MXPA97008758A - Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino utilizando formas de dosis oral de acidos 3-omega-poliinsaturados - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, es tratada mediante la administración de una forma de dosis oral, que contiene como un principio activo unácido 3-omega-poliinsaturado en forma deácido libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual libera elácido en elíleon. Preferentemente, la forma de dosis oral es una cápsula de gelatina recubierta con un poli(etilacrilato-metilmetacrilato).

Description

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO UTILIZANDO FORMAS DE DOSIS ORAL DE ÁCIDOS 3-OMEGA-POLIINSATURADOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la administración oral de los ácidos 3-omega-poliinsaturados especialmente, pero no exclusivamente, el ácido 5, 3, 11, 14, 17-eicosapenta-enoico ("EPA") y/o el ácido 4, 7, 10, 13, 16, 19-docosahexa-enoico ("DHA"). En particular, ésta proporciona las formas de dosis entérica de los ácidos 3-omega-poliinsaturados para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente, pero no exclusivamente, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. Es conocido que el DHA, el EPA y otros ácidos 3-omega-poliinsaturados son de uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (ver por ejemplo, Patentes Europeas EP-A-0244832, EP-A-0289204, EP-A-0311091 y Patente Mundial O-A-93/21912 ) . La Patente Europea EP-A-0244832 describe las composiciones farmacéuticas que contienen ciertos ácidos grasos insaturados, con ciertos estimuladores específicos. Las composiciones son de uso para el REF: 26103 tratamiento de desórdenes asociados con deficiencia de prcstaglandina, especialmente úlceras gastrointestinales. Los ácidos grasos insaturados son aquellos que tienen 3 a 5 dobles enlaces aislados, y 18 a 22 átomos de carbono acomodados en una cadena lineal, y son capaces de ser metilados o etilados en uno o dos átomos de carbono en las posiciones 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 ó 20. El EPA está entre los ácidos ejemplificados. Se hace referencia a las formulaciones de liberación retardada dependiente del pH, que contienen derivados poliacrí lieos o de poliestireno, y a los productos recubiertos con capa entérica. La Patente Europea EP-A-0289204 describe las composiciones desinfectantes y farmacéuticas que comprenden la sal de litio de un ácido graso poliinsaturado de 18 a 22 átomos de carbono. Los ácidos grasos poliinsaturados específicos incluyen DHA y EPA. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para la administración entérica, parenteral y tópica, y son para el uso en el tratamiento de condiciones que responden a la terapia por litio y/o ácido graso poliinsaturado. Las condiciones específicas que responden a la terapia con ácido graso poliinsaturado incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. Se hace referencia a la provisión de un recubrimiento entérico de, por ejemplo, un acriiato o acetato- ftaiato de celulosa para retardar la liberación de la sal, hasta que llegue al intestino. La Patente Europea EP-A-0311091 describe las emulsiones grasas isotónicas, fisiológicamente aceptables que contienen un ácido 3-omega-graso o éster del mismo, un triglicérido de longitud de cadena media, y un emulsificante . El componente de ácido graso o éster puede estar presente como un compuesto puro o en la forma de un aceite de pescado, y preferentemente es EPA. La emulsión se administra parenteral ente entre otras cosas, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, crónica. La Patente Mundial WO-A-93/21912 describe el uso de emulsiones que contienen éster o ácido 3-omega-graso, de cadena larga, poliinsaturado, para la administración parenteral para tratar desórdenes inflamatorios incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino. El ácido graso o el éster pueden estar presentes como un aceite de pescado, y los ácidos grasos preferidos son DHA y EPA. Los productos recubiertos con capa entérica que contienen DHA o EPA han sido reportados para el uso en el tratamiento de otras condiciones (ver Patente Europea EP-A-0336662, Patente Británica GB-A-2090529, Patente Japonesa