MXPA98008960A

MXPA98008960A - Benzofuaranos y benzopiranos como agentes cronobiologicos

Info

Publication number: MXPA98008960A
Application number: MXPA/A/1998/008960A
Authority: MX
Inventors: Charles North Peter; Ellis Frank; Charles Dolan Simon; Aaron Panchal Terence; William Beames Cooke Jason
Original assignee: William Beames Cooke Jason; Charles Dolan Simon; Ellis Frank; Glaxo Group Limited; Charles North Peter; Aaron Panchal Terence
Priority date: 1996-05-14
Filing date: 1998-10-28
Publication date: 1999-05-31

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), en donde R1 y R2 -los cuales podrían ser los mismos o diferentes- representan H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7óarilo;R3 y R4 podrían ser los mismos o diferentes, y representan H, alquilo C1-6;o arilo sustituido;R5 representa Hóalquilo C1-6ón es un entero 0, 1ó2 y m es un entero 1, 2, 3ó4. La línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional, y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

BENZOFURANOS Y BENZOPIRANOS COMO AGENTES CRONOBIOLOGICOS Esta invención se refiere a compuestos bicíclicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.

La invención de esta manera proporciona los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 y R2 que podrían ser el mismo o diferente, representan H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido o cicloalquilo C3-7; o arilo; R3 y R4 que podrían ser el mismo o diferente, representan H, halógeno, alquilo C1-s o arilo sus ituido; REF.: 028682 Rs es H o alquilo C1-6 ; n es un entero O o l y m es un entero 1 , 2 , 3 o 4 ; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de la misma.

Se apreciará que en la fórmula (I) anterior los sustituyentes R3 y R4 podrían unirse en cualquier posición disponible en la porción fenilo del sistema bicíclico. Preferentemente cuando n es 0, R3 y R4 se sustituyen en las posiciones 5 y/o 7 en el anillo de fenilo.

Como se usa aquí, un grupo alquilo podría ser un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo apropiados incluyen grupos alquilo C1-4, por ejemplo grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Cuando se sustituye opcionalmente, el sustituyente es uno o más átomos de flúor.

Un sustituyente de halógeno podría ser flúor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa aquí, el término "arilo" como un grupo significa fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más (p. ej . 1-3) átomos o grupos seleccionados de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo.

Los grupos cicloalquilo podrían ser grupos cicloalquilo conectados por puentes, p. ej . grupos cicloalquilo norbornilo o no conectados por puente, p. ej . ciclopropilo.

Ejemplos de los grupos R3 y R4 incluyen hidrógeno, halógeno (p. ej . cloro y/o flúor) y alquilo C1-3 (p. ej . metilo) m representa preferen emente 2. n representa preferentemente 0.

R2 podría representar particularmente hidrógeno o alguilo C1-3 (p. ej . metilo) .

Rj. podría representar particularmente hidrógeno, alquilo C1-3 (p. ej . metilo, etilo, n-propilo o i-propilo) o cicloalquilo C3-s (p. ej . ciclopropilo o ciclobutilo).

Un grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (la) . y solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de la misma, en donde R1, R3 y R4 son como se definieron anteriormente especialmente halógeno, más especialmente R3 y R4 son cloro y/o flúor, especialmente donde R1 es metilo o ciclopropilo.

Otro grupo particular de compuestos de la invención son los compuestos de la fórmula l(b) CHjíCHj -CO i (1b) en donde R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-6 o arilo sustituido, cicloalquilo C3-7 o arilo; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, alquilo C1-6 o arilo sustituido; n es un entero O o l y m es un entero 1, 2, 3 o 4; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de la misma.

Un grupo particular adicional de compuestos son los compuestos de la fórmula l(c) en donde R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, o alquilo C1-s; R5 es H o alquilo C1-s; n es un entero O o l y m es un entero 1, 2 , 3 o 4 ; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de la misma.

Los compuestos particulares de acuerdo a la presente invención incluyen N- [3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] acetamida, [3- (2, 3 -dihidro-benzofuran-4-il) propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) propil] amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il)propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-7-f luoro-benzofuran-4-il) ropil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3-b e z o f u r an - 4 - i 1 ) p r op i 1 ] - am i da del ácido ciclopropancarboxílico, (3-croman-5-il-propil) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [3- (2 , 3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il) propil] acetamida, [3- (2, 3-dihidro-5-fluoro-benzofuran-4- il) propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico.

Es para ser entendido que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos anteriores .

Las referencias posteriores a un compuesto de la fórmula (I) incluye el compuesto y sus solvatos farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de fórmula (I) podrían contener al menos un átomo de carbono asimétrico y podrían existir como estereoisómeros. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen así los isómeros R- y S- y mezclas, por ejemplo mezclas racémicas, de los mismos.

Los compuestos de la fórmula (I) tienen una alta afinidad y selectividad para enlazar a los receptores de melatonina y tienen ya sea actividad agonista o antagonista de melatonina como se demuestra en los receptores ML1 de humano clonado en células de ovario de hámster Chino. Por lo tanto, los compuestos son de uso como herramientas científicas para estudiar el papel de la melatonina dentro de los sistemas biológicos.

Los compuestos de la fórmula (I) también son de uso en el tratamiento de desórdenes que se presentan de un funcionamiento perturbado de los sistemas que son regulados por la melatonina. En particular los compuestos de la fórmula (I) podrían usarse en el tratamiento de desórdenes cronobi.olo.gi.cos, especialmente en la población anciana, glaucoma, cáncer, desórdenes psiquiátricos, enfermedades neurodegenerativas o desórdenes neuroendócrinos que surgen como resultado de o influenciados por los sistemas que son regulados por la melatonina.

Los desórdenes cronobiológicos incluyen desórdenes afectivos temporales (SAD) , desórdenes de insomnio primarios y secundarios, desórdenes de hipersomnia primarios y secundarios, desórdenes del estado dormido-despierto (que incluyen tipo de fase avanzada, de tipo de fase retrasada, de tipo desorganizada y de tipo de cambio frecuentemente) y otros disinsomnios, especialmente los causados por envejecimiento, demencias, ceguera, turno de trabajo y por el recorrido de la zona de tiempo rápido, comúnmente conocido como retraso rápido .

Los cánceres que podrían tratarse con un compuesto de fórmula (I) incluyen tumores sólidos, p. ej . melanomas y carcinomas de mama.

Los desórdenes psiquiátricos que podrían relacionarse a la función de melatonina alterada o influenciada por la melatonina y ritmos circadianos incluyen desórdenes del humor (que incluyen desórdenes bipolares de todos los tipos, depresión mayor, distimia y otros desórdenes depresivos) , dependencia y abuso de sustancia psicoactiva, desórdenes de ansiedad (que incluyen desorden de pánico, agorafobia, fobia social, fobia simple, desorden compulsivo obsesivo, desorden de tensión pos-traumática y desorden de ansiedad generalizada) , esquizofrenia, epilepsia y asimientos epilépticos (que incluyen gran mal, pequeño mal, epilepsia miclónica y crisis conversivas parciales) , desórdenes de movimiento involuntario (que incluyen aquellos debidos a la enfermedad de Parkinson, y movimientos involuntarios inducidos por fármacos) y demencias (que incluyen demencia degenerativa primaria del tipo Alzheimer) .

Enfermedades neurodegenerativas que podrían relacionarse con la función de la melatonina alterada o influenciada por la melatonina y ritmos biológicos incluyen esclerosis múltiple y ataque.

Los desórdenes neuroendócrinos que podrían relacionarse con la función de la melatonina alterada o influenciada por la melatonina y los ritmos biológicos incluyen ulceración péptica, emesis, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, condición del cabello y peso corporal . Los desórdenes neuroendócrinos particulares que podrían tratarse incluyen aquellos que se relacionan con la regulación de la maduración y función reproductora incluyen pubertad retrasada idiopática, muerte súbita del infante, parto prematuro, infertilidad, antifertilidad, síndrome premenstrual, (que incluye desorden disfórico de la última fase lútea) y disfunción sexual (que incluye desórdenes de deseo sexual, desorden eréctil masculino, desórdenes pos-menopáusicos y desórdenes del orgasmo) . Los compuestos también podrían usarse para manipular los ciclos de reproducción, peso corporal, color de piel y oviposición de huéspedes susceptibles, incluyendo aves, insectos y mamíferos. Los compuestos de fórmula (I) también podrían tener efectos analgésicos y sedantes, efectos sobre la microcirculación y efectos inmunomodulantes y podrían ser útiles para el tratamiento de hipertensión, migraña, dolor de cabeza, regulación del apetito y en el tratamiento de desórdenes de la alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.

