MXPA99011155A - Opiatos anti-pruriticos que actuan en forma periferica - Google Patents

Abstract

Composiciones antipruríticas y métodos de uso de las composiciones para la prevención y tratamiento de pruritus que comprende la formula (I), en donde M es (a)(b)ó(c), R, R2, R3, R4, R7, Ar1 y Ar2 son como se definieron en la especificación en un portador farmacéuticamente aceptable.

Description

OPIATOS ANTI-PRURITICQS QUE ACTÚAN EM FORMA PERIFÉRICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a opiatos anti-pruriticos que actúan en forma periférica, que sustancialmente no tienen efectos en el sistema nervioso central y método detratamiento tópico de condiciones pruriticas de las mismas. La técnica anterior ha investigado la fisiología y tratamiento de pruritis como se ilustra en lo siguiente. _ El prurito es un estado sensible bien conocido asociado con el deseo de rascar. Al igual que con el dolor, el prurito puede ser producida por una variedad de estimulos químicos, mecánicos, térmicos o eléctricos. Además de la diferencia en la calidad sensitiva de prurito y dolor, también difieren en que (1) prurito, a diferencia del dolor sólo puede evocarse desde las capas superficiales de la piel, mucosa, y conjuntiva, y (2) el prurito y el dolor normalmente no ocurren en forma simultánea de la misma región dérmica; de hecho, los estímulos dolorosos moderados, tales como el rascado, son eficaces en la eliminación del prurito. Además, la^aplicación de histamina a la piel produce prurito pero no dolor. El prurito y dolor están disociados además farmacológicamente: el prurito parece ser insensible al opiato y al tratamiento con anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID) , los cuales son efectivos en el tratamiento del dolor.

Aunque el prurito y dolor son de una clase en la que ambos son modalidades de nocicepción transmitidas por pequeñas fibras C sin mielomas, evidencian que el prurito no solamente es una variedad de dolor de debajo umbral que es agobíate. El prurito conduce al reflejo o la urgencia de rascado; el dolor conduce a la eliminación. La remoción de la epidermis, elimina el prurito pero causa dolor. Los analgésicos, particularmente los opioides, alivian el dolor pero con frecuencia causan prurito (véase, por ejemplo J. Es . Acad. Derm . 24: 309-310, 1991). No puede haber duda de que el prurito es de importancia clínica primordial; la mayoría de las enfermedades sistémicas y de la piel están acompañadas de ataques de prurito persistentes o recurrentes . El conocimiento actual sugiere que el prurito tenga varias. características en común con el dolor pero exhibe también diferencias desconcertantes (véase, por ejemplo, W. Magerl, IAS7P Newslet ter, pp.-4-7, Sept/Oct 1996) . McMahon et al ( TINS, Vol., 15, No., 12, pp.-497 501, 1992) proporciona una descripción de los estímulos (Tabla a) y una comparación de las características establecidos del prurito y el dolor (Tabla b) : Tabla a Estímulos que pueden excitar o aumentar el prurito Físicos Mecánico . Toque ligero, presión, succión. Térmico . Calentamiento. Eléctri co . Estimulación repetitiva transcutánea focal, estimulación de corriente constante transcutánea, microestimulación intraneural . Químico Irri tan tes no específicos . Ácidos, álcalis. Mediadores inflama torios . Histamina, calicreína, bradiquinina, prostaglandinas. Sus tancias que liberan his tamina . Compuesto-48/80, protamina, C3a. Peptidasas. Mucunaina, papaina, tripsina, quimasa de mastocito Neuropéptídos . Sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, neurotensina, secretina. Opioídes . Morfina, (ß-endorfina, análogos de encefaliña.

Tabla b Comparación de las características establecidos del prurito y el dolor PRURITO DOLOR Psicofisiología Tejido Piel. Membranas mucosas La mayoría de los tejidos Estímulos Véase Tabla a Muchos estímulos Micr8stimulación intraneural Ocasionalmente Sí Sensaciones secundarias oquinesis (piel Con prurito) Hiperalgesia Modificación psicogénica Pronunciada Presente Contraestímulo Rascado,dolor, enfriamiento Estímulos táctil enfriamiento Neurofisiología — Neuronas aferentes primarias Fibras C- y P&- Fibras C- y Ad- Tamaño de la irritación Grande Pequeña Trayectoria espinal Funículo anterolateral Funículo - anterolateral Reflejos protectores, Rascar, estornudar Flexión,preservac Reflejos autónomos Sí Sí Farmacología Sensibilidad de capsaicina Sí Dolor _ quimiogénico;sí Sensibilidad de NSAID Probablemente no Sí Sen.sibili.dad de morfina No Sí Abreviatura: NSAID, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales .

Los estímulos de prurito focales experimentales están circundados por un halo de tejido aparentemente no afectado donde los estímulos táctiles ligeros son capaces de producir sensaciones similares prurito. El término piel irritada o aloquinesis han sido acuñados para estas sensaciones secundarias que son reminiscentes de las características de la hiperalgesia secundaria que evoluciona alrededor de un foco doloroso. Una observación crucial es que el prurito y el dolor normalmente no coexisten en la misma región de la piel y un estímulo nocivo moderado tal como rascado es de hecho la forma individual más efictiva para eliminar el prurito. Esta abolición de prurito puede prolongarse produciendo un 'estado antiprurítico' . Aunque el rascado moderado con frecuencia no es doloroso, los registros microneurográficos de seres humanos han determinado en forma directa que tales estímulos están entre las formas más efectivas de estimular los aferentes nociceptivos sin mieloma cutáneos. (Véase, por ejemplo: Shelly, W.B. y Arthur, R.P. (1957) Arch . Derma tol . 76, 296-323; Simone, D.A. el al. (1987) Soma tosens . Res. 5, 81-92; Graham, D.T., Goodell, H. and Wolff, H.G. (1951) J. Clin . Invest . 30, 37-49; Simone, D.A., Alreja, M., and LaMotte, R.H. (1991) Soma tosens, Mot . Res . 8 , 271 279; Torebjdrk, E. (1985) Philos . Trans . R . Soc . London Ser. B 30a, 227-234; y Vallbo, A.B., Hagbarth, K.E., Torebjdrk, H.E. y Wallin, B.G. (1979) Physiol . Rev. 59, 919-957) Fisiológicamente, hay evidencia de que la sustancia P liberada de las terminales nociceptoras puede causar la liberación de histamina de los mastocitos. La activación de mastocitos, con liberación de histamina pruritógena, ocurre en las enfermedades hipersensibles de tipo inmediato, tales como las reacciones anafilácticas y la urticaria. Las erupciones urticariales son distintamente pruríticas y pueden involucrar cualquier porción del cuerpo, y tienen una variedad de causas más allá de la hipersensibilidad, incluyendo los estímulos físicos tales como el frío_, radiación solar, ejercicio e irritación mecánica. Otras causas del prutitus incluyen: garrapata, la forma larvaria de la cual secreta la sustancia que crea una pápula de color roja que provoca prurito intenso; el hiperparatiroidismo secundario asociado con padecimiento renal crónica; migrans larva cutánea, causada por larva excavadora de anquilostomas animales; miasis dérmica, causada por gusanos del moscardón de caballo que puede afectar a jinetes; el oncocerciasis ("ceguera de río") causada por nemátodos filariales; pediculosis, causada por infestaciones de loa piojos; enterobiasis (lombriz intestinal) infestaciones que afectan a aproximadamente 40 millones norteamericanos, particularmente niños en edad escolar; la dermatitis del esquistosoma (prurito del nadador); psoriasis; hiedra venenosa y eccema asteatótica ("prurito invernal") . El papel de histamina u otros pruritógenes endógenos en la mediación del prurito asociada con esas y otras condiciones de prurito,-tal como dermatitis atópica, aún no está bien establecido. Para la dermatitis atópica, en particular, parece que el prurito no inhibido por las antihistaminas, sino por ciclosporina A, un fármaco que inhibe la producción de citoquinas que han sido propuestas como pruritógenos potenciales . Las terapias actuales para el tratamiento del prurito incluyen una variedad de agentes tópicos y sistémicos, tales como esteroides, antihistaminas, y algún compuestos tricíclicos psicoterapéuticos , tales como el clorhidrato de doxepina. Se listan muchos de tales agentes en PDR Generics (véase Segunda Edición, 1996, pág., cv para un listado de tales agentes). Las limitaciones de estos agentes son bien conocidas en practicantes médicos, y se resume en las secciones "Advertencias" y "Precauciones" para los agentes individuales listados en PDR Generics . En particular, la total ineficacia de las antihistaminas es bien conocida, pero las antihistaminas son frecuentemente utilizadas en dermatología para tratar pruritis debido a la urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, y una variedad de otras condiciones. Aunque la sedación ha sido un efecto colateral frecuente de las ahtihistaminas convencionales administradas en forma sistémica, una nueva generación de antihistaminas se ha desarrollado para que sean no sedantes, aparentemente debido a su incapacidad para cruzar la barrera he oencefálica . La administración intravenosa de los analgésicos de opiato, tales como la morfina e hidromorfona ha sido asociada con prutitus, urticaria, otros salpullidos de la piel, y ronchas e inflamación sobre la vena que se inyecta. Se cree que estas reacciones de prurito y relacionadas con el prurito se deben a una propiedad de libearación de histamina de estos opiatos, mediante desgranulación de mastocitos. Se piensa que estos opiatos actúan en el subtipo mu del receptor de opiato, pero la posibilidad de interacciones en los otros subtipos de receptores de opiatos principales (delta y kappa) no pueden excluirse dado que éstos y otros analgésico pruritogénicos no son agonistas mu puros. Los sitios celulares del tipo o tipos del receptor que media el efecto del prurito son desconocidos, aunque el mastocito es un posible candidato ya que los opiatos provocan liberación de histamina desde esas células. Sin embargo, algunos investigadores han sugerido que la frecuente incapacidad de antihistaminas para bloquear el prurito inducido por morfina sugiere una mediación no histaminérgica del mecanismo de prurito inducido por opiato -que podría involucrar receptores de opiato central. Aunque la morfina intravenosa resulta sólo de vez en cuando en prurito generalizado (en aproximadamente 1% de los pacientes), el pruritus es más prevaleciente en analgesia de opiato con administración epidural (8.5%) o intraespinal (45.8%) . (Véase, por ejemplo: Bernstein et al., "Antipruritic Effect of an Opiate Antagonist, Naloxone Hydrochoride" , The Journal of Investiga tive Derma tology, 78:82-83, 1982; Ballantyne et al., "Itching after epidural and spinal opiates" , Pain , 33: 149-160, 1988.) A la fecha, el tratamiento con opiatos no solamente Ha probado ser inservible en el tratamiento del prurito, sino que parece exacerbar el prurito en los mamíferos. Los allazgos compatibles a partir de estudios en seres humanos indican que tanto por mecanismos centrales o periféricos, los opiatos parecen promover en vez de prevenir el prurito, y que los antagonistas de opiato tienen actividad antiprurítica . _ Los estudios clínicos en seres humanos generalmente han mostrado que los opiatos provocan el prurito y hay evidencia de que estos efectos pueden reproducirse en modelos animales, donde las sensaciones de prurito sí mismas no pueden ser reportadas, pero puede observarse el comportamiento de rascado. (Véase, por ejemplo: Tomas et al., "Microinjection of morfine into the rat medullary dorsal horn produces a dose dependent increase in facial-scratching" , Bra in Research, 695: 267 270, 1996; Tomas et al., "Effects of central administration of opioids on facial scratching in monkeys", Bra ins Res . , 585: 315-317, 1992; y Tomas et al., "The Medullary dorsal horn: A site of action of opioids" producing facial scratching in monkeys", Anes thesiology , 79: 548 554, 1993) . Ciertos opiatos, tales como loperamida [es decir, clorhidrato de-4- (clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenil-1-piperidinbutiramida] y sus análogos fueron reportados para carecer de efectos en el SNC que se cree que es debido a la falla de los opiatos para atravesar la barrera hemoencefálica. El clorhidrato de loperamida se ha usado durante mucho tiempo en formulaciones antidiarréicas y ha estado completamente libre de los efectos de indeseables SNC. En la actualidad se ha descubierto de manera sorprendentemente que ciertos opiatos, que carecen, sustancialmente de efectos en el sistema nervioso central, poseen actividad antiplurítica . " En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones que contienen uno o más compuestos que ejercen actividad antiplurítica mediante los receptores de opiato periféricos aunque no exhiben efectos analgésico o sistémicos mediados SNC sustanciales. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos que comprenden la administración de las composiciones a un mamífero para la prevención o tratamiento del prurito. Los Compuestos Anti-Pruríticos Los compuestos para el uso en las composiciones y los métodos en la presente poseen actividades antipruríticas periféricas y sustancialmente ninguna SNC porque no atraviesan la barrera hematoencefálica . El fracaso para atravesar la barrera hematoencefálica evita la presencia o ocurrencia de los efectos SNC colaterales sistémicos, de manera que no existe potencial del abuso. Los compuestos pretendidos para el uso en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente incluyen cualquier compuesto que en virtud de su interacción, ya sea directamente o indirectamente, con receptores opioides periféricos mejora el estado hiperalgésico periférico, pero no exhiben actividad analgésica de mediada por SNC o efectos colaterales, incluyendo pesadez de los miembros, semblante pálido o con rubor, congestión de los conductos nasales, vértigo, depresión, depresión respiratoria, sedación y estreñimiento. Estos compuestos incluyen antidiarréicos que actúa como antidiarréicos por medio de la interacción, con receptores µ, d o k, y agonistas de opiato, como metcefamida y análogos de encefalina relacionados. Los compuestos de la presente invención, la descripción de la cual se muestra a continuación, se han reportado en todas las patentes de la técnica anterior de las cuales se incorporan a la presente por referencia: (a) Loperamida, sus análogos, y compuestos relacionados, metabolitos y profármacos de los mismos reportados en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,714,159 4,125,531 3,884,916 4,194,045 3,996,214 4,203,920 4,012,393 4,277,605 4,013,668 4,326,074 4,025,652 4,326,075 4,060,635 4,533,739 4,066,654 4,824,853 4,069,223 4,990,521 4,072,686 5,236,947 4,115,564 5,242,944 4,116,963 Tales compuestos incluyen compuestos de la Fórmula I; su N-óxido o una sal o ácido farmacéuticamente aceptable: en donde es en donde: —N^^^ es un azabicicloalquilo que contiene de 6 a_ 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo y está sustituido o sin sustituir con OR18 en los cuales R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene de 2 a 7_ carbonos y OR18 está en la posición 5 en los anillos de 5_ miembros o la posición 5 ó 6 en los anillos de 6 miembros y se une en la configuración endo o exo; Ar1 y Ar2 son ya sea (i) o (ii) como sigue: (i) cada uno se selecciona independientemente de arilo y los grupos heteroarilo que contienen de 5 a 7 miembros en el anillo, cada uno está sustituido o sin_ sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, halalquilo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo," alquilocarbonilo, nitro, haloalquilo, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo o tienilo, donde los grupos alquilo son alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o (ii) Ar1 y Ar2 son independientemente cada uno grupos fenilo o piridilo y con el carbono al cual normalmente se unen forman un anillo combinado así que los compuestos de la fórmula (I) tienen la estructura: __ en donde n es 0 a 3; R2 es cualquier alquilo en el que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o es alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono con uno o dos enlaces dobles; R3 es Ar3, -Y-Ar3, en donde Y es alquileno o alquilo que tienen de átomos de carbono, o es R es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Ar3 es arilo o heteroarilo que contiene de 5 a 1_ miembros en el anillo que está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes de halo, haloalquilo inferior tr alquilo inferior; Ar4 es ya sea: (i) es un heterociclo que contiene de uno a tres anillos combinados o el cual está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o el alquilo inferior, o (ii) Ar4 es un radical de la fórmula: en el que R10, R11 y R12 son independientemente cada uno seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquiloxi alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquilo) amino, aminocarbonilo, ar?locarbonilamino, alquilocarbonilamino, alquílocarbonilo, alquilocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilosulfinilo," alquilosulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de C-?- C&, arüalquiloxi , ariloxi o alquilo en los cuales cada grupo está sustituido o sin sustituir con uno o más átomos de halo, ha'loalquilo o alquilo, y los grupos alquilo son de cadenas lineales o ramificadas que son alquilo inferior; R es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o OR9; R9 se selecciona de alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o_ dialquilaminoalquilo en los cuales los grupos alquilo son "de cadenas lineales o ramificadas que contienen de 1 a 12 átomos de carbono; R4 se selecciona de entre: (i) grupos arilo de 5 a 7 miembros que están sustituidos o sin sustituir con alquilo inferior, halo alquilo inferior o halo, o (ii) anillos heterocíclicos, contienen de uno a tres heteroátomos que están sustituidos o sin sustituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, o (iii) alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cijcloalquilalquilo en el cual el primer alquilo contiene de 3 a 6 carbonos y el segundo contiene de 1 a 3 carbonos, o cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 carbonos, o en donde R5 y R6 son ya sea: (i) independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, el cual es una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo que es de cadena lineal o ramificada y contiene de 1 a 12 átomos de carbono y uno o dos enlaces dobles, o arilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono o _ (ü) R5 y R6 se seleccionan de las cadenas de carbono, heteroátomos, y cadenas de carbono que contienen de uno o más heteroátomos, así que con los átomos de nitrógeno a los q cada uno se une forman un anillo heterocíclico de 3- a 7-miembros que contienen de uno a tres heteroátomos que están sustituidos o sin sustituir con halo, halo alquilinf rior alquilo inferior; y R7 se selecciona de entre: H; OH; R140R13 en la cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, alcanoilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, y Ri4 es alquenilo inferior o alquilo inferior; -CH2NR15Rld en la cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior y R16 es hidrógeno o alquilo inferior; OR15; R22OR13 en la que R22 es alquilo inferior; -C(0)OR17 en la que R17 es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 7 carbonos o alquenilo que tienen de 3-7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; o un metal álcali o sal de metal alcalinotérreo. Se entiende que las nomenclaturas tiene el significado generalmente conocido por aquellos expertos en la técnica como se definió en la presente: "Halógeno" o "haluro" o "halo" se refiere a F, Cl, Br o I, y también pseudohaluros . En las modalidades preferidas el halo se refiere a F, Cl, Br e I . Los pseudohaluros son radicales que se comportan sustancialmente similar a los haluros. Tales radicales pueden usarse de la misma forma y pueden tratarse de la misma manera como haluros (X, en el que X es un halógeno, como Cl o Br) . Los pseudohaluros incluyen, pero no se limitan a cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, azida y trifluorometilo. Como se utilizó en la presente, las cadenas" de carbono y las cadenas de carbono con heteroátomos pueden ser lineales o ramificadas o, si contiene de 3 o más miembros, pueden ser cíclicas . Las cadenas alquilo, alquenilo y carbono d ^ alquinilo, si no se especifica contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente de 1 a 12 carbonos y son lineales _o ramificadas. El alquilo inferior, alquenilo inferior, -? alquinilo inferior se refieren a cadenas de carbono que tienen de uno a aproximadamente 6 carbonos. En las modalidades preferidas de los compuestos proporcionados en la presente que incluyen alquilo, alquenilo, o porciones alquinilo incluyen alquilo inferior, alquenilo " inferior _y porciones de alquinilo inferior. Preferidas entre las cadenas de_ carbono inferior son aquellas que tienen de 1-3 carbonos.

