MXPA98002000A - Sales de adicion de acido de compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzacepina - Google Patents

Abstract

La invención una serie de sales cristalinas de (S)(+)-8-cloro-5-(5,6-dicloro-2,3-dihidrobenzofura n-7-il)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepin -7-ol, su preparación y uso como agentes terapéuticos.

Description

SAL S DE ADICIÓN DE ACIDO DE COMPUESTOS DE 2,3,4,5- TETRAHIDRO-1H-3-BENZACEPINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con sales cristalinas de (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, su preparación y uso como agentes terapéuticos. La solicitud de patente internacional No. WO 93/17012 describe una clase de compuestos que exhiben efectos antidopaminérgicos fuertes y de este modo los hacen útiles en el tratamiento de padecimientos del sistema nervioso central relacionados con disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1, por ejemplo, psicosis, dolor, depresión y enfermedad de Parkinson. En el ejemplo 3 de la solicitud internacional No. WO 93/17012 se describe la preparación del (S) (+) -8-cloro-5-(5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol de fórmula I: ref: 27046 Debido a su pobre solubilidad, se prefiere que el compuesto de fórmula I sea usado como agente terapéutico en forma de una sal de adición de ácido. Además, se ha encontrado que algunas sales de adición de ácido, del compuesto de fórmula I, forman formas poli órficas alternativas. Esto es farmacéuticamente indeseable debido al potencial de que ocurran sales en más de una forma cristalina hace muy dificil predecir como las diferentes partes del cuerpo reaccionaran a las diferentes formas cristalinas. En general, para uso comercial es importante tener una sal fisiológicamente aceptable con buena biodisponibilidad, buenas propiedades de manejo, y una forma cristalina reproducible. De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que puede obtenerse una serie de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables novedosas del compuesto de fórmula I en una forma cristalina reproducible.

En consecuencia, la presente invención proporciona una serie de sales cristalinas de (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzacepin-7-ol derivadas de ácido orgánicos tales como los ácido fumárico, tartárico, maleico y mandélico. Las sales preferidas de la invención son (S) (+)-8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol; semifumarato; (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, (+)-semitartrato; (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzo-furan-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, maleato; (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, (+) -mandelato. Las sales de adición de ácido del (S) (+) -8-cloro-5- (5, ß-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, se preparan disolviendo el ácido de la sal de adición correspondiente y el compuesto de fórmula I en un solvente común, y cristalizando la sal resultante de la solución. Los ejemplos de solventes comunes incluyen alcoholes alifáticos inferiores tales como el etanol, metanol, 2-propanol, 2-butanol, 1-hexanol y solventes similares a la isobutilmetilcetona y tetrahidrofurano.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden sales cristalinas de (S) (+) -8-cloro-5- (5, ß-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) - 3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de esta invención están usualmente adaptadas para la administración oral, pero las formulaciones de disolución para administración parenteral también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos se presentan usualmente como una composición de dosis unitaria que contiene 0.01 mg - 1000 mg para la dosificación oral. Las dosis tipicas para el efecto antipsicótico podrian variar entre 0.1 - 400 mg, de manera preferible entre 1.0 - 200 mg por dia divididos en 2 ó 3 dosis cuando se administran oralmente. Las formas de dosificación unitaria preferidas incluyen las formas sólidas, tabletas o cápsulas, en las formas liquidas, soluciones, suspensiones, emulsiones elixires o cápsulas rellenadas con las mismas, o en forma de soluciones inyectables estériles. La composición de esta invención puede ser formulada por los métodos convencionales de la farmacia galénica. Los excipientes convencionales son aquellas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la administración parenteral u oral que no reaccionan de manera dañina con el compuesto activo. Los ejemplos de tales portadores son el agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilen glicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, agar, pectina, acacia, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, ácido esteárico, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, esteres de ácido graso de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, tales como aglutinantes, lubricantes, preservativos, desintegrantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen de manera dañina con el compuesto activo. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, de manera preferible soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado. Para la administración oral, son particularmente adecuadas las tabletas, grageas, o cápsulas que tengan talco y/o un portador aglutinante de carbohidrato o similar, el portador preferiblemente es lactosa y/o almidón de maiz y/o almidón de papa. Puede usarse un jarabe, elixir o similar cuando se desee emplear un vehículo edulcorado. Una tableta típica, la cual puede ser preparada por una técnica de tableteado convencional, contiene: Compuesto activo 10 mg Lactosum 67.8 mg Farma. Eur. Avicel® 31.4 mg Amberlite® IRP 88 1.0 mg Estearato de magnesio 0.25 mg Farma. Eur.