De esta manera se proporciona en un aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (I) para uso en terapia, en particular en la medicina humana. Se apreciará que el uso en terapia abarca, pero no necesariamente se limita al uso de un compuesto de la fórmula (I) como una sustancia terapéutica activa.

También se proporciona como otro aspecto de la invención un compuesto de la fórmula (I) para uso en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de condiciones asociadas con un funcionamiento perturbado del sistema de la melatonina.

En un aspecto alternativo o adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , en particular para el tratamiento de las condiciones asociadas con un funcionamiento perturbado del sistema de la melatonina.

Se apreciará para aquellos expertos en el arte que la referencia aquí a terapia y tratamiento se extiende a profilaxis además del tratamiento de los síntomas establecidos .

Mientras que es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la fórmula (I) podría administrarse como el químico crudo es preferible que presente el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.

La invención de esta manera proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo. Lo(s) vehículo (s) podrían ser aceptables en el sentido de que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañan el recipiente del mismo.

Las formulaciones farmacéuticas incluyen las apropiadas para administración oral, rectal, vaginal, nasal, tópica o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones podrían, donde sea apropiado, presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y podrían prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar en asociación el compuesto activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos y después, si es necesario, formación del producto en la formulación deseada.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas podrían tener la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de aglutinamiento (p. ej . almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil celulosa) ; rellenadores (p. ej . lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej . estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej . almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) ; o agentes humidificantes (p. ej . lauril sulfato de sodio) . Las tabletas podrían recubrirse mediante métodos bien conocidos en el arte. Las preparaciones líquidas para administración oral podrían tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o podrían presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas podrían prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej . jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes de emulsificación (p. ej . lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (p. ej . aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol etílico); y preservativos ( . ej . metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) .

Para la administración tópica en la boca, las composiciones podrían tomar la forma de tabletas bucales o sublinguales, gotas o pastillas formuladas de manera convencional .

Para la administración tópica a la epidermis los compuestos podrían formularse como cremas, geles, ungüentos o lociones o como un parche transdérmico. Tales composiciones podrían, por ejemplo, formularse con una base aceitosa o acuosa con la adición de agentes de espesamiento, gelatinización, emulsificación, estabilización, dispersión, suspensión y/o agentes de coloración.

Los compuestos de la invención podrían formularse para la administración parenteral por medio de inyección, inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea convenientemente, por ejemplo mediante inyección en bolo, infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección podrían presentarse en forma de dosificación unitaria p. ej . en ámpulas o en recipientes multi-dosis, con un preservativo adicionado. Las composiciones podrían tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y podrían contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo podrían ser en la forma de polvo para constitución con un vehículo apropiado, p. ej . agua libre de pirógeno esterilizada, antes de su uso.

Los compuestos de la invención también podrían formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, p. ej . que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otro glicérido.

Los pesarios para la administración vaginal podrían formularse de una manera similar.

Para la administración intranasal, podrían usarse los compuestos de la invención, por ejemplo, como un líquido atomizable, como un polvo o en la forma de gotas.

Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo a la invención se liberan convenientemente en la forma de una presentación de un atomizado en aerosol de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, p. ej . 1, 1, 1, 2-trifluroetano (HFA 134A) y 1, 1, 1, 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluropropano (HFA 227), dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación podría determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de p. ej . gelatina por uso en un inhalador o insuflador podrían formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente podrían presentarse en una manera convencional asociado con las formas de liberación controlada.

El ingrediente activo podría presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria. Una formulación de dosificación unitaria conveniente contiene el ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg.

Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el compuesto particular usado y la frecuencia y ruta de administración y será finalmente de la discreción de la atención del médico. El compuesto podría administrarse en dosificaciones solas o divididas y podría administrarse una o más veces, por ejemplo 1 a 4 veces por día.

Una dosificación propuesta de los compuestos de la invención para administración oral, rectal, vaginal, intranasal, tópica o parenteral a humanos (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) para el tratamiento de las condiciones asociadas con un funcionamiento perturbado de los sistemas que se regulan por la melatonina es 0.01 a 200 mg del ingrediente activo por unidad de dosis que podría administrarse,- por ejemplo, 1 a 4 veces por día.

Para la administración oral una dosificación unitaria contendrá preferen emente de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo. Una dosificación unitaria para administración parenteral contendrá preferentemente 0.1 a 5 mg del ingrediente activo.

Las formulaciones en aerosol se arreglan preferentemente para que cada dosis medida o "soplada" liberada desde un aerosol presurizado contiene 0.2 mg a 2 mg de un compuesto de la invención, y las cápsulas o cartuchos liberados desde un insuflador o inhalador, contienen 0.2 mg a 20 mg de un compuesto de la invención. La dosificación diaria global por inhalación con un aerosol estará dentro del rango de 0.2 mg a 100 mg. La administración podría ser una o varias veces diariamente, por ejemplo de 1 a 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Las dosificaciones de los compuestos de la invención para administración rectal, vaginal, intranasal o tópica son similares a aquellas para la administración oral.

Los compuestos de la invención podrían, si se desea, administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como un agente antidepresivo o hipnótico, o un agente anticancerígeno tal como tamoxifeno, o en combinación con terapia de radiación para tratar cáncer.

Las combinaciones referidas anteriormente podrían presentarse convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la fórmula (I) junto con al menos otro agente terapéutico y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden por lo tanto un aspecto adicional de la invención.

Cuando los compuesto de fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos podrían administrarse ya sea secuencial o simultáneamente mediante cualguier ruta conveniente.

Cuando se emplean tales combinaciones, la dosificación de cada componente de la combinación será en general la empleada para cada componente cuando se usa solo.

Los compuestos de la fórmula (I) y los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de los mismos, podrían prepararse mediante métodos conocidos en el arte para la preparación de compuestos análogos . En particular los compuestos de la fórmula (I) podrían prepararse mediante métodos descritos posteriormente y los cuales forman un aspecto adicional de la invención. En los siguientes procesos, R1, R2, R3 , R4, R5, n y m a menos que se establezca lo contrario, son como se definen anteriormente para la fórmula (I) .

De acuerdo a un proceso general (A) un compuesto de fórmula (I) podría prepararse mediante acilación de un compuesto de fórmula (II) .

Los agentes de acilación apropiados que podrían usarse convenientemente en el proceso anterior incluyen anhídridos ácidos y haluros ácidos . La reacción es efectuada convenientemente en un solvente apropiado tal como un éter (p. ej . dietil éter, tetrahidrofurano o dioxano) , un hidrocarburo tal como tolueno o un hidrocarburo halogenado (p. ej . diclorometano), esteres (p. ej . acetato de etilo) preferentemente en presencia de una base tal como piridina o una amina terciaria (p. ej . trietil amina) , a una temperatura en el rango de 0 a 100°C, preferentemente 0 a 200°C.

Los compuestos de la fórmula (I) producidos de esta manera en donde la línea punteada representa un enlace adicional podrían convertirse en el compuesto correspondiente en donde la línea punteada no representa un enlace adicional por hidrogenación, por ejemplo hidrogenación del compuesto en etanol mediante un catalizador de metal de transición p. ej . rodio el cual después se remueve p. ej . por filtración y el compuesto después se somete a técnicas de purificación adicionales .

Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y la línea punteada representa un enlace, podrían prepararse convenientemente mediante la reducción de los compuestos de la fórmula (III) .

La reducción podría efectuarse convenientemente usando un agente de reductor tal como borano en un solvente de éter (p. ej . tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de un ácido apropiado (p. ej . ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o similares) , y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante aproximadamente 3 a 5 horas . Alternativamente, la reducción podrían emplear hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal noble tal como platino, paladio o similares, en un solvente orgánico apropiado, tal como un solvente alcohólico, p. ej . etanol, convenientemente a una temperatura en el rango de 0°C a 100°C, acertadamente a temperatura ambiente .

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (Illa) y (Illb) en los cuales p=0, 1 podrían convertirse al compuesto de la fórmula (II) en el cual R2 es hidrógeno y m es 2, 3 o 4 por hidrogenación preferentemente en un solvente apropiado tal como ácido acético en presencia de por ejemplo, paladio o carbón vegetal con platino y/o rodio sobre carbón vegetal . Este proceso se lleva a cabo a una presión de 50-180 psi, preferentemente 50-110 psi y más preferentemente 70-100 psi, una temperatura en el rango de 30-100°C, preferentemente 30-80°C, más preferentemente 50°C durante un período de tiempo suficiente normalmente de 24 horas.

