MXPA98009046A

MXPA98009046A - Derivados de benzopiranos sustituidos con sulfonamida, procedimientos para su preparacion y su utilizacion en calidad de medicamentos, asi como preparados farmaceuticos que los contienen

Info

Publication number: MXPA98009046A
Application number: MXPA/A/1998/009046A
Authority: MX
Inventors: Weidmann Klaus; Gerlach Uwe; Jochen Lang Hans; Brendel Joachim
Original assignee: Sanofiaventis Deutschland GMBH
Priority date: 1997-11-03
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 1999-06-01

Abstract

La presente invenc ión se refiere:Los compuestos de la fórmula I, con los significados de los sustituyentes que se indican en las reivindicaciones son sustancias sobresalientemente eficaces para la preparación de medicamentos destinados a la profilaxis y a la terapia de enfermedades cardio-circulatorias, especialmente arritmias, para el tratamiento de lasúlceras de la región gastro-intestinal o para el tratamiento de enfermedades de diarreas.

Description

Derivados de benzopiranos sustituidos con sulfonamida, procedimientos para su preparación y su utilización en calidad de medicamentos, así como preparados farmacéuticos que los contienen El invento se refiere a compuestos de la Fórmula I , en la que R(l), R(2) , R(3), R(4), R(5), R(6) y B tienen los significados indicados a continuación, a su preparación y a su utilización, especialmente en medicamentos. Los compuestos influyen sobre el canal de potasio abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) o sobre el canal de IKs, y se adecúan de manera sobresaliente como sustancias activas medicamentosas, por ejemplo para la profilaxia y la terapia de enfermedades cardio-circulatorias, especialmente arritmias, para el tratamiento de úlceras de la región gastrointestinal o para el tratamiento de enfermedades de diarreas . En la química de los medicamentos se trabajó intensamente en los últimos años sobre la clase de los derivados de 4-acilamino-cromano. El representante más prominente de esta clase es el cromakalim de la Fórmula A (J. Med. Chem . 1986, 29, 2. 194) .

En el caso del cromakalim y otros derivados de 4-acila ino-cromano afines se trata de compuestos con efecto relajante sobre órganos musculares lisos, por lo que éstos se utilizan para disminuir la presión sanguínea elevada, como consecuencia de la relajación de los músculos vasculares, y en -el tratamiento del asma, como consecuencia de la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias . Es común a todos estos preparados el hecho de que actúan en el plano celular, por ejemplo de células de músculos lisos, y allí conducen a una apertura de determinados canales de K+ sensibles al ATP. El aumento de la carga eléctrica negativa en la célula (hiperpolarización) , inducido por la salida de iones de K+, contrarresta a través de mecanismos secundarios el aumento de la concentración intracelular de Ca" y por consiguiente a una activación celular, que conduce p. ej . a una contracción de los músculos . De estos derivados acilamínicos se diferencian estructuralmente los compuestos de la Fórmula I conformes al invento, entre otras particularidades, por el reemplazo del grupo acilamino por una función sulfonilamino . Mientras que el cromakalim (Fórmula A) y compuestos acilamínicos análogos actúan como abridores de canales de K+ sensibles al ATP, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento con la estructura sulfonilamínica no presentan sin embargo ningún efecto abridor sobre este canal de K+(ATP), sino que sorprendentemente presentan un efecto bloqueador (cerrador) intenso y específico sobre un canal de K+, que ha sido abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se diferencia fundamentalmente del mencionado canal de K+ (ATP) . Investiga-ciones t más recientes han demostrado que este canal de K+(cAMP) identificado en tejido del intestino grueso es muy similar, y posiblemente incluso idéntico, al canal de IKs identificado en el músculo cardíaco (miocardio) . En realidad, se pudo demostrar para los compuestos de la Fórmula I conformes al invento un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de IKs en cardiomiocitos de cobayas así como también sobre el canal de IsK expresado en oocitos de Xenopus . Como consecuencia de este bloqueo del canal de K+(cAMP) o del canal de IKs, los compuestos conformes al invento desarrollan en un organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad terapéutica. Junto a los derivados de cromakalim o acilamino-cromano antes mencionados, se describen en la bibliografía también compuestos con estructura de 4-sulfonilamino-cromano. En los documentos de patente europea EP-A-389.861 y de patente japonesa JP 01294677 se describen derivados de 3 -hidroxicromano o respectivamente de cromeno que tienen un grupo 4-sulfonilamino cíclico (p. ej . el Compuesto B) , que deben actuar como agentes antihipertensivos a través de una activación del canal de K+(ATP) . En las reivindicaciones del documento EP-A-389.861 que se acaba de mencionar están abarcados también compuestos con radicales 4-sulfonilamino no cíclicos, que se asemejan a los compuestos descritos en este invento, pero se diferencian de éstos en el significado de R(5) . Sorprendentemente, se había encontrado por fin que precisamente los sustituyentes para R(5) , especialmente alcoxi, p. ej . butoxi o 4, 4, 4-trifluoro-butoxi, descritos en esta solicitud, presentan considerables ventajas con respecto a los compuestos que tienen los radicales que se exponen en el documento EP-A-389.861, especialmente en la potencia para bloquear el canal de IKs. Los compuestos análogos reivindica-dos por los autores del documento EP-A-389.861, pero no justificados con ejemplos, presentan asimismo un efecto sobre el canal de IKs, que sin embargo es más débil y no fue reconocido por los autores de esta solicitud. Aún cuando también se indica por parte de los autores, entre otras, una aplicación al tratamiento de arritmias, hay que decir sin embargo que los compuestos allí descritos, que deben producir la apertura del canal de K+(ATP), deberían conducir a través de la apertura de este canal a un acortamiento de la duración de la repolarización y por consiguiente deberían actuar pro-arrítmicamente. En este contexto hay que hacer referencia a un trabajo fundamental de Lucchesi y colaboradores (J. Cardiovasc. Pharmacol . 15, 1990, 452) , en el que se pudo demostrar expresivamente que los abridores del canal de K+ (ATP) no actúan antiarrítmicamente en un corazón enfermo infraabastecido con oxígeno o en el caso de isquemias repentinas, sino que incluso provocan por el contrario efectos profibrilatorios amenazadores de la vida.

Junto con los compuestos antes mencionados que tienen la estructura de 4-sulfonilamino-cromano, se conocen todavía algunos otroe, que sin embargo se diferencian manifiestamente, tanto en la estructura como también en el efecto biológico, de los compuestos de la Fórmula I conformes al invento. Así, en el documento EP-A-315.009 se describen derivados de cromano con estructura 4-fenilsulfonilamínica, los cuales se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas . En el documento EP-A-370.901 se describen derivados de hidroxi-cromano o cromeno con un grupo 4-sulfonilamino, llevando la valencia restante del átomo de N un átomo de hidrógeno, los cuales disponen de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) . Otros derivados de 4-sulfonilamino-cromano son descritos en Bioorg. Med. Chem. Lett . 4 (1994) , 769 - 773 : "N-sulf onamides of benzopyran- related potassium channel, openers : conversión of glyburyde insensi tive emooth muscle relaxants to potent muecle contractors" así como en FEBS Letters 396 (1996) , 271 - 275 : "Specific blockade of slowly activating IsK channel s -by chromanols . . . " y Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol . 429 (1995) , 517 - 530 : "A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl -secretion in rabbi t colon, acting by the reduction of cAMP- activated K+ conductance" .

El presente invento concierne a compuestos de la Fórmula I, en la que R(5) está enlazado en una de las posiciones caracterizadas con 5, 6, 7 y 8, y en la que significan: R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(l) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) R(10) -CnH2n-NR(ll) - ó R (10 ) -CnH2n- , ' pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH2n estar reemplazado por -0-, -CO-, -S- -S0- -30- -NR(12a)-;. R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n no sea menor que 3 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -0-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- Ó -NR(12a)-; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C---C-, -CO-, -C0-0-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(14)-; R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsufonilamino; R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de , metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , -N(metilo) - ó -N(bencilo) - ,- r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(5) -Y-C3H2s-R(18) o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2 , OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o metilsulfonilamino; Y -0-, -S- ó -NR(lOc) -; R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; S 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(18) hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), -N (15a) R (16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH-, -N (metilo)- o N (bencilo) -,- R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) OR(10d) ó OCOR(lOd) ; R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; B hidrógeno, o R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos los compuestos de la Fórmula I, en la que significan R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7 o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(l) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) R(10)-CnH2n; R(10) metilo, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C---C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02- Ó -NR(14)-; R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH-, - (metilo)- ó N (bencilo) - ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; R(5) -Y-C3H2s-R(18) o fenilo, - que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; Y -0- ó -S-; S 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(18) hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -COOR (21), -NR(15a)R (16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(metilo) - o -N(bencilo) - ; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) OR(lOd) ó OCOR(lOd); R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; B hidrógeno; o R(6) y B en común, un enlace ; así como sus sales fisiológicamente compatibles .

Son especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula I, en la que R(5) está enlazado en la posición caracterizada con 6, es decir compuestos de la Fórmula la, en la que los radicales R(l) , R(2), R(3) , R(4), R(5), R{6) y B tienen los significados antes señalados como preferidos.