La invención también proporciona los métodos de tratamiento de ciertos padecimientos en el sistema nervioso central relacionados con disfunciones del sistema del receptor de la dopamina D-1, por ejemplo, la psicosis, depresión, dolor y enfermedad de Parkinson en mamíferos, incluyendo humanos, métodos los cuales comprende administrar una cantidad efectiva de una sal cristalina farmacéuticamente aceptable del (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzo-furan-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol . La invención proporciona además sales cristalinas farmacéuticamente aceptables del (S) (+ ) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzacepin-7-ol para usarse en el tratamiento de padecimientos en el sistema nervioso central relacionados con disfunciones del sistema en el receptor de la dopamina D-1, por ejemplo, la psicosis, depresión, dolor y enfermedad de Parkinson. Las sales de adición de ácido del (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol de la invención se sintetizaron y cristalizaron a partir de solventes comunes como se describe en los siguientes ejemplos.

E.JEMPLO 1 (S) (+) -8-cloro-5- (5 , 6-dicloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3- metil-2,3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol , semi umarato Se disolvió el (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, (7.97 g, 20 mmol) en etanol al 99% a 70°C. Se agregó ácido fumárico (2.32 g, 20 mmol). La solución se enfrió a 0°C, y la suspensión resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con etanol al 99% (3 x 20 ml) y se secó a peso constante. Rendimiento: 8.80 g (96%) de producto cristalino blanco. P.f. por DSC: 298°C.

Análisis Elemental: (C2?H20Cl3N?O , 456.8 g/mol) Calculado: C 55.22 H 4.41 N 3.07% Encontrado: C 55.30 H 4.55 N 3.94% Formas polimórficas alternativas: Ninguna EJEMPLO 2 (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -3- metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol , L(+) -semitartrato La preparación se llevó a cabo de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 usando ácido L (+) -tartárico y 20 mmol del compuesto de fórmula I . Rendimiento: 7.75 g (82%) de producto cristalino blanco. P.f. por DSC: 276°C. Análisis Elemental: (C2?H21Cl3N?05, 473.8 g/mol): Calculado: C 53.24 H 4.47 N 2.96% Encontrado: C 53.21 H 4.55 N 2.80% Formas polimórficas alternativas: Ninguna EiJEMPLO 3 (S) (+) -8-cloro-5- (5 , 6-dicloro-2 , 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3- metil-2 ,3,4 ,5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol , maleato " ' La preparación del compuesto se llevó a cabo de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 usando ácido maleico, y 20 mmol del compuesto de fórmula I. Rendimiento: 7.61 g (74%) de producto cristalino blanco. P.f. por DSC: 234°C. Análisis Elemental: (C23H22Cl3N?08 514.8 g/mol): Calculado: C 53.66 H 4.31 N 2.72% Encontrado: C 53.79 H 4.37 N 2.56% Formas polimórficas alternativas: Ninguna E.JEMPLO 4 (S) {+) -8-cloro-5-{5,6-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, L(+) -mandelato La preparación del compuesto se llevó a cabo de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 usando ácido L (+) -mandélico, y 20 mmol del compuesto de fórmula I.

Rendimiento: 10.35 g (94%) de producto cristalino blanco. P.f. por DSC: 249°C. Análisis Elemental: (C27H26Cl3N??5, 550.9 g/mol): Calculado: C 58.87 H 4.76 N 2.54% Encontrado: C 58.97 H 4.88 N 2.50% Formas polimórficas alternativas: Ninguna Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Sales cristalinas de (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzacepin-7-ol, caracterizadas porque se derivan de ácido fumárico, ácido L (+) tartárico, ácido maleico y ácido L (+) -mandélico.

2. La sal cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, semifumarato; (S)(+)-8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, L (+) -se itartrato; (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, maleato; (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol, L (+) -mandelato.

3. El uso de una sal cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 como un medicamento.

4. El uso de una sal de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de la composición farmacéutica para tratar una indicación relacionada con disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1.

5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una sal cristalina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, junto con un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de una indicación relacionada con las disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de una sal cristalina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, junto con un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 6 6, caracterizada porque está en forma de una unidad de dosificación oral que contiene de 0.1-400 mg de los ingredientes activos.

8. Un proceso para la preparación de sales de adición de ácido cristalinas de (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidrobenzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-lH-3-benzacepin-7-ol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, el proceso se caracteriza porque comprende disolver el ácido de la sal de adición correspondiente y (S) (+) -8-cloro-5- (5, 6-dicloro-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -3-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzacepin-7-ol en un solvente común, y cristalizar la sal resultante de la solución.

9. Un método para tratar una indicación relacionada con disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1, en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una sal cristalina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la indicación está relacionada con la psicosis.

11. Un método para tratar una indicación relacionada con disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1, en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5.

12. Un proceso para la manufactura de una composición farmacéutica a ser usada en el tratamiento de una indicación relacionada con disfunciones del sistema receptor de la dopamina D-1, el proceso se caracteriza por poner una sal cristalina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 en una forma de dosificación galénica.