El arilo se refiere a los grupos cíclicos que contienen de 3 a 15 ó 16 átomos de carbono, preferentemente de 5 a 10, más preferentemente de 5 a 7 carbonos. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos como fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido en el que el sustituyente es alquilo inferior, halo, halo alquilo inferior, o alcoxi inferior. Los grupos arilo preferidos son grupos arilo inferiores que contienen menos de 7 carbonos en la estructura del anillo. El cicloalquilo se refiere a cadenas de carbono cíclico saturado; cicloalquienilo y cicloalquinilo se refieren a cadenas de carbono cíclicas que incluyen por lo menos un enlace triple insaturado. Las porciones cíclicas de las cadenas de carbono pueden incluir un anillo o dos o más anillos combinados. El grupo carbocíclico es un anillo que contiene por lo menos tres carbonos; un grupo heterocíclico es un anillo que contiene un carbono y por lo menos uno ó más heteroátomos, preferentemente seleccionado de entre 0, S y N, más preferentemente N y 0. ün grupo heteroarilo es una estructura de anillo insaturado que contiene de 1 o más, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos en el anillo. Los anillos pueden ser solos o de dos o más anillos combinados. El heteroaplo se usa de manera intercambiable con el heterociclo.

El heterociclo se refiere a estructuras de anillo que incluyen por lo menos un átomo de carbono y uno o más átomos, tales como N, S, y O. El alquilo se refiere a cadenas de carbono no aromáticas que contienen de uno o más carbonos; las cadenas pueden ser lineales o ramificadas o pueden incluir porciones cíclicas o ser cíclicas. El alicíclico se refiere a grupos arilo que son cíclicos . El haloalquilo se refiere a un radical alquilo, preferentemente alquilo inferior, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno que incluye, pero no se limita a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo y otros grupos. El haloalquilo inferior se refiere a alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes halo, y es preferentemente triclorometilo o trifluorometilo . Haloalcoxi se refiere a RO- en el que R es un grupo haloalquilo. Aminocarbonilo se refiere a C(0)NH2-. Alquilaminocarbonilo se refiere a -C(0)NHR en el que R es hidrógeno, alquilo, preferentemente alquilo inferior o arilo, preferentemente arilo inferior. Dialquilaminocarbonilo se refiere a C(0)NR'R en el que R' y R son independientemente seleccionados de alquilo o arilo, preferentemente alquilo inferior o arilo inferior; carboxamida: se refiere a los grupos de la fórmula NR'COR. Alcoxicarbonilo como utilizó en la "presente sé refiere a C(0)0R en la cuales R es alquilo, preferentemente alquilo inferior o arilo, preferentemente arilo inferior. Alcoxi y tioalcoxi se refieren a RO y RS en el que R es alquilo, preferentemente alquilo inferior o arilo, preferentemente arilo inferior. Cuando un grupo particular, tal como fenilo _o piridilo se especifica, esto significa que el grupo está sustituido o sin sustituir. Los compuestos pueden hacerse como se describe en las patentes antes citadas e incorporadas en la presente de las cuales se prefiere lo siguiente. ~ — 2- [4- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin) -2, 2-difenilbutiril] -piperidina; 4- { 4- [4 -hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil} piperidin]-2,2-difenilobutiril } morfolina; l-{4- [4-hidroxi-4- (3-trifluorometi1 fenil) piperidin] -2,2-difenilbutil}piperidina; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-trimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridin-1-butiramida [loperamida] ; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilopipe-ridina-butiramida-1-N-óxido; 4- (3, 4 -diclorofenil) -N-N-dietil-4-hidroxi-a, a-difenilopipe-ridin-1-butiramida; 4- (3, 4-diclorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 4- (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpiperidina-1-butiramida; 4- (p-fluorofenil) -4-hidroxi-N-N-trimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 4- (p-bromofenil ) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 1- { 4- [4- (3, 4 -diclorofenil) -4-hidroxipiperidin] -2,2-difenilbutiril } pirrolidina; 4- (p-clorofenil) -N-etil~4-hidroxi-metil-a, a, -difenilpipe-ridina-1-butiramida; 5- [1, l-difenil-3- (exo-5-hidroxi-2-azabiciclo [2, 2-2] oct-2-il) propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l, l-difenil-3- (exo-5-acetoxi-2-azabiciclo [2.2-2] oct-2-il) propíl] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5- [1, l-difenil-3- (endo-5-acetoxi-2-azabiciclo [2.2-2] oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, -oxadiazol; 5- [1, 1-difenil-3- (endo-5-hidroxi-2-azabiciclo [2.2-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; - [1, l-difenil-3- (endo-6-acetoxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2- ~ il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-xadiazol; 5- [1, 1-di fenil-3- (endo-6-hidroxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il-) propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l,l-difenil-3- (exo-6-acetoxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l, l-difenil-3- (exo-6-hidroxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; clorhidrato ácido 1- (3, 3, 3-trifenilopropil) -4-fenil-4-piperidincarboxílico; etilo de 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin-carboxilato; potasio de 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin-carboxilato; sodio de 1- (3, 3 , 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin-carboxilato; clorhidrato ácido 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) propilo] -4-fenil-4-piperidincarboxílico; sodio-1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) propil] -4-fenil-4-piperidincarboxilato; etilo 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) -propil] -4-fenil-4-pipe-ridincarboxilato; potasio 1- [3, 3-difenil-3- 2-piridil ropil] -4-feniL-4-pipe-ridincarboxilato; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidinmetanol; 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) -propil-4-fenil-4-piperidin-metanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-acetoximetil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4- metoximetil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (4-clorofenil) -4-piperidinmetanol; 1- [3- (p-clorofenil) -3, 3-difenilopropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol; l-[3- (p-tolil) -3, 3-difenilpropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol; 1- [3- (p-bromofenil ) -3 , 3-difenilpropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- [3, 3-difenil-3- (4-piridil) -propil] -4-fenil-4-piperidinmetanol ; 1- [3, 3-difeni1-3- (3-piridil) propil] -4-fenil-4-iperidinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-hexoximetil-piperidina; 1- (3,3, 3-trifenilpropil) -4- (p-tolil) -4-pipendinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (p-trifluorometil) -4-piperidinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilbutil) -4- (fenil) -4-piperidinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (fenil) -4-metoxietilpiperidina; 1- [3, 3-difenil-3- ( 2-piridi1) propil] -4-fenil-4-metoxietil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidinmetanol; l-[3,3-difenil-3- (2-piridil) propil] -4-fenil-4-piperidin-metanol ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-acetoximetilpiperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilprop?l) -4-fenil-4-metoximetilpiperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (clorofenil-4-piperidinmetanol ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4-benzilpiperidina y 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4-benzilpiperidina; clorhidrato; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4- (p-cloroben-cil) piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4 -hidroxi-4- (p-metilbenzil) -piperidina; l-(3,3,3(2-piridil) propil-] -4-bencil-4 -hidroxipiperidina; oidorofenilamidinourea; p-clorofenilamidinourea; 3, -diclorofenilamidinourea; m-bromofenilamidinourea; p-bromofenilamidinourea; 3, -dibromo-fenilamidinourea; 3-cloro-4-bromofenilamidinourea ; 3-bromo- -clorofenilamidinourea ; 3-cloro-4-fluorofenilamidinourea ; 3-bromo-4 -fluorofenilamidinourea; 3-fluoro-4 -clorofenilamidinourea; 2, 6-dimetilfenilamidinourea; 2, 6-dietilfenilamidinourea; 2-metil-6-etilfenilamidinourea; 2-metil- 6-metoxifenilamidinourea; 2-metil- 6-etoxifenilamidinourea; 2-etil-6-metoxifenilamidinourea ; 2-etil- 6-etoxifenilamidinourea; 3, 4-dimetoxifenilamidinourea; 3, 4-dihidroxifenilamidinourea; 3,4, 5-trimetoxifenilamidinourea; 3,4, 5-trihidroxifenilamidinourea; 2-[ (2-metil-3-aminofenil) amino] -1-pirrolina, diclorhidrato; 2- [ (2-metil-3-acetamidofenil) amino] -1-pirrolina, clorhidrato; 2- [ (2-metil-3- (etoxicarbonilamino) fenilo) amino] -1-pirrolina, clorhidrato; 2- (2, 2-difenilpentil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; 2- (2, 2-difenilhexil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; 2- (2, 2-difenilpropil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; 2- (2, 2-difeniloctil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; y"" 2- (2 , 2-difenilheptil) -1-azabicilo [2.2.2] octano . De estos compuestos, loperamida, [monocloruro 4-(p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenil-1-piperidenobutiramida] y los N-óxidos de loperamida son más preferidos . FORMULACIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Las concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos de la presente invención o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se mezclan con un portador o un vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local. Los compuestos se incluyen en una cantidad eficaz para reducir los síntomas pruríticos para cuyo tratamiento están contemplados. La concentración del compuesto activo en Xa composición dependerá de la absorción, inactivación, rangos de excreción del compuesto activo, el horario de la dosificación, y las cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Para la administración tópica y local, las dosificaciones son más altas, típicamente por lo menos aproximadamente 5 a 10 aproximadamente, más que la cantidad suministrada cuando se administra sístémicamente en forma oral . 8 La dosificación de los compuestos usada en las composiciones de la presente invención es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 mg/kg peso corporal del paciente.