JP-A-62201323, y Patente Mundial O-A-90/04391) . La Patente Europea EP-A-0336662 describe la microencapsulación de los ácidos de aceite de pescado, dentro de un recubrimiento entérico para proporcionar una composición estable, inodora e insípida, para la incorporación dentro de un producto alimenticio para reducir los niveles plasmáticos de triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad y colesterol. Los materiales de recubrimiento específicos son etil-celulosa, acetato-ftalato de celulosa y acetato-trimelitato de celulosa. Se hace referencia a la liberación del producto activo debajo del píloro en la porción superior del intestino, pero no existe referencia específica para la liberación dirigida al íleon . La Patente Británica GB-A-2090529 describe la profilaxis y el tratamiento de la trombosis utilizando DHA o esteres o amidas del mismo. Se hace referencia en términos generales a las tabletas recubiertas solubles para el intestino, y a las tabletas recubiertas con película . La Patente Japonesa JP-A-62201823 describe las cápsulas recubiertas con capa entérica para el tratamiento de la fermentación anormal entérica o la diarrea, las cuales contienen bacterias en un aceite. El aceite puede ser el EPA y un número de materiales entéricos son especificados, incluyendo goma shellac, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroximetilpropilcelulosa, y ftalato de alcohol polivinílico. La Patente Mundial WO-A-90/04391 (y la Patente Británica correspondiente GB-A-2223943 ) describe que las formas de dosis entérica de EPA, DHA y otros ácidos grasos 3-omega-poliinsaturados superan el problema de eructos y flatulencias asociados con la administración oral de estos ácidos. El recubrimiento ejemplificado es acetato-ftalato de celulosa/ftalato de etilo, pero se hace referencia al uso de poiimetacrilato como el material de recubrimiento. Belluzzi y colaboradores (Dig. Dis. Sci. 39 (1994) 2589-2594) reportaron un estudio en el cual fueron tratados cinco grupos de pacientes con enfermedad de Crohn, con: Grupo A - cápsulas de gelatina no recubierta que contenían 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" (que contiene 40% de EPA y 20% de DHA) ; Grupo B - cápsula de gelatina que contiene 500 mg concentrado de aceite de pescado "Purepa" y recubierto con un recubrimiento de pH 5.5/120 minutos o acetato-tri elato de celulosa ("CAT") ; Grupo C - cápsula de gelatina que contenía 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y recubierto con un recubrimiento de pH 5.5/60 minutos de CAT; Grupo D - cápsula de gelatina que contiene 500 mg de concentrado de aceite de pescado "Purepa" y recubierto con un recubrimiento de pH 6.9/120 minutos de acetato-ftalato de celulosa ("CAP") ; y Grupo E - cápsula de gelatina no recubierta que contenía 1000 mg de aceite de pescado de triglicérido "Max-EPA" (18% de EPA y 10% de DHA) . El CAP se disuelve a pH 6.8, y el CAT se disuelve a pH 5.5. Todas las cápsulas recubiertas se desintegran en el lapso de 15 minutos, al pH relevante. Los cuatro grupos que toman las Cápsulas Tipo A a la D, tomaron 9 cápsulas (2.7 g de ácido 3-omega-poliinsaturado) , durante los alimentos 3 veces al día por 6 semanas, y aquellos que tomaron las cápsulas Tipo E recibieron 12 cápsulas (3.4 g de ácido 3-omega-poliinsaturado) diariamente en dosis divididas durante las comidas, en un periodo de 6 semanas. Los cinco regímenes incrementaron la incorporación del ácido 3-omega-poliinsaturado en el plasma y en las membranas fosfolipídicas de las células sanguíneas, mediante el desplazamiento del ácido araquidónico, ácido linoleico, y a un grado menor el ácido oleico. No obstante, mucho más de la mezcla de ácido graso 3-omega-poliinsaturado libre fue absorbida utilizando las cápsulas que contenían el concentrado de aceite de pescado "Purepa", que cuando se utilizó la mezcla de triglicéridos "Max-EPA". La incorporación fue dependiente del recubrimiento, y se especula que está relacionada al sitio de desintegración de la cápsula. Las tabletas del Grupo C (teniendo recubrimiento de pH 5.5/60 minutos) dieron la mejor incorporación de los ácidos grasos 3-omega-poliinsaturados en el plasma y en las membranas fosfolipídicas de