MXPA98001514A

MXPA98001514A - Opiatos hiperalgesico activos perifericamente

Info

Publication number: MXPA98001514A
Application number: MXPA/A/1998/001514A
Authority: MX
Inventors: E Lewis Michael; L Yaksh Tony; J Farrar John; J Dow Gordon; L Maycock Alan
Original assignee: Regents Of The University Of California
Priority date: 1995-09-12
Filing date: 1998-02-25
Publication date: 1999-01-11

Abstract

Se proporcionan composiciones y métodos para tratamiento de hiperalgesia periférica. Las composiciones contienen una cantidad efectiva antihiperalgésica de uno o más compuestos que interactúan directa o indirectamente con receptores de opiato periféricos, pero que no, después de la administración tópica o local, produciráefectos substanciales al sistema nervioso central. Se prefiere el compuesto antidearréico clorhidrato de 4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,alfa-d ifenil-1-iperidinbutiramida para usar en composiciones y métodos.

Description

OPIATOS HIPERALGESICQS ACTIVOS PERIFÉRICAMENTE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Para propósitos del estado nacional de los Estados Unidos, esta solicitud es una continuación en parte de la Serial No. 08/528,510, de la solicitud de los Estados Unidos, presentada el 12 de septiembre de 1996, a Tony Yaksh, intitulada "OPIATOS ANTI HIPERALGESICOS ACTIVOS PERIFÉRICAMENTE". Para propósitos internacionales, esta solicitud, reclama la prioridad a la Serial No. 08/528,510, solicitud de los Estados Unidos. La materia objeto de la Serial No. 08/528,510 de la solicitud de los Estados Unidos, se incorpora en la presente en su totalidad para referencia. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente son, a menos que se indique otra cosa, incorporadas para referencia en su totalidad. La presente invención se relaciona a composiciones y métodos para el tratamiento y/o prevención de estados hiperalgésicos . Las composiciones, las cuales son formuladas para administración tópica y local, contienen antihiperalgésicos que están sustancialmente libres de efectos al sistema nervioso central, y de esta forma, tienen muy poco, si hay cualquiera, potencial para abuso. Dolor y Analgesia El dolor ha sido definido en una variedad de formas. Por ejemplo, el dolor puede ser definido como la percepción de un sujeto a estímulos nocivos que produce una reacción de retirada por el sujeto. La forma experimentada más común de dolor puede ser definida como el efecto de un estímulo sobre las terminaciones nerviosas, lo cual resulta en la transmisión de impulsos al cerebro. Esta sensación somática y la función normal de dolor, mencionada como nocicepción o dolor nociceptivo, informa al organismo de daño inminente al te] ido. Las terminaciones nerviosas libres viscerales y somáticas, nombradas nociceptores , procesan ínicialmente tales señales de dolor. A pesar de las diversas definiciones, no se entienden completamente las trayectorias cerebrales que gobiernan la percepción del dolor. Las conexiones sinápticas aferentes sensoriales hacia la médula espinal, así llamadas "trayectorias nociceptivas" , sin embargo, han sido documentadas en detalle. La trayectoria nociceptiva, la cual existe para la protección del organismo (tal como el dolor experimentado en respuesta a una quemadura), es inactiva. La actividad se inicia por la aplicación de un estímulo potencialmente nocivo, de alta intensidad. Este estímulo sirve para despolarizar ciertas clases de axones aferentes (sensoriales) de la categoría no mielada pequeña, designadas fibras C. La señal portada por las fibras C viajan hacia el nervio periférico y hacia la médula espinal en donde se produce la sinapsis sobre neuronas de segundo orden y de orden superior, las cuales entonces transmiten la señal de dolor hacia la médula espinal en el tracto espinotalámico que termina en el tálamo. Las uniones polisináp icas en el cuerno dorsal de la médula espinal están implicados en la transmisión y sensaciones de dolor a varias regiones del cerebro, que incluyen la región gris periacueductal . El núcleo talámico ventrolateral y ventromedial lo proyecta a la corteza en donde el dolor es procesado con respecto a la ubicación y otras características de integración. Analgesia opioide Analgesia, o la reducción de percepción de dolor, puede ser afectada directamente, disminuyendo la transmisión a lo largo de tales trayectorias nociceptivas. Los opiatos analgésicos están pensados para actuar imitando los efectos de las neuronas que contienen péptidos de endomorfinas o encefalinas, las cuales forman la sinapsis presinápticamente en la terminación de la fibra C y la cual, cuando se enciende, inhibe la liberación de la sustancia P desde la fibra C. Las trayectorias descendientes desde el cerebro son también inhibitorias para el encendido de las fibras C. De esta forma, la analgesia mediada por SNC conduce a una inhibición total de la transmisión del dolor. Los agentes que bloquean selectivamente una respuesta del animal a un estímulo fuerte sin obstruir la función del comportamiento o motor general, se refieren como analgésicos.

Los opiatos, vía interacción con receptores específicos en la médula cerebral y espinal, son capaces de bloquear la liberación de transmisores desde las terminaciones centrales (Yaksh at aL. (1988) In: Pro ress ¿n. a ájji Research. Vol. 77 , Chapter 28, Elsevier Science Pub., B.V. pág. 371-94]). Los mismos son de esta forma, capaces para incrementar la intensidad del estímulo periférico necesario para producir un estado de dolor dado. Por consiguiente, estos agentes son referidos como analgésicos. Receptores de opiato y efectos laterales de opiato Los receptores centrales de opiato (médula cerebral y espinal) parecen mediar los efectos de los opiatos administrados sistemáticamente. Tres clases principales de receptores de opiatos han sido identificados: µ , k y d (Yaksh, T.L.: Eur. . Anaesthesiol . 1:201-243. 1984) . El uso de agonistas y antagonistas selectivos ha demostrado que estos receptores también parecen mediar los efectos opioides periféricos. Las actividades de acciones centrales y periféricas de opiatos son un componente importante de su utilidad terapéutica. Parece que después del suministro sistemático de opiatos tal como morfina, el efecto primario puede ser mediado por ambos sitios de acción. Por otra parte, muchas de las desventajas principales de los opiatos sistemáticos son los resultados de sus acciones dentro del cerebro. Estas acciones incluyen sedación, depresión de respiración, constipación, náusea y emesis, responsabilidad de abuso y desarrollo de adicción. Estos efectos sirven para limitar la utilidad de los opiatos para controlar el dolor post daño. La responsabilidad de adicción puede ocurrir en forma secundaria a los usos médicos de la droga en donde los efectos centrales llevan a un estado de adicción y dependencia. Ya que la constipación está entre las acciones de los opiatos muchos agentes seleccionados para actividad antidiarreica actúan vía uno o más de estos receptores opioides. También, debido a las diversas acciones mediadas por receptores opioides, tales agentes también tienen efectos indeseables en el sistema nervioso central y potencial de abuso. Debido a estas actividades diversas y el potencial para abuso, el desarrollo de drogas opioides antidiarreas, ha sido dirigido hacia la identificación de compuestos en los cuales las actividades potencialmente benéficas han sido separadas de las actividades que llevan al abuso y dependencia. Durante mediados a finales de 1960, varios agentes derivados de las clases de moléculas conocidas para tener actividad opioide fueron sintetizadas. Estos agentes muestran que tienen efectos supresivos reversibles de naloxona en bioensayos de músculo liso y donde son capaces de desplazar fácilmente ligandos de opioides en ensayos de enlace de receptores. Estos resultados indican que actúan vía acción directa o indirecta con receptores opioides. Estos compuestos son designados para ser agonistas del receptor opioide antidiarreico selectivo, (que se cree es el receptor µ) que son sustancialmente libres de actividades analgésicas y que formen habito (véase, por ejemplo. Shriver et al . (1987) "Loperamide" en Pha maCQlQ ical and BJQC e ical Properties of Drng Substances. Vol. 3, Goldberg, .E., ed . Am. Pharm. Assoc., Washington, D.C., p. 462). Los compuestos, tales como loperamida [clorhidrato de 4- (p -clorofenil) -4 -hidroxi -N-N-dimetil-Ó, Ó-difenil -1 -piper idinbutiramida y sus análogos están entre aquellos sintetizados. La loperamida está reportada ampliamente para carecer completamente de efectos analgésicos y efectos al SNC [véase, o ejemplo. Jaffe et al- (1980) clin. Pnarmacol . Ther.

JLQ-812-819] inclusive en dosis relativamente altas. El trabajo subsecuente ha explorado si la loperamida administrada intraparenteralmente a ratones puede proporcionar efectos analgésicos [véase, por ejemplo. Takasuna e_t ai. (1994) Rehavioural Pha . 5:189-195]. Específicamente, Takasuna et al-reporta que la supresión de la contorsión por dolor inducida por ácido acético se observa cuando se administra loperamida. Los autores indican, sin embargo, que la respuesta de contorsión depende de la integración sensoromotor y que las drogas pueden suprimir la contorsión afectando la capacidad motora del sujeto para responder sin afectar los efectos sensoriales consecuentes a la administración de un irritante químico (véase, Takasuna e_t ai- (1994) Behavioural Phrp1, :189-195). Los autores establecen que permanece para ser determinado si la loperamida tiene o no cualesquiera propiedades analgésicas. En contraste a los opiatos convencionales, sin embargo, la loperamida y análogos de la misma y otros de tales agentes exhiben poco o ningún efecto analgésico como se mide en modelos de dolor agudo, tal como pruebas de retiro de cortado de cola y cola en placa caliente, cuando se dan sistemáticamente [véase, por ejemplo. Stahl et al. (1977) Ei i^ . Pharmacolosy 46: 199-205; Shriver et al- (1981) "Loperamide" in Pharmacolosícal & Biochemical Properties of Drus Substances Vol. 3, Goldenberg, Ed., American Pharmaceutical Assn. Press, pág. 461-476; véase también la Patente de los Estados Unidos No. 3,714,159 y la Patente de los Estados Unidos No. 3,884,916]. Esta ausencia de efectos del SNC, incluyendo efectos analgésicos, se cree que está relacionado al fracaso de tales compuestos para cruzar efectivamente la barrera del cerebro- sangre . Este fracaso es en parte debido al coeficiente de partición de lípidos extremadamente alto de los compuestos. El coeficiente de partición alto resulta en el secuestro del compuesto en la membrana de lípido. Esta absorción local se piensa, que contribuye a su fracaso para cruzar la barrera de cerebro-sangre. Para soporte de esta conclusión, se ha observado la acción analgésica antinociceptiva después del suministro directo en el cerebro [Stahl e a1, . (1977) Pharmcology 46 199-2051. Daño periférico e hiperalgesia Los cambios en el entorno de la terminal sensorial periférica ocurren en forma secundaria al daño de tejido local. El daño suave [tal como abrasiones o quemaduras] e inflamación en los campos receptivos cutáneos o articulaciones producirá incrementos significativos en la excitabilidad de nociceptores polimodales [fibras C] y mecanorreceptores de umbral alto [Handweker et al. (1991) Proceedins of th VIth World Consrpss on Pain. Bond et al . , eds., Elsevier Science Publishers BV, pág. 59-70; Schaible e_t ai- (1993) Pain 55:5-541. Esta excitabilidad incrementada lleva a una actividad espontánea incrementada [de otra forma aferentes sensoriales silenciosos] y una respuesta exagerada a diferentes estímulos mínimos. Estos eventos tienen varias consecuencias. Primero, la magnitud del estado de dolor en humanos y animales es proporcional a la relación de descarga en tales aferentes sensoriales [Raja et al. (1988) Anesthesiolosy 68:571-5901. La respuesta facilitada secundaria al daño periférico local puede llevar a un estado de dolor exagerado simplemente debido a la actividad aferente incrementada. En segundo lugar, la actividad espontánea en aferentes sensoriales pequeños provoca que las neuronas centrales en la médula espinal desarrollan una respuesta exagerada a la entrada subsecuente [Woolf et al . (1991) Pain. 11:293-299; Neugebauer et al. (1993) J. N urosa 2¡SL : 1365-1377] . Ambos eventos, secundarios a la actividad y reactividad espontánea incrementada y en los aferentes sensoriales pequeños generados por el daño periférico conduce a un estado de comportamiento mencionado como hiperalgesia [Yaksh (1993) Curr nt Opinió in eurology and Neurosursery 6:250- 256) . De esta forma, en el caso en donde la respuesta de dolor es el resultado de una respuesta exagerada a un estímulo dado, el organismo es hiperalgésico. La importancia del estado hiperalgésico en el estado de dolor post -daño ha sido demostrado en forma repetida y este procesamiento facilitado parece tomar en cuenta una proporción principal del estado de dolor post-daño/inflamatorio [véase, por ejemplo. Woold et al . (1993) Anesthesia and Analgesia 77:362-79: Dubner et al- 11994) In, Textbook of Pain. Melzack e_t ai., eds. Churchill- Livingstone, London, pág. 225-242]. Ciertas acciones de las drogas pueden servir para normalizar la sensibilidad del organismo. Las investigaciones experimentales han mostrado que los opiatos con una acción en la vecindad de la terminal periférica en tejido dañado o inflamado normalizará la actividad en aferentes que inervan la piel inflamada [Russell et al. (1987) Neurosci. Lett 76: 107-112; Andreev et al. (1994) Neurosci. 5_8_-.793 - 798] y normalizan el umbral hiperalgésico [Stein (1988) Elll. ¿ Pharmc , 155 ;255-264 Stein (1993) Anesth. Anals. 7 • i fl? -i q? 1. Los opiatos, tales como morfina, sin embargo, cuando se aplican periféricamente, pueden tener una duración de acción corta y pueden, si se aplican en niveles suficientes, tener efectos sobre la conciencia y respiración. Los efectos sistemáticos posibles, efectos al SNC y abuso potencial conducen a opioides convencionales, no adecuados para aplicación local e inadecuados como anti-hiperalgésicos periféricos. De esta forma, existe una necesidad para antihiperalgésicos efectivos que bloqueen directamente la sensibilización periférica, pero que no tengan efectos concomitantes en el sistema nervioso central (SNC), incluyendo el potencial para abuso. Por lo tanto, es un objeto de la presente proporcionar antihiperalgésicos para aplicación tópica y local que tengan efectos mínimos o ningún efecto en el SNC. Se proporcionan métodos para tratamiento y/o prevención de estados inflamatorios locales y periféricos, que incluyen, pero no están limitados a, inflamación después de infección local, ampolla, furúnculos, o daños graves a la piel, tales como abrasiones, quemaduras, tales como quemaduras térmicas por radiación, por quemadura de sol y químicas, enrojecimiento de la piel por viento fuerte, congelación, cortes superficiales, incisiones quirúrgicas, contusiones, irritaciones, condiciones inflamatorias de la piel, que incluyen, pero no están limitadas a hiedra venenosa, y sarpullidos alérgicos y dermatitis, aguijones y picaduras de insectos, inflamación de articulaciones, condiciones hiperalgésicas, post-quirúrgicas y cualquier condición que lleve a un estado de dolor hiperalgésico. Tales condiciones e indicaciones, incluyen, pero no están limitadas a: a) condiciones de la piel; b) condiciones e indicaciones orales, laríngicas y bronquiales; c) indicaciones y condiciones of álmicas,- d) condiciones e indicaciones post -quirúrgicas ; e) inflamaciones recto-anales; y f) inflamaciones asociadas con agentes infecciosos. Estos métodos implican la administración tópica o local de composiciones que contienen uno o más compuestos que ejercen actividad antihiperalgésica vía receptores periféricos de opiato, pero que no exhiben efectos en el SNC, efectos sistemáticos o analgésicos mediados por SNC, [particularmente efectos en el SNC] en dosis en los cuales son aplicados tópica o localmente. La propuesta de ubicación de aplicación incluye, pero no está limitada a, cualquier superficie o parte corporal que es adecuada para el tratamiento local o tópico. Tales partes corporales incluyen, pero no están limitadas a: la piel, articulaciones, ojos, labios y membranas mucosales. Los métodos usan composiciones que contienen compuestos opioides antidiarreicos u otros compuestos agonistas de receptores de opioides, que no, sobre la administración tópica o local implican efectos en el SNC, como se define en la presente, particularmente en la dosis antihiperalgésica periférica. También se proporcionan las composiciones que contienen los compuestos antidiarreicos opioides u otros compuestos receptores de opiatos . Típicamente, los compuestos propuestos para utilizarse en composiciones y métodos de la presente poseen actividades antihiperalgésicas periféricas y no sustancialmente actividades para el SNC, como se define en la presente, ya que, sin estar unidos a cualquier teoría, no cruzan efectivamente la barrera de cerebro-sangre. El fracaso para cruzar la barrera de cerebro-sangre, pre-incluye la ocurrencia de los efectos sistemáticos al SNC, de tal manera que se limita el potencial para abuso. Otros opioides tales como morfina, que cruzan fácilmente la barrera de cerebro- sangre pueden ser efectivos como antihiperalgésicos, pero su permeabilidad a través de la barrera de cerebro-sangre resulta en la responsabilidad de abuso. Su organización por Drug Enforcement Agency limita su aplicabilidad. En contraste, las composiciones proporcionadas en la presente contienen opioides que no, después de la administración tópica o local, cruzan sustancialmente la barrera de cerebro-sangre como se evalúa por ensayos descritos en la presente. Los compuestos para utilizar en métodos y composiciones proporcionados en la presente, incluyen cualquier compuesto que por virtud de su interacción, ya sea directa o indirectamente, con receptores opioides periféricos mejora el estado hiperalgésico periférico, pero no exhibe actividad analgésica mediada por SNC sistemático íes decir, la actividad analgésica por virtud de la interacción con receptores opioides del SNC] o efectos laterales en el SNC, que incluyen, pesadez de las extremidades, complexión rojiza o pálida, pasos nasales y sunosoidales obstruidos, mareo, depresión, depresión respiratoria, sedación y costipación. Estos compuestos incluyen antidiarreicos que actúan como antidiarreicos vía interacción con receptores µ, d o K, especialmente receptores µ, y d, y agonistas de opiatos, tales como metcefamida y análogos de encefalinas relacionadas. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no están limitados a: (i) loperamida [clorhidrato de 4 - (p-clorofenil) -4 -hidroxi-N-N-dimetil-a,a-difenil-1-piperidinbutiramida] ] , análogos de loperamida y compuestos relacionados como se define anteriormente [véase, Fórmula (I); véase también, la Patente de los Estados Unidos No. 3,884,916, y la Patente de los Estados Unidos no. 3,714,159; véase también la Patente de los Estados Unidos No. 4,194,045, la Patente de los Estados Unidos No. 4,116,963, la Patente de los Estados Unidos No. 4,072,686; la Patente de los Estados Unidos No. 4,096,223, la Patente de los Estados Unidos no. 4,066,654,], N-óxidos de loperamida y análogos, metabolitos y prodrogas del mismo y compuestos relacionados como se define en la presente [véase también, la Patente de los Estados Unidos no. 4,824,853], y compuestos relacionados, tales como (a), (b) y (c) como siguen: (a) derivados de 4 - (aroilamino) piperidina-butanamida y N-óxidos del mismo como se define en la presente [véase también la Patente de los Estados Unidos No. 4,990,521] ; (b) 5- (1, l-d?fen?l-3- (5- ó -6 -hidroxi -2 -azabiciclo-(2.2.2) -oct-2-?l) propil) -2-alquil-l, 3 , 4 -oxadiazoles, 5- (1,1-di fenil -4- (amino cíclico) but-2- trans-en- 1- íl) -2-alqu?l-l, 3,4-oxadiazoles, 2- [5- (amino cíclico) -et?l-10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] -c?clohepten-5-?l] -5-alqu?l-l, 3 , 4 -oxadiazoles] y compuestos relacionados [véase, la Patente de los Estados Unidos no. 4,013,668, la Patente de los Estados Unidos no. 3,996,214 y la Patente de los Estados Unidos No. 4,012,393]; (c) 2-subst?tu?do-l-azabic?clo [2 , 2 , 2] octanos [véase la Patente de los Estados Unidos No. 4,125,531] ; (ii) 3 -hidroxi- 7 -oxomorf inans y 3-h?drox?-7-oxoisomorfinans [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,277,605] incluyendo, pero no limitado a: 3-hidroxi- 7 -oxomorfinan y 3 -hidrox?-7-oxo?somorf inans incluyendo d, 1-3 -hidroxi -7-oxo-N-met?lmorfman, 1 - 3 -h?drox?-7-oxo-N-met?l -morfman, d, 1-3 -h?droxi-7-oxomorf inan, 1-3 -hidroxi -7-oxomorfinan, d, 1-3 -h?drox?-7-oxo-N-met?l?somorf inan, 1-3-h?drox?-7-oxo-N-met?l-?somorf man, d, 1 - 3 -hidroxi -7-oxoisomorf man e 1-3 -hidroxi -7-oxo?somorf inan; (iii) amid oureas como las proporcionadas en la presente [véase también, la Patente de los Estados Unidos No. 4,326,075; la Patente de los Estados Unidos No. 4,326,074; la Patente de los Estados Unidos No. 4,203,920, la Patente de los Estados Unidos No. 4,060,635; la Patente 'de los Estados Unidos No. 4,115,564, la Patente de los Estados Unidos no. 4,025,652) y 2- [ (aminofenil y amidofenil ) amino] - 1-azacicloalcanos [véase, la Patente de los Estados Unidos No. 4,533,739]; (iv) metcefamida [H-L-Tir-D-Ala-Gli -L-Fen-N (Me) Met -NH ; véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,430,327; Burkhart e_t ai, (1982) Pept idea 2:869-871; Frederickson e_t ai (1991) Science 211: 603-605] y otros péptidos de opiodes sintéticos, tales como H-Tir-D-Nva-Fen-Orn-NH2, H-Tir-D-NIe-Fen-Orn-NH2, H-Tir-D-Arg-Fen-A2bu-NH2 , H-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH y H-Lis-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH2 [véase la Patente de los Estados Unidos no. 5,312,899; véase también Gesellchen et al- (1981) Pept.: Synth.. Struct .. Funct .. Prc.

Am . Pept . S?m .. ZLh, ; Tich et al- (Eds), Pierce Chem. Co . , Rockford, III, pág. 621-62] que no cruzan la barrera de cerebro- sangre; (v) propanaminas como se definen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,236,947; y (vi) otros compuestos opiodes que pueden agonizar receptores periféricos µ o , especialmente receptores µ, pero que, después de la administración tópica o local, no cruzan la barrera del cerebro snaguineo y no exhiben efectos al SNC sustanciales como se definen en la presente. Los métodos emplearán compuestos, tales como aquellos listados anteriormente, y además incluyen compuestos, tales como: (viii) ciertos derivados de fenilacetamida [véase, la Patente de los Estados Unidos no. 5,242,944], incluyendo, pero no está limitado a N- { (3 , 4 -dimetilfenil) propil } -4 - (2 -a inoetoxi) -3 -metoxi- fenilacetamida, N- { (3,4-dimeti lfenil) propil} -4- (2 -aminoetoxi) -3 -hidroxi- fenilacetamida, N- { (3,4 -dimetilfenil) propil } -4- (2 -aminoetoxi) -3-aminofenilacetamida, N- { (3-metilfenil) propil } -4- (2 -aminoetoxi) -3-metoxi- fenilacetamina, N- { (3 -metilfenil) propil } -4- (2-aminoetoxi) -3-hidroxi-fenilacetamida y N- { (3 -dimetilfenil) propil } -4- (2 -aminoetoxi) -3 -aminofenilacetamida . Los compuestos preferidos para usarse en las composiciones y métodos de la presente son los análogos de loperamida y N-óxidos, de preferencia un N-óxido de nitrógeno de piperidina, de los mismos u otros derivados farmacéuticamente aceptables del mismo y compuestos relacionados [véase (i) , anterior] . Estos compuestos preferidos incluyen compuestos de la fórmula (I): R4 Ar- •R-M Ar' En donde M es NR5R6 en la cual : m es un número entero de 0 a 3 , de preferencia de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2, y más preferiblemente 2 ,- —N es un azabicicloalquilo que contiene de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo, en donde el anillo es preferiblemente pirrolidino, piperidino, o hexametilenimino, donde la amina terciaria es: -- y está sustituida o sin substituir con OR18 en donde R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene 2 a 7, de preferencia 2 ó 3, átomos de carbono, y OR18 está preferiblemente unido a la posición 5 en anillos de 5 miembros o la posición 5 ó la posición 6 en anillos de 6 miembros y está unido en la configuración endo o exo, donde R3 , R7, R5 y R6 son como se definen en lo siguiente. La amina terciaria es preferiblemente: M es más preferiblemente seleccionado de entre: -NR 5Rp6 donde m es un entero de 1 a 3 , preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 2; y X1, X2 y X3 son -C (R24 ) (R25) - , -C (R24 ) =C (R25) - , -C(R24)==N-, -N=C(R24)-, -C(=0)-, -O-, -S- o -N(R24)-, con la condición de que solamente uno de X1, X2 y X3 puede ser O, S o NR24; y R24 y R2^ son hidrógeno o alquilo inferior. Ar^ y Ar3 son ya sea (i) o (ii) como sigue: (i) cada uno se selecciona independientemente de un sistema de anillo, preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema de anillo de arilo, o un sistema de anillo que contiene heteroátomo, preferiblemente un sistema de anillo que contiene heteroátomo de 5 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema de anillo de heterarilo, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo son cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo [como se definen en la presente] , y Ar1 y Ar2 son cada uno de preferencia independientemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halo, hidroxi, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente trifluorometilo, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo, el cual está substituido opcionalmente con uno o más, de preferencia hasta tres, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, o tienilo el cual está substituido opcionalmente con halo, haloalquilo o alquilo, en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada y de preferencia contienen de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos; o (ii) Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente grupos fenilo o piridilo, los cuales están substituidos o sin substituir con, preferiblemente grupos substituyentes arilo, como se definen en la presente, preferiblemente fenilo, y con el carbono al cual están enlazados comúnmente, forman un sistema de anillo fusionado, de tal forma que los compuestos de la fórmula (I) tienen la estructura: y es preferiblemente, donde : A y B se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo, preferiblemente fenilo, los cuales están substituidos o sin substituir, preferiblemente con hasta tres grupos substituyentes arilo; X4 es un enlace directo, -(CH )n-, -CH=CH-, CH=CHCH2-, - (CH2)pO(CH2)q-, - (CH2 ) pS (0) r (CH2 ) q- , (CH2)pNR 1(CH2)q- o n es un entero de 0 a 3 , preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente 2 ó 3; cada uno de p y q es 0 ó 1, y la suma de p y q no es mayor que 2 ; r es 0 a 2; R2 es un enlace directo, es alquileno en donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno que contiene de 1 a 12, preferiblemente 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3 carbonos y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH (CH3 ) - , es alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, y uno o dos, preferiblemente un doble enlace, o es alquinileno en el cual el grupo alquinileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquinileno que contiene de 2 a 12, preferiblemente 2 a 6, más preferiblemente 2 a 3 carbonos; en todos los casos las cadenas están substituidas o sin substituir, y si está substituida, preferiblemente con uno o más grupos hidroxi; R3 se selecciona de Ar3 , -Y-Ar3, donde Y es alquileno o alquenileno que tiene, preferiblemente, 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo que contiene 2 a 4 carbonos; cicloalquilo que contiene 3 a 8 carbonos; heterociclo, preferiblemente 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexametileneiminilo, 1-morfolinilo o N(Ar4)-R23, donde R23 es alquilo; alquenilo; alcanoilo el cual está substituido opcionalmente, preferiblemente con halo, hidroxi o alcoxi, preferiblemente alcanoilo inferior; alquenoilo que tiene 3 a 10 carbonos y l a 3 dobles enlaces; aroilo substituido opcionalmente, preferiblemente benzoilo; heteroaroilo, preferiblemente piridoilo, furoilo y tienoilo; alcoxicarbonilo, preferiblemente alcoxicarbonilo inferior; alqueniloxicarbonilo que tiene 3 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces; ariloxicarbonilo, preferiblemente fenoxicarbonilo; formilo (-CHO); ciano; aminocarbonilo (-C0NH2); alquilaminocarbonilo; dialquila inocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo; o 0 - N - C - Ar4 | | R8 R8 es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente conteniendo 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3, átomos de carbonos ; Ar3 se selecciona de un sistema de anillo; preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema de anillo arilo, o un sistema de anillo arilo, o un sistema de anillo que contiene heteroatomo, preferiblemente un sistema de anillo que contiene heteroatomo de 5 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema de anillo heterarilo, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tal como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo [como se definen en la presente] ,- es más preferiblemente un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo, están cada uno substituidos o sin substituir con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes, preferiblemente substituyentes del grupo arilo, halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y Ar3 es preferiblemente fenilo o piridilo substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; Ar4 es ya sea; (i) heterociclo que contiene 1 anillo o 2 o más anillos fusionados, preferiblemente 1 anillo o 2 a 3 anillos fusionados, en donde cada anillo contiene 1 o más, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, y preferiblemente contiene 4 a 10 miembros, más preferiblemente 5 a 7 miembros, y está substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y Ar4 se selecciona preferiblemente de heterociclos que incluyen, pero no están limitados a, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolinilo, quinolinilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, e imidazolilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente, preferiblemente con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, preferiblemente halo, y el heterociclo se selecciona más preferiblemente de tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo e imidazolilo; o ii) un radical de la fórmula en donde : R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloxi, alcoxialquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de c3_g, alquiniloxi de C3-6' arilalquiloxi , ariloxi y alquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo o grupo arilo definido por R10, R11 y R12 está substituido o sin substituir con uno o más, preferiblemente 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, o alquilo, preferiblemente alquilo inferior, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son preferiblemente alquilo inferior (C?_g) y más preferiblemente C1.3 o (iii) 1- o 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o dihidroindenilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o más subst tuyentes del grupo arilo; R es halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, o alquenilo que tiene 3 a 12 carbonos, preferiblemente alquenilo inferior o hidroxi y está preferiblemente en la posición 3 [relativa al N] , más preferiblemente a 3-halo o 3-alqu?lo inferior, o R es OR9 que está preferiblemente en la posición 3 de tal forma que el anillo de piperidinilo tiene la fórmula: R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialqu ilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente contienen 1 a 12, más preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos en la cadena; R4 se selecciona de entre: (i) un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres subst] uyentes del grupo arilo, y R4 es preferiblemente fenilo o piridilo el cual está substituido opcionalmente con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, con fenilo siendo aún más preferido, o (11) un anillo heterocíclico que contiene uno a tres heteroátomos, que están substituidos o sin substituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y es preferiblemente un p .rrolidinilo, oxadiazolilo o triazolilo radical, más preferiblemente oxadiazolilo, más preferiblemente 1,3,4-oxadia zolilo, particularmente un 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo 5-substituido en donde el sustituyente es halo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o alquilo inferior, o (m) alquilo conteniendo 1 a 8 caibonos que están substituidos opcionalmente con hidroxi o alquilcarboniloxi (-OCOR), preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos; alquenilo conteniendo 3 a 6 carbonos; cicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; cicloalquenilalquilo en donde el cicloalquenilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; o (?v) x* rf 00 CO - C M" donde X1 es como se definió previamente; X5 es 0 o S; R5 y R6 son ya sea: (a) independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12, preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1-3carbonos, alquenilo que es una cadena lineal o ramificada, que contiene 2 a 12, preferiblemente contiene 3-6 carbonos y uno o dos dobles enlaces, alquinilo que es cadena lineal o ramificada, que contiene 2 a 12, preferiblemente conteniendo 3-6 carbonos y uno o dos dobles enlaces, o arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros que está substituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo, o arilalquilo, y cada uno es preferiblemente 2-propenilo, etilo, metilo, o arilo, preferiblemente fenilo o fenilmetilo, o (b) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de cadenas de carbono, heteroátomos, y cadenas de carbono que contienen uno o más heteroátomos, de tal forma que junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10, preferiblemente 4 a 7, más preferiblemente 5 a 6 miembros que contiene uno a tres heteroatomos, que es preferiblemente un piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, triazolilo o pirrolidinilo radical que está substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o alquilo inferior, y es más preferiblemente un 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, 4-morfolinilo, o di (C]_-Cg alquilo) -morfolinilo, preferiblemente 2, 6-di (C]_-Cg alquilo) -4-morfolinilo, radical; (v) ciano, formilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo; (vi) -NR5COR5; o (vii) -S (O) ralquilo o -S(0)rarilo, en donde r es 1 ó 2; y R7 se selecciona de entre; -H; OH; -R140R13 en el cual R13 es hidrógeno, alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos, o alcanoilo que contiene 2 a 5, preferiblemente 2 ó 3 átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior, preferiblemente alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metileno o etileno, o R14 es alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; -CH NR15R16 en el cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, arilo o aroilo, y R16 es hidrógeno o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se une, R15 y R16 forman un anillo de 3 a 7 miembros el cual opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre,- -0R15; -C(0)H; -CN; -C(=0)NR5R6 en el cual R5 y R6 son como se definieron previamente ; alquilo, preferiblemente alquilo inferior; arilo, preferiblemente fenilo; -C(0)OR17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un sistema de anillo arilo substituido opcionalmente (preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros) , un sistema de anillo heteroarilo substituido opcionalmente (preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros) conteniendo 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tal como oxígeno, azufre o átomos de nitrógeno, alquilarilo, arilalquilo, preferiblemente bencilo,' fenetilo, fenilpropilo o fenilbutilo, heteroarilalquilo, preferiblemente furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo, particularmente piridilo, fenilo, tolilo, etilfenilo, butilfenilo, o halofenilo, o un catión farmacéuticamente aceptable, tal como un metal álcali, o metal alcalinotérreo, incluyendo cationes de sodio, potasio, calcio y amonio; donde los substituyentes del grupo arilo opcional, se seleccionan de halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo conteniendo 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo conteniendo 1 a 2 triples enlaces, haloalquilo y pol ihaloalquilo, especialmente trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarila inocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, perfluoroalcoxi , alqueniloxi, alquiniloxi, arilalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, azido, nitro, mercapto, alquiltio, ariltio, perf luoroalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y arilaminosulfonilo . En ciertas modalidades en la presente, cuando Ar3 es 1- (3-propionil-2-imidazolinon) ilo, entonces R4 es diferente a -CN. También en ciertas modalidades en la presente, cuando R4 es -C (=X5) -NR5R6, X5 es O y R5 y R6 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman pirrolidinilo, entonces M es diferente a 4-morfolinilo. En aún otras ciertas modalidades, cuando M es NR5R6 y R5 y R6 son metilo, entonces R4 es otra de 1-hidroxipropil (CH3CH2CH (OH) - ) o etilcarbonilo (CH3CH C (=0) -) . En todavía otras ciertas modalidades, cuando M es 4 -morfolinilo o 1-piperidinilo, entonces R4 es otro de etilcarbonilo (CH CH C (=0) - ) . En ciertas otras modalidades, cuando M es 4 -morfolino, entonces R4 es otro de etoxicarbonilo (CH3CH20C(=0) -) . También se propone para utilizar en la presente sales de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo sales con sales de amonio cuaternarios y ácidos farmacéuticamente aceptables, N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, que incluyen sales con sales de ácidos y de amonio cuaternario farmacéuticamente aceptables, que incluyen formas estereoisoméricas de sales de amonio cuaternario, pro-fármacos de los compuestos de la fórmula (I) , y metabolitos de los compuestos de la fórmula (I) que incluyen, por ejemplo, glucuronidos . Entre las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la fórmula (I), están por ejemplo, compuestos de las siguientes fórmulas: en la cual : R1 es alquilo de 1 a 12 carbonos, el cual está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo, 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos alcoxi; alquenilo de 3 a 12 carbonos que contiene 1 a 3 dobles enlaces y está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo; alquinilo de 3 a 12 carbonos el cual contiene 1 a 3 triples enlaces y está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo; arilalquilo en donde la cadena alquilo contiene 1 a 6 carbonos y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; arilalquenilo en donde la cadena alquenilo contiene 3 a 6 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; arilalquinilo donde la cadena alquinilo contiene 3 a 6 carbonos y 1 a 3 triples enlaces y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos; cicloalquenilo de 3 a 8 carbonos; cicloalquilalquilo en donde el grupo cicloalquilo contiene 3 a 8 carbonos y la cadena alquilo contiene 1 a 6-carbonos; cicloalquenilalquilo en donde el grupo cicloalquenilo contiene 3 a 8 carbonos y la cadena alquilo contiene 1 a 6 carbonos; A es halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 12 carbonos, alcanoiloxi de 1 a 12 carbonos o aroiloxi, preferiblemente benciloxi o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable que es capaz de formar un contraión en una sal de amonio cuaternario; y m, X1, X2, X3, R, R2, R3, R4 , R5 f R6 , R7/ Arl y Ar2 son como se definen previamente. Se entiende que los compuestos de la fórmula anterior, [o cualquiera de los compuestos en la presente] puedan tener uno o más centros asimétricos. Los enantiómeros puros de los compuestos anteriores pueden ser obtenidos, y se aislan diastereoisómeros por métodos de separación físicos, que incluyen, pero no están limitados a métodos de cristalización y cromatográficos . Las mezclas diastereoisoméricas cis y trans pueden además ser resueltas en sus isómeros. Si se separan, los isómeros activos pueden ser identificados por su actividad como se define en la presente. Tal purificación no es, sin embargo, necesaria para la preparación de las composiciones o práctica de los métodos de la presente. De las clases anteriores de compuestos y compuestos de la fórmula (I), los compuestos para utilizar en los métodos y composiciones en la presente, son aquellos que, bajo administración tópica o local, exhiben actividad como antihiperalgésicos periféricos pero, bajo administración local o tópica, carecen sustancialmente de la actividad en el SNC, como se define posteriormente. Tales compuestos son compuestos típicamente antidiarreicos como se evalúa en ensayos estándar, que exhiben baja o ninguna actividad en ensayos que evalúan la actividad del SNC. Como se define posteriormente, para propósitos en la presente, tal actividad antidiarreica y SNC se evalúa en ensayos estándar con relación al éster de etilo de ácido 1- (3 -ciano- 3 , 3 -difenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxílico (también conocido como 2 , 2-difenil-4- [ (4 -carbetoxi-4-fenil) piperidino] butironitrilo) , generalmente conocido como difenoxilato . Los compuestos seleccionados para usar en los métodos y composiciones en la presente tienen: (1) actividad como agente antihiperalgésico periférico como se evalúa en cualquier ensayo in vivo o n vitro ; y sustancialmente ningún efecto mediado por SNC, los cuales se evalúan preferiblemente seleccionando los compuestos que tienen (2) ya sea (a) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato y un valor B al menos aproximadamente 2 veces mayor que difenoxilato, o (b) una relación B/A al menos igual a, y más preferiblemente mayor que 2 veces mayor que difenoxilato; donde B es el ED50 del compuesto en un ensayo reconocido por la técnica [prueba de retiro de cola en placa caliente o la prueba de corte de cola, como se describe posteriormente, coletazo o ensayo que produce resultados equivalentes o sustancialmente equivalentes] que mide la actividad del SNC del compuesto, y A es el ED50 del compuesto en un ensayo reconocido en la técnica [la prueba de Aceite de Ricino o Antagonismo de diarrea inducida por PGE2 en ratones, descrita posteriormente, o un ensayo que produce resultados equivalentes] que mide la actividad antidiarreica del compuesto. La relación de estas actividades del compuesto de interés se compara con la relación de las actividades del difenoxilato en los mismos ensayos. Entre los compuestos preferidos están aquellos que tienen una relación B/A que es mayor que aproximadamente 3 veces mayor que el difenoxilato, aunque compuestos con una relación B/A mayor que, o igual a difenoxilato pueden también ser utilizados. Entre los compuestos, preferidos de la fórmula (I) están aquellos de la fórmula (II) o N-óxidos del mismo: preferiblemente donde R4 es R* y más preferiblemente donde R7 es OH, R es hidrógeno o metilo, y R3 es Ar3 , preferiblemente fenilo, más preferiblemente 4 -halo-fenilo. Aun más preferidos son los compuestos donde R5 y R6 son metilo o etilo, o junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo pirrolidino o piperidino . Más preferidamente entre estos compuestos están loperamida [clorhidrato de 4 -p-clorofenil) -4 -hidroxi-N-N-dimetil - , cc-difen?l-1-p?pepd?nbut iramida] y análogos [véase fórmula III] que exhibe relaciones B/A mayores que loperamida [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 3,884,916 y Patente de los Estados Unidos No. 3,714,159]. Tales compuestos incluyen aquellos en los cuales: (i) Ar1 y Ar2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2) , R5 y R6 , con el nitrógeno al cual cada uno se une forman pirrolid a y R3 es 4 -clorofenilo o 3 , 4 -d -clorofenilo, (n) Ar1 y Ar2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2, R5 y R6 , con el nitrógeno al cual cada uno se une forman pipepdinilo y R3 es fenilo; (ni) Ar^ y Ar2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2) , R5 y R6 son cada uno metilo y R3 es 4 -bromofenilo; (ív) Ar1 y Ar2 son fenilo, R2 es (CH2) , R es hidrógeno, R5 y R6 son metilo y etilo, respectivamente, y R3 es 4 -clorofenilo; (v) Ar1 y Ar2 son fenilo, R2 es CH2CHCH3, R es hidrógeno, R5 y R6 son cada uno metilo y R3 es 4-fluorofenilo; y (vi) Ar1 y Ar2 son femlo, R2 es CH2CH2, R es 4- metilo, R5 y R6 son cada uno metilo y R3 es 3-trifluorometilfenilo o fenilo. En ciertas otras modalidades preferidas, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos de la fórmula (II) anterior, preferiblemente donde R4 es ciano y R7 es C(0)OR17, en el cual R17 es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior, más preferiblemente metilo o etilo. Más preferidos de estos compuestos son difenoxilatos (2 , 2-difenil-4 - [ (4 -carbetoxi -4 -fenil) piperidino] -butironitrilo) y defenoxinas (ácido l-(3-ciano-3 , 3 -difenilpropil) -4 -fenil -4 -piperidincarboxílico) . Debido a la disponibilidad fácil y seguridad demostrada, HCl de loperamida se prefiere actualmente. Las composiciones formuladas para administración tópica y local para tratamiento y/o prevención de hiperalgesia también se proporcionan. Las composiciones proporcionadas en la presente, pueden ser formuladas para administración de dosis simple y múltiple y contienen una cantidad efectiva antihiperalgésica (en donde la cantidad se refiere a lo que se suministra como una dosis) de uno o más de los compuestos seleccionados en un vehículo seleccionado para administración tópica y local. Generalmente, se proporcionan los compuestos en la forma de una suspensión o emulsión en concentraciones de aproximadamente 0.1%, preferiblemente de más de aproximadamente 1%, particularmente cuando se formulan en un medio acuoso para aplicación a los pasos nasales o pulmorales, hasta 50% o más. Las composiciones son formuladas como cremas, suspensiones acuosas o no acuosas, lociones, emulsiones, suspensiones o emulsiones que contienen partículas micronizadas, geles, espumas, aerosoles, sólidos y otros vehículos adecuados para la aplicación a la piel, ojos, labios y mucosas, así como supositorios o cremas para administración vaginal y como combinaciones con bandas, parches, bioadhesivos y gasas. Los compuestos pueden ser formulados en combinación con otros agentes, tales como anestésicos locales, vasoconstrictores y otros agentes terapéuticos. Los otros agentes pueden ser mezclados en las composiciones o proporcionados por separado y administrados a, simultáneamente con, o subsecuente a la administración de las composiciones proporcionados por los métodos en la presente. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, antibióticos, que incluyen cefalosporinas, ß-lactamas, tetraciclinas, vancomicinas, sulfas y aminoglicosidos; antivirales, que incluyen acilovir; antifúngicos que incluyen clotrimazol ; vasoconstrictores; antiinflamatorios no esteroidales (NSAIs) y esteroides. Se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir la hiperalgesia aplicando una cantidad de las composiciones proporcionadas en la presente efectiva para mejorar o eliminar el estado hiperalgésico. De esta forma, se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir el dolor e irritación asociado con la inflamación después de la infección local, forúnculos, ampollas o daños graves de la piel, tales como abrasiones, quemaduras, cortes superficiales, incisiones quirúrgicas, dolores de dientes, contusiones, irritaciones, condiciones inflamatorias de la piel, que incluyen pero no están limitadas a hiedra venenosa, sarpullido alérgico y dermatitis y cualquier condición que lleve a un estado de dolor hiperalgésico y otras de tales condiciones se proporcionan. Se proporcionan los artículos de fabricación que contienen: un material de empaque, un compuesto [o compuestos] proporcionados en la presente, el cual es efectivo para mejorar la hiperalgesia periférica dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto, ácido, sal u otro derivado del mismo se utiliza para tratar y/o prevenir las condiciones hiperalgésicas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una representación gráfica de los estudios de enlace in vi tro que indican un compuesto proporcionado en la presente y también morfina. Las Figuras 2 a 9 son representaciones gráficas de estudios de prueba farmacológicos in vivo utilizando compuestos y métodos proporcionados en la presente. Definiciones A menos que se indique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente, tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por cualquier experto en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la presente son, a menos que se indique otra cosa, incorporadas para referencia en su totalidad. Como se utiliza en la presente, hiperalgesia o estado hiperalgésico se refiere a una condición en la cual un animal de sangre caliente es extremadamente sensible al estímulo mecánico, químico o térmico que, ausente a la condición, puede no ser doloroso. En años recientes, se ha mostrado que después de la inducción de un estado inflamatorio local, las terminales aferentes periféricas, las cuales de otra forma, solamente se activan por un estímulo de alta intensidad, puedan desarrollar actividad espontánea [Handwerker et al . (1991) Pain and ínflammation. PrQCeeding Qf the VIth World Conaraas on Painr Bond et al . eds, Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70] . Los modelos típicos para tal estado hiperalgésico incluyen el modelo de compresión de pata de rata inflamada [Stein, et al . (1989) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:1269-12751 y compresión de la articulación de rodilla inflamada [Sato, et al . (1986) J. Physiol 375:611-6241. En estos modelos, se ha mostrado que la inyección de opioides mu puede inducir una normalización del estado hiperalgésico. Los agentes que sirven para normalizar los umbrales sensibilizados se comportan como antihiperalgésicos, más que como analgésicos. La hiperalgesia es conocida para abarcar ciertos daños físicos al cuerpo, por ejemplo, el daño inevitablemente causado por cirugía. La hiperalgesia es también conocida para abarcar ciertas condiciones inflamatorias en el hombre tal como la enfermedad artrítica y reumática. Las prostaglandinas, tal como la prostaglandina E o la prostaglandina E2 [posteriormente mencionadas en la presente PGEx y PGE2 respectivamente] , actual para sensibilizar a los receptores de dolor a un estímulo mecánico o químico. Dosis bajas de estas prostaglandinas pueden inducir el estado hiperalgésico. La hiperalgesia de larga duración ocurre cuando PGEx es infundida en el hombre, y la co-administración de PGEx con una estimulación químico adicional, tal como bradicinina, provoca el dolor marcado que pudiera no estar presente en ausencia de PGEX.

