MXPA98001585A - Terapia combinada para el cancer avanzado, que comprende la temozolomida y el cisplatin - Google Patents

Abstract

Se da a conocer un método para tratar el cáncer avanzado en pacientes que necesitan tal tratamiento. La temozolomida y el cisplatín se administran en combinación, en cantidades suficientes para lograr una respuesta clínica.

Description

TERAPIA COMBINADA PARA EL CÁNCER AVANZADO. QUE COMPRENDE LA TEMOZOLOMIDA Y EL CISPLATÍN A pesar de los numerosos avances en el tratamiento del cáncer, los cambios en el estilo de vida, bien conocidos, que pueden reducir grandemente el riesgo del cáncer y los signos de advertencia tempranos que algunos cánceres suministran, muchos pacientes aún desarrollan cáncer avanzado para el cual no está disponibles terapias convencionales, que ofrezcan cualquier esperanza razonable de curación o alivio significante. Esta invención se refiere al uso de dos agentes conocidos contra tumores, en una terapia de combinación para suministrar un efecto positivo en estos cánceres avanzados. También se espera que la terapia combinada permita la administración de los dos agentes contra tumores en cantidades que no resulten en efectos secundarios intolerables. La temozolomida es conocida por sus efectos contra tumores. Por ejemplo, en un estudio, se lograron respuestas clínicas en el 17% de los pacientes que tenían melanomas avanzados (Newlands ES, y colaboradores, Br J Cáncer 65 (2) 287-2981, 1992) . En otro estudio, se lograron respuestas clínicas en el 21% de los pacientes con melanoma avanzado (Journal of Clinical Oncology, Vol. 13, No. 4 (Abril), 1995, páginas 910-913). Sin embargo, la temozolomida tiene efectos secundarios que limitan su dosis, tal como la toxicidad hematológica, ielosupresión, anemia, leucopenia, etc. El cisplatín se conoce tiene propiedades contra tumores (véase, por ejemplo a B. Rosenberg y colaboradores, Wature 205, 698 (1965) y 222, 385 (1972) . Sin embargo, también tiene efectos secundarios que limitan su dosis, tal como la nefrotoxicidad y ototoxicidad. Existe una necesidad para un método de tratar cánceres avanzados con regímenes mayores de respuesta o efectos secundarios reducidos, o ambos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se puede resumir como un método para tratar el cáncer avanzado en pacientes que necesiten esta tratamiento, el cual comprende administrar la temozolomida y el cisplatín en cantidades suficientes para lograr una respuesta clínica. La temozolomida se administra al paciente en combinación con el cisplatín, es decir, se administran dosis de la temozolomida y el cisplatín durante el mismo período de tiempo. Se listan abajo programas específicos preferidos de dosificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Todas las referencias citadas aquí se incorporan como referencia.

El término de "temozolomida" intenta significar un compuesto que tiene la formula: Un nombre químico para la temozolomida es la 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5, l-d]-l, 2 , 3 , 4-tetrazin-8-carboximida. La síntesis de la temozolomida es bien conocida. Véase, por ejemplo, Stevens y colaboradores, en J. Med. Chem., 1984, 27, 196-201 y ang y colaboradores, en J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1984, páginas 1687-1688. El cisplatín (cis-diaminodicloroplatininio, compuesto número 2319 del índice de Merck, lia edición) , tiene la fórmula: Cl KH3 Ft Los cánceres avanzados, que se pueden tratar por esta invención, incluyen el melanoma maligno, melanoma metastasiado maligno, el cáncer del pulmón, cáncer del pecho, cáncer del cerebro, cáncer del ovario, cáncer de la cabeza y/o el cuello, sarcoma, cáncer de la próstata y otros cánceres conocidos que son, al menos parcialmente, sensibles al tratamiento del cisplatín, que han avanzado a una etapa donde la terapia convencional es poco probable suministre una curación. Una persona que sufre de cáncer avanzado puede exhibir uno o más de los siguientes signos o síntomas. (a) la presencia de un tumor canceroso, (b) fatiga, (c) dolor, (d) estado de desempeño disminuido desde el agobio del tumor y (e) los síntomas bien conocidos, asociados con cada cáncer especifico. Para practicar la invención, la temozolomida y el cisplatín se administran al paciente, que exhibe uno o más de los signos o síntomas anteriores, en cantidades suficientes para eliminar, o al menos aliviar, uno o más de los signos o síntomas.