Convenientemente los compuestos (Illb) podrían convertirse directamente en los compuestos (I) llevando a cabo esta hidrogenación en presencia de un anhídrido ácido. La temperatura y presión podrían ajustarse para determinar el grado de halogenación e insaturación en el producto final.

Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales R2 es alquilo C1-s podrían prepararse mediante N-alquilación de los compuestos de la fórmula (II) en los cuales R2 es hidrógeno usando procedimientos estándar.

Los compuestos de la fórmula (III) podrian prepararse a partir de los siguientes compuestos de la fórmula (IV) en donde Hal representa uno de los grupos haluro p. ej . cloruro, bromuro o yoduro. La preparación involucra la reacción con un cianuro de metal alcalino tal como cianuro de potasio y similares, apropiadamente en presencia de un solvente alcohólico.

Los compuestos de la fórmula (Illa) y (Illb) podrían prepararse a partir de compuestos de la fórmula (V) donde Rs = H o alquilo C1-s . La preparación podría llevarse a cabo convenientemente usando un reactivo de Wittig o Horner-Emmons tipo químico p. ej . usando un dialquil fosfonato de cianoalquilo p. ej . dietil fosfonato de cianometilo en presencia de una base fuerte p. ej . hidruro de sodio en un solvente apropiado p. ej . THF.

En una modalidad particularmente preferida de la Ruta A de los Compuestos de la fórmula (II) en donde m es 2, n es cero, R5 es H, y la línea punteada no representa un enlace, (p. ej . el anillo de 5 miembros está saturado) podrían prepararse alternativamente a partir de los compuestos de la fórmula (VI) mediante por ejemplo, el tratamiento de calentamiento a reflujo con borano en tetrahidrof rano.

Los compuestos de la fórmula (VI) podrían prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (VII) en donde J representa un grupo saliente apropiado, por ejemplo un grupo mesilato, un grupo tosilo o halógeno mediante el tratamiento con un cianuro orgánico, por ejemplo cianuro de sodio.

Los compuestos de la fórmula (VII) podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) mediante la reacción con reactivos de activación apropiados, por ejemplo, cloruro de sulfonil metano, cloruro de tosilo o un agente de halogenación.

Los compuestos de la fórmula (VIII) podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula (IX) mediante la reacción con ácidos apropiados, p. ej . ácido clorhídrico. Si se requiere, los sustituyentes R3 y/o R4 (en donde R3 y/o R4 son ambos halógenos) pueden introducirse en la estructura (VIII) con los reactivos apropiados (p. ej . N-bromosuccinimida si R3 y/o R4 es bromo o N-clorosuccinimida si R3 y/o R4 es cloro) .

Los compuestos de la fórmula (IX) podrían prepararse a partir del compuesto de la fórmula (X) mediante ozonólisis. El compuesto de la fórmula (X) es comercialmente disponible, o podría prepararse mediante reducción de Birch a partir del naftol correspondiente. En cualquier etapa en este proceso, los compuestos en los cuales R3 y/o R4 son H o halógeno podrían modificarse en los compuestos en los cuales R3 y/o R4 representan halógeno, alquilo C1-6 o arilo sustituido usando reacciones que serían aparentes para una persona experta.

De acuerdo a un proceso adicional (B) , un compuesto de la fórmula (I) donde n = 1 podría prepararse mediante ciclización de un compuesto de la fórmula (XI) La ciclización se efectúa convenientemente por calentamiento en un solvente de alto punto de ebullición apropiado (p. ej . bromobenceno, N,N-dietilamina) . Los compuestos de la fórmula (XI) podrían prepararse mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula (XII) (XII) usando un haluro de propargilo (p. ej . bromuro de propargilo) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente apropiado (p. ej . DMF) . Los compuestos de la fórmula (XII) podrían prepararse mediante acilación de un compuesto de fórmula (XIII) Los agentes de acilación apropiados y las condiciones que podrían usarse convenientemente en este proceso incluyen aquellas descritas previamente para la acilación de compuestos de la fórmula (II) .

Se apreciará que los compuestos de las fórmulas (II) , (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII) y (XIV) - (XVIII) posteriores son intermediarios nuevos y representan aspectos individuales adicionales de la presente invención.

De acuerdo a un Proceso adicional (C) , los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 = H y en los cuales m = 2, 3 o 4 podrían prepararse a partir de los compuestos de la fórmula por tratamiento con una amina primaria tal como metilamina o hidrazina seguido de la acilación siguiendo los procedimientos descritos en el Proceso (A) .

Los compuestos de la fórmula (XIV) podrían prepararse a partir de alcoholes de la fórmula (XV) mediante la reacción con ftalimida bajo condiciones de Mitsunobu usando por ejemplo fosfina de trifenilo y azodicarboxilato de dietilo en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano .

Los alcoholes de la fórmula (XV) podrían prepararse mediante un número de métodos aparentes para una persona experta tales como por reducción de ácidos o esteres de las fórmulas (XVI) o (XVII) usando por ejemplo hidruro de litio aluminio en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano.

Tales esteres (XVI) y (XVII) se obtienen fácilmente usando reacciones estándar. Por ejemplo (XVI) podría prepararse a partir de aldehidos o cetonas (V) por vía de reacciones tipo ittig, o (XVII) podría elaborarse a partir de haluros (XVIII) usando malonato estándar de tipo químico.

Se proporciona además por la presente invencicSi un proceso de interconversión general (D) en donde los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en los compuestos correspondientes de la fórmula (I) empleando técnicas de reacción apropiadas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 representa un átomo de halógeno, tal como cloro, podrían convertirse en el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en donde R3 representa hidrógeno, mediante reacciones de reducción apropiadas. Los compuestos en los cuales R3 y/o R4 representan hidrógeno pueden convertirse a compuestos en los cuales R3 y/o R4 representa un halógeno mediante la adición de un compuesto de halógeno apropiado al compuesto en presencia de ácido acético glacial.

De acuerdo a otro proceso general (E) , un compuesto de la fórmula (I) podría prepararse sometiendo un derivado protegido de un compuesto de la fórmula (I) a reacción para remover el grupo o grupos protectores .

Así, en una etapa más próxima en la preparación de un compuesto de la fórmula (I) podría haber sido necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para prevenir reacciones laterales indeseables .

Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) podrían usarse de manera convencional. Ver por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora Greene (John Wiley and Sons 1991) .

Como se apreciará, en el proceso general (A) descrito anteriormente podría ser deseable o aún necesario proteger cualquier grupo sensible en la molécula como se describe. Así, una etapa de reacción que involucra la desprotección de un derivado protegido de la fórmula general (I) o una sal del mismo podría llevarse a cabo subsecuentemente al proceso descrito anteriormente (A) .

Los compuestos de la invención podrían aislarse en asociación con las moléculas de solventes mediante la cristalización o evaporación de un solvente apropiado.

Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención podrían prepararse a partir de racematos mediante la resolución usando métodos conocidos en el arte para la separación de mezclas racémicas en sus enantiómeros constituyentes, por ejemplo usando HPLC quiral.

Además de ser empleado como la última etapa principal en la secuencia de preparación, los métodos generales indicados anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención también podrían usarse para la introducción de los grupos deseados en una etapa intermediaria en la preparación del compuesto requerido. Por lo tanto debería apreciarse que en tales procesos multi-etapa, la secuencia de reacciones deberían elegirse para que las condiciones de reacción no afecten los grupos presentes en la molécula que se desean en el producto final .

La invención se ilustra además mediante los siguientes Ejemplos los cuales no deberían de ser interpretados como que constituyen una limitación de esto.

Intermediario 1 4-bromometil-7-cloro-benzofurano Una mezcla de 7-cloro-4-metil-benzofurano (CAS-número 79444-97-6; 51.9 g) , N-bromosuccinimida (61.4 g), peróxido de benzoilo (0.52 g) y tetracloruro de carbono (1200 ml) se calentó a reflujo bajo la iluminación de un proyector de 800W durante 20 h. La mezcla se enfrió, y se filtró y el filtrado se evaporó ha sequedad. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo y hexano (1:20) para dar el compuesto titulado (39.50 g) como un sólido amarillo.