Las dosificaciones unitarias preferidas son de 0.05 a 10 mg/kg peso corporal del paciente. Los compuestos contenidos en un portador farmacéuticamente aceptable son administrados en forma oral, parenteral, rectal y tópica. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos y para los métodos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de tales portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica por ser adecuados para el modo particular de administración. a) Formulaciones Sistémicas Se proporcionan las formulaciones de la presente invención para la administración a seres humanos y animales en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de un compuesto de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las formas dosis unitaria farmacéuticas proporcionadas de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 50~D mg y pref rentemente de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma unitaria de dosis . Las formas de dosificación farmacéuticas orales son ya sea sólidas o líquidas. Las formas de la dosificación sólidas son tabletas, cápsulas, granulos, y polvos en volumen. Los tipos de tabletas orales incluyen las grageas y~ tabletas comprimidas, masticables que pueden tener recubrimiento entérico, de azúcar o de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o suave, mientras los granulos y polvos pueden suministrarse en forma efervescente" o no efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en tabletas son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes saborizantes, y agentes humectantes. Las Tabletas" recubiertas con capa entérica, debido a su recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido estomacal y se disuelven o desintegran en los intestinos con características neutras o alcalinas. Las tabletas cubiertas de azúcar son tabletas comprimidas a las' cuales se han_ aplicado diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas de recubiertas con película son tabletas comprimidas que se han sido recubiertas con polímeros solubles en agua.

Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión utilizando sustancias farmacéuticamente aceptables antes mencionadas. También pueden usarse agentes de coloración en forma de la dosificación anterior. Los agentes saborizantes o endulcorantes se usan en tabletas comprimidas, tabletas recubiertas con azúcar, comprimidas múltiples y masticables. Los agentes saborizantes o endulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y grageas masticables. Los ejemplos de aglutinantes incluyen solución de glucosa, mucilago de acacia, solución de gelatina, pasta de-almidón y sacarosa. Los lubricantes incluyen talco, almidón7" magnesio o estearato de calcio, ácido licopódico y esteárico. Por ejemplo, los diluyentes incluyen lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de dicalcio. Los agentes desintegradores incluyen almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Por ejemplo, los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua aprobados y certificados, mezclas de los mismos, y colorantes" FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmia._ Los agentes endulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes endulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina, y cualquier número de saborizantes secos de aspersión. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter polioxietilen laural. Las capas entéricas incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, laca, laca amoniatada y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 _y ftalato de acetato de celulosa. Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas _ partir de granulos efervescentes. Por ejemplo, las soluciones acuosas incluyen elíxires y jarabes. Las emulsiones son cualquiera de aceite en agua o agua en aceite. Los elíxires son preparaciones hidroalcóholicas, endulcoradas transparentes. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en elíxires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservador. Una_ emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son los líquidos _ no acuosos, agentes emulsificadores y conservadores. Las suspensiones utilizan agentes de suspención aceptables y conservadores farmacéuticamente. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los granulos no efervescentes, para reconstituirse en forma de dosis oral, líquida, incluyen diluyentes, endulcorantes y agentes humectantes. La sustancia farmacéuticamente aceptable utilizada en granulos efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosis oral líquida, incluye ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes son utilizados de todas las formas de dosis anteriores. Los solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol de etilo y jarabe. Ejemplos de conservadores incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla del algodón. Ejemplos de agentes emulsificadores incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y agentes tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan . Los agentes de suspención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes endulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes endulcorantes antificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter_ de polioxietilenlaurilo . Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de " sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua aprobados y certificados, y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantaos tales como frutas1, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable . La administración parenteral de las formulaciones de la presente invención incluye administración intravenosa, hipodérmica e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas preparadas para -la-inyección, los productos solubles secos estériles preparados para ser combinados con un solvente preparado antes para utilizarse, incluyendo tabletas hipodérmicas , suspensiones estériles listas para la inyección, los productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo justo antes de utilizarse y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobiales, agentes isotónicos, reguladores de pH, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspención y dispersión, agentes emulsificadores, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables . Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de sodio, Inyección de Ringers, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Inyección de Ringers con Dextrosa y Lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobiales en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben agregarse a las preparaciones parenterales empacadas en recipientes de dosis múltiples que incluyen fenoles _o cresoles, mercuriales, alcohol de bencilo, clorobutanol, esteres de ácido de metilo y propilo p-hidroxibenzoico^ timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro del benzetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Reguladores de pH que incluyen fosfato^ y citrato. Loa antioxidantes que incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales que incluyen clorhidrato de procaina. Agentes de suspención y dispersión incluyen carboximetilceluosa de sodio, metilcelulosa de hidroxipropilo y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsificantes incluyen Polysorbate 80 (Tween 80) . Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluyen EDTA. Los portadores farmacéuticos incluyen también alcohol de etilo, glicol de polietileno y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico _o ácido láctico para ajuste de Ph . La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que la inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacslógico-deseado. La dosis depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se conoce en la técnica . Las preparaciones parenterales de dosis unitarias son empaquetadas en una ampolleta o una jeringa con una aguja. _ Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles como se conoce y practica en la técnica. En forma ilustrativa, la infusión intravenosa o intraarterial de una infusión acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra modalidad es una solución acuosa o aceitosa estéril o suspensión que contiene un material activo inyectado conformé! sea necesario para producir el efecto deseado farmacológico.

Las formas de dosis farmacológicas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para efecto sistémico. Los supositorios rectales como se usan en la presente, representan cuerpos sólidos para inserción dentro del recto que se funden o suavizan a la temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de las bases incluyen manteca de cacao- (aceite de teobroma), glicerina^gelatina, carbowax, (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Las combinaciones de varias_ bases pueden utilizarse. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen blanco de ballena y ceraz Los supositorios rectales pueden prepararse ya sea mediante el método comprimido o mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 gramos. Las tabletas y cápsulas para administración rectal se fabrican utilizando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y a través de los mismos métodos como para las formulaciones de administración oral.

