proteína de IsK humana, se determinaron para los compuestos conformes al invento los siguientes valores de CI50 :

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES 1. - Compuestos de la Fórmula I, en la que significan: R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 , alquilo j con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C: R(2) y R(9) en común un enlace,- o R(2) -OR(10a), cuando X significa -CR (22) R (23) - ; R(l?a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(3) R(10b) -CnH2n-NR(ll) - ó R ( 10b) -CnH2n- , pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH2n estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a) -; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo,- R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10b) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n sea mayor que 2 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a) -; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C=-C-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR(14)- ó -C0NR(14)-,- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo; y 2 ó 3 ; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R (16) , -OR(17) , -COOR(17) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C; estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3, N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ; R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , -N(CH,)- ó -N (bencilo) ) -,- R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; -CzH2zOR(12c) ; R(12c) hidrógeno, metilo o etilo,- z 2 ó 3 ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(5) , R(6) , R(7) y R(8) , independientemente unos de otros, hidrógeno, F, Cl , Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C,F5, -C3F7, -N3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, pudiendo los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfo'nilamino; Y -0-, -CO-, -C0-0-, -0-CO-, -S-, -SO-, -so2-, -0-S02-, -SO2NR(10c)- ó -CONR(lOc)-, efectuándose la unión con el entramado fundamental en cada caso a través del átomo situado a la izquierda,- ( R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ,- R(18) hidrógeno, metilo, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -OR(21), -C00R(21), -NR(15a)R(16a) , -CONR (15a) R (16a) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, pudiendo el fenilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ,- R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(CH3)- ó -N (bencilo) -; R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,-X -CR(22)R(23) -, -0-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -S02-; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 , alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R(24) hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 2. - Compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno o -OR(10a) ; R(10a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; o R(2) y R(9) en común, un enlace; R(3) R(10b) -CnH2n-NR(ll) - ó R (10b) -CnH2n- , pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH,n estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a) -; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 Ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10b) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n sea mayor que 2 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(12a)-; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo,- R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02-, -NR(14)- ó -CONR(14)-; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo; y 2 ó 3 ,- R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R (16) , -OR(17), -COOR(17), fenilo o un heterocicljO que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , N02, CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH3)- ó -N (bencilo) - ; R(17) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CzH220R(12c) ; " R(12c) hidrógeno, metilo o etilo; z 2 ó 3 ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20; R(,5) , R(6) , R(7) y R(8) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -CN, -CF3, -C2F5, -C3F7, -N3, -N02, -Y-C3H2s-R (18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, pudiendo los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N estar sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02 , CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -so2-, -0-S02-, -SO2NR(10c)- ó -CONR(lOc)-, efectuándose la unión con el entramado fundamental en cada caso a través del átomo situado a la izquierda,- R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; ? cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; R(18) hidrógeno, metilo, CF3 , C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -0R(21), -C0OR(21), -NR(15a)R(16a) , -CONR (15a) R (16a) , fenilo, o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH-, -N(CH3) - o - (bencilo) - ; R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace ; X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 3.- Compuestos de la Fórmula I según las reivindicaciones l ó 2, en la que significan: R(l) hidrógeno ,-R(2) hidrógeno o -OR(lOa) ; R(10a) hidrógeno, acetilo o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C,- o R(2) y R(9) en común, un enlace ; R(3) R(10b) -CnH2n-, R(10b) metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CO-, -CO-0-, -O-CO-, -NR(14)- ó -C0NR(14) -,- R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) , -CyH2y-NR(12b)2; R(12b) hidrógeno, metilo o etilo,- , y 2 ó 3; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -NR (15) R (16) , -CONR (15) R (16) , -0R(17), -C00R(17) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 6 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes , seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , N02 , CN, NI-2' OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y etilsulfonilamino; R(15) y R(16) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(CH3)- ó -N(bencilo) -; R(17) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(5) , R(6) , R(7) y R(8) independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl , Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -CN, -CF3. -C2F5, -C3F7, -N02, -Y-C3H2s-R (18) , fenilo, tienilo, furilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando los fenilo, tienilo, furilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3 , N02, CN, H2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; Y -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -so2-, s cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; R(18) hidrógeno, metilo, CF3 , C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; -OR(21), -COOR(21), -NR(15a)R(16a) , -CONR (15a) R (16a) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino ,- R(15a) y R(16a) independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , -N(CH3)- ó -N (bencilo) - ; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,-X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 4. - Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno o -OR(10a) ,- R(10a) hidrógeno o metilo; o R(2) y R(9) en común, un enlace; R(3) R(10b) -CnH2n-, R(10b) metilo; n cero, 1 ó 2; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CO-, -C0-0- ó -C0NR(14)-; R(14) hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, -CyH2y-OR(12b) ; - R(12b) hidrógeno, metilo o etilo; y 2 ó 3; R(13) CH3 , CF3 o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, "~ estando el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3 , N02, CN, metilo y metoxi; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno; R(6) hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, -CN', -CF,, -C2Ff), -C3F7, -NO,, -Y-C..Hi(.-R(18) , fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi: Y -0-; s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, CF3 , -OR(21), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF, , N02, CN, metilo y metoxi; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(9) hidrógeno o en común con R(2) un enlace,-X -CR(22)R(23) - ; R(22) y R(23) independientemente uno de otro, CF3 o metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 5. - Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) hidrógeno; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-; R(13) CH3 ó CF3; r cero , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ,-R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno; R(6) F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi; Y -0- ; S 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02 , CN, metilo y metoxi; R(9) hidrógeno; X -CR(22)R(23) - ; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles . 6. - Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) OH; R(3) metilo o etilo,-R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-,- R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ,-R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ; R(6) F, Cl, Br, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3, -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi; Y -0- ,- S 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, CF3, N02 , CN, metilo y metoxi; R(9) hidrógeno; X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 7. - Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: R(l) hidrógeno; R(2) en común con R(9) , un enlace; R(3) metilo o etilo,-R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-; R(13) CH3 Ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(5) , R(7) y R(8) hidrógeno ; R(6) F, Cl, Br, alguilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, -CN, -CF3 ó -N02, -Y-C3H2s-R(18) o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi ; Y -O-; S 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, CF3 o fenilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, N02, CN, metilo y metoxi ,-X -CR(22)R(23) -; R(22) y R(23) metilo; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 8. - Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y sus sales fisiológicamente compati-bles para su aplicación como medicamentos. 9.- Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo como sustancia activa, juntamente con materiales de vehículo y aditivos farmacéuticamente aceptables y eventualmente además una o varias otras sustancias activas farmacológicas. 10.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento con efecto bloqueador de canales de K+ destinado a la terapia y la profilaxia de enfermedades mediadas por canales de K+ . 11.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la secreción de ácidos gástricos. 12.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o la profilaxia de úlceras del estómago o de la región intestinal. 13.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o la profilaxia'de la esofagitis de reflujo. 14.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia o la profilaxia de enfermedades de diarreas . 15.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de todos los tipos de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventricula-res y supraventriculares . 16.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de trastornos del ritmo cardíaco, que se pueden suprimir mediante prolongación del potencial de acción. 17.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de fibrilación atrial o aleteo atrial . 18.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de arritmias de reentrada o para la inhibición de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de fibrilación ventricular. 19.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia de la insuficiencia cardíaca. 20.- Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la secreción estimulada de ácidos gástricos, para la terapia o profilaxia de úlceras del estómago o de la región intestinal, de la esofagitis de reflujo, de enfermedades de diarreas, para la terapia o la profilaxia de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares, fibrilación atrial y aleteo atrial y de arritmias de reentrada, o para la inhibición de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de la fibrilación ventricular. 21.- Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo así como de un beta-bloqueador como sustancias activas, conjuntamente con sustancias de vehículo y aditivas farmacéuticamente aceptables .