La dosis preferida de la temozolomida para practicar la terapia combinada de esta invención es de 50 a 400 mg por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente por día, más preferiblemente de 75 a 300 mg/m2 y especialmente preferido de 100 a 200 mg/m2 /día. Se prefiere que la dosis diaria de la temozolomida sea administrada una vez al día durante un periodo de 2 a 10 días, más preferiblemente, un periodo de 3 a 8 días y especialmente preferido un período de 5 días. Alternativamente, la temozolomida puede ser administrada durante un período mucho mayor con una dosis reducida. Por ejemplo, la temozolomida puede ser administrada diariamente durante 11 días hasta seis semanas, a una dosis de 50 a 150 mg/m2 /día. La temozolomida puede ser administrada oralmente en forma de cápsulas, en que se mezcla con portadores farmacéuticos convencionales. Formulaciones preferidas de cápsulas de temozolomida son: Ingrediente mg/Cápsula Temozolomida 20 100 250 Lactosa anhidra NF 132.8 182.2 175.7 154.3 Glicolato de almidón sódico NF 7.5 11.0 15.0 22.5 Diozida de silicio coloidal NF 0.2 0.2 0.3 0.7 Acido tartárico NF 1.5 2.2 3.0 9.0 Acido estérico NF 3.0 4.4 6.0 13.5 Tamaño de la cápsula* 0 * Cápsulas de gelatina dura, de dos piezas, exentas de preservativos, opaca, blancas.

Se prefiere especialmente que el paciente ayune de todo alimento o bebida, excepto el agua, durante cuatro horas antes de la administración de la temozolomida y durante dos horas después. El cisplatín se administra preferiblemente con una sola infusión intravenosa en el día uno del período de administración de la temozolomida, aproximadamente cuatro horas después de la administración del primer día de la temozolomida. Para mantener suficiente hidratación, un litro de una solución salina normal con 20 meq de KCl/litro y 1 g de sulfato de magnesio, a un régimen de aproximadamente 250 ml/hora, se administró antes y después de la infusión del cisplatín. La cantidad del cisplatín en la infusión es preferiblemente de 25 a 300 mg por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente, más preferiblemente de 50 a 150 mg/m2 y especialmente preferido de 75 a 100 mg/m2. Se puede suministrar fluido adicional para mantener una producción adecuada de la orina. El cisplatín se administra preferiblemente con 500 mi de la solución salina normal, que contiene 12.5 g de manitol en un período de una hora. Alternativamente, la dosis del cisplatín, listada en el párrafo anterior, puede ser administrada en un período de 2 a 5 días. Hasta 100 mg/día/m2 del área superficial del cuerpo del paciente puede ser administrada diariamente durante 5 días consecutivos. Después de un período de aproximadamente 28 a 42 días, preferiblemente de 28 días, desde el primer día del período de administración de la temozolomida, se puede realizar otro ciclo de administración, con la temozolomida siendo administrada en el día uno y en cada día subsecuente del período de la administración, y el cisplatín siendo administrado en el día uno, o menos preferiblemente en un período de 2 a 5 días. Por ejemplo, para un período de administración de la temozolomida de cinco días, el período de administración del cisplatín de un día, y un ciclo de tratamiento de 28 días, el tratamiento tomará lugar durante los cinco días (el tratamiento de la temozolomida en los días 1 y 5 y el tratamiento del cisplatín en el día 1) , seguido por 28-5 = 23 días, durante los cuales no se proporciona tratamiento, seguido por cinco días más de tratamiento, como el inicio del segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento pueden ser continuados hasta obtener una respuesta clínica o hasta que se encuentren efectos secundarios intolerables. Las dosis de la temozolomida y/o el cisplatín, pueden ser aumentada con cada nuevo ciclo de tratamiento, con la condición que no se produzcan efectos secundarios intolerables. Las dosis pueden también ser disminuidas, si se producen efectos secundarios intolerables. Es actualmente preferido ajustar gradualmente la dosis de la temozolomida mientras se mantiene constante la dosis del cisplatín. Un efecto secundario común, pero tolerable, de tanto la temozolomida como el cisplatín son las náuseas y el vómito. Éstos se pueden aliviar por la administración de un anti-emético en conjunto con la temozolomida. Es preferible que el anti-emético Ondansetron sea administrado p.o., en una dosis de aproximadamente 8 mg por unos 30 minutos antes de la administración de la temozolomida. Similarmente, se prefiere administrar el Ondansetron, 32 mg en forma intravenosa (IV) o Granisetron, 1 mg IV y el Decadron 10 mg, IV por 30 minutos antes de la infusión del cisplatín. Por supuesto, se pueden también usar otros anti-e éticos, tal como el Haldol, Benadryl y Ativan, según sea necesario. Por supuesto, otras formas de administración de ambos ingredientes activos, según estén disponibles, se consideran, tal como los rocíos nasales, transdermalmente, por supositorios, por formas de dosis de liberación sostenida, por inyección intravenosa (IV) , etc. Cualquier forma de administración trabajará en tanto se entreguen las dosis apropiadas, sin destruir el ingrediente activo. La efectividad del tratamiento puede ser determinada por ensayos clínicos controlados. Los pacientes que tienen cáncer avanzado con tumores que se pueden medir y evaluar, serán incluidos en el estudio. Un tumor que se puede medir es aquél que se puede medir en al menos dos dimensio-nes, tal como un tumor del pulmón rodeado por el pulmón aireado, un nodulo de la piel o un nodo linfático superficial. Un tumor que se puede evaluar es aquél que se puede medir en una dimensión, tal como un tumor del pulmón, no rodeado completamente por el pulmón aireado o una masa de tejido suave o abdominal palpable, que puede ser medida en una dimensión. Los marcadores de tumores que se han mostrado están correlacionados altamente con la extensión de la enfermedad, también serán considerados para suministrar una enfermedad que se puede evaluar, tal como el PSA para el cáncer de la próstata, CA-125 para el cáncer del ovario, CA-15-3 para el cáncer del pecho, etc. El tumor será medido o evaluado antes y después del tratamiento por cualquier recurso que proporcione la medición más exacta, tal como el barrido CT, barrido MRI, Ultrasonografía, etc. Nuevos tumores o su carencia en campos irradiados previamente pueden también ser usados para valorar la respuesta contra el tumor. Los criterios para evaluar la respuesta será similar a aquéllos de Manual de WHO de Resultados de Reportes del Tratamiento del Cáncer, WHO Offset Publication 1979, 49-Wold Health Organization, Ginebra, Suiza. Los siguientes resultados se definen para tumores que se pueden medir uni- y bi-dimensionalmente.