Los compuestos activos terapéuticos y farmacéuticamente de la Fórmula I se administran de manera oral, parenteral o rectal en forma de dosis unitarias o en forma de dosis múltiple. Las formas de dosis unitarias como se usan en la presente, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y se empacan individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéuticamente activo suficiente para"producir el, efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido, vehículo o diluyente. Los ejemplos de formas de dosis unitaria incluyen ámpulas y jeringas individualmente empacadas, tabletas o cápsulas. Las formas de -dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o err_ múltiplos de las mismas. Una forma de dosis unitaria es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas empacadas en un recipiente simple para ser administradas en forma d^_ dosis unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosis múltiples incluyen frascos, botellas de tabletas o cápsulas o botellas de diferentes capacidades. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de las dosis unitarias que no son segregadas en el empaquetamiento. b) Formulaciones Locales y Tópicas Normalmente, una dosis efectiva terapéuticamente s_e_ forma para contener una concentración de por lo menos 0.1% p/p hasta aproximadamente 50% p/p o de manera más preferible, más de 1% p/p del compuesto activo para el tejido tratado. El ingrediente activo puede ser administrado de una sola vez, o- puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para administrarse en intervalos. Se comprende que la dosificacisrT precisa y la duración de tratamiento es una función del tejido que se está tratando y puede determinarse de manera empírica utilizando protocolos de prueba- o mediante exploración a parte de datos de prueba in vivo o in vitro. Debe observarse que las concentraciones y valores de dosis pueden variar también con la edad del individuo tratado. Debe comprenderse también que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosis específicos deben ajustarse durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los rangos de concentración establecidos en la presente solamente son ilustrativos y no se pretende limitar el alcance o práctica de las formulaciones reclamadas . El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra adecuada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir un pro-fármaco. La forma" de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aminorar la condición prurítica y puede determinarse de manera empírica. - -— Los compuestos se incluyen normalmente en" concentraciones de 0.001% p/p o más de 1% p/p hasta 50% p/p ó más. La concentración es generalmente mayor que la concentración para administración sistémica del compuesto. Las concentraciones preferibles están en el rango de 0.01 .__ p/p a aproximadamente 25% p/p, más preferiblemente 1% p/p a 25%- p/p, aún más preferiblemente más de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 10% p/p, y más preferiblemente mayor que 1% p/p hasta aproximadamente 5% p/p. Las suspensiones y formulaciones acuosas contienen 1% p/p o más. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y están formuladas como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elíxires, lociones, suspensiones, tintes, pastas, espumas, aerosoles, irrigados, aspersiones, supositorios, vendajes o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica o local. La ruta de administración en la presente es la administración tópica o local y las composiciones están formuladas de una manera adecuada para cada ruta de administración. Los modos preferidos de administración incluyen la administración tópica a la piel, ojos o mucosa y la aplicación local a las articulaciones, tales como las inyecciones intraarticulares . Por lo tanto, los vehículos típicos son aquellos adecuados para la aplicación farmacéutica o cosmética a las superficies del cuerpo o para~ inyección local. Los portadores o vehículos farmacéuticos y cosméticos adecuados para la administración de los compuestos provistos en la presente incluyen cualesquiera portadores conocidos por aquellos conocidos en la técnica que son adecuados para el modo de administración particular. Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos . El compuesto activo está incluido en el portador en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en" ausencia de efectos tóxicos graves sobre el individuo^ tratado. La concentración efectiva puede determinarse en forma empírica mediante la prueba de los compuestos utilizando sistemas in vitro e in vivo. Para la administración tópica, los compuestos pueden formularse en composiciones en la forma de geles, cremas, lociones, sólidos, soluciones o suspensiones, o aerosoles. Las composiciones para el tratamiento de la piel humana se formulan para aplicación tópica con una cantidad antripurítica efectiva de uno o más de los compuestos seleccionados como se describe en la presente, en un rango de concentración efectiva [por peso] entre aproximadamente 0.1% y 80%, de preferencia 0.1 hasta 50%, de manera más preferible de más de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% o más en una crema, ungüento, loción, gel, solución o base sólida o vehículo conocidos en la técnica por ser no tóxicos y dermatológicamente aceptables o adecuados para la aplicación a la mucosa. Las suspensiones acuosas se formulan preferiblemente en concentraciones mayores de aproximadamente 1% en p/p, de manera más" preferible 2% p/p. Para formular una composición, la fracción en peso" del compuesto se disuelve, suspende o dispersa, de otra manera se mezcla en un vehículo seleccionado en una concentración efectiva de manera que la condición hiperalgésica es aliviada o mejorada. Generalmente, los vehículos emolientes o lubricantes que pueden ayudar a hidratar la piel son más preferidos que los vehículos volátiles, tales como etanol, que reseca la piel. Los ejemplos de bases adecuadas o vehículos para preparar composiciones para uso con la piel humana son petrolato, petrolato más silicones volátiles, lanolina, [USP], ungüento hidrofílico [USP] . La elección de un vehículo aceptable está determinada en gran medida por el modo de aplicación y el tejido que se va a tratar. Los vehículos farmacéutica y determatológicamente aceptables para aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para uso que incluyen lociones, cremas, soluciones, geles, cintas y similares. De manera general, el vehículo es orgánico por naturaleza o una emulsión acuosa y capaz de tener el compuesto o compuestos seleccionados que pueden ser micronizados, dispersados, suspendidos o disueltos en la misma. El vehículo puede incluir emolientes farmacéuticamente aceptables, mejoradores de penetración en la piel, agentes colorantes, fragancias, emulsificantes, agentes espesantes y solventes. Para administración interna local, tal como administración intra-articular, los compuestos están formulados preferiblemente como una suspensión en un medio de base acuosa, tal como solución salina regulada isotónicamente o se combinan con un soporte biocompatible o bioadhesivo destinado para administración interna. Lociones Las lociones contienen una concentración efectiva de uno o más de los compuestos. La concentración efectiva es preferiblemente efectiva para suministrar una cantidad antripurítica, típicamente una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% p/p o más de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Las lociones contienen también desde 1% hasta 50% en p/p, de preferencia desde 3% hasta 15% p/p de un emoliente y el resto agua, un regulador adecuado, un alcohol de C2 o C3, o una mezcla de agua del regulador de pH y el alcohol. Cualesquiera emolientes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica como se han adecuados para la aplicación a la piel humana se pueden utilizar. Estos incluyen, pero sin limitarse a los siguientes: (a) Aceites de hidrocarburo y parafinados, que incluyen aceite mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno, y perhidroescualeno . (b) Aceites de silicón que incluyen dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros de silicón-glicol solubles en agua y solubles en alcohol. (c) Grasas y aceites de triglicérido incluyendo aquellos derivados a partir de fuentes vegetales, animales y marítimas. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de sésamo y aceite de frijol de soya. (d) Esteres de acetoglicérido tales como" monoglicéridos acetilados . (e) Glicéridos etoxilados tales como monoestearato de glicerilo etoxilado. (f) Esteres de alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Esteres de metilo, isopropilo y butilo de ácidos grasos son útiles en la presente. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, diisopropiladipato de isopropilisoestearato, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de diisopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, y lactato de cetilo. (g) Esteres de alquenilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo. (h) cidos grasos que tienen de 9 a 22 átomos de carbono. Ejemplos adecuados que incluyen, aunque no se limitan a, ácidos pelargónicos , láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, isosteáricos, hidroxiesteáricos, oleicos, linoleicos, ricinoleicos , araquidónicos , behénicos, y erúcicos . (i) Alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a alcohol laurílico, miristílico, cetílico, hexadecílico, estearílico, isoestearílico, hidroxiestearílico, oleílico, ricinoleilico, behenílico, erucílico y 2-octil dodecílico. (j) Éteres de alcohol graso, que incluyen, pero sin limitarse a, alcoholes grasos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a, alcoholes laurilcetílico, estearílico, isostearílico, oleílico y de colesterol que tienen unidos a los mismos desde 1 a 50 grupos de óxido de etileno o de 1 a 50 grupos de óxido de propileno o mezclas de los mismos. (k) Eter-ésteres tales como esteres de ácido graso como alcoholes grasos etoxilados (1) Lanolina y derivados, incluyendo pero sin limitarse a lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilados, colesterol etoxilados, alcoholes de lanolina propoxilatados, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilados, linoleato de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de esteres de alcoholes etoxilados, hidrogenólisis de lanolina, lanolina hidrogenada etoxilada, lanolina de sorbitol etoxilado, y bases de absorción de lanolina líquidas y semisólidas. (m) Alcoholes polihídricos y derivados de poliéter, incluyendo, pero no se limitan a, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, [M.W. 2000-4000], polioxietilenpolioxipropilenglicoles, polioxipropilenpolioxi-etilenglicoles, glicerol, glicerol etoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropilsorbitol, polietilenglicol [M. W. 200 6000], metoxipolietilenglicoles, 350," 550, 750, 2000, 5000, poli) etilen óxido) homopolímeros [M.W. 100,000 5,000,000], polialquilenglicoles y derivados, hexilenglicol (2-metil-2, -pentanodiol) , 1 , 3-butilenglicol , 1,2,6-hexanotriol, etohexadiol USP (2-etil-l , 3-hexanodiol ) , vicinal glicol de Cis-Cig y derivados de polioxipropileno de_ trimetilolpropano . (n) Esteres de alcohol polihídrico, que incluyen, pero no se limitan a esteres de ácido de dietilenglicol mono-y di-graso, esteres ácidos de dietilenglicol mono y di-grasos, polietilenglicol [M.W. 20Q-6000] , esteres mono- y di-grasos, esteres ácidos de propilenglicol mono- y di-, monooleato de propilenglicol 2000, mohoestéarato de propilenglicol 2000, monoestearato propílenglicol etoxilado, esteres de ácidos de glicerilo mono- y di-grasos, estes de ácido poliglicerol poligrasos, monoestearato glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilenglicol, distearato de 1, 3-butilenglicol, éster de ácido graso de poliol de polioxietilenpoliol, esteres de ácido graso de sorbitán, y esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan. (o) Esteres de cera, incluyendo, pero sin limitarse a cera de abeja, blanco de ballena, miristato de miristilo y estearato de estearilo y derivados de cera de abeja, incluyendo, pero sin limitarse a cera de abeja de polioxietilen sorbitol, los cuales son productos de la reacción de la cera de abeja con sorbitol etoxilado- con contenido variable de óxido de etileno que forman una mezcla de éter-ésteres . (p) Ceras vegetales, que incluyen, pero no se limitan a ceras de carnauba y candelilla."" (q) Fosfolípidos, tales como lecitina y derivados, (r) Esteróles, incluyendo, pero sin limitarse a, ' colesterol y esteres de ácido graso se colesterol. (s) Amidas, tales como amidas de ácido graso, -amidas de ácido graso etoxilado y alcanolamidas de ácido graso sólido. Las lociones preferiblemente contienen además desde 1% p/p hasta 10% en p/p, más preferiblemente de 2% p/p a 5% p/p de un emulsificante. Los emulsificantes pueden ser no iónicos, aniónicos, o catiónicos. Los ejemplos de" emulsificantes no iónicos satisfactorios incluyen, pero sin limitarse a alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos carbono, alcoholes grasos que tienen de 10 a 20- átomos decarbono, condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquilfenoles con 6 a 12 átomos de carbono en la cadena de alquilo condensada con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de ácido mono- y di-graso de óxidos de etileno de esteres de ácido mono- y di-graso de etilenglicol en donde la porción de ácido graso contiene desde 10 a 20 átomos de carbono, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 6000, propilenglicoles de peso molecular de 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioxietilensorbitol, polioxi-etilensorbitán y esteres de cera hidrofílica. Los emulsifcantes aniónicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, jabones de ácido graso, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina, en donde la porción de ácido graso contiene desde 10 hasta 20 átomos de carbono, otros emulsificantes aniónicos adecuados, pero no se limitan a, metal alcalino, alquilsulfatos de amonio o amonio sustituido, alquilarilsufonatos , y alquil etoxiéter sulfonatos que tienen de 10 a 30 átomos de carbono en la porción alquilo. Los alquiletoxiéter sulfonatos contienen de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Entre los emulsificantes catiónicos satisfactorios están el amonio cuaternario, el morfolinio y los compuestos de piridinio. Algunos de los emolientes descritos en párrafos anteriores también tienen propiedades emulsificantes . Cuando se formula una loción que contiene tal emoliente, no se necesita un emulsificante adicional aunque" puede incluirse en la composición.

El resto de la loción es agua o un alcohol de C-¿ o C3, o una mezcla de agua o alcohol. Las lociones están formuladas mediante la simple mezcla de todos los componentes juntos. Preferiblemente, el compuesto, se disuelve, suspende o dispersa de otra manera uniforme en la mezcla. Otros componentes convencionales de tales lociones pueden ser incluidos. Un aditivo tal es un agente espesante a un nivel desde 1% hasta 10% p/p de la composición. Ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: polímeros de carboximetileno entrelazados, etilcelulosa, polietilenglicoles, goma, tragacanto, goma de karaya, goma de xantana y bentonita, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa . Cremas Las cremas están formuladas para contener concentración efectiva para suministrar una cantidad efectiva antiprurítica del compuesto para el tejido tratado, normalmente entre aproximadamente 0.1%, de preferencia mayor del 1% hasta y mayor que el 50%, de preferencia entre^ aproximadamente 3% y 50%, más preferiblemente entre aproximadamente 5% y 15% de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Las cremas contienen también desde 5% hasta 50%, de preferencia de 10% hasta 25% de un emoliente y el resto es agua u otro portador no tóxico adecuado, tal como un regulador de pH isotónico. Los, emolientes, como se describieron anteriormente para las lociones, pueden usarse en las composiciones de crema. La crema puede contener también un emulsificante adecuado como se describió anteriormente. El emulsificante está incluido en la composición a un nivel desde 3% a 50%, de preferencia de 5% hasta 20%. Soluciones y suspensiones para administración tópica y local Las soluciones están formuladas para contener una cantidad de uno o más compuestos efectivos para suministrar. una cantidad antiprurítica, típicamente a una concentración de entre aproximadamente 0.1 a 50% p/p, de preferencia por lo menos de más del 1% p/p, de mayor preferencia de más del 2% p/p de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. El resto es agua, un solvente orgánico adecuado u otro solvente adecuado o regulador de pH . Los materiales-orgánicos adecuados útiles como el solvente o una parte del sistema del solvente son los siguientes: propilenglicol, polietilenglicol, [M.W. 200-600], polipropilenglicol [M.W. 425-2025], glicerina, esteres de sorbitol, 1, 2, 6-hexanotriol, etañ l, isopropanol, tartrato de dietilo, butandiol y mezclas de los mismos. Tales sistemas de solvente también pueden contener agua. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación local pueden incluir cualquiera de los siguientes. componentes: un diluyente estéril, tal como agua para" inyección, solución salina, aceite fijado, polietilenglicol, glícerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes, antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido de etilendiaminatetraacético; [EDTA] ; reguladores de pH tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para las tonicidades tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones líquidas pueden encerrarse en ampolletas, jeringas desechables o envases de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. Los portadores adecuados pueden incluir solución salina fisiológica o_ solución salina regulada en su pH con fosfato [PBS] , y las suspensiones y soluciones pueden contener agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales, pueden también ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Estas composiciones que se formulan como soluciones o suspensiones pueden aplicarse a la piel, o pueden formularse como un aerosol o espuma y aplicarse a la piel como una aspersión. Las composiciones de aerosol contienen típicamente desde 25% hasta 80% p/p, de preferencia desde 30-% hasta 50% p/p de un propulsor adecuado. Los ejemplos de tales, propulsores son los hidrocarburos de bajo peso molecular, clorados, fluorados y clorofluorados . El óxido nitroso, el dióxido de carbono, el butano y el propano también se usan como gases propulsores. Esos propulsores se usan como se conoce en la técnica en una cantidad y bajo una presión adecuada para expulsar el contenido del recipiente. Las soluciones y suspensiones preparadas en forma adecuada pueden también aplicarse en forma tópica a los ojos y la mucosa. Las soluciones, particularmente aquellas destinas al uso oftálmico, pueden formularse como soluciones isotónicas de 0.01% - 10% p/p, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas y preferiblemente contienen uno o más de los_ compuestos de la presente en una concentración de 0.1% p/p preferiblemente mayor de 1% p/p, hasta 50% p/p o más. Las soluciones oftálmicas adecuadas se conocen [Ver por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,116,868, la cual describe-composiciones típicas de soluciones de irrigación oftálmica y soluciones para la aplicación tópica] . Tales soluciones, que tienen un pH ajustado hasta aproximadamente 7.4, contienen por ejemplo 90-100 mM de cloruro de sodio, 4-6 mM de fosfato de potasio dibásico, 4-6 mM de fosfato de sodio dibásico, 8-12 mM de citrato d sodio, 0.5-1.5 mM de cloruro de magnesio, 1.5-2.5 M de cloruro d calcio, 15-25 mM de acetato de sodio, 5 -20 mM de D.L. ß-hidroxibutirato de sodio y ^-5.5 mM de glucosa . Los compuestos activos de la presente invención pueden mezclarse también con otros materiales activos, aquellos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, incluyendo materiales viscoelásticos, tales como ácido hialurónico, el cual se vende bajo la marca HEALON [solución de una fracción de alto peso molecular (MW de aproximadamente 3 millones) de hialuronato de sodio, fabricado por Pharmacia, Inc. Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,292,362, 5,282,851, 5,273,056, 5,229,127, 4,517,295 y 4,328,8"03], VISCOAT [metacrilatos que contienen flúor, tales como 1H, 2H, 2H-heptadecafluorodecilmetacrilato, ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,278,126, 5,273,751 y 5,214,080; disponibles comercialmente de Alcon Surgical, Inc.], ORCOLON [ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,273,056; disponible comercialmente de Optical Radiation Corporation] , metilcelulosa, hialuronato de metilo, poliacrilamida y polimetacrilamida; [ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,273,751]. Los materiales viscoelásticos están presentes de manera general en cantidades que varían desde aproximadamente 0.5 a 5.0°, p/p, de preferencia de 1 % a 3% en p/p del material conjugado y sirven para recubrir y proteger los tejidos tratados. Las composiciones pueden incluir también un colorante, tal como_ azul de metileno u otro colorante inerte, de manera que la composición puede verse cuando es inyectada dentro del ojo o se pone en contacto con el sitio quirúrgico durante la cirugía . Geles Las composiciones de geles pueden formularse mezclando simplemente un agente espesante adecuado a la solución o composición de suspensión previamente descrita. Los. ejemplos de agentes espesantes adecuados se han descrito previamente con respecto a las lociones. Las composiciones gelificadas contienen una cantidad efectiva de una o más cantidad antiprurítica, ~ normalmente a una concentración entre aproximadamente 0.1-50% p/p o más de uno de los compuestos provistos en la misma; desde 5% a 75% p/p, de preferencia de 10% a 50% p/p, de un solvente orgánico como se describió previamente; desde 0.5% a 20% "p/p, de preferencia de 1% a 10% p/p del agente espesante; el resto que es agua u otro portador acuoso. Sólidos Las composiciones de formas sólidas pueden formularse como composiciones de tipo adhesivo destinadas para la aplicación a los labios u otras partes del cuerpo. Tales composiciones contienen una cantidad efectiva de uno o más _de los compuestos previstos en la presente. La cantidad es normalmente una cantidad efectiva para suministrar una cantidad antiprurítica, de manera típica a una concentración de entre aproximadamente 0.1-50% p/p o más de uno o más de los compuestos provistos en la presente. Los sólidos contienen también desde aproximadamente 40% hasta 98% p/p, de preferencia desde aproximadamente 50% hasta 905% p/p de los emolientes antes descritos. La composición puede contener además desde 1% hasta 20% p/p, de preferencia desde 5" hasta 15% p/p, de una gente espesante, y, si se desea o necesita, emulsificantes y agua o reguladores de pH . Otros ingredientes como conservadores, que incluyen metilparabeno o etilparabeno, perfumes, colorantes o similares, que se conocen en la técnica para proporcionar la estabilidad, fragancia o color deseable, u otras propiedades deseables, tales como protección de los rayos aclínicos del sol, a las composiciones para la aplicación a la piel pueden emplearse también en una composición para la aplicación tópica . Los siguientes ejemplos se incluyen solo para propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Ejemplo 1 - Cápsulas Compuesto activo 2.5 gm Almidón de maíz 23.0 gm Lactosa 145.0 gm Talco 15.0 gm Estearato de magnesio 3.0 gm Los ingredientes son mezclados y se encapsulan utilizando técnicas conocidas en la práctica. Ejemplo 2 - Tableta Compuesto activo 150 gm Lactosa 125 gm Almidón de maíz 50 grn Estearato de magnesio 2.0 gm PPeettrroollaattoo llííqquuiiddoo 2.0 gm Los ingredientes se mezclaron, después se colocaron en tamices de estándar norteamericano para producir granulos finos. Los granulos se comprimieron en las tabletas, cada tableta que contiene de aproximadamente 150 mg de un compuesto activo de la presente invención. Ejemplo 3 - Jarabe Compuesto activo 25 gm Aceite de limón 2 mi Sacarosa 650 gm Acido cítrico 4 gm Acido benzoico 3 gm Tragacanto 16 gm Agua desionizada q.s 1000 mi Los ingredientes sin el compuesto activo se dispersan en agua para formar aproximadamente 800 a 900 mi de-solución. El compuesto activo se agrega después y la solución se revuelve en un jarabe. Después se agrega el agua para_ formar 1000 mi de jarabe. Ejemplo 4 - Solución de Parenteral Compuesto activo 30 gm Metilparabeno 3 gm Propiloparabeno 1 gm Lidocaina 5 gm Agua desionizada q.s. 1000 mi Los ingredientes se disolvieron en agua para proporcionar una solución seguida por esterilización mediante filtrado . Ejemplo 5 - Supositorio Rectal Compuesto activo " 80 gm Propilenglicol 95 gm Polietilenglicol 4000 1800 gm El compuesto activo se agrega al propilenglicol y se muele hasta que se forma una mezcla uniforme finamente dividida. El polietileno glicol 4000 se funde y la dispersión de propilenglicol se agrega con agitación para obtener una suspensión. La suspensión se vierte en moldes dejando que solidifique y se retira de los moldes para empaque. Ejemplo 6 - Ungüento lavable con agua Compuesto activo 1.4% p/p Alcohol de lanolina 0.1% p/p Cera emulsificante NF 7.5% p/p Glicéridos PEG-20 5.0% p/p Petrolato 86.0% p/p Los ingredientes se funden juntos y se mezclan hasta que se coagula el ungüento resultante. Ejemplo 7 - Crema de aceite en agua Compuesto activo 10.0% p/p Alcohol de bencilo 4.0% p/p Glicol de Propileno 10.0% p/p Polietilenglicol-400 10.0% p/p Petrolato 20.0% p/p Alcohol de Estearilo 10.0%p/p Poloxámero 10.0% p/p Agua q.s. 100 Regulador para pH 7.0% p/p En la preparación de la crema de aceite en agua, el agua, el glicol y el propilenglicol 400 se calientan a aproximadamente 70 a 80°C, seguidos por la adición de una mezcla de petrolato, alcohol de estearilo y poloxámero y la mezcla se agita hasta que sea homogénea. El pH"" se ajusta después con un regulador hasta aproximadamente 7.0. Ejemplo 8 - Gel Acuoso _ _ _ Compuesto activo 10.0% p/p Alcohol de Bencilo 4.0%p/p Celulosa de hidroxietilo 3.0% p/p Agua q.s. 100 Regulador para pH 7.0% p/p PRUEBA DE LAS COMPOSICIONES FORMADORAS DE PELÍCULA PARA ACTIVIDAD ANTIPRURITICA La prueba se ejecutó en un modelo de rascado de patrón bajo condiciones invidentes. En la prueba se usaron grupos de 8-10 ratones albinos suizos machos (Hilltop Lab Animáis, Inc., Scottsdale, PA) , que pesan 2.5-2.6 g. Fueron alojados bajo temperatura controlada de 23-25°C. La comida y el agua estuvieron de libre disposición. Antes de los experimentos, los ratones fueron pesados, colocados en cajas individuales y se Íes-permitió aclimatarse durante 30 minutos. Materiales El vehículo utilizado para disolver los compuestos de prueba: cremofor EL de 20% p/p. Para inducir el compuesto de rascado 48/80 (Sigma, St. Louis, USA) se utilizó el cual mostraba que producía una sensación de prurito en los humanos (Armstrong et al., J. Of Physiol., 120: 326, 1953). El compuesto para probarse para actividad, antiprurítica se disolvió en el vehículo del cremofor EL de 20% p/p. Método Se inyectaron 100 µl del vehículo (3-5 dosis, n=8-10) dentro de la parte posterior del cuello de los ratones 20 minutos antes de probarlos con 100 µl del Compuesto 48/80 (2 mg/ml; 50 µg) inyectado dentro de la parte posterior del_ cuello. Un minuto después se observó a los ratones durante 30 minutos y el número de movimientos de rascado dirigidos al cuello se contabilizaron. El ratón con vehículo inyectado se rascó de 79 ± 16 veces en los 30 minutos posteriores al reto estándar con el Compuesto 48/80. A cada ratón de un grupo de 8-10 ratones se les sometió previamente al desafío estándar de varias dosis de los compuestos para ser probado para la actividad antiprurítica, que se les administró en la parte posterior del cuello. Un minuto después los ratones fueron_ observados durante 30 minutos y el número de movimientos de rascados dirigidos hacia el cuello se contabilizaron. _ Para cada grupo de 8-10 ratones, los valores medios para el rascado se normalizaron hasta un " de antagonismo^ relativo de rascado y se gráfico después contra la dosis de los compuestos de prueba. Los estimados de intervalo de la media A50 se determinaron mediante análisis de regresión ns_ lineal (Kaleida Graph) y la inhibición porcentual media del rascado se calculó.