Tic Si02 (ciciohexano) Rf 0.30 Intermediario 2 7-Cloro-benzofuran-4-carbaldehído Una solución de N-metilmorfolin-N-óxido (37.64 g) en acetonitrilo (370 ml) que contiene cribas moleculares de 3A (36.6 g) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se enfrió en hielo. Una solución de 4-bromometil-7-cloro-benzofurano (39.44 g) en acetonitrilo (90 ml) se adicionó y la mezcla se agitó a 0o durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se adicionaron agua y acetato de etilo al residuo y se separó la fase orgánica, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto titulado (21.3 g) como un sólido amarillo pálido.

Tic Si02 (acetato de etilo/ciclohexano 1:6) Rf 0.40 Intermediario 3 (E) -3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -acetonitrilo y (Z)-3-(7-cloro-benzofuran-4-il) -acetonitrilo Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (7.34 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se adicionó a una suspensión de hidrato de sodio (dispersión aceitosa al 60%; 1.65 g) en THF (40 ml) durante 5 min con enfriamiento con hielo. Después de 15 min, una solución de 7-cloro-benzofuran-4-carbaldehído en THF (20 ml) se adicionó y después de 5 min la solución se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionaron salmuera (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Los extractos se secaron (MgS04) y se evaporaron y el residuo se cristalizó a partir de etileno para dar cristales en forma de agujas esponjadas casi blancas (2.95 g) de (E) -3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -acetonitrilo.

Espectro de Masa Encontrado MNH = 221 Las agua madres se evaporaron y el residuo (6 g) se cromatografió en sílice usando acetato de etilo:hexano (1:5 cambiando a 1:4) para dar más del isómero E (1.19 g) y una muestra del isómero Z (0.62 g) .

Espectro de Masa Encontrado MNH4+ = 221 Tic Si02 (acetato de etilo/hexano 1:5) isómero E Rf 0.55, isómero Z Rf 0.35.

Intermediario 4 Clorhidrato de 3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina Una solución de (E) -3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -acetonitrilo (intermediario 3) (1.0 g) en ácido acético (30 ml) que contiene 10 % de paladio sobre carbón vegetal (50 mg, 50% de masa húmeda) y 5% de platino sobre carbón vegetal (50 mg) se hidrogenó a 100 psi y 50° durante 3 días. La solución se filtró a través de hiflo y se evaporó a sequedad y el residuo se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto titulado co o placas blancas (583 mg) .

Tic Si02 (diclorometano/metanol/0.880 amoniaco 75:8:1) Rf 0.25 Espectro de masa MH+ 178 El sometimiento de isómero Z a hidrogenación bajo condiciones similares dio el mismo producto.

Ruta Alternativa Una solución de 2- (2, 3-dihidrobenzofuran-4-il) -propanonitrilo (1.20 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con una solución ÍM de borano en tetrahidrofurano (12 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió a 20° y se apagó con metanol (0.5 ml) seguido de ácido clorhídrico 5M (8 ml) . La solución se calentó a reflujo durante 30 min después se enfrió a 20° y se basificó con hidróxido de sodio 10M (7 ml) . La mezcla se extrajo con terbutil metil éter (25 ml + 12 ml) . Los extractos combinados se secaron (K2C03) y el solvente se evaporó para dar la base libre del compuesto titulado (1.43 g) como un aceite amarillo.

Espectro de masa MH* 178.

Intermediario 5 3- (5-bromo-2.3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina Una solución de la base libre (200 mg) liberado de clorhidrato de 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina y N-bromosucciniraida (215 mg) en ácido acético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se colocó en agua, se basificó a pH 9-10 con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y evaporaron para dar el compuesto titulado (256 mg) como un aceite amarillo pálido.

Tic Si02 (diclorometano/metanol/O .880 amoníaco 75:8:1) Rf 0.53 Espectro de masa encontrado MH4" 256/258 La sal de clorhidrato se preparó disolviendo el compuesto titulado en HCl metanólico y evaporando el solvente para dar un sólido incoloro.

Intermediario 6 dietil éster de ácido 2- (7-cloro-benzofuran-4-ilmetil) malónico Malonato de dietilo (1.7 ml) se adicionó gota a gota a una suspensión de hidrato de sodio (60%; 0.3 g) en THF seco (40 ml) a 0° bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 min. Después una solución de 4-bromometil-7-cloro-benzofuran en THF seco (10 ml) se adicionó en una porción y la mezcla se agitó durante 1 h, después se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron (MgS04) y evaporaron para dar el compuesto titulado como un aceite amarillo pálido (2.466) Tic Si02 (Eter/ciclohexano 1:5) Rf 0.33 Intermediario 7 metil éster de ácido 3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -acrílico Trimetilfosfonoacetato (363 mg) en DME seco (1 ml) se adicionó gota a gota a una suspensión de hidrato de sodio (60%, 329 mg) en DME seco (200 ml) a 0o bajo nitrógeno. El precipitado blanco resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente, después se adicionó una solución de 7-cloro-benzofuran-4-carbaldehído (intermediario 2) (1.238 g) en DME seco (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, después se dividió entre agua (150 ml) y éter (100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO . El solvente se evaporó para dar el compuesto titulado como un sólido incoloro (1.59 g) Tic Si02 (Diclorometano/ciclohexano 1:1) Rf 0.35 Intermediario 8 etil éster de ácido 3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propiónico Una mezcla de dietil éster de ácido 2-(7-cloro-benzofuran-4-ilmetil) -malónico (2.47 g) y cloruro de sodio (0.656 g) en DMSO (12 ml) y agua (0.5 ml) se calentó a 200° durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla enfriada se dividió entre agua (80 ml) y éter (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó para dar el compuesto titulado como un aceite café (1.28 g) Tic Si02 (Eter/ciclohexano 1:5) Rf 0.4 Intermediario 9 3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propan-1-ol Ruta A Hidrato de litio aluminio (1.0 M en éter; 0.24 ml) se adicionó gota a gota a una solución de metil éster de ácido 3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -acrílico (intermediario 7) (0.1 g) en THF seco (5 ml) a 0o bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0° durante 5 min, después se adicionó gota a gota agua (0.2 ml) en THF (2 ml) . El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico (2N; 10 ml) y éter (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con éter/ciclohexano 2:1 dio el compuesto titulado como una goma incolora (29 mg) Tic Si02 (Eter/ciclohexano 2:1) Rf 0.25 Ruta B Hidrato de litio aluminio (1.0 M en éter; 2.5 ml) se adicionó gota a gota a una solución de etil éster de ácido 3-(7-cloro-benzofuran-4-il) -propiónico (intermediarios) (0.588 g) en THF seco (intermediario 8) (5 ml) a 0° bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0.5 h, se enfrió a 0° y se adicionó gota a gota agua (5 ml) . Se adicionó ácido clorhídrico (2N; 2 ml) seguido por agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con éter/ciclohexano 3:2 dio el compuesto titulado como una goma incolora (360 mg) Tic Si02 (Eter/ciclohexano 2:1) Rf 0.25 Intermediario 10 2- f3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propill -isoindol-1, 3-diona Dietilazodicarboxilato (0.35 ml) se adicionó gota a gota a una solución de trifenilfosfina (587 mg) y ftalimida (329 mg) en THF seco (10 ml) a 0° bajo nitrógeno. Una solución de 3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propan-1-ol (364 mg) en THF (5 ml) después se adicionó y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con ciclohexano/éter 3:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (521 mg) Tic Si02 (Ciclohexano/éter 3:1) Rf 0.24 Intermediario 11 l-cloro-4- (2 , 2-dietoxi-etoxi) -2-metil-benceno Una mezcla de 4-cloro-3-metilfenol (47 mg) , bromoacetildehído dietil acetal (45 ml) e hidróxido de potasio (33.6 g) el dimetil sulfóxido (250 ml) se calentó a 120° durante 2 h. La mezcla enfriada se dividió entre agua (750 ml) y tolueno (3 x 500 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera/agua 1:1 (3 x 300 ml) y se secaron (Na2S04) . El solvente se evaporó para dar el compuesto titulado como un aceite amarillo pálido (67.9 g) Tic Si02 (Hexano) Rf 0.2 Intermediario 12 mezcla de 5-cloro-4-metil-bezofuran con 5-cloro-6-metil-benzofuran Una solución de l-cloro-4- (2, 2-dietoxi-etoxi) -2-metil-benceno (36.2 g) en tolueno (150 ml) se adicionó gota a gota a una solución de ácido polifosfórico (72 g) en tolueno (200 ml) a 100° bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100° durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó hidróxido de sodio (2M, 400 ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno adicional (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna. La elución con ciciohexano dio el compuesto titulado como un aceite amarillo pálido (20.1 g) Tic Si02 (Ciciohexano) Rf 0.54 Intermediario 13 mezcla de 4-bromometil-5-cloro-bezofuran con 6-bromometil-5-cloro-benzofuran Una mezcla de 5-cloro-4-metil-benzofuran con 5-cloro-6-metil-benzofuran (19.6 g) , N-bromosuccinimida (23 g) y peróxido de benzoilo (160 mg) en tetracloruro de carbono (350 ml) se calentó a reflujo bajo una lámpara de 200W durante 36 h. La mezcla enfriada se filtró a través de hiflo y el filtrado se evaporó para dar el compuesto titulado como un aceite obscuro (28.8 g) Tic Si02 (Ciciohexano) Rf 0.6 Intermediario 14 mezcla de 5-cloro-bezofuran-4-carbaldehído con 5-cloro-benzofuran-carbaldehído Una mezcla de 4-bromometil-5-cloro-benzofuran con 6-bromometil-5-cloro-benzofuran (30.54 g) en acetonitrilo seco (80 ml) se adicionó gota a gota a una mezcla de N-metilmorfolina-?-óxido (29.14 g) y cribas moleculares de 4A en ecetonitrilo seco (100 ml) a 10° bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se filtró a través de hiflo y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en éter (100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se recristalizó de ciciohexano para dar el compuesto titulado como un sólido amarillo pálido (10.95 g) Tic Si02 (Diclorometano/Hexano 1:1) Rf 0.3 Intermediario 15 mezcla de (E) -3- (5-cloro-benzofuran-4-il) -acrilonitrilo con (E) -3- (5-cloro-benzofuran-6-il) -acrilonitrilo Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (11.5 ml) en etilen glicol seco, éter dimetílico (DME; 10 ml) se adicionó gota a gota a una suspensión de hidrato de sodio (60%; 2.914 g) en DME (50 ml) a 0° bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0° durante 20 min. Después una solución de 5-cloro-benzofuran-4-carbaldehído mezclado con 5-cloro-benzofuran-6-carbaldehído (10.95 g) en DME (50 ml) se adicionó en una porción. La mezcla se calentó a 60° durante 2 h. se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (150 ml) y éter (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 ml) y se secaron (MgSO . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna . La elución con ciclohexano/acetato de etilo 20:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (6.75 g) Tic Si02 (Ciclohexano/acetato de etilo 8:1) Rf 0.31 Intermediario 16 mezcla de 3- (5-cloro-benzofuran-4-il) propilamina con 3- (5-cloro-benzofuran-6-il) propilamina Una solución de (E) -3- (5-cloro-benzofuran-4-il) -acrilonitrilo mezclado con (E) -3- (5-cloro-benzofuran-6-il) -acrilonitrilo (intermediario 15) (1 g) en amoníaco etanólico (1.0 M, 50 ml) se hidrogenó con rodio sobre alúmina (130 mg) durante 18 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo con diclorometano/etanol/amoníacs 100:8:1 dio el compuesto titulado como una goma amarillo pálido (616 mg) Tic Si02 (Diclorometano/etanol/amoníaco 100:8:1) Rf 0.15 Intermediario 17 2- (2 , 2-dimetoxi-etoxi) -1-fluoro-4-metil-benceno Bromoacetaldehído dimetil acetal (42 ml) se adicionó a una mezcla de 2-fluoro-5-metil fenol1 (22.05 g) y bolitas de hidróxido de potasio (19.6 g) en sulfóxido de metilo (160 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100° durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (500 ml) y éter (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera/agua 1:1, (3 x 200 ml) y se secaron (MgSO . El solvente se evaporó para dar el compuesto titulado como un aceite anaranjado (48 g) Tic (Ciciohexano) Rf 0.4 Referencia 1: Sing S. et al , J Amer. Chem Soc 1987. 109. (23), 7194-7196.