Hiperalgesia, de esta forma se refiere a un dolor suave moderado [y posiblemente dolor severo] tal como el dolor asociado con, pero no está limitado a, condiciones inflamatorias [tal como artritis reumatoide y osteoartritis] , dolor post-operativo, dolor post-parto, el dolor asociado con condiciones dentales [tal como caries dentales y gingivitis] , el dolor asociado con quemaduras, que incluyen pero no están limitadas a quemaduras de sol, abrasiones, contusiones y similares, el dolor asociado con daños por deporte y esguinces, condiciones inflamatorias de la piel, que incluyen pero no están limitadas a hiedra venenosa, y sarpullido alérgico y dermatitis, y otro tal dolor que incremente la sensibilidad al estímulo suave. Los agentes antihiperalgésicos, aplicados o administrados local o tópicamente no necesariamente suprimen la sensación de dolor, sino que restablecen [o reducen a un umbral más cercano] el umbral de dolor pre-hiperalgésico . Cono se utiliza en la presente, un agente que actúa, directci o indirectamente vía un receptor o receptores responsables para mediar o implicados en la hiperalgesia periférica, antagonizando la actividad de los agentes que median la hiperalgesia, tales como una prostaglandina es un agente propuesto para utilizar en la presente, si también no exhibe efectos al SNC como se define en la presente. Tal agente es un antihiperalgésico periférico. Como se propone en la presente, la actividad de los agentes antihiperalgésicos, es distinta de la actividad de agentes analgésicos que actúan centralmente [agentes que actúan por virtud del cruzamiento de la barrera de cerebro-sangre] . Los agentes antihiperalgésicos actúan para bloquear la hipersensibilidad. Las composiciones y métodos de la presente se proponen para prevención ¡es decir. pre-tratamiento] y o la mejoración de los síntomas fes decir. tratamiento] de hiperalgesia disminuyendo o eliminando la hiperalgesia o previniendo su iniciación. Un agente antihiperalgésico es distinto de un anestésico local el cual es un agente que produce aturdimiento suprimiendo la sensibilidad al tacto y otro estímulo, que incluye estímulo de dolor. Los anestésicos locales suprimen la sensación, incluyendo el dolor, bloqueando la conducción en los exones nerviosos en el sistema nervioso periférico. Los antihiperalgésicos, por otro lado, alivian el dolor elevando el umbral del paciente al dolor. De esta forma, probablemente anestésicos, antihiperalgésicos reducen la sensación del dolor durante los estados de la sensibilidad incrementada [hiperalgesia] sin afectar sustancialmente la sensibilidad normal al tacto y/o otro estímulo. Los antihiperalgésicos son agentes que pueden reducir la hipersensibilidad al tacto y otro estímulo que no pudiera, bajo otras circunstancias, evocar una respuesta de dolor. La respuesta hiperalgésica es una respuesta exagerada tal como sensibilidad o sensitividad excesiva del dolor al tacto, ejerció'n ligera, calor y similares. El estado hiperalgésico produce una situación en la cual los estímulos que son normalmente inofensivos pueden producir dolor. Un ejemplo particularmente importante es la piel quemada por el sol en la cual el dolor severo puede ser producido por un golpe ligero sobre la espalda, o un mostrador caliente. Los antihiperalgésicos pueden ser identificados por ejemplo, por el método de Randall-Selitto [véase, por ejemplo., Randall et al. (1957) Arch . Inf.. Pharmacodyn . lü: 409-419] , así como los métodos de inflamación inducidos por formalina, carragenina y levaduras. Además del efecto hiperalgésico, los agentes antihiperalgésicos proporcionados en la presente pueden proporcionar concurrentemente un efecto analgésico. Los antihiperalgésicos pueden ser distinguidos de los analgésicos. Los analgésicos son agentes que pueden reducir la percepción de dolor del paciente evocado por los estímulos que son gravemente dolorosos bajo circunstancias normales. De esta forma, los analgésicos pueden ser efectivos para reducir el dolor inmediato y agudo asociado con trauma [por ejemplo, pinchaduras, quemaduras o heridas comprimidas] así como también dolor crónico que no está asociado normalmente con la sensibilización periférica, tal como dolor de cabeza o de cáncer. Los analgésicos son identificados típicamente en experimentos, tales como métodos térmicos [por ejemplo, plato caliente, retiro de cola o prueba de coletazo] , así como compuestos que suprimen o reducen la evocación de una respuesta de dolor en un modelo de animal después de la exposición a calor intenso. Los analgésicos pueden ser también identificados por ciertos métodos mecánicos r or ejemplo, pruebas de corte de cola o de pinchadura de cola] así como compuestos que suprimen o reducen la evocación de una respuesta de dolor en un sujeto [ratón de laboratorio] después de la exposición a la presión mecánica intensa. En estas pruebas estándar, los analgésicos pueden, ser identificados como aquellos compuestos que reducen la sensibilidad normal a un estímulo intenso, intrínsecamente doloroso. Los analgésicos centrales afectan típicamente al sistema nervioso central, generalmente vía los receptores de opiatos. En la forma preferida, los antihiperalgésicos descritos en la presente no afectan sustancialmente al sistema nervioso central . Como se utiliza en la presente, el término periférico cuando se utiliza junto con el término antihiperalgesicos , denota antihiperalgésicos que actúan sobre el receptor opioide que actúa sobre las fibras nerviosas sensoriales en las trayectorias nociceptivas (dolor) del sistema nervioso periférico, que contrasta con el sistema nervioso central. Como se utiliza en la presente, una dosis o cantidad efectiva de un compuesto para utilizarse en la presente se refiere a una concentración o cantidad que es efectiva después de la administración tópica para reducir, incluyendo prevenir, o mejorar la condición hiperalgésica y por lo mismo reducir el umbral de dolor a niveles cercanos a normales o normalizar [es decir, el nivel en ausencia de la condición hiperalgésica] . Típicamente, se proporcionan compuestos en composiciones que pueden ser formuladas para dosis individual o administración de dosis múltiple. La concentración efectiva está con referencia al suministro de una cantidad efectiva en una dosis [o en un número de dosis recomendada] . Como se utiliza en la presente, los compuestos proporcionados en la presente, que incluyen aquellos de la fórmula (I), también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y esteres de los mismos, estereoisómeros y también metabolitos o pro- fármacos de los mismos que poseen actividad como antihiperalgésicos que no causan efectos al SNC sustanciales [como se define en la presente] cuando se administran tópica o localmente. Los metabolitos incluyen cualquier compuesto que es producido después de la administración del compuesto y metabolismo del mismo. De esta forma, la loperamida se refiere a clorhidrato de 4-(p-clorofenil) -4 -hidroxi -N-N-dimetil -Ó, Ó-difenil-1-piperidinbutiramida y metabolitos activos del mismo. Como se utiliza en la presente, la loperamida y análogos de la misma son compuestos que tienen la fórmula (I) posterior, y N-óxidos activos y sus sales farmacéuticamente aceptables . Como se utiliza en la presente, la administración o aplicación local se refiere a la administración de un agente antihiperalgésico al sitio, tal como una articulación inflamada, que exhibe la condición hiperalgésica y que no ejerce efectos analgésicos centrales o efectos en el SNC asociados con la administración sistemática de opioides que cruzan la barrera de cerebro -sangre. Tal aplicación local incluye intra-articulación, tal como aplicación intra-articular, vía inyección, aplicación vía catéter o suministro como parte de un dispositivo biocompatible. De esta forma, la aplicación local se refiere a la aplicación a un área discreta del cuerpo tal como, por ejemplo, una articulación, área de tejido suave (tal como músculo, tendón, ligamentos, intraoculares u otras áreas internas del cuerpo) , u otra área interna del cuerpo. En particular, como se utiliza en la presente, la aplicación local se refiere a las aplicaciones que proporcionan administración sistemática, y/o suministro no sistemático substancial de los agentes activos en las composiciones presentes. También, como se utiliza en la presente, se propone la aplicación local para referir a las aplicaciones a áreas discretas del cuerpo, esto es, diferentes a las cavidades corporales largas (tales como, por ejemplo, las cavidades peritoneales y/o pleurales) . Como se utiliza en la presente, la aplicación tópica se refiere a la aplicación en la superficie del cuerpo, tal como la. piel, ojos, mucosa y labios, los cuales pueden ser en, o sobre cualquier parte del cuerpo, incluyendo pero no están limitados a la epidermis, cualquier otra dermis, o cualquier otro tejido corporal. La administración o administración tópica significa el contacto directo del antihiperalgésico con tejido, tal como piel o membrana, particularmente la córnea, o mucosa oral, vaginal o bucal. La administración tópica también incluye la administración al tejido duro tal como dientes y anexos de la piel, tal como uñas y pelo. De esta forma, para propósitos de la presente, la aplicación tópica se refiere a la aplicación al tejido de una superficie corporal accesible, tal como, por ejemplo, la piel (el integumento externo o cubrimiento) y la mucosa (superficies que producen, secretan y/o contienen mucosidad) . En particular, la aplicación tópica se refiere a las aplicaciones que no proporcionan administración de suministro sustancialmente no sistemático y/o sistemático de los compuestos activos en las composiciones presentes. Las superficies de mucosas de ejemplo incluyen las superficies de ucosidades de los ojos, boca (tal como los labios, lengua, encías, mejillas, sublingual y paladar) , laringe, esófago, pasos bronquiales, nasales, vagina y recto/ano; en algunas modalidades, preferiblemente, la boca, laringe, esófago, vagina y recto/ano; en otras modalidades, preferiblemente los ojos, laringe, esófago, pasos bronquiales, nasales, vagina y recto/ano; y todavía en otras modalidades preferiblemente la vagina y recto/ano. Una composición formulada para administración tópica puede ser líquida o semisólida (incluyendo, por ejemplo, un gel, loción, emulsión, crema, ungüento, spray o aerosol) o puede ser proporcionado en combinación con un portador "finito", por ejemplo, un material que no se dispersa, que retiene su forma, incluyendo, por ejemplo, un parche, bioadhesivo, gasa o venda. Puede ser acuoso o no acuoso; y puede estar formulado como una solución, emulsión, dispersión, una suspensión o cualquier otra mezcla. Como se utiliza en la presente, una composición se refiere a cualquier mezcla, incluyendo pero no está limitado a, dispersiones, emulsiones, suspensiones y otras mezclas. Este puede ser una solución, una suspensión, líquido, polvo, una pasta, acuoso, no acuoso o cualquier combinación de los mismos. Como se utiliza en la presente, una combinación se refiere a cualquier asociación entre dos o más productos. Como se utiliza en la presente, una carencia de (o sin provocar) efectos del SNC o efecto sistemáticos, incluyendo y particularmente efectos al SNC y efectos mediados por SNC, significa que el agente exhibe preferiblemente al menos aproximadamente 2 veces menos actividad en un ensayo o modelo de animal [particularmente aquellos como se definen y describen en la presente] para tales efectos que 2, 2-difenil-4- [ (4-carbetoxi-4-fenil) iperidino] butironitrilo, genéricamente conocido como difenoxilato, el cual tiene la fórmula: Como se utiliza en la presente, la actividad biológica o bioactividad de un compuesto particular, incluye cualquier actividad inducida, potenciada o influenciada por el compuesto in vivo o in XQ . Este también incluye las capacidades, tal como la capacidad de ciertas moléculas para unirse a receptores particulares e inducir una respuesta funcional. Este puede ser evaluado por ensayos in vivo o por ensayo in vitro f tales como aquellos ejemplificados en la presente . Como se utiliza en la presente, las sales, esteres u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen cualesquiera sales, esteres o derivados que pueden ser fácilmente preparados por aquellos con experiencia en esta técnica, utilizando métodos conocidos para tal derivación y que producen compuestos que pueden ser administrados a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y que ya sea son activos farmacéuticamente o son pro-fármacos. Por ejemplo, los grupos hidroxi pueden ser esterificados o eterificados. Como se utiliza en la presente, N-óxidos se refiere a los óxidos de uno o más nitrógenos, preferiblemente del nitrógeno sobre el anillo de piperidina (véase, por ejemplo. fórmula (I) ] . Como se utiliza en la presente, sustancialmente puro significa suficientemente homogéneo para parecer libre de impurezas fácilmente detectables como se determina por métodos estándares de análisis tal como cromatografía en capa fina [CCF] , espectrometría de masa (EM) , cromatografía de exclusión de tamaño, electroforesis en gel, particularmente electroforesis en gel de agarosa y poliacrilamida [PAGE] y cromatografía de líquido de alta resolución [CLAP] , utilizados por aquellos con experiencia en la técnica para evaluar tal pureza, o suficientemente puros de tal forma que la purificación adicional pudiera no alterar detectablemente las propiedades químicas y físicas, así como también actividades biológicas de las sustancia. Los métodos para purificación de los compuestos para producir compuestos sustancial y químicamente puros, son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un compuesto sustancial y químicamente puro puede, sin embargo, ser una mezcla de enantiómeros. En tales casos, la purificación adicional puede incrementar la actividad específica del compuesto. Como se utiliza en la presente, adecuadamente puro o "puro" per se significa suficientemente puro para el uso propuesto del compuesto adecuadamente puro. Como se utiliza en la presente, actividad biológica se refiere a las actividades in vivo de un compuesto o respuestas fisiológicas que resultan de la administración in vivo de un compuesto, composición u otra mezcla. La actividad biológica, de esta forma, abarca los efectos terapéuticos y actividad farmacéutica de tales compuestos, composiciones y mezclas . Como se utiliza en la presente, una pro- fármaco es un compuesto que, después de la administración JQ vivo, es metabolizado o de alguna otra forma convertido a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un pro-fármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica de tal manera que el compuesto activo será regenerado por procesos metabólicos. El pro-fármaco puede ser diseñado para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de una droga, para enmascarar efectos laterales o toxicidad, para mejorar el sabor de una droga o alterar otras características o propiedades de una droga. Por virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y el metabolismo de la droga in vivo. aquellos con experiencia en esta técnica, una vez que un compuesto farmacéuticamente es conocido, pueden diseñar profármacos del compuesto (véase por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach. Oxford University Press, New York, páginas 388-392] . Como se utiliza en la presente, la IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de prueba particular, que alcanza un 50% de inhibición de una respuesta máxima en un ensayo in vitro que mide tal respuesta. Como se utiliza en la presente, EC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de prueba particular que provoca el 50% de expresión máxima de una respuesta dependiente de la dosis particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de prueba particular in v vo- Como se utiliza en la presente, "halógeno" o "haluro" o "halo" se refieren a F, Cl, Br, o I, y también pseudohaluros . En las modalidades preferidas halo se refiere a F, Cl , Br e I. Como se utiliza en la presente, pseudohaluros son compuestos que se comportan en forma sustancialmente similar a los haluros. Tales compuestos pueden ser utilizados en la misma forma y tratados en la misma manera como haluros (X, en el cual X es un halógeno, tal como Cl , Br) . Los pseudohaluros incluyen, pero no están limitados a cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, azida y trifluorometilo. Como se utiliza en la presente, cadenas de carbono y cadenas de carbono con heteroátomos, pueden ser lineales o ramificadas o, si contienen 3 ó más miembros pueden ser cíclicos. Como se utiliza en la presente, las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo de carbono, si no se especifica contienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 carbonos, y son lineales o ramificados. Las cadenas de carbono de alquenilo de 1 a 20 carbonos, preferiblemente contienen 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de carbono de alquenilo de 1 a 12 carbonos, contienen preferiblemente 1 a 4 dobles enlaces. Las cadenas de carbono de alquinilo de 1 a 20 carbonos, preferiblemente contienen 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de carbono de alquinilo de 1 a 12 carbonos, preferiblemente contienen 1 a 4 enlaces triples. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos, preferiblemente, sustituyentes del grupo de alquilo que pueden ser iguales o diferentes. Como se utiliza en la presente, un sustituyente del grupo alquilo incluye halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, arilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiltio, ariltio, aralquiloxi, aralquiltio, carboxi alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Como se utiliza en la presente, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior se refiere a cadenas de carbono que tiene uno a aproximadamente 6 carbonos. En modalidades preferidas de los compuestos proporcionados en la presente que incluyen porciones alquilo, alquenilo, o alquinilo incluyen porciones de alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior. Entre las cadenas de carbono inferior preferidas están aquellas que tienen 1-3 carbonos. Como se utiliza en la presente, arilo se refiere a un radical carbocíclico aromático, preferiblemente que contiene hasta aproximadamente 16 átomos de carbono, más preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente substituido con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes del grupo arilo, que puede ser el mismo o diferente. Como se utiliza en la presente, un "sustituyente del grupo arilo" incluye alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente substituido con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo que contiene 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene 1 a 2 triples enlaces, halo, hidroxi, haloalquilo y polihaloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, especialmente trifluorometilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo que está substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, heteroarilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaiminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, perfluoroalcoxi , alqueniloxi, alquiniloxi, arilalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, azido, nitro, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y arilaminosulfonilo. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo substituido opcionalmente y naftilo substituido opcionalmente. Como se utiliza en la presente, cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico saturado, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquenilo y cicloalquinilo se refiere a sistemas de anillo mono o multicíclico que incluyen respectivamente por lo menos un doble enlace a por lo menos un triple enlace. Grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden preferiblemente contener 3 a 10 átomos de carbono, con grupos cicloalquenilo, más preferiblemente conteniendo 4 a 7 átomos de carbono y grupos cicloalquinilo más preferiblemente conteniendo 8 a 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillo de los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden ser compuestos de un anillo o dos o más anillos los cuales pueden ser unidos en forma conjunta en un modo de fusión, de puente o conectados en espiral y pueden ser opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes del grupo alquilo. Como se utiliza en la presente, heteroarilo se refiere a un sistema de anillo monocicíclico o multicíclico, preferiblemente de aproximadamente 5 a 10 miembros donde uno o más, más preferiblemente 1 a 3 de los átomos en el sistema anillo es un heteroátomo, esto es, un elemento diferente del carbono, por ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo puede ser substituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, por ejemplo, furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo, con piridilo siendo preferido. Como se utiliza en la presente, heterocíclico se refiere a un sistema de anillo monocícliclo o multicíclico, preferiblemente de 3 a 10 miembros, más preferiblemente 4 a 7 miembros, aún más preferible 5 a 6 miembros, donde uno o más, preferiblemente 1 a 3 de los átomos en el sistema anillo es un heteroátomo, esto es, un elemento diferente del carbono, por ejemplo, átomos nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede ser opcionalmente substituido con uno o más, preferiblemente 1 a 3 substituyentes del grupo arilo. Los substituyentes preferidos del grupo heterocíclico incluyen hidroxi, alcoxi conteniendo 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo inferior, incluyendo trihalometilo, tales como trifluorometilo, y halógeno. Como se utiliza en la presente, el término heterociclo puede incluir la referencia al heteroarilo. Los heterociclos de ejemplo incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo o triazolilo. Como se utiliza en la presente, donde quiera que Ar1, Ar2, Ar3 y otros grupos, por ejemplo, R4 , R5, R6 y R17 en donde los sistemas de anillo están entre modalidades alternativas, cuando tales modalidades son especificadas, entre las selecciones preferidas son por lo tanto aquellas en las cuales cada una se selecciona independientemente de un sistema de anillo, preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente un sistema de anillo arilo, o un sistema de anillo que contiene heteroátomo, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros que contiene heteroátomo, más preferiblemente un sistema de anillo heterarilo, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo son cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo [como se definen en la presente] , y Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente preferibles de fenilo o piridilo, substituidos opcionalmente con halo, hidroxi, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente trifluorometilo, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo el cual está substituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, o tienilo los cuales están substituidos opcionalmente con halo, haloalquilo o alquilo, donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente contienen de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos. Como se utiliza en la presente, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, e_L£, se utiliza como es generalmente entendido por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, como se utiliza en la presente alquilo se refiere a cadenas de carbono no aromático que contienen uno o más carbonos; las cadenas pueden ser lineales o ramificadas o incluyen porciones cíclicas o ser cíclicas. Como se utiliza en la presente, aliclíclico se refiere a grupos alquilo que son cíclicos . Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, preferiblemente alquilo inferior, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno incluyendo, pero no limitado a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2- fluoroetilo y otros grupos. Haloalquilo inferior se refiere a alquilo inferior substituido con uno o más substituyentes halo, y es preferiblemente triclorometilo o trifluorometilo. Como se utiliza en la presente, "haloalcoxi" se refiere a RO- en donde R es un grupo haloalquilo. Como se utiliza en la presente "aminocarbonilo" se refiere a -C(0)NH .

Como se utiliza en la presente, "alquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NHR en donde R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior. Como se utiliza en la presente, "dialquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NR'R en donde R' y R se seleccionan independientemente de alquilo, preferiblemente alquilo inferior; "carboxamida" se refiere a grupos de fórmula RCONH2, donde R es alquilo o arilo. Como se utiliza en la presente "diarilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NRR' en donde R y R' se seleccionan independientemente de arilo, preferiblemente arilo inferior, más preferiblemente fenilo. Como se utiliza en la presente, "arilalquilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NRR' en donde uno de R y R' e arilo, preferiblemente arilo inferior, más preferiblemente fenilo, y el otro de R y R ' es alquilo, preferiblemente alquilo inferior. Como se utiliza en la presente, "arilaminocarbonilo" se refiere a -C(0)NHR en donde R es arilo, preferiblemente arilo inferior, más preferiblemente fenilo. Como se utiliza en la presente, "alcoxicarbonilo" se refiere a -C(0)OR en donde R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior. Como se utiliza en la presente, "ariloxicarbonilo" se refiere a -C(0)OR en donde R es arilo, preferiblemente arilo inferior, más preferiblemente fenilo. Como se utiliza en la presente, "alcoxi" y "tioalcoxi" se refiere a RO- y RS-, en donde R es alquilo, preferiblemente alquilo inferior. Como se utiliza en la presente, "ariloxi" y tioariloxi" se refiere a RO- y RS-, en donde R es arilo, preferiblemente arilo inferior, más preferiblemente fenilo. Como se utiliza en la presente "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente lineal o ramificado, bivalente alifático, preferiblemente que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 12 carbonos, aún más preferiblemente alquileno inferior. El grupo alquileno está substituido opcionalmente con uno o más "substituyentes del grupo alquilo" . Puede ser insertado opcionalmente a lo largo del grupo alquileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno substituido o sin substituir, donde el sustituyente de nitrógeno es alquilo como se describió previamente. Los grupos alquileno ejemplares incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (-(CH2)3-), ciciohexileno (-C6H10-), - (CH2) n-N(R) - (CH )m- , en donde cada uno de m y n son independientemente un entero de 0 a 30 y R es hidrógeno o alquilo, metilendioxi (-0-CH2-0-) y etilendioxi ( -O- (CH ) 2-0- ) . El término "alquileno inferior" se refiere a grupos alquileno que tienen 1 a 6 carbonos. Los grupos alquileno preferidos son alquileno inferior, con alquileno de 1 a 3 átomos de carbono siendo particularmente preferido. Como se utiliza en la presente "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado o cíclico, preferiblemente lineal o ramificado, bivalente alifático, preferiblemente que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace, más preferiblemente 1 a 12 carbonos, aún más preferiblemente alquenileno inferior. El grupo alquenileno está substituido opcionalmente con uno o más "substituyentes del grupo alquilo".

Pueden ser opcionalmente insertados a lo largo del grupo alquenileno uno o más grupos oxígeno, azufre o nitrógeno substituidos o sin substituir, donde el sustituyente nitrógeno es alquilo como previamente se describió. Los grupos alquenileno de ejemplo incluyen -CH=CH-CH=CH y -CH=CH-CH2. El término "alquenileno inferior" se refiere a grupos alquenileno que tienen 2 a 6 carbonos. Los grupos alquenileno preferidos son alquenileno inferior, con alquileno de 3 a 5 átomos de carbono siendo particularmente preferidos. Como se utiliza en la presente, cuando se especifica cualquier grupo particular, tal como fenilo o piridilo, éste significa que el grupo está sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos donde, no se especifican son halo, haloalquilo inferior, y alquilo inferior. Como se utiliza en la presente, las abreviaciones para cualesquiera grupos de protección, aminoácidos, incluyendo análogos de aminoácidos y que no se encuentran naturalmente, y otros compuestos, son, a menos que se indique otra cosa, de acuerdo con su uso común, abreviaciones reconocidas, o de la Comisión IUPAC-IUB sobre la Nomenclatura Bioquímica [véase, (1972) Biochem 11:942-944] . Cada L aminoácido que se encuentra naturalmente o no se encuentra naturalmente se identifica por el código de tres letras estándar o el código de tres letras estándar con el prefijo "L-"; el prefijo "D-" indica que la forma enantiomérica del aminoácido es D.

A. Compuestos En los modelos de animales, se demuestra en la presente que la inyección local de los compuestos que agonizan directa o indirectamente al menos uno de los receptores periféricos µ y/o k y/o d, preferiblemente µ y/o k, induce a la normalización del estado hiperalgésico. Esta acción periférica de opiatos para reducir el estado hiperalgésico es importante, pero los opiatos tradicionales, tales como morfina, meperidina y fentanilo cruzan la barrera de cerebro -sangre lo que permite la aparición de efectos laterales indeseables mediados sistemáticamente y por el SNC. Para solucionar estos problemas, las composiciones proporcionadas en la presente, contienen compuestos que exhiben actividad como antihiperalgésicos periféricos, pero que no exhiben efectos sustanciales al SNC como se determina en modelos de animales adecuados como se describe en la presente. Se propone para utilizar en los métodos y composiciones de la presente cualesquiera compuestos que, por virtud de la actividad agonista, indirecta o directa µ o k o d, preferiblemente, µ o k, más preferiblemente µ, actúan como antihiperalgésicos periféricos, pero que después de la administración local o tópica carecen sustancialmente [como se define en la presente] de las actividades analgésicas mediadas por SNC u otras actividades. Tales compuestos son típicamente antidiarreicos como se evalúa en los ensayos estándares, que exhiben baja o ninguna actividad en ensayos que evalúan la actividad del SNC. En particular, tal compuesto es uno que: (1) tiene una actividad como un antihiperalgésico periférico como se evalúa en cualquiera del modelo o ensayo in vivo o in vitro reconocido; y, sustancialmente no tiene efectos mediados por SNC, los cuales son evaluados preferiblemente seleccionando compuestos que tienen (2) ya sea: (a) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato y un valor B al menos aproximadamente 2 veces mayor que difenoxilato, o (b) tiene una relación B/A al menos aproximadamente igual a, y más preferiblemente mayor que 2 veces [entre los compuestos preferidos mayor que aproximadamente 3 veces pueden ser observados] que difenoxilato; donde B es el ED50 del compuesto en un ensayo [el bien conocido ensayo de corte de cola, ensayo de coletazo o ensayo de placa caliente, descrito posteriormente y conocido por aquellos con experiencia en esta técnica] , que mide la actividad en el SNC del compuesto, el A es el ED50 del compuesto en un ensayo que mide la actividad antidiarreica del compuesto. El ensayo en el cual se mide la actividad antidiarreica, es la prueba de Aceite de Castor o el ensayo que mide el antagonismo de diarrea inducida por PGE2 en ratones, como se describe posteriormente [véase, también, Dajani et al . (1977) . Pharmacol. Exp. Ther. 203:51?-526, Dajani et al. (1975) European Jour. Pharma nl . 34:10R-n^; la Patente de los Estados Unidos No. 4,870,084; la Patente de los Estados Unidos No. 4,066,654, la Patente de los Estados Unidos No. 4,057,549; la Patente de los Estados Unidos No. 4,950,537; la Patente de los Estados Unidos No. 3,998,832, la Patente de los Estados Unidos No. 3,996,214]. Las actividades relativas del compuesto de interés se comparan con las actividades de difenoxilato en los mismos ensayos. Se entiende que los ensayos son ensayos reconocidos en la técnica de tal manera que la actividad del difenoxilato sirve como un estándar exacto . De interés particular en la presente son las composiciones que están formuladas a concentraciones efectivas para reducir, aliviar o eliminar, EL dolor hiperalgésico, para administración tópica o local y contiene uno o más compuestos de la fórmula (I) o N-óxidos, preferiblemente un N-óxido de un nitrógeno de piperidina, u otros derivados farmacéuticamente aceptables del mismo: R* Ar'- R'-M Ar1 En donde M es NR5R en la cual : m es un número entero de 0 a 3 , de preferencia de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2, y más preferiblemente 2; — Z es un azabicicloalquilo que contiene de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo, en donde el anillo es preferiblemente pirrolidino, piperidino, o hexametilenimino, donde la amina terciaria es: ~?> y está sustituida o sin substituir con OR18 en donde R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene 2 a 7, de preferencia 2 ó 3, átomos de carbono, y OR18 está preferiblemente unido a la posición 5 en anillos de 5 miembros o la posición 5 ó la posición 6 en anillos de 6 miembros y está unido en la configuración endo o exo, donde R3 , R7, R5 y R6 son como se definen en lo siguiente. La amina terciaria es preferiblemente: M es más preferiblemente seleccionado de entre: -NR5Rß, donde m es un entero de 1 a 3 , preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 2; y X1, X2 y X3 son -C (R2 ) (R259- , -C (R24) =C (R25) - , -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=0)-, -O-, -S- o -N(R24)-, con la condición de que solamente uno de X1, X2 y X3 puede ser 0, S o NR24; y R24 y R25 son hidrógeno o alquilo inferior. Ar1 y Ar3 son ya sea (i) o (ii) como sigue: (i) cada uno se selecciona independientemente de un sistema de anillo, (preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros) , o un sistema de anillo heteroarilo, (preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros) que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo son cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, (preferiblemente hasta tres), substituyentes del grupo arilo y Ar1 y Ar2 son cada uno de preferencia independientemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halo, hidroxi, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente trifluorometilo, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo, el cual está substituido opcionalmente con uno o más, (de preferencia hasta tres) substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, o tienilo el cual está substituido opcionalmente con halo, haloalquilo o alquilo, en donde los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada y de preferencia contienen de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos ; o • (ii) Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente grupos fenilo o piridilo, los cuales están substituidos o sin substituir con, preferiblemente grupos substituyentes arilo, como se definen en la presente, preferiblemente fenilo, y con el carbono al cual están enlazados comúnmente, forman un sistema de anillo fusionado, de manera que los compuestos de la fórmula (I) tienen la estructura: y es preferiblemente, donde : A y B se seleccionan independientemente de fenilo y piridilo, preferiblemente fenilo, el cual está substituido o sin substituir, preferiblemente con hasta tres grupos substituyentes arilo; X4 es un enlace directo, -(CH2)n-, -CH=CH-, CH=CHCH2-, - (CH2)pO(CH2)q-, - (CH2 ) pS (0) r (CH2 ) q- , (CH2)pNR21(CH2)q- o n es un entero de 0 a 3 , preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente 2 ó 3 ; R21 es hidrógeno o alquilo inferior; cada uno de p y q es 0 ó 1, y la suma de p y q no es mayor que 2 ; r es 0 a 2 ; R2 es un enlace directo, o es alquileno en donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno que contiene de 1 a 12, preferiblemente 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3 carbonos y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH (CH3 ) - , es alquileno que tiene 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, y uno o dos, preferiblemente un, doble enlace, o es alquilinelo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono, y uno o dos tripes enlaces, en todos los casos las cadenas están substituidas o sin substituir y si está sustituida, preferiblemente con uno o más grupos hidroxi; R3 se selecciona de Ar3 , -Y-Ar3, donde Y es alquileno o alquenileno que tiene, preferiblemente, 2 a 4 átomos de carbono; alquenilo que contiene 2 a 4 carbonos; cicloalquilo que contiene 3 a 8 carbonos; heterociclo, preferiblemente 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-hexametileneiminilo, 1-morfolinilo o N(Ar4)-R23, donde R23 es alquilo; alquenilo; alcanoilo el cual está substituido opcionalmente, preferiblemente con halo, hidroxi o alcoxi, preferiblemente alcanoilo inferior; alquenoilo que tiene 3 a 10 carbonos y l a 3 dobles enlaces; aroilo substituido opcionalmente, preferiblemente benzoilo; heteroaroilo, preferiblemente piridoilo, furoilo y tienoilo; alcoxicarbonilo, preferiblemente alcoxicarbonilo inferior; alqueniloxicarbonilo que tiene 3 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces; ariloxicarbonilo, preferiblemente fenoxicarbonilo; formilo (-CH0); ciano; aminocarbonilo (-C0NH2); alquilaminocarbonilo; dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo; o O N C - Ar4 R* R8 es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente conteniendo 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3, átomos de carbonos; Ar3 es un sistema de anillo,- preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, o sistema de anillo heteroarilo, pref riblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tal como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente substituyentes halo del grupo arilo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y Ar3 es preferiblemente fenilo o piridilo substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; Ar4 es ya sea; (i) heterociclo que contiene 1 anillo o 2 o más anillos fusionados, preferiblemente 1 anillo o 2 a 3 anillos fusionados, en donde cada anillo contiene 1 o más, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, y preferiblemente contiene 4 a 10 miembros, más preferiblemente 5 a 7 miembros, y está substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y Ar4 se selecciona preferiblemente de heterociclos que incluyen, pero no están limitados a, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, isoquinolinilo, quinolinilo, bencimidazolilo, tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, e imidazolilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente, preferiblemente con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, preferiblemente halo, y el heterociclo se selecciona más preferiblemente de tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo e imidazolilo; o (ii) un radical de la fórmula: en donde: R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloxi, alcoxialquilo, halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alquiniloxi de C3-5, arilalquiloxi , ariloxi y alquilo, en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo o grupo arilo definido por R10, R11 y R12 está substituido o sin substituir con uno o más, preferiblemente 1 a 4 substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, o alquilo, preferiblemente alquilo inferior, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son preferiblemente alquilo inferior (C _g) y más preferiblemente C?_3 o (iii) 1- o 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o dihidroindenilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo arilo; R es halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, o alquenilo que tiene 3 a 12 carbonos, preferiblemente alquenilo inferior o hidroxi y está preferiblemente en la posición 3 [relativa al N] , más preferiblemente a 3-halo o 3-alquilo inferior, o R es OR9 que está preferiblemente en la posición 3 de tal forma que el anillo de piperidinilo tiene la fórmula: R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente contienen 1 a 12, más preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos en la cadena; R4 se selecciona de entre: (i) un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres substituyentes del grupo arilo, y R4 es preferiblemente fenilo o piridilo el cual está substituido opcionalmente con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, con fenilo siendo aún más preferido, o (ii) un anillo heterocíclico que contiene uno a tres heterocitomos, que están substituidos o sin substituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y es preferiblemente un pirrolidinilo, oxadiazolilo o triazolilo radical, más preferiblemente oxadiazolilo, más preferiblemente 1,3,4-oxadiazolilo, particularmente un 1, 3 , 4 -oxadiazolilo 5-substituido en donde el sustituyente es halo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o alquilo inferior, o (iii) alquilo conteniendo 1 a 8 carbonos que están substituidos opcionalmente con hidroxi o alquilcarboniloxi (-OCOR) , preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos; alquenilo conteniendo 3 a 6 carbonos; cicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; cicloalquenilalquilo en donde el cicloalquenilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; o 1V J donde X1 es como se definió previamente; X5 es 0 o S; R5 y R6 son ya sea: (a) independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12, preferiblemente 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos, alquenilo o alquinilo que es una cadena lineal o ramificada, que contiene 2 a 12, preferiblemente contiene 3-6 carbonos y uno o dos dobles o triples enlaces, o arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros que está substituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta tres, substituyentes del grupo arilo, o arilalquilo, y cada uno es preferiblemente 2-propenilo, etilo, metilo, o arilo, preferiblemente fenilo o fenilmetilo, o (b) R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de cadenas de carbono, heteroátomos, y cadenas de carbono que contienen uno o más heteroátomos, de tal forma que junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10, preferiblemente 4 a 7, más preferiblemente 5 a 6 miembros que contiene uno a tres heteroatomos, que es preferiblemente un piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, triazolilo o pirrolidinilo radical que está substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o alquilo inferior, y es más preferiblemente un 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 4-morfolinilo, o di(C?-Cg alquilo) -morfolinilo, preferiblemente 2,6-di(C?-Cg alquilo) -4 -morfolinilo, radical; (v) ciano, formilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo; (vi) -NR5C0R5; o (vii) -S (O) ralquilo o -S(0)rarilo, en donde r es 1 ó 2 ; y R7 se selecciona de entre; -H; OH; -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno, alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos, o alcanoilo que contiene 2 a 5, preferiblemente 2 ó 3 átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior, preferiblemente alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente metileno o etileno, o R14 es alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; -CH2NR15R16 en el cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, arilo o aroilo, y R1(= es hidrógeno o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se une, R15 y R16 forman un anillo de 3 a 7 miembros el cual opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; -0Rl5; -C(0)H; -CN; -C(=0)NR5R6 en el cual R5 y R6 son como se definieron previamente ; alquilo, preferiblemente alquilo inferior; arilo, preferiblemente fenilo; -C(0)0R17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un sistema de anillo arilo substituido opcionalmente (preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros) , un sistema de anillo heteroarilo substituido opcionalmente (preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros) conteniendo 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tal como oxígeno, azufre o átomos de nitrógeno, alquilarilo, arilalquilo, preferiblemente bencilo, fenetilo, fenilpropilo o fenilbutilo, heteroaplalquilo, preferiblemente furilmetilo, tieniletilo o piridilpropilo, particularmente pipdilo, fenilo, tolilo, etilfenlo, butilfenilo, o halofenilo, o un catión farmacéuticamente aceptable, tal como un metal álcali, o metal alcalmotérreo, incluyendo cationes de sodio, potasio, calcio y amonio; donde los substituyentes del grupo arilo opcional, se seleccionan de halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroaplo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo conteniendo 1 a 3 dobles enlaces, alquinilo conteniendo 1 a 2 triples enlaces, haloalquilo y polihaloalquilo, especialmente triflucrometilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi , alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, a mocarbonilo, alquilam ocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arila inocarbonilo, diaplammocarbonilo, arilalquilammocarbonilo, alcoxi, aploxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, arilalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, amino, alquilamino, dialquilam o, arilam o, alquilarila mo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, azido, nitro, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfínilo, alquilsulfonilo, arilsulfínilo, arilsulfonilo, am osulfcnilo, alquilaminosulfonilo, dialquilammosulfonilo y arilammosulfonilo.