las células sanguíneas. Las cápsulas del Grupo D (que tienen el recubrimiento de pH 6.9) dieron incorporación muy pobre, y 70% de los pacientes en este Grupo tuvieron movimiento diario incrementado del intestino. Se registró una incorporación ligeramente mejor con las cápsulas del Grupo B (que tienen el recubrimiento de pH 5.5/120 minutos), pero 50% de los 5 pacientes en el Grupo reportaron diarrea. Las cápsulas del Grupo C utilizadas por Belluzzi y colaboradores, combinaron los mecanismos de liberación dependientes del pH y del tiempo, e hicieron posible el evitar el rompimiento de la cápsula (pH 5.5) en el estómago-duodeno, y en consecuencia evitaron los efectos colaterales gastrointestinales superiores. Ya que éstas fueron únicamente resistentes al ácido gástrico por 60 minutos, éstas permitieron la liberación rápida del concentrado de aceite de pescado en el intestino delgado y su absorción completa. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la combinación óptima de absorción y ausencia de efectos colaterales, ocurre si la liberación del ácido graso poliinsaturado es controlado para que ocurra en el íleon, especialmente el íleon intermedio. De este modo, la presente invención proporciona una forma de dosis oral, que contiene como un principio activo un ácido graso 3-omega-poliinsaturado, en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ia cual libera el ácido en el íleo . La presente invención también proporciona el uso de un ácido graso 3-omega-poliinsaturado en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable dei mismo, para la fabricación de un medicamento que libera ei ácido en el íleon para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Además, la presente invención proporciona el uso de las formas de dosis oral en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Se prefiere que el ácido 3-omega-poliinsaturado sea DHA, EPA o una mezcla de los mismos. Éste está presente en la forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y puede estar presente como el principio activo solo o con otros principios activos. De manera adecuada, se utiliza un concentrado de aceite de pescado que contiene al menos 60% en peso de DHA y de EPA. Los ácidos 3-omega-poliinsaturados son fácilmente oxidados y de aquí que estará presente usualmente un antioxidante. El antioxidante actualmente preferido es ei gamma-tocoferol pero pueden ser utilizados otros antioxidantes farmacológicamente aceptables, por ejemplo hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de propilo o una quinona . La forma de dosis oral puede también contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, dependiendo de ia naturaleza precisa de la forma de dosi icación. Adecuadamente, la forma de dosis oral puede ser una tableta recubierta que contiene el ácido 3-omega-poliinsaturado en una forma icroencapsulada, o cargado sobre un absorbente adecuado. No obstante, se prefiere que la forma de dosis oral sea una cápsula recubierta, especialmente una cápsula de gelatina suave o, más especialmente, cápsula de gelatina dura. El recubrimiento debe de ser tal como para liberar el ácido en el íleon, preferentemente en el íleon intermedio. Usualmente, la disolución del recubrimiento será completamente dependiente del tiempo, pero se puede utilizar un recubrimiento que confía en una combinación de dependencia del tiempo y del pH. De manera adecuada, el recubrimiento es resistente por un periodo de 30 a 60 minutos a pH 5.5. El recubrimiento actualmente preferido es un poliacrilato neutro tal como un poli (etilacrilato-metilmetacrilato) , especialmente Eudragit NE 30-D (Rohm Pharma GmbH) el cual tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 800,000. Usualmente, el ácido 3-omega-poliinsaturado será administrado en una dosis diaria de 20 a 50 mg/kg, especialmente 30-40 mg/kg. La dosis efectiva variará dependiendo, entre otras cosas de la identidad del ácido 3-omega-poliinsaturado y de la naturaleza y el grado del desorden que se trata. Usualmente, cada dosis unitaria contendrá 250 a 1000 mg, especialmente 400 a 300 mg . La siguiente es una descripción, a manera de ejemplo únicamente, de una modalidad actualmente preferida de la invención.

