HU209574B - Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents
Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU209574B HU209574B HU148892A HU148892A HU209574B HU 209574 B HU209574 B HU 209574B HU 148892 A HU148892 A HU 148892A HU 148892 A HU148892 A HU 148892A HU 209574 B HU209574 B HU 209574B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- benzyl
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- -1 alpha-(p-chlorophenyl)benzyl Chemical group 0.000 abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 9
- FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N isaxonine Chemical compound CC(C)NC1=NC=CC=N1 FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- BABMCXWQNSQAOC-UHFFFAOYSA-M methylmercury chloride Chemical compound C[Hg]Cl BABMCXWQNSQAOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 229950002643 isaxonine Drugs 0.000 description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DPGZQJRCKVKOOI-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;methyl 4-methyl-2-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC(=O)C1=CN=C(NC(C)C)N=C1C DPGZQJRCKVKOOI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(oxiran-2-ylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C1OC1COC(CO)COCC1CO1 IVIDDMGBRCPGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N azane;prop-2-enoic acid Chemical compound N.OC(=O)C=C WPKYZIPODULRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- JBXICNGEYCRASP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-(propan-2-ylamino)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(NC(C)C)N=C1C JBXICNGEYCRASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)CC(OCC)OCC KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRHSMOOEVBNPY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetic acid;n-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.CC(C)NC1=NC=CC=N1 MKRHSMOOEVBNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC=N1 OIGXNHYFKZCTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIQZHWDRVKGAK-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NC(N)=N.CC(C)NC(N)=N MFIQZHWDRVKGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIWFFMIJCOJLR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)N=C(N)N XMIWFFMIJCOJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical class CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023580 Chemically-Induced disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000008763 Mercury poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Natural products N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004107 Penicillin G sodium Substances 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 206010039672 Sciatic nerve palsy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229920002457 flexible plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N isocyanuric acid Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=N1 ZFSLODLOARCGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- RDEHDFHNQPTQFC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methoxymethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound COC=C(C(C)=O)C(=O)OC RDEHDFHNQPTQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUUVQHFPOEZGN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)-2-piperidin-1-ylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1=C(CCl)C(C(=O)OC)=CN=C1N1CCCCC1 ZLUUVQHFPOEZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019369 penicillin G sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CXEBHWXMQKIKPJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;n-propan-2-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(C)NC1=NC=CC=N1 CXEBHWXMQKIKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok, illetve farmakológiailag elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó, állatok perifériás és központi idegrendszere megbetegedéseinek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives and their pharmacologically acceptable salts and to pharmaceutical compositions for treating diseases of the peripheral and central nervous system of animals.
A 23 394/1971 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés az (A) általános képletű aminopirimidineket ismerteti, aholJapanese Patent Application Laid-Open No. 23,394/1971 discloses aminopyrimidines of Formula A wherein
A jelentése 16 szénatomszámig terjedő alkiléncsoport vagy aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoport vagy egy 2-5 szénatomos acilaminocsoport.A is a C 16 alkylene group or an amino substituted lower alkylene group or a C 2 -C 5 acylamino group.
M jelentése hidrogén-, nátrium-, kálium-, ammónium-, magnézium-, kalciumatom vagy egy szerves bázikus ammóniumsó, n értéke megegyezik az M vegyértékszámával, amelyek fontos terápiás aktivitással rendelkeznek, különösen anti-melankolikus és pszichoanaleptikus szerként alkalmazhatók a pszichózis területén.M is hydrogen, sodium, potassium, ammonium, magnesium, calcium or an organic basic ammonium salt; n is the same as that of M which has important therapeutic activity, particularly as anti-melancholic and psychoanaleptic agents in the field of psychosis.
A 22 044/1976 számú japán szabadalmi bejelentés szerint a 2-izopropil-amino-pirimidin diklór-rövidszénláncú karbonsav-sói, mint például a 2-izopropil-aminopirimidin-diklór-acetát, neurológiai betegségre terápiás szerekként alkalmazható.Japanese Patent Application No. 22 044/1976 discloses dichloro-lower carboxylic acid salts of 2-isopropylaminopyrimidine, such as 2-isopropylaminopyrimidine dichloroacetate, as therapeutic agents for neurological disease.
A 100 477/1977 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés szerint a 2-izopropil-amino-pirimidinfoszfát neurológiai megbetegedések terápiás szereként alkalmazható.Japanese Patent Application Publication No. 100477/1977 discloses that 2-isopropylaminopyrimidine phosphate may be used as a therapeutic agent for neurological disorders.
A 393/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin nagy kitermeléssel történő előállítását ismerteti. A leírás egyik kiviteli példája a 2-izopropil-amino-pirimidin 60%-kal történő előállítását írja le. A 122 768/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (B) általános képletűJapanese Patent Application Publication No. 393/1980 describes the preparation of 2-isopropylaminopyrimidine in high yield. One embodiment of this specification describes the preparation of 2-isopropylaminopyrimidine by 60%. Japanese Patent Application Laid-Open No. 122,768/1980 is of Formula B
2-izopropil-amino-pirimidin hidroxil-származékait ismerteti, aholDiscloses hydroxyl derivatives of 2-isopropylaminopyrimidine, wherein
A4, A5 és A6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és ezek közül legalább egy hidroxilcsoportot jelent, amelyek idegek regenerálása területén és miodisztrófia kezelésére alkalmazhatók. 4 , A 5 and A 6 are hydrogen or hydroxy, and at least one of them is a hydroxyl group useful in the field of nerve regeneration and in the treatment of myodystrophy.
A 145 670/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (C) általános képletű 2-izopropil-aminohalogén-pirimidin-származékokat ismerteti, ahol A4', A5' és Ag' jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és ezek közül legalább egy halogénatomot képvisel, amelyek különböző neurológiai megbetegedések és miodisztrófia kezelésére alkalmazhatók.Japanese Patent Application Laid-Open No. 145,670/1980 discloses 2-isopropylaminohalopyrimidine derivatives of formula C wherein A 4 ', A 5 ' and Ag 'are hydrogen or halogen, and at least one of them is halogen. which can be used to treat various neurological disorders and myodystrophy.
A145 671/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin egy hidroxilszármazékának előállítását ismerteti.Japanese Patent Application Laid-Open No. 145 671/1980 discloses the preparation of a hydroxy derivative of 2-isopropylaminopyrimidine.
A151 571/1980 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-5-halogén-pirimidineket mint a neurológiai megbetegedések fontos terápiás anyagait ismerteti.Japanese Patent Application Publication No. 151,571/1980 discloses 2-isopropylamino-5-halopyrimidines as important therapeutic agents for neurological diseases.
A 10 177/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin előállítását ismerteti lényegében véve kvantitatív kitermeléssel a 2metil-szulfonil-pirimidin izopropil-aminnal történő aminálása útján.Japanese Patent Application Laid-Open No. 10,177/1981 discloses the preparation of 2-isopropylaminopyrimidine in essentially quantitative yield by aminating 2-methylsulfonylpyrimidine with isopropylamine.