Intermediario 18 7-Fluoro-4-metil-benzofuran Una solución de 2- (2, 2-dimetoxi-etoxi) -l-fluoro-4-metil-benceno (48 g) en tolueno (50 ml) se adicionó gota a gota a una solución a reflujo de ácido polifosfórico (100 g) en tolueno (350 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó hidróxido de sodio (2N; 800 ml) . La mezcla se extrajo con éter (3 x 300 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 300 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna. El eluyente con hexano dio el compuesto titulado como un aceite amarillo pálido (14.2 g) Tic Si02 (Hexano) Rf 0.4 Intermediario 19 4-bromometil-7-fluoro-benzofuran Una mezcla de 7-fluoro-4-metil-benzofuran (14.2 g) , N-bromosuccinimida (19.7 g) , peróxido de benzoilo (0.5 g) y tetracloruro de carbono (600 ml) se calentó a reflujo bajo la iluminación de un proyector de 80W durante 20 h. La mezcla se enfrió, y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto titulado como un aceite anaranjado pálido (23.4 g) Tic (ciciohexano) Rf 0.18 Intermediario 20 7-fluoro-ben ofuran-4-carbaldehído Una solución de N-metilmorfolina-N-óxido (22.24 g) en acetonitrilo (250 ml) que contiene cribas moleculares de 3A (8.71 g) se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se enfrió en hielo. Una solución de 4-bromometil-7-fluoro-benzofuran (23.45 g) en acetonitrilo (50 ml) se adicionó y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se adicionaron agua y éter al residuo y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 200 ml) , se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se trituró con éter (50 ml) y se filtró para dar el compuesto titulado como un sólido amarillo pálido (5.45 g) Tic Si02 (Diclorometano/hexano 1:1) Rf 0.30 Intermediario 21 (E) -3- (7-fluoro-benzofuran-4-il) -acrilonitrilo Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (5.35 g) en etilen glicol dimetil éter (DME; 20 ml) se adicionó a una suspensión de hidrato de sodio (60% de dispersión de aceite; 1.32 g) en DME (20 ml) a 0° bajo nitrógeno durante 5 min.

Después de 15 min, una solución de 7-fluoro-benzofuran-4-carbaldehído (4.51 g) en DME (20 ml) se adicionó y después de min la solución se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se adicionaron solución de cloruro de amonio (200 ml) y acetato de etilo (150 ml) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos se secaron (MgSO y se evaporaron y el residuo se trituró con éter (20 ml) y se filtró para dar el isómero E como un sólido de color beige (3.07 g) Las aguas madres se evaporaron para dar una mezcla de los isómeros E y Z (4.25 g) Tic Si02 (Hexano/Diclorometano 1:1) Rf 0.40 Intermediario 22 3- (7-fluoro-2.3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina Una solución de (E) -3- (7-fluoro-benzofuran-4-il) acrilonitrilo (0.25 g) en etanol (25 ml) , amoníaco (0.88; ml) que contiene 10% de paladio sobre carbón vegetal (50 mg; 50% de masa húmeda y 5% de rodio sobre carbón vegetal (50 mg) se hidrogenó a 70 psi y 70° durante 18 h. La solución se filtró a través de hiflo y se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía de columna. El eluyente con diclorometano/etanol/amoníaco 100:8:1 dio el compuesto titulado (256 mg) .

Tic Si02 (diclorometano/metanol/O .880 amoníaco 100:8:1) Rf 0.20 Espectro de masa encontrado MH+ 196 Intermediario 23 clorhidrato de 3- (5-cloro-2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) propi1amina Una solución de clorhidrato de 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (150 mg) y N-clorosuccinimida (199 mg) en ácido acéti.co (50 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche . La solución se evaporó a sequedad y el residuo se colocó en agua, se basificó con solución de hidróxido 2N y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se disolvió en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol . La evaporación dio el compuesto titulado (159 mg) como un polvo ligeramente blanco después de la trituración con éter.

Espectro de masa Encontrado MH+ 212/214.

