MXPA98003269A - Derivados de la 3-espiro-indolin-2-ona como ligandos de los receptores de la vasopresina y/o de la oxitocina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados de indolin-2-ona de fórmula (I) en la cual W representa un grupo -CH2- o -SO2;Cy constituye con elátomo de carbono con el cual están ligados un ciclo hidrocarbono no aromático con -C3-C12, saturado o insaturado, eventualmente condensado o substituido por uno o varios grupos (C1-C7)alquilos, dichos grupos pueden substituir una o varias veces el mismoátomo de carbono o por un espirocicloalquilo con C-C6;T representa un (C1-C4)alquileno eventualmente interrumpido por un (C3-C6)cicloalquileno, dichos alquilenos están eventualmente substituidos una o varias veces sobre el mismoátomo de carbono por un (C1-C3)alquilo;o bien T representa un enlace directo;Z representa especialmente un grupo amino;R1 y R2 asícomo R3 y R4 son ya sea hidrógeno;ya sea los substituyentes, tales como por ejemplo un halógeno, un alquilo, etc. Aplicación:medicamentos que tienen una afinidad para los receptores de la vasopresina y/o de la oxitocina.

Description

DERIVADOS DE 3-ESPIRO-INDOLIN-2-ONA COMO LIGANDOS DE LOS RECEPTORES DE LA VASOPRESINA Y/O DE LA OXITOCINA La presente invención tiene por objeto los nuevos derivados de indolin-2-ona, un procedimiento para su preparación . Esos nuevos derivados están provistos con afinidad para los receptores de la vasopresina y/o de la oxitocina y pueden por lo tanto constituir principios activos de composiciones farmacéuticas. La vasopresina es una hormona conocida particularmente por su efecto antidiurético y su efecto en la regulación de la presión arterial. Estimula varios tipos de receptores: Vi (Vla Vlb o V3) , V2. Esos receptores están localizados en el higado, los vasos (coronarios, renales, cerebrales) , las plaquetas, el riñon, el útero, las glándulas suprarrrenales, el sistema nervioso central, la hipófisis. La oxitocina tiene una estructura peptidica cercana a la de la vasopresina. Los receptores de la oxitocina se encuentran también en las células mioepiteliales de la glándula mamaria, en el sistema nervioso central y en el riñon. La localización de los diferentes receptores se describe en: Jard S. y al., "Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in REF: 27270 diferentes receptores se describe en: Jard S. y al., "Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress" en Endocrinology. , Imura H and Shizume K. De., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, como también en los siguientes artículos: Presse Médicale (Prensa Médica) 1987,16(10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114(6), 617-632 y Pharmacol. Re., 1991 43(1), 73-108. La vasopresina ejerce asi efectos hormonales, cardiovasculares, hepáticos, renales, antidiuréticos, agregantes y efectos sobre los sistemas nervioso central y periférico, sobre el ámbito uterino e intestinal y sobre el sistema ocular y pulmonar. La oxitocina interviene en los procesos de parto y lactancia y en el comportamiento sexual. Los antagonistas de los receptores V2 de la vasopresina (llamados también "AVP-2- antagonistas" o "antagonistas V2") son postulados como patentes acuaréticos que intervienen especificamente sobre la reabsorción renal del agua sin acarrear fugas electrolíticas (Na+,K+) como lo hacen los diuréticos clásicamente utilizados en clínicas, tales como la furose ida o hidroclorotiazida. Estos últimos acarrean luego de un tratamiento prolongado de las hipocaliemias e hiponatremias. El primer antagonista de los receptores V2 de la arginina-vasopresina (en adelante denominada AVP) : la POC-31260, se haya actualmente en curso de desarrollo químico. La comparación de los efectos de la OPC-31260 con los diuréticos clasicos, tales como la furosemida. Demuestra que, tanto en el animal (Yoshitaka Y. Y al., Br. J. Pharmacol., 1002, 105, 787-791) como el hombre (Akihiro 0. y al., J.Clin. Invest, 1993,92,2653-2659, Akihiro 0. y al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995,272,546-551) dicho compuesto favorece selectivamente la diuresis acuosa y no afecte, o lo hace muy levemente en fuertes dosis, la excreación de iones. Se han descrito los derivados de indolin-2-ona en la literatura. A titulo de ejemplo, se puede citar la patente ZA 830952 que describe derivados útiles como hipertensores que inhiben la enzima de conversión, la patente FR 1509373 que describe compuestos diuréticos provistos de un efecto sobre la excreción del potasio. Varias solicitudes de patentes o patentes describen igualmente series de compuestos no peptidicos que poseen una afinidad con los receptores de la vasopresina y/o de la oxitocina. Es el caso por ejemplo de EP 3822185 que describe a los derivados de carboestirilo que son antagonistas de la vasopresina útiles como vasodilatadores, hipotensores, diuréticos y antiagregantes plaquetarios: también el caso de EP 444945 que describen derivados de espiropiperidina útil especialmente en la dismenorrea; de EP 514667 que describe derivados de benzoacepina útiles especialmente en los trastornos de la función renal, en la hiponatremia, la diabetes o también en el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión y en la inhibición de la agregación plaquetaria: de JP 03127732 que describe a los derivados de Índoles como antagonistas de la vasopresina. Derivados de bencilo o sulfonilindolina y de indol han sido también descritos como antagonistas de la vasopresina. A dicho efecto, se pueden citar los documentos EP469984, EP 526348, EP 636608, EP 636609, WO 93/15051 y WO 95/18105, pero esos documentos no describen compuestos activos de manera selectivas sobre el receptor AVP-2. Se ha encontrado ahora que ciertas indolinonas presentan una excelente afinidad frente a los receptores de la vasopresina y/o de la oxitocina. Esas nuevas indolin-2-onas son por lo general AVP-2-antagonistas potentes y selectivas. Además habida cuenta de su estructura y en particular de la presencia de diversas funciones polares, especialmente funciones salificables, esas moléculas poseen una buena facultad de dispersión y/o solubilidad en agua que les confiere una actividad farmacológica mejorada y permiten también la preparación sencilla de formas galénicas inyectables.

De esta forma, según uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a nuevas indolin-2-onas que responden a la fórmula: en la cual: • Ri Y R2 representan cada uno independientemente un hidrógeno; un hidróxilo; un halógeno; un (Cx-C7) alquilo; un (C?-C7)polifluoroalquilo; un (C1-C7) alcoxi; un (Ci- C7) alquiltio; un (C?-C7)polifluoroalcoxi; un (C3- C) cicloalquiloxi; un (C3-C7) cicloalquiltio; un cicloalquilmetoxi; un cicloalquilmetiltio en los cuales el cicloalquilo está en C3-C7; un fenoxi; un benciloxi; un nitro; un ciano; • R3 y R4 independientemente uno del otro substituyen una o varias veces el grupo fenilo y representan cada uno independientemente un hidrógeno; un halógeno; un (Ci- C7) alquilo; un (C1-C7) alcenilo; un (Ci- C7)polihalógenoalquilo; un fenilo o un bencilo; un ciano; un nitro; un grupo -NR5R6; un hidroxiamino; un hidroxilo; un grupo 0R7; un grupo SR7; un grupo -COOR8; un grupo - COOR9R10; un grupo -CSNR9R10, siendo al menos uno de los radicales R3 y R4 diferente del hidrógeno; • R5 y R6 representan cada uno independientemente un hidrógeno; un (C1-C7) alquilo; un (C2-C7 ) alquenilo; un bencilo; un (C?-C7) alquilcarbonilo; un (C- C7) alquiltiocarbonilo; un (C3-C7) cicloalquilcarbonilo; un (C3-C7) cicloalquiltiocarbonilo; un benzoilo; un tienilcarbonilo; un furilcarbonilo; un (Ci- C7) alquiloxicarbonilo; un fenoxicarbonilo; un benciloxicarbonilo; un carbamoilo o un tiocarbamoilo no substituido por R9 y R?0 o bien R5 y R6 constituyen con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un grupo heterociclico elegido entre los grupos pirrolidina, pirrolina, pirrol, indolina, indol, piperidina; • R7 representa un (C1-C7) alquilo; un C2-C7) alquenilo; un fenilo; un bencilo; un (C3-C7) cicloalquilo; un (Ci- C7)polifluoroalquilo; un formilo; un (Ci- C7) alquilcarbonilo; un benzoilo; un bencilcarbonilo; • R8 representa un hidrógeno, un (C1-C7) alquilo; un fenilo; un bencilo; • R9 y Rio representan cada uno independientemente el hidrógeno; un (C2-C7) alquilo; un (d-C7)polifluoroalquilo; un (C2-C7) alquenilo; un (C3-C7) cicloalquilo eventualmente substituido por un grupo hidroxi (C1-C4) alquilo; un piridilo; un fenilo; un tienilo; un furilo: o bien R9- y Ro constituyen con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un grupo heterociclico elegidos entre los grupos pirrolidina, piperidina, o piperacina no substituidos o substituidos por (Ca-C4) alquilos; y los grupos (C4- C7) azacicloalquilo; • W representa un grupo -CH2- o -S02; • C y constituye, con el carbono al cual está ligado, un ciclo hidrocarbonado no aromático en C3-C?2, saturado o insaturado, eventualmente condensado o substituido por uno o varios grupos (C?-C7) alquilos, pudiendo los mencionados grupos substituir una o varias veces el mismo átomo de carbono o por un espirocicloalquilo en C3-C4; • T representa un (C?-C4) alquileno eventualmente interrumpido por un (C3-C6) cicloalquileno, siendo los mencionados alquilenos eventualmente substituidos una o varias veces sobre el mismo átomo de carbono por un (Ci- C3) alquilo; o bien T representa una unión directa; • Z representa un grupo -NRnR?2; -+NR??Ri2 (C1-C4) alquilo (A") , (A") siendo un anión, de preferencia Cl", Br", I" o CH3SO4" ; -N(0)RuR?2; un grupo -COORu; un grupo -NRnCOR?2; un benciloxicarbonilamino; un grupo -CONRnR?2; entendiéndose que cuando T representa un metileno o un enlace directo, Z no puede ser -NRnR?2; -N+RuR?2 (C?-C4) alquilo; -N(0)RnR?2; -NRuCOR?2; un benciloxicarbonilamino; • R11 y R?2 representan cada uno independientemente el hidrógeno; un (C1-C4) alquilo; un (C1-C4) alcoxi; un (C3- C7) cicloalquilo; un fenilo; un (Ci- C3) alquilenocicloalquilo en el cual el cicloalquilo está en C3-C7, un (C?-C3) alquilenfenilo, pudiendo los mencionados grupos eventualmente ser mono- o poli- substituidos por R?3; • o bien R y Rx2 constituyen eventualmente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un heterociclo elegido entre los heterociclos azetidina, pirrolidina, piperidina, piperacina, morfolinona, tiomorfolina, hexahidroacepina eventualmente mono o polisubstituido por R13; o un triomorfolina-1, l-dióxido o un tiomorfolina-1- óxido; o bien Ri2 representa una pirrolidona ó una piperidona; • Ri3 representa un grupo hidroxilo; un (C?~C4) alquilo; (C?~ C4) alcoxi; un mercapto; un (C?-C4) alquiltio; un (Ci- C4) alquilsulfinilo; un (C1-C4) alquilsulfonilo; un benciloxi o un hidroxialquiloxi; un grupo NR14R15 en el cual Ri4 y R15 representan cada uno independientemente el hidrógeno o un (C?-C4) alquilo o un (Ci- C4) alquiloxicarbonilo o un benciloxicarbonilo; un carboxi; un (C1-C4) alquiloxicarbonilo, un fenoxicarbonilo; un benciloxicarbonilo; un carbamoilo; un amidino; un guanidino; un imidazolilo; un tienilo; un piridilo; un indolilo; un tetrahidroisoquinolilo; así como sus sales. Se notará que los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 y R4 son el hidrógeno, son los compuestos conocidos y que los compuestos en los cuales y / -O-T-Z es -0-N o -0-CH2-N Entre esos compuestos, se refieren los compuestos de fórmula (la) siguiente: en la cual: • Ri a R W, T y Cy son tal como se los ha definido anteriormente para los compuestos de fórmula (1) ; • Za representa un grupo -NRnR?2;-+NRnR?2 (C?-C4) -alquil (A'), (A) siendo un anión, de preferencia -Cl, Br-. I o CH3S04 ; -N(0)RnR?2; un grupo -COORu; un grupo -NRuC0R?2; (C?-C2) alquiloxicarbonilamino; un grupo -CONRuR,»; • Rn y Ri2 representan cada uno independientemente al hidrógeno; un (C?-C7) alquilo; un (C?-C) alcoxi; un (C3- C7) cicloalquilo, un fenilo; un (Ci- C3) alquilenocicloalquilo en el cual el cicloalquilo es de C3-C7, un (C?-C3) alquilenfenilo, dichos grupos pueden eventualmente ser mono- o polisubstituidos por R?3; • o bien Rn y Ri2 constituyen eventualmente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un heterociclo elegido entre los heterociclos acetidina, pirrolidina, piperidina, piperacina, piperacinona, morfolina, morfolinona, tiomorfolina, hexahidroacepina, eventualmente mono o polisubstituido por R?3; o un tiomorfolina 1, l-dióxido o una tiomorfolina 1-óxido; • R13 representa a un grupo hidróxilo; un (C1-C4) alcoxi; un tiol; un (C1-C4) alquiltio; un (C1-C4) alquilsulfinilo; un (C1-C4) alquilsulfonilo; un grupo -NR14R15 en el cual Ri4 y R15 representan cada uno independientemente al hidrógeno o un (C1-C4) alquilo; un carboxi; un carbamoilo; un amidino; un guanidino; un imidazolilo; un tienilo; un piridilo; un indolilo; un tetrahidroisoquinolilo; así como sus sales. Los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (la) antes mencionados son también preferidos. En los compuestos (la) , cuando T representa un grupo metileno o un enlace directo. Z no puede ser un -NRuR12; -+NR??Ri2 (C?-C4) alquilo; -N(0)Ru-R?2; -NRnC0R?2; o un benciloxi-carbonilamino. Según la presente invención, por w (C?-C7) alquilo" o ? C?-C6) alquilo", se entiende un alquilo recto o ramificado teniendo de 1 a 7 átomos de carbono o respectivamente 1 a 6 átomos de carbono. Los ciclos hidrocarbonados no aromáticos en C3-C?2 comprenden los radicales mono- o policiclos. Saturados o insaturados, eventualmente terpénicos. Esos radicales son eventualmente mono- o polisubstituidos por un (C1-C4) alquilo. Los radicales monocícucos incluyen a los cicloalquilos por ejemplo los ciclopropilos, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclododecilo. Los radicales policiclicos incluyen por ejemplo al norbonano, el ada antano, el hexahidroindano, el norboneno, el dihidrofenaleno, el biciclo [2.2.1] heptano, el biciclo [3.3. l]nonano; el triciclo [5.2.1.02,6]decano. El grupo fenilo constitutivo del substituyente Rlf R2, R3, R4, R5, R6, R?, R?, R9, Rio, Ru y Ri2 puede ser no substituido, mono- o disubstituido por un (Ci-C7) alquilo, de preferencia metilo, un trifluorometilo, un (C?-C7) alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi, un halógeno o trisubstituido por un (C?-C7) alquilo, un (C1-C7) alcoxi o un halógeno. Según la presente invención , por un halógeno se entiende un átomo elegido entre el flúor, el cloro, el bromo o el yodo, de preferencia el flúor o el cloro. Cuando un compuesto según la invención presenta uno o más carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de ese compuesto forman parte integrante de la invención. Cuando un compuesto según la invención presenta una estereoisomeria por ejemplo de tipo axial-ecuatorial o Z-E, la invención comprende todos los estereoisómeros de ese compuesto. Las sales de los compuestos de fórmulas (I) según la presente invención comprenden aquellos con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales como el ácido picrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido tártrico, un ácido dibenxoiltártrico, un ácido mandélico o un ácido camfosulfónico, y aquellos que forman sales fisiológicamente aceptables, tales como el carhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfonato, el dihidrógenofosfato, el maleato, el fumarato, el 2-naftalenosulfonato, el paratoluenosulfonato. Las sales de los compuestos de fórmula (I) comprenden igualmente sales con bases orgánicas o minerales, por ejemplo sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, como las sales de sodio, de potasio, de calcio, prefiriéndose las sales de sodio y de potasio, o con una amina, tal como el trometamol, o bien las sales de arginina, de usina, o de cualquier amina fisiológicamente aceptable.

