MXPA97010269A - Proceso para la produccion de acido azetidin-2-carboxilico enantiomericamente puro - Google Patents
Proceso para la produccion de acido azetidin-2-carboxilico enantiomericamente puroInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la producción de AzeOH enantioméricamente puro, que comprende la cristalización selectiva de una sal de tartrato diastereoméricamente pura del mismo, seguido por la liberación del aminoácido libre, asícomo también los compuestos D-tartrato delácido L-azetidin-2-carboxílico y L-tartrato delácido D-azetidin-2-carboxílico.
Description
PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE ACIDO AZETIDIN-2-CARBOXILICO ENANTIOMERICAMENTE PURO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la producción de ácido azetidin-2-carboxilico enantioméricamente puro. TÉCNICA ANTERIOR Se sabe que el ácido L-azetidin-2-carboxilico (L-AzeOH) es útil en la síntesis de Ínter alia polipéptidos de peso molecular alto, y en particular como un análogo del muy conocido amino ácido prolina. Las preparaciones documentadas previamente de AzeOH enantioméricamente puro (es decir, D- y/o L-AzeOH) a partir del racemato (DL-AzeOH) involucran una metodología de etapas múltiples prolongada y relativamente complicada. Una preparación de cuatro etapas, que involucra la protección, resolución y subsecuente desprotección de DL-AzeOH se conoce de J. Heterocyclic Chem., 6, 993 (1969). En este método, se resuelve DL-AzeOH protegido con N-carbobenzoxi usando hidrazida de L-tirosina como agente de resolución, y luego se aisla antes de una etapa de desprotección final. Este proceso tiene la desventaja adicional de que la hidrazida de L-tirosina es cara. REF: 26442 Otras preparaciones reportadas de L-AzeOH incluyen una preparación de cinco etapas via lactona de homoserina, iniciando a partir de L-metionina protegida con N-tosilo (ver por ejemplo la Solicitud de Patente Japonesa No. 14457/74 y Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973) 46, 699), y una preparación de cinco etapas via el ácido L-4-amino-2-clorobutirico, iniciando a partir de ácido L-2,4-diaminobutirico (ver Biochem. J. j)4_, 323 (1956) . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha sabido por muchos años que el ácido tartárico existe en tres formas estereoisoméricas, la forma L, la forma D y la forma meso. Dos de estos diastereoisómeros, el ácido L- y el D-tartárico son enantiómeros. Ahora, sorprendentemente' nosotros hemos encontrado que el AzeOH enantioméricamente puro puede ser producido en rendimientos extremadamente altos vía un proceso novedoso y eficiente, que comprende la formación de una solución homogénea de AzeOH racémico y de cualquiera de ácido D- o L-tartárico, la cristalización de la sal de tartrato resultante de la solución, y la liberación subsecuente del amino ácido libre. En particular, hemos encontrado que la cristalización de AzeOH racémico con ácido D-tartárico produce rendimientos extremadamente altos de D-tartrato de L-AzeOH diastereoméricamente puro en forma cristalina, del cual puede ser liberado el L-AzeOH ópticamente puro.
Similarmente, hemos encontrado que la cristalización usando ácido L-tartárico produce rendimientos extremadamente altos de L-tartrato de D-AzeOH diastereoméricamente puro en forma cristalina, del cual puede ser liberado el D-AzeOH ópticamente puro. De acuerdo a la invención, se proporciona un proceso para la producción de AzeOH enantioméricamente puro, que comprende la cristalización selectiva de una sal de tartrato diastereoméricamente pura del mismo, seguido por la liberación del amino ácido libre. Por "cristalización selectiva" entendemos la cristalización de usa sal de tartrato de AzeOH diastereoméricamente puro a partir de una solución homogénea de AzeOH racémico y uno u otro de ácido D- o L-tartárico. Aunque el proceso de acuerdo a la invención puede ser usado para producir cualquiera de D-tartrato de L-AzeOH o L-tartrato de D-AzeOH con un exceso diastereomérico (e.d.) mayor de 90 %, por "sal de tartrato de AzeOH diastereoméricamente puro" entendemos una sal de tartrato de AzeOH con un e.d. mayor del 40 %.
