MXPA98001698A - Nuevos derivados del acido carboxilico, su obtencion y uso - Google Patents

Abstract

Derivados delácido carboxílico de la fórmula I (Ver Fórmula) en la que R1 significa un tetrazol, nitrilo, un grupo COOH o un radical COOH hidrolizable, y los ostros sustituyentes tienen los significados indicados en la descripción.

Description

Nuevos derivados del ácido carboxílico, su obtención y uso Descripción El presente invento se refiere a nuevos derivados del ácido carboxílico, su obtención y uso.

La endotelina es un péptido compuesto de 21 aminoácidos, que es sintetizado y librado por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres formas isómeras: ET-1, ET-2 y ET-3. En lo sucesivo el término "endotelina" o bien "ET" significará una o todas las formas isómeras de la endotelina. La endotelina es un potente vasoconstrictor y tiene un fuerte efecto sobre el tono vascular. Es sabido, que esta vasoconstricción es producida por el ligamiento entre la endotelina y su receptor (Nature, 332. 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 y Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Una libración incrementada o anómala de endotelina produce una contracción prolongada de los vasos sanguíneos periféricos, renales y cerebrales, que puede desembocar en enfermedades. A como enseña la literatura, se han encontrado niveles de elevados de endotelina en el plasma de pacientes con hipertonía, infarto agudo del miocardio, hipertonía pulmonar, síndrome de Raynaud, ateroscerosis, y en las vías respiratorias de asmáticos (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989) , J. Vascular Med. Biology 2_, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).

Por lo que ha de suponerse, que las sustancias que inhiben específicamente el ligamiento de la endotelina con el receptor, también son capaces de antagonizar los efectos fisiológicos de la endotelina, siendo, por tanto, fármacos valiosos.

Se ha encontrado (Wo 94/02474) , que determinados derivados de ácido carboxílico de la fórmula general Q son buenos inhibidores para los receptores de endotelina RC = = COOH i . a .

Pero aqui se tienen en cuenta predominentemente los compuestos con un doble enlace en la Molécula . Además de RA y RB se admite, como máximo, un átomo de hidrógeno en el centro ß.

Sorprendentemente, se ha encontrado, ahora, que este átomo de hidrógeno puede estar sustituido por radicales alquilo. Se forma un centro ß cuaternario, con lo que se alcanza al mismo tiempo un marcado aumento de la eficiencia frente a los receptores de endotelina. (véanse los ejemplos).

El objeto del presente invento son derivados del ácido car-boxílixo de la fórmula I R2\ * Rl R5 C CH (I), R3"^ ^(CH2)n R4 en la que R1 significa un tetrazol, nitrilo, un grupo COOH o un radical COOH hidrolizable, y los ostros sustituyentes tienen los siguientes significados: R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) : fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, N02, hi- droxi, C?-C-alquilo, C?-C-halógenoalquilo, C?-C-alcoxi, C?-C-halógenoalcoxi, fenoxi, C?-C-alquiltio, amino, benci'- loxi, C?-C-alquilamino o C?-C-dialquilamino; o fenilo o naftilo, que están unidos entre si en posición orto por vía de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o de azufre; R4 fenilo o naftilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, in- danilo, indolilo, piridilo, benzopiranilo, furanilo, benzofu- ranilo, isooxazolilo, isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, piri- midinilo, 2, 3 -dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, C3-C7-cicloalquilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxi, N02, C1-C-alquilo, C?-C4-halógenoalquilo, C?-C4-alcoxi, C?-C-halógenoalcoxi, fenoxi, C?-C-alquiltio, amino, benciloxi, C?-C-alquilamino oder C?-C4-dialquilamino, pudiendo los radicales alquilo formar juntos un anillo; R5 Ci-Ca-alquilo, C3-Cd- alquenilo, C3 -Ce -alquinilo o C3-C8-CÍCI0- alquilo, cuyos radicales pueden estar mono o polisustituidos por: halógeno, C?-C4-alcoxi, C?-C -alquiltio, C?-C -alquila- mino, di -C1-C4- alquilamino; fenilo, bencilo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo o naftilo, que pueden estar sustituidos cada vez por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxi, amino, C?-C4-alquilo, C?-C4-alcoxi, fenoxi, C?-C4-alquiltio, dioxome- tileno o dioxoetileno; n 1 - 2 Los compuestos y también los productos intermedios para sus ob-tención, tales como p.ej. Va, pueden poseer uno o varios átomos de carbono asimétricos sustituidos. Tales compuestos pueden estar presentes como enantiómeros o diastereómeros puros o también en forma de sus mezclas. Se prefiere usar en compuesto enantiómero puro.

Otro objeto del presente invento es el uso de los derivados de ácido carboxílico arriba mencionados para la obtención de medicamentos, especialmente para la obtención de inhibidores para los receptores de endotelina.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, haciendo reaccionar, primero, una cetona de tipo III, en presencia de una base, dando los compuestos de la fórmula I. O II + (Et20)POCH2COOR R2' R5 (II) (III) (IV) Como disolventes son apropiados los polares, como p.ej. DMF o THF.

Como base es apropiado un hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, como p.ej. hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, un carbonato, p.ej. un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, p.ej. carbonato de sodio o carbonato de potasio, un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, p.ej. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, un compuesto de metal orgánico, p.ej. butillitio, un alcoholato alcalino, p.ej. etanolato de sodio o terc.-butanolato de potasio, o una amida alcalina, p.ej. isopropilaminda de litio.

La reacción se realiza, preferentemente a un margen de temperatura de entre 0°C y el punto de ebullisión del disolvente o de la mezcla de disolvente.

Los compuestos del tipo IV se pueden hacer reaccionar, entonces con compuestos aromáticos, en presencia de un catalizador, dando los derivados de ácido carboxílico de la fórmula general Va.

(IV) (va) Como catalizadores son apropiados aquí los ácidos inorgánicos fuertes, tales como los ácidos Lewis. Como ejejemplos pueden mencionarse el ácido sulfúrico, tricloruro de aluminio, cloruro de cinc o tricloruro de hierro. Cuando se usa ácido sulfúrico se puede obtener directamente el ácido libre.

Alternativamente, se pueden preparar derivados de ácido carboxílico simétricos de la fórmula Vb a partir de un compuesto de ß-dicarbonilo VI y un compuesto aromático, en presencia de un catalizador.