Respuesta completa: La desaparición completa de toda la enfermedad maligna, que se puede detectar clínicamente, determinada por las dos observaciones separadas por no menos de cuatro semanas.

Respuesta parcial: (a) para tumores que se pueden medir bi-dimensionalmente, una disminución de cuando menos el 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores de todos los tumores que se pueden medir, según se determina por dos observaciones separadas por no menos de cuatro semanas; (b) para tumores que se pueden medir unidimensionalmente, una disminución de cuando menos el 50% en la suma de los diámetros mayores de todos los tumores, según se determina por dos observaciones separadas por no menos de cuatro semanas. En casos donde el paciente tenga múltiples tumores, no es necesario que todos los tumores tengan una regresión, para lograr una respuesta parcial, según se define aquí, pero ningún tumor debe haber progresado y no debe haber aparecido un nuevo tumor.

Enfermedad estable (a) para tumores que se pueden medir bidimensionalmaente, menos de una disminución del 50% a menos de un aumento del 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores de todos los tumores que se pueden medir; (b) para tumores que se pueden medir unidimensionalmente, menos de una disminución del 50% a menos de un aumento del 25% en la suma de los diámetros de todos los tumores. Para (a) y (b) , ningún nuevo tumor debe haber aparecido.

Ninguna respuesta clínica, es decir la enfermedad progresiva, es definida como un aumento en más del 50% en el producto de los diámetros perpendiculares mayores para al menos un tumor que se puede medir bi-dimensionalmente, o un aumento de más del 25% en la dimensión que se puede medir de al menos un tumor que se puede medir unidimensionalmente. Para pacientes que tienen tumores que se pueden medir tanto uni- como bi-dimensionalmente, la respuesta general será determinada de acuerdo con la siguiente tabla.

