MXPA98008197A - Derivados de acidos carboxilicos novedosos, su preparacion y su uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados delácido carboxílico de la fórmula (Ver formula) donde los radicales tienen los significados definidos en la descripción, a la preparación de estos compuestos y a su uso como mediamentos.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS NOVEDOSOS, SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a los derivados de ácido carboxílico novedosos, su preparación y uso. La endotelina es un péptido que se compone de 21 aminoácidos y se sintetiza y libera por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres isoformas, ET-1, ET-2 y ET-3. En el siguiente documento, "endotelina" o "ET" significa una o todas las isoformas de endotelina. La endotelina es un vaso constrictor potente y tiene un efecto potente en el tono vasal. Se sabe que esta vaso constricción es causada por la unión de la endotelina a su receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 y Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988). La liberación incrementada o anormal de endotelina provoca vaso constricción persistente en los vasos sanguíneos periféricos, renales y cerebrales, lo cual da origen a enfermedades. Se ha reportado en la literatura que la endotelina esta incluida en diversas enfermedades; estas incluyen hipertensión, infarto al miocardio, deficiencia cardiaca, deficiencia renal, hipertensión pulmonar, síndrome de Raynaud, vasoespasmos cerebrales, aterosclerosis, infarto, hipertrofia prostética benigna y asma (Japan. J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 11 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl.

Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Strake 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cáncer Research 56, 663 (1996). Por consiguiente, las sustancias que inhiben específicamente la unión de endotelina al receptor deben también antagonizar los diversos efectos fisiológicos antes mencionados de la endotelina y por tanto son medicamentos valiosos. La solicitud de la Patente Alemana con No. P 44 36 851.8 describe los siguientes compuestos como antagonistas del receptor de endotelina: OCH3 C6H5 / I N-< HO CH_> CH2 O C CH O — ( O) I 1 »- C6H5 COOH QCH3 ?6H5 G? HO CH2 CH O C I CH O ( N O \) I I N \ C6H5 COOH OCH3 Ahora hemos encontrado que ciertos derivados de ácido carboxílico son buenos inhibidores de los receptores de endotelina y que estos compuestos al mismo tiempo tienen una unión al plasma relativamente baja. La invención se refiere a los derivados de ácidos carboxílicos de la fórmula I en donde R es un grupo formilo, tetrazol, nitrilo, un grupo COOH o un radical que puede ser hidrolizado a COOH, y los otros sustituyentes tienen los siguientes significados: R2 halógeno, alquilo de C_-C4, haloalquilo de C_-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C?-C4; X nitrógeno o CR14, en donde R14 es hidrógeno o alquilo de C1-C5, o CR14 forma junto con CR3 un anillo alquileno o alquenileno de 5 o 6 miembros que puede ser sustituido por uno o dos grupos alquilo de C1-C4 y en el cual en cada caso un grupo metileno puede ser sustituido por oxígeno, azufre, -NH o alquilo-NC?-4; R3 es halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4. alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, -NH-O-C1-4-alquilo, alquiltio de C1-C4 o CR3 se une a CR14 como se indica antes para formar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 (que pueden iguales o diferentes) : Fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C_- C4, fenoxi, alquiltio de C1-C4, amino, alquilamino de C_- C4 o dialquilamino de C?-C4; Fenilo o naftilo que se conectan juntos en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etileno, un átomo de oxígeno o de azufre o un S02, NH o grupo N-alquilo, o cicloalquilo de C3-C7; R6 alquilo de C3-C10, alquenilo de C3-C10, o alquinilo de C3- Cío, siendo cada uno de los radicales sustituidos una o dos veces -~ hidroxilo, mercapto, carboxilo, '"^N— CO— Rv en donde Rj z son, independientes entre sí, hidrógeno o alquilo de C1-C5; sulfonio, ciano, guanidino; Z azufre u oxígeno.