Ejemplo 1 Cápsulas de gelatina dura transparentes (Elanco Qualicaps tamaño 0; Lilly France SA) fueron cada una llenadas con 500 mg de un concentrado de aceite de pescado que contenía al menos 60% en peso de DHA y ?PA (Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, Reino Unido). Las cápsulas de gelatina rellenas fueron recubiertas con película con Eudragit" NE 30-D, para proporcionar la resistencia por 30 a 60 minutos a pH 5.5, rociando con una composición de recubrimiento de película (ver más adelante) a 35 ml/minuto utilizando una presión de 0.8 barias a 25°C, y secado con aire por al menos 30 minutos a 25°C. La composición de recubrimiento de película (para 50,000 cápsulas) se preparó mediante la adición lenta de la emulsión antiespumante de silicio (0.36 mg) , óxido de hierro café (E 172; 3.00 mg) , dióxido de titanio (2.35 mg) y talco (10 mg) en sucesión al agua ;75 mg) y agitando por 1 a 2 horas para formar una dispersión muy fina. Una dispersión acuosa al 30% de un poli ; etiiacrilato-metilmetacriiato ) que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 800,000 (Eudragit9 ME 30D; 60 mg) y se agregó al polisorbato 80 (MO 55 F; 0.2 mg) en una pequeña cantidad de agua y la mezcla resultante se agitó. La emulsión antiespumante de silicio (2 ó 3 gotas) se agregó para destruir la espuma resultante y la dispersión anteriormente mencionada fue agregada lentamente. El recipiente se lavó con agua (25 mg) y la dispersión se agitó por 30 minutos antes de ser filtrada (150 µm) .