A 26 880/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a 2-izopropil-amino-pirimidin előállítását ismerteti bisz(izopropil-guanidin)-szulfát 1,1,3,3-tetraetoxi-propánnal történő reagáltatása útján.Japanese Patent Application Laid-Open No. 26,880/1981 discloses the preparation of 2-isopropylaminopyrimidine by reacting bis (isopropylguanidine) sulfate with 1,1,3,3-tetraethoxypropane.
A 90 013/1981 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés miodisztrófia, miopátia, izommerevség és/vagy neuro-muszkuláris transzmisszió diszfunkciója terápiás szereként alkalmazható, helyettesített pirimidin-származékokat, illetve ezek terápiásán elfogadható sóit vagy metabolitjait ismerteti. Hatóanyagként azonban csak különböző sókat, például a 2-izopropil-amino-pirimidin ortofoszfátját ismerteti.Japanese Patent Application Laid-Open No. 90,013/1981 discloses substituted pyrimidine derivatives and their therapeutically acceptable salts or metabolites for use as a therapeutic agent for myodystrophy, myopathy, muscle rigidity and / or neuromuscular transmission dysfunction. However, it discloses only different salts as active ingredient, such as orthophosphate of 2-isopropylaminopyrimidine.
A 65 873/1986 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés a (D) általános képletű 2-piperazino-pirimidineket ismerteti, aholJapanese Patent Application Publication No. 65 873/1986 discloses 2-piperazinopyrimidines of Formula D, wherein
R1 jelentése hidrogénatom vagy aralkilcsoport, ésR 1 is hydrogen or aralkyl, and
Y jelentése egy szerves csoport, amelyek rizsföldeken és felföldi farmokon herbicidként alkalmazhatók.Y is an organic group that can be used as a herbicide on rice fields and highlands.
A WO 87/04928 számon közzétett nemzetközi PCT bejelentés neurológiai megbetegedések terápiás szereként bizonyos 2-piperazino-pirimidin-származékokat és farmakológiailag elfogadható sóikat ismerteti.PCT International Publication No. WO 87/04928 discloses certain 2-piperazinopyrimidine derivatives and their pharmacologically acceptable salts as therapeutic agents for neurological diseases.
A találmány tárgya eljárás új pirimidin-származékok és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, továbbá ezeket tartalmazó olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek neurológiai betegségek és gerinc-idegösszeomlás gyógyítására, továbbá idegsejtek regenerálására alkalmasak, perifériás idegrendellenességek, agyi-gerinci sérülések esetén, továbbá a központi idegrendszer olyan betegségei esetén alkalmazhatók, amelyek a pszichózistól eltérőek, és amelyekben a működési rendszer abnormalitása vagy a kémiai transzmitterek metabolikus rendszerének abnormalitása tekinthető primer tényezőnek, továbbá agyi betegségek kezelésére, amelynek során a tanulás és a memória megjavul, illetve regenerálódik, és amely készítményeknek csekély mellékhatása, például máj károsító hatása van.The present invention relates to novel pyrimidine derivatives and their pharmacologically acceptable salts and to pharmaceutical compositions containing them, which are useful in the treatment of neurological diseases and spinal nerve collapse, in the regeneration of nerve cells, in peripheral nerve disorders, in cerebral spinal cord disorders, other than psychosis, in which abnormality of the operating system or abnormality of the metabolic system of chemical transmitters is considered as a primary factor, and in the treatment of brain diseases in which learning and memory are improved or regenerated and which have minor side effects such as liver. has a detrimental effect.
A találmány szerinti eljárás előállított vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol X jelentése (c) képletű csoport, (e) általános képletű csoport, ahol n értéke 4, 5 vagy 6;The compounds of this invention are represented by formula (I) wherein X is (c), (e), wherein n is 4, 5 or 6;
(f) általános képletű csoport, ahola group of the general formula (f) wherein
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,R 5 is C 1-7 alkyl,
Y jelentése -CH2R9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport vagy di-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport;Y is -CH 2 R 9 wherein R 9 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-7 alkoxy, C 1-7 alkylthio, or di (C 1-7 alkyl) amino. -group;
Z jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.Z is (C 1 -C 7) alkoxy-carbonyl.
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó, előnyösen 1-4 szénatomos. Ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport.R 5 is C 1 -C 7 alkyl, which may be straight or branched, preferably C 1 -C 4. Examples include methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, sec-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Az (I) általános képletben X jelentése (c), (e) vagy (f) képletű csoport.In the general formula (I), X represents a group of the formula (c), (e) or (f).
Az (I) általános képletben Y jelentése -CH2R9, aholIn the formula (I), Y is -CH 2 R 9 wherein
HU 209 574 ΒHU 209 574 Β
R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 1-7 szénatomos alkil-tio-csoport vagy dí-(l—7 szénatomos alkil)-amino-csoport.R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 7) -alkoxy, (C 1 -C 7) -alkoxy, (C 1 -C 7) -alkylthio or di (C 1 -C 7) -alkylamino.
Az R9 helyén előforduló 1-6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek azok, amelyeket az R5 csoport esetén felsoroltunk.C 1 -C 6 alkyl groups at the R 9 position may be those listed for R 5 .
Az (I) általános képletű vegyületek közül példaképpen felsoroljuk a következő vegyületeket:Examples of compounds of formula (I) include, but are not limited to, the following:
(800) képletű vegyület, (804) képletű vegyület, a (800) képletű vegyület maleátja, (808) képletű vegyület, (812) képletű vegyület, a (808) képletű vegyület maleátja, (816) képletű vegyület, (820) képletű vegyület, (824) képletű vegyület, (828) képletű vegyület, a (824) képletű vegyület maleátja.Compound 800, Compound 804, Maleate of Compound 800, Compound 808, Compound 812, Maleate of Compound 808, Compound 816, Compound 820 compound 824, compound 828, maleate of compound 824.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő, különösen azokkal a módszerekkel, amelyeket a 140 568/1986 és a 87 627/1986 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentések ismertetnek, vagy előállíthatok az így kapott intermedierek ismert módszerekkel történő kezelésével (például a védőcsoportok eltávolítása redukcióval). Ezen vegyületek előállítását a példákban részletesen ismertetjük.The compounds of formula (I) may be prepared by known methods, in particular those described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 140 568/1986 and 87 627/1986, or by treatment of intermediates thus obtained by known methods (e.g. protecting groups). removal by reduction). The preparation of these compounds is described in detail in the Examples.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az A reakcióvázlaton bemutatott módon.Compounds of formula (I) may be prepared as shown in Scheme A.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületeket előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, vízben, metanolban, etanolban, THF-ben vagy DMF-ben reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek a 2 425 341 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon, az (V) általános képletű vegyületek pedig a Journal of Chemical Society Perkin 1464 (1979) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő.The compounds of formula (IV) and (V) are preferably reacted at a temperature of from 20 to 100 ° C in water, methanol, ethanol, THF or DMF. Compounds of formula (IV) may be prepared as described in U.S. Patent 2,425,341, and compounds of formula (V) may be prepared as described in Journal of Chemical Society Perkin 1464 (1979).