Respuesta en la enfermedad Respuesta en la enfermedad Respuesta que se puede medir bi que se puede medir General dimensionalmente unidimensionalmente PD alguna PD Alguna PD PD SD SD o PR SD SD CR PR PR SD o PR o CR PR CR SD o PR PR CR CR CR Abreviaturas : PD : Enfermedad progresiva CR: Respuesta completa PR: Respuesta parcial SD: Enfermedad estable Por supuesto, la eliminación o alivio de otros signos o síntomas conocidos del cáncer avanzado, especialmente aquéllos listados previamente, pueden también ser usados para evaluar la efectividad de esta invención. Los cánceres avanzados deben ser evaluados, es decir, los tumores medidos, etc., no más de 14 días antes del inicio del tratamiento. Estos cánceres deben volver a evaluarse aproximadamente 28 días después del día 1 de la administración de la primera dosis de la temozolomida y el cisplatín. Veintiocho días después de esta administración inicial, se puede realizar otro período de administración, y las evaluaciones realizadas 28 días después del inicio de este segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento pueden ser continuados hasta que se logren las respuestas clínicas o se encuentre una toxicidad no aceptable. Otro aspecto de esta invención es el tratamiento del cáncer avanzado con efectos secundarios reducidos, asociados normalmente con la temozolomida y el cisplatín. Se cree que este objetivo puede ser logrado por la administración de dosis menores de los dos ingredientes activos o por duración más corta de la dosificación, por el efecto sinergistico de la combinación. El efecto secundario más serio de la temozolomida es la toxicidad hematológica. La toxicidad que limita la dosis para la temozolomida se define aquí como Neutropenia de Grado 4 de CTC (conteo de neutrófi-los absolutos, que incluyen las bandas, de menos de 0.5 x 103/mm3) que no se resuelven en cinco días o Anemia de Grado 4 de CTC (hemoglobina de menos de 6.5 g/dl) o Trombocitopenia de Grado 3 de CTC (conteo de plaquetas de menos de 50 x 103/mm3) o Trombocitopenia de Grado 4 de CTC (conteo de plaquetas de menos de 25 x 103/mm3). El efecto secundario más común del cisplatín es la nefrotoxicidad. La toxicidad que limita la dosis causará creatinina del suero de más de 2.2 mg/dl, que persiste por más de 2 semanas desde el momento de la dosificación.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar cánceres avanzados en pacientes que necesitan tal tratamiento, este método comprende administrar la temozolomida y el cisplatín en cantidades suficientes para lograr una respuesta clínica.
2. 2. El método de la reivindicación 1, en que la cantidad de la temozolomida administrada es de 50 a 400 mg por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente por día, durante un período de 2 a 10 días, y la cantidad del cisplatín administrada es de 25 a 300 mg por metro cuadrado del área superficial del cuerpo del paciente, como una sola dosis en el primer día de la administración de la temozolomida.
3. 3. El método de la reivindicación 2 , en que comenzando 28 a 42 días después del primer día del período de administración de la temozolomida, se repiten las administraciones de la temozolomida y el cisplatín.
4. 4. El método de la reivindicación 2 , en que la cantidad de la temozolomida administrada es de 75 a 300 mg por m2 del área superficial del cuerpo del paciente por día, durante un período de 3 a 8 días, y la cantidad del cisplatín administrada es de 50 a 150 mg por m2 del área superficial del cuerpo del paciente, como una sola dosis, en el primer día de la administración de la temozolomida.
5. 5. El método de la reivindicación 4, en que comenzando 28 a 35 días después del primer día del período de administración de la temozolomida, se repiten las administraciones de la temozolomida y el cisplatín.
6. 6. El método de la reivindicación 4 , en que la cantidad de la temozolomida administrada es de 100 a 200 mg por m2 del área superficial del cuerpo del paciente por día, durante un período de 5 días, y la cantidad del cisplatín administrado es de 75 a 100 mg por 2 del área superficial del cuerpo del paciente, como una sola dosis en el primer día de la administración de la temozolomida.
7. 7. El método de la reivindicación 6, en que comenzando 28 días después del primer dia del período de administración de la temozolomida, se repiten las administráciones de la temozolomida y el cisplatín.
8. 8. El método de la reivindicación 1, en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de la administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
9. 9. El método de la reivindicación 2, en que la temozolomida se administra oralmente después que el paciente ha ayunado de alimento y líquidos, además del agua, durante 4 horas antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
10. 10. El método de la reivindicación 3, en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas, antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
11. 11. El método de la reivindicación 4, en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas, antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
12. 12. El método de la reivindicación 5, en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas, antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa .
13. 13. El método de la reivindicación 6, en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas, antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
14. 14. El método de la reivindicación 7 , en que la temozolomida se administra oralmente, después que el paciente ha ayunado de alimentos y líquidos, aparte del agua, durante 4 horas, antes de la administración de la temozolomida y durante 2 horas después de esta administración de la temozolomida, y el cisplatín se administra por infusión intravenosa.
15. 15. El método de la reivindicación 1, en que la temozolomida se administra oralmente durante un período de 6 días hasta seis semanas.
16. 16. El método de la reivindicación 1, en que el cisplatín se administra por la infusión intravenosa en un período de 2 a 5 días.
17. 17. El método de la reivindicación 16, en que la temozolomida se administra oralmente por un período de 6 días a seis semanas.