Los compuestos, y los intermediarios para prepararlos, por ejemplo, IV y VI, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Estos compuestos pueden existir como enantiómeros puros y diasterómeros puros o como una mezcla de ambos. Se prefiere el uso de un compuesto enantioméricamente puro como sustancia activa. La invención además se refiere al uso de los derivados de ácido carboxílico antes mencionados para producir medicamentos, en particular para producir inhibidores del receptor de endotelina. Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan comenzando a partir de los epóxidos IV, que se obtiene en una forma convencional, por ejemplo, como se describe en J. March, Advanced Organic Chemistry, 2a ed.,1983, pág. 862 y 750 a partir de cetonas II o de las olefinas III: Los derivados del ácido carboxílico de la fórmula general VI pueden ser preparados haciendo reaccionar los epóxidos de la fórmula general IV (por ejemplo con R = ROOR10 [sic]) con alcoholes o tioles de la fórmula general V en donde R6 y Z tienen los significados que se mencionan en la reivindicación 1. R4 Para este propósito, los compuestos de la fórmula general IV se calientan con un compuesto de la fórmula V en la relación molar de aproximadamente 1:1 a 1:7, de preferencia a 3 equivalentes molares, de 50 a 200°C, de preferencia de 80 a 150°C. Otros grupos funcionales en R6 inicialmente se protegen en una forma convencional para la reacción con los compuestos de la fórmula IV; por ejemplo, los alcoholes pueden ser protegidos como acetatos, los dioles como acétales y los grupos carboxilo como esteres. El grupo protector puede ser eliminado después de la reacción de los compuestos de la fórmula VI con VII. La reacción también puede llevarse a cabo en presencia de un diluyente. Es posible utilizar para este propósito todos los solventes que son inertes a los reactivos utilizados. Los ejemplos de estos solventes o diluyentes son agua, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que pueden en cada caso ser clorados, como el hexano, ciclohexano, éter de petróleo, nafta, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, cloruro de etilo y tricloro etileno, éteres como diisopropil éter, dibutil éter, metil terbutil éter, óxido de propileno, dioctano y tetrahidrofurano, cetonas como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona y metil isobutil cetona, nitrilos como acetonitrilo y propionitrilo, alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, butanol y etilenglicol, esteres como acetato de etilo y acetato de amilo, amidas como dimetil formamida y dimetil acetamida, sulfóxidos y sulfonas, como puede ser dimetil sulfóxido y sulfolano, bases como piridina, N-metilpirrolidona, ureas cíclicas como 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona y 1, 3-dimetil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2 (ÍH) -pirimidinona. La reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 0°C hasta el punto de ebullición del solvente o la mezcla de solventes. La presencia de un catalizador puede ser ventajosa. Los catalizadores adecuados en este caso son ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes y ácidos de Lewis. Los ejemplos de estos son, entre otros, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensufónico y trifluoruro eterato de boro y alcoholato de titanio (IV) . Los compuestos de la fórmula general VI pueden obtenerse en forma entanioméricamente pura comenzando a partir de compuestos enantioméricamente puros de la fórmula IV y haciéndolos reaccionar con compuestos de la fórmula V en la forma descrita. Además es posible obtener compuestos enantioméricamente puros de la fórmula VI llevando a cabo una resolución de racemato clásica con compuestos racémicos o diasteroméricos de la fórmula VI utilizando bases enantioméricamente puras adecuadas como brucina, estricnina, quinina, quinidina, chinchonidina [sic], chinchonina [sic] yohimbina, morfina, dehidroabietilamina, efedrina (-) , (+) , desoxiefedrina (+) , (-) , treo-2-amino-l-)p-nitrofenil) -1, 3-propanodiol (+) , (-), treo-2-amino-l-fenil-l, 3-propanodiol (+), (-) , a-metilbencilamina (+) , (-) ,a- (1-naftil) etilamina (+ ), (-) ,a- (2-naftil) etilamina (+), (-), aminometilpinona, N,N-dimetil-1-feniletilamina, N-metil-1-feniletilamina, 4-nitrofeniletilamina, seudoefedrina, norefedrina, norseudoefedrina, derivados de aminoácidos, derivados de péptidos. Los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo haciendo reaccionar los derivados de1 ácido carboxílico de la fórmula general VI en los cuales sustituyentes tienen los significados establecidos con los compuestos de la fórmula general VII.

VII en donde Rls es halógeno o Rld-S02-, en donde R16 puede ser alquilo de C1-C4, haloalquilo de C?-C4 o fenilo. De preferencia, la reacción se lleva a cabo en uno de los diluyentes inertes antes mencionados con la adición de una base adecuada, es decir, una base que desprbtone el intermediario VI, a una temperatura en el rango desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. Los compuestos de la fórmula VII son conocidos y algunos de ellos pueden ser adquiridos o pueden ser preparados en una forma convencional . Es posible utilizar como base un hidruro de metal alcalino de metal alcalinotérreo como puede ser hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, un carbonato como puede ser un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo como puede ser hidróxido de sodio o de potasio, un compuesto organometálico como butillito o una amida de metal alcalino, como puede ser diisopropilamida de litio o amida de litio. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser preparados comenzando a partir de los ácidos carboxílicos correspondientes, es decir los compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidroxilo, e inicialmente convirtiendo estos en una forma convencional en una forma activada, como puede ser un haluro, un anhídrido o imidazoluro, y luego reaccionar estos últimos con un compuesto hidroxilo adecuado HOR10. Esta reacción puede llevarse a cabo en solventes convencionales y con frecuencia requieren la adición de una base, en cuyo caso son adecuadas las antes mencionadas. Estos dos pasos también pueden ser simplificados, por ejemplo, permitiendo que el ácido carboxílico actúe sobre el compuesto hidroxilo en presencia de un agente deshidratante como puede ser una carbodiimida. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser preparados comenzando a partir de las sales de los ácidos carboxílicos adecuados, es decir, a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde R es un grupo COR1 y R1 es OM, en donde M puede ser un catión de metal alcalino o el equivalente de un catión de metal alcalinotérreo. Estas sales pueden hacerse reaccionar con muchos compuestos de la fórmula R1-A en donde A es un grupo saliente nucleofúgico convencional, por ejemplo halógeno, como puede ser cloro, bromo, yodo o aril- o alquil sulfonilo que sea sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo o haloalquilo, como puede ser toluensulfonilo y metiisulfonilo u otro grupo saliente equivalente. Los compuestos de la fórmula R1-A con un sustituyente reactivo A son conocidos o pueden obtenerse con facilidad con conocimiento experto general. Esta reacción puede llevarse a cabo en solventes convencionales y se lleva a cabo ventajosamente con la adición de una base, en cuyo caso son adecuadas las mencionadas en lo anterior.