(VI) (Vb) Como catalizadores son apropiados los ácidos inorgánicos fuertes. Ejemplos son, entre otros, el ácido sulfúrico, tricloruro de aluminio, cloruro de cinc o el tricloruro de hierro (véase también: Gogte G.R. et al., J. Univ. Bombay, Sect. A, 27, 1958, 41).

Otra posibilidad para la obtención de compuestos del tipo Va consiste en partir con una cetona VII, (Vil) R^ R2 que puede transformarse con ácido Meldrum, en presencia de una base, como p.ej. piridona o hidruro sódico, dando los compuestos del tipo VIII Cuando se hacen reaccionar los compuestos de tipo VIII en di-etil éter con un reactivo de Grignard de la fórmula general I R3— Mg Y (IX) YY == BBrr,, CC:l, I se obtienen compuestos del tipo X, pudiendo ser ventajoso usar adicionalmente sales de cobre, tales como cloruro de cobre, bromuro de cobre, yoduro de cobre o cia-nuro de cobre y trabajar en presencia de un ácido Lewis, como p.ej. cloruro de trimetilsililo o trifluoruro bórico eterato.

La hidrólisis de los compuestos de la fórmula X con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico puede sumi-nistar, entonces, los compuestos Va (R = OH) .

Otras posibilidades para la obtención de los compuestos Va pueden realizarse en analogía a las prescripciones de Zimmermann H.E. et al. J. Am. Chem, Soc. 82., 1961, 1196 o de Yu A.J. et al. J. Org. Chem. 21, 1958, 1004.

Los compuestos de la fórmula Va,b pueden ser transformados a -78°C hasta temperatura ambiente con una base fuerte, como p.ej. butil -litio o ddiisopropilamida de litio, en un disolvente inerte, p.ej. dietil éter o tetrahidrofurano y bajo gas inerte, p.ej. nitrógeno o argón, en el anión (o bien el dianión para R = H. Este anión reacciona con agentes de alquilación del tipo VII a -78°C hasta temperatura ambiente. Después de templar con NH4C1 conc. o ácido mineral diluido, p.ej. HCl, se obtienen los compuestos de la fórmula I (Va,b) (XI) (I) Z = halógeno, trialquilamina Los compuestos del tipo I con R1 = tetrazol se pueden sintetizar, partiendo de los ácidos carboxílicos I (R1 = COOH. Para tal fin, se hace reaccionar el ácido carboxílico con cloruro de tionilo a temperatura ambiente en el cloruro de ácido y se transforma, luego, con solución acuosa de amoníaco en la amida de ácido de la fórmula XII.

Amidas de la fórmula XII pueden transformarse con cloruro de oxalilo o tricloruro de fósforo o bien anhídrido de ácido trifluoroacético en DMF o piridina a 0°C hasta temperatura ambiente, dando los nitrilos de la fórmula XIII R5 CN (XIII) R2 R4 Los nitrilos de la fórmula XIII se hacen reaccionar con triazida sódica o azida de trimetilsililo, en un disolvente apropiado, p.ej. dimetilformamida, tetrahidrofurano ó l-metil-2-pirrolidi-nona, en presencia de un catalizador, p.ej. cloruro de aluminio (véase también: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987, 1133), obteniéndose a temperatura ambiente o elevada los tetrazoles XIV Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener también, partiendo de los ácido carboxílicos correspondientes, es decir, de compuestos de la fórmula I, donde R1 = COOH, y transformando éstos, primero, de manera acostumbrada en la forma activa, como p.ej. un haluro de ácido, un anhídrido o una imidazolida y haciendo reaccionar esta, luego, con un compuesto de hidrixilo correspondiente HOR. Esta reacción se puede realizar en los disolvente habituales y requiere, frecuentemente, la presencia de una base, entrando en consideración como tal las arriba emncionadas. Estas dos etapas pueden simplificarse, por ejemplo, haciendo actuar el ácido carboxílico en presencia de un agente separador de agua, como p.ej. una carbodiimida, sobre el compuesto de hidroxilo.

Además, se pueden obtener los compuestos de la fórmula I también partiendo de las sales de los ácidos carboxílicos correspondientes, a saber de compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa un grupo COR y R representa OM, donde M puede significar un catión de metal alcalino. Estas sales se pueden hacer reaccionar con numerosos compuetos de la fórmula R-A, significando A un grupo disociable nucleófugo habitual, por ejemplo halógeno, tal como cloro, bromo, yodo o, eventualmente, aril o alquilsulfonilo sustituido por halógeno, alquilo o halógenoal-quilo, como p.ej. toluenosulfonilo y metilsulfonilo u otro grupo disociable equivalente. Compuestos de la fórmula R-A con un sustituyente A reaccionable son conocidos o pueden ser preparados sin problema aplicando los métodos generalmente conocidos al perito. Esta reacción puede realizarse con los disolventes habitua-les y se realizará, ventajosamente, adicionando una base, entrando en consideración las arriba mencionadas.

Compuestos enantiómeros puros de la fórmula I se pueden obtener, sometiendo los compuestos racémicos o bien diastereómeros de la fórmula VI a' una separación clásica de racematos con bases enan-tiómeras puras, tales como brucina, estricnica, quinina, quiñi -dina, cincnidina, cinchonina, yohimbina, morfina, dehidroabieti-lamina, efedrina (-), (+) , deoxiefedrina (-), (+) , treo-2-amino-l- (p-nitrofenil) -1, 3 -propandiol (-), (+) , threo-2- (N,N-dimetilamino) -1- (p-nitrofenil) -1, 3 -propandiol (+) , (-) treo-2-amino-l -fenil -1,3 -propandiol (+) , (-) a-metilbencila-mina (+) , (-), a- (1-naftil) etilamina (+) , (-), a- (2-naftilo) eti-lamina (+) , (-), aminometilpinano, N,N-dimetil-l-feniletilamina, N-metil-1-feniletilamina, 4 -nitrofeniletilamina, seudoefedrina, norefedrina, norseudoefedrina, derivados de aminoácidos, derivados de péptidos.