Aunque el proceso de acuerdo a la invención puede ser usado para producir cualquiera de L-AzeOH o D-AzeOH con purezas ópticas (exceso enantiomérico; e.e.) mayores del 90
%, por "AzeOH enantioméricamente puro" entendemos un enantiómero de AzeOH con un e.e. mayor del 50 %. Los sistemas de disolventes adecuados en los cuales pueden ser disueltos el AzeOh racémico y el ácido tartárico incluyen uno o más disolventes orgánicos, con o sin la presencia de agua. Los disolventes orgánicos que pueden ser empleados incluyen aquellos que son miscibles con y/o solubles en agua, y en los cuales las sales de tartrato de AzeOH diastereoméricamente puro son muy poco solubles a temperatura ambiente o más bajas. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen alcoholes monofuncionales (por ejemplo etanol, metanol o isopropanol) , alcoholes difuncionales (por ejemplo etilen glicol), ácidos carboxílicos de 1 a 8 átomos de carbono mono- o divalentes (por ejemplo ácido fórmico o ácido acético) , éteres lineales o cíclicos de 4 a 6 átomos de carbono (por ejemplo monoglima, diglima, tetrahidrofurano o dioxano) . Los disolventes orgánicos particularmente preferidos incluyen el etanol y los ácidos carboxílicos de 1 a 3 átomos de carbono.
Siguiendo a la disolución del AzeOh racémico y el ácido L- o D-tartárico en el sistema de disolventes, la mezcla puede, si es necesario, ser ajustada para formar una solución homogénea por medios apropiados, por ejemplo por calentamiento a una temperatura elevada (por ejemplo a reflujo) . Las relaciones molares adecuadas de ácido L- o D-tartárico a AzeOH que pueden ser empleadas están en el intervalo de 0.5:1.0 a 2.0:1.0, preferiblemente de 0.6:1.0 a 1.1:1.0, y particularmente de 0.8:1.0 a 1.0:1.0. La cristalización de la sal de tartrato de AzeOH diastereoméricamente puro se logra enfriando la solución de AzeOH y ácido tartárico a la temperatura de sobresaturación. Las temperaturas de cristalización final para los sistemas de disolventes mencionados arriba están típicamente en el intervalo de -10 a 30° C, por ejemplo de -5 a 10° C, y preferiblemente de 0 a 5o C. La cristalización puede ser efectuada con o sin siembra con cristales de la sal de tartrato de AzeOH diastereoméricamente puro apropiada. Sin embargo, nosotros preferimos que la cristalización se efectúe por siembra. La sal cristalina puede ser aislada usando técnicas que son muy conocidas para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo decantación, filtración o centrifugación.
La liberación del amino ácido libre enantioméricamente puro de la sal cristalina siguiendo a la cristalización selectiva puede ser lograda desplazando el ácido tartárico de la sal de tartrato de AzeOH, haciéndola reaccionar con un carbonato, un óxido, un hidróxido o un cloruro de un metal que se sabe que forma sales con el ácido tartárico (por ejemplo, calcio o potasio) . Las sales de calcio particularmente preferidas incluyen el cloruro de calcio. Las sales de potasio particularmente preferidas incluyen el hidróxido de potasio. La reacción de desplazamiento puede ser realizada por arriba de la temperatura ambiente (por ejemplo entre 30 y 60° C) , en presencia de un disolvente apropiado en el cual es soluble el AzeOH y la sal de tartrato de metal es muy poco soluble (por ejemplo agua) . El amino ácido libre ópticamente puro puede ser separado del tartrato de metal precipitado (o tartrato de hidrógeno) por técnicas convencionales (por ejemplo filtración, centrifugación o decantación) . El D- o L-AzeOH enantioméricamente puro puede ser purificado adicionalmente usando técnicas convencionales (por ejemplo recristalización a partir de un disolvente adecuado, tal como acetona o agua, o combinaciones de los mismos) .