Los grupos funcionales eventualmente presentes en la molécula de los compuestos de fórmula {! ) y en los intermediarios reaccionantes pueden estar protegidos, ya sea en forma permanente o en forma temporal ia, por grupos protectores que aseguran una síntesis univoca de los compuestos esperados. Por grupo protector temporario de las aminas, alcoholes, fenoles, tioles o de los ácidos carboxilicos se entiende los grupos protectores tales como aquellos descriptos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. y Wuts P.G.M.,de. John Wiley & Sons, 1991 y Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Se pueden citar por ejemplo grupos protectores temporarios de las aminas: bencilos, carbamatos (tales como tert-butiloxicarbonil clivables en medio ácido, benciloxicarbonilo, clivables por hidrógenolisis) , ácidos carboxílicos (esteres de alquilo tales como el metilo o etilo, tertbutilo hidrolizables en nedios básicos o ácidos, bencílicos hidrogenolizables) , alcoholes o fenoles tales como esteres de tetrahidropiranilo, metiloximetilo o metiletoximetilo, tertbutil y bencilo y referirse a los métodos generales bien conocidos descriptos en Protective Groups, citado previamente.

Se preferirá según la presente invención a los grupos protectores temporarios divisibles en medio ácido, o en medio neutro y por hidrogenólisis . Los grupos protectores permanentes son aquellos que son estables en las condiciones divisibles citadas anteriormente y que son susceptibles de estar presentes en los productos finales. Tales grupos 0-protectores están constituidos por los grupos (Ca-C7) alquilo, fenilo. Los grupos N-protectores permanentes incluyen igualmente a los grupos (C?-C5) alcanoiles y los grupos aroilos, tal como el benzoilo. Los compuestos (I) pueden incluir grupos procursores de otras funciones que son generadas ulteriormente en una o varias etapas. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales las diversas funciones en especial las funciones salificables que mejoran la solubilidad y/o la disponibilidad en el agua son preferentemente llevados por grupos -T-Z. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales el substituyente Ri está en posición 5 del indolin-2-ona y en los cuales R2 representa el hidrógeno son compuestos preferidos.

Igualmente preferidos son los compuestos de fórmula (I) en los cuales Ri está en posición 5 y representa un átomo de cloro o un grupo etoxi y R2 representa el hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 representa el hidrógeno o un metoxi y R4 representa un grupo metoxi, dietilureído, tert-amilcarbamoilo y tert-butilcarbamoilo en posición 4 del ciclo bencénico son compuestos preferidos. Entre esos compuestos, aquellos en los cuales R3 está en posición 2 son preferidos. Son también preferidos los compuestos de fórmula (I) en la cual Cy represente un ciclohexano el gupo -O-T-Z está en posición 4 del mencionado ciclohexano con respecto al carbono espiro. De manera particular, se refiere ) en la cual R?,R3,R4, W, T y Z son tal como se ha definido para (I) y sus sales solvatos o hidratos. Más precisamente preferidos son los compuestos de fórmula: en la cual Ri, R3 T y Z R4 son tal como se ha definido para (I) y sus sales, solvatos o hidratos. Más precisamente preferidos son los compuestos de fórmula: en la cual R:, R3, y R4 son tal como se los ha definido para (I), T representa un (C?-C3) alquileno y Z representa un grupo amino, un 2-hidroxietillamino, un 2- (2-hidroxi) elitoxietilamino, un forfolinilo o un grupo carboxilico, y sus sales, solventes o hidratos. Más particularmente preferidos son los compuestos de fórmula: en la cual Ri, T y Z son tal como se los ha definido para (I) y sus sales, solvatos o hidratos. Los compuestos de fórmula (1.1), (1.2); (1.3) o (1.4) en los cuales Z tiene la significación de Za y sus sales son igualmente compuestos preferidos. Lo mismo sucede con sus solvatos o hidratos.

Los compuestos de fórmulas (I.1),(I.2),(I.3) y (1.4) en los cuales: • Ri representa a un átomo de cloro o un grupo etoxi : T representa un (Cx-C3) alquileno y Z representa un grupo amino, un 2-hidroxietilamino, un 2- (2-hidroxi) etiloxietilamino, una morfolina o un grupo carboxilico son prticularmente preferido. Son igualmente preferidos los compuestos de fórmula (1.1), (12) y (1,3) en los cuales: • Ri representa un átomo de cloro o un grupo etoxi; • R3 representa el hidrógeno o un metoxi; • R4 representa un grupo metoxi, dietilureido, tert- amilcarbamoilo, y tert-butilcarbamoilo. Entre esos compuestos se prefiere aquellos en los cuales T representa un (C?-C3) alquileno y Z representa un grupo amino, un 2-hidroxietilamino-etilamino, un morfolinilo o un grupo carboxilico. Más prarticularmente preferidos son los productos de fórmula (I), (1.1), (1.2), (1.3) y (1.4) en los cuales Cy representa un ciclohexano y por los cuales el grupo O-T-Z están en posición 4 del mencionado ciclohexano con respecto al carbono espiro, en especial en los siguientes compuestos: • 5-Cloro-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2- metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-aminoetiloxi) cicloexano] -1- [4- (N- tert-butircarba oil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2- ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (N-metil-N- (2- hidroxietil) amino) etiloxi) ciclohexano]-l- [4- (N-tert- butilcabamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-mordilinoetiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibancil] indolin-2-ona; • 5-etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) ) -2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- morfolinoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- (4-carboximetiloxiciclohexano) -1- (4-N- tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil) indolin-2- ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert-amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2- ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-carboxietiloxi] cicloexano] -1- [4- (N-tert-amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2- ona; • 5-Etoxi-l-[4-(N,N'-dietilureido)-2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- dimetilaminoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-oan; • 5-Etoxi-3-espiro-[4- (2-(4- etoxipiperidino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-glicilaminoetiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2- metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4-(2-(N,N- dimetilglicilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert- butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Cloro-3-espiro- [4- (N- (3- dimetilaminopropil) carbamoilmetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin- 2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4- (2- (4- dimetilaminobutirilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N, tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin- 2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4- (2- (2- hidroxietilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert- butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil) indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (-L-?-gluta ilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tertbutilcarba oil) -2-metoxinecenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4- (2-L-piroglutamilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert-butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; ,5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (2- (2-hidroxietiloxi) etilamino) etiloxi) cicloexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) 2-metoxibencenosaulfonil] indilon-2-ona; así como sus sales, solvatos o hidratos, farmacéuticamente aceptables particularmente adaptados para la utilización en formulaciones farmacéuticas. Los compuestos según la invención pueden prepararse de acuerdo con el ESQUEMA 1 que sigue a continuación.

ESQUEMA 1 La presente invención tiene igualmente por objeto un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la invención, caracterizado porque: (1) o bien se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2, R3, R4, W, Cy y T son tal como se los ha definido para (I) y en el cual X es un grupo nucleófugo, tal como un halógeno, de preferencia bromo, cloro o yodo, o un derivado de ácido sulfónico, tal como tosiloxi, mesiloxi con un derivado de fórmula ZH(I) en el cual Z es tal como se ha definido para (I) incluyendo una función nucleófila capaz de desplazar a X, por ejemplo una amina primaria o secundaria, de preferencia secundaria, en solvatos polares, tales como el dimetilformamida, el tetrahidrofurano o el acettonitrilo, a temperaturas comprendidas entre 0o y 120°C, o bien X representa un grupo reducible, tal como una azida, que se reduce luego en amino; (2) ya sea cuando Z=-COOH se hace reaccionar un compuesto de féomula: en el cual Rx, R2, W, R3, R4, y Cy son tal como se los ha definido para (I) y T' representa TCH2- con un oxidante, tal como el óxido de cromo en un solvente ácido, tal como el ácido acético diluido a una temperatura comprendida entre 0o y 100°C, los bicromatos alcalinos o los per anganatos alcalinos o alcalino térreos; (3) o bien se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2, Cy, T y Z son tal comose ha definido para (I) con un compuesto de fórmula: en el cual W, R3 y R4 son tal como se ha definido para (I) y Hal representa un átomo de halógeno en presencia de un hidruro metálico como por ejemplo el hidruro de sodio o de un alcoholato alcalino como por ejemplo el tert-butilato de potasio a temperaturas comprendidas entre -40°C y 25°C, en un solvente anhidro tal como el tetrahidrofurano; (4) o bien cuando Z=-COOH se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2 y Cy son tal como se ha definido precedentemente para (I) y T' representa T-CH2 con un oxidante descripto anteriormente para la transformación de (II') en (i) luego, se protege eventualmente el ácido así obtenido de fórmula: en el cual Ri, R2, Cy y T son tal como se ha definido precedentemente para (1) por un grupo protector del ácido carboxílico para obtener el intermediario de fórmula: P) en el cual Ri, R2, Cy y T son tal como se ha definido para (I) y P representa un grupo protector elegido entre un alquilo, tal como un tert-butilo o un bencilo y se somete finalmente este compuesto (II' 'BP) a la acción de un derivado de fórmula (2), para obtener luego de efectuar una desprotección un compuesto (I) ; que es eventualmente transforado en alguna de sus sales según las técnicas bien conocidas por el hombre de oficio.

Los compuestos (II A) y (II B) pueden prepararse partiendo de los compuestos (III) según el siguiente ESQUEMA 2: ESQUEMA 2 (2) Los compuestos (II A) pueden prepararse partiendo del indolin-2-ona (III) con un halógenuro de bencenosulfonilo cuando W representa un grupo -S02- o con un halógenuro de bencilo cuando -CH2- en un solvente anhidro, tal como el dimetilformamida o el tetrahidrofurano en presencia de un hidruro metálico, tal como el hidruro de sodio o de un solvente alcalino como por ejemplo el tert-butilato de potasio a temperaturas comprendidas entre -40°C y 25°C. Los compuestos (II A) pueden ser igualmente preparados a partir de los alcoholes (II ?) según métodos generales conocidos. Se puede citar por ejemplo sistemas trifenilfosfina / tetracloruro de carbono según Angew. Chem. Int De., 1975, 14, 801 o trifenilfosfina / C(Hal)4 en el cual Hal representa un halógeno en presencia de piridina según Carbohyd. Res., 61,511 o por reacción con un halogenuro de arilo- o de alquil-sulfonilo en presencia de una base en un solvente inerte. Los grupos X pueden cambiarse: por ejemplo se puede transformar un grupo sulfonato en un halogenuro, tal como un derivado de yodo por una reacción con un yoduro alcalino tal como el yoduro de sodio según J. Chem. Soc.,1949, 326. Cuando X representa un halógeno se puede transformar el halogenuro (II A) en alcohol (II ?) por substitución por un ion nitrato que es luego reducido en presencia de un catalizador metálico, tal como el paladio sobre carbón según el método descripto en J. Med. Chem., 1995,38,130-136. Se puede también preparar los compuestos de fórmula (II ?) partiendo de indolin-2-onas (III') correspondientes por reacción con los reactivos (2) en condiciones ya descriptas para la transformación de los compuestos (III) en (II A) . La función alcohol protector, tal como el metiloximetilo o tetrahidropiranilo según EP 636 608. Los compuestos (II B) pueden prepararse partiendo del indolin-2-ona (III) por substitución del grupo nucleófugo X por un derivado ZH(1) tal como por ejemplo una amina primaria o secundaria , en solventes polares, tales como el dimetilformamida, el tetrahidrofurano o el acetonitrilo, a temperaturas comprendidas entre 0o y 120°C en función de la naturaleza del nuceófilo y del nucleófugo. Los compuestos (II B) para los cuales -TZ representa -T-COOH se preparan partiendo de un alcohol (III') en el cual T'' representa T-CH2- oxidando el alcohol (III'') según las condiciones descritas para la transformación de (II'A) en (I).