El radical R1 en la fórmula I es ampliamente variable. R1 representa, por ejemplo un grupo 0 donde R tiene los siguientes significados: a) un grupo succinilimidoxi; b) un heteroaromático de cinco miembros ligado por vía de un átomo de nitrógeno, como p.ej. pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que puede llevar uno o dos átomos de halógeno, especialmente flúor, cloro y/o uno a dos de los si- guientes radicales: C?-C4-alquilo, como p.ej. metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-propilo, 1-butilo, 2-butilo; C?-C-halógenoalquilo, especialmente C?-C2-halógenoalquilo, como p.ej. fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2-tri- fluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluo- roetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo y pentafluoroetilo; C?-C4-halógenoalcoxi, especialmente C?-C2-halógenoalcoxi wie difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1,1,2,2-te- trafluoroetoxi, 2,2, 2-trifluoroetoxi, 2-cloro-l, 1, 2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, especialmente trifluorometoxi; C?-C4-alcoxi, como p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1, 1-dimetiletoxi, es- pecialmente metoxi, etoxi, 1-metiletoxi; C?-C-alquiltio, como p.ej. metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1, 1-dimetiletiltio, especialmente metiltio y etiltio; c) R significa, además, un radical R donde m es 0 ó 1 y R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, tienen los siguientes significados: hidrógeno Ci-Cß-alquilo, especialmente C?-C4-alquilo, como p.ej. los arriba mencionados; C3-C6-alquenilo, como p.ej. 2-propenilo, 2-butenilo, 3-bute-nilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-bute-nilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-bute-nilo, 3-metil-3-butenilo, 1, l-dimetil-2-propenilo, 1,2-dime-til-2-propenilo, l-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pente-nilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-me-til-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pente-nilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1,2-di-metil-2-butenilo, 1, 2-dimetil-3-butenilo, 1, 3-dimetil-2-bute-nilo, 1, 3-dimetil-3-butenilo, 2, 2-dimetil-3-butenilo, 2,3-di-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-3-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1, 1, 2-trimetil-2-propenilo, l-etil-l-metil-2-propenil y l~etil-2-metil-2-propenilo, especialmente 2-propenilo, 2-bu-tenilo, 3-metil-2-butenilo y 3-metil-2-pentenilo; C-C6-alquinilo, como p.ej. 2-propinilo, 2-butinilo, 3-buti-nilo, l-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-penti-nilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, l-metil-2-buti-nilo, 1, l-dimetil-2-propinilo, l-etil-2-propinilo, 2-hexi-nilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, l-metil-2-penti-nilo, l-metil-3-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-me-til-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, l-dimetil-2-butinilo, 1,1-dime-til-3-butinilo, 1, 2-dimetil-3-butinilo, 2, 2-dimetil-3-buti-nilo, l-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinil und l-etil-l-metil-2-propinilo, preferentemente 2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-propinil y l-metil-2-butinilo, especialmente 2-propinilo C3-C8-cicloalquilo, como p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ci-clopentilo, ciclohexil y cicloheptilo, ciclooctilo, cuyos grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo pueden llevar cada vez de uno a cinco átomos de halógeno, especial -mente flúor o cloro y/o de uno a dos de los siguientes grupos: C1-C4-alquilo, C?-C4-alcoxi, C1-C4-alquiltio, Ci^-halógenoal-coxi, como p.ej. los arriba mencionados, C3-C6-alqueniloxi, C3-C6-alqueniltio, C-C6-alquiniloxi, C3-C6-alquiniltio, teniendo los componentes alquenilo y alquinilo contenidos en estos radicales, preferentemente los significados arriba indicados; C?-C4-alquilcarbonilo, como p.ej. especialmente metilcarbo-nilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, 1-metiletilcarbonilo, butilcarbonilo, 1-metilpropilcarbonilo, 2-metilpropilcarbo-nilo, 1, 1-dimetiletilcarbonilo; C?-C-alcoxicarbonil, como p.ej. metoxicarbonilo, etoxicarbo-nilo, propiloxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, butiloxicar-bonilo, 1-metilpropiloxicarbonilo, 2-metilpropiloxicarbonilo, 1, l-dimetiletoxicarbonilo; C3-C6-alquenilcarbonilo, C3-C6-alquinilcarbonilo, C3-Cß-alque-niloxicarbonilo y C3-C6-alquiniloxicarbonilo, teniendo los radicales alquenilo o bien alquinio, preferentemente,, clos significados arriba definidos; fenilo, eventualmente mono o polisustituido, p.ej. mono a trisustituido por halógeno, nitro, ciano, C?-C4-alquilo, C?-C-halógenoalquilo, C?-C-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi o C?-C4-alquiltio, como p.ej. 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-Bromfenilo, 2-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluoroetoxife-nilo, 2-metiltiofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-metoxi-3-metil-fenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2-nitro-5-cianofenilo, 2, 6-difluorofenilo; di-C?-C4-alquilamino, como p.ej. especialmente dimetilamino, dipro ilamino, N-propil-N-metilamino, N-propil-N-etilamino, diisopropilamino, N-isopropi1-N-metilamino, N-isopropil-N-etilamino, N-isopropi1-N-propilamino; R6 y R7 significan además fenilo, que puede estar sustituido por uno o varios, p.ej. uno a tres de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, C?-C4-alquilo, C?-C4-halógenoal- quilo, C?-C4-alcoxi, C1-C4-halógenoalcoxi o C?-C4-alquiltio, como p.ej. especialmente los arriba mencionados; o R6 y R7 forman juntos un anillo cerrado sustituido optativa - mente, p.ej. por una cadena de C4-C-alquileno sustituida por C?-C4-alquilo y que puede contener un heteroátomo seleccionado del grupo oxígeno, azufre o nitrógeno, como p.ej. -(CH2) -, -(CH2)5-, ~(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S- (CH2) 3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH- (CH2) 2~ , -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH- (CH2) 3-; d) R significa, además, un grupo donde k representa los valores 0, 1 y 2, p los valores 1, 2, 3 y 4 y RB significa C?-C4-alquilo, C?-C-halógenoalquilo, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquinil o fenilo eventualmente sustituido, como p.ej. especialmente los arriba mencionados. e) R significa, además, un radical OR9, donde R9 significa: hidrógeno, el catión de un metal alcalino, como p.ej. litio, sodio, potasio, o el catión de un metal alcalinotérreo, como p.ej. calcio, magnesio y bario o un ion amonio orgánico, com- patible con el medio ambiente, como p.ej. un C1-C4 -alquilamonio terciario o el ion amonio; C3-Cß-cicloalquilo, como p.ej. los arriba mencionados, que pueden llevar de uno a tres grupos C?-C-alquilo; Ci-Cß-alquilo, como p.ej. especialmente metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetil- butilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilbu- tilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1, 1, 2-trimetil- propilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, l-etil-2-metilpropilo, que puede llevar uno a cinco átomos de halógeno, especialmente flúor y cloro y/o o uno de los siguientes radicales: C?-C4-alcoxi, C?-C4-alquiltio, ciano, C?-C4-alquilcarbonilo, c3-C8-cicloalquilo, C?-C-alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi o fenilcarbonilo, cuyos radicales aromáticos pueden llevar a su veuz de uno a cinco átomos de halógeno y/o de uno a tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, C?-C4-alquilo, C?-C4-halógenoalquilo, C?-C4-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi y/o C?-C4-alquiltio, como p.ej. especialmente los arriba mencionados; un grupo Ci-Cg-alquilo, como p.ej. los arriba mencionados, y que pueden llevar de uno a cinco átomos de halógeno, espe-cialmente flúor y/o cloro y que lleva uno de los siguientes radicales: un heteroaromático de cinco miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o de azufre, y que puede llevar de uno a cuatro átomos de halógeno y/o de uno a dos de los siguientes radicales: nitro, ciano, C?-C4-alquilo, C?-C-halógenoalquilo, Cx-C4-al-coxi, fenilo, C?-C4-halógenoalcoxi y/o C?-C4-alquiltio. Sean mencionados, especialmente: 1-pirazolilo, 3-metil-l-pirazo-lilo, 4-metil-l-pirazolilo, 3 , 5-dimetil-l-pirazolilo, 3-fe-nil-1-pirazolilo, 4-fenil-1-pirazolilo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 3-metil-l, 2, 4-triazol-l-ilo, 5-me-til-1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1-benztriazolilo, 3-isopropilisoxa-zol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 3-etilisoxazol-5-ilo, 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-tert. -butilisoxazol-5-ilo; un grupo C2-C6-alquilo lleva en la posición 2 uno de los siguientes radicales: C?-C4-alcoxiimino, C3-C6-alquiniloxiimino, C3-C6-halógenoalqueniloxiimino o benciloxiimino; un grupo C3-C6-alquenilo o un grupo C3-C6-alquinilo, cuyos grupos pueden llevar a su vez de uno a cinco átomos de halógeno; R9 significa, además, un radical fenolo que puede llevar de uno a cinco átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, C?-C4-alquilo, C?-C4-halógenoal-quilo, C?-C-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi y/o C?-C-alquiltio, , como p.ej. especialmente los arriba mencionados; un heteroaromético de cinco miembros ligado por vía de un átomo de nitrógeno, que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno y de uno a dos átomos de halógeno y/o de uno a dos de los siguientes radicales: C1-C4-alquilo, C?-C4-halógenoal-quilo, C?-C4-alcoxi, fenilo, C?-C4-halógenoalcoxi y/o C?-C-al-quiltio. Sean mencionados, especialmente: 1-pirazolilo, 3-me-til-1-pirazolilo, 4-metil-l-pirazolilo, 3, 5-dimetil-l-pirazo-lilo, 3-fenil-l-pirazolilo, 4-fenil-1-pirazolilo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1-benzimidazolilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 3-metil-l,2,4-tria-zol-1-ilo, 5-metil-l, 2, 4-triazol-l-ilo, 1-benztriazolilo, 3 , 4-dicloroimidazol-l-ilo; R9 significa, además, un grupo donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, significan: C?-C8-alquilo, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquinilo, C3-CB-cicloal-quilo, cuyos radicales pueden llevar un radical C?-C4-alcoxi, C?-C4-alquiltio y/o un radical fenilo eventualmente sustituido, como p.ej. especialmente los arriba mencionados; fenilo, que puede estar sustituido por uno o varios, p.ej. uno a tres de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, C1-C-alquilo, C?-C4-halógenoalquilo, C?-C4-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi o C?-C-alquiltio, correspondiendo estos radicales, especialmente, a los arriba mencionados; o R10 y R11 forman juntos una cadena de C3-C12-alquileno que puede llevar de uno a tres grupos C?-C4-alquilo y un heteroátomo del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, como p.ej. especialmente los mencionados para R6 y R7.