El proceso de acuerdo a la invención puede ser usado también para enriquecer ópticamente sales de tartrato de AzeOH ópticamente impuras. El AzeOH racémico puede ser preparado de acuerdo a métodos descritos en la literatura (ver por ejemplo J. Heterocyclic Chem. 6, 435 (1969) e ibid 10, 795 (1973) . El proceso de acuerdo a la invención tiene la ventaja de que el AzeOH enantioméricamente puro puede ser preparado en rendimientos más altos, con mayor pureza óptica, de una manera que involucra menos etapas (y sin necesidad de grupos protectores) , en menos tiempo, más convenientemente y a un costo menor que los procesos empleados previamente para la producción de AzeOH enantioméricamente puro. Por otra parte, el ácido tartárico puede ser recuperado del proceso de acuerdo a la invención en una forma que es suficientemente pura para su uso posterior en el proceso
(es decir, el ácido tartárico puede ser reciclado sin necesidad de purificación adicional. La invención está ilustrada, pero en manera alguna limitada, por los siguientes ejemplos. Los productos cristalinos se analizaron para determinar el contenido de AzeOH disolviendo una muestra en ácido acético: ácido fórmico (40:3), seguido por titulación con ácido perclórico 0.1 M, y para determinar el contenido ácido tartárico por titulación con hidróxido de sodio 0.1 M. La pureza óptica se determinó usando CLAR (UV, 250 nm) sobre muestras a las cuales se les formó derivados con GITC (ver J. Chromat. 202, 375 (1980), usando una columna de sílice (Kromasil C8, 5 µm, 150 x 4.6 mm) , eluyendo con 35 % de metanol y 65 % de agua que contenía 0.1 % de ácido trifluoroacético. EJEMPLOS Preparación de D-tartrato del ácido L-azetidin-2-carboxílico (D-tartrato de L-AzeOH) Ejemplo 1 DL-AzeOH (7.08 g; 70 inmoles) y ácido D-tartárico (10.5 g, 7o mmoles) se suspendieron en etanol (94 %, 30 g) y agua (25 g) . El calentamiento de la solución resultante a reflujo produjo una solución homogénea. Después del calentamiento, se agregó un cristal de D-tartrato de L-AzeOH, y el conjunto se enfrió gradualmente a 0o C. Esta temperatura se mantuvo por 2 horas. El producto cristalino se filtró, se lavó con el sistema de disolventes, y se secó bajo vacío a 50° C para proporcionar 8.1 g (92 %) de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 95 %. Ejemplo 2 Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 de arriba, usando DL-AzeOH (2.0 g; 20 mmoles), ácido D-tartárico (5.5 g; 36.6 mmoles), etanol (94 %; 6.7 g) y agua (3.3 g) , para proporcionar 2.5 g (100 %) de D-tartrato de
L-AzeOH con un e. d. de 85 %. Ejemplo 3 Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 de arriba, usando DL-AzeOH (3.7 g; 37 mmoles), ácido D-tartárico (3.0 g; 20.0 mmoles), etanol (4.5 g) y agua (5.5 g) , para proporcionar 3.8 g (83 %) de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 95 %. Ejemplo 4 Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 de arriba, usando DL-AzeOH (2.9 g; 29 mmoles), ácido D-tartárico (4.3 g; 29 mmoles), etilen glicol (5.5 g) y agua
(4.5 g) , para proporcionar 3.9 g (109 %, calculado a partir del rendimiento teórico) de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 60 %. Ejemplo 5 Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 de arriba, usando DL-AzeOH (2.9 g; 29 mmoles), ácido D-tartárico (4.3 g; 29 mmoles), tetrahidrofurano (5.5 g) y agua (4.5 g) , para proporcionar 3.9 g (109 %, calculado a partir del rendimiento teórico) de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 65 %.