Intermediario 24 Í3- ( 3 - hidroxi - feni 1 ) -propill -amida del ác ido ciclopropancarboxílico Cloruro de ciclopropancarbonilo (0.63 ml) se adicionó gota a gota a una suspensión de 3- (3-amino-propil) -fenol1 (0.1 g) y N,N-diisopropilamina (0.23 ml) en diclorometano (15 ml) en un baño de hielo bajo nitrógeno. La mezcla después se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se purificó pasándola a través de un cartucho de extracción de fase sólida. La elución con cloroformo seguido de acetato de etilo dio el compuesto titulado como una goma incolora (122 mg) Tic Si02 (Éter) Rf 0.34 1. T. Kametani et al J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1974, 22., 2602-2604 Intermediario 25 Í3- (3-prop-2-iniloxi-fenil) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Bromuro de propargilo (80% en tolueno, 0.091 ml) se adicionó gota a gota a una mezcla de [3- (3-hidroxi-fenil) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico (122 mg) y carbonato de potasio (154 mg) en DMF seco (10 ml) en un baño de hielo bajo nitrógeno. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se calentó a 65°C durante 18 h. La mezcla enfriada se dividió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (3 x 15 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera/agua 1:1 (3 x 20 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 2:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (79 mg) Tic Si02 (Hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0.18 Intermediario 26 1- (2 , 2-dimetoxietoxi) -4-fluoro-3-metilbenceno Una mezcla de 4-fluoro-3 -metilfenol (36.7 g) , bolitas de hidróxido de potasio (19.5 g) y bromoacetaldehído dimetil acetal (34.6 ml) en dimetil sulfóxido (240 ml) se calentó a 110° durante 24 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con hexano. La evaporación de los extractos dio el compuesto titulado como un aceite (52.3 g) .

Espectro de masa Encontrado MNH4* 232 Intermediario 27 mezcla de 5-fluoro-4-metilbenzofuran con 5-fluoro-6-metilbenzofuran Acido fosfórico (185 g) se calentó a 100° y se adicionó una solución de 1- (2, 2-dimetoxietoxi) -4-fluoro-3-metilbenceno (52.3 g) en tolueno (520 ml) . La mezcla se agitó a reflujo durante 5 h, se enfrió y el tolueno se decantó. La solución se concentró y el residuo se pasó a través de sílice (900 g) eluyendo con hexano. La evaporación dio el compuesto titulado como un líquido incoloro (14.95 g) .

Tic (hexano) Rf 0.60 Intermediario 28 mezcla de 4-bromometil-5-fluorobenzofuran con 6-bromometil-5-fluorobenzofuran Una mezcla de 5-fluoro-4-metilbenzofuran y 5-fluoro-6-metilbenzofuran (14.95 g) , N-bromosuccinimida (16.57 g) , peróxido de benzoilo (0.32 g) y tetracloruro de carbono (375 ml) se calentó a reflujo bajo la iluminación de un proyector de 80W durante 20 h. La mezcla se enfrió, y se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto crudo como un aceite (24.0 g) . Este material se combinó con un producto crudo similar (6.94 g) a partir de una corrida de reacción idéntica en una escala más pequeña y se purificó por cromatografía en sílice (900 g) usando una mezcla de éter hexano (1:30) como eluyente para dar el compuesto titulado (13.5 g) como un aceite.

Tic (hexano) Rf 0.38 Intermediario 29 mezcla de 5-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (A) con 5-fluorobenzofuran-6-carbaldehído (B) Una solución de N-metilmorfolino-N-óxido (13.6 g) en acetonitrilo (135 ml) que contiene cribas moleculares de 3A (13.2 g) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se enfrió en hielo. Una solución de 4-bromometil-5-fluorobenzofuran y 6-bromometil-5-fluorobenzofuran (13.33 g) en acetonitrilo (35 ml) se adicionó y la mezcla se agitó a 5° durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se adicionaron agua y acetato de etilo al residuo y se separó la fase orgánica, se secó y evaporó para dar la mezcla de aldehidos . La mezcla se separó por cromatografía en sílice (600 g) usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:9) como el eluyente para dar el compuesto titulado (A) (2.19 g); Tic (Acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0.47 Espectro de masa Encontrado MNH4* 182 y el compuesto titulado (B) (2.17 g) Tic (Acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0.35 Espectro de masa Encontrado MNH4+ 182 Intermediario 30 (E) -3- ["5-fluorobenzofuran-4-ip acrilonitrilo y (Z)-3-í5-fluorobenzofuran-4-il1 acrilonitrilo .

Una solución de cianofosfonato de dietilo (2.79 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) de adicionó a una suspensión de hidrato de sodio (60% de dispersión de aceite; 0.63 g) en THF (16 ml) durante 5 min con enfriamiento con hielo. Después de 15 min, una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (2.15 g) en THF (10 ml) se adicionó y después de 5 min la solución se calentó y agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se adicionaron salmuera (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40; 90 g; acetato de etilo:hexano 1:9) para dar el compuesto titulado como una crema sólida (1.97 g) Tic (Acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0.25 Espectro de masa MNH 205 Intermediario 31 clorhidrato ?ie 3- (2 , 3 -dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il) propilamina N- [3- [2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il] propil] acetamida (0.55 g) se calentó a reflujo en ácido clorhídrico 2M (10 ml) durante 24 h. La mezcla se enfrió y se lavó con diclorometano, se basificó con hidróxido de sodio 2M y se extrajo con diclorometano. La evaporación de los extractos dio un aceite que se disolvió en cloruro de hidrógeno metanólico 0.7M (8 ml) . La evaporación dio el compuesto titulado como un sólido beige (0.28 g) .

Espectro de masa MH+ 196 Intermediario 32 2.3-bis (2-hidroxietil) -fenol Una solución de 5, 8-dihidronaft-l-ol (2.00 g) en metanol (40 ml) se enfrió a 70° y se burbujeó ozono en oxígeno a través de la solución hasta que el tic indicó que todo el material iniciador había sido consumido. El ozono se retiró y el nitrógeno se burbujeó a través de la solución durante 5 min. Después se adicionó borohidrato de sodio (454 mg) y la solución se dejó calentar lentamente a 20°. Una porción adicional de borohidrato de sodio (227 mg) se adicionó, seguido de 10 min después de ácido acético (1 ml) y después el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre ácido clorhídrico 2M (50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar un aceite café el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto titulado (1.49 g) como un aceite café pálido el cual se cristalizó en forma prolongada.

Tic Si02 (acetato de etilo) Rf 0.46.

Intermediario 33 2- (2.3-dihidrobenzofuran-4-il) -etanol Una mezcla de 2, 3-bis (2-hidroxietil) -fenol (1.2 g) y ácido clorhídrico acuoso al 36% (24 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (24 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 24 ml) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar el compuesto titulado (1.2 g) como un aceite café.

Tic Si02 (acetato de etilo) Rf 0.67.

Intermediario 34 etil éster de ácido 2- (2 , 3-dihidrobenzofuran-4-il) metansulfónico Una solución de 2- (2, 3-dihidrobenzofuran-4-il) -etanol (1.13 g) en diclorometano (11 ml) se trató con trietilamina (1.25 ml) , seguido de cloruro de metansulfonilo (0.64 ml) . Después de 5 min la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2M (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml) , se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar el compuesto titulado (1.76 g) como un aceite amarillo.

Tic Si02 (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.43.

Intermediario 35 3- (2 , 3-dihidrobenzofuran-4-il) -propanonitrilo Una solución de etil éster de ácido 2- (2,3-dihidrobenzofuran-4-il) metansulfónico (1.71 g) en dimetiisulfóxido (14 ml) se trató con cianuro de sodio (381 mg) y se calentó a 80° durante 1 h. La suspensión se enfrió a 20°, se diluyó con agua (14 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 17 ml) . Los extractos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso al 5% (17 ml) , se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar el compuesto titulado (1.22 g) como un aceite café el cual se cristalizó permanentemente.

Tic Si02 (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.62.

Ejemplo 1 N- T3- (5-bromo-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Una solución de 3- (5-bromo-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (256 mg) en piridina (3 ml) a 4° se trató con anhídrido acético (0.11 ml) y la solución se almacenó toda la noche a 4°. La solución fría se acidificó con ácido clorhídrico 2N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.

Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se cromatografió en sílice (20 g) usando diclorometano:metanol :amoníaco (100:8:1) para dar el compuesto titulado como un aceite que solidificó lentamente (175 mg) .

Tic Si02 (Diclorometano/metanol/O .880 amoníaco 75:8:1) Rf 0.67 Espectro de masa MH+ Encontrado 297/299.

Ejemplo 2 N- Í3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Una solución de 2- [3- (7-cloro-benzofuran-4-il) -propil] -isoindol-1, 3-diona (0.5 g) en metilamina etanólica (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en THF seco (15 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionaron piridina (0.27 ml) y anhídrido acético (0.2 ml) y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna, el eluyente con diclorometano/metanol 100:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (230 mg) pf 61-62° Tic Si02 (Diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.16 Una solución de E y Z-3- [7-clorobenzofuran-4-il] acrilonitrilo (4.0 g) en ácido acético (100 ml) y anhídrido acético (3.7 ml) que contiene 10% de paladio sobre carbón vegetal (200 mg; 50% de masa húmeda) y 5% de platino sobre carbón vegetal (200 mg) se hidrogenó a 100 psi y 60° durante 24 h. Una alícuota (10 ml) se retiró y metanol (1 ml) se adicionó a la misma. Después de 16 h la solución se filtró y evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40; acetato de etilo) para dar la amida titulada (99 mg) como un aceite.