R significa, además, un radical O -NH ,12 O donde R12 significa: C?-C4-alquilo, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquinilo, C3-Cß-cicloal- quil, como especialmente los arriba mencionados, cuyos radicales pueden llevar un radical C?-C4-alcoxi, C1-C-alquiltio y/o un radical fenilo, como los arriba mencionados; fenilo eventualmente sustituido, especialmente los arriba mencionados. g) R significa un radical 0 < tt2 0 donde R12 tiene los significados arriba indicados.

R1 puede ser, además: tetrazol o nitrilo.

Con respecto a su acción biológica se prefieren los derivados de ácido carboxílico de la fórmula general I - tanto como enantiómeros o bien diastereómeros puros, como también sus mezclas - en los que los sustituyentes tienen los signuientes significados: R1 tetrazol, COOH o un radical COOH hidrolizable; R2 y R3 (que pueden ser iguales o diferentes) ; fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o va- rios de los siguientes radicales: F, Cl, Br, I, ciano, N02, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometiloxi, fenoxi, metiltio, etiltio, benciloxi, amino, metilamino, dimetilamino; R4 fenilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, indanilo, piridilo, 2,3 -dihidrsbenzofuranilo, benzofuranilo, benzotie- nilo, 2 -pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 2 , 3 -dihidrobenzotie- nilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: F, Cl, Br, I, ciano, N02, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, tert. -butiloxi, trifluorometi- loxi, fenoxi, metiltio, etiltio, propiltio, benciloxi, amino, metilamino, dimetilamino; R5 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2 -metilpropilo, tert. -butilo, pentilo, 3 -metilbutilo, hexilo, pent-3-ilo, 4-metilpentilo, 2 -etilbutilo, que pueden estar cada vez mono o polisustituidos por: ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopro- poxi, butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, amino, metilamino, dimetilamino; alilo, vinilo, trifluorometilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo; fenilo, bencilo, que pueden llevar cada vez uno o varios de los siguientes radicales:' F, Cl, Br, I, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, dioxometileno, dioxoetileno; n 1 - 2 Ejemplos de compuestos preferidos están relacionados en la siguiente tabla: 00 O to ( t to un to to t 00 to UJ o U) to Ul u> UJ J > 00 Ul vo t OJ lía.