Los compuestos (III), son originales y forman parte de la invención, pueden prepararse según el ESQUEMA reaccionante 3 que sigue a continuación: ESQUEMA 3 De esta forma los indolin-2-ona (III) pueden obtenerse por reducción de los acétales (IV) en condiciones simples por ejemplo según el método descrito en J. Org. Chem., 1987,52,2594-2596 por acción del borohidruro de zinc en presencia de cloruro de trimetilsilano en éteres o solventes clorados, tales como por ejemplo el diclorometano, o por acción del complejo dimetilsulfuro. BH3 en presencia de triflato de trimetilsililo en éteres o diclorometano según el método descrito en J. Org. Chem., 1993, 58, 6756-6765, o a partir de alcoholes (III'): en el cual Ri R2, Cy y T son tal como se ha definido para (I) según los métodos citados precedentemente para la transformación de (II'A) en (IIA) . Los acétales (IV) se preparan por reacciones muy conocidas por ejemplo partiendo de una cetona (V) sobre un alcohol por catálisis acida en medio deshidratante. Se puede operar por eliminación azeotrópica de agua o en presencia de tamices moleculares según Synthesis 1972, 419. Las cetonas (V) pueden prepararse partiendo de alcoholes secundarios correspondientes (VI) según numerosos métodos bien conocidos por el hombre de oficio poniendo en juego por ejemplo oxidantes tales como el óxido de cromo en medio acético o complejos de óxido de cromo el clorocromato de piridinio en solventes inertes tales como el acetato de etilo o el diclorometano o incluso por hidrólisis de acétales (IV ) .

Los alcoholes (VI) pueden obtenerse partiendo de los compuestos correspondientes cuya función hidroxi está protegida, por ejemplo por un grupo metoximetilo o tetrahidropiranilo. Estos compuestos se describen en EP 636608 u obtenidos de manera similar. Se someten los compuestos así protegidos, de fórmula: a una hidrólisis acida en un alcohol, tal como el metanol, el etanol o en un éter tal como el tetrahidrofurano a temperaturas comprendidas entre -5o y 70°C. Los compuestos (III') pueden ser preparados según el ESQUEMA 4 que sigue a continuación: ESQUEMA 4 Como para la preparación de los compuestos (III) a partir de los acétales (IV) se pueden preparar los compuestos (III') a partir de un acetal cíclico (IV") tal como un dioxolan que se obtiene a partir de una hidrazida (VII) . Se puede igualmente transformar un halogenuro (III) en (III') según los métodos ya citados para la transformación de los compuestos (HA) en compuestos (H'A) . A la inversa, y como para los método ya citados para la transformación de los compuestos (II ?) en (HA) se puede igualmente transformar los alcoholes (III') en compuestos (III) en los cuales X es un grupo nucleófugo tal como alquilo o bencenosulfonato por reacción con un halogenuro de alquilo o de fenilsulfonilo en solventes inertes en presencia de una amina terciaria o en piridina. Los compuestos (III') pueden ser transformados en compuestos (III 'P) cuya función alcohol está protegida como se indica precedentemente. Los compuestos (III'P) pueden igualmente con las reacciones descriptas precedentemente ser transformados en compuestos (II A) en los cuales X es un alcohol protegido temporalmente. Los compuestos (IV) en los cuales T es al menos igual a -CH2CH2- pueden prepararse partiendo de cetonas (V) por reacción con diol HO-T-OH según las condiciones citadas para la transformación de (V) en (IV). Los compuestos (IV) pueden igualmente obtenerse directamente partiendo de hidrazidas correspondientes (VII) por una reacción de Brunner descripta por Moore R.F. y al., J. Chem. Soc, 1951, 3465-3478, por ejemplo por calentamiento en solventes tales como la quinoleina en presencia de un óxido metálico o alcalino-trroso como el óxido de calcio. Se puede igualmente proceder por calentamiento en solventes inertes tales como la tetralina, el naftaleno o el 1,2,3,4-tetrametilbenceno según el método descripto por Wolf J. y al., Tetrahedron, 1986, 42, (15) , 4267-4272, partiendo de una sal de litio preparada previamente en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano a baja temperatura. Estos derivados de fenilhidrazida (VII) pueden obtenerse partiendo de una fenilhidrazida (IX), que son compuestos conocidos o preparados según métodos conocidos, y de derivados de ácidos carboxilico (VIII), tales como esteres, cloruros o anhídridos mixtos obtenidos por reacción de un cloroformiato de alquilo, de preferencia isobutilo, en presencia de una base según los métodos clasicos bien conocidos por el hombre de oficio. Los ácidos (VIII) son conocidos o preparados según métodos conocidos. Una alternativa para la síntesis de los compuestos (I) en los cuales T representa -CH2- y Z representa un grupo -COOZi en el cual Zi representa el hidrógeno, un (C?-C3) alquilo o un bencilo, consiste en utilizar un alcohol de fórmula : en el cual Ra, R2, R3, R4/ W y Cy son tal como se los ha definido para (I), que son productos conocidos o preparados según EP 636609, sobre los cuales han hecho una alquilación con un alquilante potente como un trifluorometano sulfonato de fórmula CF3S020-CH2-COO Alk (3) generados in situ por reacción del triflato de plata sobre el derivado halogenado correspondiente en el cual Alk representa un (C1-C4) alquilo, en solvente halogenados tales como diclorometano o el tetracloruro de carbono en presencia de una base tal como la 2,6-di-tert-butilpiridina según el método descrito por los trifluorometanos sulfonato de alquilo en Carbohidrato Research, 1975, 44, C5-C7. El éster así obtenido puede ser intercambiado o clivado en la condiciones generales que ya se han citado.

Los alcoholes (II C) pueden ser preparados conforme al siguiente ESQUEMA 5: ESQUEMA 5 Los alcoholes (II C) se pueden preparar partiendo de los compuestos protegidos (X) por desprotección en las mismas condiciones que para la transformación de los compuestos (XI) en compuestos (VI) . Los compuestos (X) se obtienen partiendo de los compuestos (XI) según el procedimiento descrito en EP 636608 con los halogenuros (2) según las condiciones ya desciptas para la transformación de los compuestos (IIB) en (I) y compuestos (III) en (H A). Igualmente se puede transformar un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) referido a un residuo polifuncional tal como se ha definido para Z, en particular para -NRuCOR?2 o para -CONRnR12 procediendo según los métodos conocidos de la síntesis peptídica descripta por ejemplo en Bodansky M.. Principies of Peptide Synthesis, 2nded., 1993; y Bodansky M.. Peptide Chemistry. 1993. Springler Verlag; de esta forma dichos métodos permiten evitar la racemización de los centros asimétricos portados eventualmente por los aminoácidos. Los reactivos ZH de fórmula (1) son comerciales o preparados según métodos conocidos. Los derivados de fórmula (2) : son también preparados según métodos conocidos . En especial, los halogenuros de bencenosulfonilo en los cuales W= -S02- y R3 y R4 son tal como se ha definido precedentemente para (I) se preparan por métodos conocidos. De esta forma, por ejemplo, el cloruro de 4-dimetilaminobencenosulfonilo se prepara según Sukenik C.N. y al., J. Am. Chem. Soc.. 1977, 99, 851-858. Más ampliamente, los halogenuros de bencenosulfonilo substituidos por un grupo dimetilamino son conocidos o preparados por métodos conocidos: el cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo es preparado según el pedido de patente EP 229 566. El cloruro de alcoxibencenosulfonilo se prepara a partir de alcoxibencenosulfonato de sodio, el mismo preparado por acción de un halogenuro de alquilo sobre hidroxibencenosulfonato de sodio. Se obtienen los halogenuros de bencenosulfonilo según Col. Czechoslov. Chem. Commun., 1948, 49, 1184, partiendo de los derivados de la anilina substituidos por el mismo grupo, obteniéndose los mencionados derivados de la anilina a partir de los derivados nitratos correspondientes . El halogenuro de bencenosulfonilo (2) en el cual el substituyente en posición 4 representa un grupo NHCON(CH2CH3)2 puede prepararse por acción del ácido clorosulfónico sobre la N' ,N'-dietil-N-fenilurea, obteniéndose ella misma por reacción de la anilina con cloruro de dietilcarbamoilo. En el caso en que R3 o R4 representa un cambamoilo N-substituido, se puede condensar un compuesto (2) en el cual R3 es un precursor de ácido carboxilico, tal como N-bencilcarbamoilo, desproteger el grupo protector por hidrogenólisis luego condensar con la amina deseada o bien preparar directamente (2) en el cual R3 con el valor esperado. Se opera generalmente a partir de las anilinas correctamente escogidas, obteniéndose estas mismas por reducción de los derivados nitratos correspondientes. Las anilinas son dinitrogenadas en las condiciones clasicas por ácido nitroso y puestas en reacción con S02 en presencia de cloruro cúprico según J. Heterocyclic Chem., 1986, 23, 1253. Los halogenuros de bencilo en los cuales W representa -CH2- son conocidos o preparados según métodos conocidos. Se puede citar por ejemploJ. CV. Rajanbabu, J. Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712 y las publicaciones citadas en EP 636609. De manera general los derivados de halogenometilbenceno pueden ser preparados por acción de los N-halogenosuccimimidos sobre los derivados de metilbenceno correspondientes y según EP 229566. La reacción se efectúa en un solvente como el tetracloruro de carbono en presencia de peróxido de dibensoilo. Se puede igualmente preparar un derivado de halogenometilbenceno partiendo de un derivado de hidroximetilbenceno correspondiente por acción del tribromuro de fósforo de éter o por acción de cloruro de tionilo. Se puede obtener los compuestos (3) partiendo de un yodoacetato de alquilo y de una sal de ácido trifluorometato sulfónico tal como la sal de plata según Chem. Reviews, 1977, 77. Los amonios cuaternarios, los derivados N-óxidos, S-óxidos y las sulfonas de loe compuestos (I) forman parte de la invención y se prepara clásicamente respectivamente por reacción con un halogenuro de alquilo, por oxidación con agua oxigenada o un perácido, tal como el ácido peracético o metacloroperbenzoico en solventes inertes. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir funciones aminas o ácidos que pueden ser transformados en funciones amidas por reacciones con respectivamente derivados de ácidos o de aminas que pueden incluir carbonos asimétricos. Nos referimos entonces a las reacciones de acoplamiento no racemizantes bien conocidas por el hombre de oficio, en especial en la síntesis peptidica y se consultará Wunsch E., en Methoden der Organischen Chemic (Synthese von Peptiden) , 1974,15, tomos 1+2, Thieme Verlag, Stuttgart o Jones J.H. en The Peptides, 1979, 1, 65-104.

Gross E., Meienhofer J., Academic Press, M. Bodansky. Principies of Peptide Synthesis Chemistry, 1993. Springler Verlag. Los compuestos de fórmula (I) antes mencionados comprenden igualmente a aquellos en los cuales uno o varios átomos de hidrógeno. De carbono o de halógeno, en especial de cloro o de flúor han sido reemplazados por su isótopo radioactivo por ejemplo el tritio o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles en trabajos de investigación, de metabolismo o de farmacocinética, en pruebas bioquímicas en tanto ligando de receptores.

La afinidad de los compuestos según la invención para con los receptores Va de la vasopresina ha sido determinada in vitro utilizando el método descripto en Lynch C.J. y al., J. Biol. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Este método consiste en estudiar el desplazamiento de la vasopresina tritiada fijada a los sitios Vi de membranas de hígado de rata. Así también, la afinidad de los compuestos (I) según la invención para los receptores de la oxitocina ha sido determinada in vitro por desplazamiento de un análogo radioyodado de la oxitocina fijado a los receptores de una preparación membranaria de glándulas mamarias de ratas en gestación , según una técnica cercana a aquella descrita por Elands J. y al . , en Eur. J Pharmacol., 1987,147, 197-207. La afinidad de los compuestos (I) según la invención para los receptores V2 han sido medida sobre una preparación membranaria de riñon de novillo según un método adaptado de Crause P. et. al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541 y de Stassen F.L. et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 233, 50-54. Los compuestos según la invención inhiben la fijación de la arginina-vasopresina tritiada a los receptores de la preparación membranaria. Los Cl50 de los compuestos según la invención son débiles, y van de 10"5 a 10'9M. La actividad agonista o antagonista de los receptores de la vasopresina de los compuestos según la invención, administrados por vía oral, ha sido evaluada en la rata normalmente hidratada (cepa Sprague Dawley) según la técnica descrita en Br. J. Pharmacol.. 1992, 105. 787-791. El efecto diurético. Observado en general para los compuestos de fórmula (I) y, para algunos de esos compuestos , en dosis inferiores o iguales a 10 mg kg, muestra que los compuestos de fórmula (I) constituyen una serie de potentes antagonistas V2. Los compuestos según la invención son activos luego de la administración por diferentes vías, en especial por vía oral. No se ha observado ningún signo de toxicidad con esos compuestos en dosis farmacológicamente activa y su toxicidad es por lo tanto compatible con su utilización como medicamentos. Los compuestos según la presente invención, permiten ya sea imitar, ya sea inhibir, de manera selectiva, los efectos de la vasopresina y/o de la oxitocina. Entre esos compuestos los antagonistas de los receptores de la vasopresina pueden intervenir en la regulación de la circulación central y periférica, en especial las circulaciones coronaria, renal y gástrica, así como sobre la regulación hídrica y la liberación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) . Los antagonistas déla vasopresina pueden reemplazar ventajosamente la vasopresina o sus análogos en el tratamiento de la diabetes insípida; pueden igualmente utilizarse en el tratamiento de la enuresis, y en la regulación de la hemostasis: tratamiento de la hemofilia. Del sindrome de Von Willebrand. Atidoto de los agregantes plaquetarios, Laszio F.A., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 73-108. Drug Investigation, 190,2 (supl. 5), 1-47. Las hormonas en si mismas: la vasopresina y la oxitocina así como ciertos de sus análogos peptídicos o no peptídicos se utilizan en terapéutica y han demostrado su eficacia (Vasopresina. Gross P. y al. De. John libbey Eurotex, 1993, en particular 243-257 y 549-562. Laszio F.A. and Laszio F.A. Jr., Clinical Perspectives for Vasopressin Antagonists. Drug News Perspect.. 1993.6 (8) ;North W.G..J. Clin. Endocrinol..1991. 73. 1316-1320. Legros J.J. y aL.Prog. Neuro-Pharmacol Biol .Psychiat. , 1988, 12, 571-586; Anderson K.E. y al., Drugs Today.1988, 24 (7) , 509-528; 30;Mura Y. Y al., Clin. Nrphrol. 1993, 40, 60-61; Fasb H.m 1994m8(5). A587:3398) .