El radical R en la fórmula I puede ser variado ampliamente. R es, por ejemplo, un grupo O C-R1 en donde R1 tiene los siguientes significados: a) hidrógeno; b) un grupo succinilimidoxi : c) un sistema heteroaromático de 5 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, como puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que pueden llevar uno o dos átomos de halógeno, en particular flúor y cloro y/o 1 o 2 de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, como puede ser metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l- propilo, 1-butilo, 2-butilo; haloalquilo de C1-C4, en particular haloalquilo de C?-C2 como puede ser fluorometilo, difluorometilo, trifluoro metilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoro etilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoro etilo, 2,2- dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y pentafluoroetilo; haloalcoxi de C1-C4, en particular haloalcoxi de C_- c2 difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, 2-cloro-l, 1,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, en particular trifluorometoxi; alcoxi de C1-C4 como puede ser metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2- metilpropoxi, 1, 1-dimetiletoxi, en particular metoxi, etoxi y 1-metiletoxi; alquiltio de C1-C4 como puede ser metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1- etilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1/1- dimetiletiltio, en particular metiltio y etiltio; d) R1 es además un radical: R7 (O). / í m \ en donde m es 0 o 1, y R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, tienen los siguientes significados: hidrógeno, alquilo de C?-C8, en particular alquilo de C?-C4 como ya se mencionó; alquenilo de C3-C6 como puede ser 2-propenilo, 2- butenilo, 3-butenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2- propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenio, 3-metil-3-butenio-, 1, l-dimetil-2-propenilo, 1, 2-dimetil-2-propenilo, l-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-meti1-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1, 2-dimetil-2-butenilo, 1, 2-dimetil-3-butenilo, 1, 3-dimetil-2-butenilo, 1, 3-dimetil-3-butenilo, 2, 2-dimetil-3-butenilo, 2, 3-dimetil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenílo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2- tri-metil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenilo y 1- etil-2-metil-2-propenilo, en particular 2-propenilo, 2-butenilo, 3-metil-2-butenilo y 3-metil-2-pentenilo; alquinilo de C3-C6 como puede ser 2-propinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3- butinilo, l-metil-2-butinilo, 1, l-dimetil-2-propinilo, l-etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, l-metil-2-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, l-dimetil-2-butinilo, 1, 1, -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2, 2-dimetil-3-butinilo, l-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1-etil-l-metil-2-propinilo, de preferencia 2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-propinilo y l-metil-2-butinilo, en particular 2-propinilo; cicloalquilo de C3-Ce como puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo, ciclooctilo, siendo posible que estos grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo cada uno lleven de 1 a 5 átomos de halógeno, en particular flúor o cloro, y/o 1 o 2 de los siguientes grupos: alquilo de C1-C4, alcoxi de C?-C4/ alquiltio de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 como ya se mencionó, alqueniloxi de C3-C6/ alqueniltio de C3-C6/ alquiniloxi de C3-C6, alquiniltio de C3-C6 en donde los constituyentes alquenilo y alquinilo presentes en estos radicales de preferencia corresponden a los significados anteriores; alquilcarbonilo de C?-C4 como puede ser, en particular, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, 1- metiletilcarbonilo, butil-carbonilo, 1- metilpropilcarbonilo, 2-metilpropilcarbonilo y 1,1- dimetiletilcarbonilo; alcoxi carbonilo de C?-C4 como puede ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, 1- etiletoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, 1-metilpropiloxicarbonilo, 2-metilpropiloxicarbonilo y 1, 1-dimetiletoxicarbonilo; alquenilcarbonilo de C3~C6, alquinilcarbonilo de C3-C6, alqueniloxicarbonilo de C3-C6 y alquiniloxicarbonilo de C3~C6, en donde los radicales alquenilo y alquinilo de preferencia tienen las definiciones antes detalladas; fenilo, no sustituido o sustituido uno o más veces, por ejemplo, de 1 a 3 veces por halógeno, nitro, ciano, alquilo de C?-C4, haloalquilo de C?-C4, alcoxi de C_-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C/ como puede ser 2-fluorofenilo, 3-clorofenílo, 4-bromofenilo, 2- etilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2- trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluoroetoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2-metoxi-3-metil-fenilo, 2,4-metoxifenilo, 2-nitro-5-cianofenilo y 2, 3-diflurofenilo; dialquilamino de C1-C4 como puede ser, en particular, dimetilamino, dipropilamino, N-propil-N-metilamino, N- propil-N-etilamino, diisopropilamino, N-isopropil-N-metila ino, N-isopropil-N-etilamino, N-isopropil-N- propilamino; R7 y R8 además fenilo que puede ser sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres de los siguientes radicales: Halógeno, nitro, ciano, alquilo de C_-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C_-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4 como ya se mencionó en particular; 0 R7 y Re juntos forman una cadena alquileno de C4-C7 que se cierra para formar un anillo y es sustituida o no sustituida, por ejemplo, sustituida por alquilo de C_- C4, y que puede contener un heteroátomo seleccionado del grupo de oxígeno, azufre o nitrógeno, como puede ser - (CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2, - CH2-S-(CH2)3-,-(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH-NH- (CH2) -, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH- (CH2) 3-; e) R1 además es un grupo: Ir I °— H2) p S R9 en la cual toma los valores 0, 1 y 2, p toma los valores 1, 2, 3 y 4 y R9 es: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquenilo de C3- C6, alquinilo de C3-C6 o fenilo sustituido o no sustituido, como ya se mencionó en particular; f) R1 además es un radical OR10, en donde R10 es: hidrógeno, el catión de un metal alcalino como puede ser litio, sodio, potasio, o el catión de un metal alcalinotérreo como puede ser calcio, magnesio y bario, o un ion de amonio orgánico ambientalmente compatible como puede ser alquilamonio terciario de C1-C4 o ion amonio; cicloalquilo de C3-C8 como ya se mencionó, que puede llevar de 1 a 3 grupos alquilo de C1-C4; alquilo de C?-C8 como puede ser, en particular, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metipropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1,1-di etilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1-etibutilo, 2-etilbutilo, l-etil-2-metilpropilo, que puede llevar de 1 a 5 átomos de halógeno, en particular flúor y cloro, y/o uno de los siguientes radicales: alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, ciano, alquilcarbonilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C8 [sic], alcoxicarbonilo de C1-C4, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los radicales aromáticos a su vez cada uno lleven de 1 a 5 átomos de halógeno y/o de 1 a 3 de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxid de C_-C4 y/o alquiltio de C1-C4 como ya se mencionó en particular; un grupo alquilo de C?-C8 como ya se mencionó, que puede llevar de 1 a 5 átomos de halógeno, en particular flúor y/p cloro, y que lleva uno de los siguientes radicales: un sistema heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno o un sistema heteroaromático de 5 miembros que contenga un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o de azufre, cuyo sistema puede llevar de 1 a 4 átomos de halógeno y/o 1 o 2 de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C?-C4, fenilo, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C1-C4. Se puede hacer mención específica de: 1-pirzolilo, 3-metil-l-pirazolilo, 4-metil-l-pirazolilo, 3, 5-dimetil-l-pirazolilo, 3, 5-dimetil-l-pirazolilo, 3-fenil-l-pirazolilo, 4-fenil-l-pirazolilo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1- imidazolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 3- metil-1,2, 4-triazol-l-ilo, 5-metil-l, 2, 4-triazol-l-ilo, 1-benzotriazolilo, 3-isopropil-5-isoxasolilo, 3-metil-5- isoxasolilo, 2-oxasolilo, 2-tiazolilo, 2-imidazolilo, 3- etil-5-isoxasolilo, 3-fenil-5-isoxasolilo, 3-ter-butil-5-isoxasolilo; un grupo alquilo de C2-C6 que lleva en la posición 2 uno de los siguientes radicales: alcoxiimino de C1-C4, alquiniloximino de C3-C6, haloalqueniloximino de C3-C5 o benziloxi ino; un grupo alquenilo de C3-C6 o alquinilo de C3-C6, siendo posible que estos grupos a su vez lleven de 1 a 5 átomos de halógeno; R1C es además un radical fenilo que puede llevar de 1 a 5 átomos de halógeno y/o de 1 a 3 de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C_-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C1-C4 como ya se mencionó, en particular; Un sistema heteroaromático de 5 miembros que se une a través de un átomo de nitrógeno y contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y que puede llevar 1 o 2 átomos de halógeno y/o 1 o 2 de los siguientes radicales: alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, fenilo, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C1-C4. Se puede hacer mención específica de: 1-pirazolilo, 3-metil-l-pirazolilo, 4-metil-l-pirazolilo, 3.5-dimetil-l-pirazolilo, 3-fenil-l-pirazolilo, 4-fenil-l-pirazolilo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1- i idazolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 3-metil-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 5-metil-l, 2, -triazol-l-ilo, 1-benzotriazolilo, 3 , 4-dicloro-l-imidazolilo; R10 es además un grupo : 11 N en donde R11 y R12 que pueden ser iguales o diferentes, son: alquilo de C?-Ce, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de c C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o fenilo sustituido o no sustituido; fenilo que puede ser sustituido por uno o más, por ejemplo de 1 o 3 de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxí de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C?-C4, en donde e -,s radicales corresponden a los mencionados antes en pa t cular; o R11 y R12 juntos forman una cadena alquileno de C3-C -1_2 que puede llevar 1 a 3 grupos alquilo de C_-C4 y puede contener un heteroátomo del grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno; R1 además es un radical: O IoI donde R13 es: alquilo de C_-C, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o fenilo; fenilo sustituido o no sustituido; h) R1 es un radical: O donde R13 tiene el significado antes mencionado. R puede además ser: Tetrazol o nitrilo.