Ul rf» rf» ao Los compuestos del presente invento ofrecen un nuevo potencial terapéutico para el tratamiento de hipertonía, hipertonía pulmonar, infarto del miocardio, angina pectoris, fallos renales agu-dos, insuficiencia renal, vasoespasmos cerebrales, isquemia cerebral, hemorragia subaracnoidal, jaqueca, astma, aterosclerosis, choque endotóxico, fallos de órganos inducidos por endotoxina, coagulación intravascular, restenosis tras angioplastia, hiper-plasia benigna de la próstata, fallo renal isquémico y producido por intoxicación o bien hipertonía.

Los buenos efectos de los compuestos puede comprobarse en los siguientes ejemplos: Estudios de ligamiento a receptores Para los estudio de ligamiento se usaron células de CHO humanas, clonadas, expresoras de receptores ETA y membranas de cerebelos de conejillos de Indias con > 60 % de ETB, en comparación con recep-tores de ETA.

Preparación de la membrana Las células de CHO con expresión de los receptores de ETA fueron multiplicadas en el medio de F?2 con 10 % de suero fetal de ternera, 1 % de glutamina, 100 U/ml de penicilina y 0,2 % de estreptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) . Al cabo de 48 h se lavaron las células con PBS y se incubaron por 5 minutos con 0,05 % de PBS conteniendo tripsina. A continuación, se neutralizó con medio de F? y se coleccionaron las células por centrifugación a 300 x g. Para la lisis de las células se lavó el pellet brevemente con tampón de lisis (Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 con 10 % de glicina) y luego se incubó durante 30 min a 4°C en una concentración de 107 células/ml de tampón de lisis. Las membranas fueron centri-fugados durante 10 min a 20.000 x g y el pellet fue almacenado en nitrógeno líquido.

Los cerebelos de los conejillos de Indias fueron homogeneizados en el homogeneizador de Potter-Elvejhem y generados por centrifu-gación diferencial de 10 min a 1.000 x g y centrifugación repetida del sobrenadante de 10 min a 20.000 x .

Ensayos de ligamiento Para el ensayo de ligamiento con los receptores de ETA y ETB se suspendieron las membranas en el tampón de incubación (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 con MnCl2 5 mM, 40 µg/ml de bacitracina y 0,2 % de BSA) en una concentración de 50 µg de proteina por sustancia de ensayo, y se incubaron a 25°C con '25 pM [125J] -ETi (ensayo con receptor ETA) ó 25 pM [125J] -RZ3 (ensayo con receptor ETB) , en presencia o ausencia de la sustancia de ensayo. El ligamiento es-pecífico fue determiando con 10"7 M ETi. Al cabo de 30 min se separó el radioligando libre y el radioligando unido por filtración sobre filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) en un colector de células Skatron (Skatron, Lier, Noruega) , y se lavaron los filtros con tampón Tris-HCl helado, pH 7,4 con 0,2 % de BSA. La radioactividad coleccionada en los filtros fue cuantificada por medio de un contador de centelleo de líquido Packard 2200 CA.

Sistema de ensayo in vitro funcional para hallar antagonistas del receptor de endotelina (subtipo A) Este sistema de ensayo es un examen funcional para receptores de endotelina, que se basa en células. Determinadas células presentan un aumento de la concentración intracelular de calcio cuando son estimuladas con endotelina 1 (ET1) . Este aumento puede ser medido en células intactas, cargadas con colorantes sensitivos a calcio. 1-fibroblastos aislados de ratas, en los que se ha detectado un receptor de endotelina endógeno del subtipo A fueron cargados con el colorante fluorescente fura 2-an en la siguiente manera: después de la tripsinación se resuspendieron las células en el tampón A (120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 1,5 mM de MgCl2, 1 mM de CaCl2, 25 mM de HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7,4) hasta una densi-dad de 2 x 106/ml y se incubaron por 30 min a 37°C en la oscuridad con fura 2-am (2 µM) , Pluronics F-127 (0,04 %) y DMSO (0,2 %) . A continuación, se lavaron las células dos veces con tampón A y se resuspendieron a 2 x l06/ml.

Se registró continuamente a 30°C la señal de fluorescencia de 2 x 105 células por mi con Ex/Em 380/510. Se agregaron las sustancias de ensayo a las células y después de un tiempo de incubación de 3 min con ET1 se determinó el cambio máximo de la fluorescencia. Sirviendo de control la respuesta de las células a ET1 sin adición previa de una sustancia de ensayo, y esta respuesta se puso igual a 100 %.

Ensayo de los antagonistas de ET in vivo Ratas SD de 250 - 300 g fueron narcotizados con Amobarbital, conectados a respiración artificial, vagotomizados y despinaliza-dos. La arteria carotis y la vena jugularis fueron sondeados.

En animales de control produjo la administración intravenosa de 1 µg/kg de ET1 un aumento marcado de la presión sanguínea, que perduró durante un período prolongado.

A los animales se ensayo se inyectaron las sustancias de ensayo (1 ml/kg) intravenosamente 5 min antes de la administración de ET1. Para determinar las propiedades antagonistas de ET se comparó el aumento de la presión sanguínea en los animales de ensayo con aquél de los animales de control .

"Sudden death" inducida por endotelina en ratas El principio del ensayo se basa en la inhibición de la muerte cardíaca repentina del ratón producida por endotelina, que probablemente se debe a una constricción de las arterias coronarias, por pretratamiento con antagonistas de receptores de endotelina. Tras inyección intravenosa de 10 nmol/kg de endotelina en el volumen de 5 ml/kg de peso corporal se produce dentro de pocos mi-ñutos la muerte de los animales.

La dosis letal de endotelina-1 se examina cada vez en un pequeño colectivo de animales. Cuando se aplica la sustancia de ensayo intravenosamente, generalmente, se aplica 5 minutos después la inyección de endotelina-1 letal en el colectivo de referencia. En los otros tipos de aplicación, la aplicación letal se realiza, en caso dado, hasta algunas horas más tarde.

