MXPA98002620A - Combinacion de temozolomida y alfa-ifn, para eltratamiento de cancer avanzado - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de temozolomida y alfa-interferon en forma separada para la preparación de un medicamento para usarse en el tratamiento de cáncer avanzado en una terapia combinada en pacientes que necesitan este tratamiento. El medicamento que contiene la temozolomida y alfa-interferón en forma separada estáadaptado para ser administrables en combinación, en cantidades suficientes para lograr una respuesta clínica.

Description

"COMBINACIÓN DE TEMOZOLOMIDA Y ALFA-IFN, PARA EL TRATAMIENTO DE C NCER AVANZADO" A pesar de los avances numerosos en el tratamiento del cáncer, los cambios de estilo de vida bien conocidos que pueden reducir grandemente el riesgo de cáncer, y las señales de advertencia tempranas que proporcionan algunos cánceres, muchos pacientes todavía desarrollan cáncer avanzado para el cual no hay disponibles terapias convencionales que ofrezcan alguna esperanza razonable de cura, o mitigación significativa. Esta invención es el uso de dos agentes contra tumores conocidos en terapia combinada para proporcionar un efecto positivo en estos cánceres avanzados. Debe esperarse también que la terapia combinada permitirá la administración de dos agentes contra tumores en cantidades que no de por resultado efectos secundarios intolerables. La temozolomida es conocida debido a sus efectos contra tumores. Por ejemplo, en un estudio, se lograron respuesta clínicas en 17 por ciento de los pacientes que tienen melanoma avanzada (ES Newlands, y otros Br J Cáncer 65(2) 287-2981, 1992). En otro estudio, se logró una respuesta clínica en 21 por ciento de los pacientes con melanoma avanzada (Journal of Clincal Oncology, Volumen 13, Número 4 (Abril), 1995, páginas 910 a 913). Sin embargo, la temozolomida no siempre es efectiva y tiene efectos secundarios limitadores de dosis, tales como toxicidad hematológica, mielosupresión, anemia, leucopenia, etc. El alfa-interferón se sabe también que tiene efectos contra el cáncer. Véase, por ejemplo, de Emstoff y otros, Intravenous (IV) Recombinant a-2 Interferón en Melanoma Metastática, Proc. ASCO 2:57 (C-222), 1983. Sin embargo, este tratamiento no siempre es efectivo y algunas veces da por resultado efectos secundarioss intolerables relacionados con la dosificación y duración de la terapia. Hay necesidad de un método para tratar cánceres avanzados con regímenes de respuesta más elevados o con efectos secundarios reducidos, o ambos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se puede compendiar como un método para tratar un cáncer avanzado en pacientes que necesitan este tratamiento, que comprende administrar temozolomida y alfa-interferón en cantidades suficientes para lograr una respuesta clínica. La temozolomida se administra al paciente en combinación con el alfa-interferón, es decir, se administran dosis de temozolomida y alfa-interferón durante el mismo período de tiempo. Los programas de dosificación específicos preferidos se proporcionan a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Todas las referencias citadas aquí se incorporan en la presente por referencia. El término "temozolomida" se destina a dar a entender el compuesto que tiene la fórmula Un nombre químico para la temozolomida es 3, -dihidro-3-metil-4-oxoimidazo- [5, 1-d] 1,2,3, 4-tetrazin-8-carboximida.