Con vista en el efecto biológico, los derivados del ácido carboxílico preferidos de la fórmula I, como enantiómeros puros o como diasterómeros puros o como mezclas de los mismos, son aquellos en los que los sustituyentes tienen los siguientes significados: R2 los grupos alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y alquiltio de C1-C4 y átomos de halógeno especificados para R1,en particular cloro, metilo, metoxi, etoxi, difluoro metoxi y trifluorometoxi; X nitrógeno o CR14, en donde R14 hidrógeno o alquilo, o CR14 forma junto con CR3 un anillo alquileno o alquenileno de 4 o 5 miembros en el cual en cada caso, un grupo metileno puede ser sustituido por oxígeno o azufre, como puede ser -CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH2-CH2-CH2-O-, CH=CH-CH20-, en particular, -CH2-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH=C (CH3) -0- o - C(CH3)-S; R3 los grupos alquilo de C1-C4, haloalquilo d C_-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y alquiltio de C1-C4 y átomos de halógeno mencionados para R1, en particular cloro, metilo, metoxi, etoxi, difluoro metoxi, trifluoro metoxi o se une a R14 como ya se mencionó para formar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 son fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más, por ejemplo, 1 a 3 de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, mercapto, amino, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, alquilamino de C_-C4, dialquilamino de C?~C4, alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxi carbonilo de C?-C4; Fenilo o naftilo que se conectan juntos en posiciones orto mediante un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenilo, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo S02, NH o N-alquilo, o cicloalquilo de C3-C7; R6 es alquilo de C1-C4, alquenilo de C3-C5, donde los radicales cada uno son sustituidos una o dos veces por hidroxilo, mercapto, carboxilo o ciano; Z azufre u oxígeno.

Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I, como enantiómeros puros o como diasterómeros puros o como una mezcla de ambos, son aquellos en los que los sustituyentes tienen los siguientes significados: R2 alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, X nitrógeno o CR14 donde R14 es hidrógeno o alquilo, o CR14 forma junto con CR3 un anillo alquileno o alquenileno de 4 o 5 miembros, como puede ser -CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH2-, en los cuales, en cada caso, un grupo metileno puede ser sustituido por oxígeno o azufre, como puede ser, -CH2-CH2-0-, -CH=CH-0- , -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH20-, en particular hidrógeno, -CH2-CH2-0-, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -C (CH3) -C (CH3) -O-, - CH=C(CH3)-0- o -C(CH3)=C(CH3)-S; R3 los grupos alquilo de C3.-C4, alcoxi de C_.-C4, alquiltio de C1-C4 mencionados para R1, o se une a R14 como ya se mencionó para formar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 fenilo (iguales o diferentes), que pueden ser sustituidos por 1 o más, por ejemplo 1 a 3 de los siguientes radicales: halógeno, nitro, hidroxilo, alquilo de C_-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, o R4 y R5 son grupos fenilo que se conectan juntos en posiciones orto mediante un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo S02, NH o N-alquilo; o R4 y R5 son cicloalquilo de C3-C7; R6 alquilo de C1-.-C3, alquenilo de C3-C4, donde los radicales cada uno son sustituidos una o dos veces por hidroxilo o son sustituidos una vez por carboxilo; Z azufre u oxígeno.

Los compuestos de la presente invención proporcionan un potencial terapéutico novedoso para el tratamiento de hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto al miocardio, angina de pecho deficiencia renal aguda, insuficiencia renal, vasoee. » .os cerebrales, izquemia cerebral, hemorragias subaracnoideas, migraña, asma, aterosclerosis, choque endotóxico, deficiencia de órgano inducida por endotoxina, coagulación intravascular, restenosis después de angioplastia, hiperplasia prostética benigna o hipertensión o deficiencia renal causadas por izquemia o intoxicación y cánceres, especialmente cáncer de próstata y piel. La invención además se refiere a la combinación de los compuestos de la fórmula I con inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) . Los inhibidores del RAS se describen en, por ejemplo, EP 634 175. Las combinaciones de acuerdo con la invención son adecuadas para tratar trastornos para los cuales los compuestos de la fórmula I también muestran eficacia en si mismos, especialmente para tratar hipertomia [sic] y deficiencia cardiaca crónica. El buen efecto de los compuestos se puede demostrar en las siguientes pruebas: Estudios de unión al receptor Células CHO que expresan en el receptor ETA humano clonadas y membranas cerebelares de cobayo con >60% de receptores ETB comparados con ETA fueron utilizados para estudios de unión.

Preparación de la membrana Células CHO que expresan en el receptor ETA fueron desarrolladas en medio Fi2 con un contenido de 10% de suero bovino fetal, 1% de glutamina, 100 U/m de penicilina y 0.2% de estreptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) . Después de 48 h, las células fueron lavadas con PBS e incubadas con PBS con un contenido de 0.05% de tripsina durante 5 minutos. Entonces se llevó a cabo la neutralización con medio F12, y las células fueron colectadas por centrifugación a 300 x g. Para lisar las células, el paquete fue brevemente lavado con solución amortiguadora para lísis (Tris-HCl 5mM, pH 7.4 con glicerol al 10%) y luego incubadas a una concentración de 107 células /ml de buffer para lisis a 4°C durante 30 minutos. Las membranas fueron centrifugadas a 20000 x g durante 10 min, y el paquete fue almacenado en nitrógeno líquido. Cerebelos de cobayo fueron homogeneizados en un homogeneizador Potter-Elvejhem y obtenidos por centrifugación de diferencial a 1000 x g durante 10 min y centrifugación repetida del sobrenadante a 20,000 x g durante 10 min.

Ensayos de unión. Para el ensayo de unión del receptor ETA y ETB, las membranas fueron suspendidas en una solución amortiguadora para incubación (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 con MnCl 5mM, 40 µg/ml de bacitracina y 0.2% de BSA) a una concentración de 50 µg de proteína por mezcla de ensayo e incubadas con 25 pM [1251 [sic]]-ET? (ensayo del receptor ETA) o 25 pM [1251 [sic]]-RZ3 (ensayo del receptor ETB) en presencia y ausencia de la sustancia de prueba a 25°C. La unión no específica fue determinada utilizando ET_ 10"7M. Después de 30 minutos, la filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) en un colector de células Skatron (Skatron, Lier, Norway) se llevó a cabo para separar el ligando marcado libre y unido, y los filtros fueron lavados con solución amortiguadora Tris-HCl enfriada en hielo, pH 7.4 con BSA al 0.2%. La radioactividad colectada en los filtros fue cuantificada utilizando un contador de centelleo líquido Packard 2200 CA.

Sistema de ensayo funcional in vitro para buscar antagonistas del receptor de endotelina (subtipo A) Este sistema de ensayo es un ensayo funcional a base de células para los receptores de endotelina. Cuando ciertas células son estimuladas con endotelina 1 (ET1) muestran un incremento en la concentración de calcio intracelular. Este incremento puede ser medido en células intactas cargadas con colorantes sensibles al calcio. Los 1-fibroblastos que han sido aislados de ratas y en los que un receptor de endotelina endógeno del subtipo A han sido detectados fueron cargados con un colorante fluorescente Fura-2-an como sigue: después de la tripsinización, las células fueron resuspendidas en solución amortiguadora a (120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glucosa, pH 7.4) hasta una densidad de 2 x 106/ml y se incubaron con Fura-2-an (2 µM) , Pluronics [sic] F-127 (0.04%) y DMSO (0.2%) a 37°C en la oscuridad durante 30 minutos. Las células fueron entonces lavadas dos veces con solución amortiguadora a y resuspendidas a 2 x 106/ml. La señal de fluorescencia de 2 x 105 células por ml con Ex/Em 380/510 fue registrada continuamente a 30°C. Las sustancias de prueba y, después de un tiempo de incubación de 30 min, el ET1 fueron [lacuna] para las células, el cambio máximo en la fluorescencia fue determinado. La respuesta de las células al ET1 sin adición previa de una sustancia de prueba se utilizó como control y se estableció igual a 100%.