El porcentaje de supervivencia se documenta y se determinan las dosis activas que protegen al 50% de los animales 24 horas o más de la muerte cardíaca repentina inducida por endotelina (ED 50) .

Ensayo funcional de los vasos para antagonistas de receptores de endotelina En segmentos de la aorta del conejo se inducen, después de una pretensión de 2 g y un tiempo de relajación de 1 h en solución conductora Krebs -Hense a 37°C y un valor pH de entre 7,3 y 7,4, primero, una contracción de K+. Después del lavado, se traza una curva de dosis-efecto de endotelina hasta el máximo.

Antagonistas potenciales de endotelina se aplican en otros preparados del mismo vaso 15 min antes del comienzo de la curva de dosis-efecto de endotelina. Los efectos de la endotelina se calculan en % de la contracción de K+. En los antagonistas de endote-lina eficientes se produce un desplazamiento hacia la derecha de la cuva de dosis-efecto de endotelina.

Los compuestos de la invención se pueden administrar de manera acostumbrada oral o parenteralmente (subcutánea, intravenosa, in-tramuscular, intraperitonealmente) . También pueden ser aplicados por medio de vapores o sprays a través de la cavidad nasofaríngea.

La dosis depende de la edad, el estado y peso del paciente, así como de la forma de aplicación. Por regla general, asciende la dosis diaria de sustancia activa a entre aprox. 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal en la administración oral, y a entre aprox. 0,1 y 10 mg/kg depeso corporal en la administración parenteral.

Los nuevos compuestos se pueden usar en las formas de aplicación galénicas sólidas y líquidas habituales, p.ej. como comnprimidos, comprimidos de película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones, pomadas,, cremas o sprays. Estas se preparan de manera acostumbrada, pudiéndose elaborar las sustan-cias activas con los auxiliares galénicos acostumbrados, tales como exipientes de tabletas, cargas, productos de conservación, desintegrantes de tabletas, reguladores del flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emulsionantes disolventes, retar-dadores, antioxidantes y/o gases impelentes (véase H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Las formas de aplicación así obtenidas contienen a la sustancia a ctiva, normalmente, en una cantidad de 0,1 hasta 90% en peso.

Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Ácido 3, 3 -bis (4-metoxifenil)butanoico a) (2E,Z) 3- (4-metoxifenil)but-2-enoato de etilo (6,6 g, 30 mmoles) son disueltos a 0°C en anisol (4,9 g, 45 mmoles), y mezclados cuidadosamente con 50 mi de H2S04 al 80%. La mezcla bifásica se agita intensivamente por 20 h a temperatura ambiente, luego se vierte sobre hielo y se extrae el producto con acetato de etilo. La fase orgánica es secada (Na2S0 ) , filtrada y concentrada, el residuo es absorbido en éter, extraído con solución de hidróxido sódico 2N y la fase etérea es descartada. La fase alcalina se ajusta con HCl 2N a pH 2 y se extrae el producto con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na2S0 ) , se filtra, se concentra y el residuo seco se agita con diisopropil éter. El producto es filtrado por succión y secado, Quedan 5,1 g de un polvo blanco (56 %) . Punto de fusión: 161-164°C La lejía madre se elabora ulteriormente, obteniéndose otros 1, 1 g (12 %) del ácido.

Alternativamente, se puede preparar el ácido de la siguiente manera: b) A 0°C se mezclan 32 mi de anisol (294 mmoles) con 33 mi de acetoacetato de etilo (258 mmoles) , vse mezclan cuidadosamente con 150 mi de H2SO4 al 70%, y la mezcla bifásica así obtenida se agita fuertemente por 72 h a temperatura ambiente. A continuación, se vierte la preparación sobre hielo y se elabora ulteriormente a como se indica en la) . El residuo es recristalizado a partir de diisopropil éter. Quedan 15,3 g (35 %) de un sólido blanco. c) Análogamente se procede para la obtención del ácido 3, 3 -dife- nilbutanoico (Ejemplo 3,4) Ejemplo 2 Ácido (2R,S) -3, 3 -bis- (4-metoxifenil) -2- (3' ,4' -metilendioxiben-cil) -butanoico Una solución de diisopropilamina (3,1 mi, 22 mmoles) en 50 mi de tetrahidrofurano seco es mezclada bajo nitrógeno a -10°C con bu-tillitio (13,8 mi, 22 mmoles, 1,6M en hexano), agitada por 5 min a -10°C, y luego se agrega en gotas a 0°C ácido 3, 3 -bis (4 -metoxi -fenil)butanoico (3,0 g, 10 mmoles) en 15 mi de THF absoluto. Terminada la adición, se agita por 1 h a temperatura ambiente, se enfría a -20°C, se agrega bromuro de piperonilo (2,6 g, 12 mmoles) en 10 mi de THF y luego se agita por 72 h a temperatura ambiente. A continuación, se apaga la preparación con solución saturada de NH4CI, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos son secados (Na2S?4) , filtrados y concentrados en el evaporador rotativo. El residuo pardo se purifica cromatográficamente en silicagel (metanol/ CH2C12 1:19), obteniéndose 1,3 g (30 %) de producto como espuma blanca. Punto de fusión: 137-140°C (a partir de diisopropil éter) Ejemplo 3 5 3, 3-difenil-butanoato de etilo A 0°C se suspenden 65 g de A1C13 (487 mmoles) en 500 mi de benceno y se mezclan lentamente con 61,7 g de (2E,Z) 3-fenil-but-2-enoato de etilo. La solución rojo oscura se agita 20 h a temperatura am- 10 biente y luego se vierte sobre una mezcla de hielo/HCl conc. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se extraen con NaOH, luego se secan (Na2S04) , se filtran y se concentran (66,8 g de aceite pardo oscuro) . 15 56,5 g de este aceite se destilan, obtenéndose 46,3 g de producto como aceite incoloro.

Ejemplo 4 Ácido 3, 3 -difenil -butanoico 20 En 30 mi de dioxano se disuelven 4,9 g de 3, 3-difenilbutanoato de etilo (18,3 mmoles), se mezclan con 36 mi de KOH 1M y se agita por 6 h a 60-70°C.