Se probaron los siguientes compuestos: (1) clorhidrato _ ácido de 1- [ 3, 3-difenil-3- (2 piridil) propilo] -4-fenil-4-piperidincarboxílico; (2) 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4-p-clorobencilpi- peridina; y (3 ) 4- (p-clorofenil-4 -hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenílpipe- ridina-1-butiramida [loperamida] .

Cada compuesto (1, 2, 3) se opuso al Compuesto 48/80 inducido por rascado en una manera relacionada con la dosis. Los resultados se muestran en Tabla C. TABLA C % Medio de Inhibición de Rascado Compuesto Dosis (mg/kg, s.c.) % Medio de inhibición ( i : 2.5 32 5.0 65 1-0.0 83 2 ) - 1.0 35 2.5 68 5.0 94 0.5 18 1.0 47 2.5 65 Otros compuestos probados han mostrado actividad antiprurítica similar en respuesta a la dosis en la escala desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 95% en base a las dosis de forma de aproximadamente 0.5 a 10.0 mg/kg, s.c. Aquellos con experiencia en la técnica deben comprender que, en tanto que se ha descrito e ilustrado la invención anterior en relación con ciertas modalidades específicas, pueden utilizarse muchas variaciones y" modificaciones sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (3)

REIVINDICACIONES 1. Un método para prevenir o tratar una condición prurítica no respiratoria y no anilísica en un mamífero en necesidad de tal prevención o tratamiento que comprende la administración en forma tópica, oral o parenteral al mamífero en una cantidad antiprurítica efectiva de una composición farmacéutica que estimula a los receptores de opiato en las neuronas sensoriales periféricas en la piel que comprende un compuesto de la fórmula I en donde M es en donde : — T77> es un azabicicloalquilo que contiene de 6 a 9 átomos de carbono con por lo menos 5 átomos en cada anillo y está sustituido o sin sustituir con OR18 en los cuales R18 es hidrógeno o alcanoilo inferior que contiene de 2 a 7 carbonos y OR18 está en la posición 5 en los anillos de 5 miembros o la posición 5 ó 6 en los anillos de 6 miembros y se une en la configuración endo o exo; Ar1 y Ar2 son ya sea (i) o (ii) como sigue: (i) cada uno se selecciona independientemente de arilo y los grupos heteroarilo que contienen de 5 a 7 miembros en el anillo, cada uno está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, halalquilo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, aminosulfonilo, alquilocarbonilo, nitro, haloalquilo, trifluorometilo, amino, aminocarbonilo, fenilcarbonilo o tienilo, donde los grupos alquilo son alquilo inferior de cadena lineal o ^ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; o (ii) Ar1 y Ar2 son independientemente cada- uno grupos fenilo o piridilo y con el carbono al cual normalmente se unen forman un anillo combinado así que los compuestos de la fórmula (I) tienen la estructura: en donde n es 0 a 3; R2 es cualquier alquilo en el que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o es alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono con uno o dos enlaces dobles; R3 es Ar3, -Y-Ar3, en donde Y es alquileno o alquilo que tienen de átomos de carbono, o es R es hidrógeno o alquilo que es una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; Ar3 es arilo o heteroarilo que contiene de 5 a 7 miembros en el anillo que está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes de halo, haloalquilo inferior o, alquilo inferior; - — Ar4 es ya sea: (i) es un heterociclo que contiene de uno a tres anillos combinados o el cual está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo inferior o el alquilo inferior, o (ii) Ar4 es un radical de la fórmula: en el que R10, R11 y R12 son independientemente cada uno seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquiloxi, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, di (alquilo) amino, aminocarbonilo, arilocarbonilamino, alquilocarbonilamino, alquilocarbonilo, alquilocarboniloxi, aminosulfonilo, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo, alquiltio, mercapto, alqueniloxi de Cj- C6, arilalquiloxi, ariloxi o alquilo en los cuales cada grupo está sustituido o sin sustituir con uno o más átomos de halo, haloalquilo o alquilo, y los grupos alquilo son de cadenas lineales o ramificadas que son alquilo inferior; R es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o OR9; Rs se selecciona de alquilo, arilalquilo, alquilocarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo en los cuales los grupos alquilo son de cadenas lineales o ramificadas que contienen de 1 a 12 átomos de carbono; R4 se selecciona de entre: (i) grupos arilo de 5 a 7 miembros., que están sustituidos o sin sustituir con alquilo inferior, halo alquilo inferior o halo, o (ii) anillos heterocíclicos, contienen de uno a tres heteroátomos que están sustituidos o sin sustituir con halo, haloalquilo inferior o alquilo inferior, o (iii) alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en el cual el primer alquilo contiene de 3 a 6 carbonos y el segundo contiene de 1 a 3 carbonos, o cicloalquenilo que contiene de 4 a 7 carbonos, o en donde R y R son ya sea : (i) independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, el cual es una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo que es de cadena lineal o ramificada y contiene de 1 a 12 átomos de carbono y uno o dos enlaces dobles, o arilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono o (ii) R5 y R6 se seleccionan de las cadenas de carbono, heteroátomos, y cadenas de carbono que contienen de uno o más heteroátomos, así que con los átomos de nitrógeno a los q cada uno se une forman un anillo heterocíclico de 3- a_ 7-miembros que contienen de uno a tres heteroátomos que están sustituidos o sin sustituir con halo, halo alquilinferior o alquilo inferior; y R7 se selecciona de entre: H; OH; R140R13 en la cual R13 es hidrógeno o alquilo inferior, alcanoilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, y R14 es alquenilo inferior o alquilo inferior; -CH2NR15R16 en la cual R15 es hidrógeno, alquilo inferior o alcanoilo inferior y R16 es hidrógeno o alquilo inferior; OR15; R2~OR13 en la que R22 es alquilo inferior; -C(0)OR17 en la que R17 es hidrógeno, alquilo que contiene de 1 a 7 carbonos o alquenilo que tienen de 3-7 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; o un metal álcali o sal de metal alcalinotérreo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- [4- (4-hidroxi-4-fenilpiperidin) -2, 2-difenilbutiril] -piperidina; 4- {4- [4-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil ) piperidin] -2,2-difenilobutiril }morfolina; 1- { 4- [4 -hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil) piperidin] -2,2-difenilbutil } piperidina; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-trimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridin-1-butiramida [loperamida] ; 4- (p-clorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilopipe-ridina-butiramida-1-N-óxido; 4- (3, 4-diclorofenil) -N-N-dietil-4-hidroxi-a, a-difenilopipe-ridin- 1-butiramida; 4- (3, 4 -diclorofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 4- ( -cloro-3-trifluorometilfenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpiperidina-1-butiramida; 4- (p-fluorofenil) -4-hidroxi-N-N-trimetil-a, a-difenilpipe-ridirta-1-butiramida; 4- (p-bromofenil) -4-hidroxi-N-N-dimetil-a, a-difenilpipe-ridina-1-butiramida; 1- { 4- [4- (3, 4 -diclorofenil) -4-hidroxipiperidin] -2,2-difenilbutiril }pirrolidina; 4- (p-clorofenil) -N-etil-4-hidroxi-metil-a, a, -difenilpipe-ridina-1-butiramida; 5- [1, l-difenil-3- (exo-5-hidroxi-2-azabiciclo [2, 2-2] oct-2-il) propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l, l-difenil-3- (exo-5-acetoxi-2-azabiciclo [2.2-2joct-2-il) propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5- [ 1, 1-difenil-3- (endo-5-acetoxi-2-azabiciclo [2.2-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5- [ 1 , 1-difenil-3- (endo-5-hidroxi-2-azabiciclo [2.2-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l,l-difenil-3- (endo-6-acetoxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-xadiazol; 5-[l, l-difenil-3- (endo-6-hidroxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il-) propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5-[l,l-difenil-3- (exo-6-acetoxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; 5- [1, 1-difenil-3- (exo-6-hidroxi-2-azabiciclo [2.2.-2]oct-2-il) -propil] -2-metil-l, 3, 4-oxadiazol; clorhidrato ácido 1- (3, 3, 3-trifenilopropil] -4-fenil-4-: piperidincarboxílico; etilo de 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin-carboxil te-potasio de 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin-carboxilato; sodio de 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidin~ carboxilato; clorhidrato ácido 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) propilo] -4-fenil-4-piperidincarboxílico; sodio-1- [3, 3-di fenil-3- (2-piridil) propil] -4 -fenil-4 -piperidincarboxilato; etilo 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) -propil] -4-fenil-4-pipe-ridincarboxilate-potasio l-[3, 3-difenil-3- (2-piridil) propil] -4-fenil-4-pipe-ridincarboxilato; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidinmetanol; 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) -propil-4-fenil-4-piperidin-metanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-acetoximetil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4- metoximetil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- ( 4-clorofenil ) -4-piperidinmetanol ; 1- [3- (p-clorofenil) -3, 3-difenilopropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- [3- (p-tolil) -3, 3-difenilpropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- [3- (p-bromofenil) -3, 3-difenilpropil] -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- [3, 3-difenil-3- (4-piridil) -propil] -4-fenil-4-piperidinmetanol; 1- [3, 3-difenil-3- (3-piridil) propil] -4-fenil-4-iperidinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-hexoximetil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (p-tolil) -4-pipendinmetanol ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (p-trifluorometil ) -4-piperidinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilbutil) -4- (fenil) -4-piperidinmetanol ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (fenil) -4-piperídinmetanol; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (fenil) -4-metoxietilpiperidina ; 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) propil] -4-fenil-4-metoxietil-piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-piperidinmetanol; 1- [3, 3-difenil-3- (2-piridil) propil] -4-fenil-4-piperidin-metanol; 1- (3 , 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-acetoximetilpipe idina ; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-fenil-4-metoximetilpiperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4- (clorofenil-4-piperidinmetanol ;

1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4-benzilpiperidina y 1- (3,3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4-benzilpiperidina; clorhidrato; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4- (p-cloroben-cil) piperidina; 1- (3, 3, 3-trifenilpropil) -4-hidroxi-4- (p-metilbenzil) -piperidina; 1- (3, 3, 3 (2-piridil) propil-] -4-bencil-4-hidroxipiperidina; nielorofenilamidinourea; p-clorofenilamidinourea; 3, -diclorofenilamidinourea; m-bromofenilamidinourea ; p-bromofenilamidinourea; 3, 4-dibromo-fenilamidinourea; 3-cloro-4-bromofenilamidinourea; 3-bromo- -clorofenilamidinourea ; 3-cloro-4-fluorofenilamidinourea ; 3-bromo-4-fluorofenilamidinourea ; 3-fluoro-4 -clorofenilamídinourea; 2, 6-dimetilfenilamidinourea; 2, 6-dietilfenilamidinourea; 2-metil-6-etilfenilamidinourea; 2-metil-6-metoxifenilamidinourea ; 2-metil-6—etoxifenilamidinourea ; 2-etil- 6-metoxifenilamidinourea ; 2-etil-6-etoxifenilamidinourea; 3, 4-dimetoxifenilamidinourea; 3, 4-dihidroxifenilamidinourea; 3,4, 5-trimetoxifenilamidinourea; 3,4, 5-trihidroxifenilamidinourea ; 2-[ (2-metil-3-aminofenil) amino] -1-pirroüna, diclorhidrato; 2- [ (2-metil-3-acetamidofenil) amino] -1-pirrolina, clorhidrato;

2- [ (2-metil-

3- (etoxicarbonilamino) fenilo) amino] -1-pirrolina, clorhidrato; 2- (2, 2-difenilpentil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; 2-(2,2-difenilhexil)-l~azabicilo[2.2.2] octano; 2- (2, 2-difenilpropil) -1-azabicilo [2.2.2]octano; 2- (2,2-difeniloctil) -1-azabicilo [2.2.2] octano; y 2- (2, 2-difenilheptil) -l-azabicilo[2.2.2] octano . 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición prurítica no respiratoria se selecciona del grupo que consiste de urticaria, dermatitis, psoriasis, eczema, miasis dérmica, pediculosis, enterobiasis, onchocersiasis y alcocinesis.