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése -CH2R9 és R9 jelentése hidrogénatomtól és 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, és Z jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, előállíthatok a B reakcióvázlaton bemutatott módon is.Compounds of formula (I) wherein Y is -CH 2 R 9 and R 9 are other than hydrogen and C 1-6 alkyl and Z is (C 1-7 alkoxy) carbonyl may be prepared according to Scheme B. way.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a 65 873/1986 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés szerinti módszerekkel (7. előállítási módszer), azzal az eltéréssel, hogy benzil-piperazin helyett X-et alkalmazunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket. ahol Y jelentése -CH2R9 képletű csoport és Z jelentése (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport és R9 hidrogénatomtól és 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet és egy R9H általános képletű vegyületet általában egy bázis, így egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, káliumhidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid jelenlétében, inért oldószerben, mint például toluolban vagy tetrahidrofuránban vagy oldószer jelenléte nélkül reagáltatunk.Compounds of formula (VI) may be prepared by the methods described in Japanese Patent Application No. 65,873/1986 (Production Method 7), except that X is substituted for benzylpiperazine. Compounds of formula (I). wherein Y is -CH 2 R 9 and Z is (C 1 -C 7) alkoxy-carbonyl and R 9 is other than hydrogen and C 1 -C 6 alkyl, can be prepared by reacting a compound of formula (VI) and The compound of formula R 9 H is generally in the presence of a base such as an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydride or sodium hydride, in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran or in the absence of a solvent.
Kutatásaink során úgy tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek neurológiai betegségek kezelésére használhatók.In our research, we have found that the compounds of formula I are useful in the treatment of neurological disorders.
Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiai kompozíciók formájában alkalmazzuk különböző úton, például orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intrarinálisan, bőrön át vagy végbélen keresztül.The compounds of formula I are administered in the form of pharmaceutical compositions by various routes, for example, orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, intravenously, transdermally or rectally.
A találmány tárgya továbbá eljárás farmakológiai készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. Farmakológiailag elfogadható sók lehetnek például a savaddíciós sók és a kvaterner ammónium (vagy amin) sók.The invention further relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising as active ingredient a compound of formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Pharmacologically acceptable salts include, for example, acid addition salts and quaternary ammonium (or amine) salts.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sói az olyan savakkal alkotott sók, amelyek farmakológiailag elfogadható, nemtoxikus savaddíciós sókat képeznek, amelyek például a következő anionokat tartalmazhatják: hidroklorid, hidrobromid, szulfát, biszulfit, foszfát, hidrofoszfát, acetát, maleát, fumarát, szkucinát, laktát, tartarát, benzoát, citrát, glukonát, glukanát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát, naftalinszulfonát vagy ezek hidrátjai, továbbá kvaterner ammónium (vagy amin) sók, vagy ezek hidrátjait.The pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula (I) are the salts with acids which form the pharmacologically acceptable non-toxic acid addition salts which may contain, for example, the following anions: hydrochloride, hydrobromide, sulfate, bisulfite, phosphate, hydrophosphate, acetate, malate, fumarate. squucinate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, gluconate, glucanate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, naphthalenesulfonate or hydrates thereof, and quaternary ammonium (or amine) salts or hydrates thereof.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények elkészíthetők például tabletta, kapszula, por, granulátum, pirula, ostya, kapszula, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, aszeptikus injekció, olvadt kataplazma, szalag, lágy vagy kemény zselatinkapszula, kúp és aszeptikusán csomagolt por formájában. Farmakológiailag elfogadható hordozóként alkalmazhatunk például laktózt, glükózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, kukoricakeményítőt, kristályos cellulózt, gumiarábikumot, kalciumfoszfátot, alginátokat, kalcium-szilikátot, mikrokristályos cellulózt, polivinil-pirrolidont, tragantgyantát, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, metil-hidroxi-benzoesav-észtereket, propil-hidroxi-benzoesav-észtereket, talkumot, magnézium-sztearátokat, inért polimereket, vizet és ásványi olajokat.The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated, for example, in the form of tablets, capsules, powders, granules, pills, wafers, capsules, elixirs, emulsions, solutions, syrups, suspensions, aerosols, ointments, aseptic injection, molten cataplasm, ribbon, soft gelatin capsules. and aseptically packaged in powder form. Examples of pharmaceutically acceptable carriers include lactose, glucose, sucrose, sorbitol, mannitol, maize starch, crystalline cellulose, acacia, calcium phosphate, alginates, calcium silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylcellulose, polyvinylate, cellulose, methyl hydroxybenzoic acid esters, propyl hydroxybenzoic acid esters, talc, magnesium stearates, inert polymers, water and mineral oils.
A szilárd és a folyékony kompozíciók tartalmazhatják a fenti töltőanyagokat, továbbá kötőanyagokat, síkosítóanyagokat, nedvesítőszereket, dezintegrálószereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, ízesítőszereket és édesítőszereket. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények előállíthatok olyan formában, hogy a betegnek adagolva a hatóanyag gyorsan, folyamatosan vagy lassan szabaduljon fel.The solid and liquid compositions may contain the above fillers, as well as binders, lubricants, wetting agents, disintegrating agents, emulsifying agents, suspending agents, preserving agents, flavoring agents and sweetening agents. The compositions of the present invention may be formulated so that, when administered to a patient, the active ingredient is released rapidly, continuously, or slowly.
Orális adagolás során az (I) általános képletű vegyületeket hordozóval vagy hígítóanyaggal keverve tablettává, kapszulává, stb.-vé alakítjuk. Parenterális adagolás esetén a hatóanyagot 10%-os vizes glükózoldatban, izotóniás sóoldatban, steril vízben vagy hasonló folyadékban oldjuk, fiolába vagy ampullába töltjük, intravénás, infúzió vagy injekció vagy intramuszkuláris injekció céljára. A közeg előnyösen egy helyi érzéstelenítőt, konzerválószert és egy puffért is tartalmazhat. A stabilitás javítása érdekében a kompozíciót a fiolába vagy ampullába történt töltés után liofilizálhatjuk. A parenterális adagolásra szánt készítményeket elkészít3In the case of oral administration, the compounds of the formula I are mixed with a carrier or diluent to form tablets, capsules, and the like. For parenteral administration, the active ingredient is dissolved in 10% aqueous glucose, isotonic saline, sterile water, or the like, filled into a vial or ampoule for intravenous, infusion or injection or intramuscular injection. Preferably, the medium may comprise a local anesthetic, a preservative and a buffer. To improve stability, the composition may be lyophilized after filling into a vial or ampoule. Prepares formulations for parenteral administration3
HU 209 574 B hetjük a bőrön át ható készítmény formájában is, azaz kenőcs vagy kataplazma formájában. Ebben az esetben az olvadt kataplazma vagy a szalag előnyös.They may also be in the form of a transdermal formulation, i.e. an ointment or cataplasm. In this case, the melted cataplasm or strip is preferred.