Ese tipo de moléculas antagonistas V2 de perfil acuarético posee un amplio abanico de indicaciones terapéuticas y constituye una innovación mayor en los tratamientos de la insuficiencia cardiaca, de las hiponatremias, de los desórdenes hídricos, de la retenciones de agua, etc. Ese tipo de compuestos pueden reemplazar ventajosamente los diuréticos clásicos en todas las patalogias donde se preconizan en el hombre y en animal. Se puede de esta forma encarar con tales moléculas el tratamiento de la hipertensión en asociación con antihipertensores de otra clase terapéutica como por ejemplo ß-bloqueantes, inhibidoresde la enzima de conversión o incluso antagonistas de receptores de la angiotensina II. De esta forma los compuestos según la invención son útiles especialmente en el tratamiento de los sistemas nervioso central y periférico, del sistema cardiovascular, del sistema endócrimo y hepático, del ámbito renal, gástrico, intestinal y pulmonar, en oftalmología y en los trastornos del comportamiento sexual, en el hombre y en el animal . Por lo tanto, la presente invención tiene también por ejemplo, a las composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de un compuesto conforme a la invención o de una sal, de un hidrato farmacéuticamente aceptables de esta, y de los excipientes convenientes. Los mencionados excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseada. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal o intraocular. Los principios activos de fórmula (I) antes mencionada, o sus eventuales sales. Pueden ser administradas en formas unitarias de administración en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos , a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o de las enfermedades antes mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los granulos y las soluciones o suspenciones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intranasal, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y las formas de administración rectal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas, lociones o colirios.

Con el objeto de obtener el efecto profiláctico deseado. La dosis de principio activo puede variar entre 0,01 y 50 mg por kg de peso del cuerpo y por día. Cada dosis unitaria puede contener de 0,5 a 1000 mg, de preferencia de 1 a 500 mg de ingredientes activos en combinación con soporte farmacéutico. Esta dosis unitaria puede ser administrada 1 a 5 veces por día de manera de administrar una dosificación diaria de 0.5 a 5000 mg, de preferencia de 1 a 2500 mg. Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o análogos. Se puede revestir a los comprimidos de sacarosa, con un derivado celulósico, o con otras materias apropiadas o incluso se puede tratarlas de manera tal que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de manera continua una cantidad predeterminada de principio activo. Se obtienen una preparación en cápsula mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en tabletas blandas o duras. Una preparación en forma de jarabe o de elixir o par la administración en forma de gotas pueden contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante acalórico preferentemente, metilparaben y propilparaben como antiséptico. Así como un agente saborizante y un colorante apropiado. Los polvos o los granulos susceptibles de dispersarse en agua puede contener elingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes mojantes, o agentes para poner en suspensión, como la polivinilpirrolidona, como así también con edulcorantes o correctores del sabor. Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con ligantes que funden a temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles . Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o mojantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenglicol o el butilenglicol. El principio activo puede ser formulado igualmente en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con matrices tales como un polímero o una ciclodextrina (parche, formas de liberación prolongada) .

Las composiciones según la invención puede ser utilizada en el tratamiento o la prevención de afecciones vasopresina-dependientes o oxitocina dependiente así como en las disfunciones de la secreción de la vasopresina o de oxitocina, las afecciones cardiovasculares, como la hipertensión. La hipertensión pulmonar. La insuficiencia cardiaca, la insuficiencia circulatoria, el infarto de miocardio, la ateroesclerosis o el vasoespasmo coronario, particular en el fumador, las anginas inestables y PTCA (percutaneous translumunal coronary angioplasty) , la isquemis cardiaca, las alteraciones de la hemostasis en especial la hemofilia, el sindrome de Von Willebrand; las afecciones de sistema nervioso central, la migraña, el vasoespasmo cerebral. Los edemas cerebrales, la depresión, la ansiedad, la bulimia , los estados psicóticos , los trastornos de la memoria por ejemplo; las rinopatias y las disfunciones renales como los edemas, el vasoespasmo renal, la necrosis del córtex renal, el sindrome nefrótico, las hiponatriemias, la hipocaliemia, la diabetes, el sindrome de Schwartz-Bartter o litiasis renal; las afecciones del sistema gástrico, como el vasoespasmo gástrico, la hipertensión portel, la hepatocirrosis, las ulceras, la patalogia de los vómitos, . Por ejemplo incluida la náusea debida a una quimioterapia, el mal de transportes , o incluso el sindrome de la secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) , la diabetes insípida y la enuresís; las afecciones del sistema hepático tal como las cirrosis del higado; las ascítis abdominales y todos los desórdenes que provocan una retención de agua anormal; los desórdenes suprarenales (enfermedad de Cushing) y en particular el hipercorticismo y la hiperaldoesteronemia. Las composiciones según la invención pueden igualmente ser utilizados en el tratamiento de los trastornos del comportamiento sexual. En la sobrecarga ponderable o en el exceso de peso y la obesidad en reemplazo ventajoso de lo clásico ya utilizados para esta indicación . En la mujer, las composiciones según la invención pueden ser utilizados para tratar la dismenorrea o el trabajo prematuro. Se puede igualmente utilizar a las composiciones según la invención en el tratamiento de los cánceres pulmonares de célula pequeña, en las encefalopatias hiponatriémicas, en la enfermedad de Traynaud. En el síndrome de Meniere, del síndrome pulmonar, del glaucoma y de la prevención de cataratas y en los tratamientos post-operatorios, en especial luego de una cirugía abdominal. Cardiaca o hemorragia. Las composiciones de la presente invención pueden contener, además de los productos de fórmula (I) antes mencionados, de sus sales farmacéuticamente aceptables, otros principios activos que pueden ser útiles en el tratmiento de los trastornos o enfermedades previamente. De esta forma, la presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen varios principios activos en asociación uno de los cuales es un compuesto según la invención. De esta forma, según la presente invención, se puede preparar composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto según la invención asociado con un compuesto que actúa sobre el sistema renina-angiotensina tal como un inhibidor de la enzima de conversión, antagonista de la angiotensina II, un hibidor de la renina. Se puede igualmente asociar un compuesto según la invención, por ejemplo, con un vasodilatador periférico, un hibidor calcico, un betabloqueante, un alfa-1-bloqueante o diurético. Tales composiciones serán útiles en particular en el tratamiento de la hipertensión o de la insuficiencia cardiaca. Se puede igualmente asociar dos compuestos según la invención; un antagonista especifico del receptor Va con un antagonista especifico de la oxitocina o un antagonista Vi y un antagonista V2 o un antagonista V2 y un agonista Vi. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención contienen un producto de fórmula (1,1), (1,2), (1,3) o (1,4) antes mencionados o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.

Cada uno de esos compuestos igualmente estarasociado con un antagonista especifico de la angiotensina II preferentemente el irbesartan. Esas asociaciones permitirán reforzar las actividades terapéuticas de los compuestos según la invención . Las PREPARACIONES y EJEMPLOS que siguen a continuación ilustran la invención sin limitarla. Los espectros de resonancia magnética nuclear han sido efectuados en DMSO-d6 salvo mención en contrario. 200 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en p.p.m.

Las abreviaciones utilizadas a continuación son los siguientes: s = singlete m = multiplete t = triplete q = quintuplete PREPARACIÓN 1 Alcoholes de fórmula (VI) -Etoxi-3-espiro- (4-hidroxiciclohexano) indolin-2-ona. Compuesto (VI .1 ) Se calienta a 40°C durante 3 horas una solución de 22g de 5-etoxi-3-espiro- (4-metoximetiloxiciclohexano) indolin-2-ona preparada según la patente EP636608 en 1,30 ml de metanol y 9 ml de ácido clorhídrico concentrado (36%) . Se enfría la mezcla reaccionante, luego sucesivamente se escurre, enjuaga con éter dietilico y seca el precipitado para obtener el isómero polar del producto esperado; F=225°C. Se agregan 50 ml de agua al filtrado, luego sucesivamente se evapora el metanol. Extrae con diclorometano, lava las fases orgánicas con agua, seca y evapora para obtener el producto esperado en forma de una mezcla de isómeros; F = 170°C.

-Cloro-3-espiro- (4-hidroxiciclohexano) indolin-2-ona Compuesto (VI.2) Se procede según el mismo modo operatorio que se ha utilizado precedentemente partiendo de la 5-cloro-3-espiro- (4-metoximetiloxiciclohexano) indolin-2-ona preparado partiendo de 5-cloroindolin-2-ona según el método descripto en la patente EP 636608. Se aisla luego de la extracción con diclorometano el producto esperado en forma de una mezcla de isómeros; F = 260°C.

PREPARACIÓN 2 Cetonas de fórmulas (V) -Etoxi-3-espiro- (4-oxociclohexano) indolin-2-ona. Compuesto (V.l) Se disuelven 3,8 g de 5-etoxi-3-espiro- (4-hidroxiciclohexano) indolin-2-ona (17.1) (mezcla de isómeros) y 5,8 ml de piridina en 250 ml de acetato de etilo y se agregan 6,3 g de clorocromato de piridinio fijado por adsorción sobre 29 g de aluminio neutro. Se agita luego la mezcla reaccionante a 25°C durante 16 horas, luego se filtra y se evapora el solvente del filtrado. Se aislan 3,4 g del producto esperado luego de recristalización en presencia de carbón activo en tolueno; F =168°C.

-Cloro-3-espiro- (4-oxociclohexano) indolin-2-ona Compuesto (V.2) Se prepara ese compuesto según el mismo modo operatorio que para la preparación del compuesto (V.l) partiendo de 5-cloro-3-espiro- (4-hidroxiciclohexano) indolin-2-ona (V1.2):F = 220°C.

PREPARACIÓN 3 Acétales de fórmula (IV) 5-Etoxi-3-espiro- [4, 4-di- (2-cloroetiloxi) cicloexano] indolin-2-ona. Compuesto (IV.1) Se solubilizan 3 g de 5-etoxi-3-espiro- (4-oxociclohexano) indolin-2-ona (17.1) en 30 ml de tolueno y se agregan 4,6 ml de 2-cloroetanol. 20 g de tamiz molecular 5 Á y 0,22 g de ácido metano sulfónico. Se agita la mezcla reaccionante lentamente durante 18 horas a 20°C. luego se filtra y se enjuaga el tamiz molecular con diclometano. Se evapora el solvente luego cristaliza el producto esperado en éter dietilico: F = 170°C.

-Etoxi-3-espiro- [4, 4-di (3-cloropropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (IV, 2) Se procede según el mismo modo operatorio que para la preparación del compuesto (IV.1) partiendo de la misma cetona (V.l) y de 3-cloropropanol: F = 147°C.

-Cloro-3-espiro- [4, 4-di- (2-cloroetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (IV.3) Se procede según el mismo modo operatorio que para la preparación del compuesto (IV.1) partiendo del compuesto (V.2) y de 2-cloroetanol; F = 174°C.

PREPARACIÓN 4 Derivados de fórmula (III) -Etoxi-3-espiro- [4- (3-cloropropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros). Compuestos (III.1) A 0°C, se agrega lentamente 2,2 ml de una solución de borohidruro de zinc 0,29 M de éter dietilico (preparada según el método descrito en Chem. Pharm.Bull., 1984,32 (4), 1411-1415) a 0,55 g de acetal (IV.2) en 3 ml de ciclorometano luego 0.34 ml de trimetilclorosilano. Se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas a 20°C, luego sucesivamente se agregan 10 ml de una solución saturada de NaHC03, se extrae el acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas con una solución saturada de NaCl. Luego de secar sobre MgS04 y evaporar se aisla 0,4 g de un aceite que es cromatografiado sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla ciclohexano acetato de etilo 8/2 (v/v) . Se aisla el producto esperado (mezcla de isómeros) en forma de resina. aH RMN. CDC13: 7.75(S,IH); 7, 03 (d, 0, 25H) ; 6.83 (d.0.75H): 6.79-6.65)m, 3H) : 4.06-3.9 (q.2H) : 3.72-3.58(m. 4H) ;3.54-3.50(m.lH) ; 2.18-1.53 (m.10H) ; l,37(t,3H).

-Etoxi-3-espiro- [4-82-cloroetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (mezcla de isómeros). Compuesto (III.2) Se procede según el mismo modo operatorio que para la preparación del compuesto (III.l) partiendo del compuesto (IV.1). 2H RMN, CDC13 : 8 (s, 1H) ; 6,85-6,63 ( , 3H) ; 4, 03-3, 93 (q. 2H) : 3,81-3.74 (m. 2H) ; 3,70-3,58 (m. 3H) ; 2,21-1,55 ( , 8H);l,4(t,3H) .