La síntesis de temozolomida es bien conocida. Véase, por ejemplo, de Stevens y otros, J. Med. Chem, 1984, 27, 196-201 y de Wang y otros, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1994, páginas 1687-1688. El término "alfa interferón" como se usa en la presente significa la familia de proteínas altamente específicas para la especie homologa que inhiben la duplicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los alfa-interferones apropiados típicos incluyen pero no se limitan a el alfa-2b interferón recombinante tal como interferón Intron-A, que puede obtenerse de Schering Corporation, de Kenilworth, N.J., el alfa-2a interferón recombinante tal como interferón Roferon A que puede obtenerse de Hoffmann-La Roche, de Nutley, N.J., el alfa-2C interferón recombinante tal como el alfa-2 interferón Berofor obtenible de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., de Ridgefield, CT., alfa-nl-interferón, una mezcla purificada de alfa-interferones naturales por ejemplo Sumiferon obtenible de Sumitomo, Japón o como alfa-nl interferón ellferon (INS) obtenible de Glaxo-Wellcome Ltd., de Londres, Gran Bretaña, o un alfa-interferón consensual obtenible de Amgen, Inc., de Newbury Park, CA, o alfa-n3 interferón una mezcla de alfa-interferones naturales elaborada por Interferón Sciences y obtenible de Purdue Frederick Co . , de Norwalk, CT., bajo el nombre de Fábrica Alferon. El uso de alfa-2a y alfa-2b interferón se prefiere. El alfa-2b interferón es el especialmente preferido. La fabricación de la alfa-2b interferón se describe en la Patente Norteamericana Número 4,530,901. Desde luego el término alfa-interferón incluye los equivalentes evidentes al mismo tales como ciertos beta-interferones que se sabe que tienen propiedades semejantes a la alfa-interferón. Los cánceres avanzados tratables mediante esta invención incluyen melanoma maligna, melanoma metastasiada maligna, cáncer del pulmón, cáncer del pecho, cáncer del cerebro, cáncer ovárico, cáncer de la cabeza y/o del cuello, sarcoma, cáncer de próstata, y otros cánceres que se sabe que responden por lo menos parcialmente al tratamiento con alfa-interferón o temozolomida, que han avanzado hasta una etapa en donde la terapia convencional es poco probable que proporcione una cura. Una persona que padece de cáncer avanzado puede exhibir uno o más de los siguientes síntomas o señales: (a) presencia de un tumor canceroso, (b) fatiga, (c) dolor, (d) estado actual de desempeño disminuido de la carga del tumor, y (e) los síntomas bien conocidos asociados con cada cáncer específico. Para llevar a la práctica la invención, se administran temozolomida y alfa interferón al paciente que exhibe uno o más de los síntomas o señales anteriormente citadas en cantidades suficientes para eliminar por lo menos aliviar uno o más de los síntomas o señales.

La dosificación preferida de temozolomida para llevar a la práctica la terapia combinada de esta invención es de 50 a 400 miligramos por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente por día, de mayor preferencia de 75 a 300 miligramos por metro cuadrado y de manera especialmente preferida de 100 a 200 miligramos por metro cuadrado por día. Se prefiere que la dosificación diaria de temozolomida se administre una vez por día durante un período de 2 a 10 días, de mayor preferencia durante un período de 3 a 8 días y de manera especialmente preferida durante un período de 5 días. Los períodos de dosificación de temozolomida pueden repetirse en ciclos de 28 a 42 días, de mayor preferencia de 28 a 35 días y de manera especialmente preferida durante 28 días. Es decir, de 28 a 42 días después del primer día de la administración de temozolomida, puede iniciarse otro período de administración de temozolimida. Alternativamente, la temozolomida puede administrarse durante un período mucho más prolongado a dosificación reducida. Por ejemplo, la temozolomida podría administrarse diariamente durante 11 días a seis semanas, a una dosificación de 50 a 150 miligramos por metro cuadrado por día. La temozolomida puede administrarse oralmente en forma de cápsulas en donde se mezcla con portadores farmacéuticos convencionales. Las formulaciones de cápsula de temozolomida preferidas son: Ingrediente miligramo/Cápsula temozolomida 5 20 100 250 Lactosa Anhidra NF 132.8 182.2 175.7 154.3 Glicolato de Almidón Sódico NF 7.5 11.0 15.0 22.5 Diozida de Silicio Coloidal NF 0.2 0.2 0.3 0.7 Acido Tartárico NF 1.5 2.2 3.0 9.0 Acido Esteárico NF 3.0 4.4 6.0 13.5 Tamaño de Cápsula* 3 2 1 0 * Cápsulas de gelatina dura de dos piezas, exentas de un agente de conservación, blancas opacas.