Pruebas de los antagonistas del ET in vivo Ratas SD macho con un peso de 250-300 g fueron anestesiadas con amobarbital, artificialmente ventiladas, vagotomizadas y extraído el bulbo raquídeo. La arteria carótida y la vena yugular fueron cateterizadas. En animal*- ntrol, la administración intravenosa de 1 µg/kg de ET1 t t _o una elevación diferente en la presión sanguínea que persistió durante un periodo prolongado. Los animales de prueba recibieron una inyección i.v. de los compuestos de prueba (1 ml/kg) 5 minutos antes de la administración del ET1. Para determinar las propiedades antagonistas al ET, la elevación en la presión sanguínea en los animales de prueba fue comparada con la de los animales control.

Muerte súbita inducida por endotelina-1 en ratones El principio de la prueba es la inhibición de la muerte cardiaca súbita causada en ratones por endotelina, la cual es probablemente inducida por constricción de los vasos coronarios, por pretratamiento con antagonistas del receptor de endotelina. La inyección intravenosa de 10 nmol /kg de endotelina en un volumen de 5 ml/kg de peso corporal da como resultado la muerte de los animales en algunos minutos. La dosis letal de endotelina-1 fue verificada en cada caso en un pequeño grupo de animales. Si la sustancia de prueba se administró por vía intravenosa, la inyección de endotelina-1 que fue letal en el grupo de referencia por lo común se lleva a cabo 5 minutos después de esta. En otros modos de administración, los tiempos antes de la administración se extienden, en donde es adecuado hasta varias horas. Se registra el promedio de sobrevivientes, y las dosis efectivas que protegen 50% de los animales (ED 50) de la muerte cardiaca inducida por endotelina durante 24 h o más se determinan.

Prueba funcional en vasos para antagonistas del receptor de endotelina Segmentos de aorta de conejo son, después de una tensión inicial de 2g y un tiempo de relajación de lh en solución Krebs-Henseleit a 37°X y pH 7.3-7.4, primero inducidas a contraerse con Kt. Después del lavado se elabora una gráfica dosis-efecto de endotelina hasta el máximo. Loe antagonistas potenciales de endotelina se administran en otras preparaciones del mismo vaso 15 minutos antes de empezar la gráfica dosis-efecto de endotelina. Los efectos de la endotelina se calculan como por ciento de la contracción inducida por Kt. Los antagonistas efectivos de la endotelina dan como resultado un desplazamiento a la derecha en la gráfica dosis-efecto de endotelina. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados por vía oral o parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal) en una, forma convencional. La administración puede llevarse a cabo con vapores o pulverizaciones a través del espacio nasofaríngeo.

La dosis depende de la edad, estado y peso del paciente y en el modo de administración. La dosis diaria de la sustancia activa es, como regla general, aproximadamente 0.5-50 mg/kg de peso corporal en administración oral y aproximadamente 0.1-10 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. Los compuestos novedosos pueden ser utilizados en formas de administración farmacéuticas sólidas o líquidas convencionales, por ejemplo tabletas no cubiertas o cubiertas (películas) , cápsulas, polvos, granulos, supositorios, soluciones, ungüentos, cremas o aerosoles. Estas se producen en una forma convencional. Las sustancias activas pueden, para este propósito ser procesadas con auxiliares farmacéuticos convencionales, como pueden ser aglutinantes para tabletas, agentes aumentadores de volumen, conservadores, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsificadores, solventes, agentes de liberación lenta, antioxidantes y/o gases propelentes (véase H. Sucker et al. :Pharmazeutische Technolgie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Las formas de administración obtenidas de esta manera normalmente contendrán de 0.1 a 90% en peso de la sustancia activa.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 3- (2-acetoxietoxi) -2-hidroxi-3, 3-difenilpropionato de metilo 7.95 g (31.3 mmol) de 3, 3-difenil-2, 3-epoxipropionato de metilo fueron disueltos en 20 ml de dietil éter con N2 y enfriados a 0°C, y 5.87 ml (31.3 mmol) de acetato de 2-hidroxietilo (50% de concentración) y 3 gotas de BF3.Et20 fueron adicionadas. Después de retirar el baño de hielo la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La solución de reacción fue lavada sucesivamente con solución de NaCl y solución de NaHC03, y la fase orgánica fue secada sobre MgS04 y concentrada. 12.3 g de un aceite amarillo pálido fueron obtenidos y se hicieron reaccionar sin mayor purificación y caracterización.