En ciertas modalidades de la presente, cuando Ar3 es 1- (3-propionil-2-imidazolinon) ilo, entonces R4 es otro diferente a -CN. También en ciertas modalidades de la presente, cuando R4 es -C (=X5) -NR5R6 , X5 es 0 y R5 y R6 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, entonces M es diferente a 4-morfolinilo . En aún otras ciertas modalidades, cuando M es -NR5R6 y R5 y R6 son metilo, entonces R4 ee diferente a 1-hidroxipropilo (CH3CH2CH (OH) - ) o etilcarbonilo (CH3CH2C (=0) - ) . En aún otras ciertas modalidades, cuando M es 4-morfolinilo o 1-piperidinilo, entonces R4 es diferente a etilcarbonilo (CH3CH2C (=0) - ) . En ciertas otras modalidades, cuando M es 4 -morfolinilo, entonces R4 es otro de etoxicarbonilo (CH3CH 0C (=0) -) .

También se propone para usarse en la presente las sales de los compuestos de la fórmula (I), incluyendo sales con ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de amonio cuaternario, N-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) y sales del mismo, incluyendo sales con ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de amonio cuaternario, incluyendo formas estereoisoméricas de sales de amonio cuaternario, prodrogas de los compuestos de la fórmula (I) , y metabolitos de los compuestos de fórmula (I), incluyendo, por ejemplo, glucurónidos . Entre las sales de amonio cuaternario adecuadas de los compuestos de fórmula (I), están por ejemplo, compuestos de la siguiente fórmula en la cual : R1 es alquilo de 1 a 12 carbonos, el cual está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo, 1 a 3 grupos hidroxi o 1 a 3 grupos alcoxi; a?quenilo de 3 a 12 carbonos que contiene 1 a 3 dobles enlaces y está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo; alquinilo de 3 a 12 carbonos el cual contiene 1 a 3 triples enlaces y está substituido opcionalmente con 1 a 6 átomos de halo; arilalquilo en donde la cadena alquilo contiene 1 a 6 carbonos y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; arilalquenilo en donde la cadena alquenilo contiene 3 a 6 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; arilalquinilo donde la cadena alquinilo contiene 3 a 6 carbonos y 1 a 3 triples enlaces y el grupo arilo contiene 6 a 10 carbonos, preferiblemente fenilo, y está substituido opcionalmente con 1 a 3 substituyentes del grupo arilo; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos; cicloalquenilo de 3 a 8 carbonos; cicloalquilalquilo en donde el grupo cicloalquilo contiene 3 a 8 carbonos y la cadena alquilo contiene 1 a 8 carbonos y la cadena de alquilo contiene 1 a 6 carbonos; A es halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 12 carbonos, alcanoiloxi de 1 a 12 carbonos o aroiloxi, preferiblemente benciloxi, o cualquier otro grupo farmacéuticamente aceptable que es capaz de formar un contraion en una sal de amonio cuaternaria; y m, X1, X2, X3, R, R2, R3, R4 , R5 , R6 , R7, Ar1 y Ar2 son como se definen previamente. Preferidos entre los compuestos de la fórmula (I) están aquellos de la fórmula (II) o N-óxidos de los mismos y otros derivados farmacéuticamente aceptables: donde : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente con uno o más, preferiblemente uno a tres, substituyentes del grupo arilo, y son preferiblemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente trifluorometilo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo que está substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo, o tienilo el cual está substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo o alquilo, en el cual los grupos alquilo están substituidos con halo, haloalquilo o alquilo, en el cual los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que contienen 1 a 12 carbonos, preferiblemente son alquilo inferior, más preferiblemente que contiennen 1 a 3 carbonos; R3 es A3 o O II — N - C - Ar4 I R1 Ar3 es un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 o más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente con uno o más, preferiblemente hasta 3, substituyentes del grupo arilo, y son preferiblemente fenilo o piridilo substituido opcionalmente con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; Ar4 es tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo, imidazolilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo o halo, alquilo inferior, o Ar4 es un radical de la fórmula: en la cual R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de C3.g, alquiniloxi de C3.5, arilalquiloxi, ariloxi y alquilo, en el cual cada grupo está substituido o sin substituir con hasta 4 substituyentes seleccionados de átomos de halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son preferiblemente alquilo inferior, y más preferiblemente C?_3; R2 es alquileno en el cual el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente alquileno inferior, más preferiblemente que contiene 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3)- o alquinileno que contiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente alquinileno inferior, más preferiblemente que contiene 1 a 3 átomos de carbono; R es hidrógeno, alquilo, preferiblemente alquilo inferior, halo o haloalquilo, y está preferiblemente en la posición 3 [relativa al N] es más preferiblemente un alquilo 3-inferior, o R es OR9 que está preferiblemente en la posición 3 ; R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilcarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en la cual los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas, preferiblemente conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono en la cadena; R4 es fenilo, piridilo, ciano o donde X5 es O o S; R5 y R6 SOn ya sea : (i) seleccionados independientemente de hidrógeno, arilo, alquilo, que es una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 3 carbonos, alquenilo que es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente conteniendo 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, más preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos y 1 doble enlace, y más preferiblemente 2-propenilo, arilo, preferiblemente fenilo o arilalquilo, preferiblemente fenilmetilo, o (ii) R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 10, preferiblemente 4 ó 7, más preferiblemente 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos, que se seleccionan preferiblemente de radicales pirrolidinilo, piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo o triazolilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir con uno o más substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, y es más preferible 1,3,4-oxadiazolilo, particularmente un 1 , 3 , 4-oxadiazolilo 5-substituido en el cual el sustituyente es halo, haloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o alquilo inferior, un 4-morfolinilo o di (alquilo de C?-C ) -morfolinilo, preferiblemente 2 , 6 -di (alquilo de C?-Cg) -4 -morfolinilo; R7 es -H, -OH, -C(0)OR17 en la cual R17 es hidrógeno, alquilo, preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente metilo, etilo o propilo, o arilo, preferiblemente fenilo, C(0)H- o -R14OR13 en la cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-4 carbonos, o es un alcanoilo que contiene 2 a 5, preferiblemente 2 ó 3 átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior, preferiblemente metíleno o etileno, o R14 es alquenileno; y R8 es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 3, átomos de carbono. En modalidades más preferidas, todos los grupos alquilo contienen de 1 a 3 átomos de carbono; R es hidrógeno o metilo, R4 es -CN o en la cual : X5 es como se definió previamente R5 y R> son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, alquenilo, preferiblemente metilo, etilo o propilo, o fenilo, o R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidmilo, piperid ilo o mortolimlo que está preferiblemente sin substituir, y más preferiblemente donde R7 es OH o -C(0)OR17 en la cual R17 es hidrógeno o metilo, etilo o propiLo, el cual es una cadena lineal o ramificada, y R3 es Ar3, preferiblemente fenilo, más preferiblemente fenilo substituido con halo Entre los compuestos preferidos de la fórmula ?l> están aquellos de la fórmula (III) o N-óxidos del mismo y otros derivados farmacéuticamente aceptables: en la cual : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 o más heteroátomos, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, y Ar1 y Ar2 son de preferencia independientemente fenilo o piridilo, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos o sin substituir con hasta tres substituyentes del grupo aplo, preferiblemente seleccionado de halo, haloalquilo o alquilo en el cual los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente son alquilo inferior que contienen 1-6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos; R2 es alquileno, alquenileno que contiene un doble enlace, donde la cadena de carbono en el grupo alquileno o alquenileno es una cadena lineal o ramificada, en la cual el grupo alquileno, preferiblemente contiene de 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3, carbonos, alquinileno contiene un triple enlace, donde la cadena de carbono en el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno es una cadena lineal o ramificada, en la cual el grupo alquileno, preferiblemente contiene de 1 a 6 , más preferiblemente 1 a 3, carbonos ; R es hidrógeno, alquilo, preferiblemente alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, y el grupo alquilo preferiblemente contiene 2 a 6 carbonos, más preferiblemente 2 a 3 carbonos; y más preferiblemente es un alquilo inferior 3 o hidrógeno ; R4 es : donde : X5 es como se definió previamente R5 y R6 son ya sea . (i) seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, alquenilo o alquimlo el cual puede ser una cadena lineal o ramificada, y cada uno es preferiblemente alquilo inferior, más preferiblemente metilo o etilo, o (ii) R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de carbono o un anillo heterocíclico de 3 a 7, preferiblemente 5 o 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos, que son preferiblemente radicales pirrolidinilo, piperidinilo, alquilpiperidínilo, morfolinilo, preferiblemente 4 -morfolinilo, o di (alquilo de C?_ g) -morfolinilo, preferiblemente 2 , 6 -di (alquilo de C?-Cg9-4-morfol inilo; y Ar3 es un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos oxígeno, nitrógeno o azufre, más preferiblemente fenilo o piridilo, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos o sin substituir con hasta tres substituyentes del grupo arilo, preferiblemente seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo inferior. De los compuestos de la fórmula (II) , los compuestos de la fórmula (IV) son particularmente preferidos: iv en la cual Ar3 es fenilo que está sin substituir o preferiblemente substituido con halo o haloalquilo inferior, preferiblemente 4 -halo. Más preferidos son aquellos compuestos en los cuales R2 es -(CH ) -.

En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (V) [véase, por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 4,990,521] o N-óxídos del -nismo y otros derivados farmacéuticamente aceptables: en la cual : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más, preferiblemente 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los sistemas de anillo arilo y heteroar lo están cada uno substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3 substituyentes del grupo arilo, y son preferiblemente fenilo o pipdilo opcional ente substituido con halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente tnfluorometilo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo, el cual está substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a tres, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo, o tienilo el cual está substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo o alquilo, en el cual los grupos alquilo es una cadena lineal o ramificada y preferiblemente es alquilo inferior conteniendo 1-6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos; Ar4 es un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 o más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, preferiblemente tienilo, furanilo, piridmilo, tiazolilo o ímidazolilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir, con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo o haloalquilo inferior, o Ar4 es un radical de la fórmula: en la cual R^-0, RÜ y R-^-2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, haluro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil ) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbon lam o, alquilcarbonilo, alqu lcarboniloxi , ammosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de C3.g, alquiniloxi de C3_6, arilalquiloxi , ariloxi, alquilo, en el cual cada grupo está substituido o sin substituir con hasta 4 sustituyentes del grupo arilo, preferiblemente átomos de halo, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son preferiblemente alquilo inferior (C?_g) y más preferiblemente C?.3; R2 es alquileno, donde el grupo alquileno es cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno inferior que contiene 1 a 6, preferiblemente 1-3 carbonos y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH (CH3 ) - ; R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales y ramificadas y preferiblemente contienen 1-6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos en la cadena: R4 es: donde : X5 es como se definió previamente; R5 y R6 son ya Sea: (i) independientemente seleccionados de hidrógeno, arilo, alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene preferiblemente 1-6 carbonos, más preferiblemente 1-3 carbonos, alquenilo que es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente que contiene 2-6 carbonos y 1 doble enlace, y más preferiblemente 2-propenilo, arilo, preferiblemente fenilo o arilalquilo, preferiblemente fenilmetilo; o (ii) R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unido, forman un anillo heterocícliclo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N, preferiblemente 0 o N, que es preferiblemente pirrolidinilo, piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, preferiblemente 4-morfolinilo o di (alquilo C?-Cg) -morfolinilo, más preferiblemente 2 , 6-di (alquilo C?-Cg) -4-morfolinilo, radical; R8 es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente conteniendo de 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3, carbonos o alquilcarbonilo, preferiblemente alquilcarbonilo, tal como -C (=0) CH2CH3 - . Entre los compuestos preferidos están aquellos en los cuales los sustituyentes en las posiciones 3- y 4- sobre el anillo de piperidina tiene la configuración trans. Más preferidos son aquellos en donde Ar4 es fenilo; R10 es arilo, alquiloxi inferior, alqueniloxi de C3_g, alquiniloxi de C3.g, o alquilo de C?_5 substituido con 1 a 4 átomos halo, y R11 y R12 se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono y di (alquil ) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilammo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , aminosulfonilo, alquilsulf ínilo, alquilsulfonilo, alquiltio y mercapto en donde cada grupo está substituido o sin substituir con hasta 4 átomos halo, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son preferiblemente alquilo inferior (C?_g) y más preferiblemente C?_3; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_4, fenilmetilo y 2-propen?lo.

En compuestos más preferidos, R10 es trif luoro etilo substituido en las posiciones meta, y R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo, metoxi, halo, hidroxi, nitro, animo, trifluorometilo, fenilmetoxi, feniloxi, y propeniloxi . Los compuestos preferidos incluyen trans-3 -hidroxi-N,N-y-trimetil-Ó,Ó-difenil-4- [ [ (3-trifluorometil) benzoil] amino] -1-p?pepd?nbutanam?da . En otras modalidades, los compuestos de fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (VI) [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,194,045] o N-óxidos del mismo y otros derivados farmacéuticamente aceptables: donde : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo neteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroaplo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 o más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, y son preferiblemente fenilo, alquilfenilo substituido, halofenilo substituido, o piridilo, en el cual los grupos arilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente son alquilo inferior conteniendo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente 1 a 3 carbonos; R2 es alquileno, en donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente alquileno inferior que contiene de 1 a 6 , más preferiblemente 1 a 3 carbonos, o es un alquenileno que contiene 2-4 carbonos, preferiblemente propenileno o etenileno y más preferiblemente -(CH2)2- o - CH2CH(CH3)-, y más preferiblemente -(CH2) -; R7 es -R14OR13 en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente que contiene 1-4 carbonos, o es un alcanoilo conteniendo 2 a 5 carbonos, preferiblemente 2 ó 3, átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior o alquenilo inferior, preferiblemente metileno o etileno; y R19 es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-4 carbonos; y R20 es hidrógeno, halo, haloalquilo, preferiblemente tpfluorometilo o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-4 carbonos. Preferidos entre los compuestos de la fórmula (VI) son los compuestos en los cuales R13 es hidrógeno o alquilo inferior o alcanoilo que tiene 2-5 átomos de carbono,- R14 es metileno o etileno; R19 es hidrógeno o metilo; R20 es hidrógeno, halógeno o metilo; R2 es -(CH2)2-; y Ar1 y Ar2 son fenilo. Tales compuestos preferidos incluyen, por ejemplo, 5-[1 , l-difenil-3 - (4 -fenil -4 -metanolpiperidino) propil] -2-metil-1 , 3 , 4-oxadiazol . Más preferidos entre los compuestos de la fórmula VI, son compuestos que tienen la fórmula: En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (VII) [véase os? LQ, la Patente de los Estados Unidos No. 3,996,214] o N-óxidos del mismo otros derivados farmacéuticamente aceptables : donde : R19 es alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-3 átomos de carbono; la configuración del doble enlace es ¿ ánS; y —N es una amina terciaria seleccionada de azabicicloalquilos que contienen de 6 a 9 átomos de carbono con por le menos 5 átomos en cada anillo, donde cada anillo es preferiblemente pirrolidino, piperidino o hexametilenimino, y donde la amina terciaria es preferiblemente 7-azabiciclo [2.2.1] hept-7-ilo, 2 -azabiciclo [2.2.2] oct-2-ilo, 2-azabiciclo [3.2.1] oct-2-ilo, 3 -azabiciclo [3.2.1] oct-3 -ilo, 6-azabiciclo [3.2.1] oct-6-ilo, 3 -azabiciclo [3.2.2] non-3-ilo, 8-azabiciclo [4.3.0] -non-8-ilo, 2-azabiciclo [3.2.2] non-2-ilo, 2-azabiciclo [3.3.1] non-2-ilo, 3 -azabiciclo [3.3.1] non-3-ilo, 2-azabiciclo [4.3.0] non-2-ilo, 7-azabiciclo [ .3.0] non-7-ilo, 8-azabiciclo [4.3.1] dec-8-ilo, 2-azabiciclo [4.4.0] dec-2-ilo, y 7-azabiciclo [4.2.2] dec-7-ilo, y es más preferiblemente donde R3 R7 son como se definieron previamente. Los compuestos preferidos incluyen, por ejemplo, 5- [1, 1-difenil -4- (2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il) but -2 -trans -3n- I -il] -2-metil-l , 3 , 4 -oxadiazol . En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (VIII) [véase, por e emplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,012,393] o N-óxidos del mismo y otros derivados farmacéu icamente aceptables : donde : R19 es alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-3 átomos de carbono, preferiblemente metilo, n es un entero de 1 a 3 , preferiblemente 2 ó 3 ; y — * es una amina terciaria seleccionada de azabicicloalquilos conteniendo de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo, donde cada anillo es preferiblemente pirrolidino, piperidino o hexametilenimino, y donde la amina terciaria es preferiblemente 7-azabiciclo [2.2.1] hept-7-ilo, 2 -azabiciclo [2.2.2] oct-2 -ilo, 2-azabiciclo [3.2.1] oct-2-ilo, 3 -azabiciclo [3.2.1] oct-3 -ilo, 6-azabiciclo [3.2.1] oct-6-ilo, 3 -azabiciclo [3.2.2] non-3 - ílo, 8-azabiciclo [4.3.0] -non-8-ilo, 2 -azabiciclo [3.2.2] non-2 - ilo, 2-azabiciclo [3.3.1] non-2-ilo, 3 -azabiciclo [3.3.1] non-3 - ilo, 2 -azabiciclo [4.3.0] non-2-ilo, 7-azabiciclo [4.3.0] non-7-ilo, 8-azabiciclo [4.3.1] dec-8-ilo, 2-azabiciclo [4.4.0] -dec-2- ilo, y 7-azabiciclo [4.2.2] dec-7-ilo y es más preferible: donde R3 y R7 son como se definieron previamente. Los compuestos preferidos incluyen, por ejemplo, 2-{5- [2- (2-azabiciclo [2.2.2] oc -2-il) etil] -10.11-dihidro- 5H-dibenzo [a,d] ciclohep en-5-il} -5-metil-1, 3, 4-oxadiazol; y 2- {12-[2- (2 -azabiciclo- [2.2.2]oct-2-il) etil} -5, 6, 7, 12 -tet -rahidrodienzo [a, d] cicloocten-12-il }-5-metil-l,3, 4-oxadiazol . En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (IX) [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,013,668] o N-óxidos del mismo y sus derivados farmacéuticamente aceptables: en la cual R19 es alquilo inferior; R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene 2 a 7, preferiblemente 2 ó 3, átomos de carbono, o preferiblemente R18 es hidrógeno o acetilo, y está unido a la posición 5 ó 6 en ya sea la configuración endo o exo. Preferidos entre los compuestos de la fórmula (IX) son: 5- [1, 1-difenil -3- (exo- 5 -hidroxi -2 -azabiciclo [2.2.2]oct-2-il) prcpil] 2 -metil-1, 3, 4-oxadiazol; 5- [1, l-difenil-3- (exo- 5-acetoxi- 2 -azabiciclo [2.2.2] oct-2-il) -propil [2 -metil-1, 3,4-oxadiazol; 5 - [1 , 1-difenil-3 - (endo-5-acetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il) propil] -2-me il-1, 3, 4 -oxadiazol ; 5- [1, 1-difenil -3- (endo- 5 -hidroxi-2 -azabiciclo [2.2.2]oct-2-il) -propil] -2-metil-1, 3, 4 -oxadiazol; 5- [1, 1-difenil -3- (endo-6-acetoxi-2 -azabiciclo [2.2.2]oct-2-il) -propil] -2 -metil-1, 3,4-oxadiazol; 5 - [1 , 1-difenil -3 - (endo-6-hidroxi -2 -azabiciclo [2.2.2]oct-2-il) -propil] -2-metil-1, 3, 4 -oxadiazol ; 5-[1, 1-difenil -3- (exo- 6 -acetoxi -2 -azabiciclo [2.2.2] oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; y 5- [1, 1-difenil-3 - (exo-6 -hidroxi- 2 -azabiciclo [2.2.2] oct -2- il) propil] -2-metil-l, 3,4-oxadiazol. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (X) [véase por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 4,069,223] o N-óxidos del mismo y otros derivados farmacéuticamente aceptables: en la cual : Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente fenilo, opcionalmente substituido con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior; R2 es alquileno, en el cual el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno inferior conteniendo 1 a 6, preferiblemente 1-3 carbonos, o es alquenileno conteniendo 2-4 carbonos, preferiblemente 2 ó 3 carbonos, y es más preferiblemente -(CH2)2- o -CH2CH (CH3) - , y más preferiblemente -(CH2) -; R4 es un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 ó más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales átomos de como oxígeno, nitrógeno y azufre, preferiblemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior; y R7 es C(0)OR7 en el cual R17 es hidrógeno o alquilo inferior, -R14OR13 o CH2NR15R16 en la cual Rl5 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior y R16 es hidrógeno o alquilo inferior. En modalidades más preferidas de los compuestos de la fórmula (X), Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno fenilo y R4 es fenilo o pipdilo. Incluidos entre los compuestos preferidos de estos compuestos de la fórmula (X) están, por ejemplo, 4 -ammo-metil -4-fen?l-1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) piperidma y N- { [4-fen?l-1-(3,3,3 -trifenilpropil) p?pepd?na-4 -il [metil] acetamida . En otras modalidades, los compuestos son aquellos de la fórmula (X) [véase por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,066,654] en los cuales Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de entre fenilo que está substituido o sin substituir con hasta tres substituyentes del grupo arilo, preferiblemente en una o dos posiciones con halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos; R2 es alquilo, donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno inferior conteniendo 1 a 6, preferiblemente 1-3 carbonos, o es un alquenileno, preferiblemente una cadena ramificada, conteniendo 2-4 carbonos, preferiblemente alquemleno conteniendo 3 ó 4 carbonos, y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3) -, y más preferible -(CH2)2-; R4 es fenilo o piridilo, cada uno del cual está substituido o sin substituir con 1 o más, pref riblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, tales como halo o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos; R7 es C(0)OR17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo conteniendo de 1 a 7 carbonos o alquenilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, particularmente piridilo, fenilo, tolilo, etilfenilo, butilfenilo, halofenilo, alquenilo conteniendo 3 a 7 carbonos y teniendo la fórmula -C2H(2n_?), donde n es un entero de 3 a 7, o es una sal de metal álcali o una sal de metal alcalinotérreo, tal como sodio, potasio, calcio y amonio. En las modalidades preferidas, Ar1 y Ar2 son fenilo y R4 es fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo. Entre los preferidos de estos compuestos de la fórmula (X) están, por ejemplo, el ácido 1- (3,3,3 -trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxílico y la sal de clorhidrato del mismo; 1- (3 , 3 , 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxilato de etilo; 1- (3 , 3 , -trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxilato de potasio; 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4 -fenil-4-piperidincarboxilato de sodio; clorhidrato del ácido 1- [3, 3-difenil-3- (2 -piridi1) propil] -4 -fenil -4 -piperidincarboxílico; 1- [3, 3-difenil-3- (2 -piridil) propil] -4-fenil-4 -pipreidincarboxilato de sodio; 1 - [3 , 3 -difenil-3 - (2 -piridil) propil] -4 -fenil-4-piperidincarboxilato de etilo; 1-[3 , 3 -difenil -3- (2 -piridil) propil] -4 -fenil -4-piperidincarboxilato de potasio.

En otras modalidades, los compuestos son aquellos de la fórmula (X) [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,072,686] en el cual Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de entre fenilo que está substituido o sin substituir con hasta tres substituyentes del grupo arilo, el cual es preferiblemente halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos; R2 es alquileno, donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno inferior conteniendo de 1 a 6 , preferiblemente 1-3 carbonos, o es alquenileno conteniendo 2-4 carbonos, preferiblemente alquenileno conteniendo 3 ó 4 carbonos, y es más preferiblemente -(CH )2- o CH2CH(CH3)-, y más preferiblemente - (CH2)2~; R4 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir con hasta tres substituyentes del grupo arilo, preferiblemente halo o alquilo inferior, donde el alquilo preferiblemente contiene 1 a 4 carbonos; R7 es -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1-4 carbonos, o es un alcanoilo conteniendo 2 a 5, preferiblemente 2 ó 3, átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior conteniendo 1 a 4 carbonos, y es preferiblemente metileno o etileno, o es alquenileno inferior conteniendo 2 a 4 carbonos, que tiene la fórmula -C H2n_?-donde n es un entero de 1 a 4 , conteniendo preferiblemente 3 ó 4 carbonos. En las modalidades preferidas, Ar1 y Ar2 son fenilo y R4 es fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo. Entre los preferidos de estos compuestos de la fórmula (X) están, por ejemplo, 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4 -fenil -4 -piperidinmetanol ,- l-[3,3-difenil3-(2-piridil) propil] -4-fenil-4-piperidimetanol; 1- (3 , 3 , 3 - trifenilpropil) -4 -fenil-4 -acetoximetil -piperidina; 1- (3,3,3 -trifenilpropil) -4-fenil-4-metoximeti1 -piperidina; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil ) -4- (4 -clorofenil) -4 -piperidinmetanol ; 1- [3 -p-clorofenil-3 ,3 -difenilpropil] -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol; 1- [3- (p-tolil) -3,3-difenilpropil] -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol ; l-[3-(p-bro ofenil) -3 , 3 -difenilpropil] -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol ; 1- [3 , 3 -difenil -3- (4 -piridil) -propil] -4 -fenil -4 -piperidinmetanol ,• 1- [3 , 3 -difenil -3- (3 -piridil) propil] -feni1-4 -piperidinmetanol ; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4-fenil -4 -hexoximet i1 -piperidina; 1-(3 , 3 , 3-trifenilpropil) -4- (p-tolil) -4 -piperidinmetanol ; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4- (p- rifluorometilfenil) -4-piperidinmetanol; 1- (4, 4 , 4-trifenilbutil) -4- (fenil) -4-piperidinmetanol; 1- (3 , 3, 3 -trifenilpropil) -4 -feni1-4 -metoxietilpiperidina; 1- [3 , 3 -difenil -3- (2 -piridil) propil) -4-fenil-4-metoxietilpiperidina; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil ) -4-fenil-4 -piperidinmetanol; 1- [3,3-difenil-3- (2 -piridil) propil] -4-fenil-4 -piperidinmetanol ; y sus sales acidas. En otras modalidades, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos que tienen la fórmula (XI) [véase, p_o_r. ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,116,963] o N-óxidos del mismo y otros derivados farmacéuticamente aceptables : donde : Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente del sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente fenilo que está substituido o sin substituir con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente seleccionandos de halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos; R2 es alquileno, donde el grupo alquileno es una cadena lineal o ramificada, preferiblemente es alquileno inferior conteniendo 1 a 6, preferiblemente 1-3 carbonos, o es un alquenileno conteniendo 2-4 carbonos, preferiblemente alquenileno conteniendo 2 a 4, preferiblemente 3 o 4 carbonos, y más preferiblemente es -(CH2)2- o -CH2CH (CH3 ) - , y más preferiblemente es -(CH2)2-; R4 es un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, más preferiblemente fenilo o un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 o más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, más preferiblemente pipdilfenilo que está substituido o sin substituir con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes del grupo arilo, preferiblemente seleccionado de halo, haloaLquilo inferior o alquilo inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 4 carbonos; R15 es hidrógeno, alquilo, conteniendo 1 a 12 carbonos, preferiblemente alquilo inferior, o alcanoilo conteniendo 2 a 12 carbonos, preferiblemente alcancilo inferior; e Y es alquileno teniendo 1 a 3 carbonos, y es preferible -CH -.