Ejemplo 2 Se condujo un estudio aleatorizado controlado por placebo, de doble ciego, utilizando a 78 pacientes con diagnóstico bien establecido de la enfermedad de Crohn en remisión clínica de acuerdo al índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) y satisfaciendo todos los siguientes criterios: a) CDAI <150 por al menos 3 meses, pero menos de 2 años; b) al menos un valor anormal de glucoproteína de ácido 1-alfa (>130 mg/d) , velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR) ; c) (>40 mm/h) , o 2-al fa-globulina (>0.9 g/dl); d) no tratamiento con 5-aminosalicilato, suifasalazina o corticosteroides en los 3 meses previos, o con terapia inmunosupresora en los 6 meses previos; e) no resección previa del intestino >1 m; y f) edad 18-75 años. Los pacientes fueron aleatorizados en ciego en dos grupos de 39 pacientes, para recibir las 9 cápsulas de gelatina dura recubiertas con capa entérica, diariamente, que contenían 500 mg de un concentrado de aceite de pescado ("Purepa", ver Tabla 1) o 9 cápsulas con recubrimiento entérico de apariencia idéntica que contenían 500 mg de un placebo (Miglyol® 812) . El concentrado de aceite de pescado contenía 40% de EPA y 20% de DHA. Ambos grupos de cápsulas fueron recubiertos con Eudragit NE 30D que resiste el ácido gástrico o el jugo gástrico por al menos 30 minutos, y para desintegrarse en el lapso de 60 minutos a pH 5.5, permitiendo la liberación del aceite de pescado en el intestino delgado. Durante el tratamiento los pacientes no tomaron ningún otro medicamento. Las características clínicas de ambos grupos de pacientes se describen en la Tabla 2. Tabla 1 COMPOSICIÓN DEL CONTENIDO DE LA CÁPSULA Purepa (aceite de Miglyol (placebo) pescado) Perfil de lípidos % de Ácidos grasos Aceite Neutro libres C 14:0 C 16:0 0.4 C 16: 1 3.2 C 16:2 2.1 C 16:3 2.4 C 16:4 5.2 C 13: 0 C 13: 1 0.8 C 13:2 1.5 C 13:3 1.3 C 18:4 6.9 C 20 : 1 C 20:3 1.5 C 20:4 (AA) 1.7 C 20:5 (?PA) 42.4 C 21:5 1.6 C 22: 5 0.5 C 22:6 (DHA) 19.9 Tabla 2 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES PUREPA PLACEBO MASCU INOS 20 19 FEMENINOS 19 20 EDAD (años; media (rango) 34 (18-67) 39 (20-65) FUMADORES 14/39 13/39 DURACIÓN DE LA ENFERMEDAD (meses, media (rango) 68 (24-94) 66 (20-88) OPERACIÓN PREVIA < 1 m 14/39 13/39 SITIO' DEL INVOLUCRAMIENTO íleon 25 24 íleon + colon 14 15 CDAI medio (rango) 78 (28-120) 82 (30-112) ESR (mm/h) 36.9 35.7 (SD 27-min 6; max 122) (SD 24-min 12; max 90) globulinas 9.6 9.2 ALFA-2 (g/1) (SD 1.8 -min 6.1; max 13.2) (SD 1.3-min 6.5; max 11.9) GLUCOPROTEÍNA 136.8 137.1 ALFA-1 (SD 52-min 53; max 257) (SD 58-min 60; max 263) (mg/dl) Cada paciente en el grupo de aceite de pescado recibió 1.8 g de EPA y 0.9 g de DHA diariamente por 12 meses. Ellos fueron examinados al comienzo del estudio y a los meses 3, 6 y 12 o antes de que los síntomas empeoraran con un incremento de CDAI de al menos 100 puntos a partir del valor de línea base y por arriba de 150 por más de 2 semanas. Durante cada visita, fueron realizadas pruebas de laboratorio de la sangre, los ríñones, el hígado, ESR, glucoproteína acida alfa 1, globulina alfa 2 y CRP (Proteína del Receptor de AMPc) . Al tiempo 0, 6 meses y al final del estudio, se obtuvieron 2 mi de células rojas empaquetadas y leucocitos polimorfonucleares después del procedimiento descrito por Popp-Snij ders y colaboradores (Sean. J. Clin. Lab. Invest 4_4 (1984) 39-46) y sus lípidos de membrana fueron extraídos como se describe por Dodge and Phillips (J. Lipid Res. _8 (1967) 667-675) utilizando una mezcla de cloroformo y metanol 2:1 que contenía 0.01% de hidroxitolueno butilado (2 , 6-di-ter-butil-p-cresol ) como antioxidante. Las muestras se almacenaron bajo nitrógeno a -20°C por menos de 2 semanas antes de la separación de los fosfolípidos, y análisis de los ácidos grases 3-omega-poliinsaturados . Se obtuvieron fracciones fosfolipídicas de los lípidos extraídos utilizando cromatografía en capa delgada unidimensional.