-Cloro-3-espiro- [4- (2-cloroetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros). Compuesto (III.3) Se procede según el mismo modo operatorio que para la preparación del compuesto (III.1) partiendo del compuesto (IV.3). XH RMN: 10,49(s, 0,25H); 10,39(s, 0,75H); 7,40(s, 1H),-7, 21-7-16 (d, 1H) ; 6,81-6,77 (d, 1H) : 3,7(m 4H) ;3,55(m, 1H) ; 1,96-161 (m, 8H) .

-Etoxi-3-espiro- [4- (2-tosiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (111,4) Se agrega a 0°C, 17,97 g de cloruro de tosilo a 19,25 g de (III 'I) descrito en la PREPARACIÓN 10 en 130 ml de piridina. Se agita a 20°C durante 3 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 650 ml de agua durante 30 minutos. Se aislan 28,06 g del producto esperado luego de filtrar, lavados con agua y secados a 40°C al vacío en presencia de anhidro fosfórico. El producto obtenido partiendo del isómero polar (III 'I) funde a 152°C.

PREPARACIÓN 5 Derivados de fórmulas (II.A) -Etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) ) -2-metoxibencenosulfonil]-3-espiro- [4- (2-cloroetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros) . Compuesto (II A. I) Se agrega 0,29 g de tert-butilato de potasio a una solución enfriada a -60°C de 0,75 g de derivado clorado (III.2) y 0.75 g de cloruro de 4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonilo en 90 ml de tetrahidrofurano. Se deja que la temperatura vuelva a subir a 20°C, se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas, luego se agregan 30 ml de una solución al 15% de NaCl y sucesivamente se extrae con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas con MgS0, se evapora el solvente y cromatografía el residuo sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 85/15 (v/v) para aislar el producto esperado en forma de resina.

XH RMN: 8(m, 2H) ; 7,5(m, 3H); 7,4(s, 0,75H); 6,85(m. 1.25H); 4, O (q, 2H) ;3, 6 (s, 3H) ; 3.66 (s, 4H) ; 3,58(s, 3H) ; 3,5(m, 1H); 1,9-1, 6 (m,8H); 1,34 (S,9H) ;l,28(t,3H) .

-Etoxi-l-[4-(N',N'-dietilureido)-2-metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2-tosiloxietiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (II A.2) Se agrega 0°c, 0,25 g de cloruro de tosilo a una solución de 0.18 ml de trietilamina y 0,25 g de 5-etoxi-l- [4- (N' ,N'-dietilureido) -2-metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2-hidroxietiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (preparado en EP636608) en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agita la mezcla reaccionante durante 48 horas a 20°C, se agregan 10 ml de una solución saturada de NaHC03 luego sucesivamente se extrae el acetato de etilo, seca las fases orgánicas sobre MgS04, evapora el solvente y cromatografía el residuo sobre gel de silice, procediendo a la elución : diclorometano/metanol 99/1 (v/v) luego 95/5: F = 80°C.

-Etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil]-3-espiro- [4- (2-tosiloxietiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (II A.3) De la misma manera que para la preparación del compuesto (HA.2), partiendo de 5-etoxi-l- [4- (2-hidroxietiloxi) cicxlohexano] indolin-2-ona o por reacción del cloruro de 4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil sobre el compuesto (111,4) en las condiciones descriptas para la preparación del compuesto (II A, 1), se aisla el producto esperado; F = 142°C.

PREPARACIÓN 6 Alcoholes de fórmula (II ?) -Etoxi-3-espiro- [4- (2-hidroxietiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil) indolin-2-ona. Compuesto (II 'A.1) a) 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-nitrooxietiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil ) indolin-2-ona . Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 0,6 g de compuesto (II A.l). 0,8 g de nitrato de plata y o, 25 g de yoduro de sodio en 10 ml de acetonitrilo. Se separan las sales por filtración y se evaporan los solventes. Se aisla el producto esperado por cromatografía sobre gel de silice porcediendo a la elución con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 80/20 (v/v) ; F = 80°C (hidrato) . b) Se calienta a reflujo durante una hora 0,5 g del nitrato precedentes, 0,5 ml de ciclohexano, 0.5 g de paladio sobre carbón al 10% en 15 ml de etanol luego se separa el catalizador por filtración, se evapora el solvente y se cromatografía el residuo sobre gel de silice procediendo a la elución con diclorometano luego con una mezcla diclorometano/metanol 99/1 (v/v) . Se aisla la mezcla de isómero del producto esperado; F = 120°C (hemihidrato) luego el isómero polar que es cristalizado en una mezcla de éter diisopropilico y de acetato de etilo 1/1 (v/v) ;F = 189°C (hidrato) .

-Etoxi-3-espiro- [4- (3-hidroxipropiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. Compuesto (II 'A.2) a) 5-Etoxi-3-espiro- [4- (3-metoximetiloxipropiloxi) ciclohexano]-l- [4- (N-tert-amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. Se condensa según el modo operatorio descripto en la PREPARACIÓN 5 el 5-etoxi-3-espiro- [4- (3-metoximetiloxipropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (III ' ,2P) de la PREPARACIÓN 10 con el cloruro de N-tert-amilcarbamoil-2-metoxisulfonilo para obetener el producto esperado que es utilizado tal cual en la etapa siguiente. b) Se calienta a 50°C durante una hora una mezcla de 0,5 g del compuesto preparado en a) en 1,5 ml de etanol y 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado (36%). Se agregan 5 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, luego se evaporan los solventes, luego se aisla el producto esperado después de la cromatografía sobre gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 1/1 (v/v) ; F = 120°C.

PREPARACIÓN 7 Indolin-2-ona de fórmula (II.B) -Cloro-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (mezcla de isómeros). Compuesto(H B.I) Se calienta durante 24 horas a 85°C una mezcla de 0,57 g de compuesto (III.3), 0,5 g de morfolina y 0,27 g de Nal en 6 ml de dimetilfornmamida. Se agregan 10 ml de agua a la mezcla reaccionante y 10 ml de una solución saturadade NaHC03 luego sucesivamente se extraen dos veces con acetato de etilo, seca las fases orgánicas sobre MgS04 evapora el solvente y cromatografía el residuo sobre gel de silice procediéndose a la elución con diclorometano luego con una mezcla diclorometano/metanol 98/2 (v/v) para aislar 0,5 g del producto esperado en forma de aceite.

XH RMN: 10, 4 (s 1H) ; 7,4(s, 1H) ; 7,2(d,lH); 6,8(d, 1H); 3,6(m, 7H) ; 2,4(m, 6H) ; l,9-l,6(m, 8H) .

-Etoxi-3-espiro- [4- (2-N-tert-butiloxicarbonil-N-(benciloxicarbonilmetil) amino) etiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (mezcla de isómeros) . Compuesto (II B.2) Se calienta a 60°C durante 48 horas 1,5 g del tosilato (111,4) (mezcla de isómeros), 0,66 g de clorhidrato de glicinato de bencilo y 0,35 g de carbonato de sodio en 80 ml de acetonitrilo. Se evapora el solvente bajo presión reducida, retoma el residuo con 40 ml de acetato de etilo, lava la fase orgánica con agua, seca sobre Na2,S04 y evapora el solvente. Se cromatografía el residuo sobre gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla diclorometano (metanol 99/1 (v/v) y aisla una resina que es solubilidad en 20 ml de dioxano. Se agrega 5°C,0,13 g de MgO y 0,539 g de di-tert-butildicarbonato en solución en 10 ml de dioxano y se agita durante 16 horas a 20°C. Se evapora el solvente, retoma el residuo por acetato de etilo, lava la fase orgánica sucesivamente con una solución tampón pH=2, una solución saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se seca sobre Na2S04 y evapora el solvente. Luego de la purificación por cromatografía sobre gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla acetato de etilo ciclohexano 5/5 (v/v), se obtiene el producto esperado en forma de una resina. 'H RMN: 10,12(s, 0,3H): 10, 03 (s, 0, 7H) : 7, 30 (m, 5H) 6,88(d, 1H) ;6,70(d,2H) : 5, 14 (s, 0, 7H) ; 5, 12 (s, 0, 3H) ;4,05(m,2H) ; 3,95(q,2H): 3,3 a 3, 6 (m, 5H) ; 1, 4 a 2, 1 (m, 8H) ; 1, 2 a l,4(m, 12H) .

-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (N-tert-butiloxicarbonilamino) -etiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (II B,3) a) 5-etoxi-3-espiro- [4- (2-N-tert-butiloxicarbonilamino] indolin-2-ona. Se calienta a 50°C durante 16 horas, una mezcla de 1,5 g del compuesto (III, 4) (obtenido partiendo del isómero polar (III ',1), 0,23 g de nitruro de sodio en 15 ml de dimetilformamida. Se agregan 30 ml de agua, extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas sobre Na2S04, evapora parcialmente el solvente bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Esta solución es hidrogenada a 60°C bajo una presión de 106 Pa en presencia de 0,6 g de catalizador de Lindlar (Paladio sobre CaC03) . Se filtra el catalizador y se evapora el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla diclorometano/metanol 90/10 (v/v). Se aisla luego de la recristalización de la base en acetato de etilo luego clorhidratación en acetato de etilo el clorhidrato hidratado del producto esperado ; F = 168°C. b) A 0,27 g del compuesto precedente en 20 ml de dioxano, se agrega sucesivamente hacia +5°C, 0,4 ml de hidróxido de sodio 2N, 0,05 g de óxido de magnesio y 0,19 g de di-tert-butildicarbonato en solución en 7 ml de dioxano. Luego de 2 horas de agitación a 20°C, se evapora el solvente luego retoma el residuo por medio de 10 ml de acetato de etilo, lava la fase orgánica sucesivamente con una solución tampón pH=2, una solución saturada de bicarbonato de sodio y con agua. Se seca sobre Na2S0, evapora el solvente y aisla el producto esperado en forma de una resina. lE RMN: 10,02(s,lH) ;6,91(s,lH) ;6,68(s,2H) ; 3,92(q,2H) ; 3.55-3.35 (m, 3H) ;3,05(m.2H) ;2, 05-1, 45 (m, 8H) ; l,36(s,9H) ;1,27 (t,3H) : PREPARACIÓN 8 Hidrazidas de fórmula (VII) N'- (4-Etoxifenil) -4,4-etilenedioxiciclohexanocarbohidrazida. Compuesto (VII.1) . Se agrega a -40°C, 1,65 ml de cloroformiato de isobutilo a una mezcla de 2,63 g de 4,4-etilendioxiciclohexanoato de sodio en 20 ml de tetrahidrofurano luego 1,8 ml de trietilamina. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a 0°C, luego se agrega a -20°C, 2,4 g de clorhidrato de 4-etoxifenilhidracina, se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a 0°C luego se agregan 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo, Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con agua, con una solución de KHSO4 (pH=2) . Con una solución saturada de carbonato de potasio, se secan sobre MgS04 y se evaporan. Se obtiene el producto esperado luego de cristalización en éter dietilico: F=158°C.

N'-fenil-4, -etilendioxiciclohexanocarbohidrazida. Compuesto (VII.2) De la misma manera, se aisla el compuesto (VII.2) partiendo de la fenilhidracina.F = 158°C.

PREPARACIÓN 9 Acétales de fórmula (IV) 5-Etoxi-3-espiro- (4, 4-etilendioxiciclohexano) indolin-2-ona. Compuesto (IV .1) A -50°C, se agregan 2,15 ml de una solución de butilitio 1.6 M en hexano a una suspensión de 1 g de hidrazida (VIj^l) en 16 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos y se agregan 16 ml de tetralina. Se destila el tetrahidrofurano y se calienta a 180°C durante 45 minutos . Se agregan entonces al temperatura ambiente. 20 ml de acetato de etilo. Luego sucesivamente se lava con agua. Seca la fase orgánica sobre MgS04, destila los solventes al vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 7/3 (v/v). Se aisla el producto esperado por cristalización en éter dietilico: F=183°C. El mismo producto se obtiene también por reacción de 5-etoxi-3-espiro- (4-oxociclohexano) indolin-2-ona (Compuesto V, I) con etilenglicol en ciclohexano en presencia de tamiz molecular 5A y de ácido paratoluenosulfónico en cantidad catalítica.

-Etoxi-3-espiro- (4, 4-propilendioxiciclohexano) indolin-2-ona. Compuesto (IV, 2) Se procede según el mismo modo operatorio descripto precedentemente para la preparación del compuesto (IV, 1) partiendo de la hidrazida correspondiente o por reacción de 5-etoxi-3-espiro- (4-oxociclohexano) indolin-2-ona (compuesto (V, I)) con 1, 3-propano-diol en ciclohexano en presencia de tamiz molecular 5 A y de ácido paratoluenosulfónico en cantidad catalítica; F= 216°C. 3-Espiro- (4, 4-etilendioxiciclohexano) indolin-2-ona. Compuesto (IV, 3). Se procede según el modo operatorio descripto precedentemente para la preparación del compuesto (IV, I) partiendo de la hidrazina (VII, 2) correspondiente; F=218°C.

PREPARACIÓN 10 Alcoholes de fórmula (III') y (III 'P) -Etoxi-3-espiro- [4-hidroxietiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (III 'I) A 0°C, se agrega lentamente 20,2 ml de una solución de borohidruro de zinc 0,25 M en éter dietilico (preparada según el método descripto en Chem. Bull., 1984, 32 (4), 1411-1415) con 3,1 g de acetal (IV, 1) en 20 ml de diclorometano luego 2,8 ml de cloruro de trimetilsilano. Se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas a 20°C luego se agregan 20 ml de una solución saturada de NaHC04 evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 67/34 (v/v) . Se aisla la mezcla de isómeros del producto esperado luego el isómero polar que es cristalizado en éter dietilico; F = 125°C.