Entre los compuestos preferidos de la fórmula (XI) , están por ejemplo, 1- (3 , 3 , 3 - trifenilpropil) 4 -hidroxi-4-bencilpiperidina y 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4 -hidroxi-4 -bencílpiperidina; clorhidrato; 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4 -hidrox?-4-clorobencilpiperidina; 1- (3 , 3, 3-trifenilpropil) -4 -hidroxi -4-p-metilbencilpiperidina; y 1- [3 , 3 -difenil-3 - (2-piridil ) propil] -4 -bencil -4 -hídroxipiperidina . En otras modalidades, los compuestos son amidinoureas [véase, la Patente de los Estados Unidos No. 4,326,075, la Patente de los Estados Unidos No. 4,203,920, la Patente de los Estados Unidos No. 4,115,564, la Patente de los Estados Unidos No. 4,060,635, y la Patente de los Estados Unidos No. 4,025,652] o son 2- [ (aminofenilo y amidofenil) ammo] - 1 -azacicloalcanos [véase, la Patente de los Estados Unidos No. 4,533,739] que tiene la fórmula XII o derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus sales de adición de ácido no tóxicas . R3 RJ XII R* R* En donde W es Xll(a) Xll(b) Xli(c) En los compuestos de la fórmula (XII), W es XII (a), XII (b) o XII (c) . (i) Cuando, W es XII (a) o XII (c) , entonces R2 , R3 , R4, R5 y R6, los cuales son iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de: hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, nitro, alcoxi inferior, hidroxi, arilalcoxi inferior, aciloxi, ciano, haloalcoxi inferior o alquilsulfonilo inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; R' y R" son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o aralquilo, o R' y R" juntos forman un anillo de 5-7 átomos, que incluye 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; y Rn es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que por lo menos uno de R, R', R" es diferente de hidrógeno, y sus sales de adición de ácido no tóxicas. Cuando es XII (a) o XII (c) los compuestos preferidos son aquellos en los cuales: R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, nitro, hidroxi o alcoxi inferior; y R y Rn son hidrógeno o alquilo inferior y R' y R" son hidrógeno o alquilo,- con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo. Los compuestos más preferidos, cuando es XII (a) incluyen aquellos donde: R2 es hidrógeno o alquilo inferior,- R3 y R5 son hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior,- R4 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, R6 es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi o halo; R y Rn son hidrógeno o alquilo inferior; y R' y R" son hidrógeno o alquilo; con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo. Los compuestos más preferidos, cuando es XII (c), incluyen aquellos donde: R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, tr fluorometilo, nitro, metoxi o hidroxi; R y Rn son hidrógeno o alquilo inferior; y R' y R" son hidrógeno o alquilo; con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo. Los compuestos más preferidos, cuando W es XII (a), son aquellos donde R2 es hidrógeno, metilo o etilo,- R3 es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, cloro o bromo; R5 es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, nitro, metoxi, etoxi, cloro, bromo o fluoro; R y Rn son hidrógeno, metilo o etilo; y R' y R" son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, í-propilo, 10 butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo o heptilo; con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mi-smo tiempo. Los compuestos más preferidos, cuando W es XII (c) , incluyen aquellos donde: R2 y R6 son alquilo inferior o alcoxi inferior; y R3 , R4 y R5 son halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, o hidroxi. Otros compuestos preferidos, cuando W es XII (a) incluyen aquellos en los cuales los compuestos tienen una sustitución de R2 , R6-dialquilo inferior; sustitución R2 alquilo inferior; sustitución de R2 , R6 alquilo inferior alcoxi; sustitución de R2 , R6-alquilo inferior halo; una sustitución de R2 , R6-alquilo nitro, sustitución R2 , R6-trialquilo inferior; o sustitución R2 , R4 , R6-alquilo inferior di-halo. Otros compuestos preferidos tienen una sustitución de R3 , R4 -hidroxi o alcoxi; una sustitución R3 , R4 , R5-hidroxi o alcoxi; sustitución R2 , R5-di-halo o sustitución R2, R6-di-halo. Otros compuestos preferidos, cuando W es XII (a) incluyen aquellos en los cuales R, R' y R" son hidrógeno o una sustitución de alquilo inferior, con la condición de que no todos sean hidrógeno al mismo tiempo; o R y R' son hidrógeno o alquilo inferior y R" es un grupo alquilo de 3 a 7 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos, cuando W es XII (c) , incluyen aquellos en los cuales los compuestos tienen una sustitución R3 , R4-dihalo; una sustitución R3 , R4 y/o R3 , R4 y R5 alcoxi o hidroxi; sustitución R , R6 -dialquilo inferior; o sustitución R2, R6 alquilo inferior o alcoxi. Otros compuestos preferidos tienen una sustitución R, R' y R" hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que no todos sean hidrógeno al mismo tiempo; o R y R' son hidrógeno o alquilo inferior y R" es alquilo conteniendo 3 a 7 átomos de carbono. Cuando W es XII (a), los compuestos preferidos incluyen, pero no están limitados a: l-amidino-3 - (2-metil-6-clorofenil) urea; l-amidino-3 - (2-cloro-4 - etilfenil) urea; 1-amidino-3- (2 -metil -6 -bromofenil) urea; 1 -amidino- 3- ( 2 -cloro- 5-bromofenil) urea; l-amidino-3 - (2 , 5-diclorofenil) -urea; 1-amidino-3- (2 -metil-6-etilfenil) urea; l-amidino-3- (2-etil-6-trifluorometilfenil) urea; 1-amidino- 3- (3,4 -dimetoxifenil) urea; 1 -amidino- 3- (3,4, 5-trimetoxifenil) urea; 1 -amidino- 3- (3,4,5-tribenciloxifenil) urea; l-amidino-3- (2 , 4 -dimetil-6 -nitrofenil) urea; l-amidino-3 - (2 -etilfenil ) urea; l-amidino-3-(2, 4-dimetil-6-metoxifenil) urea; y l-amidino-3- (2-metil-4 -metoxi-6-clorofenil) urea. Cuando W es XII (c) , los compuestos preferidos incluyen, pero no están limitados a m-clorofenilamidinourea; p-clorofenilamidinourea; 3 , 4 -diclorofenilamidinourea; m-bromofenilamidinourea; p-bromofenilamidinourea; 3,4-dibromo-fenilamidinourea; 3 -cloro-4 - luorofenilamidinourea; 3-bromo-4- 12 fluorofenilamidmourea; 3 -fluoro- 4 -clorofenilamidinourea; 2,6-di e ilfenilamidinourea; 2 , 6 -dietilfenilamidmourea; 2-me ?l-6-etilfenilamidmourea; 2 -metil -6 -metoxifenilamidinourea; 2-met?l-6-etox?fen?lam?d?nourea,- 2-et?l -6 -me oxifenilamidinourea ,-2-et?l-6-etox?fen?lam?d?nourea, 3 , 4 -dimetoxifenilamidmourea , 3 , 4-d?h?drox fenilamidinourea; 3,4, 5 - nmetoxifenilamidinourea , y 3,4, 5- trihidroxifenilamidinurea . (n) En los compuestos de la fórmula (XII) o sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando es XII (b) , cuando n es 1 a 3, preferiblemente 1 ; R2, R6 y R3 , cada uno seleccionado independientemente y son los mismos o diferentes, se seleccionan de entre: (a) hidrógeno; (b) alquilo o 1 a 6 átomos de carbono, inclusive; o (c) halógeno; con la condición de que R2 y R6 no son hidrógeno al mismo tiempo; y uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, o halógeno y el otro es de la fórmula: -NR8R7 en la cual R8 y R7, la cual es la misma o diferente, se selecciona de entre: (a) hidrógeno; (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive; (c) alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, inclusive; (d) ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, inclusive; (e) alquilocarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, inclusive; (f) arilocarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, inclusive; (g) hidroxialcoxicarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, inclusive; (h) R8 y R7 se toman juntos para formar (1) - (CH2)p-; donde p es 4 ó 5; (2) -(CH )mCO-, donde m es 3 ó 4; (i) haloalquilocarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, inclusive; donde n es un entero de 1 a 3 , inclusive. Preferidos entre los compuestos de la fórmula (XII) en la cual W es XII (b) son: 2- [ (2 -metil-3 -aminofenil) amino] - 1 -pirrol a, diclorhidrato; 2 -[ (2-metil-3 -acetamidofenil) amino] - 1-pirrolina, clorhidrato; y 2 - [ (2-met?l - 3 - (etoxicarbonilam o) fenil-) -amino] - 1 -pirrolina, clorhidrato. También entre los compuestos de la fórmula (I) de interés en la presente están los 2-substituido-l-azabiciclo [2 , 2 , 2] octanos [véase, Patente de los Estados Unidos No. 4,125,531] de la fórmula XIII: donde : R2 es alquileno inferior, preferiblemente conteniendo 1 a 3 carbonos; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de un sistema de anillo arilo, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 ó más, preferiblemente 1 a 3, heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, donde los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo son cada uno substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3 substituyentes del grupo arilo, y cada uno es preferiblemente fenilo o piridilo opcionalmente substituido con halo, haloalquilo, preferiblemente haloalquilo inferior, particularmente trifluorometilo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilcarbonilo, nitro, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo que es substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo, o tienilo que es substituido opcionalmente con 1 o más, preferiblemente 1 a 3, substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo y alquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas y preferiblemente son alquilo inferior conteniendo de 1-6 carbonos, más preferiblemente 1-3; y R4 se selecciona de alquilo que contiene de 1 a 8 carbonos, preferiblemente 1 a 6, más preferiblemente 1 a 3 carbonos, o es alquenilo conteniendo 3 a 6 átomos de carbono, o es cicloalquilo conteniendo de 3 a 6 carbonos, o es cicloalquilalquilo en el cual el cicloalquilo contiene 3 a 6 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos, o es un cicloalquenilo conteniendo 4 a 7 carbonos. Preferidos entre los compuestos de la fórmula XII están 2- (2 , 2 -di- fenilpentil) - 1-azabiciclo[2.2.2] octano, 2- (2, 2 -difenilhexil ) -1-azabiciclo [2.2.2] octano, 2- (2, 2 -difenilpropil ) -1-azabiciclo[2.2.2] octano, 2 - (2,2 -difeniloctil) - 1 -azabiciclo [2.2.2] octano y 2- (2 , 2 -difenilheptil ) - 1 - 15 azabiciclo[2.2.2] octano . Otros compuestos de interés para utilizarse en los métodos de prevención o tratamiento de hiperalgesia proporcionados en la presente incluyen ciertos derivados de fenilacetamida [véase, la Patente de los Estados Unidos No. 5,242,944] , incluyendo, pero no limitado a N-{ (3,4-dimetilfenil) propil } -4- (2 -aminoetoxi) -3 -metoxi- feni lace amida, N- { (3 , 4 -dimetilfenil) propil } -4 - (2 -aminoetoxi) -3 -hidroxifenilacetamida, N-{ (3, 4 -dimetil fenil) propil } -4 - (2 -aminoetoxi ) -3 -aminofenilacetamida, N- { ( 3 -metilfenil) propil } -4 - (2 -aminoetoxi) -3 -metoxi-fenilacetamida, N- { (3-metilfenil) propil } -4- (2-aminoetoxi) -3-hidroxi-fenilacetamida y N-{ (3-dimetilfenil) -propil} -4- (2 -aminoetoxi) -3-aminofenilacetamida y otros de tales compuestos. También de interés son 3 -hidroxi -7-oxomorfinans y 3-hidroxi-7-oxoisomorfinans [véase, la Patente de los Estados Unidos No. 4,277,605] incluyendo, pero no limitados a: 3-hidroxi-7-oxomorfinan y 3 -hidroxi-7-oxoisomorf inans incluyendo, d, I-3-hídroxi-7-oxo-N-metilmorf inan, I-3-hidroxi-7-oxo-N-metilmorfinan, d, 1-3 -hidroxi-7-oxomorf inan, I-3-hidroxi-7-oxomorfinan, d, I-3-hidroxi-7-oxo-N-metilisomorf inan, 1-3-hidroxi-7-oxo-N-metilisomorfinan, d, I -3 -hidroxi -7-oxoisomorfinan 1-3 -hidroxi- 7 -oxoisomorfinan y sales de amonio cuaternario del mismo, y otros de tales compuestos. Entre los otros compuestos opioides para utilizarse en la presente están análogos de encefalina, tales como metcefamida H-L-Tir-D-Ala-Gli-L-Fen-N (Me) Met-NH2 ; véase, por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 4,430,327; Burkhart t al- (1982) Peptides 2:869-871; Frederickson et al. (1991) Science 211:603-6051. [D, Tre2, ?3 , Pro^] -encefalinamida, y otros de tales análogos que han sido designados a no pasar a través de la barrera de cerebro-sangre o exhibir efectos del SNC mínimos con relación a la actividad antidiarreica, tal como péptidos de opioides sintéticos, incluyendo H-Tir-D-Nva-Fen-Orn-NH2 , H-Tir-D-NIe-Fen-Orn-NH2 , H-Tir-D-Arg-fen-A2bu-NH2, H-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH2 , y H-Lis-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH [véase, Patente de los Estados Unidos No. ,312,899; véase, también Gesellchen et al . (1981) Pept . : Synth. , Struct. , Funct . , PGQC . Am. Pept. sy p.. 7 h..- Rich SJ ai. (Eds), Pierce Chem. Co . , Rockford, III, pág. 621-62] que no cruzan la barrera de cerebro sanguíneo. De todos los compuestos anteriores, aquellos de la fórmula (I) son actualmente preferidos. Aquellos de las fórmulas (II) -(IV) son más preferidos y de aquellos de los siguientes compuestos de N-óxidos o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas son particularmente preferidos: 1- [4- (4 -hidroxi -4- fenil -1 -piperidino) -2,2-difenilbutiril] piperidina; 4- {4- [4 -hidroxi -4 - (3-trifluorometilfenil) -1-piperidino] -2,2-difenilbutiril}morfolina; 1- {4 - [4-hidroxi -4 - (3 -trifluorometilfenil) - 1 -piperidino] -2, 2 -difenilbutil }piperidina ; 4 -p-clorofenil) -4 -hidroxi -N-N, y- trimetil-a, a-difenil- 1-piperidin-1-butirimida,- 4- (p-clorofenil ) -4 -hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenil-l-piperidin-l-butiramida (loperamida); 4- (3,4-diclorofenil ) -N, -dietil -4 -hidroxi -a, -difenil -1-piperidin- 1-butiramida; 4- (3 , 4 -diclorofenil) -4 -hidroxi-N, N-dimetil -a, a-difenil-1-piperidin-l-butiramida; 4- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -4 -hidroxi-N, N-dimetil -a, a-difenil-1-piperidin-1-butiramida; 4- (p-fluorofenil) -4 -hidroxi-N, N, y-trimetil-a, a-difenil-1-piperidin-l-butiramida; 4-(p-bromofenil) -4 -hidroxi-N-N-dimetil -a, a-difenil- 1-piperidin-1-butiramida; 1- (4- [4- (3 , 4 -diclorofenil) -4-hidroxipiperidino] -2, 2-difenilbutiril}pirrolidina; y 4 - (p-clorofenil) -N-etil-4 -hidroxi -N-metil-a, a-difenil - 1 -piperidin- 1-butiramida. El difenoxilato puede ser utilizado en métodos y composiciones de la presente. Más preferiblemente, se utiliza difenoxin [ácido 1- (3-ciano-3 , 3. difenilpropil) -4-fenil-4 -piperidincarboxílico] . De los compuestos proporcionados en la presente, loperamida, [4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil- a,a difenil-1-piperidinbutiramida] y las sales, hidratos, N-óxidos, y metabolitos (preferiblemente glucuronidos) del mismo, particularmente las sales clorhidrato, son actualmente más preferidos. La estructura de loperamida es como sigue: También son preferidos los N-óxidos de loperamida [véase, por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 4,824,853] que tienen la fórmula: U otros derivados del mismo. La loperamida y sus derivados o análogos y los compuestos descritos anteriormente [que incluyen aquellos de las fórmulas I-XIII, los otros compuestos descritos y cualesquiera de los compuestos que tengan el requisito de actividad hiperalgésica y carezcan de actividad del SNC como se define en la presente] servirán como antihiperalgésicos periféricos locales o tópicos que, por virtud de su incapacidad o incapacidad substancial para cruzar la barrera de sangre-cerebro, son seguros y sin potencial de abuso. Este descubrimiento con respecto a la loperamida [ver, por ejemplo, Jaffe et al., (1980) Clin. Pharmacol . Ther. 80:812-819] ha sido verificado por su uso hasta la fecha por 10 diez años como un medicamento antidiarreico . Otros compuestos particularmente preferidos incluyen análogos de loperamida, particularmente compuestos de la fómrula (II) anterior, que tiene actividad similar a ia loperamida [ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 3,714,159 y la Patente de los Estados Unidos No. 3,884,916, las cuales indican datos con respecto a la actividad del SNC (c rno se mide en el ensaye de retiro de cola) y relaciones de B/A para los compuestos] o mejor actividad [mayor relación B/A que la loperamida] B. Identificación de compuestos para utilizarse como anti-hiperalgésicos periféricos. Se prefieren er general los métodos de Randall- Seiitto, descritos a continuación, y los métodos ejemplificados para evaluar las actividades hiperalgésicas de compuestos a probar. Entre los métodos más preferidos para evaluar la actividad anti-hiperalgésica están aquellos descritos en Niemegeers et al. (1974) Drug Res. 24: 1633-1636. 1. Evaluación de la relación [C] del valor ED50 en [A] en una prueba de actividad antidiarreica, tal como la Prueba de Aceite de Castor, para el valor ED5Q [B] en una prueba de efectos en el SNC, tal como la Prueba de Retiro de Cola Los agentes propuestos para utilizarse en los métodos y composiciones pueden ser identificados por su actividad como antidiarreicos y su carencia de efectos en el SNC. En particular, el compuesto seleccionado exhibe actividad anti-hiperalgésica en cualquiera de los modelos estándar, discutidos o ejemplificados a continuación, y preferiblemente, ya sea (a) la relación de estas actividades [B/A] como se mide en ensayos estándar, es sustancialmente mayor o igual a [al menos igual a, más preferiblemente al menos 2 veces mayor] que la relación de tales actividades para difenoxilato; o (b) la actividad del compuesto en un ensayo que mide la actividad del SNC es sustancialmente menor [al menos dos veces, preferiblemente 3 veces o más] que difenoxilato. 2. Evaluación de la actividad anti-hiperalgésica Los agentes para utilizarse en la presente pueden ser identificados utilizando ensayos estándar que evalúan las propiedades anti-hiperalgésicas . Las propiedades anti-hiperalgésicas de un agente particular pueden ser evaluadas utilizando los modelos clínicamente relevantes de hiperalgesia, particularmente modelos de animales con inflamación de tejido [véase, por ejemplo. Ferreira e_£ ai. (1979) Prostaglandins l¿:191-200; Abbott et al- (1988) Eur. . Pharmapnl . 15? : 93 - 100.- Levine et al. (1989) Neuroscience 32:571-575.- Steine: al- (1989) .T. Pharmacol. Exp. Ther. 248:1269-1275: Porreca et al. (1984) i, Pharmacol . EXJ. J j , 22£ü_341 -348 ; Stein fit ai. (1993) Ajiesth. ?naig^ Z=_ 182-191] . Por ejemplo, la inyección intraplantar de agentes, tales como prostaglandinas en las patas traseras de rata produce una respuesta inflamatoria localizada la cual exhibe síntomas de hiperalgesia. En este modelo, la latencia de respuesta por el animal a los estímulos superimpuestos, tales como la presión ejercida sobre el tejido inflamado es medida. Alternativamente, se mide la cantidad de presión requerida para evocar una respuesta de comportamiento. En otros modelos la administración intraperitoneal de irritantes, tal como ácido acético, prostaglandinas, carragenina, micobacterias muertas, formalina y bradicinina, produce una reacción inflamatoria en la cual se evidencia la hiperalgesia por contorsión; se miden las alteraciones del comportamiento, tales como el número de constricciones abdominales [contorsiones] , después de la aplicación del irritante . Pueden ser utilizadas cualesquiera pruebas adecuadas in vitro o in vivo (para propósitos en la presente se prefieren las pruebas in vivo) conocidos por aquellos con experiencia en esta técnica para evaluar la actividad opioide sistemática. El ensayo de placa caliente de ratas y el ensayo de retiro de cola son típicos de tales ensayos. (a) Modelo de hiperalgesia de articulación de la rodilla inflamada y respuesta de presión sanguínea a la compresión de la articulación de rodilla inflamada La inflamación en una articulación se asocia con frecuencia con hiperalgesia [dolor durante la flexión y extensión normales y durante la aplicación de presión inocua suave] y/o dolor persistente [dolor de relajación; Schaible ££. ai- (1993) £aj? 22:5-54] . Durante el curso de la inflamación ae la articulación de la rodilla, se ha mostrado que ocurren una cascada de eventos, los cuales incluyen: (i) síntesis y liberación de mediadores inflamatorios en la articulación, (n) liberación de neuropéptidos desde fibras aferentes en la cavidad de la articulación, e (m) flujo externo de aferentes primarios incrementada desde las fibras sensoriales del grupo II, III, IV [Schaible et al . (1993) Pam 55:5-54. Un resultado importante de esta cascada es que hay un aumento en la respuesta de aferentes no mielados y ligeramente mielados, pequeños, a estímulos de baja intensidad. En esta forma, el nervio periférico que inerva el tejido inflamado puede evocar a una respuesta de comportamiento exagerada para otro estímulo inocuo, es decir un estado de hiperalgesia . De esta forma, la inflamación de la articulación de la rodilla resultará en una actividad aferente espontánea incrementada, la apariencia de una descarga exagerada con flexión y extensión de la articulación [Schaible et al . (1985) . Neurophysiol. 51:1109-1122] y signos de una reacción autonómica asociada al dolor ÍSata et al. (1984) Neuroscí . Lett. 52:55-60] .

La inyección de una mezcla de kaolina y carragemna en la articulación de la rodilla induce a una artritis experimental. Como se ejemplifica a continuación, este tratamiento se caracteriza por un incremento confiable en el volumen y circunferencia de la articulación. En la rata no anestesiada, estos cambios de la articulación son acompañados por una tendencia a evitar el soporte de peso, lo que indica la presencia de hiperalgesia De acuerdo a los estudios electrofísiológicos, en el curso del desarrollo de esta artritis aguda, las unidades C y Ad responden normalmente sólo a la distorsión extrema de la articulación que lleva a ser activada por el movimiento ligero [Schaible et al. (1985) j. Neurophysiol . 54:1109-1122]. Las neuronas espinales con los campos receptivos de la articulación de la rodilla en el cuerno dorsal profundo de la médula espinal, muestran desarrollo claro de hiperexcitabilidad con la inflamación aguda en la articulación [Neugebauer et al. (1993) J. Neurosc?.7Q 1365-1377] . Se observa esta sensibilización de las fibras del grupo III y IV dentro de las 2-3 horas después de la inyección de kaolma y carragenma en la articulación de la rodilla, un curso de tiempo que iguala en forma cercana el curso de tiempo del desarrollo de hiperalgesia en el modelo de compresión de la articulación de rodilla en rata. Estas observaciones indican que las neuronas de la médula espinal y las fibras aferentes primarias de la articulación llegan a ser sensibilizadas y pueden sufrir la hiperalgesia observada en este estado artrítico. Tal entrada aferente puede llevar a respuestas autonómicas que son asociadas típicamente con el procesamiento de la entrada desde aferentes, típicamente activado por estímulos generados por el estado inflamatorio local Además del mecanismo de la articulación de rodilla inflamada mencionada anteriormente, los cambios de la presión sanguínea [PS] pueden ser también evocados reflexivamente por la actividad neural aferente desde los receptores localizados en el músculo esquelético.

[Williamson e_t al- (1994) _ Physiol. 475:351-3571. Esta respuesta es dependiente de los cambios en la presión intramuscular y la cantidad de masa muscular comprimida Este reflejo mecánico particular, sin embargo, parece operar independientemente de la respuesta del dolor y parece jugar un papel menor en los experimentos ejemplificados, así como la inflamación del corte de la articulación de la rodilla normal izquierda no tiene efecto de la presión sanguínea. En cualquier caso, es posible que el flujo de la carragenma desde la cápsula de la articulación pueda servir para llevar también a tejido inflamado de alrededor. La sensibilización de las unidades C y Ad se observa en el músculo gastrocnemio de la rata por infiltración con carragemna [Handwerker et al . (1991) Papn and inflammation . Proceedin of the VIth World Conaress on Pain, Bond et al . eds, Elsevier Science Publishers BV, pp . 59-70] . En base a estas consideraciones, parece que la compresión de la articulación de la rodilla inflamada produce un estímulo nocivo y de esta forma a su vez activa una respuesta sinpatética resultando en un incremento en la PS . Como se describe en los ejemplos siguientes, la inflamación local de la rodilla resulta en un estado en donde de otra forma el estímulo inocuo resulta en una respuesta autonómica prominente, incluyendo presión sanguínea incrementada [PS] y velocidad del corazón [véase por ejemplo. Sata eta 1. (1984) Neurosci. Lett. 52:55-60) . Alternativamente, el flujo externo neural desde la rodilla inflamada se registra [véase, ???. ejemplo, Neugebauer e_t i^. (1993) . J. Neurosci . 22.1365-1377] . Puede también ser utilizada una prueba in vitro que mida la descarga espontánea en piel dañada por la aplicación tópica. [véase, por ejemplo. Andreev et al . (1994) Neurosci.58:793-798l . (b) Ensayo de íleon de Cobayos (in vitro) Los compuestos son probados para actividad opioide en el íleon de cobayos aislados [véase por por ejemplo. Kosterlitz et al. (1968) Br. J. PharmaCQl , 3_2_-.266-276 con modificaciones establecidas en James et al. (1987) Pharmacol Exp. Ther. 240 : 138-144.- véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,387,688] . El íleon terminal es eliminado de cobayos Hartley machos después de sacrificarlos por dislocación cervical. El íleon aislado es lavado y colocado en un amortiguador Krebs-Henseleit [ (milimolar) : NaCl , 118.1; KCl, 4.15; CaCl2, 2.5; MgS04 1.2; KH2P04, 1.23; NaHC03 , 25.5 y glucosa, ll.l] oxigenado con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono y se mantiene a 37°C. Se corta el íleon lavado en segmentos (aproximadamente 2.0-2.5 cm) y se monta en los electrodos de anillo de platino. Se colocan entonces ios segmentos del íleon en baños de tejido controlados en temperatura de 10 ml que contienen amortiguador de Krebs-Henseleit oxigenado. Los segmentos de íleon son estimulados a 0.1 Hertz, 0.5 milisegundos de duración en un voltaje supramáximo para inducir contracciones. Se manifiesta la actividad opioide en los compuestos de prueba como la inhibición de las contracciones evocadas eléctricamente. Se realiza una curva de efecto concentración no acumulativo para cada compuesto de prueba para evaluar la capacidad del compuesto para inhibir la contracción en el íleon de cobayos. Después de que se termina la curva de efecto concentración, se agrega naloxona a los baños de tejido para determinar si es inversa la inhibición inducida por el compuesto de contracción. El antagonismo de la inhibición por naloxona confirma que los efectos inhibitorios de los compuestos son mediados a través de los receptores opioides. Los resultados de ensayo se expresan como valores IC50 [la concentración que produce el cincuenta por ciento de la respuesta máxima] (c) Prueba de Randall-Selitto Numerosas variaciones y ej e plif icaciones de este ensayo son conocidas por aquellos con experiencia en la técnica [véase, Randall et al- (1957) Arch. Int. Pharmacodyn. m-ang- 419; véase, también por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,434,292, la Patente de los Estados Unidos No. ,369,131, la Patente de los Estados Unidos No. 5,345,943, la Patente de los Estados Unidos No. 5,242,944, la Patente de los Estados Unidos No. 5,109,135, véase Ejemplos, siguientes]. Se mide el umbral de dolor en este método como la cantidad de presión en milímetros de mercurio requeridos para inducir una reacción de extre ecimiento (forcejeo) cuando se aplica al pie de un animal experimental que exhibe hiperalgesia, típicamente una pata inflamada, comparada con un control, tal como el mismo o un animal equivalente en la ausencia de la inflamación y/o en la ausencia de un compuesto de prueba. Se introduce presión de aire desde una línea de aire a través de una válvula de aguja a una jeringa en un calibrador de presión el cual está conectado por un tubo T. La jeringa está montada con un émbolo hacia abajo al cual está conectada una estaca de madera de forma de bala corta. Se aplica la presión a través de la punta de madera a la superficie plantar del pie de la rata a una relación especificada de mm de Hg por segundo. El punto final se dice que ha sido alcanzado cuando la rata empieza a estremecerse. Se utilizan típicamente, las ratas, tales como las ratas albino (120-170 g) de la cepa Charles River Sprague-Dawley, u otra cepa de laboratorio se utiliza. Se produce la hiperalgesia [inflamación] por la inyección de 0.1 ml de una suspensión al 20% de levadura de Brewer en la superficie plantar de la pata trasera de la rata. Pueden ser determinados los umbrales utilizando un aparato modificado descrito en Winter and Flataker [(1965)] J. Pharm. Exp. Ther. 148:3731. Se mide el umbral de dolor como la presión en mm de Hg requeridos para inducir la respuesta deseada [un chillido agudo audible y/o estremecimiento] cuando se aplica la presión en el pie. La presión de aire a partir de la línea de aire [u otra fuente, tal como vice] se introduce a través de una válvula de aguja hacia una jeringa de vidrio de 20 ml y a un calibrador de presión. Se aplica la presión a la pata de la rata a una relación seleccionada. El compuesto de agente a ser probado se administra típicamente dos horas después de la inyección de levadura y se determina la respuesta de umbral. Estos resultados se comparan con los resultados obtenidos a partir de controles, típicamente un grupo de control salino, tratado con levadura. Se determina la actividad analgésica en términos del porcentaje de inhibición de respuesta: (%) de Inhibición = Umbral del grupo tratado-Umbral del grupo de control X 100/Umbral del grupo de control (d) Prueba de pinchadura de cola o de cortado de cola de ratas con hiperalgesia inducida por el adyuvante de Freund Se tritura Mycobacterium butyncum [tal como la que se obtiene de los laboratorios Difco, Detroit, MI] en un mortero, se suspende en parafina líquida, se esteriliza en una autoclave, y se inyecta (0.5 mg en 0.1 ml , s.c.) en la región distal de la cola de una rata, tal como una rata Sprague-Dawley que pesa 120 g a 170. Dentro de unas cuantas horas de la inyección, los animales que son por tanto tratados exhiben hipersensibilidad [hiperalgesia] a la presión colocada sobre la cola y pueden ser utilizados, típicamente en 18 a 24 horas después de la inyección como modelos para probar la eficacia de los compuestos para aliviar la hiperalgesia [véase por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 5,242,944]. Puede ser examinada la hipersensibilidad de la cola aplicando una presión suave (utilizando los propios dedos) al área inyectada. Esta compresión suave o "pinchadura de la cola" conduce a un "chillido" del animal. Se dan cinco de tales estímulos típicamente en intervalos de 4 segundos. Si el animal no emite más de un chillido en las cinco pruebas, se registra como que no tiene hiperalgesia y se da una clasificación de 0. Si se emite más de un chillido se registra que el animal tiene hiperalgesia y se le asigna una clasificación de 1. Se administra esta prueba antes y después de ia administración de un compuesto de prueba para acertar si el compuesto tiene cualquier actividad en la interacción de la hiperalgesia . Esta actividad puede ser cuantificada dividiendo la clasificación total por el número de animales probados [y si un porcentaje se desea, se multiplica por 100] y se compara este número antes y aproximadamente dos horas después de la administración del compuesto de prueba. (e) Métodos Térmicos - Ensayo de retiro de cola Se utilizan modelos térmicos típicamente para evaluar la analgesia. Los mismos, sin embargo, pueden ser utilizados para evaluar la hiperalgesia, si se utilizan tejidos inflamados. Además, si se administra la prueba repetidamente resultando en la inflamación, la respuesta medida incluye un componente hiperalgésico. La forma más simple de estos métodos es la técnica de la placa caliente, originalmente descrita por Woolfe and McDonalds [véase, Woolfe fit ai- (1944) _ Pharmacol. LxjjiL^.

Therap. 80:3001. Originalmente, este método utiliza una placa de zinc con una lámpara colocada abajo. En la última modificación, éste utiliza una lámpara eléctrica como la fuente de calor y una placa de cobre para la conducción de calor [Eddy et al. (1953) . Pharmacol Exptl . Therap. 107:385] . El primer signo de incomodidad se expresa usualmente como un intento para sentarse y lamer las patas delanteras por el animal experimental . Esto se toma como una indicación de un umbral bajo las condiciones predeterminadas. El baile y el brincado aproximadamente por un animal no drogado se toma como una indicación de dolor insoportable; mientras que los animales drogados retiran más comúnmente las patas traseras y las mantienen cerca a su abdomen. En la técnica de alambre, se aplica el calor desde un alambre enrollado dentro de una placa de asbesto. Se coloca la cola del animal en un canal hecho en la placa [Davis et al . (1946) J. Pharmacol. 1:2551. Aún otro método térmico utiliza luz de una lámpara de calor enfocada a la punta de la cola de un animal [D'Amour et al- (1941) J_ Pharmacol. Expl . Therap. 72 : 741. Este método mide el tiempo entre la aplicación del calor y el coletazo de la cola y ha sido llamado por lo tanto el método de "coletazo". Otro método térmico utiliza un foco de luz enfocado al lomo de un animal el cual se protege por una cubierta de plexividrio que tiene una abertura y un obturador colocado entre las lentes y el animal. Cuando se abre el obturador el sincronizador comienza y cuando los animales reaccionan el obturador se cierra y el sincronizador se detiene [Ercoli et al (1945) J. Pharmacol , Exptl. Therap. 84=301]. Este método aplica una luz incidente la resistencia de la cual puede ser variada por medio de un reostato. El método de retiro de cola preferido para utilizarse en la presente es el modelo de reflejo de retiro de cola de rata [modificado de D'Amour et al. (1941) JZ2_74-79; véase, ? ?Ü ejemplo.. Gamse (1982) Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 320:205-216.- la patente de los Estados Unidos No. 5,387,688; Patente de los Estados Unidos No. 3,714,159; y Patente de los Estados Unidos No. 5,112,596]. Ratas Macho Sprague-Dawley son anestesiadas e implantadas con cánulas de venas femorales y se les permite recuperarse durante la noche. Después de la recuperación, los compuestos de prueba se administran intravenosamente a través de la cánula y se miden los efectos de la latencia de retiro de cola. Se mide la latencia de retiro de cola como el tiempo para el movimiento de la cola por la rata después de la exposición de la cola a una fuente de calor radiante. La fuente de calor es calibrada para producir una temperatura de 62 °C después de 15 segundos. La latencia de retiro de cola en animales de control [la ausencia de una droga opioide] es seis a ocho segundos. Los compuestos de prueba que demuestran la actividad opioide prolongan la latencia de retiro de cola más allá de lo que se observa en la ausencia de drogas. Se impone una latencia máxima de retiro de quince segundos para prevenir el daño de tejidos. Se verifica el ensayo con opioides conocidos como estándares. Los resultados de estos estudios se expresan como valores de concentración ED50, se calcula como la dosis que produce una latencia de retiro de cola, igual a la mitad de la diferencia entre la latencia máxima (15 segundos) y la latencia de línea base (seis a ocho segundos) . Los valores ED50 típicamente se expresan como miligramos del compuesto/kilogramo del peso corporal. Se define la duración de acción como el tiempo (en minutos) necesario para que la respuesta de retiro de cola regrese a los valores de línea base después de haber sido elevados en respuesta a la administración de la droga. Se mide la duración de acción en la dosis más ba a que produce una latericia de retiro de cola de 15 segundos (máximo) . (f) Otros Métodos Mecánicos [véase el Método de Randall Selitto] descrito Anteriormente] Estos métodos, más que el método de Randall -Selitto, son utilizados generalmente para el escrutinio primario de analgésicos. Se utilizan cuchillas quirúrgicas adaptadas en varias formas en el más primitivo de estos métodos para producir una reacción de dolor. Se aplica la cuchilla con pinzas graduadas y la cantidad de presión necesaria para producir el dolor se expresa como el número de etapas producidas con el fin de producir un chillido en el animal experimental. La presión ejercida por las cuchillas de las pinzas ha sido medida también colocando un dinamómetro entre las agarraderas de las pinzas. Han sido también utilizados sujetadores o cortadores arteriales en lugar de pinzas. En humanos, la presión mecánica ha sido aplicada sobre las estructuras óseas, o provocando el dolor visceral tal como en el canal entérico o en el esófago introduciendo o usando globos en el mismo. La cantidad de presión requerida para producir dolor puede ser medida por medio de un manómetro, pero el mismo sujeto es que el reporta el grado de dolor. 3. Pruebas para actividad antidiarreica (a) Prueba de Aceite de castor o de ricino en Ratas [véase, por ejemplo, Niemegeers et al. (1972) Arznei Forsch 22:516-518; Patente de los Estados Unidos No. 4,867,979; Patente de los Estados Unidos No. 4,990,521; Patente de los Estados Unidos No. 4,828,853] Se pone en ayuno a las ratas durante la noche. Cada animal es tratado intravenosamente con la dosis deseada del compuesto. Una hora después, el animal recibe 1 ml de aceite de castor o de ricino oralmente. Cada animal debe mantenerse en una jaula individual y aproximadamente 2 horas después del tratamiento de aceite de castor o de ricino, se evalúa cada animal para la presencia o ausencia de diarrea. Se determina el valor ED50 como aquella dosis en mg/kg de peso corporal en la cual no está presente la diarrea en 50% de los animales probados . Por ejemplo, las rayas Wistar macho jóvenes (230-250 g de peso corporal) se ponen en ayuno durante la noche y en la mañana cada animal es tratado oralmente con un nivel de dosis del compuesto a ser tratado. Una hora después del mismo, el animal recibe 1 ml de aceite de castor oralmente. Se mantiene cada animal en una jaula individual. A diferentes intervalos de tiempo seleccionados (por ejemplo. 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas) después del tratamiento con aceite de castor, se indica la presencia o ausencia de diarrea. En más de 95% de 500 animales de control, se observa diarrea severa 1 hora después del tratamiento con aceite de castor. Utilizando este criterio de todo o nada, ocurre un efecto positivo significativo con el compuesto probado si no se observa diarrea 1 hora después del tratamiento con aceite de castor. Se utiliza un mínimo de 5 niveles de dosis por droga, cada nivel de dosis que se da a 10 ratas sobre diez diferentes días. El valor ED50 es decir, el nivel de dosis en el cual tal efecto se observa en 50% de los animales, para los compuestos, tales como los compuestos de la fórmula (II), generalmente está en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg. (b) Prueba de aceite de castor en ratones [véase, por e emplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,326,075 Se dosifica oralmente a grupos de ratones con el compuesto de prueba y media hora más tarde se les da a todos los ratones 0.3 ml de aceite de castor. Tres horas después de la administración del aceite de castor, se checa a todos los ratones para diarrea y la dosis del compuesto de prueba, el cual protege a 50% de los ratones de la diarrea es la dosis ED50. (c) Prueba de aceite de ricino [véase por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,990,521] Las ratas, tales como ratas Wistar hembras u otras cepas de laboratorio, son colocadas en ayuno durante la noche. Cada animal es tratado oralmente con un nivel de dosis del compuesto de prueba. Una hora después del mismo, se le da al animal una cantidad dada, típicamente 1 ml , de aceite de ricino oralmente. Cada animal se mantiene en una jaula individual y 1 hora después del tratamiento con aceite de ricino no se indica la presencia o ausencia de diarrea. Se determina el valor ED50 como aquella dosis en mg/kg de peso corporal en la cual no está presente la diarrea en 50% de los animales tratados. (d) Antagonismo de la diarrea inducida por PGE2 en ratones Puede ser determinada la actividad antidiarreica evaluando los efectos de un compuesto como un antagonista de la diarrea inducida por PGE en ratones [véase, por ejemplo.

Dajani fit ai- 1975) European Jour. Pharmacol. 34:105-113: y Dajani e. ai. (1977) ¿L Pharmacol . E?D_ Ther. 222=512-526; véase, por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 4,870,084] . Este método provoca confiadamente la diarrea en ratones no tratados diferentes dentro de 15 minutos. Los animales que son pre-tratados con el agente de prueba en el cual no ocurre la diarrea son considerados protegidos por el agente de prueba. Los efectos de costipación de los agentes de prueba se miden como una respuesta de "todo o nada" o se define a la diarrea como excrementos no formados, acuosos, muy diferentes de la materia fecal normal, la cual tiene bolos bien formados y es firme y relativamente seca. Ratones de laboratorio estándar, tales como ratones albinos de la cepa Charles River CD-1 se utilizan. Estos son mantenidos típicamente en jaulas de grupo. El rango de peso de los animales cuando se prueban está entre 20-25 g. El alimento de rata granulado es disponible ad libitum hasta 18 horas antes de la prueba, tiempo en el cual el alimento es retirado. Se pesa a los animales y se marcan para identificación. Se utilizan normalmente cinco animales en cada grupo de tratamiento de droga y se compara con los controles. Los ratones que pesan 20-25 g son alojados en jaulas de grupo, y se ponen en ayuno durante la noche antes de la prueba. El agua está disponible. Los animales son inoculados con PGE2 [0.32 mg/kg i.p. en ETOH al 5%] una hora después del tratamiento con la droga de prueba, y se colocan inmediatamente en forma individual, por ejemplo, en cajas de acrílico transparentes. Una hoja de cartón desechable sobre el fondo de la caja es checada para diarrea sobre la base de todo o nada al final de los 15 minutos. Como se discute en detalle anteriormente, la identificación de compuestos antihiperalgésicos adecuados para utilizarse en los métodos y composiciones presentes implican comparar la relación B/A de los compuestos de prueba a la relación B/A de un compuesto estándar {difenoxilato) . Como podrá ser aparente para alguien con experiencia en la técnica, para asegurar mejor la exactitud en la comparación de la relación B/A para un compuesto de prueba a la relación B/A para dinefoxilato, el compuesto de prueba y el difenoxilato deben ser evaluados bajo sustancialmente las mismas condiciones. C. Formulación de composiciones para uso in vivo y métodos de uso Las concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos antihiperalgésicos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son mezclados con un portador o vehículo farmacéutico adecuado para administración tópica o local. Los compuestos están incluidos en una cantidad efectiva para reducir el estado hiperalgésico para el cual el tratamiento está contemplado. La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de la absorción, inactivación, relaciones de excreción del compuesto activo, el horario de dosis y la cantidad administrada así como también otros factores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Generalmente, las dosis son más grandes, típicamente al menos aproximadamente 5 a 10 veces, que la cantidad suministrada cuando se administra oral o rectalmente para diarrea o cuando se administra para el tratamiento de trastornos respiratorios y, si es necesario pueden ser determinadas empíricamente.

Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos y para los métodos proporcionados en la presente, incluyen cualesquiera de tales portadores conocidos por aquellos con experiencia en la técnica para ser adecuados para el modo particular de administración. Además, los compuestos pueden ser formulados como el sólo ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o puede ser combinado con otros ingredientes activos. Típicamente, una dosis terapéuticamente efectiva es formulada para contener una concentración [en peso] de al menos aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 50% o más, y todas las combinaciones y subcombinaciones de rangos en el mismo. Preferiblemente, las composiciones son formuladas para contener el compuesto o compuestos activos en una concentración desde aproximadamente 0.1 a menos de aproximadamente 50%, por ejemplo, aproximadamente 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41 o 40%, con concentraciones de más de aproximadamente 0.1%, por ejemplo, aproximadamente 0.2, 0.3, 0.4 o 0.5%, a menos de aproximadamente 40%, por ejemplo, aproximadamente 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 ó 30% que es el más preferido. Aún en las modalidades más preferidas, las composiciones contienen desde aproximadamente 0.5% a menos de aproximadamente 30%, por ejemplo, aproximadamente 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 ó 20% con concentraciones más grandes que aproximadamente 0.5%, por ejemplo, aproximadamente 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1% a menos de aproximadamente 20%, por ejemplo, aproximadamente 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 ó 10% que es todavía más preferido. Aún en las modalidades más preferidas, las composiciones contienen más de aproximadamente 1%, por ejemplo, aproximadamente 2%, a menos de aproximadamente 10%, por ejemplo, 9 u 8%, con concentraciones de más de aproximadamente 2%, por ejemplo, aproximadamente 3 ó 4%, a menos de aproximadamente 8%, por ejemplo, aproximadamente 7 ó 6% que es todavía el más preferido. En ciertas modalidades particularmente preferidas, el agente activo está presente en una concentración de aproximadamente 5%. En todas las modalidades, las cantidades pueden ser ajustadas para compensar las diferencias de cantidades de ingredientes activos actualmente suministrados al tejido tratado. El ingrediente activo puede ser suministrado una vez, o puede ser dividido en un número de dosis pequeñas para ser administrado a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y duración del tratamiento es una función del tejido que es tratado y puede ser determinada empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de datos de prueba in vivo o ip yi£_CO. Se indica que los valores de concentración y dosis pueden también variar con la edad del individuo tratado. Se entiende además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosis específicos deben ser ajustados sobre el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración indicados en la presente son solamente como ejemplo y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones reclamadas. El compuesto puede estar suspendido en forma micronizada u otra forma adecuada o puede ser derivado para producir un producto activo más soluble o producir un profármaco o donde el compuesto es un pro-fármaco, para utilizar la forma activa. La forma de la mezcla resultante depende de una variedad de factores, que incluyen el modo propuesto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para mejorar la condición hiperalgésica y puede ser determinada empíricamente. Los compuestos están incluidos típicamente en concentraciones de 0.001% [por peso] o mayor que 1% hasta 50% o más [para propósitos de la presente las concentraciones se indican con referencia a la loperamida; para otros compuestos las concentraciones pueden ser mayor o menor, dependiendo de su potencia relativa como antihiperalgésicos comparados con la loperamida] . La concentración es generalmente mayor que la concentración para la administración sistemática del compuesto como un antidiarreico . Las concentraciones preferibles [en peso] están en el rango de 0.01% a aproximadamente 25%, más preferiblemente 1% a 25%, aún más preferiblemente mayor que aproximadamente 1% a aproximadamente 10% y la forma más preferida mayor a 1% hasta aproximadamente 5%. Las suspensiones y composiciones acuosas contienen 1% o más. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares, y son formuladas como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, sprays, supositorios, vendas, o cualquier otra formulación adecuada para administración tópica o local. La ruta propuesta de administración de la presente es la administración tópica o local y las composiciones son formuladas en una forma adecuada para cada ruta de administración. Los modos preferidos de administración incluyen la administración tópica a la piel, ojos o mucosa, y la aplicación local a las articulaciones, tales como por inyección intra-articular . De esta forma, los vehículos típicos son aquellos adecuados para aplicación farmacéutica o cosmética, a superficies corporales o para inyección local . Las composiciones proporcionadas en la presente pueden ser aplicadas tópica o localmente a varias áreas en el cuerpo de un paciente. Como se indica anteriormente, la aplicación tópica se propone para referirse a la aplicación al tejido de una superficie accesible corporal, tal como por ejemplo, la piel (el integumento o recubrimiento externo) y la mucosa (las superficies que producen, secretan y/o contienen mucosidades) De esta forma, como se utiliza aquí, la aplicación tópica se refiere a aplicaciones que no proporcionan suministro sustancialmente sistemático y/o administración sistemática de los compuestos activos en las composiciones presentes Las superficies de mucosidades de ejemplos, incluyen las superficies de mucosidades de los ojos, boca (tales como los labios, lengua, encías, mejillas, sublingual y paladar de la boca), laringe, esófago, bronquios, pasos nasales, vagina y recto/ano; en algunas modalidades, preferiblemente la boca, laringe, esófago vagina y recto/ano; en otras modalidades, preferiblemente los ojos, laringe, esófago, bronquios, pasos nasales, vagina y recto/ano; y todavía otras modalidades, preferiblemente la vagina y el recto/ano. Como se indica anteriormente, la aplicación local en la presente, se refiere a la aplicación de un área interna discreta, tal como por ejemplo, una articulación, área suave de tejido (tales como músculo, tendón, ligamentos, áreas traoculares o corporales internas), u otra área interna del cuerpo. De esta forma, como se utiliza en la presente, la aplicación local se refiere a aplicaciones las cuales proporcionan sustancialmente ningún suministro y/o administración sistemática de los agentes activos en las composiciones presentes. También, la aplicación local se propone para referirse a aplicaciones a áreas discretas del cuerpo, esto es, diferente a las diversas cavidades corporales grandes (tales como por ejemplo, las cavidades peritoneales y/o pleurales) . Los portadores y vehículos farmacéuticos y cosméticos adecuados para administración de los compuestos proporcionados en la presente, incluyen cualesquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica para ser adecuados para el modo particular de administración. Además, los compuestos pueden ser formulados como el solo ingrediente activo farmacéuticamente en la composición o puede ser combinado con otros ingredientes activos. El compuesto activo está incluido en el portador en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil [es decir, prevención o mejora de la hiperalgesia] en la ausencia de efectos tóxicos serios sobre el individuo tratado. La concentración efectiva puede ser determinada empíricamente probando los compuestos utilizando sistemas in vitro e in vivo. que incluyen los modelos de animales descritos aquí. Para la administración tópica, los compuestos pueden ser formulados en composiciones en la forma de geles, cremas, lociones, sólidos, soluciones o suspensiones, o aerosoles. Las composiciones para tratar piel humana son formuladas para aplicación tópica con una cantidad efectiva antihiperalgésica de uno o más de los compuestos seleccionados como se describe en la presente, preferiblemente uno de aquellos definidos en la fórmula anterior (I), en un rango de concentración efectiva [por peso] , entre aproximadamente 0.1% y 80%, preferiblemente 0.1 a 50%, más preferiblemente mayor que aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% o más en una crema, ungüento, loción, gel, solución o base sólida o vehículo conocidos en la técnica para no ser tóxicos y dermatológicamente aceptables o adecuados para aplicación a la mucosa. Las suspensiones acuosas son formuladas preferiblemente en concentraciones mayores que aproximadamente 1%, más preferiblemente 2%. Para formular una composición, la fracción en peso del compuesto se disuelve, suspende, dispersa, o de alguna otra forma se mezcla en un vehículo seleccionado en una concentración efectiva de tal manera que la condición hiperalgésica se recupere o mejore. Generalmente, vehículos emolientes o lubricantes que ayudan a hidratar la piel son más preferidos que vehículos volátiles, tales como etanol, que seca la piel. Ejemplos de bases o vehículos adecuados para preparar las composiciones para utilizar con piel humana son petrolato, petrolato más silicones volátiles, lanolina, cold cream [USP] , y ungüento hidrofílico [USP] . La elección de un vehículo aceptable se determina en forma importante por el modo de aplicación y tejido a ser tratado. Generalmente hablando, las características de una composición para administración tópica y/o local pueden ser hechas a la medida para la condición particular que es tratada, así como la superficie particular y/o ubicación del cuerpo a la cual las composiciones serán administradas, por la selección de vehículo o vehículos adecuados. La selección de un vehículo adecuado puede ser lograda por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, sin demasiada experimentación, en la luz de la descripción de la presente. Generalmente hablando, las composiciones proporcionadas aquí son preferiblemente formuladas para poseer ciertas características deseables y benéficas. A este respecto, las composiciones preferiblemente proporcionan una eficacia deseable. Con respecto a la administración tópica y/o local de las composiciones presentes [como se define en estos términos en la presente] , la eficacia deseable puede implicar, por ejemplo, la penetración del ingrediente activo, tal como los compuestos de la fórmula (I) , en la piel y/o tejido para alcanzar sustancialmente el sitio hiperalgésico para proporcionar mejora del dolor antihiperalgésico deseable. La eficacia de las composiciones presentes puede ser aproximadamente la misma como aquella lograda, por ejemplo, con analgésicos centrales de opiato. Pero, como se discute en detalle en la presente, la eficacia alcanzada con las composiciones presentes, se obtiene preferiblemente sin los efectos no deseados que están asociados típicamente con los opiatos centrales, incluyendo, por ejemplo, depresión respiratoria, sedación y constipación. Las composiciones descritas aquí son también preferiblemente no irritantes y no sensibilizan la piel u otros tejidos próximos al sitio de administración. Además, las composiciones proporcionadas en la presente también proporcionan preferiblemente un suministro sostenido del ingrediente activo para proporcionar una eficacia antihiperalgésica sobre un periodo de tiempo, que incluye periodos prolongados de tiempo, preferiblemente, por al menos aproximadamente 6 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 12 horas, y aún más preferiblemente al menos preferiblemente 24 horas (o aproximadamente un día) . Estas composiciones son compatibles preferiblemente con otros tratamientos tópicos y/o locales que un paciente puede recibir en, o al menos aproximadamente el mismo tiempo que las composiciones son administradas al paciente de acuerdo a los métodos descritos en la presente. Tales tratamientos tópicos o locales adicionales, incluyen, por ejemplo, tratamientos tópicos que pueden ser utilizados junto con pacientes que sufren de quemaduras de segundo y/o tercer grados. Además, las composiciones presentes son preferiblemente compatibles fisiológicamente, es decir, las composiciones presentes son preferiblemente en forma substancial isotópicas y/o poseen aproximadamente un pH neutral. Las composiciones descritas en la presente son fácilmente administradas en forma preferida tópica y/o localmente. Específicamente, las composiciones estánn preferiblemente en forma substancial fluidas para proporcionar facilidad de administración, pero también permanecen en el sitio de aplicación sin correrse. Las composiciones son también deseablemente lavables en agua para facilidad de limpieza y eliminación de la piel y/o tejido (cuando se desee) . Otras características deseables y benéficas de las composiciones descritas en la presente, además de aquellas descritas anteriormente pueden ser aparentes para alguien experto en la técnica, una vez armado con la presente descripción. Los vehículos farmacéutica y dermatológicamente aceptables adecuados para aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para utilizar, que incluyen lociones, cremas, soluciones, geles, cintas y similares. Generalmente, el vehículo es ya sea orgánico en naturaleza o una emulsión acuosa y es capaz de tener el compuesto o compuestos seleccionados, el cual puede estar micronizado, dispersado, suspendido o disuelto en el mismo. El vehículo puede incluir emolientes farmacéuticamente aceptables, humectantes, que incluyen ácido láctico, lactato de amonio y urea, mejoradores de penetración de la piel, agentes de coloración, fragancias, emulsificantes, agentes de espesamientos y solventes. En conexión con ciertas modalidades preferidas de la presente que implican vehículos acuosos, los vehículos también contienen preferiblemente una sal de ácido fosfórico (H3PO4) . Tales sales de ácido fosfórico incluyen sales monobásicas (MH2P0 ) , sales dibásicas (M2HP04) y sales tribásicas (M3PO4) en donde M es un elemento metálico, por ejemplo, un metal alcalino, tal como sodio (Na) o potasio (K) , o un metal alcalinotérreo, tal como magnesio (Mg) o calcio (Ca) . Preferiblemente, las composiciones contienen por lo menos dos de las sales monobásicas, dibásicas y tribásicas de ácido fosfórico. Preferiblemente, las composiciones contienen una sal monobásica y dibásica del ácido fosfórico. La concentración de la sal o sales de ácido fosfórico empleados en las composiciones pueden variar y dependen, por ejemplo, de las sales particulares seleccionadas, los otros componentes de las composiciones, la forma de la composición (por ejemplo, emulsión, suspensión, crema y/o loción, y el uso propuesto, que incluye el uso tópico o local. En las modalidades preferidas las cuales implican composiciones que contienen sales monobásicas y dibásicas de ácido fosfórico, las composiciones preferiblemente contienen más de 0 a aproximadamente 10% por peso, (en base al peso total de la composición) de una sal monobásica de ácido fosfórico con más de 0 a aproximadamente 5% por peso, que es más preferido. Aún más preferiblemente, las composiciones contienen desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5% por peso de una sal monobásica de ácido fosfórico, con aproximadamente 0.2% por peso que es todavía más preferido. También, en las modalidades preferidas, las composiciones contienen de más de 0 a aproximadamente 10% por peso (en base al peso total de la composición) de una sal dibásica de ácido fosfórico, con desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% por peso que es más preferido. Inclusive más preferiblemente, las composiciones contienen desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2% por peso de una sal dibásica de ácido fosfórico, con aproximadamente 1.3% por peso que es todavía más preferido. Como se indica anteriormente, las composiciones pueden también contener una sal tribásica de ácido fosfórico. En estas modalidades, las composiciones contienen de más de 0 a aproximadamente 10% por peso (en base al peso total de al composición) de una sal tribásica de ácido fosfórico, con más de 0 a aproximadamente 5% por peso que es más preferido. Más preferiblemente, las composiciones contienen desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% por peso de una sal tribásica de ácido fosfórico, con aproximadamente 0.6% en peso inclusive más preferida. También en ciertas modalidades preferidas, que incluyen modalidades que implican vehículos acuosos, las composiciones pueden también tener un glicol, es decir, un compuesto que contiene dos o más grupos hidroxi. Un glicol el cual es particularmente preferido para utilizarse en las composiciones es propilenglicol. En estas modalidades preferidas, el glicol es incluido preferiblemente en las composiciones en una concentración de más de 0 a aproximadamente 5% por peso, en base al peso total de la composición. Más preferiblemente, las composiciones contienen de aproximadamente 0.1 a menos de aproximadamente 5% por peso de un glicol, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% por peso que inclusive es más preferido. Todavía más preferiblemente, las composiciones contienen aproximadamente 1% por peso de un glicol. Otras variaciones de formulación pueden también ser empleadas, como se desee, como se describe posteriormente y en cualquier parte de la presente. Para la administración interna local, tal como administración intra-articular, los compuestos son formulados preferiblemente como una solución o una suspensión en un medio de base acuosa, tal como una solución salina isotónicamente amortiguada o son combinadas con un soporte o bioadhesivo biocompatible propuesto para administración interna. 1. Lociones Las lociones, las cuales, por ejemplo, pueden estar en la forma de una suspensión, dispersión o emulsión, preferiblemente contienen una concentración efectiva de uno o más de los compuestos. La concentración efectiva es preferiblemente efectiva para suministrar una cantidad antihiperalgésica, típicamente una concentración de entre aproximadamente 0.1-50% [en peso] o más de uno o más de los compuestos proporcionados aquí. Las lociones también contienen [en peso] de 1% a 50%, preferiblemente de 3% a 15%, de un emoliente y el agua de equilibrio, un amortiguador adecuado, alcohol de C o C3 o una mezcla de agua o el amortiguador y alcohol. Cualquiera de los emolientes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica como adecuados para aplicación a la piel humana pueden ser utilizados. Estos incluyen, pero no están limitados a los siguientes: (a) Aceites y ceras de hidrocarburos, que incluyen, aceite mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozoquerita, cera microcristalina, polietileno y perhidroescualeno. (b) Aceites de silicona que incluyen dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos , copolímeros de silicona y glicol solubles en agua y solubles en alcohol. (c) Grasas y aceites de triglicéridos, que incluyen aquellos derivados de fuentes vegetales, animales y marinas.

Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, aceite de castor, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de ajonjolí y aceite de frijol de soya. (d) Esteres de acetoglicéridos, tales como monoglicéridos acetilados. (e) Glicéridos etoxilados, tales como monoestearato de glicerilo etoxilado. (f) Esteres de alquilo de ácidos grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono. Se utilizan en la presente metilo, isopropilo y butilésteres de ácidos grasos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, mipstato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de dusopropilo, adipato de dusohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de dusopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo y lactato de cetilo. (g) Esteres de alquenilo de ácidos grasos que tienen a 20 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen, pero no están limitados a, miristato de oleilo, estearato de oleilo, y oleato de oleilo. (h) Ácidos grasos que tienen 9 a 22 átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricmoleico, araquidónico, behénico y erúcico. (i) Alcoholes grasos que tienen 10 a 22 átomos de carbono, tales como, pero no limitados a, alcoholes de laurilo, miristilo, cetilo, hexadecilo, estearilo, isoestearilo, hidroxiestearilo, oleilo, ricinoleilo, behenilo, erucilo, y 2-octilo dodecilo. (j) Alcohol éteres grasos, incluyendo, pero no limitados a alcoholes grasos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono, tal como, pero no limitados a, alcoholes laurílico, cetílico, estearílico, isostearílico, oleílico, y colesterólico que tienen unido al mismo de 1 a 50 grupos óxidos de etileno o 1 a 50 grupos óxidos de propileno o sus mezclas. < k ) Eter-ésteres, tal como esteres del ácido graso de alcoholes grasos etoxilados. (1) Lanolina y derivados, incluyendo, pero no limitados a, lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato isopropilo, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilados, colesterol etoxilado, alcoholes de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilada, lmoleato de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de alcohol-esteres etoxilado, hidrogenolisis de lanolina, lanolina hidrogenada etoxilada, lanolina de sorbitol etoxilada, y líquido y semisólido de bases de absorción de lanolina. (m) Alcoholes polihídrico y derivados poliéter, incluyendo, pero no limitado a, propilenglicol , dipropilenglicol, propilenglicol [P.M. 2000-4000] , pol íoxietilenpolioxipropilengl icoles, polioxipropilenpoliox etilenglicoles, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropilsorbitol, poliet ílepglicol [P.M. 200-6000], metoxipolietilenglicoles 350, 550, 750, 2000, 5000 poli (etiien óxido) homopolímeros [P.M. 100,000-5,000,000] . polialquilenglicoles y derivados, hexilenglicol (2-metil -2 , 4 -pentandiol) , 1 , 3 -butilenglicol , 1 , 2 , 6 -hexanotriol , etohexadiol USP (2-etil-l, 3-hexnodiol) , derivados de C^-C^g vicinalglicol y polioxipropileno de trimetilolpropano. (n) Esteres de alcohol polihídrico, incluyendo, pero no limitado a, etilenglicol mono y di-ésteres grasos, esteres del ácido dietilenglicol mono y di- grasos, polietilenglicol [P.M. 200-6000], mono- y di-ésteres grasos, esteres del ácido propilenglicol mono y di -grasos, monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, esteres de ácido gliceril mono y di-grasos, esteres de ácido poliglicerol de poli-grasos, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1 , 3 -butilenglicol , diestearato de 1,3-butilenglicol , éster del ácido graso polioxietilenpoliol , esteres del ácido sorbitán graso, y esteres del ácido polioxietilensorbitán graso. (o) Esteres de cera, incluyendo, pero no limitados a, cera de abeja, esperma de ballena, miristato de miristilo, y estearato de estearilo y derivados de cera de abeja, que incluyen, pero no están limitados a, cera de abeja de polioxietilensobirtol, los cuales son productos de reacción de cera de abeja con sorbitol etoxilado de varios contenidos de óxido de etileno que forman una mezcla de éter-ésteres . (p) Ceras vegetales, que incluyen, pero no están limitadas a, ceras de carnauba y candelilla. (q) Fosfolípidos tales como lecitina y derivados. (r) Esteróles, que incluyen, pero no están limitados a colesterol y esteres de ácido graso de colesterol . (s) Amidas, tales como amidas de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos etoxilados y alcanolamidas de ácidos grasos sólidos. Las lociones contienen preferiblemente [por peso] de 1% a 10%, más preferiblemente de 2% a 5%, de un emulsificante. Los emulsificantes pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Ejemplos de emulsificantes no iónicos satisfactorios incluyen, pero no están limitados a, alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, alcoholes grasos que tienen 10 a 20 átomos de carbono, condensados con 2 a 20 moles con óxido de etileno u óxido de propileno, alquilfenoles con 6 a 12 átomos de carbono en la cadena de alquilo condensada con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres mono y diácidos grasos de óxido de etileno, esteres mono y digrasos, ácidos de etilenglicol en donde la porción de ácido graso contiene desde 10 a 20 átomos de carbono, dietilenglicol, polietilenglicoles de pesos moleculares de 200 a 6000, propilenglicoles de pesos moleculares de 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioxietilensorbitoi , polioxietilensorbitán y esteres de ceras hidrofílicas. Los emulsificantes aniónicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, jabones de ácidos grasos, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina, en donde la porción de ácido graso contiene desde 10 a 20 átomos de carbono. Otros emulsificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, el metal alcalino, sulfatos de alquilamonio sustituidos o amonio, arilsulfonatos de alquilo, y alquiletoxiéteres sulfonados que tienen de 10 a 30 átomos de carbono en la porción alquilo. Los sulfonatos de alquiletoxiéter contienen desde 10 a 50 unidades de óxido de etileno. Entre los emulsificantes catiónicos satisfactorios están compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. Ciertos de los emolientes descritos en los párrafos precedentes, también tienen propiedades emulsificantes . Cuando se formula una loción que contiene tal emoliente, no se necesita un emulsificante adicional, aunque éste puede ser incluido en la composición. El equilibrio de la loción es agua o un alcohol de C2 o C3 o una mezcla de agua y alcohol. Las lociones son formuladas simplemente mezclando todos los componentes en forma conjunta. Preferiblemente el compuesto tal como loperamida, se disuelve, se suspende o de alguna otra forma se dispersa uniformemente en la mezcla. Otros componentes convencionales de tales lociones pueden ser incluidos. Uno de tal aditivo es un agente de espesamiento en un nivel de 1% a 10% por peso de la composición. Los ejemplos de agentes de espesamiento adecuados, incluyen, pero no están limitados a, polímeros de carboxipolimetileno reticulados, etilcelulosa, polietilenglicoles, goma de tragacanto, goma de karaya, goma de xantano y bentonita, hidroxietilcelulosa, e hidropropilcelulosa . 2. Cremas Las cremas son formuladas para contener una concentración efectiva para suministrar una cantidad efectiva antihiperalgésica del compuesto al tejido tratado, típicamente entre aproximadamente 0.1%, preferiblemente a más de 1% hasta y más del 50%, preferiblemente entre aproximadamente 3% y 50%, más preferiblemente entre aproximadamente 5% y 15% de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Las cremas también contienen desde 5% hasta 50%, preferiblemente desde 10% a 25% de un emoliente y el resto es agua u otro portador no tóxico adecuado, tal como un amortiguador isotónico. Los emolientes como se describen anteriormente para las lociones, pueden también ser usados en las composiciones de cremas. La crema también puede contener un emulsificante adecuado, tal como se describe anteriormente. El emulsificante está incluido en la composición en un nivel de 3% a 50%, preferiblemente desde 5% a 20%. 3. Soluciones y suspensiones para administración tópica y local Las soluciones son formuladas para contener una cantidad de uno o más compuestos efectivos para suministrar una cantidad antihiperalgésica, típicamente a una concentración [por peso] de entre aproximadamente O l a 50%, preferiblemente a menos de aproximadamente 1%, más preferiblemente más de 2% de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente El equilibrio es agua, un solvente orgánico adecuado u otro solvente o amortiguador adecuado. Tales materiales orgánicos, útiles como un solvente o un sistema de una parte del solvente son como sigue: propilenglicol , polietilenglicol [P M. 200-600], polipropilenglicol [P.M. 425-2025], glicerina, esteres de sorbitol, 1 , 2 , 6-hexanetr?ol , etanol, isopropanol, tartrato de dietilo, butanodiol y mezclas de los mismos. Tales sistemas de solvente pueden también contener agua. Las soluciones o suspensiones usados para aplicación local pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, polietilenglicol, glicepna, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y alquilparabenos tal como metilparabenos ; antioxidantes, tal como ácido ascórbico, y bisulfito de sodio; agentes quelantes o secuestrantes, tal como etilendiamintetraacético [EDTAj , reguladores, tales como acetatos, citratos y fosfatos y, agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones líquidas pueden ser dispuestas en ámpulas, jeringas desechables o viales de dosis múltiple hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. Los portadores adecuados pueden incluir solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfato [PBS] , y las suspensiones y soluciones pueden contener agentes de espesamiento y solubilización, tal como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables Estos pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Estas composiciones que son formuladas como soluciones o suspensiones pueden ser aplicadas a la piel, o, pueden ser formuladas como un aerosol o espuma y aplicados a la piel como un spray. Las composiciones de aerosol típicamente contienen [por peso] de 25% a 80%, preferiblemente de 30% a 50% de un propelente adecuado. Los ejemplos de tales propelentes son hidrocarburos de peso molecular inferior clormados, fluo inados y clorofluorinados . Son también utilizados el óxido nitroso, el dióxido de carbono, butano y propano como gases propelentes. Estos propelentes son utilizados como se entiende en la técnica en una cantidad y bajo una presión adecuada para expulsar los contenidos del recipiente . Las soluciones y suspensiones preparadas adecuadamente pueden también ser preparadas tópicamente a los o os y mucosa. Las soluciones, particularmente aquellas propuestas para uso oftálmico, pueden ser formuladas como soluciones isotónicas al 0.01%-10%, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas, y preferiblemente contienen uno o más de los compuestos de la presente en una concentración de aproximadamente 0.1%, preferiblemente más de 1%, hasta 50% o más. Las soluciones oftálmicas adecuadas son conocidas [véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,116,868, la cual describe composiciones típicas de soluciones de irrigación oftálmica y soluciones para aplicación tópica] . Tales soluciones, las cuales tienen un pH ajustado a aproximadamente 7.4, contienen, por ejemplo, cloruro de sodio al 90-100 mM, fosfato de sodio dibásico 4-6 mM, fosfato de sodio dibásico 4-6 mM, citrato de sodio 8-12 mM, cloruro de magnesio 0 5-1.5 rnM, cloruro de calcio 1.5-2.5 mM, acetato de sodio 15-25 mM, ß-hidroxibutirato de sodio 10-20 mM D.L. y glucosa 5-5.5 mM. Los materiales activos pueden también ser mezclados con otros materiales activos, que no alteran la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, que incluyen materiales viscoelásticos , tales como ácido hialurónico, el cual es vendido bajo la marca HEALON [solución de un peso molecular alto ( PM de aproximadamente 3 millones) de una fracción de hialuronato de sodio,- fabricado por Pharmacia, Inc., véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,292,362, 5,282,851, 5,273,056, 5,229,127, 4,157,295 y 4,328,803], VISCOAT [metacrilatos que contienen flúor, tal como 1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluorometacrilato; véase por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,278,126, 5,273,751 y 5,214,080; comercialmente disponible de Alcon Surgical, Inc.], 0RC0L0N [véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,273,056; comercialmente disponible de Optical Radiation Corporation], metilcelulosa, hialuronato de metilo, poliacrilamida y polimetacrilamida [véase, por ejemplo. la Patente de los Estados Unidos No. 5,273,751]. Los materiales viscoelásticos están presentes generalmente en cantidades que están en el rango desde aproximadamente 0.5 a 5.0%, preferiblemente 1 a 3% por peso del material conjugado y sirven para recubrir y proteger los tejidos tratados. Las composiciones pueden incluir un tinte, tal como azul de metileno u otro tinte inerte, de tal forma que la composición pueda ser vista cuando se inyecta en el ojo o en contacto con el sitio quirúrgico durante la cirugía. 4. Geles Las composiciones en gel pueden ser formuladas mezclando simplemente un agente de espesamiento a las composiciones de solución o suspensión descritas previamente. Los ejemplos de agentes de espesamiento adecuados pueden ser descritos previamente con respecto a las lociones. Las composiciones gelificadas contienen una cantidad efectiva de una cantidad hiperalgésica, típicamente una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% por peso de uno o más de los compuestos proporcionados aquí; desde 5% a 75%, preferiblemente de 10% a 50%, de un solvente orgánico como se describe previamente desde 0.5% a 20%, preferiblemente desde 1% a 10% del agente de espesamiento; el equilibrio que se logra con agua u otro portador acuoso o no acuoso, tal como, por ejemplo, un líquido orgánico, o una mezcla de portadores. 5. Sólidos Las composiciones de forma sólidas pueden ser formuladas como composiciones del tipo de adhesión propuestas para aplicación a los labios u otras partes del cuerpo. Tales composiciones contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos proporcionados aquí. La cantidad es típicamente una cantidad efectiva para suministrar una cantidad antihiperalgésica, típicamente una concentración de entre aproximadamente 0.1-50% o más de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Los sólidos también contienen desde aproximadamente 40% a 98%, preferiblemente desde aproximadamente 50% a 90% de los emolientes descritos previamente. Esta composición puede además contener desde 1% a 20%, preferiblemente desde 5% a 15%, de un agente de espesamiento, y si se desea o necesita, emulsificantes y agua o amortiguadores. Los agentes de espesamiento descritos previamente con respecto a las lociones, son empleados adecuadamente en las composiciones en forma sólida Otros ingredientes, tal como conservadores, que incluyen alquilparabenos , tales como etilparabeno y etilparabeno, perfumes, tintes o similares, que son conocidos en la técnica para proporcionar estabilidad deseable, fragancia o color, u otras propiedades deseadas, tal como protección de los rayos actínicos del sol, a composiciones para aplicación a la piel pueden también ser empleadas en una composición para tal aplicación tópica. 6. Ingredientes adicionales Otros ingredientes activos incluyen, pero no están limitados a antibióticos, antivirales, antifúngicos , antunf lamatorios, que incluyen antimf lamatorios esteroidales y no esteroidales, vasoconstrictores tales como epmefrma, anestésicos y mezclas de los mismos. Tal ingrediente adicional incluye cualquiera de los siguientes, además de que incluye sales de los mismos: a. Agentes antibacteriales Ammoglicósidos, tales como Amicacma, Apramicma, Arbecakina, Ba bermicinas , Butirosina, Dibecac a, Dihidroestreptomicina, Fortimicmas , Gradiomicma, Gentamicina, Ispamicma, Kanamicina, Micronomicma, Neomicina, Undecilenato de Neomicma, Netilmicina, Paromomicina, Ribostamicina , Sisomicina, Espectinomicina, Estreptomicina, Estreptonicozida, y Tobramicina; Anfenicoles, tales como Azidamfenicol , Cloranfenicol , Palmirato de Cloranfenicol , Pantotenato de Cloranfenicol , Florfenicol, Tianfenicol; Ansamicinas, tales como Rifamida, Rifabutina, Rifampina, Rifamicina, y Rifaximina; ß-Lactamas ; Carbapenems , tales como Imipene ; Cefalosporinas, tales como 1-Carba (detia Cefalosporina, Cefaclor, Cefactor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazolin, Cefixima, Cefmenoxima, Cefmetazol, Cefodizima, Cefonicida, Cefoperazona, Ceforanida, Cefotaxima, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpimizol, Cefpirimida, Cefpodoxima Proxetil, Cefprozil, Cefroxadina, Cefsuldin, Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzona , Cefacetril Sódico, Cefalexin, Cefaloglicin, Cefaloridina, Cefalosporina, Cefalotin, Cefapirin Sódico, Cefradin y Pivcefalexin; Cefamicinas tales como Cefbuperazon, Cefmetazol, Cefminox, Cefetan y Cefoxitin; Monobactamas tales como Aztreonam, Carumonam y Tigemonam; Oxacefems tales como Flomoxef y Moxolactam; Penicilinas tales como A idinocilina, Amdinocilin Pivoxil, Amoxilina, Ampicilina, Apalcilina, Aspoxil a, Azidocilma, Azlocilan, Bacampicilina, Acido bencilpenicilínio, 3enc?lpen?c?lma, arbenicilma, Carfecilma, Canndacilma, Clometocilma, Cloxacilina, Ciclacilma, Dicloxacil a , Difenicilma, Epicilma, Fenbenicilina, Floxicil a, Hetacilina, Lenampicilma, Metampicilma, Meticil a, Mezlocilma, Nafcilma, Oxac cil a, Panamecilina, Hidpoduro de penetamate, Beneta ina de Penicilina G, Benzathina de Penicilina G, Bencihidrilamina de Penicilina G, Calcio de Penicilina G, Hidrabamma de Penicilina G, Potasio de Penicilina G, Procaína de Penicilina G, Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V, Benzatina de Penicilina G, Hidrabamina de Penicilina V, Penimepiciclina, eneticilma, Piperacil a, Pivapicil a, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocil a y Ticarcilma; Lincosamidas tales como Clmdamicina y Lincomicina, Macrólidos tales como Azitromicma, Carbomicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicinas y Derivados, Josamicma, Leucomicmas, Midecamicinas, Miokamicina, Oleandomicina, Primicma, Rokitamicina, Rosaramicma, Roxitromicina, Espiramicina y Troleandomicina; Polipéptidos tales como Anfomicma, Bacitracina, Capreomicina, Colistina, Enduracidina, Enviomicina, Fusafungme, Gramidicmas, Gramicidin S, Mikamicina, Polimixina, Polixirnin Acido ß-metansulfónico, Prist mamicina, Ristocetina, eicoplanma, Tiostrepton, Tuberactinomicma, Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina, Viomicmas, Virgiamicma y Bacitrac na Zinc; Tetracicl nas tales como Apiciclina, Aztreonam, Clortetracicl a, Clomociclma, Colist í etato, De eclocicl ina , Doxiciclina, Elindamicina, Iindamicina, Gua eciclina, Lincomicina, Loracarbef, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Novociocín, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Pipaciclina, Rolitetraciclina, Sanciclina, Senociclina y Tetraciclma; y Otros tales como Cicloserma, Mupirocma, Tuberina. b. Antibacteriales sintéticos 2 , 4-diaminop?rim?d?nas tales como Brodimoppm, Tetroxoprim y Trimetopp ; Nitrofuranos tales como Furaltadon, Furazolium, Nifuraden, Nifuratel, Nifurfolina, Nifurpirinol , Nifurprazm, Nifurtoinol y Nitrofurantoin; Quinolonas y sus análogos, tales como Am floxacm, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacm, Enoxacín, Fleroxacín, Flumequine, Lomefloxac , Miloxacin, Acido Nalidíxico, Ofloxacin, Acido Oxolínico, Pefloxacín, Acido Pipémidico, Acido Piromídico, Rosoxacin, Temafloxacín y Tosufloxac ; Sulfonamidas tales como Acetilsulfametoxipirazma, Acetilsulfisoxazol, Azosulfamida, Bencilsulfamida, Cloram a-B, Cloramina-T, Dicloramina T, Formosulfatiazol , N2-form?l-sulfísomidma, N4 -ß-D-glucosilsulfanilamida, Mafenida, 4'-tmetil -sulfamoil) sulfanilanilida, p-nitrosulfatiazol , Noprilsulfamida, Ftalilsulfacetamida, Ftalilsulfatiazol , Salazosulfadimidma, Succinilsulfatiazol , Sulfabenzamida, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacrisoidina, Sulfacitina, Sulfadiazina, Sulfadicramida, Sulfadimetoxma, Sulfadox a, Sulfaetidol, Sulfaguanidina, Sulfaguanol, Sulfaleno, Acido Sulfalóxico, Sulfamerazina, Sulfameter, Sulfametaz a, Sulfametizol , Sulfametomid a, Sulfametoxazol , Sulfametoxipipdazma, Sulfametrol, Sulfamidocrisoidina, Sulfamoxol, Sulfanilamida, Sal Trietanolamina del Acido Sulfanilamidometansulfónico, Acido 4-sulfan?lam?dosal?cíl?co, N4-Sulfan?lsulfan?lam?da, Sulfanilurea, N-sulfan?l-3 , 4 -xilamida, Sulfanitran, Sulfaperina, Sulfafenazol , Sulfaproxilina, Sulfapirazina, Sulfapiridina, Sulfasomizol , Sulfasimazina, Sulfatiazol, Sulfatiourea, Sulfatola ida, Sulfisomidina y Sulfisoxazol ; Sulfonas, tales como Acedapsona, Acediasulfona , Acetosulfona, Dapsona, Diatimosulfona, Glucosulfona, Solasulfona, Succisulfona, Acido Sulfanílico, p-Sulfanilbencílamina, p, p' -Sulfonildianilina-N, +-d?galactosida, Sulfoxona y Tiazolsulfona; Otros tales como Peróxido de Benzoilo, Clofoctol, Hexedina, Magamms, MEtenamma, Metenamina Anhidrometilen-citrato, Hipurato de Metenamina, Mandelato de Metenamma, Sulfosalicilato de Metenamina, Nitroxolina, Nitrato de Plata, Squalamina, y Xibornol . c. Antifúngicos (antibióticos) Polienos tales como Anfotericma-B, Candicidina, Der ostatma, Filipina, Fungicro ma, Hachimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartric a, Nata icina, Nistatma, Pecilocina, Perimicma,- y otros, tales como Azaserina, Gpseofulvina, Oligomicinas, Pirrolnitrma, Siccanina, Tubercidina y Virid a d. Antifúngicos (sintéticos) Alilammas tales como Naftifina y Terbinafma; Imidazoles tales como Bifonazol, Butoconazol , Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotpmazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol , Isoconazol, Ketoconazol, Miconazol, Omoconazol, Nitrato de Oxiconazol, Sulconazol y Tioconazol , Triazoles tales como Fluconazol, Itraconazol, Terconazol Otros de tales como Acrisorcm, Amorolfina, Bifenamma, Bromosalicloranilida, Buclosamida, Clofenesma, Ciclopirox, Cloxiquin, Coparafmato, Dia tazol, Diclorhidrato, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban, Nifuratel, Yoduro de Potasio, Propionatos, Acido propiónico, Pintiona, Salicilanilida, Sulbentma, Tenotritozol , Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Tricetin, Ujotion, y Acido Undecilénico . e. Agentes antiglaucoma Agentes antiglaucoma, tales como Dapiprazok, Diclorfenamida, Dipivefrin y Pilocarpine. f. Agentes antiinflamatorios Corticoesteroides tales como Alclometason, Betametason, Clobetasol, Clocortrolon, Desonid, Desoximetason, Dexametason, Diflorason, Fluocinolon, Fluocinonida, Flurandrenolida, Fluticason, Florometalon, Halcinonida, Halobetasol, Hidrocortisona, Loteprednol, Mometason, Prednicarbato, Prdnisona y Triamcinolona; Derivados del Acido Aminoarilcarboxílico tales como Etofenamate, Acido Meclofenámico, Acido mefanámico, Acido Niflúmico; Derivados del Acido Arilacético tales como Acemetacina, Amfenac, Cinmetacina, Clopirac, Diclofenaco, Fenclofenaco, enclorac, Acido Flenclozico, Fentiazac, Glucametacina, Isoxepac, Lonazolac, Acido Metiazínico, Naproxina, Oxametacina, Proglumetacina, Sulindac, Tiaramida y Tolmetin; Derivados de Acido Arilbutírico tales como Butibufen y Fenbufen; Ácidos Arilcarboxílicos tales como Clidanac, Ketorolac y Tinoridina. Derivados de Acido Arilpropiónico tales como Acido Blucóxico, Carprofen, Fenoprofen, Flunoxaprofen, Ibuprofen, Ibuproxam, Oxaprozin, derivados de Acido Fenilalcanoico tales como Flurbiprofen, Piketoprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Acido Protizínico y Acido Tiaprofénico; Ácidos Piranocarboxílico tales como Etodolac; Pirazoles tales como Mepirizol; Pirazolonas tales como Clofezona, Feproazona, Mofebutazona, Oxifenobutazona , Fenilbutazona, Fenil Pirazolidinonas, Suxibozuna y Tiazolinobutazona ; Derivados del Acido Salicílico tales como Aspirina, Bromosaligenino, Diflusinal, Fendosal, Salicilato de Glicol, Mesalamina, Salicilato 1-naftilo, Salicilato de Magnesio, Olsalazina y Salicilamida, Salsalato y Sulfasalazina; Tiazincarboxamidas tales como Droxicam, Isoxicam, y Piroxicam Otros tales como Acido € -Acetamidocaproico, Acetaminofén, S-Adenosilmetionina , Acido 3-Amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas, Cromolin, Difenpiramida, Ditazol, Hidroxicloroquina , Indometacina, Ketoprofeno y su metabolito activo ácido 6-metoxi-2-naftilacético; Guaiazuleno, Esteres Heterocíclico Aminoalquilo del Acido Micofenólico y sus Derivados, Nabumetona, Nimesulida, Orgoteina, Oxaceprol, Derivados Oxazol, Paranilina, Pifoxima, 2-sustituido-4 , 6-di- terciario-butil -s-hidroxi-1, 3-pirimidinas, Proquazona y Tenidap. g. Antisépticos Guanidinas tales como Alexidina, A bazon, Clorhexidma y Picloxidma; Compuestos de Halógenos/Halógeno tales como Cloruro de Bornilo, Yodato de Calcio, Yodato, Monocloruro de Yodo, Tricloruro de Yodo, Yodoformo, Povidona- Yodo, Hipoclorito de Sodio, Yodato de Sodio, Simcloseno, Yoduro de Timol, Triclocarban, Tpclosan y Trocloseno de Potasio; Nitrofuranos tales como Furazolidona, 2- (metoximetil) -5-n?trofurano, Nidroxizona, Nifuroxima, Nifurzída y Nitrofurazona; Fenoles tales como Acetomeroctol , Cloroxilenol , Hexaclorofeno, Salicilato de 1-Naft lo, 2 , 4 , 6-Tr?bromo-m-cresol y 3 ' , 4 ' -5-triclorosal?c?lan?l?da; Quinolinas tales como Aminoquinupda, Cloroxma, Clorquinaldol , Cloxiquin, Etilhidrocupreina, Halquinol, Hidrastma, 8-Hidroxquinolina y Sulfato; y otros, tales como Acido Bórico, Cloroazod , Acetato de m-Cresil, Sulfato Cúprico e Ichta ol . h. Antivirales Pur as/Pirimidinonas, tales como 2-Acet?l-p?r?d?na-5- ( (2piridilam?no) tiocarbonilo) Tiocarbonohidrazona, Ac clovir, Dideoxiadenosma, Dideoxicitidma, Dideoxinosma, Edoxudma, Famiciclovir, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU, Pipdinona, Trifluridina, Valaciclovir, Vidrarbma y Z dovudina; Otros tales como Acetil - leucina Monoetanolamina, Acridinamina, Alquilisooxazoles , Amantadina, Amidino icina , Cuminaldehído Tiosemicarbzon, Foscarnet Sódico, Interferon Ó-N3 , Ketoxal, Lisozima, Metisazon, Moroxidina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Stalimicina, Statolon, Timosins, Tromantadina y Acido Xenazoico i. Antihistaminas Antihistaminas tales como clorciclianina y doxepina j . Vasoconstrictores Los vasoconstrictores, preferiblemente tales como -agonistas, que incluyen pero no están limitados a epinefrina, norepinefrina, pseudoefedrina, fenilefrina, oxametazolina, propilhexedrina, nafazolina, tetrahidrolozina, xilometazonlina, etilnorepinefriña, metoxamina, fenilhexedrina, mefentermina, metaraminol, dopamina, dipivefrina, norfedrina y ciraxolina, pueden ser utilizadas ventajosamente en las composiciones y métodos de la presente. El uso de tales deberá ayudar a reducir el suministro sistemático del agente antihiperalgésico activo. . Anestésicos locales Diclonina, lidocaina y prilocaina, individuales y en mezcla; Benzocaina, Tetracaina, Bupiracaina, Mepivacina y Etidocaina. Las composiciones de ejemplos se indican en los Ejemplos en la presente. Se entiende que combinaciones adecuadas de cualesquiera de los ingredientes adicionales anteriores con los compuestos proporcionados en la presente están también contemplados. D. Combinaciones y Equipos Los compuestos o composiciones que contienen los compuestos pueden también estar recubiertos sobre bandas, mezclados con bioadhesivos o incluidos en gasas. De esta forma, las combinaciones de bandas, bioadhesivos, gasas y otros de tales materiales y las composiciones formuladas como se describe en la presente también se proporcionan. Los equipos que contienen estas combinaciones, los cuales pueden también incluir composiciones que contienen los agentes listados anteriormente, también se proporcionan. E. Artículos de Fabricación Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente pueden ser empacados como artículos de fabricación que contiene el material de empaque, uno o más compuestos proporcionados en la presente, los cuales son efectivos para mejorar la hiperalgesia periférica, dentro del material de empaque, y una etiqueta que indica que el compuesto, N-óxido, sal o derivado del mismo se utiliza para tratar o prevenir condiciones hiperalgésicas . F. Indicaciones y Métodos de tratamiento Las composiciones y métodos de la presente se proponen para prevenciones y tratamiento de asociación de hiperalgesia con numerosas condiciones y daños inflamatorios. Las composiciones y métodos proporcionados en la presente, pueden ser utilizados para tratar una variedad de condiciones hiperalgésicas asociadas con quemaduras, que incluyen, pero no están limitadas a, quemaduras térmicas, por radiación, químicas, solares y por viento, abrasiones, que incluyen, abrasiones córneas, contunsiones, quemaduras, sarpullidos, que incluyen, por ejemplo, dermatitis alérgica, por calor y de contacto, tal como, por ejemplo, hiedra venenosa y sarpullido por rosadura, acné, aguijones y picaduras de insectos, úlceras de la piel que incluyen, pero no están limitadas a, úlceras diabéticas y de cubitos, mucosidades, inflamación, por ejemplo, inflamación periodontal, inflamación ortodóncica, conjuntivitis, hemorroides e inflamaciones venéreas, gingivitis, bronquitis, laringitis, garganta irritada, herpes, irritación fúngica, por ejemplo, pie de atleta y picazón, forúnculos de fiebre, erupciones, verrugas plantares o lesiones vaginales, que incluyen, por ejemplo, lesiones vaginales transmitidas micótica y sexualmente. Las condiciones hiperalgésicas asociadas con superficies de la piel incluyen quemaduras, que incluyen pero no están limitadas a, quemaduras térmicas, por radiación, químicas, solares o por viento, abrasiones tales como por ejemplo, abrasiones córneas, contusiones, congelamientos, sarpullido que incluye dermatitis alérgica por calor, de contacto, (por ejemplo, hiedra venenosa) y sarpullido por rosaduras, acné, aguijones por picadura de insecto y úlceras de la piel (que incluyen úlceras diabéticas y decubitus) . Las condiciones hiperalgésicas de la boca, laringe y bronquio incluyen mucositis, extracción post-diente, inflamación periodontal, gingivitis, inflamación ortodóncica, bronquitis, laringitis y garganta irritada. Las condiciones hiperalgésica incluyen abrasiones córneas, queratectomía post-radial y conjuntivitis inflamatoria Las condiciones hiperalgésicas del recto/acto incluyen hemorroides e inflamaciones venéreas. Las condiciones asociadas con agentes infecciosos incluyen herpes, irritaciones fúngicas (que incluyen, pie de atleta y picazón del pie) , furúnculos de fiebre, erupciones, verrugas plantares y lesiones vaginales (que incluyen lesiones asociadas con micosis y enfermedades transmitidas sexualmente) . Las condiciones hiperalgésicas pueden también ser asociadas con la recuperación después de cirugía, tal como recuperación después de lupectomía, episiotomía, laparscopía, atroscopía, queratectomía radial y extracción de dientes. Las composiciones para utilizarse con la piel humana y mucosa preferiblemente pueden ser aplicadas por lo menos una vez por día, o, si es necesario para lograr el resultado deseado, más frecuente, a áreas de la piel a la cual el tratamiento es buscado. Se entiende que el régimen de tratamiento preciso depende del individuo tratado y puede ser acertado empíricamente dependiendo de la formulación y, particularmente la edad del individuo tratado Cualquier régimen es aceptable mientras que se logren los efectos antihiperalgésicos deseados sin daño substancial o efectos laterales indeseados sostenidos. Los métodos para tratar la piel humana son practicados aplicando a la piel, preferiblemente al menos diariamente, una composición adecuada para tratamiento de piel humana o tratamiento de membrana mucosal y otros tejidos de superficies corporales, que incluyen la vagina, recto, boca, ojos y otros de tales tejidos. Las composiciones pueden ser inyectadas en las articulaciones u otras áreas inflamadas. Las composiciones pueden ser combinadas con bandas, bioadhesivos y aplicados al cuerpo en combinación con los mismos . G. Preparación de compuestos útiles como anti-hiperalgésicos periféricos Los compuestos útiles como antihiperalgésicos periféricos en los métodos y composiciones proporcionados en la presente pueden ser preparados utilizando técnicas sintéticas orgánicas estándar que las cuales pueden ser aparentes para alguien con experiencia en la técnica en la luz de la descripción presente. Los compuestos de la fórmula (I), y especialmente donde M es en la cual m es 2, R es hidrógeno, Ar1 y Ar2 son fenilo, R4 es -C (=0) -NR R6 , R2 es alquileno sustituido o sin sustituir de aproximadamente 2 carbonos, R^ es Ar y R7 es hidroxi (el cual se refiere de aquí en adelante como compuestos de la fórmula (IA)), puede ser preparado, por ejemplo, utilizando la metodología ejemplificada en los siguientes Esquemas de reacción ejemplares I y II: Esquema I Esquema I I Con referencia particular al Esquema I, la síntesis de los compuestos de la fórmula (IA) pueden implicar un anillo abierto de ácido 2 , 2-difenil-4-hidroxibutírico- lactona (1) con HBr en AcOH para producir ácido 4 -bromo-2 , 2 -difenilbutírico (2) . El tratamiento subsecuente de (2) con S0C12 y la reacción del cloruro ácido intermedio con una amina secundaria produce la sal de amonio de tetrahidro-3 , 3-difenil-2-furilideno correspondiente (4) . El compuesto de la fórmula (3) se re-arregla a (4) espontáneamente bajo las condiciones de reacción. La estructura de la sal de amonio (4) puede ser evidente de datos espectrales y de su reactividad. El compuesto (4) reacciona extremadamente rápido con 4 -aril -4 -piperidinol (5) para proporcionar los compuestos de la fórmula (IA) . Con referencia particular al Esquema II, el tratamiento de bromuro de ' dimetil ( etrahidro-3 , 3 -difenil -2 -furiliden) amonio (6a) con base para producir 4 -hidroxi-N, N-di etil -2 , 2-difenilbutiramida (7). El compuesto (7) puede convertirse con SOCl2 al compuesto (8c) . Después de calentar en un solvente inerte, el compuesto (8c) se re-arregla a la sal de amonio correspondiente (4) . La reacción del compuesto (8c) con el compuesto (5) produce los compuestos de la fórmula (IA) . Los compuestos de butiramida primarios y secundarios de la fórmula ( IA) pueden ser preparados por una reacción de sustitución de los compuestos (8a) y (8b) con 4-aril-4-piperidinol de la fórmula (5) . Los compuestos (8a) y (8b) pueden ser sintetizados por un anillo abierto del 3,3-difenil- 2-iminotetrahidrofurano correspondiente (9a) y (9b) con HCl. La cuaternización de (9b) con Mel produce el yoduro de amonio (6b) y la alquilación de (9a) con LiNH y Mel produce el compuesto monometilado (9b) . Los compuestos ß y ?-metilsustítuidos de la fórmula (IA) pueden ser preparados con condensación de las sales sustituidas de (tetrahidro-3 , 3 -difenil-2 -furiliden) amonio (13) y (16) con los compuestos de 4 -aril -4 -piperidinol de la fórmula (5) . La síntesis de los compuestos (12) y (16) se indica en los Esquemas III y IV de reacción de ejemplo siguiente. Esquema III Esquema IV 16 El tratamiento del ácido 3-ciano-3,3-difenilisobutírico (10) con SOCl , seguido por la reducción del cloruro ácido intermedio con NaBH4 en DMF, produce el alcohol correspondiente (11). La ciclización del ácido de (11) proporciona tetrahidro- -metil-3 , 3 -difenil -2 - furanimina (12). La alquilación (12), seguida por la cuaternización, produce yoduro de amonio (13). La alilación de la 2 , 2 -difenilacetamida N,N-sust?tu?da (14) con NaNH2 , en xileno produce la 2,2-d?fenil-4-pentenam?da correspondiente (15). La ciclización de (15) con HBr en AcOH proporciona el bromuro de amonio sustituido con 5-met lo (16) . Los métodos para preparar compuestos empleados en los métodos y composiciones proporcionados en la presente, que incluyen los compuestos de la fórmula (I), y especialmente los compuestos de la fórmula (IA), son conocidos [véase, por ejemplo. Stokbroekx et al- (1973) J. Med. Chem. 16:782-786-véase también por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,714,159 y Patente de los Estados Unidos No. 3,884,916]. Otros métodos para preparar compuestos que pueden ser empleados en los métodos y composiciones proporcionados en la presente, pueden ser aparentes para alguien con experiencia en la técnica, en la luz de la presente descripción. Se incluyen los presentes ejemplos para propósitos ilustrativos solamente y no se proponen para limitar el alcance de la invención. EJEMPLO 1 Efectos nociceptivoß mediados periféricamente, observados durante la inflamación parecen ser mediados por opioides µ y Je A. Materiales y métodos Este estudio se realiza con la aprobación de Institutional Animal Care and Use Committee of the University of California, San Diego. 1. Preparación Para inducir la inflamación, cada rata [macho Sprague-Dawley, de 300-340 gramos] se anestesia en una cámara de inducción de plástico de acrílico, Plexiglás con 2% de halotano en aire ambiental enriquecido con oxígeno Durante la anestesia con halotano, se inyectan lentamente 0 2 ml de una mezcla de kaolina al 4% y carragenina al 4% [Sigma Chemical Co . ] en la cavidad de la articulación de la rodilla derecha a través del ligamento patular utilizando una aguja de calibre 21. Después de la inducción de la inflamación, se permite a las ratas recuperarse de la anestesia. Tres y media después de la inducción de la inflamación se anestesia la rata otra vez con halotano [2.0%] en una mezcla de 0 /a?re de 50% suministrado a través de una máscara facial. Se introduce una cánula en la arteria de la cola para monitorear la PS . Cuando se termina la preparación quirúrgica se continúa la anestesia con halotano a 1% de inspiración de halotano. Se registra la PS continuamente ípoligráfico modelo 7 Grass] . Se monitorea la temperatura corporal [rectal] y se mantiene a 37°C por una cobija de calentamiento servocontrolada . Para la inyección intratecal [IT] , se preparan las ratas con catéteres intrasecales lumbares crónicos [Yaksh et al- (1976) Physiol , Behav. 17.1031-1036] Después de 5-7 días, se introducen a estudio. Para producir una compresión confiable de la articulación de la rodilla, se coloca una bastilla de presión sanguínea pediátrica alrededor de la rodilla inflamada. Para la estimulación, la bastilla se eleva rápidamente a 200 mm de Hg por una bomba de jeringa, cada inflación se mantiene por 2 minutos. Típicamente, se lleva a cabo ia prueba a menos 5 minutos, y 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. 2. Medición del volumen y circunferencia de la articulación Para asegurar un estado estándar de inflamación, a las tres y media horas después de la inyección de kaol a y carragenina se mide el volumen y circunferencia de la articulación de rodilla inflamada y no inflamada Se evalúa el volumen por desplazamiento de fluido después de que el cuarto trasero de la rata se sumerja a la bóveda. Se mide la circunferencia por una cuerda flexible, colocada alrededor de la articulación de la rodilla al nivel de la flexión de la articulación de la rodilla. Después de las primeras 85 ratas, se encuentra que la inflamación es suficientemente confiable de tal manera que no se requiere escrutinio adicional de este modo . 3. Suministro del fármaco La ruta de inyección del fármaco es intramuscular [IM] en el músculo del tendón izquierdo, trasecalmente [IT] a través del catéter crónico, o intra-articularmente [IA] en la articulación de la rodilla derecha utilizando una aguja de calibre 30. Se encuentra también que la sola inyección IA de solución salina [vehículo] en la articulación de la rodilla ya inflamada a las 4 horas pueda resultar en una respuesta facilitada adicional. De esta forma, para comparar la potencia de las rutas IT e IM de suministro con la ruta IA, todos los tratamientos IT e IM emplean una inyección IA de solución salina, además de la inyección IT o IM. La inyección de vehículo IT e IM no tiene efecto sobre la respuesta y de esta forma, no es necesario dar en forma paralela a la inyección de vehículo IT o IM los fármacos IA. El volumen de todas las inyecciones de fármacos IM e IA es de 0.2 ml, excepto para la inyección IM de U50488H 10 mg, el cual está en 0.6 ml . Se inyectan todas las drogas administradas IT en un volumen de 10 µl, seguido por 10 µl de solución salina fisiológica para aclarar el catéter. 4. Drogas Las drogas utilizadas para inyección son: agonistas mu [µ] sulfato de morfina [PM: 334; Merck, Sharpe and Dohme, West Point, PA] ; Citrato de sufentanilo, [PM: 571 de Janssen Pharmaceutical, Belgium] ,- agonistas kappa [Je] : PD117302 [(+/-) trans-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil- ] benzo [b] -tiofen-4-acetamida] [PM - 412; Parke Davis] y U50488H ( rans-3 , 4 -dicloro-N-metil -N-[2- (1-pirrolidinil) -ciclohexil] -bencenacetamida) [PM: 465; Upjohn, Kalamazoo, MI] ; Mesilato de Espiradolina [PM: 522; Research Biochemicals Inc.] ; agonistas delta [d] : DADL [D-ala2D-Leu5-encefalma ; F :556; courtesy Dr. Murray Goodman, UCSD] ; DPDPE: [D-Pen2, D-Pen5] encefalma [PM: 646, cortesía Dr. Víctor Hubry, Universidad de Arizona Health Science Center, Tucson, AZ] ,- y naloxona HCl [PM = 364; Endo Labs, Carden City, NJ] 5. Antagonismo de naloxona Para definir la potencia de naloxona para invertir los efectos de morfina IA y U50488H, las ratas reciben una inyección de naloxona [inyección mtraperitoneal , mg/kg] dada a los 10 minutos antes de la morfina IA [1 mg] U50488H [1 mg] . Este intervalo de tiempo se basa en las observaciones preliminares. Si la dosis de naloxona invierte completamente los efectos del agonista, este se registra como un antagonismo En ratas secuenciales, la dosis de naloxona se incrementa o disminuye por un factor de 3 [aproximadamente la mitad de una unidad de logaritmo: 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 o 10.0 mg/kg] si la dosis de naloxona precedente es ya sea inefectiva o efectiva [por ejemplo, método de subida-baja de Dixon] para determinación de potencia [Dixon, WJ (1965) A?, Sta . ?s_s_. ¡1^. ß_Q:67-978] . 6. Estadísticas: Se evalúa la PS como PS media: [ ( PS sistólica - PS diastólica) /3 + PS diastólica]. La respuesta a un estímulo de compresión se expresa a un PS media [(respuesta de presión sanguínea media máxima observada durante la compresión de la articulación de la rodilla) - (respuesta de presión sanguínea media observada inmediatamente antes a la articulación de la compresión de la rodilla) ] . Para los análisis de respuesta de dosis los datos se presentan como % PS [PS media máxima medida después del fármaco] /PS media máxima, medida antes de la drogan] x 100. Las comparaciones estadísticas se llevan a cabo utilizando una prueba de t de Student, emparejada o no emparejada como se requiera. Para análisis estadísticos y presentación de gráficas, las curvas de respuesta de dosis de PS son generadas utilizando la reducción máxima en la respuesta evocada [% PS] observada dentro de los 60 minutos de la inyección de la droga. Se analizan estos datos de respuesta de dosis por el cálculo de al menos la regresión lineal cuadrada. Se calcula ED50 y las pendientes con el 95% de intervalo de confidencia [Cl] [Tallarida e_L al. (1986) Manual of Pharmacol osic Calculations with Computer Proarams . 2nd ed . , New York, Springer-Verlag] . B. Resultados 1. Observaciones generales En todos los experimentos, la inyección de kaol a y carragenina inducen la inflamación, con hmchamiento y deformación edematosa de la articulación. Se mide el volumen de la extremidad trasera inyectada derecha en las primeras 85 ratas y se encuentra que el 6.6 ± 0.1 contra 14.6 ± 0.5 ml, respectivamente, antes y después de la inyección de kaolina y carragenma [n = 85; = +1.8 ± O 1 ml , p < o .01 , prueba de t et*pare ada] . La inyección de solución salina sola resulta en un incremento pequeño, pero no significativo estadísticamente en la circunferencia de la articulación de la rodilla inyectada La rodilla izquierda no inyectada, no es diferente de la rodilla izquierda anterior a la kaolina y la carragenina y no cambia en el estudio de [p > 0.10, datos de la prueba t emparejada, no mostrada] . Antes a la prueba de respuesta de presión sanguínea, se observa que todas las ratas despliegan una tendencia a mantener la extremidad inyectada de soporte de peso. Las ratas no estimuladas [n = 193], mantenidas en un estado anestésico con inspiración de haloteno al 1.0%, exhiben un restablecimiento estable de PS [121 ± 6 mm de Hg] . La inflamación de la bastilla sobre la articulación de la rodilla inflamada resulta en un incremento dependiente de la estimulación confiable en la PS durante el intervalo de 2 minutos de inflamación [ ? = 14.6 t 0.2 ram de Hg] . Con la compresión de la articulación de la rodilla, el curso de tiempo de PS incrementada evocada por la compresión es uniforme, alcanzando la respuesta máxima aproximadamente a los 20-30 segundos después del inicio de la estimulación. Los cambios de la PS persisten en los 2 minutos de estimulación y regresan gradualmente al nivel de control dentro de 1-2 minutos después de la terminación del estímulo. En la ausencia de tratamiento con fármacos, la respuesta a la compresión es estable sobre el intervalo de 2 horas de prueba 2. Agonistas opioides intrasecales La administración IT de agonistas µ, d, y k en las dosis empleadas no tienen efectos estadísticamente significativos después del restablecimiento de la presión sanguínea, pero resultan en un bloqueo temprano del incremento evocado por la bastilla en la PS . Los efectos antinociceptivos son dependientes de la dosis. El orden de actividad del fármaco sobre las respuestas de PS evocadas por la bastilla es sufentanilo > PD 117302> espiradolina, morfina > DADL, DPDPE > U-50,488H > naloxona = 0. 3. Respuesta cardiovascular agonista de opioides intramusculares Para determinar si los efectos IA pueden ser logrados en forma similar por una ruta "sistemática" de suministro, se examina también la administración intramuscular [IM] de estos agentes. Los agonistas opioides µ IM resultan en un bloqueo del incremento evocado por la compresión en PS . El orden de la actividad es sufentanilo > PD117302, Espiradolina, morfina > DADL, DPDPE > U-50,488H = naloxona = 0. 4. Antagonismo de naloxona Los efectos de naloxona IM sobre los efectos depresivos de la morfina IA [1 mg] y U50488H IA se determinan. La naloxona sola no tiene efecto al cambio en PS evocado por la compresión. Para determinar si los efectos de naloxona son locales dentro del espacio articular, se administra naloxona [30 µg] con morfina en 4 ratas. Esta inyección es adecuada para atenuar los efectos anti -hiperalgésicos de la morfina observados de otra forma a los 30 minutos después de la inyección agonista. C. Discusión 1. Agonistas opioides espinales y antinocicepción El incremento en la PS evocada por compresión se bloquea efectivamente por el suministro intrasecal de morfina, sufentanilo [µ] y DPDPE y DADL [d] , PD117304, espiradolina y U50488H [ k] . Se ha mostrado que los agonistas µ y d de opioides suministrados espinalmente suprimen las respuestas de comportamiento y electrofísicas evocadas por la estimulación nociva. En contraste, los agonistas k frecuentemente parecen tener efectos moderados en los modelos de comportamiento de nocicepción aguda [tales como el corte de cola o modelos de placa caliente] , pero típicamente parecen ser más eficaces en modelos de dolor prolongado [típicamente inducidos por estímulos inflamatorios como en el modelo presente] . Dada la carencia de cambios significativos en el restablecimiento de la presión sanguínea con el agente espinal, parece que estos agentes bloquean la respuesta por un bloqueamiento de la entrada aferente pequeña generada por la compresión de la rodilla inflamada. 2. Agonistas opioides intra-articulares y antinocicepción Los experimentos demuestran que IA administra µ y k , pero no d, preferiblemente los agonistas resultan en un bloqueamiento dependiente de la dosis de la hiperalgesia producida por la inflamación de la rodilla. En forma importante como se define por las curvas de respuesta de dosis, los efectos producidos por la inyección al sitio son más robustos y potentes que cuando el agente respectivo se suministra intramuscularmente . Esta observación indica que el efecto de agonistas µ y k parecen ser mediados por una acción local en el sitio de la inyección. Esta acción local es soportada además por la observación de que la naloxona local es capaz a una dosis muy baja de atenuar los efectos de la morfina IA. La dosis local requiere inducir este bloqueamiento considerablemente excediendo aquella dosis requerida después del suministro espinal. La diferencia en la potencia para las dos rutas "locales" puede reflejar la accesibilidad de la articulación al fármaco. Alternativamente, la alta dosis puede reflejar el hecho que un alto nivel de ocupancia se requiere para bloquear la transducción. El antagonismo del efecto de morfina IA y U50488H es consistente con la afinidad inferior conocida de naloxona para el receptor k que para el receptor µ e indica que ambas clases de receptores parecen estar involucrados en esta acción. El fracaso de DPDPE y DADL para inducir una acción comparable puede ser debido a la ausencia de receptores delta en este sitio o a una diferencia en la biodisponibilidad. EJEMPLO 2 Se comparan los efectos de loperamida intra articular con aquellos de morfina suministrada en las articulaciones de rodillas inflamadas de ratas A. Modelo En la inflamación de la articulación, el nervio periférico que inerva el tejido inflamado evoca a una respuesta de comportamiento exagerado a estímulos inocuos diferentes (es decir, un estado de hiperalgesia) . Este escenario ha sido bien documentado en la articulación de la rodilla. Se ha demostrado que la inflamación de la articulación de la rodilla resulta en, entre otras respuestas, signos de una reacción autonómica asociada con dolor, incluyendo PS incrementada. B. Métodos 1. Inducción de Inflamación Se anestesian ratas macho [Sprague-Dawley, 300-340 g] con halotano al 2% en aire ambiental enriquecido con oxígeno. Para inducir ia inflamación, durante la anestesia con halotano se inyecta 0.2 ml de una mezcla de 4% de kaolina y 4% de carragenina [Sigma Chemical Co . ] en la cavidad de la articulación de la rodilla derecha a través de ligamento patelar utilizando una aguja de calibre 21. Esto induce una artritis experimental y modelo de hiperalgesia . Después de la inducción de la inflamación, se permite a la rata recuperarse de la anestesia. Tres horas y media después de la inducción de la inflamación, se anestesia la rata otra vez con halotano [2.0%] en aire enriquecido con oxígeno. Se introduce una cánula en la arteria de la cola para monitorear la PS . Cuando se completa la preparación quirúrgica, se continúa la anestesia con halotano para inspirar 1.0% de halotano. Se registra la PS continuamente [poligráfica modelo 7 Grass] . Se monitorea la temperatura corporal [rectal] y se mantiene a 37°C por una cobija de calentamiento servocontrolada . Para producir una compresión confiable de la articulación de la rodilla, se coloca una bastilla de presión sanguínea pediátrica alrededor de la rodilla inflamada. Para estimulación, la bastilla se mantiene por 2 minutos. Se ha demostrado que tal compresión resulta en la hipertensión dependiente del estímulo confiable [ ? = 13 mm Hg] . 2. Drogas y suministro de droga Se suministran las drogas ya sea intra uscularmente [IM] en el músculo de ligamento izquierdo, o íntra-articular ente [IA] en la articulación de la rodilla derecha utilizando una aguja de calibre 30. El volumen de todas las inyecciones de fármacos IM e IA es 0.2 ml . Las drogas utilizadas para inyección son: sulfato de morfina [Merck, Sharpe and Dohme, West Point, PA] , y loperamida HCl [Research Biochemicals, Natick, MA] . Todas las drogas se disuelven en dimetilsulfóxido [DMS, grado espectral] y diluido con 5% de metilcelulosa [Sigma] . Se prepara la naloxona HCl [Dupont] en solución salina por distribución mtraperitoneal [IP]. C. Resultados Lo siguiente refleja los experimentos con objetivo para definir i) el efecto de lopera ida y morfina IM contra IA en el bloqueo del cambio evocado por la compresión en la presión sanguínea en la articulación de la rodilla inflamada, e íi) los efectos supraespinales . 1. Efecto después de que la presión sanguínea es evocada por restablecimiento y compresión La administración IA de morfina (3 mg) , y loperamida [0.3 mg] no tiene efecto después del restablecimiento de la presión sanguínea, sin embargo, resultan en una dosis dependiente del bloqueo del incremento evocado por el golpe en la PS (Tabla posterior) . En contraste a los efectos de la inyección IA, la inyección de las mismas dosis en la pierna contralaeteral tiene un efecto supresivo mínimo después de la respuesta evocada por la compresión. Los efectos de la loperamida son inversos por pretratamiento con naloxona. La morfina IA es similarmente inversa en este modelo [no se muestran datos] * % ?Post droga: porcentaje de cambio en la presión sanguínea evocada por la compresión en la articulación de la rodilla [ (post compresión de la articulación de la rodilla - pre compresión de la articulación de la rodilla) x 100] medida después del suministro. %? pre droga: porcentaje de cambio en la presión sanguínea evocada por la compresión de la articulación de la rodilla antes del suministro de la droga [ (post compresión de la articulación de la rodilla - pre compresión de la articulación de la rodilla) xlOO] medida antes del suministro de la droga. : 3 mg 0.3 mg '-'"- (1 mg/kg, IP) 2. Efectos laterales de la loperamida y morfina IM Se inyectan grupos separados de ratas no anestesiadas con morfina IM [3 mg] y/o loperamida [0,5 mg] . Se mide el tiempo que el animal podría soportar parado en frente de una barra de 4 cm de alto y se define como catalepsia. Como se muestra en la siguiente tabla, las ratas tratadas con la morfina, pero no loperamida, están significativamente más catalepticas. Los animales con loperamida no muestran signos de catalepsia .