Ejemplo 2 3- (2-acetoxietoxi) -2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidin-iloxi) - 3, 3-difenilpropionato de metilo 4 g (11.1 mmol) de 3- (2-acetoxietoxi) -2-hidroxi-3, 3-difenilpropionato de metilo fueron disueltos en 20 ml de DMF con N2, 770 mg (5.6 mmol) de K2C03 y 2.24 g (11.1 mmol) de 2-metansulfonil-4-metoxi-6-metilpirimidina fueron adicionados, y la mezcla se agitó a 80°C durante 2h. Posteriormente fue diluida con 20 ml de H20 y extraída dos veces con 30 ml de dietil éter, la fase orgánica se seco sobre MgS04 y se concentró, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel ^ sílice con mezclas de acetato de etilo/ciclohex. 4.8 g (90%) de un aceite incoloro fueron obtenidos ^- R (CDC13) d: 2.10 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 3.50 (s, 3H) ; 3.85 (s, 6H) ; 4.00 (m, 2H) ; 4.30 (m, 2H) ; 6.00 (s, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) ; 7.20 - 7.50 (m, 10H) Ejemplo 3 Ácido 3- (2-hidroxietoxi) -2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) -3, 3-difenilpropiónico 4.8 g (10 mmol) de 3- (2-acetoxietoxi) -2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi (3, 3-difenilpropionato de metilo [sic] fueron disueltos en 80 ml de dioxano y 40 ml de una solución ÍN de KOH y se agitó a 90°C por 8 h. La solución fue diluida con 50 ml de H20 y extraída con dietil éter. La fase acuosa fue neutralizada con 10 ml de una solución ÍN de HCl y extraída dos veces con dietil éter, y la fase orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice con mezclas de ciclohexano/acetato de etilo para producir 1.2 g (28%) de cristales incoloros ^- MR (CDC13) d: 2.25 (s, 3H) ; 3.55 (m, 2H) ; 3.65-3.85 (m, 3H) ; 3.90 (s, 6H) ; 6.10 (s, ÍH) ; 6.25 (s, ÍH) ; 6.40 (broad, ÍH), 7.20-7.60 (m, 10H) Ejemplo 4 3- (2-hidroxi-2-metoxicarbonil-l, 1-difeniletoxi) -2, 2-dimetilpropionato de metilo 12.7 g (50 mmol) de 3, 3-difenil-2, 3-epoxipropionato de metilo fueron disueltos en 50 ml de dietil éter, 6.6 g (50 mmol) de 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropionato de metilo y 1 ml de BF3*Et2? fueron adicionados, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo oleoso se hizo reaccionar sin purificación ni caracterización.

Ejemplo 5 3- [2-metoxicarbonil-2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) -1, 1-difeniletoxi] -2, 2-dimetilpropionato de metilo 10 g (25.9 mmol) de 3- (2-hidroxi-2-metoxicarbonil-l, 1-difeniletoxi) -2, 2-dimetilpropionato de metilo fueron disueltos en 40 ml de DMF con N2, 1.78 g (13 mmol) de K2C03 y 5.2 g (25.9 mmol) de 2-metansulfonil-4-metoxi-6-metilpirimidina fueron adicionados, y la mezcla fue agitada a 80°C durante 2 h. Ésta posteriormente fue diluida con 40 ml de H20 y extraída dos veces con 30 ml de dietil éter, la fase orgánica fue secada sobre MgS04 y concentrada, y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice con mezclas de acetato de etilo/ciclohexano. La cristalización a partir de dietil éter/hexano dió como resultado 11.8 g (90%) del producto como cristales incoloros. Punto de fusión: 143°C Ejemplo 6 Ácido 3- [2-carboxi-2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) - 1, 1-difeniletoxi] -2, 2-dimetilpropiónico 10.1 g (20 mmol) de 3- [2-metoxicarbonil-2- (4-metoxi-6- metil-2-pirimidiniloxi) -1, 1-difeniletoxi] -2, 2-dimetilpropionato de metilo fueron disueltos en 50 ml de dioxano y 50 ml de una solución 2N de NAOH y agitados a 80°C durante 4 h. La solución fue diluida con 300 ml de H0 y extraída con 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa fue neutralizada con HCl ÍN y extraída con acetato de etilo, y la fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada. El residuo oleoso fue cristalizada a partir de dietileter/hexano para dar 4.1 g (42%) de cristales incoloros XH-NMR (CDC13) d 1.10 (s, 3H) ; 1.20 (s, 3H) ; 2.50 (s, 3H) ; 3.65 (d, ÍH) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.90 (d, ÍH) ; 5.95 (s, ÍH) ; 6.25 (s, ÍH) ; 7.20-7.50 (m, 10H) Los compuestos listados en la tabla 1 pueden ser preparados en formas semejantes.