Son muy especialmente preferidos los compuestos de la Fórmula la, en la que significan R(l y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; o R(l) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C ; R(3) R(10)-CnH2n; R(10) metilo o CF3 ; n cero, 1 ó 2; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CO-, -C0-0-, -0-C0-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(14)-; R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(13) CH3, CF3, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y , metilsulfonilamino; R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N (metilo)- o -N (bencilo) - ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2s-R(18) ; Y -O- ; s 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, -CF3, -C00R(21), -NR (15a) R(16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9 átomos de C, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N(metilo) - o -N(bencilo) - ,- R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) OH; B hidrógeno; o R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos de modo enteramente especial los compuestos de la Fórmula la, en la que significan R(l) y R(2) metilo; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CO-, -CO-O- ó -O-CO-; R(13) CH3 Ó CF3; _ . - r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2e-R(18) ; Y -0-; s 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(18) hidrógeno, CF3, -COOR (21), fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentee, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son preferidos de modo enteramente especial también los compuestos de la Fórmula la, en la que significan R(l) y R(2) metilo; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CO-, -CO-O- ó -O-CO-; R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2s-R(18) ; Y -0-; ? 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; R(18) hidrógeno, CF3, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; R(6) OH; B hidrógeno; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Los radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser lineales o ramificados. Esto es válido también para los radicales alquileno de las fórmulas CrH2r, CnH2n y CsH2s. Los radicales alquilo y radicales alquileno pueden también ser lineales o ramificados, cuando están sustituidos o contenidos en otros radicales, p. ej . en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un radical alquilo fluorado . Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere . -butilo, n—pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo. Los radicales bivalentes derivados de estos radicales, p. ej . metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1, 1-propileno, 1, 2 -propileno, 2 , 2-propileno, 1, 3 -propileno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 2 , 2-dimetil-l , 3 -propileno, 1, 6-hexileno, etc., son ejemplos de radicales alquileno. Como heterociclos que contienen N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C son válidos especialmente los sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1, 2, 3-triazol-l- , -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l- , -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazol -4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo ó —5—ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo ó -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1 - , 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinoli-nilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8 -quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. Son especialmente preferidos los heterociclos que contienen N, pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo. Tienilo representa tanto 2- como también 3 -tienilo. Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, disustituidos en las posiciones 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido oportunamente de manera análoga también para los heterociclos que contienen N o para el radical de tiofeno. En el caso de disustitución de un radical, los sustitu-yentes pueden ser iguales o diferentes . ' Si los radicales R(l) y R(2) significan en común una cadena de alquileno, estos radicales, junto con el átomo de carbono que los lleva, forman un anillo, que tiene en común con el anillo de 6 miembros en la Fórmula I un átomo de carbono, se presenta entonces por lo tanto un compuesto de tipo espiro. Si R(6) y B significan en común un enlace, se presenta entonces un entramado fundamental de 2H-cromeno. Si R(10) y R(ll) significan en común un enlace, entonces el grupo R (10) -CnH2n-NR (11) - representa preferiblemente un heterociclo nitrogenado enlazado a través de un átomo de nitrógeno. Cuando R(10) y R(ll) significan en común un enlace y el grupo R (10) -CnH2n-NR (11) - representa un heterociclo nitrogenado enlazado a través de un átomo de nitrógeno, este heterociclo nitrogenado es preferiblemente un anillo de 4 miembros o un anillo de mayor tamaño que un anillo de 4 miembros, p. ej . un anillo de 5 miembros, anillo de 6 miembros o anillo de 7 miembros. Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios grupos ácidos o básicos o bien uno o varios heterociclos básicos, pertenecen al invento también las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles, especialmente las sales utilizables farmacéuticamente. Así, los compuestos de la Fórmula I, que llevan grupos ácidos, p. ej . uno o varios grupos COOH, por ejemplo en forma de sales de metales .alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o en forma de sales de metales alcalino-térreos, p. ej . sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de amonio, p. ej . en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Los compuestos de la Fórmula I, que llevan uno o varios grupos básicos, es decir protonizables, o que contienen uno o varios anillos heterocíclicos básicos, se pueden utilizar también en forma de sus sales por adición de ácidos fisioló-gicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la Fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, junto con las formas de sales que se exponen también pertenecen al invento sales internas, las denominadas betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales, por ejemplo por reunión con un ácido o una base en el seno de un disolvente o dispersante, o también mediante intercambio de aniones procedentes de otras sales. Los compuestos de la Fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras en el caso de tener una sustitución correspondiente. Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, éstos pueden presentar, independientemente unos de otros, la configuración S o la configuración R. Pertenecen al invento todos los estereoisómeros posibles, p. ej . enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, p. ej . enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualesquiera relaciones. Los enantiómeros, p. ej . , pertenecen por lo tanto al invento en forma pura en cuanto a los enantiómeros, en forma de antípodas tanto levógiros como también dextrógiros, y también en forma de mezclas de ambos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos . En el caso de presentarse una isomería cis/trans, pertenecen al invento tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse en caso deseado mediante separación de una mezcla según métodos usuales o p. ej . mediante síntesis estereoselectiva. En el caso de presentarse átomos de hidrógeno móviles, el presente invento abarca también tocias las formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I ". Los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar por los más diferentes procedimientos químicos, que pertenecen también al presente invento. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto de la Fórmula I, a) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II, en la que R(l) , R(2) y R(5) poseen los significados antes indicados, con una sulfonamida de la Fórmula III, en la que R(3) y R(4) tienen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o un equivalente de un metal, con preferencia litio, sodio o potasio, o M representa ventajosamente también un radical trialquil-sililo, p. ej . un radical trimetil -sililo, para formar un cromanol de la Fórmula Ib; o b) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula Ib con un agente de alquilación de la fórmula R(10d)-L o con un agente de acilación de la fórmula R(10d)-COL o bien con un anhídrido de la fórmula (R(10d) -CO) 20, en las que R(10d) posee los significados antes indicados y L significa un grupo lábil nucleófugo, especialmente F, Cl, Br, I, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, de manera en sí conocida en el sentido de una reacción de alquilación o acilación, para formar un compuesto de la Fórmula le, en la que R(6) significa OR(lOd) Ó OCOR(lOd) ; c) transformando un compuesto de la Fórmula Ib, Ib en la que R(l) , R(2), R(3) , R(4) y R(5) tienen los significados antes indicados, en el sentido de una reacción de eliminación, para formar un compuesto de la Fórmula Id, en la que R(l), R(2), R(3), R(4) y R(5) txenen los significados antes indicados ,- d) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IV en la que R(l) , R(2) , R(4) , R(5) y R(6) poseen los significados indicados en la reivindicaciones 1 a 6, con un derivado de ácidp sulfónico de la Fórmula V en la que R(3) posee los significados antes indicados y W significa un grupo lábil nucleófugo, tal como p. ej . bromo, 1-imidazolilo, pero especialmente cloro; e) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VI en la que R(l) , R(2) , R(3) , R(5) y R(6) poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, y M representa hidrógeno o un equivalente de metal, preferiblemente litio, sodio o potasio, de una manera en sí conocida en el sentido de una reacción de alquilación, con un agente de alquilación de la Fórmula VII R(4)-L Vil en la que R(4) y L poseen los significados antes indicados; f) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VIII en la que R(l) , R(2) , R(3) , R(4) , R(6) y B poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, con un compuesto de la fórmula R (18) -C3H2s-L en la que R(18), s y L poseen los significados antes indicados, en el sentido de una reacción de alquilación.

El modo a) de procedimiento corresponde a la apertura nucleófila de un epóxido de la Fórmula II mediante una sulfonamida o una de sus sales, de la Fórmula III. En el caso de utilizarse una sulfonamida libre (Fórmula III, M = H) es preferido producir a partir de ésta, primeramente por acción de una base, una sal de sulfonamida (Fórmula III, M = catión de un metal) , pudiendo efectuarse in situ la desprotonación de la sulfonamida para formar la sal. Para ello, se utilizan preferiblemente bases, que por sí mismas no reaccionan como un nucleófilo, tales como p. ej . hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente impedidas estéricamente, p. ej . diciclo-hexil-amina, N, N-diciclohexil-etil-amina, u otras bases nitrogenadas fuertes con pequeña nucleofilia, por ejemplo DBU (diaza-bicicloundeceno) , N,N' ,N' ' ' -triisopropil-guanidina, etc. No obstante, se pueden emplear para la reacción también otras bases usualmente utilizadas, tales como tere. -butilato de potasio, metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH ó KOH, o hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como por ejemplo Ca(OH)2. La base se puede emplear en cantidad estequiométrica o también catalíticamente. Se ha manifestado como especialmente ventajosa la utilización de la sulfonamida libre en presencia de una cantidad inferior a la estequiométrica, p. ej . de 20 -70 %, de una base, p. ej . hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en el seno de un disolvente, de modo especialmente preferido en el seno de disolventes orgánicos polares tales como p. ej . dimetil-formamida (DMF) , dimetil-acetamida (DMA) , dimetil-sulfóxido (DMSO) , tetrametil-urea (TMU) , hexametil-triamida de ácido fosfórico (HMPT) , tetrahidrofurano (THF) , dimetoxi-etano (DME) u otros éteres, o por ejemplo también-,en el seno de -un hidrocarburo, tal como tolueno, o en el seno de un hidrocar-buró halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno, etc. Sin embargo, se puede trabajar también en el seno de disolventes próticos polares, tales como p. ej . en agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol o sus oligómeros, y sus correspondientes semiéteres o también sus éteres. La reacción se puede llevar a cabo también en el seno de mezclas de estos disolventes. Asimismo, la reacción se puede llevar a cabo sin embargo también de modo enteramente preferido sin ningún disolvente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un margen de temperaturas de -10 hasta +140 °C, de modo especialmente preferido en el margen de 20 hasta 100 °C. Otro modo preferido de procedimiento para la realización de esta reacción implica la utilización de derivados de sulfonamidas de la Fórmula III, en los cuales M representa un radical trialquil-sililo, p. ej . un radical trimetil-sililo . En este caso es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un fluoruro, p. ej . fluoruro de tetrabutil-amonio. Los epóxidos de la Fórmula II se obtienen de acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía a partir de las correspondientes olefinas de la Fórmula IX, en la que R(l) , R(2) y R(5) poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, p. ej . por acción de un apropiado peróxido inorgánico u orgánico, tal como por ejemplo H202 o ácido m-cloro-perbenzoico, o mediante ciclización catalizada por bases de la correspondiente bromhidrina, que se .puede obtener a partir del compuesto IX p. ej . por reacción con N-bromo-succinimida y agua. Las olefinas de la Fórmula IX se pueden obtener o bien a partir de las cetonas de la Fórmula X por reducción del grupo carbonilo para formar una función OH y subsiguiente eliminación catalizada por ácidos, o mediante ciclización térmica de aril-propargil-éteres apropiadamente sustituidos, tal como se describe p. ej . en J. Org. Chem. 38 (1973) 3. 832.