D. Conclusiones Estos datos indican lo siguiente: i) la loperamida y la morfina dadas en la articulación de la rodilla inflamada reducirán la respuesta de dolor evocada por la compresión de la articulación de la rodilla . ii) Los efectos son mediados por una acción local así como la misma inyección en la pierna contralateral no tiene ningún efecto [por ejemplo, los efectos no son mediados por niveles de fármacos que se alcanzan por suministro parental] m) Los efectos de la loperamida en la concentración sistemática máxima [alcanzada por la inyección IM en la rata no anestesiada] no tiene efectos sobre el comportamiento mediado centralmente [catalepsia] ív) Los efectos de la lopera ida en esta dosis son invertidos por la naloxona antagonista del receptor de opiato lo que sugiere que la loperamida está actuando vía el receptor de opiatos EJEMPLO 3 Preparación de ungüento lavable en agua a base de petrolato Se prepara un ungüento lavable en agua a base de petrolato fundiendo ingredientes inertes en forma conjunta, agregando el clorhidrato de loperamida y mezclándolos bien hasta que solidifique el ungüento resultante. % en peso Clorhidrato de loperamida 0.5 Alcohol de lanolina 0.1 Cera NF emulsificadora 7.5 Glicéridos de maíz Peg-20 5.0 Petróleo 86.0 EJEMPLO 4 Preparación de cremas aceite en agua A. se prepara una crema aceite en agua a partir de componentes (1) calentando agua, propilen glicol, y Tween 20 [polisorbato 20] a 70-80°C, y entonces disolviendo metilparabeno y clorhidrato de loperamida. Los ingredientes en (2) son entonces mezclados juntos a 70-80°C, y se agrega ia mezcla (1) a la mezcla (2) . La composición resultante es mezclada hasta que solidifica la crema. (1) % en peso Clorhidrato de loperamida 1.75 Propilen glicol 38.5 Metil parabeno 0.30 Tween 20 (polisorbato) 3.50 Agua 29.95 (2) % en peso Petrolato blanco 18.20 Alcohol estearilico 5.00 Miristato de isopropilo 2.50 Liposorb S (estearato de 1.20 sorbitan Liposorb S 20 (polisorbato 60) 3.10 B. alternativamente, se preparan cremas aceite en agua calentando agua, propilen glicol y polietilen glicol 400 a 70-80°C y agregando una mezcla de petrolato blanco, alcohol estearilico y tensioactivo [también mezclado a 70-80°C] . Entonces se agrega el clorhidrato de loperamida en alcohol bencílico y se agrega finalmente hidroxietil celulosa [opcional ] y se aj usta e l pH a 7 5 con un amort iguador apropiado . ( 1) -s en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2 0 Propilen glicol 5 0 Polietilen glicol 400 5 0 Petrolato blanco 10 00 Alcohol estearilico 5 00 hidroxietilcelulosa Tensioactivo* 5.0 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 (2) % en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2 0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 400 5.0 Petrolato blanco 10.00 Alcohol estearilico 5.00 hidroxie ilcelulosa Tensioactivo* 5.0 Agua cant Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 * el tensioactivo puede ser seleccionado de, pero no está limitado a, los tres sistemas siguientes: Steareth 2 más steareth 21, o monooleato de sorbitan mas estearato de poiioxilo 40, o poloxamero. EJEMPLO 5 Preparación de geles lavables en agua Se prepara un gel lavable en agua agregando Transcutol (dietilen glicol monoetil éter) al propilen glicol, entonces disolviendo los parabenos y el clorhidrato de iopera ida. Entonces se agrega el agua y el natrosol y se mezclan bien hasta que gelifique la mezcla. % en peso Corhidrato de loperamida 4.00 Propilen glicol 55.0 Transcutol (dietilen glicol monoetil éter) 5.00 Natrosol 250 HHX (hidroxietilcelulosa) 2.00 Metil parabeno 0.18 Propil parabeno 0.02 agua 33.80 EJEMPLO 6 Preparación de geles acuosos Se preparan geles acuosos mezclando clorhidrato de loperamida, alcohol bencílico [y opcionalmente propilen glicol y polietilen glicol 400 como se indica en la lista de ingredientes] , agregándolos a agua amortiguada, y entonces agregando hidroxietil celulosa con agitación hasta que gelifique la mezcla. A. -s en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2.0 Propilen glicol Polietilen glicol 400 hidroxietilcelulosa 1.5 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para Ph 6.5 B. % en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2.0 Propilen glicol Polietilen glicol 400 hidroxietilcelulosa 1.5 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 C. % en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2.0 Propilen glicol Polietilen glicol 400 hidroxiet i Iceluíosa 1.5 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 8.5 D. % en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2.0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 400 hidroxietilcelulosa 1.5 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 •s en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 2.0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 400 5.0 hidroxietilcelulosa 1.5 Agua cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 EJEMPLO 7 Preparación de ungüentos lavables en agua de polietilen glicol Se preparan ungüentos lavables en agua de polietilen glicol mezclando el clorhidrato de loperamida en alcohol bencílico y propilen glicol, agregando polietilen glicol 400 y 3350 y ajustando el pH a 7.5 con amortiguador. Ejemplo 7A % en peso Clorhidrato de loperamida 5.0 Alcohol bencílico 5.0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 3350 40.0 Polietilen glicol 400 cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 Ejemplo 7B % en peso Clorhidrato de loperamida 2.5 Alcohol bencílico 5.0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 3350 40.0 Polietilen glicol 400 cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 Ejemplo 7C % en peso Clorhidrato de loperamida 1.0 Alcohol bencílico 5.0 Propilen glicol 5.0 Polietilen glicol 3350 40.0 Polietilen glicol 400 cant. Suficiente para 100 Amortiguador para pH 7.5 EJEMPLO D EJEMPLO 7E EJEMPLO 7H EJEMPLO 71 Clorhidrato de | 5 0 5.0 ¡ 2.0 0.2 5.0 lopßramida 1 (micronizado) ' PH (ajustado) | 8.42 7.70 , 7.54 7.58 * se agrega hidróxido de sodio como sea requerido para ajustar el pH a 7.5 ** se agrega agua purificada, USP como sea requerido para a llevar a 100.0% EJEMPLO 7L INGREDIENTES 7L1 7L2 7L3 7L4 7L5 7L6 7L Ejemplo 7m Este ejemplo se dirige a la preparación de las composiciones descritas en los ejemplos 7J5 y 7L. i. dentro de un recipiente se pesan agua purificada, fosfato de sodio monobásico y fosfato de sodio dibásico. Se agrega a esta mezcla propilen glicol e hidróxido de sodio. Se mezcla la mezcla resultante con un mezclador de propela de alta velocidad hasta que se obtiene una solución clara. Se agrega hidroxietil celulosa con mezclado continuo. Se continua el mezclado hasta que se forma un gel. ii. En un recipiente separado se pesa alcohol estearílico, petrolato blanco y polioxietilen estearil éter.

Las mezclas de los pasos i y 11 son calentados a aproximadamente 70°C 111. Mientras se mezcla, se agrega la mezcla de la etapa 11 a la mezcla de la etapa A. Se homogeniza la mezcla resultante por aproximadamente 10 minutos. Con mezclado continuo, se agrega el alcohol bencílico, y se homogeniza la mezcla resultante por aproximadamente 5 minutos. ív En un recipiente separado, se pesa polietilen glicol 400 y loperamida Se mezcla esta mezcla hasta que se alcanza una pasta uniforme Con mezclado continuo usando un mezclador Silversor, la mezcla de la Etapa m se agrega a la mezcla de loperamida/PEG. La mezcla resultante se mezcla por aproximadamente 10 minutos. Se lleva a cabo un baño de agua frío, durante el periodo de mezclado Silverson y restregado lateral, lo que proporciona las composiciones de los Ejemplos 7J5 y 7L. EJEMPLO 8 Inflamación inducida por levadura Se realiza un ensayo de Randall -Selito [ver, Randall et al., (1957) Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409-419] para determinar el efecto de la lopera ida del umbral de dolor de la pata trasera izquierda inyectada con levadura de ratas Sprague-Dawley machos . Se inyecta a cada rata con 100 µl de una solución al 20% de levaduras en la superficie plantar de la pata trasera !12 izquierda. Cuatro horas más tarde se administra la loperamida a 10, 50 o 250 µg/rata en un vehículo de DMSO al 10% [en=10/grupo de dosis] . Se trata a las ratas de control con solo DMSO al 20% [n=20] . Se miden los umbrales de las patas inflamadas y no inflamadas por la aplicación de un estímulo de presión a la pata y se registra el umbral de presión de la pata en gramos [gr] . Como se muestra en la siguiente tabla, la loperamida produce un incremento dependiente de dosis en el umbral de presión de la pata.

DOSIS, µg Umbral de presión de la pata, g 10 66 ± 15 50 124 ± 29 250 153 ± 25 EJEMPLO 9 Este ejemplo incluye una descripción de experimentos los cuales son conducidos para medir la penetración in vitro de las cinco composiciones preparadas en el Ejemplo 7J en piel de cadáver humano intacto y "desnudo" . El estudio determina la penetración acumulativa sobre 24 horas y distribución del tejido de la piel a las 24 horas.

No. De ejemplo Concentración de | Descripción de Tipo de piel loperadamida (%) ' la composición • Número de réplicas en paréntesis •4C- loperamida [s.a. 13.20 mCi/mmol) se proporciona por New England Nuclear [Billerica, MA) . Las composiciones son pinchadas con 14C- loperamida y mezcladas completamente con una espátula. Las composiciones son preparadas para actividad específica uniforme por conteo de escintilación líquida. Fijación Las cámaras de difusión estática de Franz son llenadas con solución salina amortiguada isotónica BSA al 4% (6-10 ml de volumen del recipiente) y se equilibran a una temperatura de 37°C por una bomba que circula agua. Se coloca la piel de cadáver humano cortada (aproximadamente un espesor de rebanada de 200 micrones) sobre cada cámara. El área superficial de la piel para cada cámara es aproximadamente 1.77 cm:. Se corren cinco o seis réplicas para cada grupo, como se indica en la Tabla posterior. Se usa la piel de un donador humano para estudio. Diseño del experimento Se obtienen muestras para penetración acumulativa a 0, 1, 3, 6 y 24 horas Se mide la recuperación del tejido a ias 24 horas . Aplicación de la composición Se usa una pipeta de desplazamiento positivo Gilson Mircoman para aplicar 30 mg (16.9 mg/cm2) de la formulación de prueba a cada cámara . Períodos de tiempo Se toman muestran de i.O ml con una pipeta Gilson Pipetman en los períodos de tiempo de 0 , 1, 3, 6 y 24 horas. Se colocan las muestras en un vial que contiene flúor de escmtilación Ecoscint . En cada período de tiempo, se reemplaza el volumen de 1.0 ml con la solución salina BSA. Lavados y gasas de limpieza Para recuperar el exceso de formulación de la superficie de la piel, se lava primero la piel con tres volúmenes de 1.0 ml de Oleth-20 al 20% en agua y se retiene para escrutinio. La piel se limpiea entonces suavemente con tres gasas de algodón separadas las cuales son guardadas y se realiza un escrutinio. Determinaciones del compartimiento de la piel} Se le retira la cinta a la piel eliminada de la cámara con cinta de celofán hasta "abrillantado" !15 (aproximadamente 22 tiras) Las dos primeras tiras que eliminan el exceso de loperamida adherida a la superficie externa del estrato córneo se cuentan por separado Estas cuentas se incluyen en la recuperación total, pero se excluyen de la recuperación del compartimiento del estrato córneo. Se colocan cuatro grupos cada uno que consiste de cinco tiras adhesivas en un vial de esc ntilación que contiene Scintilene. Se separa la dermis y epidermis por la técnica de microondas y se colocan en viales que contienen un cóctel ReadyProt para digestión del tejido. Todas las muestras se cuentan en un contador Beckman LSC y se corrigen por detención. Se calcula la recuperación en el recipiente, lavados, gasas de limpieza, y los compartimientos respectivos de la piel determinando el porcentaje de las cuentas de escmtilación total (SC) aplicadas que se recuperan. La recuperación en microgramos se calcula en base a la actividad específica (SA) de cada composición de prueba Se calcula el porcentaje medio de recuperación en microgramos, eliminando aquellos valores en cada grupo que excedan la media ± tres desviaciones estándar La eficacia total de las formulaciones de prueba se resume en las Tablas A-D, las cuales muestran: el porcentaje (Tablas A y B) y microgramos (µg) (Tablas C y D) ; recuperación combinada en el recipiente, dermis y epidermis (Tablas A y C) ; y reserva, dermis, epidermis y estrato córneo (Tablas B y D) La penetración acumulativa en la reserva inferior se presenta como porcentaje (Tabla E) y microgramos (µg) (Tabla F) TABLA A TABLA B Eficacia Ejemplo de Descripción de la ] Concentración SC (reserva, relativa composición No. composición i de loperamida epidermis y (tipos de piel) (%) dermis) (%) 7J3 (ENCINTADA) UNGÜENTO 2.0 9.4 7J4 (INTACTA) CREMA 0.2 5.9 7J4 (ENCINTADA) CREMA 0.2 5.8 7J1 (IESNUDA) CREMA 5.0 5.5 7J3 (INTACTA) UNGÜENTO 2.0 4.7 7J2 (ENCINTADA) CREMA 5.0 4.3 7 5 ( INTACTA) CREMA 5.0 4.1 7J5 (ENCINTADA) CREMA 5.0 3.6 7Jl ( INTACTA) CREMA 5.0 3.6 10 7J2 ( INTACTA) CREMA 5.0 2.7 TABLA C TABLA E TABLA F !19 EJEMPLO 10 Este ejemplo incluye una descripción de estudios m vitro que se realizan para evaluar la inhibición por loperamida y morfina del enlace de [!H] diprenorfina a los receptores de opiato mu(µ) humanos. Se incuban las membranas de células CHO que expresan los receptores de opiato µ humanos con [?] diprenorfina (1.0 nM) por 60 minutes a temperatura ambiente en la presencia de concentraciones incrementadas del agonista en Tris-HCl 50 mM, pH 7.8, que contiene inhibidores de proteasa. Después de la incubación, se pasan las mezclas a través de filtros GF/B que han sido pretratados con pilietilenimina y albúmina de suero de bovino. Se lavan los filtros con amortiguador Tris-HCl frío y se determina la radioactividad por espectroscopia de escintilación . Se realizan tres experimentos (n=3) . Como se mide por el desplazamiento del enlace de [3H] diprenorfina específico, la loperamida tiene una afinidad alta por el receptor de opiato µ humano, ( K1 promedio es 3 nM) ; mientras, que el K. promedio de morfina es 10 nM. La loperamida tiene afinidad inferior por ambos receptor d humano (K1 promedio de 48 nM) y el receptor K humano ( Kt promedio de 1160 nM) . Los experimentos de enlace con 15 receptores de no opiatos confirma que la loperamida es altamente selectiva para el receptor µ de opiato. Los resultados de los experimentos que implican el receptor µ de opiato se indican en la Figura 1. EJEMPLO 11 Evaluación del efecto de la loperamida administrada en la pata sobre la nocicepción inducida por formalina A. Modelo La administración de formalina en la pata resulta en una inflamación localizada y en comportamiento de estremecimiento espontáneo. Esta respuesta es indicativa de dolor. Las respuestas de estremecimiento incluyen levantamiento de la pata y sacudida de la pata, y se caracterizan por una vibración rápida de la pata después colocarla bajo el cuerpo. La respuesta de estremecimiento puede ser cuantificada confiadamente y exhibe dos picos de actividad las cuales son indicativas del dolor agudo y tónico. La fase temprana o agua dura de 0 a 5 minutos post formalina y es seguida por un período inactivo que dura aproximadamente 15 minutos. La fase tónica ocurre 20 a 35 minutos después de la inyección de formalina y es en este intervalo donde el número de respuestas de estremecimiento es máximo. Este modelo ha sido caracterizado en varias especies y es sensible a los efectos analgésicos de opiatos administrados por una variedad de rutas, incluyendo administración 1 ocal directamente en la pata. B. Métodos 1. Inducción de inflamación Se usan ratas macho Sprague-Dawley que pesan 70-90 g Se induce la inflamación por inyección subcutánea de 50 µl de ana solución al 5% de formalina en la superficie dorsl de la pata trasera derecha. Se cuantifica el comportamiento de estremecimiento contando el número de respuestas que ocurren durante la fase tónica de dolor, que dura de 20 a 35 minutos después de la inyección de formalina. Los resultados se expresan como el porcentaje de antagonismo medio del estremecimiento inducido por formalina calculado para ratas inyectadas con formalina, tratadas con fármacos individualmente usando la siguiente fórmula : {[(respuesta media de formalma - respuesta media de solución salina) - respuesta individual] / respuesta media de formalina - respuesta media de solución salina} x 100 en la cual la respuesta media de formalma es la clasificación media de comportamiento de ratas inyectadas con formalina y tratadas con vehículo. La respuesta media de la solución salina es la clasificación agrupada de comportamiento a partir de ratas inyectadas con 50 µl de solución salina en la pata. 2. Fármacos y suministro de fármacos Se administra la loperamida [Research Biochemicais Inc., Natic , MA] en dosis de 1, 3, 10, 30, 100 ó 300 µg/50 µl de un vehículo de cremophor EF [BASF, Rahway, NJ] a grupos de ratas [7-9 por grupo de dosis] . Se dan las inyecciones de fármacos a la superficie dorsal de la pata a los 10 minuots antes de la inyección de la for alina, y se contraequilibran entre los grupos de tratamiento C. Resultados Como se muestra en la siguiente tabla, cuando se produce el dolor tónico inducido por inflamación por la inyección de la formalina en la pata, la loperamida produce antinocicepción dependiente de la dosis, como se mide por una disminución en los comportamientos de estremecimiento. En las dosis más altas de 300 µg, no se observa prácticamente ningún comportamiento de estremecimiento.