A continuación, se evapora el dioxano en el evaporador rotativo, se diluye el residuo con agua y se extrae con dietil éter. Luego se regula la fase acuosa a pH 1 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. El residuo seco es agitado con hexano, obteniéndose 2,35 g de un polvo blanco (55 %) . La lejía madre no es purificada ulteriormente.

Ejemplo 5 Ácido (2R,S) 3,3 -difenil-2- (3' , 4' -metilendioxibenciDbutanoico A una solución de ácido 3, 3 -difenilbutanoico (2,4 g, 10 mmoles) en 40 mi de THF absoluto se agregan en gotas a -20°C 15 mi de bu- tillitio (24 mmoles, 1,6M en hexano), y luego se agita 1 h a entre -10 y -20°C. Luego se agrega cloruro de piperonilo (2,2 g, 40 13 mmoles) en 10 mi de THF, se agita 16 h a temperatura ambiente y se apaga luego con solución saturada de NH4C1. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, luego se secan los extractos orgánicos reunidos (Na2S04) , se filtran y se concentran. El residuo es purificado cromatográficamente en 45 silicagel (CH2Cl2/MeOH 19:1), obteniéndose 2,4 g del producto deseado (65 %) .

El ácido es disuelto en CH2C12 y agitado con solución saturada de carbonato sódico. La fase orgáncia (!) se separa, se seca (Na2S04) , y se concentra. Se obtienen 2,5 g de la sal sódica del ácido. Punto de fusión: 308-310°C (descomp.) Ejemplo 6 Ácido 3, 3 -bis (4 -metoxi -3 -metilfenil)butanoico Se prepara como en el ejemplo Ib. Pero en este caso se aisla principalmente el etil éster correspondiente, de modo que es necesaria una saponificación posterior (en analogía al ejemplo 4) . Punto de fusión: 121-124°C Ejemplo 7 Ácido (2R, S) 3, 3 -bis (4 -metoxi-3 -metilfenil) -2- (3' ,4' -metilendio-xibencil )butanoico Se prepara en analogía al Ejemplo 2. 3,25 mi de diisopropilamina (23 mmoles), 15,6 mi de butillitio (23 mmoles, 1,5 M en hexano), 3,28 g de ácido 3, 3 -bis (4-me-toxi- 3 -metilfenil) butanoico (10 mmoles), 2,19 g de cloruro de pi-peronilo (13 mmoles), dan 4,1 g de producto crudo. Cromatografía sobre silicagel (CH2Cl2/MeOH 19:1) da 1,6 g de pro-ducto (35 %) Punto de fusión: 152-153°C Ejemplo 8 Ácido (2R, S) 3, 3-difenil-2- (3' , 4' -dimetoxibencil) butanoico Se prepara como en el Ejemplo 5. 2,4 g de ácido 3, 3-difenilbuta-noico (10 mmoles), 15,6 mi de butillitio (23 mmoles, en hexano 1,5 M, 2,2 g de cloruro de 3,4-dimetoxibencilo (13 mmoles) dan 3,8 g de producto crudo. Purificación en silicagel (heptano/acetato de etilo 1:1) 2,1 g Produkt (54 %) Punto de fusión: 141-143°C Ejemplo 9 Ácido 3,3 bis- (4-metoxifenil) pentanoico (2E,Z) 3- (4-metoxifenil)pent-2-enoato de etilo (7,0 g, 30 mmoles) son disueltos a 0°C en anisol (4,9 g, 45 mmoles) gy mezclados cuidadosamente con 50 mi de H2S04 al 80%. La mezcla bifásica se agita intensivamente por 30 h a temperatura ambiente, luego se vierte sobre hielo y se extrae el producto con cloruro metilénico. La fase orgánica se seca (Na2S0 ) , se filtra, se concentra, el residuo se absorbe en éter, se extrae con solu- ción de hidróxido sódico 2N y la fase etérea se descarta. La fase alcalina se regula con HCl 2N a pH 2 y se extrae el producto con acetato de etilo. La fase orgánica se seca ahora (Na2S04) , se filtra, se concentra y el residuo sólido se agita con heptano. El 5 producto se filtra por succión y se seca. Quedan 6,8 g de un polvo blanco (72 %) . Punto de fusión: 136-139°C Ejemplo 10 10 Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifeniDpentanoico A una solución de ácido 3, 3 -bis- (4 -metoxifeniDpentanoico (6,2 g, 20 mmoles) en 100 mi de THF absoluto se agregan en gotas a -20°C 29 mi de butillitio (46 mmoles, 1,6 M en hexano) y luego se agita 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se agrega a -10°C cloruro de piperonilo (4,4 g, 24 mmoles) en 10 mi de THF, se agita 72 h a temperatura ambiente y se apaga con solución saturada de NH4CI. La fase orgánica se separa, , la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, luego se secan los extractos orgánicos reunidos (Na2S04) , se filtran y se concentran. El residuo (11,2 g) se purifica cromatográficamente en silicagel (CH2Cl2/MeOH 24:1), obteniéndose 3,1 g del producto deseado (34 %) . Punto de fusión: 84-86°C (agitado en heptano) Ejemplo 11 3, 3-bis- (4-metoxifenil) hexanoato de metilo . .

Anisol (6,6 g, 61 mmoles) se disuelve en 200 mi de dicloro-etano, a 0°C se agrega en porciones trocloruro de aluminio (12,3 g, 92 mmoles) y luego se agrega en gotas bajo agitación (2E,Z) 3- (4 -metoxifenil)hex-2 -enoato de metilo (18 g, 61 mmoles). La mezcla de reacción se agita 2 h a 5°C uy luego 2 días a temperatura ambiente. Para la elaboración ulterior se vierte la mezcla sobre hielo, se extrae con CH2C12, se lavan las fases orgánicas reunidas con solución saturada de NaCl y se seca sobre MgS04. El residuo que queda después de la concentración es purificado por cromatografía en silicagel (n-heptano/acetato de etilo 7,5 %) . De este modo se obtienen 5,2 g (25 %) de un aceite incoloro. iH-NMR (CDCI3). d: 0,9 (m, 3H) , 1,1 y 2,2 (por m, 2H) , 3,08 40 (s, 2H) , 3,4 (s, 3H) (s, 6H) , 6,8 und 7,1 (por m, 4H) ppm.