Se prefiere especialmente que el paciente ayune de todo alimento o bebida, excepto agua, durante cuatro horas antes de la administración de la temozolomida y durante dos horas después. El alfa interferón de preferencia se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea comenzando en el día uno del primer período de administración de temozolomida. Sin embargo, a diferencia de la temozolomida, el alfa interferón se administra más o menos regularmente a través de la terapia combinada. El alfa interferón puede administrarse de 1 a 7 veces por semana, de mayor preferencia de 2 a 5 veces por semana, y de manera especialmente preferida tres veces por semana o cada tercer día. La cantidad de la dosis de alfa interferón puede ser de 1 millón a 25 millones de unidades internacionales (IU) por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente, de mayor preferencia de 5 millones a 15 millones de IU por metro cuadrado de manera especialmente preferida de 7.5 millones a 12.5 millones de IU por metro cuadrado. El tratamiento puede continuarse hasta que se logre una respuesta clínica o hasta que se encuentren efectos secundarios intolerables. Las dosificaciones de temozolomida y/o alfa interferón pueden aumentarse con cada nuevo ciclo de tratamiento, siempre y cuando no se encuentren efectos secundarios intolerables. Las dosificaciones también pueden disminuirse, si se encuentran efectos secundarios intolerables. Un efecto secundario común, pero tolerable de la temozolomida es la náusea y vómito. Esto se puede mejorar mediante la administración de un anti-emético junto con la temozolomida. Se prefiere que el anti-emético Ondansetron se proporciona p.o. en una dosis de aproximadamente 8 miligramos a aproximadamente 30 minutos antes de la administración de temozolomida. Desde luego, pueden usarse tal y como sea necesario otros anti-eméticos tales como Haldonl, Bernadryl y Ativan. Un efecto secundario común, pero usualmente tolerable, del alfa-interferón es los síntomas semejantes a influenza. Estos usualmente pueden mejorarse con acetaminofen y otras medicinas semejantes a aspirina común. Desde luego, se proponen otras formas de asministración de ambos ingredientes activos a medida que quedan disponibles, tales como mediante rociadura nasal, transdérmicamente, mediante supositorio, mediante forma de dosificación de liberación sustentada ediatne inyección intravenosa, etc. Cualquier forma de administración trabajará siempre y cuando se suministren las dosificaciones apropiadas sin destruir el ingrediente activo. La eficacia del tratamiento puede determinarse mediante ensayos clínicos controlados. Los pacientes que tienen cáncer avanzado con tumores medibles o evaluables se incluirán en el estudio. Un tumor medible es uno que puede medirse en por lo menos dos dimensiones tal como un tumor del pulmón rodeado por el pulmón aereado, un nodulo de la piel o un nodo de linfa superficial. Un tumor evaluable es uno que puede medirse en una dimensión, tal como un tumor del pulmón no rodeado completamente mediante un pulmón aereado o una masa abdominal palpable o de tejido suave que puede medirse en una dimensión. Los marcadores de tumores que han demostrado estar altamente correlacionados con la extensión de la enfermedad también se tomarán en cuenta para proporcionar una enfermedad evaluable tal como PSA para cáncer de próstata, CA-125 para cáncer ovárico, CA-15-3 para cáncer del pecho, etc. El tumor se medirá o evaluará antes y después del tratamiento por cualquier medio que proporcione la medida más exacta tal como exploración de CT, exploración de MRI, Ultrasonografia, etc. Los nuevos tumores o la falta de los mismos en campos anteriormente irradiados también se puede usar para evalorar la respuesta contra tumores. Los criterios para evaluar la respuesta serán semejantes a aquella de HO el Manual de Informar los Resultados del Tratamiento de Cáncer, WHO Offset Publication 1979, 49-World Health Organization, de Ginebra. Los siguientes resultados se definen para los tumores medibles uní- y bi-dimensionalmente . Respuesta Completa: La desaparición completa de toda la enfermedad maligna clínicamente detectable determinada por dos observaciones a no menos de cuatro semanas separadas. Respuesta Parcial: (a) para tumores medibles bi-dimensionalmente, una disminución de por lo menos 50 por ciento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todos los tumores medibles, como se determina mediante dos observaciones a no menos de cuatro semanas separadas. (b) para tumores medibles unidimensionalmente, una disminución mediante por lo menos el 50 por ciento en la suma de los diámetros más grandes de todos los tumores, se determina por dos observaciones de no menos de cuatro semanas de separación. En casos en donde el paciente tiene tumores múltiples, no es necesario que todos los tumores hayan regresado para lograr una respuesta parcial como se define en la presente, pero ningún tumor debe haber avanzado y no debe aparecer ningún nuevo tumor. Enfermedad estable: (a) para tumores medibles bi-dimensionalmente, menos de un 50 por ciento de disminución hasta menos de un 25 por ciento de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todos los tumores medibles. (b) para tumores medibles uni-dimensionalmente, menos de una disminución del 50 por ciento hasta menos de un aumento del 25 por ciento en la suma de los diámetros de todos los tumores. Para (a) y (b) no deben aparecer nuevos tumores. Ninguna respuesta clínica, es decir una enfermedad progresiva se define como un aumento de más del 50 por ciento en el producto de los diámetros perpendiculares más grandes para por lo menos un tumor bimensionalmente medible, o un aumento de más de 25 por ciento en la dimensión medible de por lo menos un tumor uni-dimensionalmente medible. Para pacientes que tienen tanto tumores medibles uni- como bi-dimensionalmente, la respuesta total se determinará de acuerdo con el siguiente cuadro.