Los datos son medias ± SEM D. Conclusiones Estos datos indican lo siguiente 1) la loperamida administrada directamente a la pata reduce el dolor asociado con la inflamación inducida por formalina . 2) El efecto de la loperamida es dependiente de la dosis, con una antinocicepción que ocurre a dosis altas EJEMPLO 12 Este ejemplo describe los estudios n v vo que se realizan para evaluar el antagonismo por loperamida y morfina del estremecimiento inducido por formalina de fase tardía. Se induce la inflamación en ratas por inyección subcutánea de 50 µl de una solución de formalma al 5% en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. Se inyecta la loperamida y morfina s. C. en la superficie dorsal de la pata trasera derecha, posteriormente en la presente se menciona como inyección mtrapata d.pata) . Se administra la loperam da a varias dosis en un vehículo de cremophor EL al 20%. Se inyecta loperamida í.pata a los 10 minutos antes de la inyección de formalina. Se cuantifica el comportamiento de estremecimiento contando el número de respuestas de estremecimiento que ocurren durante la fase tónica de dolor, que dura de 20 a 35 minutos, respectivamente, después de la inyección de formalina Se expresan los resultados gráficamente en la Figura 2 como el porcentaje de antagonismo medio (% A) de estremecimiento inducido por formalina calculados para ratas tratadas individualmente, inyectadas con formalma. Cuando se produce el dolor tónico inducido por inflamación por la inyección de formalma en la pata, la loperamida produce antinocicepción dependiente de dosis en la segunda fase de estremecimiento, como se mide por una disminución en las respuestas de estremecimiento, con una A? de 6 µg, como se compara con Ac de 72 µg para morfina Se logra la eficacia total en la dosis más alta de 300 µg, donde prácticamente no se observa comportamiento de estremecimiento En la Figura 2, cada uno de los puntos de datos es la media ± SEM del número promedio de estremecimientos por intervalo de observación de 5 minutos. La administración de loperamida í.pata en una dosis de 100 µg resulta en la antinocicepción de larga duración (ver Figura 3) En este estudio, se inyecta loperamida varias veces antes a (periodos negativos en la Figura #) o 10 minutos después de la inyección í.pata de 50 µl de formalina al 5% La antinocipción producida por la loperamida es substancialmente inmediata cuando se administra a los 10 minutos después de la inyección de formalina y 10 minutos antes de la observación La loperamida es eficaz cuando se administra hasta 6 horas antes a la inyección de formalma. También como se muestra en la Figura 3 , se inyectan ratas de control con vehículo. Cada punto de los datos es la media ± SEM del número promedio de estremecimientos por intervalo de observación de 5 minutos. Los efectos de la loperamida en dosis de 0 3 , 3, 30 y 300 µg sobre el estremecimiento de fase temprana se estudian para evaluar los posibles efectos anestésicos locales y confirmar la naturaleza periférica de la antihiperalgesia producida por el compuesto. Este estudio está representado gráficamente en la Figura 4. La inspección de la Figura 4 revela que no se observan efectos significativos de la loperamida sobre el estremecimiento de fase temprana en cualquiera de las dosis probadas. También se muestra en la Figura 4 la inyección de ratas de control con formalina en el vehículo (vehículo - formalina) y vehículo solo (veh-veh) . Cada punto de datos en la Figura 4 es la media ± SEM del número promedio de estremecimientos por intervalo de observación de 5 minutos . La selectividad periférica de la antihiperalgesia producida por la loperamida en el ensayo de formalma se demuestra también en un estudio en la cual la inyección ípsilateral de la loperamida se realiza en la misma pata como la inyección de formalina y la contralateral se realiza en la pata opuesta a la formalina. Esto se representa en la Figura 5 la cual muestra que la loperamida a dosis de 100 µg í.pata exhibe actividad de antihiperalgesia cuando se inyecta ípsilateral a la formalina, pero fracasa para producir la antmocicepción cuando se inyecta a la pata contralateral a la formalina. Si la loperamida posee actividad analgésica central o sistemática como resultado de la inyección í.pata, se puede observar antinocicepción también cuando se inyecta loperamida a la pata opuesta a una inyectada con formalina. Cada punto de los datos de la Figura 5 es la media ± SEM del número promedio de estremecimientos por intervalo de observación de 5 minutos. Los estudios los cuales se describen anteriormente y están representados gráficamente en las Figuras 2 a 5 demuestran que la loperamida administrada directamente en la pata reduce el dolor asociado con la hiperalgesia inducida con formal ma. La loperamida no tiene acción sobre el estremecimiento de fase temprana y la dosis no produce antinocicepción cuando se inyecta a la pata contralateral, confirmando la selectividad antihiperalgésica periférica del compuesto . EJEMPLO 13 Este ejemplo incluye una descripción de las pruebas de hiperalgesia inducidas por el adyuvante total de Freund (FCA) . Se mide la hiperalgesia en respuesta a la inflamación determinando el umbral de presión de la pata (PPT) , medida en gramos, de patas inflamadas y no inflamadas. Se inyecta la loperamida mtraplantar /í.pl) 24 horas después de la inyección í.pl de 150 µl de FCA modificado, el cual corresponde al momento en que la inflamación e hiperalgesia debidos a la inyección con FCA han alcanzado un máximo. La loperamida a dosis de 100 µg produce una atenuación de la hiperalgesia inducida por FCA la cual dura de 15 minutos a 4 horas después de una sola inyección (ver Figura 6) . En la Figura 6, cada punto de los datos es la media ± SEM en gramos en el intervalo de tiempo respectivo. Los valores PPT básales antes a la administración de la droga son 46 ± 2 g, pata inflamada, y 91 ± 5 g pata no inflamada (n= 5 a 11) . La ED.: para loperamida en este modelo es 20 µg cuando se evalúa a las 2 horas que siguen a la inyección, la cual es el periodo máximo para antihiperalgesia inducida por la loperamida (ver Figura 7) . No se observa antinocicepción en la pata no inflamada en hasta 300 µg. Con respecto a los datos graficados en la Figura 7, se administra loperamida a dosis de 1, 10, 30, 100 y 300 µg (n=4 a 11) , inyectada i.pl 24 horas después de la inyección con FCA. Se mide los PPT en gramos 2 horas después de la inyección del fármaco. Se inyectan ratas de control con los vehículos apropiados. Se expresan los datos en la Figura 7 como el porcentaje de incremento sobre los valores PPT básales. En las pruebas separadas, la loperamida también demuestra actividad antihiperalgésica en estudios que usan carragenina o levadura como el estímulo inflamatorio. EJEMPLO 14 Este ejemplo incluye una descripción de estudios que demuestran ei efecto antihiperalgésico de loperamida sobre hiperalgesia inducida por encintado. Se tratan las patas traseras derechas de ratas anestesiadas por depilación con eliminador de pelo comercial seguido por aplicación y eliminación de tira de Scotch Brand 310 por un total de 20 veces para eliminar el estrato córneo y producir hiperalgesia . A los 24 horas después del encintado, se caantifica la hiperalgesia midiendo los umbrales de presión de la pata (PPT) antes a y después de la inyección de lopera ida en las ratas conscientes. Se inyecta loperamida a una dosis de 100 µg í.pata y se miden los PPT en varios periodos después de la inyección. Se observa antinocicepción a 15 minutos, 30 minutos y 1 hora después de la inyección (ver Figura 8) . En la Figura 8, cada punto de los datos es la media ± SEM de PPt . Los valores PPT básales antes a la administración de la droga son 35 ± 5 g, para la pata inflamada, y 88 ± 5 g para la pata no inflamada . Se representa una relación de respuesta a dosis para el antagonismo por la loperamida del dolor inducido por encintado en la Figura 9. Se inyecta loperamida a dosis de 10, 30, 100 y 300 µg í.pata 24 horas después del encintado, y se miden los PPT 15 minutos después de cada inyección. Se expresan los datos como la media ± SEM del % de efecto máximo posible (% MPE) . El ED50 para loperamida es 72 µg cuando se mide a los 15 minutos después de la inyección intrapata (ver Figura 9) . EJEMPLO 15 Los procedimientos descritos en los ejemplos 15 a 18 corresponden substancialmente a los métodos indicados en Stokbroekx e_L al (1973) J. Med. Chem. 16: 782-786 [ver también por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 3,714,159] .

Demostraciones de la eficacia clínica para el tratamiento de hiperalgesia Este ejemplo incluye una descripción de estudios m vivo humanos la cual demuestra la activida antihiperalgésica de las composiciones. A. Tratamiento de abrasiones En experimentos separados, dos machos blancos, de edad 54 y 52, generan una abrasión por el siguiente procedimiento: se dobla una pieza de papelde li a de 100 arenillas sobre el dedo índice o un pequeño bloque de madera de tal forma que una superficie rectangular del papel de lija de aproximadamente 50 a 15 mm o 130 x 40 mm, respectivamente, pueda ser colocado en contacto con la piel. Los sujetos restriegan el papel de li a hacia atrás y hacia delante un total de 60 veces (30 veces en cada dirección) durance un período de aproximadamente 30 segundos sobre un área de piel sobre la parte interna del antebrazo, aproximadamente en medio entre la muñeca y el codo. Se aplica presión hacia abajo suficiente sobre el papel de lija para producir una sensación de ardor moderada en todo el proceso. El tratamiento produce un área con abrasión enrojecida, pero no se observa sangrado. El dolor de ardor inducido por el proceso de abrasión dism-ninuye dentro de uno o dos horas, pero se reemplaza después de 8 a 12 horas por hiperalgesia del área con abrasión la cual es evaluada por cada uno de los sujetos pasando un dedo ligeramente sobre el área, la cual continúa ro a y la cual también está inflamada Aproximadamente 12 horas después de la abrasión inducida, se divide el área con abrasión en aproximadamente dos áreas iguales, separadas por un área de aproximadamente 1 cm de ancho. Se aplica a un área aproximadamente 0.2 gramos de crema de placebo y a la otra área se aplica aproximadamente 0 2 gramos de formulación de crema al 5% de HCl de loperamida. El área de 1 cm que separa las dos áreas iguales de aplicación no recibe nada. Se realizan las aplicaciones "en doble ciego" en el que (1) un primer individuo pesa la crema de placebo y la crema de loperamida, las codifica por letra, y las da a un segundo individuo el cual no está consciente del significado de la letra codificante; y (2) el segundo individuo aplica las cremas al sujeto, el cual no está consciente del significado de la letra codificante. Las áreas tratadas son separadas con bandas de gasa. Este método de oclusión, en conjunto con el área no tratada que separa las dos áreas tratadas, previene efectivamente que las cremas se mezclan entre sí. Tres horas después de la aplicación de las cremas, se eliminan los recubrimientos oclusivos, se elimina el exceso de crema, y las dos áreas probadas para h peralgesia por estimulación al tacto y/o térmica. Los sujetos son capaces de distinguir claramente el grado de hiperalgesia en las dos áreas. Cuando se rompe el código, el área que ha 131 sido seleccionada como que tiene menos hiperalgesia es el área la cual ha recibido la crema con loperamida. B. tratamiento de quemadura solar Un sujeto femenino, blanco de 49 años de edad genera una quemadura solar controlada por el siguiente procedimiento: se colocan dos bandas adhesivas (2 pulg x 3 pulg (5.08x7.62 cm) ) sobre el abdomen del sujeto separadas por un área amplia de 1 pulg (2.54 cm) de área expuesta. Se colocan las bandas de tal forma que la mayor dimensión (3 pulg- 7.62 cm) corre paralela al e e longitudinal del cuerpo. Las áreas expuestas sobre el abdomen (que incluye el área amplia de 1 pulg (2.54 cm) entre los dos parches) son entonces cubiertos generosamente con una crema comercial "bloqueadora solar" y entonces se elimina el exceso de crema. El efecto de esta aplicación es bloquear la exposición al sol en el área total excepto por las dos áreas rectangulares protegidas por las bandas adhesivas. Las bandas adhesivas son entonces eliminadas y el sujeto se acuesta sobre su espalda con exposición total al sol por aproximadamente 2 horas . Las dos áreas las cuales no están protegidas por el bloqueo solar desarrollan eritema e hiperalgesia inducidos por la quemadura solar típicas. La hiperalgesia es es mas pronunciada a partir de las 12 horas siguientes. A las 18 horas, aproximadamente 0.8 gramos de crema de placebo y 0 8 gramos de una formulación al 5% de crema de HCl loperamida se aplican por separado a las dos áreas hiperalgésicas . Se realiza la aplicación de "doble ciego" en la que (1) un primer individuo pesa las cremas que contienen el placebo y loperamida, las codifica por letra y las da a un segundo individuo quién no conoce el significado de los códigos , (2) el segundo individuo entrega las muestras codificadas a un tercer individuo que no conoce el significado de los códigos Finalmente, se aplican las cremas al sujeto experimental que tampoco conoce el significado de los códigos. Los códigos no se rompen hasta las 24 horas después de que ha sido terminado el experimento . Después de la aplicación de las dos cremas, los dos sitios de prueba de 2 pulg x 3 pulg (5.08 cm xl . 62 cm) se ocluyen cubriéndolos con piezas separadas de plástico de sujeción y sellando los bordes del plástico de sujeción con cinta adhesiva. Este método de oclusión previene efectivamente que las cremas se mezclen entre sí. Tres horas después de que se aplican las cremas, se eliminan los recubrimientos adhesivos, se elimina el exceso de crema, y se prueban las dos áreas para el grado de hiperalgesia por estimulación de tacto. El sujeto experimental es capaz de distinguir el grado de hiperalgesia en las dos áreas adyacentes Cuando se ha roto el código al siguiente día, el área que ha sido seleccionada como que tiene menos hiperalgesia es determinada para ser el área la cual recibe la crema con loperamida.

C. tratamiento de congelación Un individuo de origen Asiático, de 40 años de edad, genera una condición similar a congelación por el siguiente procedimiento: se coloca un granulo de hielo seco de aproximadamente 10 a 15 mm de diámetro sobre la punta de cada uno de los dedos de la mano derecha del sujeto por aproximadamente 30 a 35 segundos. Este tratamiento resulta en el blanqueamiento de la piel sobre un área de aproximadametne 50 rara2 con sensaciones de ardor y dolor. Después de aproximadamente 18 a 20 horas, las puntas de los dedos son visualmente rojos y se produce dolor de escozor cuando se aplica ligera presión. A uno de los dedos se aplica aproximadamente 0.1 gramos de crema de placebo y al otro dedo se aplica aproximadamente 0.1 gramos de formulación al 5% de crema de HCl loperamida. Las aplicaciones se hacen como "doble ciego" en la que: (1) un primer individuo pesa las cremas que contienen el placebo y la lopermida, las codifica por letra y las da a un segundo individuo que no conoce el significado de los códigos; y (2) la segunda persona aplica las cremas a un sujeto, quién también no conoce el significado de los códigos. Las áreas de tratamiento se cubren con las bandas. Después de aproximadamente 2 horas de tratamiento, el sujeto es capaz de distinguir claramente el grado de hiperalgesia en las dos puntas de los dedos, especialmente cuando el área se somete a la presión ligera. Cuando se rompe el código, la punta del dedo que tiene menos hiperalgesia es la que recibe la crema con loperamida . EJEMPLO 16 Este ejemplo se dirige a la preparación de loperamida (clorhidrato de 4 - (p-clorofenil ) -4 -hidroxi -N, N-dimet il -a, a-difenil-1-piperidinabutiramida) . A. preparación de ácido 4-bromo-2 , 2-difenilbutirico Se agita una mezcla de ácido 2 , 2 -difenil -4 -hidroxibutírico ?-lactona (600 g. 2.5 moles) y HBr al 48% en AcOH (1200 ml) por 48 horas. Se recoleta el precipitado por filtración, se lava con H20 y tolueno y se cristaliza a partir de i-Pr20 para dar ácido 4-bromo-2 , 2 , difenilbutírico /670 g., 84%) , p. f . 135-137°C) . B. Preparación de bromuro de dimetil (tetrahidro- 3 , 3 - difenil-2-furilideno) amonio Se agrega en gotas a una suspensión de ácido 4-bromo- 2, 2, difenilbutírico de la Etapa A (227 g, 0.70 moles) en CHC1¡ (1500 ml) , SOCl2 (160 ml) . Se lleva a reflujo esta mezcla por 4 horas y se permite enfriar, y se elimina el solvente in vacuo.