Las muestras fueron transferidas sobre una esquina de una placa de sílice y reveladas con clcroformc/ etanol/ácido acético/agua (25:14:4:2). Los fosfolípidos separados fueron transmetilados utilizando hidróxido de potasio 1 N en metanol, y trifluoruro de boro en metanol al 14% por 10 minutos a 80°C. Los esteres metílicos de ácidos grasos fueron luego extraídos en hexano, resuspendidos en 100 µl de benceno y analizados mediante cromatografía de gases equipada con una columna capilar (0.32 mm de diámetro interno x 25 mm) , utilizando helio como el gas portador (velocidad de flujo 3 ml/min) y detección de ionización por flama. La temperatura de la columna fue programada entre 170°C y 210°C a 5°C/min, con la temperaturas del inyector y del detector a 220°C y 250°C, respectivamente. Los esteres metílicos de ácido graso individuales fueron identificados mediante comparación con estándares comerciales. Se utilizó ei ácido heptadecanoico (17:0) como el estándar interno (1 mg/ml en benceno) y los resultados expresados como porcentajes relativos. La diferencia en el tiempo de recaída en los grupos de aceite de pescado y de placebo, fue analizado utilizando la prueba de chi-cuadrada en una base de 'cumplimiento únicamente' e 'intensión para tratar'. Las diferencias entre las características de los pacientes en los grupos de principio activo y de placebo, fueron analizadas utilizando la prueba U de Mann-?h tney, y los resultados de laboratorio se analizaron con la prueba t de Student para datos apareados (ambas pruebas de 2 colas) . Las curvas de la capa de vida de Kaplan-Maier para pacientes que permanecen en remisión, fueron calculadas de acuerdo al tratamiento asignado. Las diferencias en las curvas fueron probadas mediante análisis de rango logarítmico. Se realizó un análisis de regresión múltiple entre algunas variables (tratamiento de la prueba, género, edad, cirugía previa, duración de la enfermedad) y recaídas clínicas; se utilizó el último procedimiento para seleccionar un modelo más representativo. En el grupo de aceite de pescado, un paciente abandonó (se mudó) y 4 se retiraron debido a la diarrea. En el grupo de placebo, un paciente se retiró (no asistió a la clínica) y uno abandonó debido a diarrea. La diarrea comenzó en los 5 casos dentro del primer mes de tratamiento, y los síntomas no mejoraron cuando se redujo la ingestión de cápsulas diarias. Esta diarrea pudo haber sido debida a la distribución del contenido de la cápsula en la parte distal del intestino. El recubrimiento es dependiente del tiempo (30-60 minutos a pH 5.5) de modo que si el tiempo de tránsito es corto, las cápsulas podrían permanecer intactas a todo lo largo del intestino. La proporción de recaída fue significativamente reducida por el aceite de pescado en comparación al grupo de placebo: chi cuadrada 11.75; p = 0.0004 (diferencia 41%, 95% de intervalo de confianza (Cl) 16-66) . Esta diferencia fue demasiado significativa en un intento para tratar el análisis: chi cuadrada 9.05; p = 0.0026 (diferencia 32%, 95% de (Cl) 12-52). La Tabla 3 resume los resultados clínicos y la Tabla 4 resume las variables de laboratorio de la inflamación al comienzo y a los 12 meses, en los pacientes quienes recibieron el aceite de pescado y estuvieron todavía en remisión al final del estudio. No ocurrió disminución significativa en ninguno de los hallazgos de laboratorio de la actividad de la enfermedad, en el grupo de placebo. La Tabla 5 muestra ia incorporación de los ácidos grasos principales dentro de las membranas fosfolipídicas (AA = ácido araquidónico y LA = ácido linoleico) . El análisis de regresión múltiple indicó que únicamente las cápsulas con aceite de pescado afectaron de manera significativa la recaída clínica (t = 3.16; p = 0.002; proporción F = 10; p = 0.002) .