Tabla i Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES n derivado de ácido carboxílico de la fórmula I donde R es triazol, nitrilo o un grupo c -o"^- 0Rl y los otros sustituyentes tienen los siguientes significados: [sic] donde R1 tiene los siguientes significados: a) hidrógeno: b) grupo succinilimidoxi [sic] ; c) un sistema heteroaromático de 5 miembros unido a través de un átomo de nitrógeno, como puede ser pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que puede llevar uno o dos átomos de halógeno, en particular flúor y cloro, y/o 1 o 2 de los siguientes radicales: alquilo de C?-C4 como puede ser metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l- propilo, 1-butilo, 2-butilo; haloalquilo de C1-C4, en particular haloalquilo de C?-C2 como puede ser fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-fluroretilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y pentafluoroetilo; haloalcoxi de C1-C4, en particular haloalcoxi de C_-C como puede ser difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-l, 1, 2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, en particular trifluorometoxi; alcoxi de C1-C4 como puede ser metoxi, etoxi propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1, 1, -dimetiletoxi, en particular metoxi, etoxi y 1-metiletoxi; alquiltio de C1-C4 como puede ser metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, en particular metiltio y etiltio; d) R1 es además un radical: R7 (O). / [ m \ 8 donde m es 0 o 1 y R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, tienen los siguientes significados: hidrógeno, alquilo de C?~C8, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-Cd, cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que estos grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo cada uno lleven de uno a cinco átomos de halógeno, en particular flúor o cloro, y/o uno o dos de los siguientes grupos: alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C_-C4, haloalcoxi de C1-C4 como ya se mencionó, alqueniloxi de C3-C6, alqueniltio de C3-C6, alquiniloxi de C3-C6, alquiniltio de C3-C6, alquilcarbonilo de C_-C , alcoxicarbonilo de C1-C4, alquenilcarbonilo de C3-C6, alquinilcarbonilo de C3- alqueniloxicarbonilo de C3-C6 y alquiniloxicarbonilo de C3-C6, fenilo, sustituido o no sustituido una o más veces, por ejemplo de una a tres veces, por halógeno, nitro, ciano, alquilo de C?-C , haloalquilo de C_- C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C1-C4, dialquilamino de C1-C4, R7 y R8 además son fenilo que puede ser sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo ' de C1-C4. haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 o alquiltio de C.-C4, O R' y RL juntos forman una cadena alquileno de C4- C7 que se cierra para formar un anillo y puede contener un heteroátomo seleccionado del grupo de oxígeno, azufre o nitrógeno, e) R1 es además un grupo: 0—(CH2)p S R9 en el k toma los valores 0, 1 y 2, p toma los valor-. 2, 3 y 4, y R9 es alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6 o fenilo sustituido o no sustituido, f) R1 es además un radical o R10 donde R10 es: hidrógeno, catión de un metal alcalino como puede ser litio, sodio, potasio o el catión de un metal alcalinotérreo como puede ser calcio, magnesio y bario o un ion amonio orgánico; cicloalquilo de C -C8 que puede llevar de uno a tres grupos alquilo de C?-C4; alquilo de C?-C8 que puede llevar de uno a cinco átomos de halógeno y/o uno de los siguientes radicales: alcoxi de C_-C4, alquiltio de C1-C4, ciano, alquilcarbonilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-CÍ< [sic] , alcoxi carbonilo de C1-C4, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, siendo posible que los radicales aromáticos a su vez lleven de uno a cinco átomos de halógeno y/o de uno a tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, alcoxi de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C?-C4; un grupo alquilo de C?-C8 que puede llevar uno a cinco átomos de halógeno y lleva uno de los siguientes radicales: un sistema heteroaromático de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, o un sistema heteroaromático de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o de azufre, cuyo sistema puede llevar de 1 a 4 átomos de halógeno y/o uno o dos de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de C_-C4, haloalquilo de C_-c4, alcoxi de C1-C4, fenilo, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C?-C ; un grupo alquilo de C2-C6 que lleva en la posición 2 uno de los siguientes radicales: alcoxiimino de C1-C4, alquiniloximino de C3-C6, haloalqueniloximino de C3-C6 o benziloximino; un grupo alquenilo de C3-C6 o un grupo alquinilo de C3-C6, siendo posible que estos grupos a su vez lleven de 1 a 5 átomos de halógeno; R10 es además un radical fenilo que puede levar de 1 a 5 átomos de halógeno y/o de 1 a 3 de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo de Ci- C4, halalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C1-C4 y/o alquiltio de C1-C4; un sistema heteroaromático de 5 miembros que se une a través de un átomo de nitrógeno y contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno en los cuales puede llevar 1 o 2 átomos de halógeno y/o 1 o 2 de los siguientes radicales, [lacuna] R10 además es un grupo: 11 N 12 en donde R11 y R12, que pueden ser iguales o diferentes, son: alquilo de C?-C8, alquenilo de C3-C6, alquinilo de \ C3-C6, cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o un radical fenilo sustituido o no sustituido; fenilo que puede ser sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo d C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C_- C4, haloalcoxi de C-C4 o alquiltio de C?-C4, ó R11 y R12 juntos forman una cadena alquileno de C3-Ci2 que puede llevar de 1 a 3 grupos alquilo de C1-C4 y pueden contener un heteroátomo del grupo de oxígeno, azufre y nitrógeno; g) R1 es además un radical: en donde R13 es: alquilo de C1-C4, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 y/o fenilo; fenilo sustituido o no sustituido; h) R1 es un radical O donde R13 tiene el significado antes mencionado. R~ halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C , alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C?-C4 o alquiltio de X nitrógeno o CR14, donde R14 es hidrógeno o alquilo de C1-C5, o CR14 forma junto con CR3 un anillo alquileno o alquenilo de 5 o 6 miembros que puede ser sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de C1-C4 y en los cuales en cada caso un grupo metileno puede ser sustituido por oxígeno, azufre, -NH o -NC1-4- alqu' R3 haló, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C_-C , haloalcoxi de C1-C4, -NH-O-C1-4- alquilo, alquiltio de C1-C4 o CR3 se une a CR14 como se indica antes para formar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 (que pueden ser iguales o diferentes) : fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, haloalcoxi de C_-C, fenoxi, alquiltio de C_- C4, amino, alquilamino de C1-C4 o dialquilamino de fenilo o naftilo que se conectan juntoe en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o de azufre o un S02, NH o grupo N-alquilo, o cicloalquilo de C3-C7; R6 alquilo de C1-C10, alquenilo de C3-C?o o alquinilo de C3-C10, siendo los radicales cada uno sustituido una TJ o más veces por hidroxilo, mercapto, 2 N— CO— R donde Ry y Rz son, independientes entre sí, hidrógeno o alquilo de C1-C5; sulfonilo, ciano, guanidino; Z azufre u oxígeno. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en la reivindicación 1, en donde R es COOH. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos uno de los radicales R4 y R5 es fenilo. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en la reivindicación 3, en donde R4 y R5 ambos son fenilo. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es alquilo de C.-Ce, sustituido o no sustituido por OH o alcoxi de C]-C4, y Z es 0. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es CH. El derivado del ácido carboxílico, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos uno de los radicales R2, es alquilo de C1-C . El uso de los compuestos, como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para producir medicinas para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión pulmonar, deficiencia renal aguda y crónica, deficiencia cardiaca crónica, izquemia cerebral, restenosis después de angioplastia, cáncer de próstata. El uso de una combinación de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) .