A találmány szerinti eljárással előállított kompozíció dózisegységenként 0,1-2000 mg, előnyösen 0.51000 mg hatóanyagot tartalmazhat.The composition according to the invention may contain from 0.1 to 2000 mg, preferably 0.51000 mg of active ingredient per unit dose.
Az (I) általános képletű vegyületek széles dózishatárok között hatékonyak. A vegyület naponta adagolható mennyisége például 0,03 mg/kg és 100 mg/kg között változhat. A vegyület aktuális adagolandó mennyiségét az orvos határozza meg, például az adagolandó vegyület típusától, a kezelendő személy korától, testtömegétől és általános állapotától, valamint az adagolás módjától függően. Az adagolás történhet naponta 1-6, általában 1-4 alkalommal.The compounds of formula I are effective over a wide dosage range. For example, the daily amount of the compound may range from 0.03 mg / kg to 100 mg / kg. The actual amount of compound to be administered will be determined by the physician, for example, depending on the type of compound being administered, the age, weight and general condition of the subject being treated and the mode of administration. Dosage can be 1-6 times a day, usually 1-4 times a day.
Az (I) általános képletű vegyületek a perifériás idegrendszer és a központi idegrendszer rendellenességeinek gyógyítására alkalmasak. Kívánt esetben legalább egy más, hasonlóan hatásos hatóanyaggal együtt is adagolható. Ilyen hatóanyagok lehetnek például a gangliozidok, mecobalamin és izaxonin.The compounds of formula (I) are useful in the treatment of disorders of the peripheral nervous system and the central nervous system. If desired, it may be co-administered with at least one other equally active agent. Examples of such agents include gangliosides, mecobalamin and isaxonin.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, és ezek biológiai aktivitását a következő, nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük.The preparation of compounds of formula I and their biological activity is illustrated by the following non-limiting examples.
1. példaExample 1
2-Izopropil-amino-4-metil-5-metoxi-karbonil-pirimidin (800. számú vegyület) előállításáraFor the preparation of 2-Isopropylamino-4-methyl-5-methoxycarbonylpyrimidine (Compound 800)
18,2 g (0,12 mól) N-amidino-izopropil-amin-szulfátot hozzáadunk 13,0 g (0,12 mól) kálium-terc-butoxid 200 ml metanollal készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 0 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadunk 18,5 g (0,12 mól) metil-2-metoxi-metilén-aceto-acetátot, és az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot dietil éterrel extraháljuk, szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 10,6 g (kitermelés; 44%) cím szerinti terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. Op.: 118-119 °C. 'H-NMR spektrum (deuterokloroform, Ő ppm):N-amidinoisopropylamine sulfate (18.2 g, 0.12 mol) was added to a solution of potassium tert-butoxide (13.0 g, 0.12 mol) in methanol (200 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Methyl 2-methoxymethyleneacetoacetate (18.5 g, 0.12 mol) was then added at 0 ° C over 30 minutes, and the mixture was stirred for 3 hours. The solvent was evaporated and the residue was extracted with diethyl ether and purified by silica gel column chromatography to give 10.6 g (yield: 44%) of the title product as a yellow solid. Mp 118-119 ° C. 1 H-Nuclear magnetic resonance spectrum (deuterochloroform, δ ppm):
1,26 (6H, d, J = 7 Hz), 2,66 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,25 (1H, sex, J = 7 Hz), 5,40 (1H, széles s), 8,80 (1H, s).1.26 (6H, d, J = 7Hz), 2.66 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.25 (1H, sex, J = 7Hz), 5.40 ( 1H, bs), 8.80 (1H, s).
2. példaExample 2
2-Piperidino-4-metoxi-metil-5-metoxi-karbonil-pirimidin (820. számú vegyület) előállítására 0,19 g (7,8 mmól) nátrium-hidridet hozzáadunk ml metanolhoz, és ehhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,1 g (7,8 mmól) 2-piperidino-4-klór-metil-5metoxi-karbonil-pirimidint. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 0,90 g (kitermelés: 44%) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: 89-92 °C. 'H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm):Sodium hydride (0.19 g, 7.8 mmol) was added to methanol (mL) at room temperature to give 2-piperidin-4-methoxymethyl-5-methoxycarbonylpyrimidine (compound 820), and 2.1 g ( 7.8 mmol) 2-piperidino-4-chloromethyl-5-methoxycarbonylpyrimidine. The mixture was stirred for 3 hours. The solvent was evaporated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 0.90 g (44%) of the title product as a white solid. M.p. 89-92 ° C. 1 H-Nuclear magnetic resonance spectrum (deuterochloroform, δ ppm):
1,70 (6H, m), 3,54 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,92 (4H, m), 4,83 (2H, s), 8,82 (1H, s).1.70 (6H, m), 3.54 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.92 (4H, m), 4.83 (2H, s), 8.82 (1H) , s).
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyületeket.The following compounds were prepared in the same manner.
1. táblázatTable 1
3. példaExample 3
2-Izopropil-amino-4-metil-5-metoxi-karbonll-pirimidin-maleát (804. számú vegyület) előállítása 2,48 g (1,9 mmól) 2-izopropil-amino-4-metil-5metoxi-karbonil-pirimidint és 1,38 g (11,9 mmól) maleinsavat feloldunk 20 ml etanol és 20 ml kloroform elegyében, és az oldatot 3 hosszat keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékhoz 0 °C hőmérsékleten dietil-étert adunk kristályosítás céljából, így 3,21 g (kitermelés: 83%) cím szerinti terméket kapunk halványsárga kristályok formájában. Op.: 7579 ’C.Preparation of 2-Isopropylamino-4-methyl-5-methoxycarbonylpyrimidine maleate (Compound 804) 2.48 g (1.9 mmol) of 2-isopropylamino-4-methyl-5-methoxycarbonyl-. pyrimidine and 1.38 g (11.9 mmol) of maleic acid were dissolved in a mixture of 20 ml of ethanol and 20 ml of chloroform and the solution was stirred for 3 hours. The solvents were evaporated and diethyl ether was added to the residue at 0 ° C for crystallization to give 3.21 g (83%) of the title product as pale yellow crystals. Mp: 7579 'C.