En un periodo de 12 meses las cápsulas de aceite de pescaao utilizadas en el estudio, redujeron la recaída clínica de la enfermedad de Crohn en comparación con el placebo, en un 50%. Es importante notar que los pacientes en el estudio estuvieron en remisión medica por menos de 24 horas antes del inicio, y presentaron evidencia de inflamación por laboratorio. Los pacientes de este tipo tienen aproximadamente 75% mayor riesgo de recaída en comparación con los pacientes con remisión prolongada previa, con pruebas de laboratorio normales. Los resultados indican que las cápsulas de aceite de pescado son el tratamiento más efectivo y seguro disponible para prevenir las recaídas clínicas en la enfermedad de Crohn, con relativamente pocos efectos colaterales.

Tabla 3 RESULTADOS CLÍNICOS DESPUÉS DE 12 MESES DE TRATAMIENTO aceite de pescado placebo (n = 39) (n = 39) Se retiraron 1 1 REMISIONES 23/33 10/38 abandonaron 4 1 RECAÍDAS 15/38 (39.5%) 28/38 (73.7%) (intención de tratar) con abandono *chi cuadrada 9.05; p = 0.0026 excluyendo abandonos 11/34 = 32.4% 27/37 = 73.0% *chi cuadrada 11.75; p = 0.0004 Tabla 4 23 PACIENTES ADMINISTRADOS CON PUREPA EN REMISIÓN DESPUÉS DE 12 MESES TIEMPO 0 12 MESES ESR 37.8 (6-122) SD 25 19.5 (3-40) SD 11.2 (mm/h) p - 0.0002 CRP 3.6 (0.2-9.9) SD 3.4 1.0 (0.2-3.5) SD 0.9 (mg/dl) p - 0.001 GLOBULINA 0.91 (0.64-1.32) SD 0.15 0.74 (0.56-0.91) SD 0.1 ALFA-2 (g/dl) p = 0.001 GLUCOPROTEÍNA 137 (57-248) SD 49 111 (69-180) SD 33 A FA-1 (mg/dl) p - 0.002 ALBÚMINA 3.7 (3.0-4.4) SD 0.4 4.0 (3.1-4.7) SD 0.35 (g/dl) p = 0.004 CÉLULAS 8780 (4000-11700) SD 2093 7400 (3310-11550) SD 2634 SANGUÍNEAS BLANCAS p = 0.01 ¿.

Tabla 5 PORCENTAJE DE ÁCIDOS GRASOS PRINCIPALES INCORPORADOS EN LAS CÉLULAS SANGUÍNEAS ROJAS PUREPA MIGLYOL TIEMPO 0 6 MESES TIEMPO 0 6 MESES :2n-ó LA 10.2+1 7. O±O .8 6.4±0.4 10.6±1.5 9.8+2 11.1±1.5 :4n-ß AA 13.9±1.5 8.4±1.2 7.1±1.2 13.5±1.3 12.3±1.8 14.1±1.2 :5n-3 EPA 0.2±0.1 4. l±O .3 5.8±0.6 0.3±0.1 0. l±O .1 0.2±0.1 :6m-3 DHA 2.9±0.6 7.4±1.2 11.4±1.2 3.2±0.5 2.8±0.7 3. O±O .6 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 0 Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosis oral que comprende una cápsula recubierta que contiene como un principio activo un ácido 3-omega-poliinsaturado en forma de ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizada porque el recubrimiento de la cápsula es de un material que se disuelve en un tiempo, pero de una manera no dependiente del pH, tal que el ácido es liberado en el íleon.

2. Una forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento es resistente por un periodo de 30 a 60 minutos a pH 5.5.

3. Una forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el recubrimiento es un poliacrilato neutro.

4. Una forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el recubrimiento es poli (etilacrilato-metil etacrilato) .

5. Una forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el ácido es DHA, EPA o una mezcla de los mismos.

6. Una forma de dosis oral de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el DHA, el EPA o ia mezcla de los mismos está presente en al menos 60% p/p.

7. Una forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el ácido está presente como el principio activo solo.

8. El uso de un ácido 3-omega-poliinsaturado en forma de ácido libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento que libera el ácido en el íleon, para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento es una forma de dosis oral como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 7.

10. El uso de una forma de dosis oral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn.

12. El uso de un material de recubrimiento que se disuelve en un tiempo, pero de una manera no dependiente del pH, caracterizado porque es para la fabricación de una cápsula recubierta que contiene un ácido 3-omega-poliinsaturado, con lo cual el ácido es liberado en el íleon para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la cápsula recubierta producida es como se reclama de conformidad con cualsuiera de las reivindicaciones 1 a la 7.