Ejemplo 6 Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1 de arriba, usando DL-AzeOH (2.9 g; 29 mmoles), ácido D-tartárico (4.3 g; 29 mmoles), 1, 4-dioxanoano (5.5 g) y agua (4.5 g) , para proporcionar 3.4 g (109 %, calculado a partir del rendimiento teórico) de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 73 %. Ejemplo 7 Se suspendió D-tartrato de L-AzeOH (4.0 g, e. e. de 10 %) en etanol (10.7 g) y agua (9.3 g) . El calentamiento de la solución resultante a reflujo produjo una solución homogénea. Después del calentamiento, se agregó un cristal de D-tartrato de L-AzeOH, y el conjunto se enfrió gradualmente a 0o C. Esta temperatura se mantuvo por 2 horas. El producto cristalino se filtró, se lavó con el sistema de disolventes, y se secó bajo vacío a 50° C, para proporcionar 2.0 g de D-tartrato de L-AzeOH con un e. d. de 96 %. Ejemplo 8 El método descrito en el Ejemplo 1 puede ser seguido usando ácido acético en vez de etanol.
Preparación de ácido L-azetidin-2-carboxilico (L-AzeOH) Ejemplo 9 Se disolvió D-tartrato de L-AzeOH (7.2 g; 28 inmoles; e. e. de 99 %) en agua caliente (16 mi) . A cerca de 45° C se agregó hidróxido de potasio acuoso (6 mi; 6 M; 24 mmoles) durante 15 minutos. La solución se enfrió a 5° C, y esa temperatura se formó tartrato de hidrógeno y potasio, el cual se filtró y se lavó con agua fría (3 mi) . El filtrado combinado se concentró bajo vacío para dar un producto crudo, el cual se agitó por 1 hora a 60° C con agua (1 mi) y acetona (30 mi) . El producto se separó por filtración, y se secó para proporcionar 2.5 g (89 %) de L- AzeOH con un e. e. de 96 %. Preparación de L-tartrato del ácido D-azetidin-2-sarboxílico (L-tartrato de D-AzeOH) Ejemplo 10 El método descrito en el Ejemplo 1 de arriba puede ser seguido usando DL-AzeOH, ácido L-tartárico, etanol y agua para proporcionar L-tartrato de D-AzeOH. Preparación de ácido D-azetidin-2-carboxilico (D-AzeOH)
Ejemplo 11 El método descrito en el Ejemplo 9 de arriba puede ser seguido usando L-tartrato de D-AzeOH, agua e hidróxido de potasio para proporcionar D-AzeOH.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la producción de AzeOH enantioméricamente puro, caracterizado porque comprende la cristalización selectiva de una sal de tartrato diastereoméricamente puro del mismo, seguido por la liberación del amino ácido libre.
- 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cristalización selectiva es de un sistema de disolventes que comprende agua y uno o más disolventes orgánicos.
- 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona de uno o más alcoholes, ácidos carboxílicos de 1 a 8 átomos de carbono, o éteres lineales o cíclicos de 4 a 6 átomos de carbono.
- 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente orgánico es etanol.
- 5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el disolvente orgánico es un ácido carboxílico de 1 a 3 átomos de carbono.
- 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cristalización selectiva es de una solución que comprende una relación molar de ácido tartárico enantioméricamente puro a ácido azetidin-2-carboxílico racémico en el intervalo de 0.5:1.0 a 2.0:1.0.
- 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la relación molar está en el intervalo de 0.6:1.0 a 1.1:1.0.
- 8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la relación molar está en el intervalo de 0.8:1.0 a 1.0:1.0.
- 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cristalización selectiva se logra enfriando a una temperatura en el intervalo de -10 a 30° C.
- 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la temperatura está en el intervalo de -5° C a 10° C.
- 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la temperatura está en el intervalo de 0° C a 5° C.
- 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el amino ácido libre se libera por desplazamiento del ácido tartárico, usando cloruro de calcio.
- 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el amino ácido libre se libera por desplazamiento del ácido tartárico, usando hidróxido de potasio.
- 14. D-tartrato de ácido L-azetidin-2-carboxílico.
- 15. L-tartrato de ácido D-azetidin-2-carboxílico.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9502381A SE9502381D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid |
| SE9502381-8 | 1995-06-30 | ||
| SE9600435A SE9600435D0 (sv) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid |
| SE9600435-3 | 1996-02-06 | ||
| PCT/SE1996/000826 WO1997002241A1 (en) | 1995-06-30 | 1996-06-24 | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX9710269A MX9710269A (es) | 1998-03-31 |
| MXPA97010269A true MXPA97010269A (es) | 1998-10-15 |
Family
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