'H-NMR spektrum (deuterokloroform, δ ppm):1 H-Nuclear magnetic resonance spectrum (deuterochloroform, δ ppm):
1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 2,85 (3H, s), 3,95 (3H, s),1.33 (6H, d, J = 7Hz), 2.85 (3H, s), 3.95 (3H, s),
4,36 (1H, sex, J = 7 Hz), 6,40 (2H, s), 9,08 (1H, széles s). Ugyanilyen módon állítunk elő a következő vegyületeket.4.36 (1H, sex, J = 7Hz), 6.40 (2H, s), 9.08 (1H, broad s). The following compounds were prepared in the same manner.
2. táblázatTable 2
HU 209 574 BHU 209 574 B
IB példa mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettákat készítjük el:Example IB Tablets containing mg of active ingredient are prepared as follows:
tályos cellulózt egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedjük, és jól összekeverjük. Az elkevert port polivinil-pirrolidon-oldattal granuláljuk, és egy 1,00 mm lyukméretű szitán engedjük át. A kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, és újra átengedjük egy 1,00 mm lyukméretű szitán. A granulátumhoz hozzáadjuk az összekevert és egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedett karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, magnézium-sztearátot és talkumot. A kapott elegyet homogénen elkeverjük, és egy tablettázógépen 120 mg méretű tablettákká alakítjuk.grease the cellulose through a 0.17 mm mesh sieve and mix well. The mixed powder is granulated with polyvinylpyrrolidone solution and passed through a 1.00 mm sieve. The resulting granulate was dried at 50-60 ° C and passed through a 1.00 mm sieve again. Carboxymethylcellulose calcium, magnesium stearate and talc were passed through the blended and passed through a 0.177 mm mesh sieve. The resulting mixture was homogeneously mixed and converted into 120 mg tablets on a tabletting machine.
2B példaExample 2B
200 mg hatóanyagot tartalmazó, következő összetételű tablettákat készítjük:Tablets containing 200 mg of active ingredient are prepared as follows:
Tablettánkénttablet
Hatóanyag 200 mgActive ingredient: 200 mg
Kukoricakeményítő 50 mgCorn starch 50 mg
Kristályos cellulóz 42 mgCrystalline cellulose 42 mg
Szilícium-dioxid 7 mgSilica 7 mg
Magnézium-sztearát 1 mgMagnesium stearate 1 mg
Összesen: 300 mgTotal: 300 mg
A komponenseket átengedjük egy 0,177 mm lyukméretű szitán, és alaposan elkeveijük. A kapott porkeveréket nyomás alatt megolvasztjuk, és 300 mg tömegű tablettákká alakítjuk.The components are passed through a 0.177 mm mesh sieve and mixed thoroughly. The resulting powder mixture was melt-pressurized and converted to tablets of 300 mg.
3B példaExample 3B
100 mg hatóanyagot és a következő komponenseket tartalmazó tablettákat készítjük:Tablets containing 100 mg of active ingredient and the following components are prepared:
Kapszulánkéntcapsule
Hatóanyag 100 mgActive ingredient: 100 mg
Kukoricakeményítő 40 mgCorn starch 40 mg
Laktóz 5 mgLactose 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mgMagnesium stearate 5 mg
Összesen: 150 mgTotal: 150 mg
A komponenseket összekeverjük, egy 0,177 mm lyukméretű szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. Akapott porkeveréket 150 mg-onként kapszulákba töltjük.The components are mixed, passed through a sieve having a mesh size of 0.177 mm and mixed thoroughly. The resulting powder mixture is filled into capsules every 150 mg.
4B példa mg hatóanyagot tartalmazó, a következő összetételű injektálható készítményt készítjük:Example 4B An injectable formulation of mg of active ingredient is prepared as follows:
Fiolánkéntvial
Hatóanyag 5 mgActive ingredient 5 mg
Mannit 50 mgMannit 50 mg
Alkalmazás előtt a komponenseket 1 ml injekciós desztillált vízben feloldjuk és adagoljuk.Before use, the components are dissolved in 1 ml distilled water for injection and added.
5B példa mg hatóanyagot tartalmazó, a következő összetételű injektálható készítményt töltjük ampullákba:Example 5B: An injectable formulation of mg of active ingredient is filled into ampoules of:
Ampullánkéntampoule
Hatóanyag 50 mgActive ingredient 50 mg
Nátrium-klorid 18 mgSodium chloride 18 mg
Injekciós desztillált víz szükséges mennyiségRequired amount of distilled water for injection
Összesen: 2 mlTotal: 2 ml
6B példaExample 6B
17,5 mg hatóanyagot tartalmazó tapaszt készítünk a következőképpen.A patch containing 17.5 mg of active ingredient is prepared as follows.
tömegrész poli(ammónium-akrilát)-ot feloldunk 60 tömegrész vízben. 2 tömegrész glicerin-diglicidilétert feloldunk 10 tömegrész vízben melegítés közben. Ezenkívül 10 tömegrész poilietilén-glikolt (polimerizációs fok 400), 10 tömegrész vizet és 1 tömegrész hatóanyagot oldódásig keverünk. Keverés közben a vizes poli(ammónium-akrilát)-oldathoz hozzáadjuk a vizes glicerin-diglicidil-éter és a hatóanyag oldatát, majd polietilén-glikolt és vizet adunk hozzá és jól elkeverjük. A kapott hidrogél-oldatot rugalmas műanyag filmre visszük fel olyan mennyiségben, hogy a hatóanyag emsénként 0,5 mg legyen. A felületet leválasztható papírral fedjük be, és 35 cm2-es darabokra vágjuk.parts by weight of poly (ammonium acrylate) are dissolved in 60 parts by weight of water. 2 parts by weight of glycerol diglycidyl ether are dissolved in 10 parts by weight of water with heating. In addition, 10 parts by weight of polyethylene glycol (degree of polymerization 400), 10 parts by weight of water and 1 part by weight of the active ingredient are mixed until dissolved. While stirring, a solution of the aqueous glycerol diglycidyl ether and the active ingredient is added to the aqueous poly (ammonium acrylate) solution, then polyethylene glycol and water are added and mixed well. The resulting hydrogel solution is applied to a flexible plastic film in an amount such that the active ingredient is 0.5 mg per ems. Cover the surface with detachable paper and cut it into 35 cm 2 pieces.