Se usa el cloruro de 4-bromo-2 , 2 -difenilbutiroilo sin purificar (227 g. 93%) sin purificación adicional. Se agrega en gotas a una solución de dimetilamina (54 g, 0.12 moles) y Na2CO, (25.4 g, 0.24 moles) en H20 (100 ml), una solución de cloruro de 4-bromo-2 , 2-difenilbutiroilo (33.8 g, 0.1 moles) en tolueno (100 ml), mientras que se mantiene la temperatura entre O y 5°C. Se agita la mezcla por dos horas adicionales y se extra con CHC13. Se seca ia capa orgánica (MgSO y se elimina el solvente ín vacuo. El residuo se cristaliza a partir de í-BuCOMc para dar el bromuro de dimetil- (tetrah?dro-3 , 3 -difenil -2-furilideno) amonio. (17.3, 50%): p.f. 181-182°:, UV máx (EtOH 95%) 255 nm (540) y 262 (425); IR (DBr) 1675-1680 cm * (C=N) ; nmr (CDC13) d 3.03 (s,3), 3.50 (t,2), 3.8 (s,3), 4.89 (t,2), y 7.51 ppm (s, 10) . C. Preparación de clorhidrato de 4- (p-clorofenil) -4- hidroxi-N, N-dimetil -a, a-difenil- 1- piperidinbutiramida A partir de una suspensión de p-clorofen?l-4 -piperidinol (4.2 g, 0.02 moles) y Na2C03 (8 g, 0.075 moles) en i-BuCOMe (250 ml) , se elimina el H20 con la ayuda de una trampa de Dean Stark. Entonces se agrega el bromuro de dimetil (tetrahidro-3 , 3 -difen?l-2 -furilideno) amonio de la Etapa B (7.6 g, 0.022 moles), y se lleva a reflujo la mezcla por dos horas y se filtra, y se elimina el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en í-PrOH y se neutraliza con gas HCl. La cristalización a partir de í-PrOH produce clorhidrato de 4-(p-clorofenil) -4 -hidroxi-N, N-dimetil -a, a-difenil - 1 -piperidinbutiramida (6 g, 58%); p.f. 222-223°C. EJEMPLO 17 Se preparan los compuestos de la siguiente tabla usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 con los siguientes cambios: se reemplaza dimetilamina con metiletilamina (compuesto 17A) ; dimetilamina se reemplaza con pirrolidina (compuesto 17B) ; y dimetilamina con piperidina y p-clorofenil-4-piperidinol se reemplaza con 4 - fenil -4 -piperidinol (compuesto 17C) ; EJEMPLO 18 Este ejemplo se dirige a la preparación de clorhidrato de 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-metil-a, a-difenil -1-piperidinbutiramida la cual tiene la siguiente fórmula: A. Preparación de bromohidrato de N- (tetrahidro-3 , 3 - difenil-2-furilideno) metilamina. Se agrega en gotas a una mezcla de metilamina acuosa al 35% (100 g, 1.13 moles) y Na2C03 (106 g, 1 mol)en H20 (1000 ml) y tolueno (800 ml) el cloruro de 4-bromo-2,2-difenilbutiroilo (337.5 g, 1.13 moles) en tolueno (200 ml ) , mientras que se mantiene la temperatura entre 0 y 5°C. Se permite a la mezcla calentarse a temperatura ambiente y se recolecta el precipitado por filtración. Se toma entonces el precipitado sólido en CHC13, se seca la solución (MgSO , y se elimina el solvente in vacuo. Se cristaliza el residuo a partir de i-BuCOMe (iso-butilmetilcetonca) para dar el bromohidrato de N- (tetrahidro-3, 3 -difenil-2 - furilideno) metilamina (223 g, 67%), p.f. 159-161°C. B. Preparación de 4-cloro-N-metil-2 , 2 - difenilbutiramida Se convierte el bromohidrato de N- (tetrahidro-3 , 3 -difenil-2-furtilideno) metilamina de la Etapa A (33.2 g, 01. Moles) a la base usando metodología estándar y se disuelve en ?-BuCOMe. Se lleva a reflujo esta mezcla mientras se burbujea gas de HCl seco durante 30 minutos. Se elimina el solvente m vacuo y se cristaliza el residuo resultante de i-Pr20 para dar 4-cloro-N-metil-2, 2-difenilbutiramida pura (20.2 g, 70%) , p.f. 150-152°C. C. Preparación de clorhidrato de 4- (p-clorofenil) -4- hidroxi -N-metil -a, a-difenil- 1 -piperidinbutiramida Se lleva a reflujo una suspensión de 4 -cloro-N-me íl -2, 2-d?fenilbutiramida (1.4 g, 0.005 moles) , 4 -p-clorofenil -4 -piperidinol (2.12 g, 0.01 moles) , y trazas de Kl en i-BuCOMe (50 ml) por 12 horas. Se trabaja la mezcla de reacción como se describe en el Ejemplo 16 para proporcionar clorhidrato de 4-(p- clorofenil) -4 -hidroxi -N-met i l-a, a-difenil -1-piperidinbutiramida (0.8 g, 35%) , p.f. 236-238°C. EJEMPLO 19 Se dirige este ejemplo a la preparación de la sal de p- toluensulfonato de metilo de loperamida (p- toluensulfonato de metilo de 4- (4-clorofenil) -4 -hidroxi -N, -dimetil-a, a-dif enil - 1-piperidinbutanamida) . Se agrega a una suspensión de la base libre de loperamida (preparada de la sal de clorhidrato correspondiente y carbonato de potasio acuoso, 0.95 g, 2 mmoles) en acetona (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno p- toluensulfonato de metilo (1.8 g, 9.94 mmol) . Se agita entonces la mezcla de reacción a 25°C por 24 horas y se calienta llevando a reflujo con agitación por 48 horas. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiental y se elimina el solvente bajo presión reducida para proporcionar una goma La goma es triturada con 4 -met?l-2 -pentanona d-BuCOMe) para dar un sólido blanco el cual se recristaliza de 4 -metil -2 -pentanona para proporcionar el p- toluensulfonato de metilo de loperamida (0 75 g, 56%), p.f 213-215°C. EJEMPLO 20 Este ejemplo incluye un resumen comparativo de estudios m vivo e ín vitro que se realizan usando compuestos que pueden ser empleados en los métodos y composiciones proporcionados en la presente y compuestos de la técnica anterior . 1 Difenoxina es ácido 1- ( 3 -ciano- 3 , 3 -di fenilpropil ) -4-fenil-4 pipe idincarboxí lico Ya que las modificaciones serán aparentes para aquellos con experiencia en esta técnica, se propone que esta invención esté limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto antidiarreico para la prevención o tratamiento de hiperalgesia, caracterizado porque el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos substanciales mediados por receptores de opiato del sistema nervioso central (SNC) ; y el compuesto es efectivo para la prevención o tratamiento de hiperalgesia.
2. Uso de un compuesto antidiarreico para formulación de un medicamento para la prevención o tratamiento de hiperalgesia, caracterizado porque el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos substanciales mediados por receptores de opiato del sistema nervioso central (SNC) ; y el medicamento es formulado para la administración local o tópica.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto: (a) tiene una actividad como un antihiperalgésico periférico; y (b) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato (2,2-difenil-4-[(4 -carbetoxi -4 - fenil) piperidino] butironitrilo) , en donde: B es el ED50 del compuesto en un ensayo que mide la actividad en el sistema nervioso central [SNC] del compuesto; El ensayo en el cual se determina B es el ensayo de corte de cola, de estremecimiento de coló o placa caliente. A es el ED50 del compuesto en un ensayo que mide la actividad antidiarreica del compuesto. El ensayo en el cual se mide la actividad antidiarreica, es la prueba de Aceite de ricino o de castor o un ensayo que mide el antagonismo por el compuesto de diarrea inducida por la prostaglandina E2 (PGE2) ; Las actividades relativas del compuesto se comparan con las actividades del difenoxilato en los mismos ensayos; y La composición es efectiva para la prevención o tratamiento de hiperalgesia.
4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene ya sea : (i) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato y el valor B es aproximadamente mas de aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato, o (ii) tiene una relación B/A al menos aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato.
5. el uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene ya sea (i) una relación B/A mayor que el difenoxilato; (ii) un valor B aproximadamente 2 veces o mayor que el difenoxilato, o (iii) tiene una relación B/A al menos aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos son ya sea : (i) seleccionados del grupo que consiste de 3-hidroxi- 7 -oxomorfinas y 3-hidroxi-7-oxoisomorf inas ; (ii) seleccionados del grupo que consiste de Tir-D- Ala-Gli-Fen-N(Me)Met-NH2; [D-Treo2, ?3Pro5] -encefalinamida, H-Tir-D-Nva-Fen-Orn-NH2, H-Tir-D-Nle-Fen-Orn-NH2 , H-Tir-D-Arg-Fen- A2bu-NH2, H-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH2, y H-Lis-Tir-D-Arg-Fen-Lis- NH2; o (iii) seleccionado del grupo que consiste de loperamida y análogos de la misma.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto es clorhidrato de 4-(p-clorofenil) -4 - hidroxi -N-N-dimet il-a, a-difenil - 1-piperidinbutiramida o una sal o un N-óxido o análogos de los mismos .
8. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto es 2 , 2 -difenil -4 - [ ?4 -carbetoxi-4-fenil) piperidino] butironitrilo que tiene la siguiente fórmula: O una sal o N-óxido o análogos de los mismos.
9. el uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el comuesto es ácido 1- ( -ciano-3 , -difenilpropil) -4-fenil-4 -piperidincarboxílico que tiene la siguiente fórmula o una sal o N-óxido de los mismos.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el compuesto está en una composición, que comprende una cantidad efectiva antihiperalgésicamente del compuesto antidiarreico en un vehículo formulado para administración tópica o local.
11. Una composición, que comprende una cantidad efectiva antihiperalgésicamente de un compuesto antidiarreico en un vehículo formulado para administración local, caracterizada porque: el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos mediados por receptores de opiato en el sistema nervioso central (SNC) ; y la composición es efectiva para la prevención o tratamiento de hiperalgesia.
12. Una composición, que comprende una cantidad efectiva antihiperalgésicamente de compuestos antidiarreicos en un vehículo formulado para administración tópica, caracterizada porque: el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos mediados por receptores de opiato en el sistema nervioso central (SNC) ; y la composición es efectiva para la prevención o tratamiento de hiperalgesia, y contiene más de aproximadamente 3% en peso del compuesto.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada porque contiene más de aproximadamente 1% en peso del compuesto.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque contiene más de aproximadamente 2% en peso del compuesto.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada porque contiene el compuesto en una cantidad de más de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso del compuesto.
16. La composición de conformidad con la reivindicación 11 caracterizada porque contiene el compuesto en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10% en peso del compuesto.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 11 ó 12 caracterizada porque contiene el compuesto en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso del compuesto.
18. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-17, caracterizada porque el compuesto : (a) tiene una actividad como un antihiperalgésico periférico; y (b) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato (2, 2 -difenil -4- [ (4-carbetoxi-4 - fenil) piperidino] butironitrilo) , en donde: B es el ED50 del compuesto en un ensayo que mide la actividad en el sistema nervioso central [SNC] del compuesto; El ensayo en el cual se determina B es el ensayo de corte de cola, de estremecimiento de cola o placa caliente; A es el ED50 del compuesto en un ensayo que mide la actividad antidiarreica del compuesto. El ensayo en el cual se mide la actividad antidiarreica, es la prueba de Aceite de ricino o de castor o un ensayo que mide el antagonismo por el compuesto de diarrea inducida por la prostaglandina E2 (PGE2) ; Las actividades relativas del compuesto se comparan con las actividades del difenoxilato en los mismos ensayos; y La composición es efectiva para la prevención o tratamiento de hiperalgesia.
19. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-17, caraterizada porque el compuesto tiene ya sea: (i) una relación B/A mayor que o igual a difenoxilato y el valor B es aproximadamente mas de aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato, o (ii) tiene una relación B/A al menos aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato.
20. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-17, caracterizada porque el compuesto tiene ya sea (i) una relación B/A mayor que el difenoxilato; (ii) un valor B aproximadamente 2 veces o mayor que el difenoxilato, o (iii) tiene una relación B/A al menos aproximadamente 2 veces mayor que el difenoxilato.
21. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-17, caracterizada porque los compuestos son ya sea: (i) seleccionados del grupo que consiste de 3-hidroxi- 7-oxomorfinas y 3-hidroxi-7-oxoisomorfinas; (ii) seleccionados del grupo que consiste de Tir-D- Ala-Gli-Fen-N(Me)Met-NH2; [D-Treo2, ?3Pro5] -encefalinamida, H-Tir-D-Nva-Fen-Orn-NH2, H-Tir-D-Nle-Fen-Orn-NH2, H-Tir-D-Arg-Fen-A2bu-NH2, H-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH2, y H-Lis-Tir-D-Arg-Fen-Lis-NH2; o (iii) seleccionado del grupo que consiste de loperamida y análogos de la misma.
22. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 11-17, caracterizada porque el compuesto tiene la siguiente fórmula (I) : En donde : R2 es un enlace directo, un alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, o es alquileno o alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces o triples enlaces, R2 está opcionalmente substituido con uno o más grupos hidroxi o halo; R4 se selecciona de entre: (i) un sistema de anillo de 6 a 10 miembros o que contiene heteroátomos, preferiblemente un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros o un sistema de anillo heteroalrilo de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroatomos, en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo son cada uno substituidos opcionalmente con uno o más de los substituyentes del grupo arilo; (ii) anillos heterocíclicos que contienen uno a tres heteroatomos y que están substituidos o sin substituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; (iii) alquilo de 1 a ocho átomos de carbono que está opcionalmente substituidos con hidroxi o alquilcarboniloxi; alquenilo de 3 a 6 carbonos; cicloalquilo en el cual el cicloalquilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; cicloalquenilalquilo en el cual el cicloalquenilo contiene 3 a 8 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos; (iv) X -5D es 0 o S; R5 y R*= son seleccionados independientemente de: (a) hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 12, alquenilo de cadena lineal o ramificada, de 2 a 12, átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, un sistema de anillo de 6 a 10 miembros, preferiblemente un sistema de anillo arilo que está substituido opcionalmente con uno o más, substituyentes del grupo arilo, o arilalquilo, y (b) cadenas de carbono, heteroátomos, y cadenas de carbono que contienen uno o más heteroátomos, de tal forma que junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 10, que contiene uno a tres heteroatomos, que está substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior; (v) ciano, formilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarbonilo o arilcarbonilo ; (vi) -NR5C0R5; o (vii) -S (O) -¡-alquilo o -S(0)rarilo, en donde r es 1 ó 2; cada uno de Ar1 y Ar2 son seleccionados independientemente de (i) o (ii) como a continuación: (i) sistemas de anillo de 6 a 10 miembros, preferiblemente un sistema de anillo arilo o un sistema de anillo que contiene heteroatomos de 5 a 10 miembros, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo que contiene uno o más heteroatomos, en donde los sistemas de anillo son cada uno opcionalmente substituidos con uno o mas de los substituyentes del grupo arilo, o (ii) grupos fenilo o piridilo, los cuales junto con el carbono al cual están unidos, forman un sistema de anillo fusionado, por lo que los compuestos de la fórmula (I) tienen la estructura: en la cual A y B representan independientemente anillos de fenilo o piridilo, fusionados los cuales están independientemente substituidos o sin substituir con uno o más de los substituyentes del grupo arilo; X4 es un enlace directo, -(CH2)n-, -CH=CH-, CH=CHCH2-, - (CH2)pO(CH2)q-, - (CH2 ) pS (O) r (CH2 ) q- , (CH2)pNR21(CH2)q- o R21 es hidrógeno o alquilo inferior; n es un entero de 0 a 3 ; r es un entero de 0 a 2; cada uno de p y q es 0 ó 1, y la suma de p y q no es mayor que 2 ; M es más preferiblemente seleccionado de entre: —N -NR5R6, m es un entero de 1 a 3 , —N es un azabicicloalquilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo, y está sustituida o sin substituir con OR18 en donde R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene 2 a 7 carbonos y OR18 está en la posición 5 en anillos de 5 miembros o la posición 5 ó la posición 6 en anillos de 6 miembros y R3 , R7 , y R están unidos en la configuración endo o exo. X1, X2 y X3 son independientemente seleccionados de -C(R24) (R25) -, -C(R24)=C(R25) -, -C(R24)=N-, -N=C(R24)-, -C(=0)-, -O-, -S- o -N(R24)-, con la condición de que solamente uno de X1, X2 y X3 puede ser O, S o NR24; y R24 y R25 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. R3 se selecciona de Ar3, -Y-Ar3, donde Y es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos; heterociclo; alquenilo; alcanoilo; alquenoilo de 3 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces; aroilo; heteroaroilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo de 3 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces; ariloxicarbonilo; formilo (-CHO); ciano; aminocarbonilo (-CONH2) ; alquilaminocarbonilo; dialquila inocarbonilo, arila inocarbonilo, diarilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo; o O - N - C - Ar4 ; R8 En donde cualquiera de los grupos arilo están substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes arilo, y cualesquiera de otros grupos indicados para R3 son substituidos o sin substituir con halo, hidroxi o alcoxi; y R8 es hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificada, la cual está substituida o sin substituir con un substituyente del grupo alquilo; Ar3 es un sistema de 6 a 10 miembros, o sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más heteroátomos, y en donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con uno o más de los substituyentes del grupo arilo,• Ar4 es; (i) heterociclo que contiene 1 anillo o 2 o más anillos fusionados, que contienen hasta un total de 50 miembros de átomos, en donde cada anillo contiene uno o más heteroatomos y está opcionalmente substituido con uno o mas de los substituyentes del grupo arilo; (ii) un radical de la fórmula: 1t R"- R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de .,6, alquiniloxi de C3..5, arilalquiloxi, o ariloxi, en donde cada grupo está substituido o sin substituir con uno o más, substituyentes seleccionados, de halo, haloalquilo, y alquilo, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas que son alquilo inferior o (iii) 1- o 2-naftilo, dihidronaf ilo, tetrahidronaftilo, indenilo o dihidroindenilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con uno o más substituyentes del grupo arilo ; R es hidrógeno, alquilo, halo, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo, OR9 o alquenilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas de 1 a 12; R7 se selecciona de entre; -Hidrógeno; OH; -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno, alquilo inferior, o alcanoilo que contiene 2 a 5 átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior, o alquilo inferior; -CH2NR15R16 en el cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, arilo o aroilo, y R16 es hidrógeno o alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al cual se une, R15 y R16 forman un anillo de 3 a 7 miembros el cual opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre; -OR15; -C(0)H; -CN; -C(=0)NR5R6 alquilo; arilo; -C(0)0R17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo de l a 7 átomos de carbono, un sistema de anillo arilo substituido opcionalmente, un sistema de anillo heteroarilo substituido opcionalmente, l o más heteroátomos, arilalquilo, o un catión farmacéuticamente aceptable; donde los substituyentes del grupo arilo opcional, se seleccionan de halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo conteniendo l a 3 dobles enlaces, alquinilo conteniendo 1 a 2 triples enlaces, haloalquilo, polihaloalquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aplaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, aplalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, perfluoroalcoxi , alqueniloxi, alquiniloxi, arilalcoxi, ammoalquilo, alquilammoalquilo, dialquilammoalquilo, arilaminoalquilo, amino, alquilammo, dialquilamino, arilammo, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, azido, nitro, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo y arilammosulfonilo . 0 una sal, hidrato o N-óxido del compuesto de la fórmula (I) .
23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque: R3 ea Ar3, -Y-Ar3, donde Y es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 carbonos; heterociclo; alquenilo; alcanoilo que está opcionalmente substituido con halo, hidroxi, o alcoxi; alquenoilo de 3 a 10 carbonos y 1 a 3 dobles enlaces; opcionalmente substituido con aroilo; heteroaroilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo de 3 a 10 carbonos y l a 3 dobles enlaces; ariloxicarbonilo; formilo (-CHO); ciano; aminocarbonilo (-CONH2); alquilaminocarbonilo; dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo o arilalquilaminocarbonilo .
24. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque A1, A2, A3, R4 y R7 están cada uno substituidos opcionalmente con uno a tres substituyentes del grupo arilo, y los sistemas de anillo son sistemas de anillos heteroarilo y arilo.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los grupos heteroarilo y heterocíclicos en A1, A2, A3, R4 y R7 cada uno contienen uno a tres heteroatomos.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto comprende una sal de amonio cuaternaria.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto es seleccionado con las condiciones de que: (i) cuando Ar3 es 1- (3-propionil-2-imidazolinon) ilo, entonces R4 es otro diferente a -CN. (ii) cuando R4 es -C (=X5) -NR5R6 , X5 es O y R5 y R6 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, entonces M es diferente a 4 -morfolinilo; (iii) cuando M es -NR5R6 y R5 y R6 son metilo, entonces R4 es diferente a 1-hidroxipropilo (CH3CH2CH (OH) - ) o etilcarbonilo (CH3CH2C (=0) - ) . (iv) cuando M es 4 -morfolinilo o 1-piperidinilo, entonces R4 es diferente a etilcarbonilo (CH3CH2C ( =0) - ) . ; (v) cuando M es 4 -morfolinilo, entonces R4 es otro de etoxicarbonilo (CH3CH2OC ( =0) - ) .
28. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque: m es 2 ; R2 es alquileno de 1 a 3 carbonos, alquelineno o alquinileno de 2 a 3 carbonos; A1, A2 y A3 son cada uno independientemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituidos con hasta tres substituteyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R es hidrógeno, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior o 0r9, y está en la posición 3 como a continuación R9 es hidrógeno, alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales y ramificadas de 1 a 6 carbonos en la cadena: R4 es seleccionado de entre: (i fenilo o piridilo los cuales están substituidos opcionalmente con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, (ii) radicales pirrolidinilo, oxadiazolilo o triazolilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, (iii) alquilo conteniendo 1 a 6 o R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, y arilo cada uno que está substituido o sin substituir con halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior, o (b) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un radical piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo que está substituido o sin substituir con halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior, R7 se selecciona de entre; -Hidrógeno; OH; -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, y R14 es etileno o metileno; -CH2NR15R16 en el cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, y R16 es hidrógeno o alquilo inferior o, -0Rl5; -C(0)OR17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, piridilo, fenilo, tolilo, etilfenilo, butilfenilo, o halofenilo o un ion de sodio, potasio, calcio o amonio.
29. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque: El azabicicloalquilo en M es m es 2 ; A1, A2 y A3 son cada uno independientemente fenilo o piridilo, opcionalmente substituidos con hasta tres substituteyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R2 es -CH-CH-, -(CH2)2- o -CH2CH (CH3) - ; R es hidrógeno, alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior o Or9, y está en la posición 3 como a continuación R9 es seleccionado de alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales y ramificadas de 1 a 6 carbonos en la cadena: R4 es seleccionado de entre: (i) fenilo o piridilo los cuales están substituidos opcionalmente con alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halo o haloalquilo inferior, (ii) radicales pirrolidinilo, oxadiazolilo o triazolilo, cada uno de los cuales está substituido o sin substituir con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o alquilo inferior, (iii) alquilo inferior de 1 a 6 carbonos, o (iv) ' R* R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (a) hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, o arilo cada uno que está substituido o sin substituir con halo, (b) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un radical piperidinilo, morfolinilo, o pirrolidinilo que está substituido o sin substituir con halo, hidroxi o alcoxi inferior, haloalquilo inferior, o alquilo inferior, y R7 se selecciona de entre; -Hidrógeno; OH; -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, y R14 es etileno o metileno; -CH2NR15R16 en el cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior, alcanoilo inferior, y R16 es hidrógeno o alquilo inferior o, -ORl5; -C(0)0R17 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono, piridilo, fenilo, tolilo, etilfenilo, butilfenilo, o halofenilo o un ion de sodio, potasio, calcio o amonio. alquilo inferior o haloalquilo inferior, o
30. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos de la fórmula (I) son de la fórmula (II) . En donde : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientement de un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada ano opcionalmente con hasta tres substituyentes selecionados de haloalquilo inferior, halo, y alquilo inferior; R3 es Ar3• ' Ar3 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los sistemas de anillo aplo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R2 es alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 12; R es hidrógeno, alquilo o Or9, R9 es alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilammoalquilo, o dialquilammoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales y ramificadas de 1 a 6 átomos de carbonos ,- R4 fenilo, piridilo o ciano o: o * JL, R* R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (i) hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 carbonos o alquenilo de 2 a 4 carbonos y un doble enlace ; (ii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman heterociclo seleccionado de radicales piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, triazolilo o pirrolidinilo que están substituidos o sin substituir con uno o más de los substituyentes seleccionados de halo, hidroxi o alcoxi inferior, haloalquilo inferior, o alquilo inferior, y R7 -H; OH; -C(0)OR17 en el cual R17 es hidrógeno, o alquilo inferior, -C(0)H o -R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 carbonos, y R14 es etileno o metileno;
31. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (II) : En donde : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente con hasta tres substituyentes; Ar3 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior; R4 fenilo, piridilo o ciano o: o R> \ R' R5 y R= son independientemente seleccionados de: (i) hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo o alquenilo inferior; (iii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman heterociclo seleccionado de radicales piperidinilo, alquilpiperidinilo de CÍ-CJ, 4 -morfolinilo, o di(alquilo de Cx-C3) -morfolino, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo, triazolilo o pirrolidinilo; y R2 es alquileno inferior; R7 OH; -C(0)OR17 en el cual R17 es hidrógeno, metilo o etilo, o -C(0)H ; y R es hidrógeno, alquilo inferior, -C(0)H o -C(0)0H y está en la posición 3 como a continuación: R R3 es fenilo opcionalmente substituido con alquilo, alcoxialquilo, halo o trifluoroalquilo .
32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque: R7 es OH; -C(0)OH o -C (0) OCH.CH, ; R3 es fenilo opcionalmente substituido con alcoxialquilo, halo o trif luoroalquilo . R es hidrógeno, o alquilo inferiorde 1 a tres átomos de carbono; R2 es alquileno que contiene de 1 a 4 carbonos; R4 fenilo, piridilo o ciano o R» JLN' . R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (i) (i) hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo o 2-propenilo en el cual los grupos alquilo son alquilo inferior,- (ii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman radicales piperidinilo, alquilpiperidinilo de Cx-C6, 4-morfolinilo, o di (alquilo de C^C -morfolino, 1,3,4-oxadiazolilo, o pirrolidinilo; y A1 y A2 son independientemente seleccionados de fenilo o piridilo.
33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque: R es hidrógeno, o metilo; R3 es fenilo opcionalmente substituido con alcoxialquilo, halo o trif luoroalquilo . R2 es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3)- R4 es ciano o: O R> R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (i) hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior o 2-propenilo; (iii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman radicales piperidinilo, alquilpiperidinilo de C,-C6, 4-morfolinilo, o di (alquilo de Cj-C -morfolino, o pirrolidinilo; y A1 y A2 son independientemente fenilo el cual está substituido o sin substituir con alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halo, o haloalquilo inferior.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque comprende el ester etílico del ácido 1- ( 3 -ciano-3 , 3 -difenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxilíco que tiene la siguiente fórmula O una sal o N-óxido o análogos de los mismos.
35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque comprende ácido l-(3-ciano-3 , 3 -difenilpropil) -4 - fenil -4 -piperidincarboxí lico que tiene la siguiente fórmula o una sal o N-óxido de los mismos.
36. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque: A1 y A2 son fenilo. R es hidrógeno, o metilo R2 es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3)- ; RÍ5 y R6 son independientemente metilo o etilo o, junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman piperidinilo, o pirrolidinilo; y R3 es fenilo no subtituido, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 4 -di-halofenilo, 4-trifluorometilfenilo o 3 -tritrifluorometilfenilo y R7 es OH:
37. La composición de conformidad con ia reivindicación 22, caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (III) en la cual : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros donde los sistemas de anillo arílo y heteroarilo están cada uno subtituidos con hasta tres substituyentes seleccionados de halo, alquilo, y haloalquilo en el cual los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas de 1 a 12 carbonos; R2 es alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono, o alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que contiene un doble enlace; R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior o halo; R4 es: R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (i) hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada o alquenileno de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 1 a 12 carbonos, o; (ii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo heterociclico de 3 a diez miembros que contiene uno o dos heteroatomos; y Ar3 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros que contienen uno o mas heteroatomos, , donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están substituidos cada uno opcionalmente hasta 3 substituyentes del grupo arilo;
38. La composición de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque: A1 y A2 son independientemente seleccionados de fenilo el cual está substituido opcionalmente con hasta tres substituyentes seleccionados de alquilo, halo, o haloalquilo en el cual los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas de 1 a 6 carbonos; R2 es alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 3 átomos de carbono que contiene un doble enlace; R es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o halo y está en la posición 3; R4 es: R* R* R5 y R6 son independientemente seleccionados de (i) hidrógeno, alquilo o alquenileno, en los cuales las cadenas son lineales o ramificadas de 1 a 6 carbonos, o,- (iii) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un pirrolidinilo, piperidinilo, alquilpiperidinilo, morfolinilo o di (alquilo de Cl-61 ) orfolino; y Ar3 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, el cual está substituido o sin substituir con hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo inferior;
39. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos de la fórmula (I) tienen la fórmula (IV): en la cual : Ar3 es fenilo que opcionalmente substituido con halo; R2 es alquileno que contiene de 1 a 3 átomos de carbono.
40. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el compuesto se selecciona de los compuestos en los cuales: (i) A1 y A' son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2- ;R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman pirrolidma; y R3 4 -clorofenilo, 4-bromofenilo, 4 -fluorofenilo, o 3 , -di -halofenilo : (ii) A1 y A2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2- ;R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman piperidmilo; y R3 fenilo: (iii) A1 y A' son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2- ,-R5 y R6 son metilo; y R3 es 4 -bromofenilo : (iv) A1 y A2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2- ;R5 es metilo, R6 es etilo; y R3 es 4 -clorofenilo : (v) A1 y A2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es (CH2)2-; R5 y R6 son metilo; y R3 es 4 -fluorofenilo : y (vi) A1 y A2 son fenilo, R es hidrógeno, R2 es CH2CH(CH3)- ; R5 y R6 son metilo; y R3 es 3 -trifluorometilfenilo o fenilo:
41. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque el compuesto se selecciona de entre: 1- [4- (4 -hidroxi -4 - fenil-1-pipendino) -2 , 2-difenilbutiril] piperidina; 4- (4- [4 -hidroxi -4 - (3-trifluoro etilfenil) -1-piperidino] -2, 2-difenilbutiril}morfolina; l-{4- [4 -hidroxi-4 - (3-trifluorometilfenil) -1-p?per?d?no] -2, 2 -difenilbutil }piperidina; 4 -p-clorofenil) -4-hidrox?-N-N, y- tpmetil -a, a-difenil-1-p?per?d?n-1-but?r?m?da, 4- (p-clorofenil ) -4 -hidroxi-N-N-dimetil -a, a-difen?l-1-p?per?d?n-l-but?ram?da ( loperamida) ; 4- (3,4-diclorofenil) -N,N-d?et?l-4 -hidroxi-a, a-d?fen?l-l-p?per?d?n-1-butiramida; 4- (3 , 4 -diclorofenil ) -4 -hidroxi -N, N-dimet íl -a, a-difenil - 1-p?per?d?n-l-but?ram?da; 4- (4-cloro-3-trifluorometllfenil) -4-h?drox?-N, N-d?met?l-a,a-d?fen?l-l-p?per?d?n-1-but?ram?da; 4- (p-fluorofenil) -4 -hidroxi-N, N, y-trimetil-a, a-difen?l-1-p?per?d?n- 1-but?ram?da; 4- (p-bromofenil) -4 -hidroxi -N-N-dimetil-a, a-difen?l-l-p?per?d?n-1 -butiramida; 1- {4- [4- (3 , 4 -diclorofenil) -4 -hidroxipiperidino] -2, 2-d?fen?lbut?r?l}p?rrol?d?na; y 4 - (p-clorofenil) -N-et?l-4 -hidroxi-N-metíl-a, a-difenil - 1-p?per?d?n-l-bu ?ram?da
42. La composición de conformidad con ia reivindicación 30, caracterizada porque comprende 4-(p-clorofenil) -4-h?dro-N-N-d?met?l-a,a-d?fen?lo-l-piperidmbutiramida que tiene la fórmula:
43. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende una sal de 4- (p-clorofenil) -4 -hidro-N-N-dimetil -a, a-difen?lo-1-piperidinbutira ida .
44. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque comprende la sal es la sal clorhidrato.
45. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque comprende la sal comprende una sal de amonio cuaternaria.
46. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende 4-(p-clorofenil) -4 -hidro-N-N-dimet i l-a, a-difenilo- 1 -piperidinbutiramida, N óxido que tiene la fórmula:
47. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (V) : en donde Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo, preferiblemente un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, que contiene 1 o más, heteroátomos, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituido opcionalmente con hasta 3 substituyentes del grupo arilo, Ar4 es tienilo, furanilo, piridinilo, tiazolilo o imidazolilo, cada uno de los cuales está substituido opcionalmente con halo o Ar4 es un radical de la fórmula: R10, R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, haluro, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquil ) amino, aminocarbonilo, arilcarbonilamino, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de 3_g, alquiniloxi de C3-6' arilalquiloxi , ariloxi, alquilo, en el cual cada grupo está substituido o sin substituir con hasta 4 átomos de halo, y los grupos alquilo son cadenas lineales o de C]__g átomos de carbono; R2 es alquilenode cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 R9 es alquilo, aplalquilo, alquilocarboni io , a inoalquilo, alquila moalquilo, dialquilammoalquilo, en donde los grupos alquilo son cadenas lineales y ramificadas de 1-6 átomos de carbonos en la cadena: R4 es : O R1 J-«' En la cual R5 y R6 son independientemente seleccionados de: (i) hidrógeno, anillo arilo que contiene 6 a 10 miembros , alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, o alquenileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, o (ív) junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, R5 y R*' un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroatomos seleccionados de O y N. R8 es hidrógeno o alquilo de una cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbonos.
48. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque: Ar4 es fenilo; R10 es arilo, alquiloxi inferior, alqueniloxi de C3_g, alquiniloxi de C3_g, o alquilo de C]__5 substituido con 1 a 4 átomos halo, y R11 y R12 se seleccionan cada una independientemente de hidrógeno, alquilo inferior, alquiloxi inferior, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono y di (alquil) ammo, aminocarbonilo, arilcarbonilammo, alquilcarbonila ino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , aminosulfonilo, alquilsulfínilo, alquilsulfonilo, alquiltio y mercapto en donde cada grupo está substituido o sin substituir con hasta 4 átomos halo, y los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas de C?__4/ y R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de 0^.4, fenilmetilo y 2-propen?lo
49. La composición de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque: los substituyentes en las posiciones 3 y 4 sobre el anillo de piperidma tienen la configuración trans: R1*-1 es trifluorometilo substituido en las posiciones meta, y R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, metoxi, halo, hidroxi, nitro, ammo, trifluorometilo, fenilmetoxi, feniloxi.
50. la composición de conformidad con la reivindicación 47 caracterizada porque comprende trans- 3-h?drox?-N-N,?tr?met?l-a,a-d?feml-4- [ [3- (trifluorometil) -benzoil] amino] -1-p?pepd?nbutanam?da
51. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (VI) ; donde : Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 a 3, átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde los sistemas de anillo arilo y heteroarilo están cada uno substituidos opcionalmente con hasta 3 suostituyentes del grupo arilo,- R2 es alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; R7 es -R14OR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo conteniendo 2 a 5 átomos de carbono, y R14 es alquileno inferior o alquenilo inferior; R19 es hidrógeno o alquilo inferior, y R20 es hidrógeno, halo, haloalq ilo inferior, alquilo inferior;
52. La composición de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque uno de Ar1 y Ar2 es fenilo y el otro de Ar1 y Ar2 es fenilo opcionalmente substituido con alquilo o halo, o piridilo.
53. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (VII) : en donde : R19 es alquilo inferior, la configuración del doble enlace es trans: y —NO es una amina terciaria seleccionada de azabicicloalquilos que contienen de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo.
54. La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque: donde cada anillo en el azabicicloalquilo es seleccionado de pirrolidino, piperidino o hexametilenimino.
55. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (VIII) en donde R .1i9y es alquilo inferior, n es un entero de 1 a 3 , y es una amina terciaria seleccionada de azabicicloalquilos conteniendo de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo.
56. La composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque: n es 2 ó 3 ,- R19 es etilo o metilo; y cada anillo del azabicicloalquilo es seleccionado de pirrolidino, piperidino y hexametileneimino .
57. La composición de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el azabicicloalquilo es seleccionado de 7-azabiciclo [2.2.1] hept-7- ilo, 2-azabiciclo [2.2.2] oct-2-ilo, 2 -azabiciclo [3.2.1] oct-2-ilo, 3-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, 6 -azabiciclo [3.2.1] oct-6 - ilo, 3-azabiciclo [3.2.2] non-3-ilo, 8 -azabiciclo [4.3.0] -non-8-ilo, 2-azabiciclo [3.2.2] non-2-ilo, 2 -azabiciclo [3.3.1] non-2 -ilo, 3-azabiciclo [3.3.1] non-3-ilo, 2 -azabiciclo [4.3.0] non-2 - ilo, 7-azabiciclo [4.3.0] non-7-ilo, 8-azabiciclo [4.3.1] dec-8 - ilo, 2-azabiciclo [4.4.0] -dec-2-ilo, y 7-azabiciclo [ .2.2] dec-7- ilo o .--fe
58. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende 2-{5-[2-(2-azabiciclo [2.2.2] oct-2-il) etil] -10.11 -dihidro - 5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5 - il}-5-metil-1, 3,4 -oxadiazol ; y 2 - { 12 -[2- (2 -azabiciclo- [2.2.2]oct-2-il)etil}-5,6,7,i2-tet-rahidrodienzo [a, d] cicloocten- 12-il}-5-me il-1, 3,4 -oxadiazol .
59. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizad porque los compuestos son de la fórmula (IX) : en donde R19 es alquilo inferior,- R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene 2 a 7 átomos de carbono y está unido a la posición 5 ó 6 en ya sea la configuración endo o exo .
60. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (X) : en la cual : Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de un sistema de anillo arilo, de 6 a 10 miembros, opcionalmente substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior; R2 es de cadena lineal o ramificada de 1 a 6, carbonos, o es alquenileno de 2-4 carbonos; R4 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, conteniendo 1 a 3 átomos de como oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde los sistemas de anillos arilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con 1 o más substituyentes seleccionados de halo, haloalq ilo inferior, o alquilo inferior; y R7 es seleccionado de CH2NR15R16 en la cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior y R16 es hidrógeno o alquilo inferior. C(0)0R7 en el cual R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 carbonos, alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o una sal de metal alcalino o alcalino terreo; y _R14QR13 en e? cual R13 es hidrógeno , alquilo de 1 a 4 carbonos o alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono y _R14 es alquileno de 1 a 4 carbonos.
61. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque Arl/ ^r2 y Ar3 son cada uno independientemente fenilo el cual está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo inferior y R4 es fenilo, el cual está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior y alquilo inferior, o piridilo.
62. La composición de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R7 es CH2NR15R16 en la cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior y R16 es hidrógeno o alquilo inferior.
63. La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque: Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno fenilo; R2 es -(CH2)2- o -CH CH (CH3 ) - ,- R4 es fenilo o piridilo.
64. La composición de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque comprende N-( [4-fenil-1- (3, 3, 3-trifenilpropil) piperidina o N- { [4-fenil- 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil)piperidina-4-il [metil] acetamida.
65. La composición de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque R7 es C(0)0R7 en el cual R17 es hidrógeno, alquilo que contiene 1 a 7 carbonos, alquenilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, o una sal de metal alcalino o alcalino terreo.
66. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque: Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, opcionalmente substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior o haloalquilo inferior; R2 es cadena lineal o ramificada de 1 a 6 , carbonos, o es alquenileno de 2-4 carbonos ; R4 es fenilo o piridilo cada uno de los cuales están opcionalmente substituidos con hasta tres substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior; y
67. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque: R2 es de cadena lineal o ramificada de 1 a 3, carbonos, o es alquenileno de 2-4 carbonos; R17 es piridilo, fenilo, tolilo, etilfenilo, butilfenilo, halofenilo, alquenilo.
68. La composición de conformidad con la reivindicación 65, caracterizada porque comprende clorhidrato de ácido 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) 4 -fenil-4 -piperidinacarboxilico, 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4-fen?l-4-piperidincarboxilato de etilo; 1- (3 , 3 , 3- trifenilpropil ) -4 -fenil-4-piperidincarboxilato de potasio; 1- (3,3,3 -trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxilato de sodio; clorhidrato de ácido 1 - (3 , 3 , difenil-3 - (2 -piridil) propil) 4 -fenil -4 -piperidinacarboxi lico; 1- (3 , 3 , difenil -3- (2-piridil) propil) 4 -fenil-4 -piperidinacarboxilato de sodio; 1-(3, 3, di fenil -3- (2 -piridil) propil) 4 - fenil- 4-piperidinacarboxilato de etilo; 1- (3 , 3 , difenil-3 - (2-piridiUpropil) 4 -fenil-4 -piperidinacarboxilato de potasio.
69. La composición de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque R7 es - R14OR13 en el cual R13 es hidrógeno , alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 carbonos y alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono y _R14 es alquileno de l a 4 carbonos o alquileno de 2 a 4 carbonos.
70. La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque. Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de entre fenilo, el cual está opcionalmente substituido con uno do dos substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior de l a 4 carbonos o haloalquilo inferior de l a 4 carbonos; R2 es cadena lineal o ramificada de 1 a 6 , carbonos, o es alquenileno de 2-4 carbonos; R4 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales están opcionalmente substituidos con hasta tres substituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior, alquilo inferior de 1 a 4 carbonos o haloalquilo inferior de 1 a 4 carbonos
71. La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque: R2 es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3)- A1 y A2 son fenilo R es hidrógeno, o metilo R14 es - (CH2) - o -8CH;):- R13 es alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono; y R4 es fenilo o 2-, 3-, 4-pir?dilo
72. La composición de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque comprende un compuesto seleccionado de 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) - -fenil-4 -piperidinmetanol ,- 1- [3 , 3 -difeni13 - (2 -piridil) propil] -4 -fenil -4 -piperidimetanol ; 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4-fen?l-4-acetoximeti1 -piperidina; 1- (3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4-fen?l-4-metoximeti1 -piperidina; 1- (3,3, 3 -trifeni lpropíl ) -4 - (4 -clorofenil) -4 -piperidinmetanol ,- 1- [3-p-clorofen?l-3,3-d?fen?l-propil] -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol ; 1- [3- (p-tolil) -3, 3 -difenilpropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- [3- (p-bromofenil) -3 , 3 -difenilpropil] -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol ,- 1- [3 , 3-difenil-3- (4-piridil) -propil] -4 - fenil -4 -piperidinmetanol ,• 1- [3, 3-difenil-3- (3-piridil) propil] - fenil -4 -piperidinmetanol ; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4 - fenil -4 -hexoximetil -piperidina; 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4- (p-tolil) -4 -piperidinmetanol ,- 1- (3,3, 3 -trifenilpropil) -4- (p- trif luorometil fenil ) -4-piperidinmetanol; 1- (4,4,4-trifenilbutil) -4- (fenil) -4 -piperidinmetanol; 1- ( 3 , 3 , 3 -trifenilpropil) -4 -fenil -4 -metoxietilpiperidina; 1- [3 , 3 -difenil -3- (2-piridil) propil) -4-fen?l-4-metox?etilp?per?d?na,- 1- (3,3, 3 - trifenilpropil ) -4 -feml -4 -piperidinmetanol; 1- [3, 3-d?fen?l-3- (2 -piridil ) propil] -4-fenil -4 -piperidinmetanol .
73. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son de la fórmula (XI) : en donde : Ar1, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente del sistema de anillo de 6 a 10 miembros, que está substituido opcionalmente con hasta 3 substituyentes seleccionandos de halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior; R2 es alquileno de cadena lineal o ramificada, de 1 a 6 átomos de carbonos, o es un alquenileno de 2-4 carbonos. R4 es un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, o un sistema de anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente substituido con hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior y haloalquilo inferior; R15 es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 carbonos o alcanoilo de 2 a 12 carbonos; y Y es alquileno de 1 a 3 carbonos.
74. La composición de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada porque: Ari, Ar2 y Ar3 se seleccionan cada uno independientemente de fenilo, que está substituido opcionalmente con uno o dos substituyentes seleccionandos de halo, haloalquilo inferior, o alquilo inferior; R4 es fenilo el cual está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de halo, alquilo inferior y haloalquilo inferior;
75. La composición de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque: R2 es -(CH2)2- o -CH2CH(CH3)- R15 es alquilo o alcanoilo en los cuales las cadenas de carbono contienen de 1 a 8 carbonos; Y es -CH2- .
76. La composición de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada porque comprende un compuesto seleccionado de: 1- (3, 3 , 3-trifenilpropil) 4-hidroxi-4-bencilpiperidina y 1- (3 , 3 , 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4 -bencilpiperidina; clorhidrato; 1- (3 , 3 , 3-trifenilpropil) -4 -hidroxi -4 -clorobencilpiperidina; 1- (3 , 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4 -p-metilbencilpiperidina; y 1 - [3 , 3 -difenil -3 - (2 -piridil) propil] -4 -bencil -4 -hidroxipiperidina .
77. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos sen amidinoureas o 2-2- [ (aminofenilo y amidofenil ) amino] - 1 azacicloalcanos de la fórmula: R' R' XII R* R* En donde W es Xil(a) Xlt(b) Xll(c) En donde : (i) Cuando, es XII (a) o XII (c), entonces R2, R3 , R4, R5 y R6, los cuales son iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, nitro, alcoxi inferior, hidroxi, arilalcoxi inferior, aciloxi, ciano, haloalcoxi inferior o alquilsulfonilo inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; R' y R" son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o aralquilo, o R' y R" juntos forman un anillo de 5-7 átomos, que incluye 0 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O o S; y Rn es hidrógeno o alquilo inferior, con la condición de que por lo menos uno de R, R' , R" es diferente de hidrógeno, y (ii) Cuando W es XII (b), n es 1 a 3 ; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; con la condición de que R2 y R6 no son hidrógeno al mismo tiempo; y uno de R4 y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno y el otro es de la fórmula -NRaR7 en el caul Ra y R7, los cuales son iguales o diferentes, son seleccionados de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono, ariloxicarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono , arilcarbonilo de 6 a 12 átomos de carbono, hidroxialcoxicarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, o haloalquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono o R8 y R7 son tomados en forma conjunta para formar -(CH2 )p-, donde p es 4 o 5, o -(CH2)mC0-, y m es 3 ó 4.
78. La composición de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque: Cuando W es XII (a) o XII (c), R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 y R5 son hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o halo, R6 es hidrógeno, alquilo inferior, nitro, alcoxi o halo; R y Rn son hidrógeno o alquilo inferior; y R' y R" son hidrógeno o alquilo; con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo. Los compuestos más preferidos, cuando W es XII (c) , incluyen aquellos donde: R , R3 , R4 , R5 y R6 son hidrógeno, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, nitro, metoxi o hidroxi; R y Rn son hidrógeno o alquilo inferior; y R' y R" son hidrógeno o alquilo; con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo
79. La composición de conformidad con la reivindicación 77 caracterizada porque- cuando W es XII (a) o XII (c), entonces R2 es hidrógeno, metilo o etilo; R3 es hidrógeno, hidroxi, etoxi, R4 es hidrógeno, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, cloro o bromo; R5 es hidrógeno, hidroxi o metoxi; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, nitro, metoxi, etoxi, cloro, bromo o fluoro; R y RT son hidrógeno, metilo o etilo; y R' y R" son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, í-propilo, butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo o heptilo,- con la condición de que R, R' y R" no sean todos hidrógeno al mismo tiempo.
80. La composición de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque comprende un compuesto seleccionado de m-clorofenilamidmourea; p-clorofenilamidinourea,• 3 , 4-d?clorofen?lam?d?nourea; m-bromofenilamidinourea, p-bromofenilamidmourea; 3 , 4 -dibromo- fenilamidinourea; 3-cloro-4-fluorofenilamidinourea; 3 -bromo-4-fluorofenilamidinourea,- 3-fluoro-4 -clorofenilamidinourea; 2 , 6-d?met?lfenilamidinourea; 2 , 6-d?et?lfenilamidmourea; 2-met?l -6 -etilfenilamidmourea; 2-met?l-6-metox?fenilamidinourea ; 2-met?l-6-etoxifenilamidmourea; 2 -etil -6 -metoxifenila idmourea ; 2-et?l-6-etox?fenilamidinourea; 3 , 4-dimetox?fenilam?dinourea; 3,4-dihidroxifenila idinourea; 3 , 4 , 5- tpmetoxifenilamidinourea; y 3,4, 5-tr?h?droxifenilam?d?nurea, 2 [ (2-metil-3-ammofenil) amino] -1-p?rrol?na, diclorhidrato; 2 [ (2 -met?l-3-acetamidofenil) amino] -1-p?rrolma, clorhidrato; o 2 [ (2-met?l - 3 -(etoxicarbonilamino) fenil) -amino] - 1 -pirrolma, clorhidrato;
81. La composición de conformidad con la reivindicación 22 caracterizada porque los compuestos son 2-subt?tu?do-1-azabic?clo [2.2.2. ] octanos de la fórmula: donde: R2 es alquileno inferior, alquenileno inferior; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de un sistema de anillo arilo de 6 a 10 miembros, y un sistema de anillo heteroarilo donde los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo estám cada uno substituidos opcionalmente con 1 o más, substituyentes del grupo arilo,• y R4 es alquilo de 1 a 8 carbonos, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en el cual el cicloalquilo contiene 3 a 6 carbonos y el alquilo contiene 1 a 3 carbonos, o es un cicloalquenilo conteniendo 4 a 7 carbonos.
82. La composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque: Ar1, y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente de fenilo que está subtituido o sin substituir con hasta 3 substituyentes seleccionandos de halo, haloalquilo de 1 a 4 carbonos; o alquilo de 1-4 carbonos. R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
83. La composición de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque comprende 2-(2,2-di-fenilpentil) -l-azabiciclo[2.2.2] octano, 2- (2 , 2 -difenilhexil ) -1-azabiciclo [2.2.2] octano, 2 - (2 , 2 -difenilpropil) -1-azabiciclo [2.2.2] octano, 2- (2, 2-difeniloctil) -1-azabiciclo [2.2.2] octano y 2 - (2 , 2-difenilheptil) -1-azabiciclo[2.2.2] octano.
84. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como una crema.
85. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como una loción.
86. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como un gel .
87. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como una espuma.
88. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como un supositorio para uso rectal y contiene más de aproximadamente 1% en peso del compuesto.
89. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como un supositorio rectal .
90. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-83 caracterizada porque se formula como un spray o aerosol oral o nasal que contiene más de aproximadamente 1% en peso del compuesto.
91. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-83 caracterizada porque se formula para aplicación tópica o local para aplicación al ojo.
92. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17-83 caracterizada porque se formula como un spray o aerosol para aplicación tópica o local a la superficie de la piel.
93. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 y 17-83 caracterizada porque se formula como una suspensión acuosa que contiene mas de aproximadamente 1% en peso del compuesto.
94. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-83 caracterizada porque se formula como una emulsión.
95. Una combinación, caracterizada porque comprende cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-83, y un parche, banda estéril, un bioadhesivo o una gaza estéril.
96. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-83 caracterizada porque además comprende uno o mas de los ingredientes activos adicionales seleccionados de antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiinflamatorios, agentes antiglaucoma, anestésicos y mezclas de los mismos .
97. La composición de conformidad con la reivindicación 96 caracterizada porque el ingrediente activo adicional es un agente antiviral.
98. La composición de conformidad con la reivindicación 97, caracterizada porque el agente viral es seleccionado de Purinas y Pirimidinonas , 2 -Acetilleucina monoetanoamina, Acridinamina, Alquilisooxazoles, Amantadina, Amidinomicina, Cuminaldehído Tiosemicarbzon, Foscarnet Sódico, Interferon Ó-N3, Ketoxal, Lisozima, Metisazon, Moroxidina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Stali icina, Statolon, Timosins, Tromantadina y Acido Xenazoico
99. La composición de conformidad con la reivindicación 96 caracterizada porque un ingrediente activo comprende un agente antifúngico y/o un agente antibacteriano.
100. La composición de conformidad con la reivindicación 99 caracterizada porque el agente es un antibacteriano seleccionado del grupo que consiste de Aminoglicósidos, Anfenicoles, Ansamicinas, ß-Lactamas, Carbapenems, Cefalosporinas, Cefamicinas, Penicilinas, Lincosamidas; Macrólidos, Anfomicina, Bacitracina, Capreomicma, Colistina, Enduracidina, Enviomicma, Fusafungme, Gramidicmas, Gramicidin S, M kamicina, Polimixma, Polixirnin Acido ß-metansulfónico, Pristinamicina, Ristocetina, eicoplamna, Tiostrepton, Tuberactinomicina, Tirocidina, Tirotricma, Vancomicina, Viomicinas, Virgiamicina y Bacitracma Zinc; Tetraciclinas, ciclosepna, muripirocina, Tuberina, 2-4-d?am?nop?r?m?d?nas, Nitrofuranos ; Quinolonas Sulfonamidas; Sulfonas, Clofoctol, Hexedina, againins, MEtena ma, Metena ina Anhidrometilen-citrato, Hipurato de Metenamina, Mandelato de Metena ina, Sulfosalicilato de Metenamma, Nitroxolina, Nitrato de Plata, Sq ala ina, y Xibornol .
101. La composición de conformidad con la reivindicación 99, caracterizada porque el agente es un antifúngico seleccionado del grupo que consiste de polienos, alilaminos, ímidazoles, triazoles, acpsorcina, amorolfma, bifenamina, bromosalsicloronalida, glucosamida, clofenesma, ciclopirox, cloxiquina, coparafmato, diamatozol, dihidroclorhidrato, hexalamida, flusitocma, aletazol, hexetidma, loflucarban, mfuratel, yoduro de potasio, propinatos, ácido propionico, piridiona, salicilanilida, sulbetina, tenenitrosol , tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetina, Ujothion, y ácido undecilénico .
102. La composición de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque un ingrediente activo adicional es un agente antiinflamatorio.
103. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque el agente es seleccionado del grupo que consiste de corticosteroides, derivados de ácido aminoarilcarboxilico, derivados de ácido arilacetico, derivados de ácidos arilbutirico, ácidos arilcarboxilicos, derivados de ácido arilpropionicos, pirazolas, pirazolonas, derivados de acido salicilico, tiazincarboxamidas, ácido e -Acetamidocaproico, S-Adenosilmetionina, Acido 3 -Amino-4 -hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazac, Bucoloma, Carbazonas, Difenpiramida, Dítazol; Guaiazuleno, Esteres Heterocíclico Aminoalquilo del Acido Micofenólico y sus Derivados, Nabumetona, Nimesulida, Orgoteina, Oxaceprol, Derivados Oxazol, Paranilina, Pifoxima, 2 -sustituido-4, 6 -di- erciario-bu il-s-hidroxi-1, 3-pirimidinas, Proquazona y Tenidap.
104. La composición de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque el ingrediente activo adicional es un antiséptico.
105. La composición de conformidad con la reivindicación 104, caracterizada porque el antiséptico es seleccionado del grupo que consiste de Guanidinas, Compuestos de Halógenos/Halógeno; Nitrofuranos ; Fenoles; Quinolinas, Acido Bórico, Cloroazodin, Acetato de m-Cresil, Sulfato Cúprico e Ichtamol .
106. La composición de conformidad con la reivindicación 96, caracterizada porque el agente adicional es un agente antiviral.
107. La composición de conformidad con la reivindicación 106, caracterizada porque el agente es seleccionado del grupo que consiste de Purinas / Pirimidinonas, Acetilleucina monoetanoamina, Acridinamina, Alquilisooxazoles , Amantadina, Amidinomicina, Cuminaldehído Tiosemicarbzon, Foscarnet Sódico, Interferon Ó-N3, Ketoxal, Lisozima, Metisazon, Moroxidina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Stalimicina, Statolon, Timosins, Tro antadina y Acido Xenazoico .
108. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12, 17-91 y 96-107 formulada para la aplicación tópica a la piel.
109. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-91 y 96-107 caracterizada porque se formula para aplicación tópica a la piel y/o mucosa y contiene más de 1% en peso del compuesto.
110. La composición de conformidad con la reivindicacióm 109, caracterizada porque la superficie de mucosidad es seleccionada del grupo que consiste de ojos, boca, laringe, esófago, pasos bronquiales, pasos nasales, vagina recto y ano.
111. La composición de conformidad con la reivindicacióm 109, caracterizada porque la superficie de mucosidad comprende los ojos.
112. La composición de conformidad con la reivindicacióm 109, caracterizada porque la superficie de mucosidad comprende una superficie en la boca.
113. La composición de conformidad con la reivindicacióm 112, caracterizada porque la superficie de la boca, comprende los labios, lengua, encías, mejillas, sublingual y paladar de la boca.
114. La composición de conformidad con la reivíndicacióm 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende la laringe.
115. La composición de conformidad con la reivíndicacióm 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende el esófago.
116. La composición de conformidad con la reivindicacióm 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende los pasos bronquiales.
117. La composición de conformidad con la reivindicacióm 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende los pasos nasales.
118. La composición de conformidad con la reivindicación- 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende la vagina.
119 La composición de conformidad con la reivindicación* 109, caracterizada porque la superficie de la mucosidad, comprende el recto/ano.
120. La composición de conformidad con la reivindicación- 109, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociado con quemaduras, abrasiones, forúnculos, contusiones, congelamiento, sarpullido, acné, agu jón/picaduras de insectos, ulceras de la piel, mucositis, inflamación, gingivitis, bronquitis, laringitis, garganta irritada, garganta irritada, herpes, irritación fúngica, pie de atleta y picazón, forúnculos de fiebre, erupciones, verrugas plantares o lesiones vaginales.
121. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con quemaduras, abrasiones, forúnculos, contusiones, congelamiento, sarpullido, acné, aguíjon/picaduras de insectos, ulceras de la piel, ucositis, gingivitis, bronquitis, laringitis, garganta irritada, garganta irritada, herpes, irritación fúngica, pie de atleta y picazón, forúnculos de fiebre, erupciones, verrugas plantares o lesiones vaginales .
122. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con quemaduras, abrasiones, forúnculos, contusiones, congelación, sarpullido, acné, aguijón/picaduras de insectos, ulceras de la piel, mucositis, inflamación, gingivitis, herpes, irritación fúngica, pie de atleta y picazón, forúnculos de fiebre, erupciones, verrugas plantares o lesiones vaginales.
123. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de una condición de hiperalgesia asociada con quemaduras, y la quemadura es seleccionada del grupo que consiste de quemaduras térmicas, por radiación, química y solar y por viento.
124. La composición de conformidad con la reivindicación 123, caracterizada porque la quemadura comprende quemadura solar.
125. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados sarpullido, y el sarpullido es seleccionado del grupo que consiste de dermatitis alérgica, por calor, por contacto, y por rosadura.
126. La composición de conformidad con la reivindicación 125, caracterizada porque la dermatitis por contacto, comprende hiedra venenosa
127. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con ulceras de la piel, y la úlcera de la piel es seleccionada del grupo que consiste de úlceras de diabetes y decubitus.
128. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados inflamación y la inflamación es seleccionada del grupo que consiste de inflamación periodontal, inflamación ortodóncica, conjuntivitis inflamatoria, hemorroides e inflamaciones venéreas.
129. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con abrasión y la abrasión comprende abrasión cornea.
130. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con irritación fúngica y la irritación fúngica es seleccionada del grupo que consiste de pie de atleta y picazón del pie.
131. La composición de conformidad con la reivindicación 120, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con una lesión vaginal y la lesión vaginal es asociada con micosis o enfermedades transmitidas sexualmente .
132. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-131, caracterizada porque el vehículo es formulado para la prevención o tratamiento de condiciones de hiperalgesia asociados con recuperación post quirúrgica.
133. La composición de conformidad la reivindicación 132, caracterizada porque la cirugía es seleccionada del grupo que consiste de queratectomía radial, extracción de dientes, lumpectomía, episiotomía, laparoscopía y artroscopía.
134. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 y 17-133, caracterizada porque el vehículo comprende de más de 0 a aproximadamente 10% en peso de una sal monobásica de ácido fosfórico y de más de 0 a aproximadamente 10% en peso de una sal dibásica del ácido fosfórico.
135. La composición de conformidad la reivindicación 134, caracterizada porque el vehículo además comprende de más de 0 a aproximadamente 5% en peso de propilen glicol.
136. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 27-133, caracterizada porque el vehículo comprende dos o más sales del ácido fosfórico el cual es seleccionado del grupo que consiste de una sal monobásica de ácido fosfórico, una sal dibásica del ácido fosfórico y una sal tribásica del ácido fosfórico.
137. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-22 y 84-136, caracterizada porque el compuesto es clorhidrato de 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenil-1-piperidinbutiramida o una sal o N-óxido del mismo.
138. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 84-136, caracterizada porque comprende clorhidrato de 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil- -a,a-difenil-1-piperidinbutiramida en un vehículo amortiguado con fosfato que comprende aproximadamente 0.1 a menos de aproximadamente 5 % en peso, preferiblemente 0.5 a aproximadamente 2% en peso de propilen glicol.
139. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-22 y 84-136, caracterizada porque comprende 2,2-difenil-4- [ (4-carbetoxi-4-fenil)piperidino] butironitrilo que tiene la siguiente fórmula: O una sal o N-óxido o análogos de los mismos.
140. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-22 y 84-136, caracterizada porque comprende ácido 1- (3-ciano-3, 3 -difenilpropil) -4-fenil-4-piperidincarboxílico que tiene la siguiente fórmula o una sal o N-óxido de los mismos.
141. El uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-140 para la prevención o tratamiento de hiperalgesia, caracterizado porque el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos substanciales mediados por receptores de opiato en el sistema nervioso central (SNC) ; y el compuesto es efectivo para la prevención o tratamiento de hiperalgesia.
142. El uso de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-140 para la prevención o tratamiento de hiperalgesia, caracterizado porque el compuesto ejerce actividad antihiperalgésica vía receptores de opiato periféricos sin provocar efectos substanciales mediados por receptores de opiato en el sistema nervioso central (SNC) ; y el compuesto es efectivo para la prevención o tratamiento de hiperalgesia; y el medicamento es formulado para administración local o tópica.
143. Un método para prevenir o tratar hipealgesia caracterizado porque comprende administrar tópica o localmente a un mamífero una cantidad efectiva de una composición de conformidad con las reivindicaciones 11-140-