El modo b) de procedimiento describe la transformación de compuestos de la Fórmula Ib conformes al invento en otros compuestos de la Fórmula le conformes al invento, por alquilación o acilación del grupo 3 -hidroxi. Para la alquilación, el alcohol se transforma en primer lugar, por acción de una base apropiada, tal como p. ej . hidruro de sodio, en una sal alcoholato, que luego se hace reaccionar en el seno de un apropiado disolvente polar, tal como p. ej . dimetil-formamida, a temperaturas comprendí-das entre 20 y 150 °C con el agente de alquilación de la fórmula R(10d)-L. La desprotonación del alcohol para formar la sal puede efectuarse también in ei tu, empleándose entonces preferiblemente bases, que por sí mismas no son alquiladas, tales como p. ej . carbonato de potasio. Como otras bases y otros disolventes apropiadas/os se pueden utilizar también las/los ya mencionadas/os con ocasión del modo a) de procedimiento. La acilación de los compuestos de la Fórmula Ib se efectúa preferiblemente por reacción con el correspondiente anhídrido de la fórmula (R(l?d) -CO) 20 en el seno de un apropiado disolvente polar tal como piridina o dimetilformamida y eventualmente mediando adición de un catalizador de acilación tal como p. ej . dimetilamino-piridina.

El modo c) de procedimiento describe la transformación de un cromanol de la Fórmula Ib en un cromeno de la Fórmula Id por eliminación. Para ello, el cromanol o bien se puede someter a una separación de agua directamente en presencia de un ácido o de una base, o se puede efectuar en primer lugar una activación del grupo hidroxi," p. ej . por acetilaeión con anhídrido acético (véase el modo b) de procedimiento) o por mesilación con cloruro de ácido metanosulfónico, a continuación de lo cual se puede efectuar una eliminación catalizada por bases, p. ej . por calentamiento con DBU (diaza-bicicloundeceno) .

El modo d) de procedimiento describe la reacción, en sí conocida y frecuentemente aplicada, de un compuesto sulfonílico reactivo de la Fórmula V, especialmente de un compuesto clorosulfonílico ( = Cl) , con un derivado amínico de la Fórmula IV para formar el correspondiente derivado de sulfonamida de la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo en principio sin ningún disblvente, pero tales reacciones se llevan a cabo en la mayor parte de los casos mediando utilización de un disolvente. La realización de la reacción se efectúa preferiblemente mediando utilización de un disolvente polar, preferiblemente en presencia de una base, que por sí misma se puede utilizar ventajosamente como disolvente, p. ej . en el caso de utilizarse trietil-amina, especialmente de piridina y sus homólogos. Disolventes asimismo utilizados son por ejemplo agua, alcoholes alifáticos, p. ej . metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol, etilenglicol y sus monoalquil- y dialquxl-éteres monómeros y oligómeros, tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas tales como DMF, DMA, así como TMU y HMPT. En tales casos de trabaja a una temperatura de 0 hasta 160 °C, preferiblemente de 20 hasta 100°C. Las aminas de la Fórmula IV se obtienen de un modo conocido de la bibliografía, preferiblemente a partir de los epóxidos de la Fórmula II, mediante apertura nucleófila con las correspondientes aminas de la Fórmula R(4)-NH2, análogamente al modo de procedimiento descrito en el apartado a) .

El modo e) de procedimiento representa la reacción de alquilación en sí conocida de una sulfonamida o de una de sus sales, VI, con un agente de alquilación de la Fórmula VII. Para ello, la sulfonamida se transforma primeramente en una de sus sales, para lo cual se adecúan las bases y los disolventes que se exponen con ocasión del modo a) de procedimiento, que luego se hace reaccionar a una temperatura entre 15 y 150 °C con el agente de alquilación de la Fórmula VII. Las sulfonamidas de la Fórmula VI se obtienen de un modo conocido de la bibliografía, preferiblemente a partir de los epóxidos de la Fórmula II por apertura nucleófila con las correspondientes sulfonamidas de la Fórmula R(3)-S02NH2, análogamente al modo de procedimiento descrito en a) , siendo en este caso, no obstante, ventajoso emplear una cantidad estequiométrica de una base.

El modo f) de procedimiento describe la alquilación de un fenol de la Fórmula VIII con un agente de alquilación de la fórmula R(118) -C3H2s-L. Para ello el fenol es transformado primeramente, mediante acción de una base apropiada tal como p. ej . hidruro de sodio o una base de fosfazeno, en una sal fenolato, que luego se hace reaccionar en el seno de un disolvente polar apropiado, tal como p. ej . dimetil-formamida o dimetil-acetamida, a unas temperaturas comprendidas entre 20 y 150 °C con el agente de alquilación. La desprotonación del alcohol para formar la sal puede efectuarse también in si tu, empleándose entonces preferiblemente bases, que por sí mismas no son alquiladas, tales como p. ej . carbonato de potasio. Como otras bases y otros disolventes apropiadas/os se pueden utilizar también los ya mencionados con ocasión del modo a) de procedimiento. Los fenoles de la Fórmula VIII se obtienen de acuerdo con los métodos descritos en los apartados a) hasta e) , significando entonces sin embargo R(5) en cada caso OH y respectivamente OR (R = grupo protector apropiado, p. ej . bencilo) y efectuándose, en el último de los casos, además una subsiguiente separación del grupo protector. En todos los modos de procedimiento puede ser oportuno proteger provisionalmente grupos funcionales en la molécula en el caso de determinadas etapas de la reacción. Tales técnicas de grupos protectores son habituales para un experto en la materia. La elección de un grupo protector para los grupos que entran en consideración, y los procedimientos para su introducción y separación, se describen en la bibliografía y pueden eventualmente ser adaptados a cada caso individual sin dificultades. Ya se dijo que los compuestos de la Fórmula I tienen sorprendentemente un fuerte y específico efecto bloqueador (cerrador) sobre un canal de K+, que ha sido abierto por adenosina-monofosfato cíclico (cAMP) y que se diferencia fundamentalmente del canal de K+ (ATP) bien conocido, y que este canal de K+(cAMP) identificado en tejido de intestino grueso es muy similar, posiblemente incluso idéntico, con el canal de IKs identificado en el músculo cardíaco. Para los compuestos conformes al invento se pudo demostrar un fuerte efecto bloqueador sobre el canal de IKs en cardiomiocitos de cobayas así como también en el canal de IsK expresado en oocitos de Xenopus . Como consecuencia de este bloqueo del canal de K+(cA P) o del canal de IKs, los compuestos conformes al invento desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de elevada utilidad terapéutica y se adecúan de modo sobresaliente como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de diferentes cuadros sintomatológicos . Así, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se distinguen como una nueva clase de sustancias activas de potentes inhibidores de la secreción estimulada de ácidos gástricos. Los compuestos de la Fórmula I son por consiguiente valiosas sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de úlceras del estómago y de la región intestinal, por ejemplo del duodeno. Éstos se adecúan asimismo, por consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como excelentes agentes terapéuticos para la terapia y la profilaxia de la esofagitis de reflujo. Los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se distinguen además por un efecto antidiarreico y por lo tanto son apropiados como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades de diarreas. Además, los compuestos de la Fórmula I conformes al invento se adecúan como sustancias activas medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades cardio-circulatorias. Especialmente, éstos pueden ser utilizados para la terapia y la profilaxia de todos los tipos de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares, sobre todo de trastornos del ritmo cardíaco, que se pueden suprimir mediante prolongación del potencial de acción. Pueden ser aplicados especialmente para la terapia y a la profilaxia de la fibrilación atrial (fibrilación auricular) y para el aleteo atrial (aleteo auricular) así como para la terapia y la profilaxia de arritmias de reentrada y para la inhibición y evitación de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de una fibrilación ventricular. Aún cuando se encuentran en el mercado ya numerosas sustancias con efecto antiarrítmico, no existe sin embargo ningún compuesto que sea realmente satisfactorio en lo referente a la actividad, a la amplitud de aplicaciones y al perfil de efectos colaterales, por lo que sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de agentes antiarrítmicos mejorados. El efecto de numerosos agentes antiarrítmicos conocidos de la denominada clase III se basa en un aumento del tiempo refractario miocárdico mediante prolongación de la duración del potencial de acción. Ésta es determinada en lo esencial por la magnitud de las corrientes de K+ repolarizan-tes, que fluyen fuera de las células a través de diferentes canales de K+ . Se atribuye una importancia especialmente grande en este caso al denominado rectificador retardado = "delayed rectifier" I?, del que existen dos subtipos, uno rápidamente activado IKr y uno lentamente activado IKs . La mayor parte de los agentes antiarrítmicos de la clase III conocidos bloquean predominante o exclusivamente al IKr (p. ej . dofetilida, d-sotalol) . Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos, en el caso de frecuencias cardxacas pequeñas, o normales, presentan un elevado riesgo proarrítmico, habiéndose observado especialmente arritmias, que se designan como " Torsades de pointes" [D.M. Roden; "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy" ; Am. J. Cardiol . 72 (1993) , 44B-49B) . En el caso de mayores frecuen-cias cardíacas o de una estimulación de los ß-receptores, por el contrario, se reduce claramente el efecto prolongador del potencial de acción que presentan los bloqueadores de IKr, lo cual es atribuido al hecho de que en estas condiciones el IKs contribuye más intensamente a la repolarización. Por estas razones las sustancias conformes al invento, que actúan como agentes bloqueadores de IKs, presentan ventajas esenciales en comparación con los conocidos agentes bloqueadores de IKr. Entretanto, se describió también que existe una correlación entre el efecto inhibidor del canal de IK? y la represión de arritmias cardíacas amenazadoras de la vida, tal como son provocadas por ejemplo mediante hiperestimulación /3-adrenér-gica (p. ej . T. J. Colatsky, C. H. Follmer y C. F. Starmer, "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potaesiu channel block and i ts role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmiae " ; Circulation 82 (1990) , 2.235 - 2.242; A. E. Busch, K. Malloy, W. J. Groh, M.D. Varnum, J. P. Adel an y J. Mayllie; "The novel claee III anti -arryhth-mi ce NE-10064 y NE-10133 inhibi t IsK channels in Xenopus oocytes and IKs in guinea pig cardiac myocytes " ; Biochem . Biophye . Res . Commun . 202 (1994) , 265 - 270) . Además de ello, los compuestos contribuyen a una mani-fiesta mejoría de la insuficiencia cardíaca, especialmente de la insuficiencia cardíaca congestiva ( Congeetive Heart Failure) , ventajosamente en la combinación con sustancias activas favorecedoras de la contracción (inótropas positivas) , p. ej . inhibidores de fósforo-diesterasa. A pesar de las ventajas terapéuticamente útiles, que se pueden conseguir mediante un bloqueo del IKs, hasta ahora se han descrito solamente muy pocos compuestos que inhiban a este subtipo del "rectificador retardado". La sustancia azimilida, que se encuentra en fase de desarrollo, presenta ciertamente también un efecto bloqueador sobre el IKs, pero bloquea predominantemente el IKr (selectividad 1:10). En el documento de patente PCT WO-A-95/14470 se reivindica la utilización de benzodiazepinas como bloqueadores selectivos del IKs . Otros bloqueadores del IKs se describen en FEBS Letters 396 (1996) , 271 -275 : "Specific blockade of elowly activating IsK channele by chromanol e . . . " y Pflügere Arch . -Eur. J. Physiol . 429 (1995) , 517 - 530 : "A new class of inhíbi tors of cAMP-mediated Cl -secretion in rabbi t colon, acting by the reduction of cAMP- activated K* conductance " . La potencia de los 3-hidroxi-cromanoles allí mencionados es sin embargo menor que la de los compuestos de la Fórmula I conformes al invento . ' Los compuestos de la Fórmula I conformes al invento y sus sales fisiológicamente compatibles se pueden utilizar por consiguiente en animales, preferiblemente en animales mamíferos, y especialmente en seres humanos, como medicamen-tos por sí solos, en mezclas unos o con otros o en forma de preparados farmacéuticos. Son objeto del presente invento también los compuestos de la Fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación como medicamentos, su utilización en la terapia y la profilaxia de los cuadros sintomatológicos mencionados, así como su utilización para la preparación de medicamentos para ello y de medicamentos con un efecto bloqueador de canales de K+ . Además, son objeto del presente invento preparados farmacéuticos, que como constituyente activo contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I y/o de una sus sales fisiológicamente compatibles, junto con usuales materiales de vehículo y coadyuvantes farmacéuticamente correctos. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente de 0,1 hasta 90 por ciento en peso de los compuestos de la Fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de modo en sí conocido. Para ello, los compuestos de la Fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles en común con uno o varios materiales de vehículo y/o coadyuvantes galénicos, sólidos o líquidos y, cuando se desea, una combinación con otras sustancias activas medicamentosas, se pueden llevar a una apropiada forma de presentación o forma de dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento., en la medicina humana o en la medicina veterinaria. Los medicamentos, que contienen compuestos de la Fórmula I conformes al invento y/o sus sales fisiológicamente compatibles, se pueden aplicar por las vías oral, parenteral, p. ej . intravenosa, rectal, por inhalación o vía tópica, siendo la aplicación preferida dependiente de cada caso individual, p. ej . del respectivo cuadro de presentación de la enfermedad que haya de tratarse. Establecer qué materiales coadyuvantes se adecúan para la deseada formulación medicamentosa, resulta habitual para un experto en la materia en virtud de sus conocimientos de la especialidad. Junto con disolventes, agentes formadores de geles, bases para supositorios, materiales coadyuvantes para tabletas y otros vehículos de sustancias activas, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito (de liberación retardada) , sustancias tamponadoras o colorantes . Los compuestos de la Fórmula I se pueden combinar, para conseguir un ventajoso efecto terapéutico, también con otras sustancias activas medicamentosas. Así, en el tratamiento de enfermedades cardio-circulatorias son posibles ventajosas combinaciones con sustancias activas sobre el corazón y la circulación. Como tales partícipes en combinaciones, ventajosos para enfermedades cardio-circulatorias, entran en cuestión por ejemplo otros agentes antiarrítmicos, así agentes antiarrítmicos de la clase I, la clase II o la clase III, tales como por ejemplo bloqueadores del canal de IKr, p. ej . dofetilida, o además sustancias hipotensoras, tales como inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina) (por ejemplo enalapril, captopril, ramipril) , antagonistas de angiotensina, activadores de canales de K+, así como bloquea-dores de alfa- y beta-receptores, pero también compuestos que actúan de modo simpatomimético y adrenérgico, así como también inhibidores del intercambio entre Na+ y H+, antagonistas de canales de calcio, inhibidores de fósforo-diestera-sa y otras sustancias con efecto inótropo positivo, tales como p. ej . glicósidos de Digitalis, o diuréticos. Además, son ventajosas las combinaciones con sustancias que actúan como antibióticos y con agentes antiulcerantes, por ejemplo con antagonistas H2 (p. ej . ranitidina, cimetidina, famotidi-na, etc.), especialmente en el caso de su aplicación para el tratamiento de enfermedades gastro-intestinales . Para una forma de aplicación por vía oral, los compues-tos activos se mezclan con los materiales aditivos apropiados para ello, tales como materiales de vehículo, estabilizadores 0 agentes diluyentes inertes, y se llevan por los métodos usuales a las formas de presentación apropiadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas encajables, y soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como vehículos inertes se pueden utilizar p. ej . goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. En tal contexto, la preparación puede efectuarse a la forma de granulado tanto seco como húmedo. Como materiales de vehículo o disolventes oleosos entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas entran en consideración p. ej . agua, etanol o soluciones de azúcares o mezclas de éstos. Otros materiales coadyuvantes, también para otras formas de aplicación, son p. ej . polietilen-glicoles y polipropilen-glicoles . Para la aplicación por vía subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado junto con las sustancias usuales para ello tales como solubilizantes, emulsionantes u otros materiales coadyuvantes se llevan a la forma de una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la Fórmula 1 y sus sales fisiológicamente compatibles pueden también ser liofilizados y los materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar p. ej . para la producción de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran en cuestión p. ej . agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio o alcoholes, p. ej . etanol, propanol, glicerol, y junto a ello también soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también mezclas a base de los diferentes disolventes mencionados. Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadas, se adecúan p. ej . soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas de la Fórmula I o de sus sales fisiológicamente compatibles en el seno de un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como especialmente etanol o agua, o de una mezcla de tales disolventes. La formulación, en caso necesario, puede contener también además otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, especialmente de alrededor de 0,3 a 3 por ciento en peso. La dosificación de la sustancia activa de la Fórmula I que se ha de administrar, o de sus sales fisiológicamente compatibles, depende de cada caso individual y ha de adaptarse, tal como es usual para obtener un efecto óptimo, a las particularidades de cada caso individual. Así, ésta depende naturalmente de la frecuencia de la administración y de la intensidad del efecto así como de la duración del efecto de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o la profilaxia, pero también depende del tipo y la gravedad de la enfermedad que se haya de tratar así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o animal que haya de tratarse, y de si la terapia ha de realizarse de modo agudo o profiláctico. Usualmente, la dosis diaria de un compuesto de la Fórmula I, en el caso de sµ administración a un paciente con un peso de aproximadamente 75 kg, es desde 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis se puede administrar en forma de una dosis individual o se puede subdividir en varias, p. ej . dos, tres o cuatro, dosis individuales . Especialmente en el caso del tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en un centro de cuidados intensivos, puede ser ventajosa también una administración por vía parenteral mediante inyección o infusión, p. ej . por una infusión intravenosa permanente.

Los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear también, tal como ya se ha mencionado con anterioridad, como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas medicamentosas .

Parte experimental Lista de las abreviaturas DBU 1, 8-Diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno DMF N,N-Dimetil-formamida DMSO Dimetil-sulfóxido AE Éster etílico de ácido acético P. f. Punto de fusión (cuando no se indica otra cosa distinta se indican los puntos de fusión de los productos brutos sin purificar; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden estar situados perfectamente en un valor manifiestamente mayor) in vak. en vacío DIS Disolvente NBS N-Bromo-succinimida TA Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano Ejemplo 1: (±) -trans-N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida a) 2, 2-Dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona Una mezcla de reacción a base de 100 g (0,65 mol) de 2, 5-dihidroxi-acetofenona en 1 1 de acetonitrilo, 130 ml (1,55 mol) de pirrolidina y 290 ml (3,95 mol) de acetona se calentó a 45 °C durante 8 h. Luego se eliminaron los disolventea en vacío y el residuo se disolvió en 1 1 de AE. La fase orgánica se lavó 2 veces con ácido clorhídrico diluido, se agitó con carbón activo y se eecó sobre sulfato de magnesio, y luego se concentró ampliamente. Después de haber mezclado agitando el residuo con éter de petróleo y de haber filtrado con succión el precipitado, se obtuvieron 102 g de 2,2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona, p. f. 161°C. b) 6-Benciloxi-2, 2-dimetil-croman-4-ona Se incorporaron 25,2 g (131,2 mmol) de 6-hidroxi-2 , 2-dimetil -croman-4-ona, a TA con agitación, en 350 ml de dietil-cetona, y después de haber añadido 18,0 g (131 mmol) de carbonato de potasio pulverizado, se agitó durante 30 min a 75 °C. Después de haber enfriado a 60 °C se añadieron gota a gota 15,7 ml (131 mmol) de bromuro de bencilo, se concentró en vacío durante 2 h, el residuo se trató con agua y el material sólido se filtró con succión, 37 g, p. f. 109-110°C. c) 6-Benciloxi-2, 2-dimetil-croman-4-ol Una solución de 20,0 g (71 mmol) de 6-benciloxi-2, 2-dimetil-croman-4-ona y 2,94 g (78 mmol) de borohidruro de sodio en 100 ml de metanol y 300 ml de etanol se agitó a TA durante 3 h. Luego la mezcla de reacción se vertió sobre 1.300 ml de hielo-agua y el precipitado depositado se filtró con succión y luego se secó en vacío. Se obtuvieron 19,3 g de 6-benciloxi-2,2-dimetil-croman-4-ol, p. f. 83-84°C. d) 6-Benciloxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno Una solución de 9,6 g (33,8 mmol) de 6-benciloxi-2, 2-dimetil-croman-4-ol y 0,2 g de ácido p-toluenosulfónico en 85 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 1 h en un aparato separador de agua. Después del enfriamiento, se lavó 2 veces con una solución de hidrogenocarbonato de eodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vacío, y sé obtuvieron 7,6 g de 6-benciloxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno. e) 6-Benciloxi-3-bromo-2,2-dimetil-croman-4-ol ' A una solución de 7,5 g (28,2 mmol) de 6-benciloxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno en 108 ml de DMSO y 0,9 ml (48,7 mmol) de agua se le añadieron de una sola vez con buena agitación 5,05 g (28,3 mmol) de NBS, y se siguió agitando a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 450 ml de agua, se siguió agitando durante 1 h, el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en vacío. Se obtuvieron 9,5 g de 6-benciloxi-3-bromo-2 , 2-dimetil-croman-4-ol, p. f. 126-128°C. f) 6-Benciloxi-2, 2-dimetil-3, 4-epoxi-cromano Una solución de 9,5 g (28,5 mmol) de 6-benciloxi-3 -bromo-2 , 2 -dimetil-croman-4-ol en 100 ml de THF se agitó durante una noche con 4,6 g (82 mmol) de polvo de hidróxido de potasio. A continuación, la tanda se filtró a través de Celite, el material filtrado se concentró por evaporación rotatoria y se obtuvieron 8,3 g de 6-benciloxi-2 , 2 -dimetil-3, 4-epoxi-cromano, p. f. 70-72°C. g) N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2,2-dimetil-crotnan-4-il) -N-metil-metano-sulfonamida A una suspensión de 0,21 g (7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 15 ml de DMSO se le añadieron gota a gota 4,25 g (39 mmol) de metilamida de ácido metanosulfónico y 7,5 ml de Diytso y se agitó a TA durante 30 min. Luego se añadieron gota a gota 8,2 g (29 mmol) de 6-benciloxi-2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi-cromano, disueltos en 18 ml de DMSO, y la tanda se calentó a 50 °C durante 2 días. A continuación, se vertió sobre agua, el precipitado se filtró con succión, se secó bien en vacío y se obtuvieron 8,8 g de N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida , p. f. 162-164°C.

Ejemplo 2: (±) -trans-N- (6-Benciloxi-3-acetoxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida Una solución de 4,5 g de N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4 -il) -N-metil -metanosulfonamida y 37 ml de anhídrido acético en 74 ml de piridina se dejó reposar a TA durante una noche. La tanda se concentró en vacío y el residuo se disolvió en AE, se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogeno-carbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de haber eliminado el disolvente, se obtuvieron 4,7 g de N- (6-benciloxi-3-acetoxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil -metanosulfonamida, p. f. 124-125 °C.

Ejemplo 3: (±) -trans-N- (6-Benciloxi-3-metoxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida 0,5 g (1,3 mmol) de N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida (Ejemplo lg) disueltos en 4 ml de DMF, se añadieron gota a gota a una suspensión de 0,05 g (1,7 mmol) de hidruro de sodio en 3 ml de DMF. Después de haber agitado durante 30 min a TA se añadieron 0,25 g (1,8 mmol) de yoduro de metilo y se siguió agitando a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió en agua y AE, y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de magnesio y de haber concentrado en vacío se obtuvieron 0,52 g de N- (6-benciloxi-3 -metoxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida, p. f. 119-121°C.

Ejemplo 4: N- (6-Benciloxi-2, 2~dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida Una solución de 1,0 g (2,3 mmol) de N- (6-benciloxi-3-acetoxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida (Ejemplo 2) y 2,1 g (13,8 mmol) de DBU en 4,2 ml de tolueno se calentó a 105 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó .con AE y se lavó con ácido clorhídrico hasta la reacción acida de la fase acuosa. Después de haber lavado con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, secado sobre sulfato de magnesio y concentrado en vacío se obtuvieron .0 -.85 g de N- (6-benciloxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida.

Ejemplo 5: (±) -trans-N- (6-Bu oxi-3-??idroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida a) 6-Butoxi-2, 2-dimetil-croman-4-ona A una suspensión de 9,0 g (0,3 mol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 500 ml de DMF se le añadió gota a gota una solución de 50 g (0,26 mol) de 2 , 2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona (Ejemplo la) en 500 ml de DMF. Después de haber agitado durante 90 min a TA se añadieron 49 g (0,265 mol) de yodobutano y se siguió agitando a TA durante otros 90 min. Luego la mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo múltiples veces con AE. Las fases orgánicas se lavaron con lejía de sosa 5 M, se agitaron con carbón activo y sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 57,6 g de 6-butoxi-2 , 2-dimetil-cromán-4-ona . b) El 6-Butoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno se obtuvo a partir de 6-butoxi-2, 2 -dimetil-croman-4-ona análogamente al modo de procedimiento que se describe en los Ejemplos le y ld. Alternativamente, el compuesto se obtuvo también por la siguiente vía: A una solución de 25 g de 4-butoxi-fenol (150 mmol) en 350 ml de tolueno se le añadieron gota a gota a TA primeramente 4,5 g (150 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento y después de 15 min una solución de 23 g (224 mmol) de 3-cloro-3-metil-butino, y luego se calentó a reflujo durante 10 h. Después del enfriamiento se lavó con lejía de sosa 5 M y con agua, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y AE 9:1. c) El 6-Butoxi-3-bromo-2, 2-dimetil-croman-4-ol se obtuvo a partir de 6-butoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromeno, análogamente al modo de procedimiento descrito en el Ejemplo le; p. f. 72-74°C. d) "6-Butoxi-2, 2-dimetil-3, 4-epoxi-cromano A partir de 1,0 g (3 mmol) de 6 -butoxi-3 -bromo-2 , 2-dimetil-croman-4-ol se obtuvieron, análogamente al Ejemplo lf, 0,8 g de 6-butoxi-2 , 2-dimetil-3 , 4 -epoxi-cromano en forma de un aceite. e) N- (6-Butoxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida A una suspensión de 0,02 g (0,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 2 ml de DMSO se le añadieron gota a gota 0,47 g (4,3 mmol) de metilamida de ácido metanosulfó-nico en 1 ml de DMSO y se agitó a TA durante 30 min. Luego se añadieron gota a gota 0,8 g (3,2 mmol) de 6 -butoxi -2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi- cromano , disueltos en 1 ml de DMSO, y la tanda se dejó reposar a TA durante 5 días y luego se calentó a 50 °C todavía durante 9 h. A continuación, se vertió sobre agua, el precipitado se filtró con succión, se secó bien en vacío, y se obtuvieron 0,82 g de N- (6-butoxi-3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida, p. f. 138-140°C.

Ejemplo 6: (+) -trans-N- (3-Acetoxi-6-butoxi-2, 2-dimetil-croraan-4-il) -N-metil-metanosulfonamida A partir de 0,7 g de N- (6-butoxi-3 -hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida y 6,5 ml de anhídrido acético en 13 ml de piridina se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2, 0,6 g de N- (3-acetoxi-6-butoxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 87-89°C.

Ejemplo 7: N- (6-Butoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida Una solución de 0,5 g (1,3 mmol) de N- (6-butoxi-3-acetoxi-2 , 2 -dimetil-croman-4 -il) -N-metil-me anosulfonamida (Ejemplo 6) y 1,1 g (7,5 mmol) de DBU en 2,5 ml de tolueno se calentó a 105 °C durante 60 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó ccn ácido clorhídrico, hasta la reacción acida de la fase acuosa. Después de haber lavado con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, secado sobre sulfato de magnesio y concentrado en vacío se obtuvieron 0,3 g de N— (6 -butoxi-2, 2 -dimetÍ1-2H- cromen-4- il ) -N-metil -metano -sulfonamida; p. f. 114-116°C.

Ejemplo 8: (±) -trans-N- (6-Propoxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida a) N- (3, 6-Dihidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metano-sulfonamida 1,0 g (2,6 mmol) de (+) -trans-N- (6-benciloxi-3-hidroxi- 2 , 2 -dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida (Ejemplo 1) se hidrogenaron en 100 ml de una mezcla de THF y metanol (l:'l) en presencia de paladio sobre carbón, hasta el final de la absorción de hidrógeno. Después de haber separado el catalizador por filtración y de haber concentrado el material filtrado, se obtuvieron 0,7 g de N- (3 , 6 -dihidroxi-2 , 2-dimetil -croman-4 -il) -N-metil -metanosulfonamida; p. f. 204-206°C. b) A una solución de 50 mg (1,6 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 2 ml de DMF se le añadieron gota a gota 0,45 g (1,5 mmol) del anterior compuesto, disueltos en 5 ml de DMF. Después de 2 h a TA se añadieron a ello 0,27 g (1,6 mmol) de 1-yodo-propano y se agitó a TA durante 2 días. Después de tratamiento y recristalización en isopropanol, se obtuvieron 0,22 g (±) -trans-N- (6 -propoxi-3 -hidroxi-2 , 2-dimetil -croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 149-151°C.

Ejemplo 9: N- (6-Propoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida a) Por hidrogenación de 3,3 g de (±) -trans-N- (6-bencilox'i-3-acetoxi-2 , 2 -dimetil -croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida (Ejemplo 2) en presencia de Pd/C, se obtuvieron 2,6 g de (+) -trans-N- (6-hidroxi-3-acetoxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N -metil -metanosulfonamida; p. f. 172-174°C. b) La subsiguiente reacción con DBU en tolueno análogamente al Ejemplo 7 proporcionó, después de cromatografía en gel de sílice y de recristalización en una mezcla de tolueno y AE, 1,2 g de N- (6-hidroxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 130-132°C. c) 0,5 g de N- (6-hidroxi-2 , 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida se alquilaron análogamente al Ejemplo 8b con l-yodo-propano y se obtuvieron 0,36 g de N- (6 -propoxi2 , 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 93-95°C.

Ejemplo 10: (±) -trans-N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-butil-metanosulfonamida a) (±) -trans-N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -metanosulfonamida Una mezcla de reacción a base de 0,47 g (16 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento, 1,75 g (18 mmol) de metanosulfonamida y 4,0 g (14 mmol) de 6-benciloxi-2 , 2-dimetil-3 , 4 -epoxi-cromano (Ejemplo lf) en 25 ml de DMSO, se calentó 'a 50 °C durante 36 h. Luego la mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua, el producto precipitado se filtró con succión y se recristalizó en una mezcla de isopropanol y éter de petróleo. Se obtuvieron 2,9 g del compuesto del título con un punto de fusión de 181-182 °C. b) Una solución de 1,0 g (2,6 mmol) del anterior compuesto y 90 mg (2,9 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 13 ml de DMF se agitó a TA durante 1 h. Luego se añadieron a ello 0,51 g (2,8 mmol) de 1-yodo-butano y la tanda se calentó a 50 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío, el residuo se recogió en AE y se lavó con agua. Después de haber purificado por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y AE 3:1, se obtuvieron 0,5 g de (±) -trans-N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-butil-metanosulfonamida; p. f. 159-160°C.

Ejemplo 11: N- (6-Benciloxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-metil-metanosulfonamida El compuesto se obtuvo a partir de (±) -trans-N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2, 2 -dimetil -croman- 4 -il) -N-butil -metanosulf onamida (Ejemplo 10) análogamente al método que se describe en los Ejemplos 2 y 4. P. f. 74-76°C.

Ejemplo 12: Éster metílico de ácido (+) -trans- [ (6-benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -metanosulf onil -amino] -acético A partir de 0,9 g de (±) -trans-N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -metanosulfonamida (Ejemplo 10a) se obtuvieron, por alquilación con el éster metílico de ácido bromoacético análogamente al Ejemplo 10b, 0,5 g de éster metílico de ácido (+) -trans- [ (6-benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dim'etil-croman-4-il) -metanosulfonil-amino] -acético; p. f. 133-135°C.

Ejemplo 13: (±) -trans-N- [ (3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4,4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida a) (+) -trans-N- [ (3, 6-Dihidroxi-2, 2-dimetil) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida 2,0 g (5 mmol) de (+) -trans-N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida (Ejemplo 1) se hidrogenaron a presión normal en 200 ml de una mezcla de THF y metanol (1:1) en presencia de paladio sobre carbón activo (5 % de Pd) hasta el final de la absorción de hidrógeno a presión normal . Después de haber separado el catalizador por filtración y de haber concentrado, se obtuvieron 1,2 g de un producto con un punto de fusión de 198-202°C. b) A una solución de 64 mg (2,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 6 ml de DMF se le añadió gota a gota una solución de 0,7 g (2,3 mmol) de (±) -trans-N- [3 , 6-dihidroxi-2 , 2-dimetil) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida en 8 ml de DMF. Después de una hora se añadieron 0,56 g (2,4 mmol) de yoduro de 4, 4, 4-trifluoro-butilo y se agitó a TA durante una noche. Después de haber concentrado en vacío la mezcla de reacción, extraído el residuo con AE y agua, y purificado por cromatografía en gel de sílice, se obtuvieron 0,71 g de (±) -trans-N- [3-hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 161-163°C.

Ejemplo 14: (±) -trans-N- (6-Butoxi-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida El compuesto se obtuvo a partir de 6-butoxi-2, 2-dimetil-3, 4-epoxi-cromano (Ejemplo 5d) y etilamida de ácido metanosulfónico, análogamente al Ejemplo 5e. Después de cromatografía en gel de sílice con una mezcla de cloruro de metileno y metanol 97:3 se aisló el compuesto del título con un punto de fusión de 139-140°C.

Ejemplo 15: N- (6-Butoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -N-etil-metanosulfonamida El compuesto se formó como producto secundario eñ la preparación del compuesto del Ejemplo 14 y se aisló como la fracción menos polar en la cromatografía allí mencionada. P. f. 68-70°C.

Ejemplo 16: (3S, 4R) - (-) -N- (6-Butoxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida a) (3S,4S) - (-) -6-Butoxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano A una solución de 4,6 g (20 mmol) de 6-butoxi-2 , 2-dimetil-2H-cromeno (Ejemplo 5b) y 0,5 g (0,8 mmol) de cloruro de (S, S) - (+) -N,N' -bis- (3 , 5-di-terc . -butil-saliciliden) -1,2-diamino-ciclohexano-manganeso (III) (catalizador de Jacobsen) en 20 ml de cloruro de metileno se le añadieron a 0°C 76 ml (42 mmol) de una solución 0,55 M de hipoclorito de sodio, que se había ajustado a pH 11,3 con hidrogenofosfato de disodio. La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 3 h, luego la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo todavía 2 veces más con cloruro de metileno. Después de cromatografía del producto bruto en gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y AE 9:1 se obtuvieron 1,6 g de (3S, 4S) - (-) -6-butoxi-2, 2-dimetil-3 , 4-epoxi-cromano ; poder rotatorio -14,9° (c = 0,6; metanol). b) A partir de 1 g de (3S, 4S) - (-) -6-butoxi-2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi-cromano se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 5e) , 0,7 g de (3S,4R) - (-) -N- (6-butoxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 152-154°C; poder rotatorio -9,9° (c = 0,5; metanol).

Ejemplo 17: (3S,4R) -(-) -N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-etanosulfonamida a) (3S,4S) -6-Benciloxi-2, 2-dimetil-3, 4-epoxi-cromano Análogamente al Ejemplo 16a, a partir de 5,0 g de 6-benciloxi-2 , 2-dimetil-2H-cromeno (Ejemplo ld) se obtuvieron 2 , 3 g del epóxido quiral . b) Una mezcla de 1,0 g (37 mmol) de (3S , 4S) -6-benciloxi-2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi-cromano, 1,45 g (74 mmol) de N-metil -N-trimetilsilil -etanosulfonamida y 1,17 g de fluoruro de tetrabutil-amonio-trihidrato (37 mmol) en 5 ml de THF se calentó a 60 °C durante 15 h. Después de haber separado el disolvente por destilación, el residuo se separó sobre una columna de gel de sílice y el producto se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 0,4 g de (3S, 4R) - (+) -N- (6-bencil-oxi-3 -hidroxi-2 , 2 -dimetil -croman-4 - il ) -N-metil -etano -sulfonamida; p. f. 172-174°C; poder rotatorio -40,8°.

Ejemplo 18: (3R, 4S) - (+) -N- [3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-etanosulfonamida a) El (3R,4R) -6-Benciloxi-2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano se obtuvo análogamente al Ejemplo 18a, pero mediando utilización de cloruro de (R, R) - (+) -N, N' -bis- (3, 5-di-terc. -butil-saliciliden) -1, 2-diamino-ciclohexano-manganeso (III) . b) '(3R, 4S) - (+) -N- (6-Benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-etanosulfonamida A una solución de 2,1 g (17 mmol) de N-metil-etanosulfonamida y 0,2 g (6,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 % en 6,5 ml de DMSO se le añadió una solución de 3,7 g (13 mmol) de (3R, 4R) -6-benciloxi-2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi-cromano en 6,5 ml de DMSO y se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió sobre 300 ml de agua y el producto precipitado se filtró con succión. Después de haber purificádo por cromatografía en gel de sílice con una mezcla de ciclohexano y AE 8:2 se obtuvieron 1,9 g de (3R, 4S) - (+) -N- (6-benciloxi-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-etanosulfonamida; p. f. 165-167°C. c) (3R,4S) - (+) -N- (3,6-Dihidroxi-2,2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-etanosulfonamida A partir de 1,7 g del anterior bencil-éter se obtuvieron 1,3 g del compuesto del título por hidrogenación de manera análoga al Ejemplo 13a) . d) A partir de 1,15 g de (3R, 4S) - (+) -N- (3 , 6-dihidroxi-2 , 2-dimetil-croman-4-il) -N-metil-etanosulfonamida se obtuvieron por alquilación con yoduro de 4, 4, 4-trifluoro-butilo, análogamente al Ejemplo 13b, 1,1 g de (3R, 4S) - (+) -N- [3-hidroxi -2 , 2-dimetil-6- (4,4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-etanosulfonamida; p. f. 173-174°C, poder rotatorio +20,9°.

Ejemplo 19: (3R,4S) - (+) -N- [3-Hidroxi-2,2-dimetil-6- (4,4,4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida a) 6- (4, 4, 4-Trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-croman-4-ona A una solución de 2,65 g (88 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 170 ml de DMF se le añadió gota a gota una solución de 13,4 g (70 mmol) de 2 , 2-dimetil-6-hidroxi-croman-4-ona (Ejemplo la) en 250 ml de DMF. Después de haber agitado durante 1 h a TA, se añadieron 14,6 g (76 mmol) de bromuro de 4 , 4 , 4-trifluoro-butilo y se dejó reposar a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 3 1 de agua y se dejó reposar durante una noche. El producto precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en vacío. Se obtuvieron 20,0 g de 6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2 , 2-dimetil-croman-4-ona . b) 6- (4, 4, 4-Trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-croman-4-ol Una solución de 20 g (66 mmol) de 6- (4 , 4, 4-trifluoro-butoxi) -2 , 2 -dimetil-croman-4-ona y 2,5 g (66 mmol) de borohidruro de sodio en 100 ml de metanol se agitó a TA durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo-agua, se mezcló con cloruro de sodio y se extrajo 4 veces con AE. Después de haber secado y concentrado la fase orgánica, se obtuvieron 19,5 g de 6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-croman-4-ol . c) 6- (4, 4, 4-Trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-2H-cromeno Una solución de 19,5 g (64 mmol) de 6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2 , 2-dimetil-croman-4-ol en 200 ml de tolueno se mezcló con 0,2 g de ácido p-toluenosulfónico-monohidrato y se calentó a 100 °C durante 2lÁ h. Después del enfriamiento, la tanda se extrajo 2 veces, cada vez con 120 ml de una solución de hidrogenocarbonato de sodio y se agitó mezclando con carbón activo. Después de haber filtrado y concentrado en vacío, se obtuvieron 16,7 g de 6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2 , 2-dimetil-2H-cromeno . d) (3R,4R) - (+) -6- (4, 4, 4-Trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-3,4-epoxi-cromano A una solución de 2,86 g (10 mmol) de 6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2, 2 -dimetil-2H-cromeno y 0,26 g (0,4 mmol) de cloruro de (R, R) - (-) -N,N' -bis- (3 , 5-di-terc. -butil-salicili-den) -1, 2 -diamino- ciclohexano-manganeso (III) (catalizador de Jacobsen) en 11 ml de cloruro de metileno se le añadieron gota a gota a 0°C 38,5 ml (22 mmol) de una solución 0,55 M de hipoclorito de sodio, que se había ajustado a pH 11,3 con hidrogenofosfato de disodio. La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 1 h, luego la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo todavía una vez más con un poco de cloruro de metileno. Con el fin de separar el catalizador, la fase orgánica se filtró a través de una corta columna de gel de sílice y las correspondientes fracciones se concentraron en vacío. Se obtuvieron 1,65 g de (3R, 4R) - ( +) -6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-3, 4 -epoxi-cromano en forma de un material sólido de tipo céreo; poder rotatorio: aproximadamente +13° (c = 0,5; metanol). e) A una suspensión de 0,065 g (2,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 3 ml de DMSO se le añadieron bajo argón 0,77 g (7,1 mmol) de metilamida de ácido metanosulfónico y se agitó a TA durante 20 min. Luego se añadieron gota a gota 1,65 g (5,5 mmol) de (3R, 4R) - (+)-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2 , 2-dimetil-3 , 4-epoxi- cromano, disueltos en 5 ml de DMSO, y la tanda se dejó reposar a TA durante 4 días y a continuación se calentó a 45 °C todavía durante 9 h. A continuación, se vertió sobre agua, el precipitado se filtró con succión, se secó bien en vacío y se obtuvieron 1,9 g de (3R,4S) - (+) -N- [3-hidroxi-2,2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida, que se había recristalizado en un poco de isopropanol (? 1,4 g; p. f . 178-179 °C; pureza óptica (HPLC quiral) 100 %) .

Ejemplo 20: (3S, 4R) - (-) -N- [3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida El compuesto se obtuvo análogamente al Ejemplo 20, pero mediando utilización de cloruro de (S, S) - (-) -N, N' -bis- (3 , 5-di-terc. -butil-saliciliden) -1, 2-diamino-ciclohexano-mangane-so (III) como catalizador de epoxidación. P. f. 179°C; pureza óptica (HPLC quiral) 100 %.

Ejemplo 21: (±) -trans-N- [3-Acetoxi-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida A partir de 3,5 g de (±) -trans-N- [3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -N-metil-metanosulfo-namida (Ejemplo 13) y 28 ml de anhídrido acético en 55 ml de piridina se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2, 3,7 g de (±) -trans-N- [3 -acetoxi- 6- (4,4, 4-trifluoro-butoxi) -2,2 -dimetil-croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida; p. f. 106°C.

Ejemplo 22: N- [6- (4, 4, 4-Trifluoro-butoxi) -2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -N-metil-metanosulfonamida Una solución de 3,5 g de (+) -trans-N- [3-acetoxi-6- (4,4, 4 -trifluoro-butoxi) -2, 2 -dime il-croman-4-il] -N-metil -metanosulfonamida (Ejemplo 21) y 6,8 g de DBU en 30 ml de tolueno se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con AE y se lavó con ácido clorhídrico hasta la reacción acida de la fase acuosa. Después de haber lavado con una solución de hidrogenocarbonato de sodio, secado sobre sulfato de magnesio, concentrado en vacío y agitado con heptano, se obtuvieron 1,7 g de N- [6- (4,4,4-trifluoro-butoxi) -2 , 2 -dimetil-2H-cromen-4 -il] -N-metil -metanosulfonamida; p. f. 118 °C.

Ejemplo 23: Éster metílico de ácido (3R,4S) -{ [3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, , 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -metanosulfonil-amino} -acético a) (3R,4S) -N- [3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -metano-sulfonamida Se añadieron 0,82 g (8,6 mmol) de metanosulfonamida bajo argón a una suspensión de 0,2 g (6,6 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 3,5 ml de DMSO y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Luego se añadieron a ello gota a gota 2,0 g (6,6 mmol) de (3R, 4R) - ( +) -6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) - 2,2-dimetil-3,4-epoxi-cromano (Ejemplo I9d) , disueltos en 6 ml de DMSO, y la tanda se calentó a 60 °C durante 20 h. A continuación, la mezcla se vertió sobre agua, el precipitado depositado se filtró con succión y se secó en vacío, y se obtuvieron 1,6 g de (3R, 4S) -N- [3-hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -metanosulfonamida; p. f. 186°C. b) Una solución de 0,5 g (1,3 mmol) del anterior compuesto y 0,05 g (1,7 mmol) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 5 ml de DMF se agitó durante 1 h a TA. Luego se añadieron a ello 0,2 g (1,3 mmol) de éster metílico de ácido bromoacético y la tanda se agitó a TA durante una noche. Después de tratamiento y purificación por cromatografía sobre gel de sílice, se obtuvieron 0,2 g de éster metílico de ácido (3R,4S) -{ [3-hidroxi-2,2-dimetil-6- (4 , 4 , 4-trifluoro-butoxi) -croman-4-il] -metanosulfonil -amino} -acético .

Ejemplo 24: Análogamente a los métodos antes descritos se pueden preparar los siguientes compuestos, que tienen importancia especial: a) trans-N- [3-Hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifiuoro - butoxi) croman-4-il] -N-etil-metanosulfonamida; b) trans-N- [3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro - butoxi) croman-4-il] -N- (2,2, 2-trifluoro-etil) -metanosul- fonamida; c) trans-N- [3-Hidroxi-2 , 2 -dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro - butoxi) croman-4-il] -N-propil-metanosulfonamida; d) trans-N- [3 -Hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (4^, 4, 4-trifluoro - butoxi) croman-4-il] -N-etil-etanosulfonamida; e) trans-N- [3-Hidroxi-2, 2-dimetil-6- (4, 4, 4-trifluoro - butóxi) croman-4-il] -N- (2, 2 , 2-trifluoro-etil) -etanosul - fonamida; f) trans-N- [3 -Hidroxi-2 , 2 -dimetá 1-6- (4, 4, 4-trifluoro - butoxi) croman-4-il] -N-propil -etanosulfonamida; g) trans-N- [3-Hidroxí-2 , 2-dimetil-6- (3, 3, 3-trifluoro - propoxi) croman-4-il] -N-metil-metanosulfonamida; h) trans-N- [3 -Hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (3, 3 , 3-trifluoro - • propoxi) croman-4-il] -N-etil -metanosulfonamida; i) trans-N- [3 -Hidroxi-2 , 2-dimetil-6- (ciclopropilmetoxi) - croman-4 - il] -N-metil-metanosulfonamida ; j ) trans-N- [3 -Hidroxi-2 , 2 -dimetil -6- (ciclopropilmetoxi) - croman-4-il] -N-metil-etanosulfonamida.