7B példa mg hatóanyagot tartalmazó tapaszt készítünk a következő eljárással. Vizes szolt készítünk a következő komponensekből: 100 tömegrész poli(nátrium-akrilát), 100 tömegrész glicerin, 150 tömegrész víz, 0,2 tömegrész triepoxi-propil-izocianurát, 100 tömegrész etanol, 25 tömegrész izopropil-mirisztát, 25 tömegrész propilén-glikol és 15 tömegrész hatóanyag. A kapott szolt 100 pm vastagságban egy nem-szövött rayon textíliából és polietilén-filmből álló összetett film nem-szövött textil felületére visszük fel, így hatóanyagot tartalmazó tapadós réteget alakítunk ki. A rétegben a felszabadítást biztosító komponensek (izopropil-mirisztát és propilén-glikol) aránya körülbelül 30 tömeg%. A tapadós réteget 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat térhálósítjuk, és a tapadós réteg felületére egy eltávolítható filmet helyezünk. A kialakított többrétegű filmet ezután 35 cm2-es darabokra vágjuk.Example 7B A patch containing mg of active ingredient was prepared by the following procedure. An aqueous sol is prepared from the following components: 100 parts polysodium acrylate, 100 parts glycerol, 150 parts water, 0.2 parts triepoxypropyl isocyanurate, 100 parts ethanol, 25 parts isopropyl myristate, 25 parts propylene glycol and 15 parts by weight of active ingredient. The resulting sol is applied to a non-woven fabric surface of a composite film of nonwoven rayon fabric and polyethylene film at a thickness of 100 µm to form an adhesive layer containing the active ingredient. The proportion of release components (isopropyl myristate and propylene glycol) in the layer is about 30% by weight. The adhesive layer was cured at 25 ° C for 24 hours and a removable film was placed on the surface of the adhesive layer. The formed multilayer film is then cut into 35 cm 2 pieces.
Az (I) általános képletű vegyületek idegrendszeri sejtekre kifejtett biológiai aktivitását in vitro vizsgáltuk. Vizsgálati sejtekként egér neuroblasztóma neuro2a sejtvonal (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) NS-20Y, stb. sejteket alkalmaztunk, amelyeket idegrendszeri sejtek vizsgálatához tenyésztettek ki. Az említett idegsejteket 37 °C hőmérsékleten, 5% széndioxidot tartalmazó gáz jelenlétében inkubátorban növesztgettük, és meghatározott ideig a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel együtt tenyésztettük. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az idegsejtekre növekedés-fokozó aktivitást, neurit-kép5The biological activity of the compounds of formula (I) on neuronal cells was tested in vitro. As test cells, the mouse neuroblastoma neuro2a cell line (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) NS-20Y, and the like. cells cultured for the examination of neuronal cells were used. Said nerve cells were grown at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide gas in an incubator and cultured with the compounds of the present invention for a defined period of time. The results show that the compounds of the present invention produce growth promoting activity, neur
HU 209 574 B ző hatást és sarjadzást elősegítő aktivitást fejtenek ki, amely aktivitások szignifikánsan magasabbak, mint a kontroll, illetve azonosak, vagy magasabbak, mint a kontroll hatóanyagként alkalmazott izoxanin (28 548/1984 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerinti vegyület) aktivitása.They exhibit significantly higher activity and antiproliferative activity that is significantly higher than that of the control, or the same or higher than that of the control agent isoxanin (Japanese Patent Application Publication No. 28 548/1984).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek patkány PC-12 paraganglióma sejtvonalra kifejtett biológiai aktivitását szintén vizsgáltuk. Amikor a PC-12 sejtekhez NGF-t adunk, a neuritok sarjadzanak. Úgy találtuk, hogy amikor egyidejűleg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagoltuk, az NGF PC-12 sejtekhez való kötődése és az NGF sejtekbe történő bejutása fokozódik, és a neuritok sarjadzása szintén fokozódik. Amikor a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az NGF nyúl felső nyaki ganglionhoz való kötődésére nézve vizsgáltuk, úgy találtuk, hogy a vegyületek fokozzák az NGF kötődését. Elzúzott ülőideggel rendelkező patkányokkal modelleztük a perifériás idegi rendellenességeket, és a találmány szerinti elljárással előállított vegyületek hatását ezen vizsgáltuk. Kimutattuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a két ujj közötti távolság helyreállítódását, és a talpemelő izom normál tömegre történő visszaállítását.The biological activity of the compounds of the present invention on the rat PC-12 paraganglioma cell line was also tested. When NGF is added to PC-12 cells, neurites proliferate. It has been found that when compounds of the present invention are administered concurrently, binding of NGF to PC-12 cells and uptake of NGF into cells is enhanced, and neurite outgrowth is also increased. When the effect of the compounds of the present invention on the binding of NGF to rabbit cervical ganglion was investigated, it was found that the compounds enhanced NGF binding. Rats with crushed sciatic nerve were modeled for peripheral nerve disorders, and the effect of the compounds of the present invention was investigated. It has been shown that the compounds of the present invention promote the restoration of the distance between the two fingers and the restoration of the soleus muscle to normal weight.
A központi idegrendszer rendellenességére patkány és egér modelleket készítettünk, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását ezeken vizsgáltuk. Nevezetesen patkány agy fekete dopaminsejtjeit nagyon kis mennyiségűRat and mouse models of CNS disorders were prepared and tested for pharmacological activity of the compounds of the present invention. Namely, very small amounts of rat brain black dopamine cells
6-hidroxi-dopamin injektálásával kémiailag elroncsoltuk a mozgásos bizonytalanság indukálására. Két héttel később embrió agy dopamin sejteket ültettünk be a patkány agy farkos nukleuszainak megsértett oldalára, és megkíséreltük kijavítani a mozgásos zavart. Nevezetesen, a beültetés napján kezdve a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk minden nap két héten keresztül, és vizsgáltuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását a mozgásos bizonytalanság javítására és az átültetett sejtek növekedésére nézve. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a mozgásos zavar javulását.By injection of 6-hydroxydopamine it was chemically degraded to induce motility insecurity. Two weeks later, embryonic brain dopamine cells were implanted on the lesioned side of the rat brain tail nucleus and attempts were made to repair motor dysfunction. Specifically, starting on the day of implantation, the compounds of the invention were administered intraperitoneally every day for two weeks, and the effects of the compounds of the invention on improving motility and growth of transplanted cells were investigated. It has now been found that the compounds of the present invention promote the improvement of motor dysfunction.
Higanymérgezéssel hoztunk létre idegkárosodást patkányokban és egerekben, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erre kifejtett aktivitását vizsgáltuk. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elősegítik a kémiailag indukált zavar gyógyulását és a normál körülmények helyreállását, és elősegítik a tanulás és a memória helyreállását és javulását.Mercury poisoning induced nerve damage in rats and mice and tested the activity of the compounds of the present invention. The compounds of the present invention have been found to promote the healing and restoration of chemically-induced disorder and to promote the recovery and improvement of learning and memory.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát alkalmasak emlősök különböző neurológiai betegségeinek, így például a perifériás és központi idegek zavarainak gyógyítására, továbbá a tanulás és a memória javítására.The compounds of the present invention are thus useful in the treatment of various neurological disorders in mammals, such as peripheral and central nervous disorders, and in the improvement of learning and memory.