-Etoxi-3-espiro- [4- (3-hidroxipropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (III', 2) Se procede según el mismo modo operatorio que precedentemente para la preparación del compuesto (III', 1) partiendo del acetal (IV, 2), se obtiene el isómero polar del producto esperado; F=180°C (he ihidrato) .

-Etoxi-3-espiro-[4-(3-metoximetiloxipropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. Compuesto (HI'.2P) Se agita durante 24 horas a temperatura ambiente una solución de 1 g de 5-etoxi-3-espiro- [4- (3-hidroxipropiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona (III ',2), 7, 7 ml de dimetoximetano, 0,065 g de LiBr y 0,07 g de ácido paratoluenosulfónico en 15 ml de diclorometano y se agregan 10 ml de una solución saturada de NaCl. Se separa y seca la fase orgánica sobre MgS0, y destila el solvente para obtener el isómero polar del producto esperado luego de la cromatografía sobre gel de silice procediéndose la elución con una mezcla de ciclohexano acetato de etilo 1/1 (v/v) ; F=89°C.

PREPARACIÓN 11 Alcoholes protegidos de fórmula (X) -Etoxi-3-espiro- (4-metoximetiloxiciclohexano) -1- [ (4-N-tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona . Compuesto (X.l) Se agrega 0.283 g de tert-butilato de potasio a una solución enfriada a -40°C de 5-etoxi-3-espiro- (4-metoximetiloxiciclohexano) indolin-2-ona, (compuesto de fórmula XI) preparado de acuerdo con la patente EP 636608, en 80 ml de tetrahidrófurano. Se deja volver la temperatura a 0°C luego enfría la mezcla a -40°C y agrega 0.73 g de cloruro de (2-metoxi-4-N-tert-butilcarbamoil) bencenosulfonilo en 7 ml de tetrahidrófurano. Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se agregan sucesivamente 20 ml de agua, extrae con acetato de etilo, seca sobre MgS04, evapora el solvente y purifica el aceite obtenido por cromatografía sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 8/2 (v/v) . Se aisla el isómero menos polar del producto esperado: F = 165°C luego el isómero polar; F = 156°C.

PREPARACIÓN 12 Alcoholes de fórmula (II c) -Etoxi-3-espiro- (4-hidroxiciclohexano) -1- [ (4-N-tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. Compuesto (II C.l) Se calienta a 50°C durante 1 hora una mezcla del isómero polar del compuesto (X.l) en 1,2 ml de metanol y 0,24 ml de ácido clorhídrico concentrado (36%) .Se agregan 8 ml de agua a la mezcla reaccionante , luego sucesivamente se extrae con diclorometano, seca las fases orgánicas sobre MgS04 y se evaporan los solventes. Se obtiene el producto esperado luego de purificación por cromatografía sobre gel silice procediendo a la elución con diclorometano; F = 269°C. (isómero polar) De la misma manera, partiendo del isómero menos polar preparado según (X.l), se aisla el isómero menos polar del producto esperado: F = 130°C (hemihidrato) Compuesto (He.2) PREPARACIÓN 13 Reactivos de fórmula (2) Cloruro de 2-metoxi-4-N-tert-amilcarbamoilbencenosulfonilo. Reactivo (2) .1. a)N-tert-amil (3-metoxi-4-nitro) benzamida Se agregan a 10°C 30 ml de ter-amilamina a una solución de 27 g de cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoilo (obtenido partiendo de 25 g de ácido correspondiente y de cloruro de tionilo a reflujo durante 4 horas seguido de una evaporación al vacío) en 250 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos a 20°C, luego se agregan 100 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN, decanta, lava y seca la fase orgánica sobre MgS04, luego se evapora el solvente y se cromatografía el residuo sobre gel de silice procediendo a la elución con diclorometano para obtener 31 g de producto esperado, F=65°C. De la misma manera y a partir de N-tert-butilamina, se prepara el N-tert-butil (3-metoxi-4-nitro) benzamida; F = 118°C. b)N-tert-amil- (3-metoxi-4-amino) benzamida Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 31 g de N-tert-amil- (3-metoxi-4-nitro) benzamida obteniendo en a) , 20 g de paladio sobre carbón al 10% 76 ml de ciclohexano en 310 ml de etanol. Se filtra, evapora el filtrado para obtener 25 g del producto esperado; F = 108°C. De la misma manera a partir del compuesto N-tert-butil- (3-metoxi-4-nitro) benzamida se prepara el N-tert-butil- (3-metoxi-4-amino) benzamida; F=160°C. c) Cloruro de 2-metoxi-4-tert- amilcabamoilbencenosulfonilo Se agrega a 0°C una solución de 7,9 g de nitrito de sodio en 31 ml de agua a una solución de 25 g de N-tert-amil- (3-metoxi-4-amino) benzamida en 103 ml de ácido acético y 187 ml de ácido clorhídrico al 36 %. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora a 0°C, luego se agrega esta solución conservada a 0°C a una suspensión de 6,8 g de cloruro cúprico, en 25 ml de agua y 140 ml de ácido acético saturada a 0°C por aproximadamente 69 g de dióxido de azufre. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 3 horas luego a 20°C durante 16 horas y se vierte el medio sobre 750 g de hielo agitando luego durante 1 hora a 20°C. Se escurre luego sucesivamente se enjuaga el precipitado con agua, se seca al vacio durante 48 horas para obtener 19 g del producto esperado; F = 104°C.

Cloruro de 4-N-tert-butilcarbamoil-2- metoxibencenosulfonilo. Reactivo (2) .2 De misma manera, partiendo de N-tert-butil (3-metoxi-4-amino) benzamida, se aisla el reactivo esperado; F = 148°C.

Cloruro de 2-metoxi-4- benciloxicarbonilbencenosulfonilo. Reactivo (2) .3 Utilizando la misma reacción que precedentemente y, a partir del éster bencílico del ácido 4-amino -3-metoxibenzoico (F = 72°C resultante de la reducción del derivado nitrato correspondiente por estaño en medio clorhídrico; F = 88°C) , se aisla el reactivo esperado; F = 55°C. N-tert-4-bromometil-3-metoxibenzamida. Reactivo (2) .4 Se agita a 30°C en irradiación del espectro visible durante 48 horas una mezcla de 3 g De N-tert -butil-4-metil-3-metoxibenzamida, 2,4 g de N-bromosuccimida. 0,16 g de peróxido de benzoilo en 40 ml de tetracloruro de carbono. Se evapora el solvente, luego sucesivamente se agrega 25 ml de agua, se extrae con éter dietílico, seca sobre MgS04, evapora el solvente y cromatografía el residuo sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 8/2 (v/v) . Se aisla el reactivo esperado luego de cristalización en éter isopropílico: F = 114°C.

EJEMPLO 1 5-Etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) ) -2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- morfolinoetiloxi) hexano] indolin-2-ona. (I) :R? = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z=-CH2CH2 N O isómero menos polar. Bajo átmofera inerte, se calienta a 60°C durante 40 horas una mezcla de 0,6 g de derivado clorado (II A, 1) obtenido según La PREPARACIÓN 5, 0,26 g de morfolina. 0,15 g de yoduro de sodio en 6 ml de dimetilformamida. Se evapora el solvente al vacío, luego sucesivamente se vuelvea tomar con 20 ml de una solución acuosa de NaHC03 al 5 %, se extrae con acetato de etilo, lava las fases orgánicas con una solución de NaCl al 10 %, seca sobre MgS?4, evapora el solvente y se aisla una resina que se cromatografía sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla diclorometano/metanol 98/2 (v/v) . Se aisla el reactivo menos polar del producto esperado (RF = 0,5; CCM silice; diclorometano/metanol 95/5 (v/v). Se prepara el fumarato de acetona y se cristaliza en éter dietílico; F = 153°C (EJEMPLO 1). XH RMN: 8,0(m, 2H) ; 7,5(m, 2H) ; 7,4(s 1H) ; 6,88(d, 1H) ; 6,82(s, 1H) ; 6,6(s, 2H; ácido fumárico); 4,0(q,2H); 3,6(s, 3H) ; 3,55(m, 7H) ; 2,45 (m, 6H) ; 2-1, 4 (m, 8H) ; 1,34 (s, 9H) ; l,3(t, 3H) .

EJERMPLO 2 -Etoxi-l- [ 4- (N-tert-butilcarbamoil ) ) -2- metoxibencenosulfonil ] -3-espiro- [ 4- ( 2- morfolinoetiloxi ) ciclohexano] indolin-2-ona .

( I ) : Ri = 5-0C2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC (CH3) 3 ; T-Z = -CH2CH2 N O isómero más polar.

Se aisla el isómero más polar del producto preparado anteriormente según el EJEMPLO 1; RF = 0,43; en las condiciones precedentes; F = 212-216°C. XH RMN, DMSO-d6 200 MHz : 8,0 (m. 2H) ; 7,5(m, 2H) ; 7,4(s, 1H) ; 7,03 (s, 1H) ; 6,6(s, 2H) ; ácido fumárico); 4,0 (q, 2H) ; 3,6(s,3H); 3,5(m, 6H) ; 3,40(m, 1H) ; 2,45(m, 6H) ; 1,9-1,6(M, 8H) ; l,34(s,9H); l,3(t, 3H) . Se prepara el fumarato en acetona y se lo cristaliza en éter dietílico; F = 172°C (EJEMPLO 2) . Se prepara el dihidrogenofosfato monohidrato por reacción del ácido fosfórico monohidratado sobre la base en etanol; F = 170°C. Se prepara el nitrato por reacción del ácido nítrico acuoso sobre la base en etanol; F = 155°C.

EJEMPLO 3 5-Etoxi-l- [4- (N'-N'-dietilureido) -2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- dimetilaminoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona.

(I): Rt = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2; C2H5 CH3 R, = 4-NHCON T - Z = -CH2CH2 — N C2H5 CH3 Se agita a 20°C durante 48 horas una mezcla de 0,23 g del derivado tosilado (II A, 2) obtenido precedentemente según la PREPARACIÓN 5 en 3,3 ml acetonitrilo y de 0,23 ml de una solución acuosa de dimetilamina al 40%. Se agrega 1 ml de una solución saturada de NaHC03, y se extrae sucesivamente con acetato de etilo, seca sobre MgS04, evapora el solvente, cromatografía el residuo sobre gel de silice, procediendo a la elución con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (245/5/0,2 v/v/v); (Rf = 0,5: CCM silice; diclorometano/metanol/amoniaco 85/15/1 v/v/v) ;F = 103°C.

EJEMPLO 4 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- {aminoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert- butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

( I ) : Ra = 5-OC2H5 ; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02 ; R4 = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z = -CH2CH2NH2 a) 5-Etoxi-3-espiro-[4-(2- azidoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert- butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros) . Bajo atmófera inerte se calienta a 100°C durante 2 horas una mezcla de 0,5 g de derivado clorado (II A.l) obtenido precedentemente conforme a la PREPARACIÓN 5, 0,06 g de nitruro de sodio y 0,126 g de yoduro de sodio en 5 ml de dimetilformamida. Se agregan 10 ml de agua a la mezcla reaccionante, luego se extrae con acetato de etilo y se lavan sucesivamente las fases orgánicas con agua, seca con Na2S?4 se concentra parcialmente el solvente hasta llegar a un volumen de 20 ml para obtener una solución de azida que se utiliza tal cual en la reacción siguiente. b) Se hidrogena la solución obtenida en a) a 40°C durante 60h horas a 106 Pa en presencia de 0,2 g paladio/CaC03 (catalizador de Lindlar ; 5 % Pd) , . Se separa el catalizador por filtración, evapora el solvente y cromatografía sobre una columna de gel de silice procediendo a la solución con una mezcla de dicloromatano/metanol 8/2 (v/v) . Se aisla el producto esperado en forma de base que se salifica por medio del ácido fumárico en acetona y cristaliza en éter diisopropilico para obtener el producto esperado en forma de una mezcla de isómeros; F = 138°C (monohidrato) .

De misma manera, partiendo del compuesto (II A, 3) y por el mismo encadenamiento, se aisla el isómero polar del producto esperado cuyo clorhidrato trihemihidrato funde a 174°C.

EJEMPLO 5 5-Cloro-3-espiro- [4- (2- morfolinoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin- 2-ona.

(I) :R? = 5-C1; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2CH2— N~ O Se agrega 0,073 g de tert-butilato de potasio a una solución enfriada a -30°C de 0.21 g del compuesto (II B.l) obteniendo precedentemente según la PREPARACIÓN 7 en 24 ml de tetrahidrofurano. Se deja que vuelva a subir la temperatura a 0°C luego se enfria la mezcla a -40°C y se agrega 0,19 g de cloruro de [2-metoxi-4- (N-tert-butilcarbamoil) ]bencenosulfonilo en 2 ml de tetrahidrofurano. Se agita luego se extrae sucesivamente con acetato de etilo, se seca sobre MgS04, evapora el solvente y purifica el residuo por cromatografía sobre gel de silice eluyendo con diclorometano luego con una mezcla diclorometano/metanol 96/4. Se aisla el isómero polar del producto esperado que es salificado por medio de ácido fumárico en acetona. El fumarato es critalizado en éter disopropilico; F = 107°C (trihemihidrato) .

EJEMPLO 6 -Etoxi-3-espiro- [4- (2- carboxietiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin -2-ona.

(I) = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2 -OCH3t W = SO.