Investigaciones farmacológicas Canales de IsK procedentes de seres humanos, ratas o cobayas fueron expresados en oocitos de Xenopus . Para ello, se aislaron y desfolicularon primeramente oocitos de Xenopus Laevie . A continuación se inyectó en estos oocitos ARN que codificaba IsK sintetizado in vi tro . Después de expresión de proteínas de IsK durante 2-8 días se midieron en los oocitos, con la técnica de voltaje-Clamp de dos microelectrodos, las intensidades de corriente de IsK. Los canales de IsK fueron activados en este caso por regla general con saltos de tensión eléctrica a -10 mV que duraban 15 s. El baño de barrió a su través con una solución que tenía la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH a pH 7,5) . Estos experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la recogida de los datos y el análisis se emplearon: Amplificadores Geneclamp (Axon Instruments, Foster City-, EE.UU.) y convertidores de corriente continua en corriente alterna, y equipo lógico (software) de MacLab (ADInstruments, Castle Hill, Australia) . Las sustancias conformes al invento fueron ensayadas, añadiéndolas en diferentes concentraciones a la solución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la corriente testigo de IsK, que se obtuvo cuando a la solución no se le añadió ninguna sustancia. Los datos se extrapolaron a continuación con la ecuación de Hill, con el fin de determinar las concentraciones inhibitorias CI50 para las respectivas sustancias .

Bibliografía : A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. 'Sußbrich, G. Raber, K. Kuneel ann, J.P. Ruppereberg y F. Lang; "Inhibition of both exogenously expreesed IsK and endogenous K+ channels in Xenopus oocytes by isosorbiddini-trate"; J. Physiol. 491 (1995), 735-741; T. Takumi, H. Ohkubo y S. Nakanishi; "Cloning of a membrane protein that induces a slow vol age-gated potassium current" ; Science 242 (1989), 1.042-1.045; M.D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie y J.P. Adelman; "The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates speciee-specific responses to protein kinase" ; C. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11.528-11.532.

Del modo descrito, mediando utilización de la proteína de IsK humana, se determinaron para los compuestos conformes al invento los siguientes valores de CI50:

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la Fórmula I, en la que R(5) está enlazado en una de las posiciones caracterizadas con 5, 6, 7 y 8, y en la que significan: R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R(l) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) R(10)-CnH2n-NR(ll) - ó R (10) -CnH2n- , pudiendo un grupo CH2 en los grupos CnH2n estar reemplazado por -0-, -C0- -S0- -S0, -NR(l2a)-; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(10) hidrógeno, metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, CF3, C2F5 ó C3F7r n cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10; R(ll) hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o R(10) y R(ll) en común, un enlace, siempre y cuando que n no sea menor que 3 ; o R(3) en común con R(4) una cadena de alquileno con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, pudiendo un grupo CH2 de la cadena de alquileno estar reemplazado por -O-, -CO-, -S-, -SO-, -S02- Ó -NR(12a)-; R(12a) hidrógeno, metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C---C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02- Ó -NR(14)-; R(14) hidrógeno o alguilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(13) CH3, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsufonilamino; R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de , metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N (metilo)- ó -N (bencilo) - ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, -6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Ó 20; R(5) -Y-C3H2s-R(18) o fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo o metilsulfonilamino; Y -O-, -S- Ó -NR(IOC)-; R(10c) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; S 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 U 8; R(18) hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -C00R(21), -NR(15a)R (16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, 'fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , -N (metilo)- o N (bencilo)-; R(21) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) OR(10d) ó OCOR(lOd); R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; B hidrógeno, o R(6) y B en común, un enlace; así comp sus sales fisiológicamente compatibles. 2. - Compuestos de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que significan: R(l) y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7 o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; o RCL) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C; R(3) R(10)-CnH2n; R(10) metilo, CF3, C2F5 ó C3F7; n cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CH=CH-, -C--.C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(14)-; R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(13) CH3, CF3, C2FS, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3 , N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N (metilo)- ó N (bencilo) - ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; R(5) -Y-C3H2s-R(18) o fenilo, , que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; Y -0- ó -S-; s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;
R(18) hidrógeno, CF3, C2F5, C3F7, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, -COOR (21), -NR (15a) (16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N (metilo)- o -N (bencilo) - ; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) OR(10d) ó OCOR(lOd); R(10d) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; B hidrógeno ; o R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 3.- Compuestos de la Fórmula I según las reivindicacio-nes 1 ó 2, en la que R(5) está unido en la posición caracterizada con 6, es decir compuestos de la Fórmula la, en la que los radicales R(l) , R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) y
B tienen los significados indicados en la reivindicación 2; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 4. - Compuestos de la Fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que significan: R(l') y R(2) independientemente uno de otro, hidrógeno, CF3 o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; o R(l) y R(2) en común, una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; R(3) R(10)-CnH2n; R(10) metilo o CF3 ; n cero, 1 ó 2; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -S02- ó -NR(14) -; R(14) hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;
R(13) CH3, CF3, NR(15)R(16), fenilo o un heterociclo que contiene N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 átomos de C, estando el fenilo y el heterociclo que contiene N ein sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl , Br, I, CF3 , N02 , CN, NH2, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y , metilsulfonilamino ,- R(15) y R(16) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los- cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH- , -N(metilo)- o -N(bencilo) - ; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2s-R(18) ;
Y -O-; s 1, 2, 3, 4, 5 0 6; R(18) hidrógeno, -CF3, -C00R(21), -N (15a) R (16a) , un heterociclo que contiene N sin sustituir, con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 0 9 átomos de C, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, I, CF3, metilo, metoxi, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R(15a) y R(16a) en común, una cadena de 4 ó 5 grupos de metileno, de los cuales un grupo CH2 puede estar reemplazado por -0-, -S-, -NH- , -N (metilo)- o -N (bencilo) - ; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; (6) OH; B hidrógeno ,-o R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 5. - Compuestos de la Fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: R(l) y R(2) metilo; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, , pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -0-, -CO-, -CO-O- ó -0-C0-; R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2s-R(18) ; Y -0-; S 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6;
R(18) hidrógeno, CF3, -COOR (21), fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; R(21) alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C; R(6) y B en común, un enlace; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 6.- Compuestos de la Fórmula la según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que significan: R(l) y R(2) metilo; R(3) metilo o etilo; R(4) R(13)-CrH2r, pudiendo un grupo CH2 del grupo CrH2r estar reemplazado por -O-, -CO-, -CO-O- ó -0-CO-; R(13) CH3 ó CF3; r cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; R(5) -Y-C3H2s-R(18) ; Y -O- ; S 1, 2, 3, 4, 5 Ó 6; R(18) hidrógeno, CF3, fenilo o tienilo, estando el fenilo y el tienilo sin sustituir o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consta de F, Cl, Br, CF3, metilo o metoxi; R(6) OH; B hidrógeno; así como sus sales fisiológicamente compatibles. 7.- Procedimiento para la preparación de compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula II Ib en la que R(l) , R(2) y R(5) poseen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, con una sulfonamida de la Fórmula III, en la que R(3) y R(4) tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6, y M representa hidrógeno o un equivalente de un metal o un radical trialquil-sililo, para formar un cromanol de la Fórmula Ib; o porque b) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula Ib con un agente de alquilación de la fórmula R(10d)-L o con un agente de acilación de la fórmula R(10d)-COL o con un anhídrido de la fórmula (R(10d) -CO) 20, en la que R(10d) posee los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y L significa un grupo lábil nucleófugo, de manera en sí conocida en el sentido de una reacción de alquilación o acilación para formar un compuesto de la Fórmula le, en la que R(6) signifi- ca OR(10d) ó OCOR(lOd); o porque c) se transforma un compuesto de la Fórmula le, en la que R(l) , R(2) , R(3), R(4) y R(5) tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6 y R(6) significa OCOCH3, en el sentido de una reacción de eliminación para formar un compuesto de la Fórmula Id, en la que R(l) , R(2) , R(3), R(4) y R(5) tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6.
8. Compuestos de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y sus sales fisiológicamente compatibles para su aplicación como medicamentos.
9. Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo como sustancia activa, en común con sustancias de vehículo y aditivas farmacéutica-mente aceptables y eventualmente además con una o varias otras sustancias activas farmacológicas .
10. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento con efecto bloqueador de canales de K+ para la terapia y la profilaxia de enfermedades mediadas por canales de K+.
11. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácidos gástricos.
12. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de úlceras del estómago o de la región intestinal.
13. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de la esofagi-tis de reflujo.
14. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de enfermeda-des de diarreas. '
15. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de todos los tipos de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventricula-res y supraventriculares .
16. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de trastornos del ritmo cardíaco, que se pueden suprimir mediante prolongación del potencial de acción.
17. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de fibrilación atrial o aleteo atrial .
18. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxia de arritmias de reentrada o para la inhibición y evitación de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de una fibrilación ventricular. 19, Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la terapia de la insuficiencia cardíaca, especialmente de la insuficiencia cardíaca por congestión ( Congestive Heart Failure) . 20. Utilización de un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción estimulada de ácidos gástricos, para la terapia o la profilaxia de úlceras del estómago o de la región intestinal, de la esofagitis de reflujo, de enfermedades de diarreas, para la ter'apia o la profilaxia de arritmias, inclusive arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares, de fibrilación atrial y aleteo atrial y de arritmias de reentrada, o para la inhibición y evitación de la muerte cardíaca repentina como consecuencia de la fibrilación ventricular. 21. Preparado farmacéutico, que contiene una cantidad eficaz de por 'lo menos un compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles así como de un beta-bloqueador como sustancias activas, en común con materiales de vehículo y aditivos farmacéuticamente aceptables.