Ilyen idegbetegségként említhetők különböző típusú idegbetegségek, beleértve például különböző idegzavarokat, amelyekhez mozgásos, érzékelő vagy objektív hajlító lassulás társul, továbbá alkohollal vagy gyógyszerrel indukált, diabetikus és metabolikus vagy idiopatikus perifériás idegi zavarokat, beleértve a baleseti, gyulladásos vagy immunológiai ideggyökér károsodást. Közelebbről említhetők például az arcidegbénulás, ülőideg paralízis, gerinc izom sorvadás, izom táplálási zavar, nehézkedési izomgyengeség, szklerózis multiplex, izomsorvadásos szklerózis laterális, akut többközpontú agyvelőgyulladás, Guillan-Barre-szindróma, vakcinázás utáni agy-gerincvelő gyulladás, SMON-betegség, elmebaj, Alzheimer- szindróma, koponyasérülés utáni állapot, agyi iszkémia, agyinfarktus vagy agyvérzés utókövetkezménye, agy- és gerincsérülés, reuma. Az említett példák nem korlátozó jellegűek.Such nerve disorders include various types of nerve disorders, including, for example, various nerve disorders associated with motor, sensory or objective bending retardation, and alcohol- or drug-induced, diabetic and metabolic or idiopathic peripheral nerve disorders, including accidental, inflammatory, or immunological. In particular, facial nerve palsy, sciatic nerve palsy, spinal muscular atrophy, muscular eating disorder, weight loss muscle, multiple sclerosis, muscular wasting multiple sclerosis, acute polycentric encephalitis, stroke, Guillan-Barre's syndrome, Alzheimer's syndrome, post-cranial injury, cerebral ischemia, cerebral infarction or stroke, brain and spinal cord injury, rheumatism. These examples are not limiting.
A toxicitási vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csak gyengén bizonyultak toxikusnak, és gyenge mellékhatásokkal rendelkeznek, így alkalmasak és biztonságosak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.In toxicity studies, the compounds of the present invention have been found to be only slightly toxic and have weak side effects and are therefore suitable and safe as active ingredients in pharmaceutical formulations.
1. kísérleti példaExperimental Example 1
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroblasztóma sejtekre kifejtett hatását a következő módszerrel vizsgáltuk.The effect of the compounds of the invention on neuroblastoma cells was investigated by the following method.
10% FCS-t tartalmazó, Dulbecco által módosított Eagle-féle tápközegen (DMEM, 100 egység/ml penicillin G nátrium és 100 mikrogram/ml sztreptomicinszulfát tartalommal) logaritmikus növekedési szakaszban levő neuro 2a egérsejtekkel egy 48 mélyedéses lapot oltottunk be úgy, hogy a sejtszám 1000/mélyedés legyen, és mélyedésenként 0,25 ml tápközegen tenyésztettük 5% szén-dioxid gázt tartalmazó levegőben 37 °C hőmérsékleten. Ezután a tápközeggel azonos mennyiségű (0,25 ml) 4%-os vizes glutáraldehid oldatot adtunk minden mélyedéshez, és a tenyésztett folyadékot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagytuk a sejtek rögzítésére. Ezután vízzel mostuk, és 0,05%-os vizes metilén-kék-oldattal megfestettük a sejteket. Mikroszkóp alatt megszámoltuk azokat a sejteket, amelyek kinövő neuritokat tartalmaztak, azaz azokat a sejteket, amelyek legalább egy olyan neuritot tartalmaztak, amelynek a hossza legalább kétszerese a sejt nagyobbik átmérőjének, és az ilyen sejtek arányát számítottuk az összes sejtre vonatkoztatva. Egy mélyedést 5 vagy több látómezőnyi területen figyeltünk meg (a mélyedés teljes felületének legalább 2%-a) folyamatosan a mélyedés közepén elhelyezett jeltől jobbra és balra, és több mint 200 sejtet számoltunk meg. Minden vegyületet 6 különböző koncentrációban vizsgáltunk, és minden koncentrációnál 3 párhuzamos mérést végeztünk. Az eredményeket átlag ± standard deviáció formájában fejeztük ki, és a 3. táblázatban foglaltuk össze.Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM with 100 units / ml penicillin G sodium and 100 micrograms / ml streptomycin sulphate) in a logarithmic growth section of neuro 2a mouse cells was inoculated with 48 cells per well. 1000 / well and grown in 0.25 ml medium per well in air containing 5% CO 2 at 37 ° C. An equal volume of 4% aqueous glutaraldehyde solution (0.25 mL) was then added to each well and the culture fluid was allowed to stand at room temperature for 2 hours to fix the cells. The cells were then washed with water and stained with 0.05% aqueous methylene blue. Cells containing growth neurites, i.e. cells containing at least one neurite at least twice the length of the larger cell, were counted under a microscope, and the proportion of such cells relative to all cells was calculated. One well was observed in 5 or more fields of view (at least 2% of the total surface of the well) continuously to the right and left of the signal in the center of the well, and more than 200 cells were counted. Each compound was tested at 6 different concentrations and 3 replicates were performed at each concentration. Results are expressed as mean ± standard deviation and are summarized in Table 3.
Egér neuroblasztóma NS-20Y sejteket hasonlóképpen tenyésztettünk egy tálban, amely poliornitinnel volt bevonva, és a vegyületek hatását vizsgáltuk. A 24 és 48 óra után kapott eredményeket a tenyésztés kezdetétől számítva, a 4. táblázatban foglaltuk össze.Mouse neuroblastoma NS-20Y cells were similarly cultured in a bowl coated with polyiornitine and tested for activity. The results obtained after 24 and 48 hours from the start of culture are summarized in Table 4.