Ejemplo 12 Ácido 3,3-bis- (4 -metoxifenil) hexanoico 45 3,3-bis- (4 -metoxifenil) hexanoato de metilo (5,2 g, 15,2 mmoles) se presentan en 20 mi de dioxano, se agrega KOH (1,05 g, 18,2 mmoles) y se hierve aprox. 1 h. La mezcla es diluida, luego con agua, lavada con acetato de etilo, la fase acuosa es regulada, a continuación, con HCl diluido a pH 3 y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica es luego lavada con solución saturada de NaCl, secada sobre MgS04 y concentrada. Tras cormato-grafía en silicagel (CH2Cl2/metanol 3 %) se obtienen 4,1 g de un aceite ligeramente amarillento (84 %) . iH- MR (CDC13), d: 0,9 (m, 3H) , 1,1 y 2,2 (por m, 2H) , 3,1 (s, 3H) , 3,8 (s, 6H) , 6,8 y 7,1 por m, 4H) ppm.

Ejemplo 13 Los siguientes compuestos se preparan análogamente al Ejemplo 5. Ácido (2R,S) 3, 3-difenil-2- (metilnaft-2' -iDbutanoico Punto de fusión: 163-166°C FAB-MS: 380 (M+) Ácido (2R,S) 3, 3-difenil-2- (3' , 5' -dimetilbenciDbutanoico Punto de fusión: 141-143°C FAB-MS: 358 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-difenil-2- (4' -benciloxi-3 ' -metoxibencil) butanoico Punto de fusión: 163-166°C FAB-MS: 466 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (4' -benciloxi -3 -metoxibencil)butanoico Punto de fusión: 137-140°C FAB-MS: 526 (M+) Ácido (2R,S) 3, 3 -difenil -2- (4' -hidroxi -3' -metoxibenciDbutanoico Punto de fusión: 153-155°C FAB-MS: 376 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (4' -hidroxi -3 -metoxibencil) -butanoico Punto de fusión: 157-160°C FAB-MS: 436 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxi -3 -metilfenil) -2- (3' ,5' -dimetilbenciDbutanoico Punto de fusión: 150-152°C FAB-MS: 446 (M+) Ácido (2R, S) 3, 3 -bis- (4 -metoxifenil) -2- (metilnaft-2' -il)butanoico Punto de fusión: 162-164°C FAB-MS: 440 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (3' ,5' -dimetilbenciDbuta-noico Punto de fusión: 125-128°C FAB-MS: 418 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4-metoxi-3-metilfenil) -2- (3' ,4' -dimetoxi-benci1)butanoico Punto de fusión: 155-157°C FAB-MS: 478 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (3' ,4' -dimetoxibencil)butanoico Punto de fusión: 148-150°C FAB-MS: 450 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (5' -metoxi-3' ,4' -metilen-dioxibenci1) pentanoico Punto de fusión: 138-141°C FAB-MS: 478 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (5' -metoxi-3' ,4' -metilen-dioxibencil)butanoico Punto de fusión: 134-136°C FAB-MS: 464 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-difenil-2- (5' -metoxi-3' ,4' -metilendioxiben-cil) -butanoico Punto de fusión: 135-138°C FAB-MS: 464 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (3' ,4' -ethilendioxiben-cil) -pentanoico Punto de fusión: 168-170°C FAB-MS: 462 (M+) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (3' ,4' -ethilendioxiben-cil) -butanoico Punto de fusión: 161-163°C FAB-MS: 448 (M+) Ácido (2R,S) 3, 3-bis- (4 -metoxifenil) -2 - (3' , 4 ' -metilendioxiben-cil) -hexanoico Punto de fusión: 142-145°C (a partir de n-heptano) Ácido (2R,S) 3,3-bis- (4 -metoxifenil) -2- (3' ,4' -ethilendioxiben-cil) -hexanoico Punto de fusión: 163-165°C (a partir de n-heptano/dietil éter) Ácido (2R,S) 3, 3-bis- (4 -metoxifenil) -2 - (3' ,4' -metilendioxi -5' me-toxibencil) hexanoico Punto de fusión: 180-182°C (a partir de n-heptano/dietil éter) Ejemplo 14 Los compuestos obtenidos en los ejemplos 2 hasta 10 se examinaron mediante los procedimientos arriba descritos con respecto a su afinidad con el receptor de endotelina. Como sustancia comparativa se usó un compuestos conocido de la WO 94/02474. El resultado está descrito en la siguiente tabla.

Claims (1)

1. Reivindicación Derivados del ácido carboxílixo de la fórmula I 5 R2\ ^ Rl R5 C CH (I) , R3^ ^(CH2)n R4 en la que R1 significa un tetrazol, nitrilo, un grupo COOH o un 10 radical COOH hidrolizable, y los ostros sustituyentes tienen los siguientes significados: R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) : •*•-> fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, N02, hidroxi, C?-C4-alquilo, C?-C4-halógenoalquilo, C1-C-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi, fenoxi, C?-C4-alquiltio, amino, benciloxi, C?-C4-alquilamino o C?-C4-dialquilamino; o 20 fenilo o naftilo, que están unidos entre si en posición orto por vía de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o de azufre; " R4 fenilo o naftilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, in- danilo, indolilo, piridilo, benzopiranilo, furanilo, benzofu- ranilo, isooxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, 2,3 -dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, C3-O7- cicloalquilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, que 30 pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxi, N02, C?-C4-alquilo, C?-C4-halógenoalquilo, C?-C4-alcoxi, C?-C4-halógenoalcoxi, fenoxi, C?-C4-alquiltio, amino, benciloxi, C?-C-alquilamino o C?-C4-dialquilamino, pudiendo los radicales alquilo formar " juntos un anillo; R5 C?-C8-alquilo, C3 -Ce -alquenilo., C3-C6 -alquinilo o C3-C8-ciclo- alquilo, cuyos radicales pueden estar mono o polisustituidos por: halógeno, C?-C4 -alcoxi, C?-C4-alquiltio, C?-C4-alquila-40 mino, di -C1-C4- alquilamino; 45 fenilo, bencilo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo o naftilo, que pueden estar sustituidos cada vez por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxi, amino, C?-C4-alquilo, C?-C4-alcoxi, fenoxi, C?-C4-alquiltio, di-oxo- metileno o dioxoetileno; n