R4 = 4-CONHC(CH3)2C2H5; T-Z = -CH2CH2-COOH A 0°C se agrega 1 g de oxido de crómico a una mezcla de 1,5 g del compuesto (II 'A, 2) obtenido según la PREPARACIÓN 6 en 9 ml de ácido acético y 10 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante dos horas a 20°C. Luego se agregan 80 ml de agua y se extrae sucesivamente con acetato de etilo, seca sobre MgS04 las fases orgánicas se destila el solvente y se aisla el producto esperado luego de cromatogefíar sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla diclorometano/metanol 99/1 (v/v) ; F = 108°C(hemihidrato) .

EJEMPLO 7 -Etoxi-3-espiro- (4- etoxicarbonilmetiloxiciclohexano) -1- [ (4-N-tert- butilcarbamoil-2-metoxi) bencenosulfonil] indolin-2-ona.

(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T - Z = -CH2-COO-C2H5 Se agrega a 0°C a una solución de 0,75 g de 5-etoxi-3-espiro- (4-hidrociclohexano (-1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -indolin-2-ona (II. Ci) en 30 ml de diclorometano, 0,47 g de 2, 6-di-tert-butilpiridina, 0,54 g de trifluorometano sulfonato de plata 0,27 ml de yodoacetato de etilo. Se agita luego la mezcla reaccionante durante 48 horas a 20°C. Luego sucesivamente, se filtra, evapora el solvente y se aisla el producto esperado luego de la cromatografía sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla ciclohexano/diclorometano 20/80 (v/v) y se recristaliza en isopropanol: F = 165°C.

EJEMPLO 8 -Etoxi-3-espiro- (4-carboximetiloxiciclohexano) - 1- (4-N-tert-butilcarbamoil-2- metoxibencenosulfonil) indolin-2-ona.

(I) :R? = 5-OC2H5; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3 ; T-Z = -CH2-COOH Se calienta a 65° durante 16 horas 0,34 g del producto obtenido en el EJEMPLO 7 y 0,01 g de ácido paratoluenosulfónico en 3 ml de alcohol bencílico. Se evapora el solvente, luego sucesivamente se agrega 1 ml de agua y 1 ml de una solución saturada de NaHC03, se extrae con acetato de etilo, se evapora el solvente luego se agregan 5 ml de isopropanol, 0,25 g de paladio sobre carbón al 10 % y 0,25 ml de ciclohexano. Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 3 horas luego sucesivamente se filtra, enjuaga el catalizador con diclorometano, evapora los solventes, aisla el producto esperado y lo purifica por cromatografía sobre gel de silice procediendo a la elución con una mezcla diclorometano/metanol 98/2 (v/v) . Se recristaliza la fracción del producto esperado en una mezcla de éter isopropilico/acetato de etilo 8/2 (v/v) ; F = 175° (hemihidrato) . Procediendo según los EJEMPLOS 1 a 8 ya mencionados, se preparan los EJEMPLOS 9 A 31 descriptos en el siguiente CUADRO 1. CUADRO 1 ( (1) : isómeros más polares salvo indicaciones en contrario. (2) : mezcla de isómeros (3) : isómero menos polar (4) : los éteres de 4-hidroxipiperidina se obtienen por alquilación de la N-tert- butiloxicarbonil-4-hidroxipiperidina y del halogenuro correspondiente en presencia de hidruro de sodio luego hidrólisis acida del grupo tert-butiloxicarbonil. (5): 2- (2- (N-bencilamino) etoxi) etanol ha sido preparado por aminación reductora por el borohidruro de sodio a 0°C en etanol de la imina resultante de 2- (2-aminoetoxi) etanol y de benzaldehido.

EJEMPLO 32 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (2-hidroxietilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona (isómero polar) (I) :R? = 5-OC2H5; R2. H; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3: T - Z = -CH2-CH2NHCH2CH2OH; a) Se agrega a una solución enfriada a 5°C de 0,9 g del clorhidrato de la amina del EJEMPLO 4 (isómero polar) en 8 ml de tetrahidrofurano 0,33 g de benciloxiacetaldehido luego 0.46 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita la mezcla reaccionante a 20°C durante 3 horas, se agregan 10 ml de HCl Cl, se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, seca sobre MgS0 y evapora el solvente bajo presión reducida. Se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2 (v/v) . b) Al éter bencílico obtenido precedentemente solubilizado en 5 ml de ácido acético glacial se agrega 0,4 ml de 1,4 ciclohexadieno, 0,3 g de Paladio /C(10 %) y calienta a 60 en burbujeador de nitrógeno durante 16 horas según el método descripto en J.Org. Chem. 43,21(1978). Se filtra el catalizador, se agregan 10 ml de agua al medio reaccionante, se lo neutraliza con una solución saturada de NaHC03, se extrae con acetato de etilo, lava con agua, seca sobre MgS04 y evapora el solvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografía sobre una columna gel de silice procediéndose a la elución con una mezcla de diclorometano/metanol 98/2 (v/v) . Se aisla el producto esperado en forma de clorhidrato hidrato por clorhidratación por medio de una solución de isópropanol clorhidrico y cristalización en éter dietílico; F = 130°C.

EJEMPLO 33 5-Etoxi -3-espiro-[4- (2- (2- (2-hidroxietiloxi) etilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

Por desbencilación del compuesto del EJEMPLO 31 según el modo operatorio descripto en el EJEMPLO 32 b) en etanol y chorhidratación en éter diétilico,se aisla el compuesto esperado en forma de clorhidrato trihemidratado: F = 159°C.

EJEMPLO 34 6-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (4-benciloxipiperidino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4-carboxi-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. (I): R, = 5-OC2H5 ; R2 = H; R3 = 2-OCH3; W = SO2; R, = 4-COOH ; T - Z = -CH2-CH2N V-OCH2C6H5 (Preparado por desbencilación selectiva según Tetrah. Letters. 1986,3753) Se agrega 0, 62 ml de tert-butildimetilsilano y 0,06 ml de trietilamina a una solución de 0,03 g de acetato de paladio en 4 ml de diclorometano y se agita la mezcla reaccionante 15 minutos a 20°C. Se adiciona lentamente una solución de 1 g del compuesto descripto en el EJEMPLO 29 en 2,6 ml diclorometano y agita 4 h. a 20°C. Se agrega 1 ml de ácido acético, se filtra, se enjuaga con diclorometano y lava el filtrado con una solución acuosa de acético filtra, enjuaga al diclorometano y lava el filtrado con una solución acuosa de cloruro de amonio luego con agua. Seaísla el producto esperado luego de evaporación del solvente, cristalización en pentano y secado a 50°C al vacío durante 5 horas; F = 120°C.

EJEMPLO 35 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (4-benciloxipiperidino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N- (1-hidroximetil) ciclopentilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. (I): R, = 5-()C2H5 : R2 = H: R3 = 2-()CH3: = SO2; R, = A una suspensión de 0,7 g del compuesto en el EJEMPLO 34 en 7 ml de tolueno y 2,5 ml de diclorometano se agrega, 127 g de cloruro de oxalilo y se agita el medio reaccionante durante 6 horas a 20°C. Se evaporan los solventes, seca el residuo 2 horas a 20°C al vacío y lo disuelve en 20 ml de tolueno luego agrega esta solución a una solución enfriada a -40°C de 1,16 g de 1-amino-l-ciclopentano en 30 ml de tolueno. Se agita 3 horas a 20 °C, se agregan 30 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 y evapora a presión reducida. Se aisla el producto esperado luego de cormatografiar sobre gel de silice precediéndose a la elución con una mezcla dicloro etano/etanol (v/v) ; F=103°C.

EJEMPLO 36 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (4-hidroxipiperidino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N- (1-hidroximetil) ciclopentilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

(I): Procediendo según el modo operatorio descrito en el EJEMPLO 32 b) partiendo del compuesto del EJEMPLO 35 se aisla el producto esperado en forma de base hidratada, luego se cromatografía sobre gel de sílice procediéndose a la elución con una mezcla 'diclorometano/metanol 92/8 (v/v) : F = 109°C.

EJEMPLO 37 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (benciloxicarbonilmetilamino) etiloxi) ciclohexano]-l- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros ) ( I ) : Rx = 5-0C2H5; R2 = H3 ; R3 = 2-OCH3; W = S02 ; R4 = 4-CO HC (CH3) 3; T-Z= -CH2CH2NHCH2C00CH2C6H5 Procediendo según el modo operatorio descrito en el EJEMPLO 5 partiendo del compuesto ( II. B.2) y de cloruro de 2-metoxi-4- (N-ter-butilcarbamoil) bencenosulfonilo, se aisla un residuo que es agitado durante dos horas a 20°C en 3 ml de una solución de acetato de etilo saturada en ácido clorhídrico gaseoso. Se obtiene el producto esperado, luego de alcalinización y cromatografía sobre gel de sílice procediéndose a la elución con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 8/2 (v/v) ; el clorhidrato monohidratado funde a 160°C.

EJEMPLO 38 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-(carboximetilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros) (I) : Ra = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2NHCH2C00H Se calienta a reflujo durante 1 hora 30, 0.060 g del compuesto del EJEMPLO 37,6 g de ciclohexano, 0.05 g de Paladio/carbón al 10% en 10 ml de etanol, se filtra el catalizador y evapora el solvente bajo presión reducida. El compuesto evaporado es aislado en forma dihidratada luego de una cromatografía sobre gel de sílice procediendo la elución con una mezcla diclorometano/metanol 90/10 (v/v) ; F = 199°C.

EJEMPLO 39 5-Hidroxi-l- [4- (N- ert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona. (mezcla de isómeros) (I) : Rx = 5-OH; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; . R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2 - N —N O Procediendo según el modo operatorio descrito en el EJEMPLO 38 partiendo del compuesto del EJEMPLO 30, se aisla el producto esperado en forma hidratada; F = 125°C.

EJEMPLO 40 5-Hidroxi-l- [ 4- (N- tert-butilcarbamoil ) -2-metoxibencenosulfonil ] -3-espiro- [ 4- (2-N-óxido morfolinoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona .

( I ) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02 ; R4 = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z= -CH2CH2 Se agrega 0.8 ml de peróxido de hidrógeno al 30% a 0,5 g del compuesto descrito en el EJEMPLO 2 disuelto en 10 ml de metanol y calienta la mezcla reaccionante a 45°C, durante 16 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida y cromatogafía el residuo sobre gel de sílice procediendo a la elución con una mezcla diclorometano/etanol 85/15 (v/v) . El producto esperado se aisla en forma hemihidratada luego de una recristalización en una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 40/60 (v/v) ; F = 189°C.

EJEMPLO 41 Metilsulfato de 5-Etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2-N-metilmorfoliniometiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona.

( I ) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S 02 ; R = 4-CONHC (CH3) 3; T-Z= -CH2CH2 - j Q ; / CH3 CH3S04 Se agrega 0.05 ml de dimetilsulfato a 0.25 g del compuesto descrito en el EJEMPLO 2 disuelto en 2,5 ml de acetonitrilo y se calienta la mezcla reaccionante a 60°C durante 24 horas. Se evapora el solvente y se aisla el producto esperado en forma hemihidratada luego de una cristalización en éter dietílico y secado a 40°C al vacío durante 5 horas; F = 190°C.

EJEMPLO 42 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (2-N-tert-butoxicarbonilglicil) amino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

(I) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2NHCOCH2NHC00C (CH3) 3 A una solución de 0,11 g de N-a-tert-butiloxicarbonilglicina en 2ml de acetonitrilo se agrega a 5°C 0,28 g de hexafluorofosfato de benzotriazole-1-il-oxi-tris- (dimetilamino) -fosfonio y 0,24 ml de trietilamina 0,35 g de clorhidrato del compuesto del EJEMPLO 4 (isómero polar) y agita alrededor de 20°C durante 4 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida, vuelve a tomar con acetato de etilo y lava sucesivamente con una solución tampón KHS0/K2S04 pH= 2, con agua, con una solución saturada de NaHC03 luego con agua. Se seca la fase orgánica sobre MgS04 y evapora el solvente bajo presión reducida y cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice procediendo a la elución con una mezcla de diclorometano/metanol 99/1 (v/v) .

Se aisla el producto esperado; F = 158°C.

EJEMPLO 43 5-cloro-3-espiro- [4- (N- (3-di-dimetilaminopropil) carbamoilmetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

(I) : Rx = 5-C1; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CONH (CH2) 3N (CH3) 2; Procediendo según el modo operatorio descrito en el EJEMPLO 42 y partiendo del ácido carboxílico del EJEMPLO 25 y de 3-dimetilaminopropanamina se aisla el comouesto esperado en forma de clorhidrato monohidratado; F = 135°C.

Procediendo según los modos operatorios de los EJEMPLOS 42 y 43, se preparan por reacciones de aminas o de ácidos convenientemente elegidos los compuestos 44 a 50 reunidos en el siguiente cuadro 2 CUADRO 2 CONHC(CH3)3 (4) partiendo de N-a-butiloxiglutamato de tert-butil de configuración natural. (5) partiendo del éster ?-bencílico del ácido N-a-benciloxicarbonilglutámico de configuración natural.

EJEMPLO 51 5-etoxi-3-espiro- [4- (2-glicilaminoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbomoil) -2-metoxibencenosulfonil) indolin-2-ona.

(I): Rx = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2NHC0CH2NH2 A 5°C, se agregan 3 ml de una solución saturada de ácido clorhídrico gaseoso en acetato de etilo a una suspensión de 0,3 g del compuesto del EJEMP10 42 en 3 ml de acetato de etilo y se agita durante dos horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente, se cristaliza en éter dietílico, seca al vacío para obtener el producto esperado en forma de clorhidrato dihidratado; F = 169°C.

EJEMPLO 52 5-etoxi-3-espiro- [4- (2- (4-carboxibutiramido) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butiIcarbamoi1-2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona.

(I) : Rx = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2NHC0 (CH2) 3C00H; Partiendo del compuesto del EJEMPLO 45 y procediendo como en el EJEMPLO 8 por transesterificación con alcohol bencílico luego hidrogenólisis, se aisla el producto esperado; F = 117°C.