Tic (Acetato de etilo) Rf 0.30 Espectro de masa MH+ 252/254 Ejemplo 3 N- T3- (7-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Una solución de N- [3- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (48 mg) en etanol (15 ml) se hidrogenó con catalizador de rodio (5% sobre carbón; 15 mg) durante 7 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna, el eluyente con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (37.6 mg) pf 76-78° Espectro de masa Encontrado MH+ 254/256 Tic Si02 (Diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.16 Ejemplo 4 N- Í3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Una solución de N- [3- (7-cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida, (78 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó con paladio (10%; 20 mg) durante 64 h. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna, el eluyente con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (54 mg) pf 66-67°C Prueba Encontrada: C, 71.0; H, 8.1; N, 6.6; C13H17N02 Requerido: C, 71.2; H, 7.8; N, 6.4% Tic Si02 (Diclorometano/Metanol 50:1) Rf 0.16 Ruta alternativa Una solución de E y Z-3- [7-clorobenzofuran-4-il] acrilonitrilo (15 g) en ácido acético (330 ml) , anhídrido acético (19.6 ml) y trietilamina (30.75 ml) que contiene 10% de paladio sobre carbón vegetal 80.76 g; 50% de masa húmeda) y 5% de platino sobre carbón vegetal (0.75 g) se hidrogenó a 150 psi y 75° durante 4 días. Se adicionaron más catalizadores (como anteriormente) y la reacción se continuó durante 24 h adicionales . La solución se filtró y evaporó y el residuo se dividió entre diclorometano (250 ml) y agua (150 ml) . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (150 ml) , ácido clorhídrico 2M (2 x 100 ml) , agua (100 ml) y carbonato de sodio 2M (100 ml) y después se secó y evaporó para dar el compuesto titulado como un sólido ligeramente blanco (15.4 g) .

Tic (Diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.16 Espectro de masa MH+ 220 Ejemplo 5 N- Í3- (5-cloro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Anhídrido acético (1.95 ml) se adicionó gota a gota a una solución de 3- (5-cloro-benzofuran-4-il)propilamina mezclada con 3- (5-cloro-benzofuran-6-il) propilamina (2.86 g) y piridina (2.2 ml) en THF seco (70 ml) a 0° bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se evaporó a sequedad in vacuo. El residuo se purificó por HPLC (columna CN-PK5-10530) . Eluyendo con isopropanol al 5%/heptano dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (1.37 g) pf 82-83°C.

Tic Si02 (Diclorometano/etanol/0.880 amoníaco 100:8:1) Rf 0.39 Ejemplo 6 N- T3- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida Una solución de ?- [3- (5-cloro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (0.25 g) en etanol (15 ml) se hidrogenó con 5% de rodio sobre carbón (80 mg) durante 18 g. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol 40:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (131 mg) pf 91-92 Espectro de Masa Encontrado MH4" = 254.094828 C13H17C1N02 Requerido 254.094782 # Tic Si02 (Diclorometano/Metanol 50:1) Rf 0.22 Ejemplo 7 N- Í3- (5.7-dicloro-2, 3 -dihidro-benzofuran-4-il) -propill -acetamida N-clorosuccinimida (173 mg) se adicionó a una solución de N- [3- (5-cloro-2, 3 -dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (0.2 g) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 64 h. La solución se ajustó a pH 9 con carbonato de sodio (2N; 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC, eluyendo con acetonitrilo al 50%/ agua + TFA al 0.1% dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (97 mg) Espectro de Masa Encontrado MH+ = 288 . 055872 C13H1GC112N02 requerido 288 . 055809 Tic Si02 (Diclorometano/Metanol 50 : 1) Rf 0 . 22 Ej emplo 8 N- Í3- (7-fluoro-2,3-dihidro-benzsfuran-4-il) -propill acetamida Anhídrido Acético (0.18 ml) se adicionó gota a gota a una solución de 3- (7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (256 mg) en THF seco (10 ml) que contiene piridina (0.21 ml) a 0°C bajo nitrógeno y la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente . La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna. Eluyendo con diclorometano:metanol (50:1) dio el compuesto titulado como un aceite incoloro (133 mg) .

Tic (Diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.18 Espectro de Masa Encontrado MH+ 238, MNH4+ 255 Ejemplo 9 N- Í3 - (5-Cloro-7- fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-4 - il ) -propill acetamida N-clorosuccinimida (47.7 mg) se adicionó a una solución de N- [3- (7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (77 mg) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 72 h. La solución se evaporó y el residuo se dividió entre carbonato de sodio (2N; 10 ml) y acetato de etilo (10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna. Eluyendo con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto titulado como una goma incolora la cual se cristalizó permanentemente (67 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" = 272/274 Tic Si02 (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.18 Ejemplo 10 N- Í3 - (5 -bromo- 7- fluoro- 2 , 3 -dihidro-benzofuran-4- il ) -propill acetamida N-bromosuccinimida (569 mg) se adicionó a una solución de N- [3- (7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (690 mg) en ácido acético glacial (15 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó durante 48 h. La solución se evaporó y el residuo se dividió entre carbonato de sodio (2?; 20 ml) y acetato de etilo (20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna. Eluyendo con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (644 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" = 316/318 Tic Si02 (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0.18 Ejemplo 11 Í3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Clorhidrato de 3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (200 mg) se dividió entre hidróxido de sodio 2N (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se separó la fase orgánica, se secó (Na2S04) y se evaporó. La base libre residual (160 mg) y trietilamina (110 mg) se disolvieron en diclorometano (2 ml) , se enfriaron en hielo y se adicionó cloruro de carbonil ciclopropano (103 mg) . Después de 2 horas la solución se calentó a temperatura ambiente y se adicionó ácido clorhídrico 2N (10 ml) . La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) , y los extractos se lavaron con bicarbonato de sodio al 8%, se secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) como el eluyente para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (95 mg) Espectro de Masa Encontrado MH4" 246 Tic Si02 (Acetato de etilo/Hexano 1:1) Rf 0.26 Ejemplo 12 f3- (5-cloro-2.3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Una mezcla de clorhidrato de 3- (5-cloro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (142 mg) , dimetilformamida (5 gotas), trietilamina (0.64 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó en hielo durante 20 minutos. Se adicionó cloruro de ciclopropancarbonilo (66 mg) y la agitación se continuó durante 5 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (80 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0.17 Espectro de Masa Encontrado MH4" = 280/282 Ejemplo 13 Í3- (5-bromo-2.3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Una mezcla de clorhidrato de 3- (5-bromo-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (100 mg) , dimetilformamida (3 gotas), trietilamina (0.35 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó en hielo durante 15 minutos . Se adicionó cloruro de ciclopropancarbonilo (36 mg) y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía en sílice para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (86 mg) .

Tic (acetato de etilo:hexano 1:1) Rf 0.33 Espectro de Masa Encontrado MH+ = 324/326 Ejemplo 14 T3- (7-fluoro-2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Una mezcla de 3- (7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (114 mg) , trietilamina (0.089 ml) , diclorometano (5 ml) y cloruro de ciclopropancarbonilo (67 mg) se agitó en hielo durante 20 minutos y la agitación se continuó durante toda la noche. La mezcla se dividió entre ácido clorhídrico 2N y diclorometano y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 8% y se evaporó. La purificación del residuo por hplc dio el compuesto titulado como un sólido blanco (16 mg) .

Tic (acetato de etilo:hexano 1:1) Rf 0.12 Espectro de Masa Encontrado MH4" = 264 Ejemplo 15 F3- (5-cloro-7-fluoro-2 , 3 -dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Unamezcla de [3- (7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico y N-clorosuccinimida (248 mg) en ácido acético glacial (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se evaporó y el sólido residual se trituró con agua (10 ml) y se filtro para dar el compuesto titulado como un sólido incoloro (236 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" 298.1/300.1 Tic Si02 (hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.18 Ejemplo 16 Í3- (5-cloro-7-fluoro-benzofuran-4-il) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se adicionó tetraacetato de plomo (313 mg) a una solución de [3- (5-cloro-7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico (0.2 g) en ácido acético glacial (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto titulado como un sólido incoloro (20 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" 296.1/298.1 Tic Si02 (hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.18 Ejemplo 17 N- T3- (benzofuran-4-il) -propill -acetamida Se adicionó tetraacetato de plomo (210 mg) a una solución de N- [3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -acetamida (100 mg) en ácido acético (1.5 ml) a 10°. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 50° durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto titulado como un aceite (41 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH+ 218 Tic Si02 (acetato de etilo/hexano 2:1) Rf 0.43 Ejemplo 18 1*3- ( benzo furan - 4 - il ) -propill -amida del ácido ciclopropancarboxílico Se adicionó tetraacetato de plomo (194 mg) a una solución de [3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico (100 mg) en ácido acético (1.5 ml) a 10°. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 50° durante 24 h. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en sílice. La elución con hexano/acetato de etilo dio el compuesto titulado como un aceite (15 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" 244 Tic Si02 (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0.13 Ejemplo 19 F3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclobutancarboxílico Clorhidrato de 3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propilamina (100 mg) se suspendió en diclorometano (3 ml) que contiene trietilamina (0.33 ml) y se enfrió en hielo. Se adicionó una solución de cloruro de ciclobutancarbonilo (0.054 ml) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó en hielo durante 3 h. La mezcla se purificó por elución a través de un cartucho de extracción de fase sólida para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (110 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo:hexano 1:1) Rf 0.33 Espectro de Masa MH4" 260 E emplo 20 13- (2,3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido ciclopentancarboxílico El compuesto se preparó por el método descrito en el Ejemplo 19 usando cloruro de ciclopentancarbonilo (0.058 ml) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (90 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo:hexano 1:1) Rf 0.43 Espectro de Masa MH4" 274 Ejemplo 21 1*3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido 2-metilpropiónico El compuesto se preparó por el método descrito en el Ejemplo 19 usando cloruro de 2-metilpropionilo (0.05 ml) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (93 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo:hexano 1:1) Rf 0.35 Espectro de Masa MH4" 248 Ejemplo 22 T3- (2.3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido propiónico El compuesto se preparó por el método descrito en el Ejemplo 19 usando cloruro de propionilo (0.044 ml) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (71 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo: hexano 1:1) Rf 0.22 Espectro de Masa MH4" 234 Ejemplo 23 l"3- (2 , 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propill -amida del ácido butírico El compuesto se preparó por el método descrito en el Ejemplo 19 usando cloruro de butirilo (0.05 ml) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (67 mg) .

Tic Si02 (acetato de etilo: hexano 1:1) Rf 0.27 Espectro de Masa MH4" 248 E emplo 24 r 3 - (2H-cromen-7-il) -propil-amida del ácido ciclopropancarboxílico (A) y f3- (2H-cromen-5-il) -propil-amida del ácido ciclopropancarboxílico (B) Una solución de [3- (3-prop-2-iniloxi-fenil) -propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico (415 mg) en N,N-dietilanilina (2 ml) se calentó a 215°C durante 24 h. La mezcla enfriada se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 3:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (16 mg) .

Espectro de Masa Encontrado MH4" 258 Tic Si02 (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0.27 y el compuesto titulado (B) como un aceite incoloro (79 mg) Espectro de Masa Encontrado MH4" 258 Tic Si02 (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0.23 Ejemplo 25 (3 -croman-5-il-propil) amida del ácido ciclopropancarboxílico Una solución de [3- (2H-cromen-5-il) -propil-amida del ácido ciclopropancarboxílico (76 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó sobre platino (5% en carbono, 10 mg) durante 16 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 2:1 dio el compuesto titulado como un sólido incoloro (56 mg) Espectro de Masa Encontrado MH4" 260.2 TLC Si02 (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0.23 Ejemplo 26 N- f3- 12 .3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-ill propill acetamida Una solución de E- y Z- 3- [5-fluorobenzofuran-4-il] acrilonitrilos (0.5 g) en ácido acético (20 ml) y anhídrido acético (1.25 ml) que contiene 10% de paladio sobre carbón vegetal (50 mg; 50% de masa húmeda) y 5% de platino sobre carbón vegetal (50 mg) se hidrogenó a 150 psi y 75° durante 3 días . La solución se filtró a través de hiflo y se evaporó a sequedad y el residuo purificado por cromatografía (Biotage Flash 40; 90 g; acetato de etilo:hexano 1:1 después se cambió a acetato de etilo) para dar una muestra impura del compuesto titulado con N- [3- [4-fluorobenzofuran-4-il] propil] acetamida. Este material se combinó con un producto similar obtenido a partir de una reacción idéntica y se sometió a otro hidrogenación en ácido acético (25 ml) que contiene 10% de paladio sobre carbón vegetal (50 mg; 50% de masa húmeda) y 5% de platino sobre carbón vegetal (50 mg) a 170 psi y 75° durante 24 h. La solución se filtró y evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio al 4%, se secó y evaporó para dar el compuesto titulado (0.68 g) como un aceite.

Tic (Acetato de etilo) Rf 0.27 Espectro de masa MH+ 238 Ejemplo 27 l"3- (2 , 3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il)propip -amida Clorhidrato de 3- (2, 3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il) propilamina (0.27 g) en diclorometano (5 ml) que contiene trietilamina (0.5 ml) se enfrió en hielo. Se adicionó cloruro de ciclopropancarbonilo (0.12 ml) y se continuó agitando a 5° durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se lavó con agua y se pasó a través de un cartucho de extracción de fase sólida usando acetato de etilo/hexano (1:1) para dar el compuesto titulado como un sólido blanco (0.21 g) .

Tic (Acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0.25 Espectro de masa MH* 263 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo C3-7 o arilo; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, o alquilo C1-6; o arilo sustituido por uno o más grupos seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo R5 representa H o alquilo C1-6 o; n es un entero 0, 1 o 2 y m es un entero 1, 2, 3 o 4; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; y los solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.

2. Un compuesto de fórmula (la) caracterizado porque R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-e o alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo C3-7 o arilo; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, o alquilo C1-6; n es un entero 0, 1 o 2 la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; y los solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R3 y R4 son hidrógeno, halógeno y alquilo c1-3.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque el halógeno es cloro y/o flúor.

5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 y R2 son hidrógeno, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-s .

6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es metilo o ciclopropilo.

7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque al menos uno de R1 y R2 son hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo . a cualquiera de la reivindicación precedente, caracterizado porque n es cero.

9 . Un compuesto de fórmula l (b) (1b) caracterizado porque R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-6 o alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo C3-7 o arilo; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, o alquilo C1-6; o arilo sustituido por uno o más grupos seleccionado de alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo n es un entero O o l y m es un entero 2, 3, 4 o 5; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; y los solvatos farmacéuticamente aceptables ( p. ej . hidratos) de la misma.

10. Un compuesto de fórmula l(c) caracterizado porque R1 y R2 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, alquilo C1-s o cicloalquilo C3-7; R3 y R4 los cuales podrían ser el mismo o diferente representan H, halógeno, o alquilo C1-s; R5 representa H o alquilo C1-6; n es un entero 0, o 1 y m es un entero 1, 2, 3 o 4; la línea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace adicional; y los solvatos farmacéuticamente aceptables (p. ej . hidratos) de la misma.

11. N- [3- (2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) -propil] acetamida, [3- (2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il) propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-7-fluoro-2, 3-dihidro-benzofuran-4-il) propil] -amidadel ácido ciclopropancarboxílico, [3- (5-cloro-7-fluoro-benzofuran-4-il)propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, [3-benzofuran-4-il) propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico, (3-croman-5-il-propil) -amida del ácido ciclopropancarboxílico, N- [3- (2, 3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il) propil] acetamida, [3- (2, 3-dihidro-5-fluoro-benzofuran-4 - il ) propil] -amida del ácido ciclopropancarboxílico .

12. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma.

13. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo, este proceso comprende mezclar el compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de la misma.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se usa en terapia.

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se usa en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de las condiciones asociadas con una función perturbada de los sistemas regulados por la melatonina.

16. Un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento de las condiciones asociadas con una función perturbada de los sistemas regulados por la melatonina.

17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el proceso comprende (A) acilación de un compuesto de la fórmula (II) . o (B) ciclización de un compuesto de la fórmula (XI)

18. Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V) , (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) , (XV) , (XVI) , (XVII) y (XVIII) . N