Respuesta en Respuesta en Respuesta Enfermedad Enfermedad Total bidimensionalmente unidimensionalmente medible medible PD cualquiera PD Cualquiera PD PD SD SD o PR SD SD CR PR PR SD o PR o CR PR CR SD o PR PR CR CR CR Abreviaciones PD: Enfermedad Progresiva CR: Respuesta Completa PR: Respuesta Parcial SD: Enfermedad Estable Desde luego, la eliminación o alivio de otros síntomas o señales conocidos del cáncer avanzado, especialmente aquellos anteriormente indicados también se pueden usar para evaluar la eficacia de esta invención.

Los cánceres avanzados deben evaluarse, es decir, medirse los tumores, etc., no más de 14 días antes del comienzao del tratamiento. Estos cánceres deben reevaluarse aproximadamente 28 días después del día 1 de administración de las primeras dosis de temozolomida y alfa interferón. Veintiocho días después de esta administración inicial, puede llevarse a cabo otro período de administración, y las evaluaciones pueden llevarse a cabo veintiocho días después del comienzo de este segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento pueden continuarse hasta que se logre una respuesta clínica o se encuentre una toxicidad inaceptable. Otro aspecto de esta invención es el tratamiento de cáncer avanzado con efectos secundarios reducidos asociados normalmente con la temozolomida y alfa interferón. Se cree que este efecto se puede lograr mediante administración de dosis más bajas de los dos ingredientes activos, o mediante duración más corta de dosificación lograda mediante el efecto sinergético de la combinación. El efecto secundario más serie de la temozolomida es la toxicidad hematológica. La dosis que limita la toxicidad para temozolomida se define en la presente como Neutropenia CTC de Calidad 4 (cuenta absoluta de neutrófilos, incluyendo bandas de de menos de 0.5 x 10- mm ) qUe no se resuelve en cinco días o Anemia CTC Calidad 4 (hemoglobina de menos de 6.5 gramo por di) , o Trombocitopenia CTC Calidad 3 (cuenta de plaquetas de menos de 50 X lO-Vmir ) o Trombocitopenia CTC Calidad 4 (cuenta de plaquetas de menos de 25 X . Los efectos secundarios más comunes de la alfa interferón son: • síndrome semejante a influenza Neurotoxicidad, incluyendo neuropsiquiátrica, neurosensoria, y neuromotor, • Cardiopulmonar • Gastrointestinal, incluyendo náusea, vómito y/o diarrea. • Hepatotoxicidad, incluyendo las elevacioes de bilirrubina, transa inasas o fosfatasa alcalina. • Nefrotoxicidad.

Claims (9)

REIVINDICACIONES :

1. El uso de temozolomida y alfa-interferón en combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

2. El uso de reivindicación 1, en donde la temozolomida se administra a un régimen de 50 a 400 miligramos por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente por día, durante un período de 2 a 10 días y la cantidad de alfa interferón administrada es de 1 millón a 25 millones de IU por metro cuadrado de la área superficial del cuerpo del paciente que se administre intravenosa o subcutáneamente de 1 a 7 veces por semana.

3. El método de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas en donde la cantidad de temozolomida administrada es de 75 a 300 miligramos por metro cuadrado durante un período de 3 a 8 días, y la cantidad de alfa interferón administrada es de 5 millones a 15 millones de IU por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente, administrada intravenosa o subcutáneamente .

4. El uso de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas en donde la cantidad de temozolomida administrada es de 100 a 200 miligramos por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente por día, durante un período de 5 días y la cantidad de alfa interferón administrada es de 7.5 a 12.5 millones de IU por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente, administrada intravenosa o subcutáneamente.

5. El uso de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas, en donde comenzando de 28 a 42 días después del primer día del período de administración de temozolomida, se repiten las administraciones de temozolomida.

6. El uso de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas, en donde el comienzo de aproximdamente 28 a 35 días después del primer día del período de administración de temozolomida, se repite en las administraciones de temozolomida.

7. El método de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas en donde la temozolomida se administra oralmente después de que el paciente ha ayunado de alimento y líquidos que no sean agua durante 4 horas antes de la administración de temozolomida, y durante 2 horas después de la administración de temozolomida .

8. El método de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas, en donde la temozolomida se administra oralmente durante un período de seis días a de seis semanas.

9. El método de cualesquiera de las reivindicaciones anteriormente citadas en donde el interferón es interferón 2b.