EJEMPLO 53 5-etoxi-3-espiro- [4- (2-L-?-glutamilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-buti1carbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona .

(I) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02; R4 = 4-CONHC(CH3)3; T-Z= -CH2CH2NHC0CH2CH2CH (NH2) COOH Operando según el método descrito para el compuesto del EJEMPLO 51, se aisla, partiendo del compuesto del EJEMPLO 48, el producto esperado en forma de clorhidrato; F = 230°C.

EJEMPLO 54 5-etoxi-3-espiro- [4- (2- (L-piroglutamilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4-N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indol-2-ona.

( I ) : Ri = 5-OC2H5; R2 = H ; R3 = 2-OCH3; W = S02 ; R4 = 4-CONHC ( CH3) 3 ; T-Z= -CH2CH2NHCO R4=4-CONHC(CH3)3 ; T-Z *-CH2CH2NHCO Se calienta a 80°C una mezcla de 0,245 g del compuesto del EJEMPLO 49, 0,5 ml de ciclohexadieno y 0,25 g de paladio/carbón al 10% en 2 ml de acetato de etilo. Se separa el catalizador por filtración, evapora bajo presión reducida, y se vuelve a tomar el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice procediendo a la elución con una mezcla de diclorometano/MeOH 98/2 (v/v) . El residuo obtenido se vuelve a tomar con éter dietílico y filtrado; F = 171 °C.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de la fórmula en la cual: • Ri y R2 representan cada uno independientemente un hidrógeno; un hidróxilo; un halógeno; un (C1-C7) alquilo; un (C?-C7>polifluoroalquilo; un (C1-C7) alcoxi; un (C.- Ci) alquiltio; un (C1-C7) polifluoroalcoxi; un (C3- C7) cicloalquiloxi; un (C3-C7) cicloalquiltio; un cicloalquilmetoxi o un cicloalquilmetiltio en los cuales el cicloalquilo está en C3-C7; un fenoxi; un benciloxi; un nitro; un ciano; • R3 y R independientemente uno del otro substituyen una o varias veces el grupo fenilo y representan cada uno un hidrógeno; un halógeno; un (C1-C7) alquilo; un (C - C7) alquenilo un (C1-C7) polihalógenoalquilo; un fenilo o un bencilo; un ciano; un nitro; un grupo -NR5RC; un hidroxiamino; un hidroxilo; un grupo 0R7; un grupo SRi; un grupo -COOR8; un grupo -COOR9R10; un grupo -CSNR9R10, siendo al menos los radicales R3 y R4 diferente del hidrógeno; • R5 y R6 representan cada uno independientemente un hidrógeno; un (C?-C7) alquilo; un (C2-C7) alquenilo; un fenilo; un bencilo; un (C1-C7) alquilcarbonilo; un (C1-C7) alquiltiocarbonilo: un (C3-C7) cicloalquilcarbonilo; un (C3-C7) cicloalquiltiocarbonilo; un benzoilo; un tienilcarbonilo; un furilcarbonilo; un (Ci- C7) alquiloxicarbonilo; un fenoxicarbonilo; un benciloxicarbonilo; un carbamoilo o un tiocarbamoilo no substituido o sustituido por R9 y R?0 o bien R5 y R¿ constituyen con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un grupo heterociclico elegido entre los grupos pirrolidina, pirrolina, pirrol, indolina, indol, piperidina; • R7 representa un (CI-CT) alquilo; un (C2-C ) alquenilo;un fenilo; unbarilo; (C3-C7) cicloalquilo; un (C-.- C7)polifluoroalquilo; un formilo; un (C-.- C7) alquilcarbonilo; un benzoilo; un bencilcarbonilo; • R8 representa un hidrógeno, un (C1-C7) alquilo; un fenilo; un bencilo; • R9 y Rio representan cada uno independientemente el hidrógeno; un (C1-C7) alquilo; un (C1-C7) polifluoroalquilo; un (C2-C-) alquenilo; un (C3-C7) cicloalquilo eventualmente substituido por un grupo hidroxi (C?-C4) alquilo; un piridilo; un fenilo; un tienilo; un furilo: o bien R9- y Rio constituyen con el átomo de nitrógeno al cual están ligados un grupo heterociclico elegido entre los grupos pirrolidina, piperidina o piperacina, no substituidos o substituidos por los (C?-C ) alquilos; y los grupos (C4- CT) azacicloalquilo; • W representa un grupo -CH2-o -S02; • Cy constituye, con el carbono al cual está ligado. Un ciclo hidrocarbonado no aromático en C3-C?2, saturado o insaturado, eventualmente condensado o substituido por uno o varios grupos (C1-C7) alquilos, pudiendo los mencionads grupos substituir una o varias veces el mismo átomo de carbono o por un espirocicloalquilo en C-C6; • T representa un (C?-C4) alquileno eventualmente interrumpido por un (C3-C ) cicloalquileno, siendo los mencionados alquílenos eventualmente substituidos una o varias veces sobre el mismo átomo de carbono por un (C¡- C3) alquilo; o bien T representa un enlace directo; • Z representa un grupo -NRnR?2; -'NR??R1 (C:-C4) alquilo (A") , (A") siendo un anión, -N(0)RuR?2; un grupo -COORu; un grupo -NRnCOR?2; un benciloxicarbonilamino; un grupo -CONR11R12 entendiéndose que cuando T representa un metileno o un enlace directo, Z no puede ser -NRnR^; -+NRuR?2(C?-C4) alquilo -N(0)RnR?2; RuCOR?2; un benciloxicarbonilamino; • R11 y R12 representan cada uno independientemente el hidrógeno; un (C-C7) alquilo; un (C?-C4) alcoxi; un (C3- C7) cicloalquilo; un fenilo; un (Ci- C3) alquilenocicloalquilo en el cual el cicloalquilo es C3-C7, un (C1-C3) alquilenfenilo, pudiendo los mencionados grupos eventualmente ser mono- o poli- substituidos por R?3; • o bien Rp y Rx2 constituyen eventualmente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados un heterociclo elegido entre los heterociclos azetidina,pirrolidina, piperidina, piperacina, piperacinona, morfolina, morfolinona, tiomorfolina, hexahidroacepina eventualmente mono o polisubstituida por R?3; o un tiomorfolina 1, l-dióxido o un tiomorfolina-1-óxido; o bien Ri2 representa una pirrolidona ó una piperidona; • R representa un grupo hidroxilo; un (C-C4) alquilo; un (C1-C4) alcoxi; un mercapto; un (C?-C¡) alquiltio; un (d.- C4) alquilsulfinilo; un (C1-C4) alquilsulfonilo; un benciloxi o un hidroxialquiloxi; un grupo -NR14R5 en el cual R?4 y R15 representan cada uno independientemente el hidrógeno o un (C?-C4) alquilo o un (C-_- C4) alquiloxicarbonilo o un benciloxicarbonilo; un carboxi; un (C1-C4) alquiloxicarbonilo; un fenoxicarbonilo; un benciloxicarbonilo; un carbamoilo; un amidino; un guanidino; un i idazoilo; un tienilo; un piridilo; un indoilo; un tetrahidroisoquinolilo; el grupo fenilo constituye los substituyentes R?,R2^R3^ 4 R5 R6,R7,R8,R9/R?o, ii y R12, siendo no substituidos, mono- o di-substituido por un (C?-Ct) alquilo; un (C1-C7) alcoxi; un trifluorometilo; un halógeno o trisubstituido por un (Ci-C-) alquilo; un (C1-C7) alcoxi o un halógeno; así como sus sales.

2. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula: caracterizado porque Ri, R3, R4,W,T y Z son tal como se ha definido para (I) de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales, solvatos e hidratos.

Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula: caracterizado porque Ri, R3, , T y Z son tal como se ha definido para (I), de conformidad con a reivindicación 1, y sus sales, solvatos o hidratos.

Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula caracterizado porque R?,R3 y R4 son tal como se los ha definido para (I), de conformidad con la reivindicación 1, T representa un (C1-C3) alquileno y Z representa un grupo amino, un 2-hidroxietilamino, un 2- (2-hidroxi) etiloxietilamino, un morfolinilo o un ácido carboxílico, y sus sales, solventes o hidratos.

Compuesto según la reivindicación de fórmula: CONHC(CH3)3 caracterizado porque Ri, T y Z son tal como se les ha definido para (I) de conformidad con la reivindicación 1, y o una de sus sales, solvatos o hidratos.

6. Compuesto de la fórmula: caracterizado porque: • R?,R2, Cy, T y X son tal como se los ha definido para (I); • X es un halógeno, o un derivado de ácido sulfónico, • o bien X representa un grupo azida, o una de sus sales, solvatos o hidratos.

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos comprenden: • 5-Cloro-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2- metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-aminoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (4- N-tert-butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2- ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (N-metil-N- (2- hidroxietil) amino) etil) oxiciclohexano] -1- [4- (N-tert- butilcabamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil j -2-metoxiber. il] indolin-2-ona; • 5-etoxi-l- [4- (N-tert-butilcarbamoil) ) -2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- morfolinoetiloxi) ciclohexano] indolin-2ona; • 5-Etoxi-3-espiro- (4-carboximetiloxiciclohexano) -1- (4-N- tert-butilcarbamoil-2-metoxibencenosulfonil) indolin-2- ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-morfolinoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-amilbutilcarbamoil) -2- metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-carboxietiloxi] ciclohexano] -1- [4- (N-tert-amilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2- ona; • 5-Etoxi-l-[4-(N ,N'-dietilureido)-2- metoxibencenosulfonil] -3-espiro- [4- (2- di etilaminoetiloxi) ciclohexano] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-(4- etoxipiperidino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-glicilaminoetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2- metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4-(2- (N,N- dimetilglicilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Cloro-3-espiro- [4- (N- (3- di etilaminopropil) carbamoilmetiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin- 2-ona; • 5-Etoxi-espiro-[4- (2- (4- dimetilaminobutirilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N, tert-butilcarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin- 2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4-(2- (2- hidroxietilamino) etiloxi) ciclohexano] -l-[4-(N-tert- butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil) indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2- (-L-y- glutamilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N- tertbutilcarbamoil) -2-metoxinecenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro- [4- (2-L- piroglutamilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N-tert- butircarbamoil) -2-metoxibencenosulfonil] indolin-2-ona; • 5-Etoxi-3-espiro-[4-(2- (2-(2- hidroxietiloxi) etilamino) etiloxi) ciclohexano] -1- [4- (N- tert-butilcarbamoil) 2-metoxibencenosaulfonil] indilon-2- ona; así como sus sales, solvatos o hidratos, farmacéuticamente aceptables .

8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según alguna de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, caracterizado porque: (1) o bien cuando Z = NR??R?2 en la cual Rn y R2 son como se les denifió para (I) : (la) en el cual al menos uno de los radicales Rll y R12 son diferentes del hidrógeno, al hacerlo reaccionar sobre un compuesto de fórmula en el cual Ri, R2, R3/ 4 , Cy y T son tal como se los ha definido para (I) y en el cual X representa un halógeno, o un derivado de ácido sulfónico, tal como un derivado de fórmula ZH en un solvente escogido entre el dimetilformamida, el tetrahidrofurano o el acetonitrilo, a temperaturas comprendidas entre 0° y 120°C. (Ib) cuando Rll y R12 = H, el compuesto (HA) en el cual X representa una azida reducida en amino: (2) ya sea cuando Z=-COOH en oxido de un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2, W, R,, R4 y Cy son tal como se los ha definido para (I) y T' representa TCH2- con un solvente ácido, a una temperatura comprendida entre O3 y 100°C, los bicromatos alcalinos o los permanganatos alcalinos o alcalino térreos; (3) o bien se hace reaccionar un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2, Cy, T y Z son tal como se ha definido para (I) con un compuesto de fórmula: en el cual W, R3 y R4 son tal como se ha definido para (I) y Hal representa un átomo de halógeno en presencia de un hidruro metálico o de un alcoholato alcalino a temperaturas comprendidas entre -40°C y 25°C; (4) o bien cuando Z=-COOH un óxido de un compuesto de fórmula: en el cual Ri, R2 y Cy son tal como se ha definido precedentemente para (I) y T' representa T-CH2 en (I) luego, se protege eventualmente el ácido así obtenido de fórmula: en el cual Ri, R2, Cy y T son tal como se ha definido precedentemente para (I) por un grupo protector del ácido carboxílico para obtener el intermediario de fórmula: ) en el cual Ri, R2, Cy y T son tal como se ha definido para (I) y P representa un grupo protector elegido entre un alquilo, tal como un tert-butilo o un bencilo y se somete finalmente este compuesto (II"BP) a la acción de un derivado de fórmula (2), para obtener luego de efectuar una desprotección un compuesto (I), uno de ios amonios cuaternarios, óxidos, sulfonas o alguna de sus sales.

9. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene a título de principio activo, un compuesto de formula (I), según la reivindicación 1 o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene en tanto principio activo, un compuesto de formula (1.1), según la reivindicación 2 o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene en tanto principio activo, un compuesto de formula (1.2), según la reivindicación 3 o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene en principio activo, un compuesto de formula (1.3), según la reivindicación 4 o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene en tanto principio activo, un compuesto de formula (1.4), según a reivindicación 5 o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene en tanto principio activo, un compuesto según la reivindicación 7.

15. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones a 14, caracterizada porque contiene igualmente otro principio activo.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque el otro principio activo es un antagonista específico del receptor de la angiotensina II. 17.- Composición farmacéutica de confomridad con la reivindicación 16, caracterizada porque el antagonista específico del receptor de la angiotensina II es el irbesartan. 18.- Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una asociación de 5-etoxi-l- 4-(N-ter-butil-carbo oil ) -2-metoxibencensulfonil -3-espiro- 4- ( 2-morfoli-no-etiloxi )ciclohexan indolin-2-ona e irbesartan.