HU 209 574 BHU 209 574 B
3. táblázat Hatás a neuro-2a-raTable 3 Effect on neuro-2a
4. táblázatTable 4
NS 20Y-sejtekkel szembeni aktivitásActivity against NS 20Y cells
2. kísérleti példaExperimental Example 2
Higanymérgezéssel indukált idegi rendellenességgel rendelkező egerek tanulásának és memóriájának javítása és regenerálódása Ί hetes, hímnemű BalbC egereket egy T-formájú labirintusban tanítottuk hetente háromszor, hogy egy kiindulási pontról egyenes irányba fussanak egy biztonságos területre. Ezután orálisan metil-merkuri-kloridot (MMC) adagoltunk 6 mg/kg/nap dózisban 6 napig. A kontrollcsoport egerei 0,1 ml/10 g/nap dózisban sóoldatot kaptak. Az MMC adagolása másnapjától kezdve a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adagoltunk intraperitoneálisan 10 napig. A hatóanyag adagolása után a 6. napon (azaz a kísérlet kezdetétől számítva a 12. napon) a T-formájú labirintus tanulását újrakezdtük, és az egerek futási viselkedését megfigyeltük. Megszámoltuk azokat az egereket, amelyek az újrakezdés után a 10. és 11. napon (azaz a kísérlet kezdetétől számítva a 21. és 22. napon) képesek voltak kísérletezni a T-formájú labirintusban, és ezeket vettük a nevezőnek. Megszámoltuk azokat az egereket, amelyek 5 másodpercen belül 10 kísérletből legalább nyolcszor biztonságos helyre futottak, és ezeket vettük a számlálónak. A tesztállatok számának a csökkenése az MMC mérgezés következménye volt. Mértük azt az időt (másodperc), amelyre az állatoknak szükségük volt ahhoz, hogy biztonságos helyre fussanak, és számítottuk az átlag + standard hiba (SE) értéket.Improvement of learning and memory in mice with mercury-induced nerve disorders Ί Weeks of male BalbC mice were trained in a T-shaped maze three times a week to run from a starting point to a safe area. Methyl mercuric chloride (MMC) was then administered orally at a dose of 6 mg / kg / day for 6 days. Mice in the control group received saline at a dose of 0.1 ml / 10 g / day. Starting the day after MMC administration, the compounds of the invention were administered intraperitoneally for 10 days. At day 6 (i.e., day 12 from the start of the experiment), after drug administration, the T-shaped labyrinth was restarted and the running behavior of the mice was observed. Mice that were able to experiment in the T-shaped maze on days 10 and 11 (i.e., days 21 and 22 from the start of the experiment) were counted and denominated. Mice that ran at least eight times out of 10 attempts within 5 seconds to a secure location were counted and counted. The decrease in the number of test animals was a consequence of MMC poisoning. The time (seconds) the animals needed to run to a safe place was measured and the mean + standard error (SE) was calculated.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek javítják az egerek tanulását és memóriáját, és ennek regenerálódását.The results show that the compounds of the present invention improve the learning and memory of mice and their regeneration.
3. kísérleti példaExperimental Example 3
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását a következő módszerrel vizsgáltuk.The acute toxicity of the compounds of the invention was investigated by the following method.
Kísérleti állatként hímnemű, 5 hetes ddy törzsbeli egereket használtunk, 4-6 állatot csoportonként. A vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk, és a toxicitást az adagolás után 24 órával értékeltük ki. A 804. sz. vegyület LD50 értéke 500 és 2000 mg/kg közötti.Male 5-week-old ddy mice, 4-6 animals per group, were used as experimental animals. The compounds were administered intraperitoneally and toxicity was evaluated 24 hours after dosing. No. 804. Compound LD 50 value of between 500 and 2000 mg / kg.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek elősegítik az idegsejtek szaporodását és képződését, a neuritok sarjadzását, az idegek regenerálódását és a mozgásos funkciók regenerálódását patkányokban és egerekben, amelyek idegrendszeri zavarral rendelkeznek, és alkalmasak idegbetegségek, például perifériás idegek és központi idegek zavarainak és elmebetegségnek a gyógyítására. Alkalmasak érzékelő és észlelő funkciót ellátó és autonóm funkcióval rendelkező idegszövetek és sejtek neurológiai betegségeinek gyógyítására és regenerálására.The compounds of formula (I) produced by the process of the present invention promote proliferation and formation of neurons, neurite proliferation, nerve regeneration and regeneration of motor function in rats and mice, which are useful in the treatment of neurodegenerative disorders, e.g. and cure a mental illness. They are suitable for the treatment and regeneration of neurological diseases of neurons and cells with sensory and perceptual functions and autonomous functions.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai aktivitása azonos vagy jobb, mint az izaxonin és mekobalamin hatása, amint ezt a kísérleti példák és a táblázatok mutatják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát nagy aktivitású és biztonságos hatóanyagok, csekély toxicitással alkalmazhatók.The compounds of the present invention have been found to have the same or better biological activity as isaxonine and mecobalamin, as demonstrated by the experimental examples and tables. The compounds of the present invention are thus highly active and safe active compounds with low toxicity.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33367088 | 1988-12-29 | ||
| JP4172889 | 1989-02-23 | ||
| JP1041729A JPH02221275A (en) | 1989-02-23 | 1989-02-23 | Pyrimidines and their pharmacologically permissible salts |
| HU896762A HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201488D0 HU9201488D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT61288A HUT61288A (en) | 1992-12-28 |
| HU209574B true HU209574B (en) | 1994-08-29 |
Family
ID=27451988
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU148792A HU209594B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing pyrrolo/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| HU148892A HU209574B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| HU9201485A HU210001B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing 6-member heteroaromatic compounds comprising 1-3 nitrogen atoms and pharmaceutical compositions comprising same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU148792A HU209594B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing pyrrolo/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201485A HU210001B (en) | 1988-12-29 | 1989-12-22 | Process for producing 6-member heteroaromatic compounds comprising 1-3 nitrogen atoms and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (3) | HU209594B (en) |
-
1989
- 1989-12-22 HU HU148792A patent/HU209594B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 HU HU148892A patent/HU209574B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 HU HU9201485A patent/HU210001B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9201487D0 (en) | 1992-07-28 |
| HU9201485D0 (en) | 1992-07-28 |
| HU210001B (en) | 1995-01-30 |
| HU209594B (en) | 1994-08-29 |
| HUT61313A (en) | 1992-12-28 |
| HUT61288A (en) | 1992-12-28 |
| HU9201488D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT61293A (en) | 1992-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU206337B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU2021203085B2 (en) | Crystalline forms of quinolone analogs and their salts | |
| JPS59205362A (en) | Novel n-phenyl-n'-cycloalkylalkanoyl-piperazine, manufactureand analgesic containing same | |
| TW202208336A (en) | Enpp1 modulators and uses thereof | |
| EP2323735A1 (en) | Substituted pyridoxine-lactam carboxylate salts | |
| EA009387B1 (en) | Azabicycloderivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| US8748422B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing quinazoline derivatives for treating as serotonin receptor antagonist | |
| US11884627B2 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity | |
| EP1290010A1 (en) | Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof | |
| PL208284B1 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| AU614768B2 (en) | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| DE3889264T2 (en) | Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts. | |
| KR950007756B1 (en) | Pyrimidine compound and pharmacentically acceptable salt thereof | |
| JP2008179541A (en) | Neuropathic pain treatment | |
| SK152095A3 (en) | Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use | |
| US8993602B2 (en) | Benzoic acid salt of otamixaban | |
| HU209574B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| CN109422751B (en) | Compound with activity of degrading tyrosine protein kinase JAK3 | |
| KR20250005230A (en) | How to treat neuroinflammatory conditions | |
| KR20150020616A (en) | Novel Compounds and Compositions for Treatment of Breathing Control Disorders or Diseases | |
| US20080312253A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist | |
| JP2744663B2 (en) | Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| US5180726A (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams | |
| KR100556559B1 (en) | 2- (4- (4- (4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl) butyl) -1-piperazinyl) -5-fluoropyrimidine, the preparation method thereof and its Therapeutic use | |
| KR920003128B1 (en) | Pyrimidines and their pharmacologically acceptable salts and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: MITSUI CHEMICALS, INC., JP Owner name: MITSUI PHARMACEUTICALS INC., JP |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |