MXPA98008788A

MXPA98008788A - Proceso mejorado para la produccion de acido azetidin-2- carboxilico enantiomericamente puro

Info

Publication number: MXPA98008788A
Application number: MXPA/A/1998/008788A
Authority: MX
Inventors: Barth Philipp; Pfenninger Armin
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1998-10-22
Publication date: 1999-04-27

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la producción de AZeOH enantioméricamente puro, el cual comprende la cristalización selectiva de una sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de AzeOH,ácido tartáricoópricamente activo, unácido orgánico y un aldehído, seguido por la liberación del aminiácido libre.

Description

PROCESO MEJORADO PARA LA PRODUCCIÓN DE ACIDO AZETIDIN-2- CARBOXÍLICO ENANTIOMÉRICAMENTE PURO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un proceso para producir el ácido azetidin-2-carboxilico enantioméricamente puro.

TÉCNICA ANTERIOR Se sabe que el ácido L-azetidin-carboxilico (L-AzeOH) es útil • en la síntesis en tre otras cosas, de polipéptido de alto peso molecular y en particular como un análogo del aminoácido prolina bien conocido. Las preparaciones previamente documentadas del AzeOH enantioméricamente puro (por ejemplo, D- y/o L- AzeOH) a partir del racemato (DL-AzeOH) involucran la metodología de pasos múltiples prolongada y relativamente complicada. Una preparación de cuatro pasos que involucra la protección, resolución y desprotección subsecuente de DL-AzeOH es conocida de J. Heterocyclic Chem (1969) 6,993. En este método, el DL-AzeOH N-carbobenzoxi-protegido es resuelto utilizando la hidrazida de la L- REF: 28564 tirosina como agente de resolución, y luego aislado antes de un paso final de desprotección. Este proceso tiene la desventaja adicional de que la hidrazina de la L-tirosina es cara. Otras preparaciones reportadas de la L-AzeOH incluyen una preparación de cinco pasos via la lactona de homoserina, comenzando a partir de la L-metionina protegida con N-tosilo (ver por ejemplo, Solicitud de Patente Japonesa N° 14457/74 y Bull. Chem. Soc. Jpn (1973) 46, 699) y una preparación de cinco pasos via el ácido L-4-amino-2-clorobutirico, comenzando a partir del ácido L-2, 4-diaminobutírico (ver Biochem. J. (1956)64, 323) .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha sabido por muchos años que el ácido tartárico existe en tres formas estereoquímicas, la forma L, la forma D y la forma meso . Dos de estos diastereoisómeros, el ácido L- y D-tartárico son enantiómeros. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un enantiómero de ácido AzeOH puede ser convertido al otro en una forma enantioméricamente pura y en rendimientos extremadamente altos por medio de un novedoso y ? eficiente proceso que comprende la cristalización selectiva de una sal de tartrato de AzeOH diastereoiso éricamente pura a partir de una mezcla de AzeOH, ácido tartárico ópticamente activa, un ácido 5 orgánico y un aldehido, seguido por la liberación del aminoácido libre. En particular, se ha encontrado que la cristalización selectiva de ácido AzeOH con ácido D- tartárico, bajo condiciones anhidras en presencia de un ácido orgánico y un aldehido produce rendimientos extremadamente altos del D-tartrato de L-AzeOH diastereoisoméricamente puro, en la forma cristalina a partir del cual puede ser liberado el L-AzeOH ópticamente puro. Similarmente, la cristalización utilizando ácido L-tartárico produce el rendimiento extremadamente alto del L-tartrato de D-AzeOH diastereoisoméricamente puro, a partir del cual puede ser liberado el D-AzeOH ópticamente puro. De acuerdo a la invención se proporciona un proceso para la producción AzeOH enantioméricamente puro el cual comprende: (a) la cristalización selectiva de una sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de AzeOH, ácido tartárico ópticamente activo, un ácido orgánico y un aldehido; seguido por (b) la liberación del aminoácido libre, más adelante, denominado como "el proceso de acuerdo a la invención". Por ácido tartárico "ópticamente activo" se entiende el ácido D- o L-tartárico o una mezcla de los mismos. No obstante, se prefiere que el ácido D- o L-tartárico que se utiliz_a en el proceso de acuerdo a la presente invención sea enantioméricamente puro, por ejemplo con una pureza óptica (exceso enantio érico; e.e.) mayor de 95%. El proceso de acuerdo a la invención puede ser utilizado para producir las sales de acetato de AzeOH diastereoisoméricamente puras, a partir de mezclas de AzeOH incluyendo el AzeOH racémico o el AzeOH enantioméxicamente enriquecido. Por "enantioméricamente enriquecido" se entiende cualquier mezcla de los isómeros de AzeOH en la cual un isómero está presente en una proporción mayor que el otro. Además, el proceso de acuerdo a la invención puede ser utilizado para convertir un enantiómero de AzeOH al otro.

De acuerdo a un segundo aspecto de la invención se proporciona un proceso para la conversión de un enantiómero de AzeOH al otro, el cual comprende: (a) para la conversión de D-AzeOH a L-AzeOH, la cristalización selectiva de una sal de tartrato de L-AzeOH diastereoisoméricamente pura a partir de una solución homogénea de D-AzeOH, ácido D-tartárico, un ácido orgánico y un aldehido, seguido por la liberación del aminoácido libre; o (b) para la conversión de L-AzeOH a D-AzeOH, la cristalización selectiva de una sal de L-tartrato de D-AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de L-AzeOH, ácido L-tartárico, un ácido orgánico y un aldehido, seguido por la liberación del aminoácido libre. Aunque el proceso de acuerdo a la invención puede ser utilizado para producir ya sea D-tartrato de L-AzeOH o L-tartrato de L-AzeOH con un exceso diastereoisomérico (d.e.) mayor del 90%, por "sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura" se entiende una sal de tartrato de AzeOH con un d.e. mayor de 40 . Aunque el proceso de acuerdo a la invención puede ser utilizado para producir ya sea L-AzeOH o D-AzeOH con purezas ópticas (exceso enantiomérico; e.e.) mayor de 90%, por "AzeOH enantioméricamente puro" se » entiende un enantiómero de AzeOH con un e.e. mayor de 50%. Los ácidos orgánicos adecuados para el uso en el proceso de acuerdo a la invención incluyen ácidos carboxilicos mono- o difuncionacionales de 1 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser lineales o ramificados y pueden incluir grupos funcionales adicionales (por ejemplo, hidroxilo, halo, nitro o un anillo aromático, tal como fenilo) . Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico y ácido acético. El ácido orgánico puede ser utilizado como un sistema de solvente para disolver el ácido AzeOH, ácido tartárico y el aldehido. Los aldehidos adecuados para el uso en el proceso de acuerdo a la invención incluyen aldehidos mono- o difuncionales de 3 a 8 átomos de carbono los cuales pueden ser lineales o ramificados y pueden incluir grupos funcionales adicionales (por ejemplo, hidroxilo, halo, nitro o un anillo aromático, tal como fenilo) . Los ejemplos de aldehidos adecuados incluyen aldehido butilico, aldehido caproico. Las proporciones molares adecuadas al aldehido AzeOH enantioméricamente enriquecido están en el intervalo de 0.01:1.0 a 1.0:1.0, preferentemente de 0.01:1.0 a 0.2:1.0 y particularmente 0.05:1.0 a 0.1:1.0.

Las proporciones molares adecuadas del ácido de L- o D-tartárico al AzeOH las cuales pueden ser empleadas que están en el intervalo de 0.5:1.0 a 2.0:1.0, preferentemente, 0.6:1.0 a 1.1:1.0 y particularmente 0.8:1.0 a 1.0:1.0. Después de la disolución del AzeOH y del ácido L- o D-tartárico en el sistema de solvente, la mezcla puede si es • necesario, ser ajustada para formar una solución homogénea por medios apropiados por ejemplo mediante calentamiento (por ejemplo, a reflujo). La cristalización de la sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura, es lograda mediante el enfriamiento de la solución del ácido AzeOH y ácido tartárico a temperatura de supersaturación . Las temperaturas de cristalización finales para los sistemas solventes anteriormente seleccionados están típicamente en el intervalo de -10 a 30°C, por ejemplo -5 a 10°C y preferentemente de 0 a 5°C. La cristalización puede ser efectuada con o sin la siembra con cristales de la sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura, apropiada. No obstante, se prefiere que la cristalización sea efectuada mediante siembra . La sal cristalina puede ser aislada utilizando técnicas que son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo decantación, filtración o centrifugación. La liberación del aminoácido libre enantioméricamente puro a partir de la sal cristalina después de la cristalización selectiva, puede ser lograda mediante desplazamiento del ácido tartárico a partir de la sal de tartrato de AzeOH mediante reacción con un carbonato, un óxido, un hidróxido Q un cloruro de un metal que se sabe forma sales con el ácido tartárico (por ejemplo, calcio o potasio) . Las sales de calcio particularmente preferidas incluyen cloruro de calcio. Las sales de potasio particularmente preferidas incluyen hidróxido de potasio. La reacción de desplazamiento puede ser realizada por arriba de la temperatura ambiente (por ejemplo, entre 30 y 60°C) en la presencia de un solvente apropiado en el cual el AzeOH es soluble y la sal de tartrato metálico es pobremente soluble (por ejemplo, agua). El aminoácido libre ópticamente puro puede ser separado a partir del tartrato metálico precipitado (Q tartrato de hidrógeno) mediante técnicas convencionales (por ejemplo, filtración, centrifugación o decantación) . El D- o L-AzeOH enantioméricamente puro puede ser además purificado utilizando técnicas convencionales (por ejemplo recristalización a partir de un solvente apropiado, tal como acetona o agua, o combinaciones de los mismos) . El proceso de acuerdo a la invención puede ser también utilizado para enriquecer ópticamente las sales de AzeOH ópticamente impuras. El proceso de acuerdo a la invención tiene la ventaja de que el AzeOH enantioméricamente puro puede ser preparado con rendimientos máa altos, con mayor pureza óptica de una manera que involucra menos pasos (y sin la necesidad para proteger los grupos) , en menos tiempo, más convenientemente y a un costo más bajo que los procesos previamente empleados para la producción de AzeOH enantioméricamente puros. Además, el ácido tartárico puede ser preparado a partir del proceso de acuerdo a la invención en una forma que es suficientemente pura para el uso posterior en el proceso (por ejemplo, el ácido tartárico puede ser reciclado sin la necesidad para la purificación adicional) . La invención es ilustrada, pero de ningún modo %. limitada, por los siguientes ejemplos. Los productos cristalinos fueron analizados para el contenido de AzeOH mediante titulación no acuosa con ácido perclórico. La pureza óptica se puede determinar utilizando cromatografia liquida de alta resolución (HPLC) sobre una columna quiral.

EJEMPLOS Preparación de las sales de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente puro Ejemplo 1 Se disolvió L-AzeOH (99% e.e.; 1.01 g; 10 mmol) en ácido fórmico (4 ml) a 80°C. Se agregó aldehido butilico (0.072 g; 1.0 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C por 3 horas. El solvente se destiló subsecuentemente (45°C; 4 mbar) y el residuo se secó a vacio. E.1 residuo se disolvió subsecuentemente en una mezcla de etanol:agua (35.6:29.1) a 76°C. Se agregó ácido L-tartárico (1.5g; 10 mmol), los compuestos insolubles se filtraron y la solución se enfrió a 0°C.

El producto cristalino se filtró, se lavó y se secó a vacio para producir 0.45 g de L-tartrato de D-AzeOH con un d.e. de 75%. ? * 11 Ejemplo 2 _ 50 g de licor madre contenían el AzeOH enantioméricamente enriqµecido, conteniendo 16 g (68% e.e.) de D-AzeOH (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1) se concentró a vacio para dar un aceite viscoso, el cual se deshidrató posteriormente mediante destilación azeotrópica con isopropanol. Se agregó ácido acético (72 ml) al residuo concentrado. La mezcla se calentó a 95°C y se agregaron ácido D-tartárico (25 g) y aldehido caproico (2.8 g) . La mezcla se sembró con D-tartrato de L-AzeOH, mantenido a 95-100°C por 3 horas, y luego se enfrió gradualmente a 0°C. El producto cristalino se filtró, se lavó y se secó a 60°C a vacio para producir 29.3 g de D-tartrato de L-AzeOH con un d.e. de 94.6%. La recristalización de 28 g de la sal diastereoisomérica a partir de etanol:agua (140 ml; 1.25:1:10) produjo 21.4 g de D-tartrato de L-AzeOH con un d.e. de 100%.

Ejemplo 3 Se disolvió DL-AzeOH (6.14 g; 60.8 mmol) en ácido acético (36.5 ml) a 85°C. Se agregó aldehido butírico (0.49 g; 6.8. mmol) y ácido D-tartárico (9.12 g; 60.8 mmol) y la mezcla se mantuvo a 85°C por 6 horas.

La mezcla de reacción se enfrió gradualmente luego a 0°C. El producto cristalino se filtró, se lavó con ácido acético y se secó para producir 13.78 g (90%) de D-tartrato de L-AzeOH con un d.e. 89%. La recristalización de 13.78 g de la sal diastereoisomérica a partir del ácido acético:agua (9.1:124 ml) producto 11.08 g de D-tartrato de L-AzeOH con un d.e. de 99.8%.

Ejemplo 4 El método descrito en el Ejemplo 3 puede ser utilizado para preparar el L-tartrato de D-AzeOH utilizando ácido L-tartárico en vez del ácido D-tartárico .

Preparación del ácido L-azetidin-2-carboxilico (L-AzeOH) Ej emplo 5 El D-tartrato de L-AzeOH (7.2 g; 28 mmol; d.e. de 99%) se disolvió en agua caliente (16 ml ) .

Aproximadamente a 45°C se agregó hidróxido de potasio acuoso (6 ml; 6 M; 25 mmol) en un periodo de 15 minutos.

La solución se enfrió a 5°C, temperatura a la cual se formó el tartrato ácido de potasio, el cual se filtró y se lavó con agua fria (3 ml) ^ El filtrado combinado se concentró a vacio para dar un producto crudo el cual se agitó por una hora a 60°C con agua (1 ml) y acetona (30 ml) . El producto se filtró y se secó para producir 2.5 g (89%) de L-AzeOH con un e.e. de 99%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la . solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la producción de AzeOH enantioméricamente puro, caracterizado el proceso porque comprende : (a) la cristalización selectiva de una sal de tartrato de AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de AzeOH, ácido tartárico ópticamente activo, un ácido orgánico y un aldehido; seguido por (b) la liberación del aminoácido libre.

2. Un proceso para la conversión de un enantiómero de AzeOH al otro, caracterizado el proceso porque comprende: (a) para la conversión del D-AzeOH a L-AzeOH, la cristalización selectiva de una sal de D-tartrato de L-AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de D-AzeOH, ácido D-tartárico, un ácido orgánico y un aldehido, seguido por la liberación del aminoácido libre; o b. para la conversión del L-AzeOH a D-AzeOH, la cristalización selectiva de una sal de L-tartrato de D-AzeOH diastereoisoméricamente pura, a partir de una solución homogénea de L-AzeOH, ácido L-tartárico, un ácido orgánico y un aldehido, seguido por la liberación del aminoácido libre.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido orgánico se utiliza como solvente .

. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 3, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido carboxilico mono- o difuncional de 1 a 8 átomos de carbono.

5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido fórmico o ácido acético.

6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 5, caracterizado porque el aldehido es un aldehido mono- o difuncional de 3 a 8 átomos de carbono.

7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el aldehido es aldehido butírico o aldehido caproico.

8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque la proporción molar del aldehido al AzeOH está en el intervalo de 0.01:1.0 a 1.0:1.0.

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la proporción molar está en el intervalo de 0.01:1.0 a 0.2:1.0.

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la proporción molar está en el intervalo de 0.05:1.0 a 0.1:1.0.

11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 10, caracterizado porque la proporción molar del ácido tartárico al AzeOH está en el intervalo de 0.5:1.0 a 2.0:1.0.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la proporción molar está en el intervalo de 0.6:1.0 a 1.1:1.0.

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la proporción molar está en el intervalo de 0.8:1.0 a 1.0 a 1,0. m * 17

14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 13, caracterizado porque la cristalización selectiva es lograda mediante el enfriamiento a una temperatura en el intervalo de -10 a 30SC.

15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la temperatura está en intervalo de -5 a 10°C. 0

16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la temperatura está en intervalo de 0 a 5°C. 5

17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 16, caracterizado porque el aminoácido libre es liberado mediante desplazamiento del ácido tartárico utilizando cloruro de calcio. 0

18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 16, caracterizado porque el aminoácido libre es liberado mediante desplazamiento de ácido tartárico utilizando hidróxido de potasio.